Rak gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego
- znaczący postęp
czy niespełnione nadzieje?
Elżbieta Senkus-Konefka
Klinika Onkologii i Radioterapii
Gdański Uniwersytet Medyczny
Gdzie jesteśmy???
http://eco.iarc.fr/EUCAN
Dokąd zmierzamy???
http://eco.iarc.fr/EUCAN
Dokąd zmierzamy???
http://eco.iarc.fr/EUCAN
już teraz rak stercza jest najczęstszą przyczyną
chorobowości nowotworowej w Polsce…
Co się zmieniło w Polsce?
zachorowalność na nowotwory
gruczołu krokowego
w Polsce w latach 1980-2010
umieralność na nowotwory
gruczołu krokowego
w Polsce w latach 1965-2010
Krajowy Rejestr Nowotworów
Czy mamy powody
do zadowolenia???
242
222
202
182
162
142
122
102
82
62
zgony na raka stercza na 100.000
mieszkańców
zachorowaniana raka stercza na
100.000 mieszkańców
262
41
36
31
26
21
Zachorowalność i umieralność
w USA w latach 1970-2007
Jakie są źródła tego postępu???
• badania przesiewowe???
• optymalizacja leczenia wczesnego raka
stercza???
• nowe leki i strategie wydłużające przeżycie
w zaawansowanym raku stercza???
o rak „hormonowrażliwy”
o rak „oporny na kastrację”
• postęp w leczeniu wspomagającym???
Jakie są źródła tego postępu???
• badania przesiewowe???
• optymalizacja leczenia wczesnego raka
stercza???
• nowe leki i strategie wydłużające przeżycie
w zaawansowanym raku stercza???
o rak „hormonowrażliwy”
o rak „oporny na kastrację”
• postęp w leczeniu wspomagającym???
Badania przesiewowe
aby zapobiec 1 zgonowi z powodu raka stercza trzeba:
- poddać badaniom przesiewowym 781 mężczyzn
- wykryć (i leczyć) dodatkowo 27 raków stercza
Schröder, Lancet 2014
Ann Intern Med. 2012
Screening raka stercza w USA
Li, J Am Board Fam Med 2015
Skutki???
wczesny rak stercza
zgony z powodu
raka stercza
rozsiany rak stercza
Gulati, Cancer 2014
Jakie są źródła tego postępu???
• badania przesiewowe???
• optymalizacja leczenia wczesnego raka
stercza???
• nowe leki i strategie wydłużające przeżycie
w zaawansowanym raku stercza???
o rak „hormonowrażliwy”
o rak „oporny na kastrację”
• postęp w leczeniu wspomagającym???
Co się zmieniło???
prostatektomia
aktywna
obserwacja
hormonoterapia
(bez leczenia miejscowego)
niskie ryzyko
pośrednie ryzyko
wysokie ryzyko
Cooperberg, JAMA 2015
Aktywna obserwacja
– czego możemy się spodziewać?
czas do rozpoczęcia leczenia
przeżycie specyficzne dla raka stercza
993 chorych z grup
niskiego i pośredniego ryzyka
Klotz, JCO 2015
Jakie są źródła tego postępu???
• badania przesiewowe???
• optymalizacja leczenia wczesnego raka
stercza???
• nowe leki i strategie wydłużające przeżycie
w zaawansowanym raku stercza???
o rak „hormonowrażliwy”
o rak „oporny na kastrację”
• postęp w leczeniu wspomagającym???
Chemioterapia w „hormonowrażliwym”
raku stercza
STAMPEDE
CHAARTED
James, ASCO 2015, Sweeney, ASCO 2014
Jakie są źródła tego postępu???
• badania przesiewowe???
• optymalizacja leczenia wczesnego raka
stercza???
• nowe leki i strategie wydłużające przeżycie
w zaawansowanym raku stercza???
o rak „hormonowrażliwy”
o rak „oporny na kastrację”
• postęp w leczeniu wspomagającym???
Mechanizmy oporności na kastrację
warianty splicingu AR
nadekspresja AR
mutacje AR
produkcja androgenów
w komórkach
nowotworowych
i nadnerczach
aktywacja kofaktorów AR
interakcje z innymi
szlakami
sygnałowymi
Henlein, Endocr Rev 2004;
Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010
Blokowanie syntezy
androgenów
Pregnenolon
Kortykosteron
Deoksykortykosteron
CYP17:
17α-hydroksylaza
17OH-Pregnenolon
Abirateron
11-deoksykortyzol
CYP17:
C17,20-lyaza
Aldosteron
Kortyzol
Abirateron
Testosteron
DHEA
x3
Androstenedion
< 2 ng/dL
Estradiol
Attard, JCO 2008
COU-AA-302 – czas przeżycia
Ryan, ESMO 2014
COU-AA-302 – czas do ChT
czas do chemioterapii
Rathkopf, Eur Urol 2014
COU-AA-301 – czas przeżycia
HR = 0.646, P < 0.0001
100
Abiraterone acetate:
14.8 months (95%CI: 14.1, 15.4)
Survival (%)
80
60
40
Placebo:
10.9 months (95%CI: 10.2, 12.0)
20
0
0
100
200
300
400
500
600
700
Days from Randomization
De Bono, NEJM 2011
Mechanizmy oporności na kastrację
warianty splicingu AR
nadekspresja AR
mutacje AR
produkcja androgenów
w komórkach
nowotworowych
i nadnerczach
aktywacja kofaktorów AR
interakcje z innymi
szlakami
sygnałowymi
Henlein, Endocr Rev 2004;
Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010
Enzalutamid: blokowanie receptora
androgenowego
T
1
T
hamuje wiązanie
androgenów z AR
Enzalutamid
AR
2
hamuje translokację
AR do jądra
cytoplazma
jądro komórkowe
3
hamuje wiązanie
AR z DNA
AR
Tran, Science 2009; Watson, Proc Natl Acad Sci USA 2010
PREVAIL – czas przeżycia
100
HR=0.706, p<0.0001
czas przeżycia (%)
80
Placebo
Enzalutamid
60
40
prognozowana mediana OS:
• enzalutamid: 32.4 m-ce
• placebo: 30.2 m-cy
20
0
0
3
6
9
12
15
18
21
miesiące
24
27
30
33
36
Beer, ASCO-GU 2014
PREVAIL – czas do ChT
100
HR=0.35, p<0.0001
nie leczeni ChT (%)
80
Enzalutamid: 28.0 m-cy
60
40
Placebo: 10.8 m-cy
20
0
0
3
6
9
12
15
18
21
miesiące
24
27
30
33
36
Beer, ASCO-GU 2014
Czy enzaltamid jest lepszy
od bikalutamidu???
Czy enzaltamid jest lepszy
od bikalutamidu???
AFFIRM – czas przeżycia
HR: 0.631, p < .001
100
90
Enzalutamid: 18.4 m-ca
Survival (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Placebo: 13.6 m-ca
0
3
6
9
12
15
18
Czas przeżycia (m-ce)
21
24
Scher, NEJM 2012
Mechanizmy oporności na kastrację
warianty splicingu AR
nadekspresja AR
mutacje AR
produkcja androgenów
w komórkach
nowotworowych
i nadnerczach
aktywacja kofaktorów AR
interakcje z innymi
szlakami
sygnałowymi
Henlein, Endocr Rev 2004;
Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010
Warianty splicingu AR
AR-V7 splice variant
Abirateron (n=31)
Enzalutamid (n=31)
Antonarakis, NEJM 2014
AR-V7 splice variant
Antonarakis, ESMO 2014
Jakie są źródła tego postępu???
• badania przesiewowe???
• optymalizacja leczenia wczesnego raka
stercza???
• nowe leki i strategie wydłużające przeżycie
w zaawansowanym raku stercza???
o rak „hormonowrażliwy”
o rak „oporny na kastrację”
• postęp w leczeniu wspomagającym???
Po co są leki modyfikujące
metabolizm kostny???
osteoblasty
wydzielają
RANK-ligand
komórki nowotworowe
wydzielają substancje
pobudzające
wydzielanie RANK-ligand
przez osteoblasty
denosumab
X
RANK-ligand
pobudza osteoklasty
 nadmierna
resorpcja kości
X
XX
X
X
XX
XX
bisfosfoniany
resorpcja kości uwalnia
czynniki wzrostu
pobudzające wzrost
nowotworu
Po co są leki modyfikujące
metabolizm kostny???
brak objawów
objawy
leki modyfikujące
metabolizm
kostny
brak objawów
czas przeżycia
na podst. B. Tombal
objawy
Wydłużenie czasu do wystąpienia
powikłań kostnych
Saad, JNCI 2004, Fizazi, Lancet 2011
A może są jeszcze inne
przyczyny???
czas do progresji w zależności od użycia statyn
Harshman, JAMA Oncol. 2015
Jakie są źródła tego postępu???
• badania przesiewowe???
• optymalizacja leczenia wczesnego raka
stercza???
• nowe leki i strategie wydłużające przeżycie
w zaawansowanym raku stercza???
o rak „hormonowrażliwy”
o rak „oporny na kastrację”
• postęp w leczeniu wspomagającym???
Dziękuję za uwagę
[email protected]
501 011 202