W11

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA
W MEDYCYNIE
PROWADZĄCY:
Prof. Nadzieja Drela
Dr Magdalena Markowska
Prof. Krystyna Skwarło-Sońta
Dr hab. Paweł Majewski
Rok akad. 2016/2017
Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10.00
Starzenie układu odpornościowego
Układ
nerwowy
Nadzieja Drela
Zakład Immunologii
[email protected]
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy
Definicja starzenia
• Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących
zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie
komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie
sprawność całego organizmu.
• Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu:
i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie
ii) jest postępujące i nieodwracalne
iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki
pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia
iv) jest uniwersalne – dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki
danego gatunku starzeją się w podobny sposób
Rodzaje starzenia
• EUGERYCZNE – starzenie „prawdziwe” czyli
dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany
związane z wiekiem
• PATOGERYCZNE – starzenie patologiczne, nie będące
nieodłączną składową tego procesu
EU – gr. dobry, prawdziwy, kompletny
GEROS – gr. starość
PATHOS – gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie
Etapy starzenia wg WHO
Stadium życia
wiek
Wiek przedstarczy (późna dorosłość)
45-59(64)
Wczesna starość (młodzi starzy)
60(65)-74
Wiek starczy (starzy-starzy)
75-84
Starość
85-90
Długowieczność
ponad 90
Teorie starzenia
• Teorie ewolucyjne
• Telomerowa teoria starzenia
• Teoria mutacji genowych i osłabionej
naprawy DNA
• Teoria wolnorodnikowa
• Teoria glikacji białek
• Teoria akumulacji odpadów w komórce
• Teoria immunologiczna
• Teoria hormonalna
Immunologiczna teoria starzenia
• Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się
zdolnością układu odpornościowego do reagowania na
obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona
zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny
spadek odporności
• Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który
sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego
Objawy starzenia układu
odpornościowego
• zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych
• zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T
• zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów
pamięci
• zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym
• zmniejszenie liczby limfocytów B
• zaburzenie produkcji przeciwciał
• zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej
(zmniejszenie skuteczności szczepionek)
•SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób
autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób
nowotworowych
Powstawanie komórek odpornościowych:
hematopoeza, tymopoeza
Zmiany liczby komórek szpiku kostnego
związane z wiekiem
Kość piszczelowa
Kość udowa
Żebra
Mostek
Kręgi
Hematopoeza
Baldridge M.T. Trends Immunol 2011,32.
Starzenie szpiku kostnego
HSC CD150 high (myeloid-biased) i CD150
low (lymphoid-biased)
Zmiany z wiekiem: różne mechanizmy
regulacji klonalnej selekcji, zmiany
mikrośrodowiska szpiku kostnego
Skutki: zwiększona zachorowalność na białaczki mieloidalne
Woolthuis C.M. Curr. Op. Immunol. 2011
Zmiany strukturalne szpiku kostnego
pod kontrolą hormonów
1. Przyrost tkanki tłuszczowej w szpiku koreluje
zmniejszeniem syntezy hormonów przysadki (GH).
ze
2. Podawanie GH (myszom, szczurom) hamuje rozrost tkanki
tłuszczowej i przywraca prawidłowy rozwój limfocytów.
3. Wiele poziomów regulacji: komórki stromalne szpiku
(fibroblasty, makrofagi, adipocyty, osteoblasty, osteoklasty,
komórki endotelialne, mezenchymalne komórki macierzyste
MSCs).
4. Komórki stromalne szpiku: mało poznana populacja komórek,
nieznane interakcje BM-HSC, BM-HPC, nieznane środowisko
niszy szpiku kostnego.
Młoda HSC
Stara HSC
samoodnawianie
(chromosom 17)
adhezja
??? samoodnawianie
adhezja
homing
HSC
homing
HSC
mobilizacja
różnicowanie
(chromosom 1)
HSP
Erytroid.
Mieloid.
mobilizacja
? różnicowanie
HSP
Limfoid.
Erytroid.
Mieloid.
Limfoid.
Grasica – zmiany związane z wiekiem
inwolucja grasicy
Inwolucja grasicy
KM
• Zmniejszenie liczby komórek
macierzystych w szpiku kostnym
• Zmniejszenie zdolności tych
komórek do samoodnowy i
różnicowania
Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468
• Zmniejszona zdolność niedojrzałych
tymocytów do podziałów
• Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród
komórek nabłonkowych budujących grasicę
• Zmniejszenie produkcji czynników
wzrostowych i hormonów grasicy
Objawy
starzenia
grasicy
Increased expression of
leukemia
inhibitory factor (LIF),
oncostatin M (OSM),
IL-6, and macrophage
colony stimulating
factor (M-CSF) by thymic
adipocytes and TECs.
Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309
Odporność wrodzona
patogeny
PAMP
TLR
Szlak TLR: aktywacja
komórek odporności
wrodzonej
Odporność wrodzona:
zmiany zależne od wieku
Starzenie neutrofili
Kovacs et al. 2009
Zahamowanie chemotaksji neutrofili
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Zmiany składu lipidów błony neutrofili
Shaw A.C. et al. 2010
Zmiany aktywności komórek NK
aktywność
cytotoksyczna
odpowiedź na
cytokiny
transdukcja sygnału
synteza cytokin
kompensacyjne
zwiększenie liczby
Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013
Zmiany w aktywności komórek odporności wrodzonej
Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24
Zaburzenie szlaków sygnałowych w
komórkach dendrytycznych
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Objawy starzenia odporności wrodzonej
Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Zmiany odporności wrodzonej związane z
wiekiem
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Mediatory pro-zapalne
Mediatory przeciw-zapalne
Młodość
Odporność
wrodzona
Skuteczna obrona
Mediatory przeciw-zapalne
Starość
Mediatory pro-zapalne
Czynniki
wewnętrzne
Stres
Odporność
wrodzona
Zwiększona
wrażliwość na
infekcje
Odporność nabyta
APC
patogeny
B
E k s p a n s j a
T
k l o n a ln a
Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci)
k. plazmatyczne
Th1
Th2
Treg
CTL
Objawy starzenia odporności nabytej
Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Funkcje komórek dendrytycznych w odporności
Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151
Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z
wiekiem
Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535
Zmiany aktywności komórek dendrytycznych
TLR
Liczba DC, LC
Ekspresja TLR
MHCII
CD40
CD80/
CD86
Ekspresja MHCII
Ekspresja cząsteczek
kostymulatorowych
Zmniejszenie zdolności do
prezentacji antygenu i aktywacji
limfocytów T
Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24
Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013
Synteza cytokin
Aktywność
endocytarna
Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji
obwodowej
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T
Cytokiny prozapalne w powstawaniu
immunoproteasomu
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Proteasom i immunoproteasom w przebiegu
starzenia
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Aktywność immunoproteasomu w przebiegu
starzenia
Udział w indukcji chorób
autoimmunizacyjnych?
Przyczyna braku skuteczności
szczepionek?
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Interakcje T-APC w przebiegu starzenia
Sjaloglikoproteiny
(endopeptydaza
sjaloglikoproteiny, OSGE,
przywraca skuteczność
aktywacji li T)
2 sygnały w aktywacji limfocytów T
Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Utrata ekspresji CD28
Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004
Skutki utraty ekspresji CD28
• CD28- wykazują potencjał autoreaktywny
• utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+
• magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów)
• aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów
z grupy KIR)
• odporne na indukcję apoptozy
Starzenie replikacyjne: akumulacja
limfocytów CD8+ i zanik CD4+
Starzenie limfocytów T
Limfocyty T i B w przebiegu starzenia
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Paradoks immunologiczny
• zmniejszona
odpowiedź na infekcje przy
jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby
autoimmunizacyjne i degeneracyjne
• główne źródła
cytokin prozapalnych: komórki
odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności
nabytej
• reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach
• zaburzenie homeostazy
Rozwój stanu zapalnego w odpowiedzi na
uszkodzenia DNA
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Inwolucja grasicy i tymopoeza
Zmiany w zawartości limfocytów T
regulatorowych w grasicy zależne od wieku
Young
Old
CD8
R2
R2
CD4
CD25
3.82%
6.48%
CD4
Glukokortykoidy w rozwoju Treg
% of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes
80,00
70,00
64,06
63,04
59,76
58,34
60,00
53,08
51,13
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
Control-young
mice
Dex 0,025
Dex 25
Control-old mice
Dex 0,025
Dex 25
Oś HPG
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Wybrane strategie odnowy funkcji grasicy
Montecino-Rodriguez E. J. Clin. Invest. 2014
Co jeszcze?
Dixit V.D., Curr.Op.Immunol. 2010
Czy można stosować hormony w
reaktywacji funkcji grasicy?
• Grasica – organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym
żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy atrofii,
wzrost stężenia GC i spadek stężenia leptyny (chroni przed
indukcją apoptozy)
• GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny), rekonstytucja
szpiku kostnego i zahamowanie inwolucji grasicy
• IL-7
• blokada androgenów
• zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje
nasilenie hematopoezy i tymopoezy
• melatonina
• grelina, leptyna (stymulacja syntezy IL-7)
Zmiany związane z wiekiem: nie tylko
inwolucja grasicy
Kępka Peyera
Teoria hormonalna starzenia
Współpraca trzech układów w
utrzymaniu homeostazy organizmu
Układ nerwowy
(neuroprzekaźniki,
neurohormony)
STRES
Układ
endokrynowy
Układ
odpornościowy
(hormony)
(cytokiny)
Wielopoziomowe interakcje między układem
odpornościowym i neuroendokrynowym
Di Comite G. et al.2007
Ewolucja
współpracy
i znaczenie
w procesie
starzenia
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie odpornościowym
związane z wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie endokrynowym
związane z wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z
wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od
wieku
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Spirala starzenia
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Zmiany hormonalne w przebiegu starzenia
Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000
Naczynia limfatyczne w mózgu (University of
Virginia)
meninges lymphatic vessels (red) are shown along side the blood vasculature
(green)
Wihuri Research Institute and the University of
Helsinki
Opona twarda
Opona twarda Splot
naczyniówkowy
Płyn
mózgowordzeniowy
Jama
podpajęczy
nówkowa
A schematic image of the novel lymphatic vessel network in the meningeal linings of the
brain, discovered by Aleksanteri Aspelund and collaborators. (A) Previously, lymphatic
vessels in the nasal mucosa were known to drain cerebrospinal
Ochronna autoimmunizacja
Neuroprotekcyjna aktywność limfocytów T CD4+ wykazujących ekspresję
TCR specyficznych dla antygenów CNS; komórki mikrogleju i makrofagi
usuwają stare komórki i produkują czynniki ważne w przeżywalności
komórek nerwowych. Limfocyty T autoreaktywne kluczowe w reakcji na
wewnętrzne czynniki ryzyka.
Teoria homeodynamiczna
Środowisko wewnętrzne organizmu nie jest stałe, występuje
przeciwieństwo homeostazy, i podlega dynamicznej regulacji na wielu
poziomach organizacji. Elementy homeodynamicznej maszynerii to różne
mechanizmy (odpowiedź stresowa, mechanizmy antyoksydacyjne,
usuwanie nieprawidłowych białek….). Starzenie to zaburzenie
funkcjonowania sieci homeodynamicznej wskutek akumulacji
przypadkowych uszkodzeń.
T-zależna regulacja funkcji mózgu
BDNF (brain-derived neurotrophic factor)
Skutki deficytu odpornościowego
• Zaburzenie neurogenezy
• Zahamowanie produkcji czynników wzrostowych
• Zaburzenie zdolności poznawczych
• Zaburzenie stabilności umysłowej
•Upośledzenie funkcji hipokampa (konsolidacja informacji z pamięci
krótkotrwałej do pamięci długotrwałej oraz orientacji przestrzennej)
• Korelacja między liczbą limfocytów T a powstawaniem nowych
neuronów
•Zmniejszenie ekspresji presynaptycznych genów Syt10 i Cplx2
kodujących presynaptyczne białka
• Odnowa funkcji układu odpornościowego przywraca pamięć
przestrzenną
Plastyczność mózgu zależna od układu
odpornościowego
W warunkach fizjologicznych: produkcja BDNF przez neurony
hipokampa jest zależna od liczby i specyficzności TCR limfocytów T;
BDNF produkują limfocytyT i komórki glejowe; astrocyty i komórki
glejowe są sensorami środowiska i wykazują aktywność APC,
produkują cytokiny po aktywacji (IFN-g, IL-4 indukują IGF-1)
W warunkach neurodegeneracyjnych:
• limfocyty T przywracają homeostazę bezpośrednio lub przez
monocyty pochodzące z krwi (produkują BDNF i IGF-1)
• lokalne stany zapalne w mózgu podtrzymują jego plastyczność
(zwiększona neurogeneza w SM)
Plastyczność mózgu zależna od układu
odpornościowego c.d.
W warunkach neurodegeneracyjnych:
• limfocyty T przywracają homeostazę bezpośrednio lub przez
monocyty pochodzące z krwi (produkują BDNF i IGF-1)
• lokalne stany zapalne w mózgu podtrzymują jego plastyczność
(zwiększona neurogeneza w SM)
• IFN-g w modelu zwierzęcym choroby Alzheimera wzmaga
neurogenezę
• wstrzyknięcie LPS bezpośrednio do hipokampa wywołuje reakcję
zapalną skutkującą długotrwałą aktywacją komórek glejowych i w
konsekwencji indukcją neurogenezy.
Ciemna strona interakcji układ
odpornościowy-mózg
• nadmierna aktywność limfocytów T i chroniczny stan zapalny
skutkują rozwojem chorób autoimmunizacyjnych
neurodegeneracyjnych
• chroniczny stan zapalny w mózgu związany z wydzielaniem cytokin
prozapalnych IL-1, IL-6, TNF-a skutkuje zmianami behawioralnymi
• akumulacja Treg z wiekiem wprawdzie chroni przed rozwojem
chorób autoimmunizacyjnych, ale hamuje również lokalny stan
zapalny kluczowy w neurogenezie
Dziękuję za uwagę
Układ
nerwowy
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy