zjazdy / congresses - Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne

Transkrypt

E
P
ENDOKRYNOLOGIA POLSKA
POLISH JOURNAL OF E NDOCRINOLOGY
MATERIAŁY ZJAZDOWE
CONGRESSIONAL PAPERS
Materiały naukowe - IX Jesienna Szkoła Endokrynologii
Materiały naukowe
IX JESIENNA SZKOŁA ENDOKRYNOLOGII
„Elementarz endokrynologii początku XXI wieku”
Zakopane, 25 - 28 września 2003
ORGANIZATORZY:
• Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie
• Sekcja Kliniczna PTE
• Sekcja Kształcenia PTE
• Stowarzyszenie Klub Endokrynologów
Wielce Szanowni, Drodzy Państwo!
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Od 9 lat każdej jesieni przyjeżdżamy z całej Polski do Zakopanego żeby odnowić
i zaktualizować podstawowe wiadomości z zakresu endokrynologii. Zjeżdżają się co
roku do Zakopanego wszyscy Ci, którzy zdają sobie sprawę z tego, że co kilka lat część
naszej wiedzy staje się bezużyteczna i musi ulec wymianie na nową. Fascynujące w
endokrynologii jest to, że co roku możemy przedstawiać zupełnie coś nowego i bardzo
użytecznego w codziennej praktyce lekarskiej. Z tych oto przesłanek wynika idea
corocznego prowadzenia Jesiennej Szkoły Endokrynologii. Realizacji tych zamysłów
sprzyja corocznie organizowany w czerwcu zjazd Amerykańskiego Towarzystwa
Endokrynologicznego i następujący bezpośrednio po nim Międzynarodowy Kongres
Przysadkowy. Mamy zatem unikalną szansę przekazywać Państwu w Zakopanem
wszystko to, o czym kilka tygodni wcześniej mówili najwybitniejsi specjaliści
zjeżdżający się z całego świata – czy to do Filadelfii, czy Nowego Jorku, San Francisco,
Waszyngtonu, San Diego, Denver, Chicago lub Nowego Orleanu.
Jak co roku wszyscy uczestnicy Jesiennej Szkoły Endokrynologii otrzymają teksty
wykładów. Dawniej wydawaliśmy je w formie książkowej, m.in. dlatego, żeby Ci z
Państwa, którzy nie przyjechali do Zakopanego, mogli nabyć je jako źródło cenionych
przez Was najnowszych informacji praktycznych.
W tym roku, po raz pierwszy zamiast osobno nabywanej książki, materiały IX
Jesiennej Szkoły Endokrynologii, jako „Elementarz endokrynologii początku XXI
wieku”, opublikowaliśmy w 5 numerze Endokrynologii Polskiej, Polish Journal of
Endocrinology.
Dzięki temu najważniejsze informacje z Filadelfii i Nowego Jorku przekazane zarówno
w raportach jak i wykładach Jesiennej Szkoły Endokrynologii najszybciej trafią do
wszystkich 1200 członków naszego Towarzystwa.
Prof. Stefan Zgliczyński
Kierownik Naukowy
IX Jesiennej Szkoły Endokrynologii
Zakopane, 25 września 2003 r.
578
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2003; 5 (54)
PRO G RAM
25.09.2003 – czwartek
15.30 - 17.00
Zebranie Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (cz. I)
17.00
Uroczyste otwarcie IX jesiennej Szkoły Endokrynologii
Wręczenie dyplomów i insygniów „Przyjaciela Polskiej Endokrynologii”
SESJA I
Przewodniczący sesji: Prof. J. Słowińska-Srzednicka, Prof. H. Stępień, Prof. S. Zgliczyński
17.15
17.45
18.20
18.35 - 19.00
Raport z 85 Dorocznego Zjazdu Towarzystwa Endokrynologicznego w Filadelfii
Część 1. Czy aldosteron jest zły dla serca? – S. Zgliczyński (Warszawa)
Część 2. Menopauza 2003 w Ameryce – M. Krzyczkowska-Sendrakowska (Kraków)
Część 3. Receptor TSH w oczach odkrywcy jego genu – prof. Vassarta
– B. Jarząb (Katowice)
Raport z 8 Kongresu Przysadkowego w Nowym Jorku
Część 1. Organizacja 8 Kongresu Przysadkowego – S. Zgliczyński (Warszawa)
Część 2. Mikro-molekularne wspomnienia z makroaglomeracji – G. Mełeń-Mucha (Łódź)
Część 3. Nowe analogi somatostatyny – nadzieje i perspektywy zastosowania
w endokrynologii – H. Stępień (Łódź)
Część 4. Guzy przysadki: powrót do podstaw, Nowy Jork 2003 – J. Kunert-Radek (Łódź)
Genetyczne uwarunkowania chorób gruczołów endokrynnych – K. Łącka (Poznań)
przerwa
SESJA II
19.00
20.30
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Przewodniczący sesji: Prof. M. Pawlikowski, Prof. J. Kunert-Radek, Prof. S. Zgliczyński
Rozpoznawanie i leczenie gruczolaków przysadki – W. Zgliczyński (Warszawa)
Spotkanie towarzyskie
26.09.2003 – piątek
8.00 - 10.00
Zebranie Zarządu Głównego PTE (cz. II)
7.00 - 14.00
Wycieczki: Tatry Wysokie i Szczyrbskie Pleso (paszporty) albo Rusinowa Polana
SESJA III
Przewodniczący sesji: Prof. E. Bar Andziak, Prof. R. Junik, Prof. S. Zgliczyński
15.00
Niedoczynność kory nadnerczy – L. Papierska (Warszawa)
15.30
Guzy nadnerczy: incydentaloma – A. Kasperlik-Załuska (Warszawa)
15.45
Co nowego w badaniach nad rolą mineralokortykoidów
i układu reninowo-angiotensynowego? – J. Słowińska-Srzednicka (Warszawa)
16.15
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu wrodzonego przerostu nadnerczy
– T. Romer (Warszawa)
przerwa
SESJA IV
16.45 - 17.15
Przewodniczący sesji: Prof. K. Kuzdak, Prof. M. Grzywa, Prof. S. Zgliczyński
17.15
17.45
Rozpoznawanie i leczenie nadczynności i niedoczynności przytarczyc
– Waldemar Misiorowski (Warszawa)
Osteoporoza – genetyczna etiologia choroby – W. Horst-Sikorska (Poznań)
18.00
Rozpoznawanie i leczenie osteoporozy – W. Misiorowski (Warszawa)
18.20
18.30 - 19.00
Wykład sponsorowany – J. Kozakowski (Warszawa)
przerwa
579
SESJA V
Przewodniczący sesji: Prof. J. Sowiński, Prof. B. Jarząb, Prof. S. Zgliczyński
19.00
Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności tarczycy – M. Gietka-Czernel (Warszawa)
19.20
Nadczynność tarczycy ze szczególnym uwzględnieniem kobiet ciężarnych i karmiących
– H. Jastrzębska (Warszawa)
20.30
Leszek Dugosz i Piwnica Pod Baranami – „Koncert z Duszą na Ramieniu”
27.09.2003 – sobota
7.00 - 14.00
Wycieczki: Tatry Niskie i Jaskinia Demianowska (paszporty) albo Kasprowy Wierch
SESJA VI
Przewodniczący sesji: Prof. J. Sieradzki, Prof. I. Kinalska, Prof. S. Zgliczyński
15.00
Cukrzyca typu 1 – postępy w patogenezie i terapii – A. Krętowski (Białystok)
15.30
16.00
Podstawy molekularne patogenezy cukrzycy typu 2 – implikacje praktyczno-kliniczne
– M. Małecki (Kraków)
Insulinoma: najczęstsze błędy diagnostyczne – J. Krassowski (Warszawa)
16.20
Otyłość: genetyczne uwarunkowania – problem XXI wieku – E. Szczepańska (Warszawa)
16.40
Farmakologiczne leczenie otyłości – M. Godziejewska (Warszawa)
16.50 - 17.20
przerwa
MATERIAŁY ZJAZDOWE
SESJA VII
Przewodniczący sesji: Prof. J. Krzysiek, Prof. L. Pawelczyk, Prof. S. Zgliczyński
17.20
Andropauza: definicja, rozpoznawanie i leczenie – S. Zgliczyński (Warszawa)
17.40
Menopauza oraz hormonalne leczenie zastępcze w świetle najnowszych wyników
badań – D. Gapys (Warszawa)
18.00
Wybór hormonalnego leczenia zastępczego (HLZ)
– M. Krzyczkowska-Sendrakowska (Kraków)
przerwa
18.30 - 19.00
SESJA VIII
Przewodniczący sesji: Prof. J. Kotarski, Prof. T. Rechberger, Prof. S. Zgliczyński
19.00
19.30
Rozpoznawanie i leczenie krwawienia czynnościowego z dróg rodnych
– R. Dębski (Warszawa)
Różnicowanie płci – R. Dębski (Warszawa)
28.09.2003 – niedziela
10.00 - 13.00
580
Indywidualna wycieczka na Kalatówki i do kościoła Św. Brata Alberta
SESJA I
Raport
z 85 DOROCZNEGO ZJAZDU ENDOKRYNOLOGÓW w FILADELFII
„ENDO 2003”,
19-22 czerwca 2003 r.
CZĘŚĆ PIERWSZA
Czy aldosteron jest zły dla serca?
Organizowane od 1916 roku przez Towarzystwo
Endokrynologiczne doroczne zjazdy endokrynologów od wielu lat przyciągają do Ameryki najwybitniejszych specjalistów z całego świata. W tym
roku w Endo 2003 wzięło udział ponad 9000 osób.
Głównym tematem Zjazdu była „Endokrynologia
układu sercowo-naczyniowego”.
Na Zjeździe wygłoszono 14 wykładów plenarnych, poświęconych m.in. 50 rocznicy odkrycia
aldosteronu, genetyce, epidemiologii i endokrynologii miażdżycy układu sercowo-naczyniowego,
metabolizmowi kości i genetyce raka tarczycy.
Zorganizowano 66 sympozjów tematycznych,
obejmujących praktycznie całą endokrynologię,
zarówno doświadczalną jak i kliniczną. Przedstawiono nowe mechanizmy regulacji wydzielania hormonów sterydowych, przemian lipidowych i otyłości. Omówiono skutki opublikowania
wyników badań WHI (Women Health Initiative)
oraz badań nad leczeniem cukrzycy.
Odbyło się też 140 spotkań z profesorami (Meetthe-Professor Session), które cieszyły się niezwykłym powodzeniem. Ta największa w historii Endo
liczba spotkań z profesorami wskazuje na duże
zapotrzebowanie na osobiste kontakty endokrynologów z autorytetami z zakresu nauki i praktyki
klinicznej. Z liczby 140 spotkań z profesorami, aż 47
poświęcono endokrynologii układu sercowo-naczyniowego.
Wracając do wykładu plenarnego przygotowanego przez Gordona H. Williamsa z Bostonu, Massachusetts, związanego z 50-leciem odkrycia aldosteronu, warto zaznaczyć, że wyniki badań ostatnich
lat nad tym „starym” hormonem przyniosły
zupełnie „nowe” odkrycia. Wykazano mianowicie,
że odkryta w 1953 roku przez Sylvię A. Simpoon
i Jamesa F. Taita „elektrokortyna”, nazwana później
aldosteronem, poza wpływem na komórki nabłon-
kowe nefronu, polegającym na wymianie sodu na
potas i utrzymywaniu homeostazy ustroju, ma
też i inne, dodatkowe pozagenomowe działanie.
Receptory
mineralokortykoidowe
wykryto
bowiem w komórkach śródbłonka, w komórkach
mięśni gładkich naczyń krwionośnych, w fibroblastach, neuronach i w myocytach. Zarówno
badania doświadczalne jak i kliniczne wykazały,
że aldosteron wobec określonej podaży sodu
zwiększa ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Natomiast zablokowanie receptorów
mineralokortykoidowych, niezależnie od zahamowania powstawania angiotensyny II poprzez stosowanie jej inhibitorów (ACI) przeciwdziała przerostowi serca u chorych z nadciśnieniem, zmniejsza
albuminurię u chorych z nefropatią cukrzycową,
zmniejsza śmiertelność i liczbę zawałów serca oraz
udarów mózgu. W podsumowaniu należy stwierdzić, że podanie niewielkich dawek spironolaktonu
lub nowego leku swoiście blokującego receptory
mineralokortykoidowe – eplerenonu zmniejsza
śmiertelność i liczbę incydentów sercowo-naczyniowych o 35%.
„Czy aldosteron jest zły dla serca?” to tytuł
drugiego wykładu plenarnego, przedstawionego
przez Johna Fundera z Melbourne, Australia.
Na to pytanie można znaleźć odpowiedź
w wynikach badań zarówno doświadczalnych
jak i klinicznych. Wynika z nich, że zarówno
aldosteron wobec określonej zawartości sodu, jak
i glukokortykoidy w warunkach patologicznej
aktywacji receptorów mineralokortykoidowych
w uszkodzonych tkankach wywołują procesy
zapalne, martwicę i zwłóknienia w zakresie układu
581
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański w Warszawie
sercowo-naczyniowego. A zatem „zły” dla serca
jest nie tylko aldosteron, ale również glukokortykoidy uwalniane w nadmiarze w warunkach
stresu. W tym kontekście warto też zwrócić uwagę
na wykład Kathryn M. Rexrode z Bostonu, Massachusetts, na temat „Hormony płciowe i CRP jako
nowy wskaźnik ryzyka sercowo-naczyniowego”,
w którym autorka doszukiwała się współzależności pomiędzy czynnym białkiem C, a stężeniem
wolnego estradiolu i SHBG u kobiet po menopauzie. Jak wiadomo, CRP u kobiet po menopauzie
wzrasta po doustnym leczeniu estrogenami, które
zwiększają również powstawanie w wątrobie
angiotensynogenu. Wiadomo też, że czynne białko
C znacznie bardziej wiąże się z ryzykiem występowania incydentów sercowo-naczyniowych niż
podwyższony LDL-cholesterol. Jest uznawane za
jeden z najważniejszych czynników ryzyka chorób
układu krążenia.
Rycina 1. Prawdopodobny mechanizm uszkadzającego
działania hormonów na układ sercowo-naczyniowy.
Hormony sterydowe
(Aldosteron + sól; Glukokortykoidy)
1DGFLQLHQLH;RW\áRü; cukrzyca;FKRUREDZLHFRZD
Niedokrwienie tkanek + aktywacja PAI-1
+ aktywacja cytokin i prostaglandyn
Martwica + odczyn zapalny
:]URVWVW
*HQLD&53
MATERIAŁY ZJAZDOWE
=ZáyNQLHQLH
3U]HEXGRZDWNDQHNLXV]NRG]HQLHQDU]GX
(kardiomiopatia, nefropatia, retinopatia, encefalopatia)
CZĘŚĆ DRUGA
Menopauza 2003 w Ameryce
Magdalena Krzyczkowska–Sendrakowska
Klinika Ginekologii, Położnictwa i Onkologii
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Podczas Zjazdu „ENDO 2003” przedstawiono 40 prac dotyczących
menopauzy. Charakter przeglądowy, prezentujący panujące obecnie w
Stanach Zjednoczonych poglądy na temat hormonalnego leczenia zastępczego kobiet w świetle badań Women′s Heath Initiative, miały wykłady
Kathryn A. Martin: „Menopauza – czy nadal stosować estrogeny po
badaniu WHI?” oraz Elizabeth Barrett-Connor: „Hormony a choroby
serca u kobiet w opinii epidemiologa/endokrynologa”. Kathryn A.
Martin przedstawiła także szczegółowo ten problem podczas spotkania
z profesorami: „Hormonalna terapia zastępcza – co teraz?”
Badanie WHI było zaplanowane do roku 2005, jednak przerwano je
wcześniej na skutek zaobserwowanej w grupie kobiet leczonych terapią
ciągłą estrogenowo-progestagenową zwiększonej częstości raka sutka
z 30 wśród nie leczonych do 38 na 10 000 leczonych kobiet na rok,
choroby niedokrwiennej serca z 30 na 37 (przy czym największe ryzyko
dotyczyło pierwszego roku terapii) i żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej z 16 do 34.
582
W badaniu WHI oceniano także wpływ
hormonalnego leczenia zastępczego na poprawę
jakości życia kobiet. Wyniki są nieco zaskakujące,
ponieważ poprawę jakości życia odczuły jedynie
kobiety, u których występowały objawy wypadowe
i zaburzenia snu. U pozostałych kobiet nie potwierdzono pozytywnego wpływu leczenia hormonalnego na jakość życia ocenianą jako wypadkową
ogólnego poczucia zdrowia, energii życiowej,
zdrowia psychicznego, odczuwania satysfakcji
seksualnej i objawów depresji.
Badanie WHI powinno dostarczyć w przyszłości
szczegółowych informacji na temat wpływu kombinowanej hormonalnej terapii zastępczej na poprawę
funkcji poznawczych i zapobieganie demencji.
Kathryn A. Martin podała obowiązujące obecnie
w Stanach Zjednoczonych rekomendacje do stosowania estrogenów. Wobec wykazanego w badaniu
WHI zwiększonego ryzyka chorób układu sercowonaczyniowego (chociaż absolutne ryzyko jest niskie)
i raka gruczołu sutkowego oraz wobec możliwości
zastosowania innych leków, jak np. bisfosfoniany,
celem zapobiegania osteoporozie, zasadniczym
wskazaniem do hormonalnego leczenia zastępczego
staje się obecność objawów wypadowych.
• Krótkotrwała terapia estrogenowa jest złotym
standardem w leczeniu menopauzalnych objawów wypadowych i może być stosowana
u większości kobiet po menopauzie, z wyjątkiem tych, u których stwierdzono w przeszłości
raka piersi, choroby układu sercowo-naczyniowego, chorobę zakrzepowo-zatorową czy zawał mięśnia serca, lub gdy ryzyko tych powikłań jest wysokie. Przez krótkotrwałe leczenie
rozumie się okres 6 miesięcy do 4-5 lat.
• U kobiet leczonych z powodu wypadowych
objawów menopauzalnych leczenie estrogenami powinno być wycofywane stopniowo, przez
np. opuszczanie jednej tabletki w tygodniu
i przerwane, o ile nie ma wskazań do kontynuowania terapii.
• Nie powinno się stosować długotrwałej terapii estrogenowej w celu zapobiegania przewlekłym chorobom, ale u kobiet, u których po od-
stawieniu leczenia hormonalnego powracają
objawy wypadowe i które odczuwają pogorszenie jakości życia, można na jakiś czas powrócić
do niskodawkowej terapii hormonalnej.
• U kobiet, odczuwających objawy wypadowe
w okresie okołomenopauzalnym tj. pomiędzy
40 a 50 rokiem życia, czyli w okresie kiedy przydatna jest antykoncepcja, wskazane jest stosowanie niskodawkowych tabletek antykoncepcyjnych (20 µg etinyloetradiolu), które zapewniają dobrą kontrolę krwawień, eliminując jednocześnie objawy wypadowe.
• Celem eliminacji objawów wypadowych można stosować wiele terapii alternatywnych dla
leczenia hormonalnego, jak mi.in: venlaxafina,
fluoksetyna, paroxetyna
• Estrogenowa terapia miejscowa, dopochwowa,
jest polecana u kobiet, które przy łagodnych
objawach wypadowych odczuwają przede
wszystkim skutki atroficznych zmian zanikowych układu moczowo-płciowego, jak m.in.
suchość pochwy. Tabletki dopochwowe czy
pierścienie wydają się dogodniejsze niż kremy,
bowiem łatwiej przy ich użyciu kontrolować
dawkę podawanego hormonu. Terapia miejscowa może być stosowana nadal po odstawieniu
leczenia hormonalnego.
Warto zaznaczyć, że w ślad za zmianą podejścia
do stosowania hormonów u kobiet po menopauzie, nie jest już używane określenie: hormonalne
leczenie zastępcze i zostało ono zastąpione przez
amerykanów określeniem: terapia hormonalna
co oznacza, że HLZ jest traktowane obecnie jako
leczenie farmakologiczne.
Elizabeth
Barrett-Connor,
w
wykładzie
plenarnym poświęconym analizie braku korzystnego wpływu hormonalnego leczenia zastępczego na układ sercowo naczyniowy, próbowała
odpowiedzieć na dwa pytania:
1. Które elementy w badaniu WHI mogły wpłynąć
na brak korzystnego wpływu hormonalnego
leczenia zastępczego na układ sercowo-naczyniowy?
O wynikach badania mógł zdecydować dobór grupy
kobiet, a szczególnie fakt, że średni wiek badanych
był wysoki i w badaniu brały udział kobiety, które
weszły w okres menopauzy wiele lat temu, nieprawidłowo dobrany sposób leczenia a zatem nieprawidłowy estrogen lub nieprawidłowy gestagen.
2. Jaki jest mechanizm wczesnej szkodliwości
leczenia hormonalnego?
Na zwiększone ryzyko epizodów wieńcowych
w pierwszym roku leczenia mogły mieć wpływ:
niekorzystny wpływ zastosowanego leczenia na
układ krzepnięcia, prozapalne działanie doustnych
estrogenów, o czym świadczy podniesiony
poziom białka C-reaktywnego u leczonych w ten
sposób kobiet, czy też interakcja sposobu leczenia
583
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Pomimo zmniejszenia w grupie leczonych
częstości złamań szyjki kości udowej oraz złamań
kręgów o 5 i raka jelita grubego o 6 na 10 000 kobiet
na rok, oceniono, że ryzyko stosowanego leczenia
przeważa nad wynikającymi zeń korzyściami.
Podkreślono jednocześnie, że absolutne ryzyko
wspomnianych powyżej niekorzystnych powikłań
jest bardzo niskie i dotyczy 19 na 10 000 leczonych
kobiet rocznie.
Warto wspomnieć, że nie przerwano badania
w grupie kobiet po histerektomii, zatem nie
wymagających podawania gestagenów, które otrzymywały same estrogeny i u których nie zaobserwowano podobnie niekorzystnych efektów leczenia.
i genotypu, związana z występowaniem konkretnej
odmiany receptora estrogenowego.
Wyniki badania WHI nie przesądzają, jak
twierdzi lektorka, o braku protekcyjnego wpływu
estrogenów endogennych u kobiet, bowiem selektywne modulatory receptora estrogenowego takie
protekcyjne działanie posiadają.
Spośród prac przedstawianych w sesjach plakatowych ciekawe wydają się doniesienia dotyczące
otyłości brzusznej, występującej u kobiet w wieku
pomenopauzalnym.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Molly C. Carr i John Brunzell z Uniwersytetu
w Waszyngtonie określali przy użyciu tomografii
komputerowej grubość brzusznej tkanki tłuszczowej
u tych samych kobiet w wieku 42-55 lat w okresie
przed i po menopauzie. Oznaczali także BMI, pełny
profil lipidowy i aktywność lipazy wątrobowej.
Udowodnili, że przy braku statystycznie istotnych
zmian masy ciała (BMI), po menopauzie dochodzi
do zwiększenia zawartości tkanki tłuszczowej w
rejonie brzucha średnio o 19%, co przy jednoczesnym wzroście stężenia lipazy wątrobowej średnio
o 32% może prowadzić do niekorzystnych zmian w
profilu lipidowym.
Zamierzeniem Bethany J. Klopfenstein i współautorów z Uniwersytetu w Portland było wykazanie
roli estrogenów w regulacji osi podwzgórzowoprzysadkowo-nadnerczowej i związane z tym
faktem występowanie pomenopauzalnej otyłości
brzusznej. Porównując trzy grupy kobiet: przed
menopauzą, po menopauzie bez leczenia hormonalnego i kobiet po menopauzie stosujących
terapię hormonalną, stwierdzili oni znamiennie
wyższe stężenie wolnego kortyzolu oraz większą
zawartość tłuszczowej tkanki brzusznej u kobiet
po menopauzie nie leczonych hormonalnie.
W grupie kobiet po menopauzie leczonych hormonalnie wartości te były podobne jak u kobiet
przed menopauzą. Autorzy sądzą, że brak estrogenów wpływa na zwiększenie stężenia wolnego
kortyzolu i tym samym na wystąpienie otyłości
typu centralnego. Hormonalne leczenie zastępcze
może spełniać tu rolę protekcyjną, nie dopuszczając
do wzrostu stężenia wolnego kortyzolu.
Na rolę estrogenów w regulacji metabolizmu tkanki tłuszczowej zwraca uwagę australijska praca Marii L. Misso i współautorów, którzy
określali w tkance tłuszczowej brzusznej i z okolicy
pośladkowej zawartość transkryptazy kodującej
aromatazę. Badania wykonywano w trzech grupach
kobiet o prawidłowej masie ciała: przed menopauzą,
po menopauzie bez leczenia i po menopauzie
leczonych hormonalnie. Zawartość aromatazy była
we wszystkich grupach mniejsza w tkance tłuszczowej brzusznej niż w tkance z okolic pośladka,
a jej stężenie ulegało obniżeniu z wiekiem.
CZĘŚĆ TRZECIA
Receptor TSH w oczach odkrywcy jego genu – prof. Vassarta
Sprawozdanie z wykładu plenarnego na Kongresie Endocrine Society w Filadelfii
Barbara Jarząb
Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Sklodowskiej-Curie, Oddzial w Gliwicach
Tegoroczny kongres Endocrine Society, jak poprzednio, zaimponował mi wielką rozległością tematyczną
poruszanych zagadnień. W tym krótkim sprawozdaniu trudno jest nawet objąć to spektrum – od
receptorów sterydowych jako onkogenów, poprzez
embriogenezę gruczołu krokowego czy mlecznego
dla zrozumienia transformacji nowotworowej
tych narządów, aż do zapobiegania miażdżycy.
Zdecydowałam się więc przedstawić klasyczny, a
bardzo ważny dla tyreologii temat, podsumowany
na wykładzie plenarnym przez gościa kongresu
– prof. Gilberta Vassarta z Brukseli, a dotyczący
postępów w poznaniu funkcjonowania receptora
dla TSH. To właśnie pod kierunkiem Vassarta
sklonowano blisko 15 lat temu gen receptora TSH
[1]. Receptor ten należy do rodziny receptorów
sprzężonych z białkami G. Jak dzisiaj wiemy, jest
584
to jedna z największych rodzin genów w genomie
ludzkim. Należą do niej receptory dla hormonów
i innych peptydów, amin biogennych i rodopsyny
– receptora dla światła, której cząsteczka stanowi
model dla serpentynowej części receptora (bo
tak określa się tę część receptora, która zawiera 7
domen przechodzących przez błonę komórkową).
Receptor dla TSH jest zbliżony w swojej
budowie do receptora dla LH czy hCG, podobnie
jak spokrewnione są ich glikoproteinowe ligandy
– o genach je kodujących mówimy jako o genach
paralogicznych. Dlatego receptor dla TSH może być
aktywowany także przez hCG. Cząsteczki receptorów hormonów glikoproteinowych ciekawią
biologów molekularnych także z przyczyn teoretycznych – mają bardzo rozbudowaną część zewną-
Receptor dla TSH, znajdujący się w błonie komórkowej tyreocytu, jest w stanie swoistej równowagi
między stanem aktywnym i nieaktywnym. Konformacja decydująca o pełnej aktywności osiągana
jest przez działanie TSH czy innych agonistów (na
przykład przeciwciał). O cząsteczkach wprowadzających receptor TSH w stan nieaktywny nie
mówimy dzisiaj jako o blokerach – Vassart preferował określenie „odwrotny agonista” („inverse
agonist”), w przeciwieństwie do aktywatorów,
czyli pełnych agonistów („full agonist”). Stan pełnej
aktywności receptora, indukowany normalnie przez
swoiste ligandy, może być też uzyskany w wyniku
mutacji punktowych genu, jeżeli mają one charakter
mutacji aktywujących. Na przykład współdziałanie
dwóch aminokwasów w ostatniej, trzeciej pętli
części błonowej receptora: kwasu asparaginowego
(Asp) w pozycji 644 i asparaginy (Asn) w pozycji
749 jest warunkiem wywołania nieaktywnej konformacji receptora dla TSH. Jeżeli więc którykolwiek
z nich zostanie w wyniku mutacji podstawiony
przez inny aminokwas, interakcja jest niemożliwa i receptor jest stale (czyli konstytutywnie)
aktywny. Ta aktywacja wynika z niezdolności do
inaktywacji, podczas gdy w innej części receptora
znajdują się aminokwasy decydujące o aktywnym
odblokowaniu hamowania. Taki jest na przykład
efekt mutacji w pozycji 281 (podstawienie seryny
leucyną) w zewnątrzkomórkowej części receptora.
Mimo że od sklonowania genu i poznania
sekwencji aminokwasów w receptorze dla TSH
minęło już wiele lat, do niedawna nie rozumieliśmy
jak właściwie TSH aktywuje swój receptor. Dopiero
ostatnie badania grupy Vassarta, w tym skonstruowanie cząsteczki receptora TSH ze skróconą
częścią zewnątrzkomórkową (zwaną też ektodomeną), pozwoliły nam lepiej zrozumieć to zjawisko
[2]. Okazało się, że usunięcie części ektodomeny
wprowadza receptor w stan częściowej aktywacji.
Oznacza to, że ektodomena jest rodzajem endogennego inhibitora – odwrotnego agonisty, wyciszającego receptor TSH w warunkach spoczynkowych, w nieobecności TSH. Związanie cząsteczki
TSH powoduje zmiany w konformacji ektodomeny
i jej przejście od stanu odwrotnego agonisty do
stanu pełnego agonisty – czyli aktywację receptora
i przekazanie sygnału do wnętrza komórki pęcherzykowej. De facto więc TSH nie tyle aktywuje swój
receptor, co odblokowuje hamulec założony nań
przez zewnątrzkomórkową część cząsteczki.
Vassart wskazywał też, że podobnie działa
receptor dla FSH, opisując mechanizm zespołu
hiperstymulacji jajników (ovarian hyperstymulation syndrome). Zespół ten najczęściej znamy
jako efekt jatrogenny, związany z przygotowaniem do zapłodnienia in vitro. Można go jednak,
chociaż rzadko, obserwować jako zespół spontaniczny, związany z mnogimi ciążami i chorobą
trofoblastyczną. Zespół Vassarta zidentyfikował
mutację w receptorze dla FSH, w wewnątrzcytoplazmatycznej pętli części błonowej receptora (w
pozycji 567), odpowiedzialną za ten efekt. Z ich
badań wynikało jednak, że receptor dla FSH jest
bez liganda endogennego znacznie mniej aktywny
konstytutywnie niż receptor dla TSH.
Wykład był pięknie ilustrowany i zawierał
wiele odniesień do kliniki – aktywujące mutacje
receptora dla TSH jako mutacje somatyczne, a więc
zachodzące tylko w tkance guzka, są najczęstszą
przyczyną guzków autonomicznych tarczycy
[3]. Jeżeli dojdzie do takiej mutacji na wczesnych
etapach rozwoju zarodka lub zostanie ona odziedziczona od rodziców, rozwija się zespół ciężkiej,
nieautoimmunologicznej nadczynności tarczycy,
często występujący rodzinnie. Stanowił jednocześnie piękny przykład wkładu europejskiej nauki w
rozwój współczesnej endokrynologii molekularnej.
Pamiętamy wszyscy, że osiągnięcia prof. Vassarta
i jego zespołu nie ograniczają się tylko do receptora
dla TSH, w jego laboratorium sklonowano też geny
innych receptorów związanych z białkami G czy
gen dla tyreoglobuliny [4, 5]. Miło było widzieć,
że te wspaniałe odkrycia zostały uhonorowane
przez Endocrine Society specjalną nagrodą dla prof.
Vassarta.
1.
2.
3.
4.
5.
Parmentier M, Libert F, Maenhaut C, Lefort A, Gerard C,
Perret J et al. Molecular cloning of the thyrotropin receptor.
Science 1989; 246 (4937): 1620-1622.
Vlaeminck-Guillem V, Ho SC, Rodien P, Vassart G,
Costagliola S. Activation of the cAMP pathway by the
TSH receptor involves switching of the ectodomain from a
tethered inverse agonist to an agonist. Mol Endocrinol 2002;
16 (4): 736-746.
Rodien P, Ho SC, Vlaeminck V, Vassart G, Costagliola S.
Activating mutations of TSH receptor. Ann Endocrinol
(Paris) 2003; 64 (1): 12-16.
Brocas H, Christophe D, Pohl V, Vassart G. Cloning of
human thyroglobulin complementary DNA. FEBS Lett 1982;
137 (2): 189-192.
Libert F, Parmentier M, Lefort A, Dinsart C, Van Sande J,
Maenhaut C et al. Selective amplification and cloning of
four new members of the G protein-coupled receptor family.
Science 1989; 244 (4904): 569-572.
585
MATERIAŁY ZJAZDOWE
trzkomórkową, znacznie bardziej złożoną niż na
przykład receptor beta-adrenergiczny. Mechanizm
jej działania do niedawna nie był poznany. Vassart
pokazywał zarówno strukturę trzeciorzędową
części zewnątrzkomórkowej i błonowej receptora
TSH, jak i receptorów dla innych hormonów glikoproteinowych i rozważał, co decyduje o interakcji
z ligandem, oraz w jaki sposób sygnał aktywacji
przenosi się do wnętrza komórki. Tylko 8 reszt
aminokwasowych decyduje o interakcji między
receptorem TSH a hCG, podczas gdy w cząsteczce
receptora FSH dla rozpoznania hCG decydujące są
dwie reszty aminokwasowe.
Raport
z 8 MIĘDZYNARODOWEGO KONGRESU PRZYSADKOWEGO
Waldorf-Astoria, NOWY JORK
22-25 czerwca 2003 r.
CZĘŚĆ PIERWSZA
Organizacja 8 Kongresu Przysadkowego
Podczas Kongresu, który zgromadził blisko 450 uczestników z całego
świata, wygłoszono 37 wykładów, z których 6 zaliczono do „gorących
tematów”. Zorganizowano też 8 interaktywnych seminariów tematycznych (Lunch seminars). W ramach sesji plakatowych przedstawiono 90
plakatów. Spośród członków naszego Towarzystwa w Kongresie uczestniczyli prof. J. Kunert-Radek, doc. G. Mełeń-Mucha, dr S. Mucha, prof.
H. Stępień i prof. S. Zgliczyński.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Do najciekawszych wystąpień zaliczyłbym pracę J. van der Hoek
i wsp. na temat nowego analogu somatostatyny SOM 230, oraz
wyniki badań nad patogenezą guzów przysadki przedstawione przez
S. Melmeda.
Od lewej: prof. S. Zgliczyński, prof.
J. Kunert-Radek, doc. G. Mełeń-Mucha,
dr S. Mucha
586
Przed plakatem: Prof. J. Kunert-Radek i dr S.Mucha
CZĘŚĆ DRUGA
Mikro-molekularne wspomnienia z makroaglomeracji
Dr hab. Gabriela Mełeń-Mucha
Zakład Endokrynologii Doświadczalnej i Diagnostyki Hormonalnej, Instytut Endokrynologii,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
O Kongresie,
8 Międzynarodowy Kongres Przysadkowy odbył
się w dniach od 22 do 25 czerwca 2003 roku w
fantastycznej scenerii hotelu Waldorf=Astoria
w Nowym Jorku, w perle amerykańskiego hotelarstwa, usytuowanym w samym sercu Manhattanu.
Hotel Waldorf=Astoria jest jednym z pierwszych
„grand” hoteli w Stanach Zjednoczonych i mimo
swoich lat nadal pozostaje uosobieniem luksusu,
elegancji i wspaniale zachowanej, fascynującej
sztuki stylu Art Deco.
Większość wykładów dotyczyła klinicznych
aspektów chorób przysadki, jednakże niemałą
uwagę poświęcono również etiopatogenezie guzów
przysadki. Wiadomo, że guzy przysadki występują
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 1.
w badaniach autopsyjnych u 1/5 populacji.
Dlaczego zatem tylko 1/3 tych nowotworów
ujawnia się klinicznie, a raki przysadki stanowią
prawdziwą rzadkość? Niestety, na razie dociekania
molekularne nie dają odpowiedzi na to pytanie. Jak
w każdym nowotworzeniu, tak i w powstawaniu
guzów przysadki należy wyróżnić kilka etapów:
etap inicjacji, promocji i progresji. Większość
guzów przysadki to gruczolaki o monoklonalnym
pochodzeniu, wywodzące się z pojedynczej zmutowanej komórki części gruczołowej przysadki.
Jednak istnieją również dowody na to, iż powstanie
guza przysadki może zapoczątkować hiperplazja
komórek przysadki, podczas której dochodzi do
akumulacji różnych mutacji, co w konsekwencji
prowadzi do powstania guza. Ryc. 1 przedstawia
schemat powstawania guzów przysadki.
Mutacje w klasycznych onkogenach i genach
supresorowych, obserwowane w innych nowotworach, rzadko występują w gruczolakach przysadki.
Natomiast silny i różnokierunkowy wpływ
hormonów podwzgórzowych i obwodowych w
powstawaniu guzów przysadki jest dobrze udokumentowany i odróżnia nowotworzenie przysadkowe od innych. Niestety, wnioski z onkogenezy
przysadki u zwierząt i ludzi nie są spójne, co jeszcze
bardziej komplikuje i tak już złożone zagadnienie.
Tak jak w przypadku innych nowotworów,
podstawowe znaczenie w powstawaniu guzów
przysadki odgrywa aktywacja onkogenów (GSP,
PTTG) oraz inaktywacja genów supresorowych
(MEN1), a ponadto wpływ czynników środowiskowych, w tym przypadku: hormonów podwzgórzowych i obwodowych (np.: GHRH, dopamina,
estrogeny), czynników wzrostowych (np. FGF,
EGF, TGF) i cytokin. W patogenezie różnych typów
gruczolaków przysadki udział tych czynników jest
różny.
Podczas kongresu wiele uwagi poświęcono
PTTG (pituitary tumor transforming gene), rodzinie
genów zaangażowanych w tworzenie gruczolaków przysadki. Gen ten reguluje cykl komórkowy
wpływając na czas trwania pro- i metafazy oraz
nadzorując separację siostrzanych chromatyd,
a jego ekspresja wzrasta w komórkach proliferujących. Nadekspresja PPTG powoduje zaburzenia
587
w rozdzielaniu chromatyd prowadząc do aneuploidii. Wykazano, że transfekowanie genem PTTG
linii komórkowych jak i organizmów zwierzęcych prowadzi do nowotworzenia i powstawania
guzów przysadek (in vivo i in vitro). Z kolei myszy
z unieczynnionym genem PTTG (PPTG-null) mają
hypoplastyczne przysadki z obniżoną proliferacją mierzoną wbudowywaniem Br-dU. Nadmiar
PTTG w hormonalnie czynnych guzach przysadki
koreluje z inwazyjnością gruczolaka. Ekspresja
genu PTTG jest wczesnym zjawiskiem w onkogenezie przysadki i wyprzedza pojawienie się gruczolaka w indukowanych estrogenami prolaktynoma
u szczurów.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Przedstawione na kongresie nowe informacje
o roli dopaminy w powstawaniu guzów przysadki
pochodzą z badań na myszach pozbawionych
receptora dopaminowego D2 (D2R). Wykazano, że
inaktywacja ta prowadzi do nasilonej proliferacji
komórek laktotropowych, prowadząc do akumulacji
somatycznych mutacji i powstania guza. Owariektomia znacznie ogranicza proliferację laktotropów
u tych myszy, jednak podawanie estrogenów
owariektomizowanym zwierzętom nie odwraca
całkowicie hamującego wpływu owariektomii,
sugerując udział innych niż estrogeny czynników
jajnikowych w onkogenezie przysadki. Niezmiernie
ciekawe i zaskakujące informacje pochodzą z badań
myszy ze złożonym niedoborem receptora D2
i receptora dla PRL. U zwierząt tych rozwijają się
olbrzymie guzy przysadki, większe niż u zwierząt
z izolowanym niedoborem (D2R lub PRLR).
Z badań tych wynika, że PRL posiada wyraźny,
niezależny od dopaminy hamujący wpływ na proliferację laktotropów i zapewne na drodze auto- lub
parakrynnej modyfikuje wzrost prolaktynoma.
W badania na myszach transgenicznych
z przewlekłą nadekspresją LH (LHCTP mice),
u których dochodzi do rozwoju gruczolaków
przysadki charakteryzujących się wieloogniskowym
rozrostem lakto-, somato- i tyreotropów, wyłoniono
gen p8 jako przypuszczalnie nowy, przysadkowy
gen transformujący.
Podsumowując, nowych danych dotyczących
etiopatogenezy guzów przysadki jest coraz więcej.
Niektóre obserwacje prawdziwe u zwierząt nie
potwierdzają się w badaniach u ludzi. Zapewne
jednak brakujących ogniw (nieznanych czynników)
w tabeli czynników genetycznych i humoralnych
uczestniczących w powstawaniu guzów przysadki
(ryc. 2) jest jeszcze więcej niż kwiatów w bukiecie
stojącym w holu hotelu Waldorf=Astoria.
Rycina 2.
Bukiet kwiatów witający gości hotelu Waldorf-Astoria
O mieście,
„I want to wake up in the city that doesn’t sleep,
and find I’m king of the hill, top of the heap”
from “New York, New York” by John Kander & Fred Ebb.
588
Geny
Czynniki humoralne
GSP
PRKAR1
PTTG
ptd-FGFR4
RAS
MEN1
RB
GHRH
TRH,
CRH
Wazopresyna
Dopamina
Somatostatyna
PRL
Estrogeny
FGF
TGF-α i β
EGF
VEGF
Galanina
CZĘŚĆ TRZECIA
Nowe analogi somatostatyny – nadzieje i perspektywy zastosowania
w endokrynologii.
Prof. Henryk Stępień
Zakład Endokrynologii Doświadczalnej i Diagnostyki Hormonalnej Instytutu Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego Łodzi
Pierwsze badania dotyczące klinicznego
wykorzystania analogów somatostatyny podjęte
zostały w roku 1974 w laboratorium firmy Sandoz
(Bazylea, Szwajcaria). Dotychczas zsyntezowano
kilkadziesiąt analogów somatostatyny, z których
kilka (SMS201-995, octreotide–sandostatin; RC160, vapreotide; BIM-23014, lanreotide) znalazły
szerokie zastosowanie kliniczne w leczeniu akromegalii i innych nowotworów wywodzących się z
komórek układu APUD. W trakcie Kongresu dr C.
Brus z laboratorium Novartis Pharma AG (Bazylea,
Szwajcaria) przedstawił niezwykle interesujące
właściwości farmakologiczne zsyntezowanego w
roku 2002 nowego analogu somatostatyny określo-
nego symbolem SOM230. Struktura tego cykloheksapeptydu przedstawia się następująco:
Udowodniono, że SOM230 wykazuje 30-40 razy
wyższe powinowactwo do receptorów somatostatynowych sstr1, sstr2, sstr3 i sstr5 w porównaniu
do Sandostatyny i Somatuliny. W warunkach in
vitro SOM230 silnie hamował pobudzane przez
GH-RH uwalnianie GH z komórek somatoropowych
przysadki, a w warunkach in vivo okazał się silnym
inhibitorem uwalniania GH oraz IGF-1 u różnych
gatunków zwierząt. Okres połowicznego rozpadu
tego peptydu w surowicy był znacznie dłuższy
w porównaniu z SMS201-995 (T½=2h) i wynosił
T½=23h. Przewlekłe podawanie tego peptydu
wywoływało długotrwałą blokadę wydzielania
IGF-1, było znacznie silniejsze w porównaniu
z działaniem Sandostatyny i nie wywoływało
istotnych działań ubocznych. W tej samej sesji inna
grupa badaczy (L. Hofland i wsp., Erasmus Medical
Center, Rotterdam, Holandia) wykazała silnie
hamujący wpływ SOM230 na uwalnianie ACTH
przez komórki AtT20 oraz komórki ludzkiego
guza kortykotropowego przysadki w warunkach
in vitro.
Przedstawiono także pierwsze wyniki badań
klinicznych dotyczących skuteczności zastosowania
SOM230 w leczeniu akromegalii oraz porównania aktywności tego preparatu z SMS201-995
(S. W. Lamberts i wsp., Erasmus Medical Center,
Rotterdam, Holandia). U 8 z 12 badanych pacjentów
obniżenie poziomu GH było podobne, u 3 wyższą
aktywność wykazywał analog SOM230 a u jednego
SMS201-995. Wydaje się, że SOM230 może znaleźć
znacznie szersze zastosowanie w leczeniu guzów
589
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Na
odbywającym
się
w
dniach
22-25.06.2003
w Nowym Jorku 8 Międzynarodowym Kongresie Przysadkowym przedstawiono kilka
niezwykle
interesujących
prac dotyczących możliwości
zastosowania
klinicznego
nowych
superaktywnych
analogów
somatostatyny.
Neuropeptyd ten wykryty
został w podwzgórzu po raz
pierwszy w 1973 roku przez Brazeau i wsp. Hormon
ten jest cyklicznym peptydem zbudowanym z 14
aminokwasów. Fizjologiczna rola somatostatyny
u ludzi sprowadza się do hamowania czynności
wydzielniczej
komórek
somatotropowych
przysadki oraz licznych gruczołów dokrewnych
położonych na obwodzie. Neurohormon ten blokuje
także wydalanie TSH w warunkach podstawowych
oraz pod wpływem TRH oraz wydzielanie PRL
u ludzi zdrowych, u chorych z akromegalią,
a także powoduje obniżenie stężenia kortykotropiny u chorych zespołem Nelsona. Poza udziałem
w regulacji czynności hormonalnej przysadki
somatostatyna pełni funkcję neuromodulatora
w obrębie ośrodkowego układu nerwowego,
kontroluje czynność układu immunologicznego
oraz odgrywa istotną rolę jako hormon tkankowy
w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono, że
somatostatyna wywiera hamujący wpływ nie tylko
na wydzielanie glukagonu i insuliny, lecz także
hamuje wydzielanie prawie wszystkich hormonów
żołądkowo-jelitowych,
regulujących
czynność
zewnątrzwydzielniczą trzustki.
przysadki porównaniu z dotychczas wykorzystywanymi preparatami somatostatyny z uwagi
na silne działanie antyproliferacyjne związane
z aktywacją receptorów typu sstr5. Aktualnie
analog somatostatyny SOM230 znajduje się w I i II
fazie prób klinicznych.
Przedstawiono także wstępne wyniki badań
dotyczących aktywności farmakologicznej chimer
somatostatynowo-dopaminowych (M. D. Culler
i wsp. Biomeasure, Inc./Beaufour-IPSEN Group,
Milord, USA). Preparaty te wykazują w obrębie
jednej cząsteczki elementy strukturalne somatostatyny i dopaminy oraz charakteryzują się dużym
powinowactwem do receptorów somatostatynowych sstr2 i dopaminowych typu D2. Grupa tych
analogów wydaje się być niezwykle interesującą z
uwagi na silne działanie hamujące uwalnianie GH
i PRL. Preparaty te stanowić mogą w przyszłości
nową niezwykle cenną generację leków znajdujących zastosowanie w leczeniu guzów przysadki
i innych nowotworów o charakterze APUD-oma.
CZĘŚĆ CZWARTA
Guzy przysadki: powrót do podstaw, Nowy Jork 2003
Pituitary tumors: Back to basics, New York 2003
Jolanta Kunert-Radek
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii Instytutu Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Hasło kolejnego, 8 Kongresu Przysadkowego
w Nowym Jorku: Back to basics doskonale zilustrowały prezentacje luminarzy światowej neuroendokrynologii, przedstawiające state-of-the-art
diagnostyki i leczenia guzów przysadki. W swoich
prezentacjach ujmowali szereg dręczących nas
wciąż trudności diagnostycznych, rozważali możliwości leczenia, przybliżali nowości i proponowali
kierunki badań na najbliższą przyszłość.
Guzy prolaktynowe
Obowiązuje wciąż farmakoterapia jako leczenie
pierwszego rzutu guzów prolaktynowych. Zasada
ta dotyczy również większości przypadków
z ubytkami w polu widzenia. Zaburzenia widzenia
wycofują się w trakcie leczenia, ale pojawiają się
ponownie w razie przerwania farmakoterapii. Przy
braku reakcji na stosowanie bromokryptyny w dawce
15 mg dziennie mówi się o oporności lub częściowej
oporności (oceniane parametry to regresja guza
i normalizacja PRL). Cabergolina powoduje
mniejsze i rzadziej występujące efekty uboczne,
działa silniej od bromokryptyny i jest proponowana w dawkach 6 mg na tydzień (efekt działania
utrzymuje się przez 168 godz.). Brak normalizacji PRL przy dawce 8 mg na tydzień świadczy
o oporności na cabergolinę. Zabieg operacyjny
proponowany jest obecnie rzadko, nawet w
przypadku mikroadenoma (normalizacja PRL
po operacji mikroprolaktynoma opisywana jest
aż w 80-90%, ale nawroty obserwuje się jednak
w 20% operowanych guzów). Zabieg roważany jest
w szczególnych przypadkach chorych z mikroprolaktynoma leczonych przewlekle neuroleptykami.
590
U kobiet z guzami prolaktynowymi w czasie ciąży
analiza zaburzeń widzenia w mikroadenoma
nie wykazała zmian. W przebiegu makroprolaktynoma, w 75% przypadków ciąża pogarszała
widzenie. Zabieg neurochirurgiczny ok. 5-krotnie
zwiększał możliwość utraty płodu. W makroprolaktynoma proponowane jest więc leczenie bromokryptyną przez całą ciążę. Leczenie to nie wywiera
niekorzystnego wpływu na płód (D. Kleinberg, New
York, University School of Medicine: Treatment of
prolactinomas).
Wobec wciąż istniejącego problemu oporności
pewnych guzów prolaktynowych na leczenie
agonistami dopaminy intensyfikują się aktualnie
badania nad antagonistami prolaktyny. Autorami
tych poszukiwań są badacze francuscy z Wydziału
Medycznego Neckera w Paryżu. Badane są kolejne
generacje związków o coraz bardziej wybiórczym
działaniu antagonistycznym, bez komponenty
działania agonistycznego. Trzecia generacja antagonistów PRL jest w trakcie badań hamowania proliferacji komórek raka piersi i prostaty. Proponowane
jest stosowanie antagonistów PRL w prolaktynoma
oprnym na leczenie agonistami dopaminy (V. Goffin
et al., Paris Faculty of Medicine Necker: Prolactin
antagonists as an alternative to dopamine agonists?).
Zespół Cushinga ACTH-zależny
Precyzyjne wskazanie źródła ACTH jest wciąż
trudnym problemem w zespole Cushinga: guz
kortykotropowy przysadki – czy ektopia ACTH
przez nowotwór złośliwy (rzadko też wydzielanie
CRH przez guz)? W ponad 50% przypadków
gruczolaków kortykotropowych nie stwierdza
ogromnym
problemem
dla
endokrynologa
i neurochirurga (R. Fahlbush, Erlangen, Department
of Neurosurgery: Management of recurrent Cushing’s
disease). Reoperacja czy kobaltoterapia, bromokryptyna czy oktreotyd, może w przyszłości ligandy
receptora PPAR-γ-rosiglitazone i troglitazone?
Decyzja powinna być podejmowana indywidualnie i zależy od wiedzy i doświadczenia zespołu
lekarzy.
Guzy przysadki bez czynności hormonalnej
Wśród objawów takiego guza dominują
objawy wypadowe oraz związane z jego uciskiem
na struktury sąsiadujące, w tym skrzyżowanie
nerwów wzrokowych, podwzgórze i lejek. Badanie
MR ocenia dokładnie wielkość i inwazyjność guza,
jest też bardzo pomocne przy podejrzeniu czaszkogardlaka. Stężenie prolaktyny do 200 ng/ml
przy obecności dużego guza jest charakterystyczne
dla pseudoprolactinoma i stanowi o wtórnej hiperprolaktynemii z ucisku na podwzgórze czy lejek.
Moczówka prosta sugeruje najczęściej obecność
czaszkogardlaka, występuje w rzadkim zapaleniu
limfocytarnym przysadki lub przerzutach innych
nowotworów do podwzgórza. Przedoperacyjna
moczówka prosta z reguły nie jest objawem guza
przysadki. Badanie immunohistochemiczne usuniętego guza bez czynności hormonalnej pozwala
czasem rozpoznać m.in. silent ACTH-, silent
GH-, silent TSHoma (brak objawów klinicznych
i zwiększonych stężeń hormonów przysadkowych).
Przebieg pooperacyjny wymaga obserwacji i stosowania terapii zastępczej. Badanie RM jest wskazane
dopiero 3 miesiące po operacji, a następnie chory
podlega ciągłemu wieloletniemu monitorowaniu
obrazowemu. Nawrotowość guzów bez czynności
hormonalnej oceniana jest na 16% w ciągu 10 lat
(M.L. Vance, University of Virginia: Evaluation of the
patient with a non-functioning pituitary mass). Laws
omawiając czaszkogardlaki stwierdził nawrotowość
w tych guzach w 24% przypadków (E.R. Laws, J.A.
Jane, Jr, Charlottesville, Department of Neurosurgery:
Surgical Management of craniopharyngioma and other
non-pituitary sellar lesions).
Przedstawione powyżej uwagi nie ujmują
całości prezentowanych na Kongresie tematów.
Wykazują jednak, że nasze problemy w diagnostyce
oraz postępowanie w leczeniu guzów przysadki
są zbieżne z prezentowanymi na kongresie
światowym.
591
MATERIAŁY ZJAZDOWE
się zmian w badaniu MR przysadki. Diagnostyka hormonalna opiera się na zasadzie maksymalnej prawdy (czułość metody) i minimalnego
fałszu (specyficzność metody). Przebadano 600
chorych z gruczolakiem kotrykotropowym i 80
chorych z ektopią ACTH. Szybka progresja zmian
klinicznych, ponad 10-krotny wzrost wydzielania
wolnego kortyzolu z moczem i hipokalemia sugerowały wstępnie ektopowe wydzielanie ACTH. W
guzie kortykotropowym przysadki czułość testu
hamowania 8 mg dexamethazonu wynosiła 70%,
testu pobudzania z CRH – 93%. Badanie ACTH
we krwi z opuszki żyły szyjnej (JVS, jugular venous
sampling) identyfikowało 83% chorych z gruczolakiem kortykotropowym, a badanie ACTH we
krwi z zatoki skalistej dolnej niemal 100% chorych
(IPPS – inferior petrosal sinus sampling). Stwierdzono jednak pozytywną odpowiedź w teście
hamowania dexamethazonem u 8%, a w teście
pobudzenia z CRH u 10% chorych z chirurgicznie
potwierdzonym nowotworem złośliwym. Jednak
tylko 1% chorych z pozytywną odpowiedzią w obu
testach miał ektopię ACTH. Największą czułość
wykazywało badanie IPPS (badanie ACTH we
krwi z zatoki skalistej dolnej), fałszywie negatywny
wynik był tylko u <1% chorych z gruczolakiem
kortykotropowym i to jedynie przy współistnieniu anatomicznych anomalii naczyniowych,
a fałszywie pozytywny wynik jedynie u 1 z 60
chorych z ektopią ACTH. Tak więc test hamowania
dexamethazonem łącznie z testem pobudzenia
z CRH i/lub badanie JVS pozwala na pewne
rozpoznanie gruczolaka kortykotropowego w 6070%, a przypadki wątpliwe wymagają wykonania
badania cewnikowania zatok skalistych dolnych.
Jednak wyniki wszystkich badań wykonywanych
u chorych z wysokimi stężeniami kortyzolu, gdy
komórki kortykotropowe są silnie stale hamowane,
trzeba przyjmować z pewnym sceptycyzmem (L. K.
Nieman, Bethesda, National Institutes of Health: The
diagnosis of Cushing’s Disease).
Poszukiwanie metod różnicujących źródło
pochodzenia ACTH w zespole Cushinga ACTHzależnym wiąże się również z oznaczaniem
fragmentów
proopiomelanokortyny
(POMC)
we krwi. Stężenie prekursorów ACTH (POMC i
proACTH) wzrasta w gruczolaku kortykotropowym. W ektopii ACTH komórki innych tkanek
mają również podobną przemianę POMC jak
komórki przysadki. We krwi chorych z ektopią
ACTH obecność prekursorów ACTH obserwuje
się jednak w znacznie wyższych stężeniach niż w
gruczolakach kortykotropowych. Badanie to jest
proponowane jako test diagnostyczny różnicujący
źródło ACTH w zespole Cushinga (A. White,
University of Manchester: Characterisation of ACTH–
related peptides in ectopic Cushing’s Syndrome).
Postępowanie w nawrotowych gruczolakach
kortykotropowych
pozostaje
często
nadal
Genetic determination of selected endocrine diseases
Katarzyna Łącka
Department of Endocrinology, Metabolism and Internal Medicine, K. Marcinkowski University of Medical Sciences, Poznań
Abstract
In this paper, current views of pathogenesis of selected
endocrine diseases, including abnormalities on molecular
level, have been presented. Particular attention is drawn
to monogenic endocrine diseases and sex chromosome
aberration.
Key words: aetiology of endocrine diseases, molecular-genetic
factors, monogenic diseases, sex chromosome aberration
Genetyczne uwarunkowania wybranych chorób gruczołów dokrewnych
Katarzyna Łącka
Katedra Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
W pracy przedstawiono aktualne poglądy na temat
etiopatogenezy wybranych chorób gruczołów dokrewnych z uwzględnieniem zaburzeń na poziomie
molekularnym. Szczególnie zwrócono uwagę na choroby
jednogenowe gruczołów dokrewnych oraz aberracje
chromosomów płci.
Słowa kluczowe: etiopatogeneza endokrynopatii, czynniki
genetyczno-molekularne, choroby jednogenowe, aberracje
chromosomów płci
Dr hab. K. Łącka
Katedra Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób
Wewnętrznych AM
ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań
E-mail: [email protected]
Wstęp
Rozwój genetyki czyli nauki o dziedziczeniu datuje
się od roku 1865. W tym roku bowiem mnich
morawski Grzegorz Mendel (1822-1884) wykazał,
że cechy dziedziczne określane są przez dziedziczne
pary elementów (obecnie zwane genami), które
ulegają segregacji (pierwsze prawo Mendla), a ich
dobór jest niezależny (II prawo Mendla). Niestety
prace Mendla nie zostały zauważone do roku
1900, kiedy to uczeni H. de Vries, E. Correns i W
Tschermak ponownie „odkryli” prawa Mendla.
Jednak kluczowym momentem dla rozwoju
genetyki było odkrycie jednostki dziedziczności
czyli kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA).
Model jego struktury oraz sposób replikacji podali
dwaj uczeni JD Watson i F Crick w roku 1953.
Z kolei dynamiczny rozwój technik biologii
molekularnej i inżynierii genetycznej, poznanie
enzymów restrykcyjnych, technik sekwencjono594
wania i hybrydyzacji, uwieńczony opracowaniem
techniki PCR, znacznie przyspieszył badania
genomu ludzkiego oraz zintensyfikował badania
nad molekularnym podłożem chorób. Szczególnie
duży postęp obserwuje się w zakresie poznania
defektów
molekularno-genetycznych
chorób
gruczołów dokrewnych.
Niniejsza praca stanowi przegląd informacji
na temat genetycznych uwarunkowań wybranych
endokrynopatii, z podziałem na choroby jednogenowe i wielogenowe (wieloczynnikowe) oraz
chromosomowe.
Zaburzenia monogenowe
Choroby jednogenowe są wynikiem mutacji
w obrębie jednego genu. Dzielimy je na autosomalne
(gen zlokalizowany jest na jednym z 22 autosomów)
oraz sprzężone z chromosomem płci. Dziedziczą się
w sposób dominujący (ujawniają się u heterozygoty
przy jednym allelu zmutowanym) lub recesywny
(ujawniają się w przypadku obecności zmutowanych obu alleli genu; u homozygoty).
Aktualnie przyjmuje się, że częstość występowania chorób jednogenowych wynosi około 1%.
Wydaje się jednak, że w miarę poznawania etiopatogenezy schorzeń na poziomie molekularnych
liczba tych chorób zwiększy się.
Choroby te zajmują szczególne miejsce
w diagnostyce prenatalnej, poradnictwie genetycznym i wykrywaniu nosicieli zmutowanego genu
w rodzinach dotkniętych tymi chorobami.
Spośród chorób gruczołów dokrewnych zgodnie
z obecnym stanem wiedzy można wymienić kilka
chorób jednogenowych. Klasycznym przykładem
jednogenowej choroby gruczołów dokrewnych jest
dziedziczna postać raka rdzeniastego tarczycy.
Rak rdzeniasty tarczycy (postać dziedziczna).
Rak rdzeniasty tarczycy wywodzi się z komórek
okołopęcherzykowych C i stanowi 3-12% wszystkich
nowotworów tarczycy. Może występować w postaci
sporadycznej (ok.70-75%) i postaci dziedzicznej
(25-30%). Postać dziedziczna raka rdzeniastego
tarczycy dzieli się na: rodzinny rak rdzeniasty
tarczycy (FMTC: Familial Medullary Thyroid
Carcinoma) oraz zespoły wielogruczolakowatości
wewnątrzwydzielniczej MEN 2A i 2B (Multiple
Endocrine Neoplasia).
Postać dziedziczna raka rdzeniastego tarczycy
jest chorobą jednogenową, dziedziczącą się
w sposób autosomalny, dominujący (1,2). Przyczyną
choroby są mutacje protoonkogenu RET, prowadzące do powstania nieprawidłowego białka RET.
Gen kodujący protoonkogen RETjest zlokalizowany
na ramieniu długim chromosomu 10 (10q11.2),
zawiera 20 eksonów o wielkości 60-287 par zasad
i 19 intronów. Obejmuje ponad 60 kpz genomowego
DNA (2,3).
W obrębie protoonkogenu RET występują
mutacje germinalne (dziedziczna postać raka
rdzeniastego), somatyczne (rak sporadyczny)
i rearanżacje (rak brodawkowaty tarczycy). Istnieje
ścisła korelacja pomiędzy rodzajem i lokalizacją
protoonkogenu RET a fenotypem choroby (typ raka
rdzeniastego tarczycy, czas ujawniania się choroby,
tendencja do powstawania guza chromochłonnego
nadnerczy, złośliwość).
Zespół MEN 2A charakteryzuje się współistnieniem raka rdzeniastego tarczycy, guza chromochłonnego nadnerczy (Pheochromocytoma) (w około 50%
przypadków) oraz gruczolaków przytarczyc (w
około 10% przypadków) i stanowi ok. 15% wszystkich postaci raków rdzeniastych tarczycy. U około
87% chorych z tym zespołem wykrywa się mutacje
w kodonie 634 w eksonie 11. Są to mutacje zmiany
sensu i prowadzą do podstawienia cysteiny innym
aminokwasem. Wśród nich najczęściej spotykane
to: zamiana TGC→CGC, co daje zamianę cysteiny
w argininę (Cys→Arg) w ok. 73% przypadków oraz
zamiana TGC→TAC prowadząca do podstawienia
w miejsce cysteiny tyrozyny (Cys→Tyr) i stanowiąca około 20% przypadków.
Wykazano, że każda mutacja protoonkogenu
RET znajdująca się w kodonie 634 i powodująca
zmianę cysteiny na inny aminokwas predysponuje
do rozwoju guza chromochłonnego.
Z kolei mutacja prowadząca do zamiany cysteiny
w argininę koreluje w wysokim stopniu z występowaniem rozrostu lub gruczolaka przytarczyc.
U dalszych 10% chorych z MEN 2A stwierdza
się mutacje w kodonach 609, 611, 618 i 620
w eksonie 10. U pozostałych 2-3% chorych
występują mutacje niezwiązane w kodonami cysteinowymi w eksonach 13,14,15 (2,4,5).
Natomiast u chorych z rodzinnym rakiem
rdzeniastym tarczycy (FMTC) mutacje w eksonach
10 i 11 obserwuje się u około 86% osób. Ponadto
obecne są mutacje w eksonach 13,14,15. Są to np.
mutacja Glu→Asp w kodonie 768 eksonu 13 lub
mutacja Leu→Val w kodonie 804 eksonu 14 (1,2,).
Z kolei zespół MEN 2B (w około 3% przypadków
raka rdzeniastego tarczycy) cechuje współistnienie
raka rdzeniastego, guza chromochłonnego, marfanoidalnej budowy ciała i nerwiakowłókniakowatości skóry i błon śluzowych.
U większości chorych z tym zespołem stwierdza
się zamianę pojedynczej zasady ATG→ACG w
kodonie 918 eksonu 16, która prowadzi do zamiany
treoniny w metionę. Wyjątkowo rzadko można
wykazać mutacje w kodonie 883 (2,5). Klinicznie rak
rdzeniasty tarczycy związany z zespołem MEN 2B
jest postacią bardzo inwazyjną o złym rokowaniu,
dający szybko przerzuty miejscowe w regionie szyi
i śródpiersia oraz przerzuty odległe do wątroby,
płuc i kości.
Wykrycie mutacji charakterystycznych dla MEN
2B u członków rodziny chorego z tym zespołem jest
wskazaniem do jak najszybszego wykonania profilaktycznej całkowitej tyreoidektomii, najlepiej we
wczesnym dzieciństwie.
U części chorych (23-67%) ze sporadyczną
postacią raka rdzeniastego tarczycy wykrywa się
również mutacje onkogenu RET, jednak nie w DNA
izolowanym z limfocytów krwi obwodowej, a w
DNA pochodzącym z tkanki guza. Są to mutacje
somatyczne, najczęściej zlokalizowane w kodonie
918 eksonu 16, powodujące zamianę metioniny
w treoninę (ATG→ACG) (6).
Obecność tej mutacji u chorych ze sporadyczną
postacią raka rdzeniastego tarczycy pogarsza
rokowanie i przyczynia się do szybszego wzrostu
guza.
Ponadto można stwierdzić mutacje w kodonach
768, 883, 766, 609, 634, a także delecje kodonów 632633 oraz 630-631 oraz intronów 9 i 10 (2).
W każdym przypadku rozpoznania raka rdzeniastego tarczycy obowiązuje badanie genetyczne
w kierunku obecności mutacji w obrębie onkogenu
RET. W przypadku rozpoznania dziedzicznej
postaci raka należy wykonać badania genetyczne
u członków rodziny. W chwili obecnej istnieje już
ścisły algorytm postępowania badania genetycznego w raku rdzeniastym tarczycy. W przypadku
znalezienia nosicieli zmutowanego onkogenu
RET należy rozpatrzyć wykonanie profilaktycznej
tyreoidektomii.
W świetle obecnej wiedzy do chorób jednogenowych można zaliczyć ponadto wrodzone defekty
biosyntezy hormonów tarczycy jak: wrodzony
defekt tyreoglobuliny, zespół Pendreda czy
wrodzony defekt tyreoperoksydazy.
Zaburzenia biosyntezy hormonów tarczycy.
Dziedziczne postacie wrodzonej niedoczynności
tarczycy stanowią około 10% wszystkich przyczyn
595
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
pierwotnej wrodzonej niedoczynności tarczycy.
Dziedziczą się w sposób autosomalny, recesywny.
Należą do nich: wrodzony defekt tyreoglobuliny, wrodzony defekt tyreoperoksydazy, defekt
symportera Na/I, defekt pendryny, defekt genu
THOX 1,2 (7-20). Spośród nich najczęstsze to:
wrodzony defekt Tg i zespół Pendreda.
Wrodzony defekt syntezy tyreoglobuliny (Tg)
stanowi 5-8% wszystkich przyczyn wrodzonej
niedoczynności tarczycy. Powstaje w wyniku
mutacji genu Tg (locus: 8q24.2-24.3) lub zaburzeń
jego ekspresji (13-15). Gen Tg należy do jednego
z większych genów ludzkich. Obejmuje około 300
kpz genomu i zawiera 37 eksonów. mRNA Tg
składa się z ok. 880 zasad (11-12).
Zespól Pendreda klinicznie objawiający się
wrodzonym wolem, eutyreozą lub nieznacznie
nasiloną niedoczynnością tarczycy oraz głuchotą
czuciowo-nerwową. Jest wynikiem defektu białka
pendryny, który upośledza proces jodowania
tyrozyn. Gen kodujący pendrynę PDS (locus:
7q22-q31) obejmuje ok. 9 kpz genomu ludzkiego,
składa się z 21 eksonów, a długość mRNA wynosi
780 zasad (19-20). W ostatnich latach opisano wiele
mutacji w obrębie genu o charakterze mutacji
punktowych lub delecji z najczęstszą lokalizacją
w eksonie 9, 10, i 19.
Molekularno-genetyczne
aspekty
wrodzonych niedoczynności tarczycy, zarówno defektów
biosyntezy hormonów tarczycy jak i zaburzeń
rozwojowych gruczołu tarczowego oraz rzadkich
ich przyczyn będą omówione w oddzielnej publikacji (w opracowaniu).
Z innych chorób jednogenowych gruczołów
dokrewnych dobrze poznane: wrodzone defekty
TBG i dziedziczna postać moczówki prostej.
Wrodzony defekt TBG. Głównym nośnikiem
białkowym hormonów tarczycy jest TBG (Thyroxine
binding globulin: białko wiążące tyroksynę), glikoproteina kodowana przez gen Serpina 7 (locus:
Xq21-22) o długości 5.5 kpz i składający się z 4
eksonów (21-22).
Zmiany w genie TBG prowadzą do powstawania
różnych wariantów białka TBG, które biochemicznie
powodują całkowity lub częściowy niedobór TBG
lub nadmiar TBG. Są one wynikiem różnego typu
mutacji zlokalizowanych w eksonach lub, rzadziej,
w promotorze. Do chwili obecnej opisano zmiany
o charakterze mutacji punktowych prowadzących
do zamiany aminokwasów zmieniających właściwości lub stężenie TBG w surowicy (np. TBG-PD:
partial deficiency), o charakterze duplikacji lub
triplikacji genu (np. w TBG-E: excess) czy zmian,
w wyniku których dochodzi do przedwczesnego
zakończenia procesu translacji (np. skrócenie
łańcucha TBG o 116 aminokwasów w przypadku
TBG-CD-Buffalo: complete deficiency).
596
Dziedziczna postać moczówki prostej. Po raz
pierwszy opisana przez Lacombe, dziedziczy się
w sposób autosomalny, dominujący i stanowi około
1-2% wszystkich postaci moczówki prostej.
Powstaje w wyniku mutacji (punktowe lub
delecje) genu kodującego wazopresynę (gen AVP
NP. II). Gen ten zlokalizowany jest na krótkim
ramieniu chromosomu 20 (locus: 20p13), jego
długość wynosi ok. 2.5 kpz i składa się z trzech
eksonów (23-25).
Choroba występuje rodzinnie, ujawnia się
w pierwszych miesiącach życia, a w badaniu MRI
przysadki widoczny jest tylny płat przysadki.
Zaburzenia chromosomowe
Są to choroby połączone ze zmianami ilościowymi lub/i jakościowymi chromosomów. Chociaż
częstość występowania aberracji chromosomowych
u zarodków szacuje się w przybliżeniu na ok. 7.5%,
to częstość urodzeniowa noworodków z tego typu
defektami wynosi ok. 0.6%.
Większość zarodków z zaburzeniami chromosomowymi ulega poronieniom samoistnym.
Przyjmuje się, że wśród wczesnych poronień
samoistnych częstość zaburzeń chromosomowych
wynosi do 60%, podczas gdy w poronieniach
późnych i porodach martwych – około 5%.
Zaburzenia chromosomowe dzielimy na autosomalne i dotyczące chromosomów płci. Klasycznym
przykładem autosomalnej aberracji chromosomowej jest zespół Downa (trisomia 21). Natomiast
do aberracji chromosomów płci należy zespół
Turnera, zespół Klinefeltera, zespół dodatkowego
chromosomu Y (np. 47,XYY) lub dodatkowego
chromosomu X (np. 47,XXX) (26-28).
Zespół Klinefeltera jest jedną z najczęstszych
przyczyn hipogonadyzmu (hipogonadyzm hipergonadotropowy) i bezpłodności u mężczyzn
i występuje przeciętnie u 1 na 800 do 1 na 1000
urodzeń męskich. Częstość jest wyższa u bezpłodnych mężczyzn (100/1000) i w zakładach dla
mężczyzn upośledzonych umysłowo (10/1000).
Ryzyko urodzenia chłopca z zespołem Klinefeltera
wzrasta wraz z wiekiem matki. Ryzyko ponownego
urodzenia chłopca z tym zespołem dla pary
z dzieckiem dotkniętym tym schorzeniem nie jest
większe od ryzyka populacji ogólnej.
Badania cytogenetyczne wykazują dodatkowy/
dodatkowe chromosom X (47,XXY; 48,XXXY;
49,XXXXY). W około 15% przypadków występują
kariotypy
mozaikowe
(np.
46,XY/47,XXY).
Dodatkowy chromosom X może być pochodzenia
matczynego w około 60% lub ojcowskiego w około
40%. Zaburzenie jest wynikiem nondysfunkcji
w pierwszym lub drugim podziale mejotycznym
u matki; lub utworzenia plemnika XY w pierwszym
podziale mejotycznym u mężczyzny.
Zespół 47,XXY występuje z częstością 1 na
1000 kobiet. Wiek matki ma wpływ na większe
prawdopodobieństwo pojawienia się tej anomalii
chromosomowej. Ryzyko ponownego wystąpienia
defektu nie zwiększa się w porównaniu do
populacji ogólnej.
Klinicznie nie stwierdza się odchyleń od stanu
prawidłowego, jednak u 15-25% chorych obecne
jest lekkie upośledzenie umysłowe. Około 75%
kobiet o kariotypie 47,XXX jest płodna; połowa ich
potomstwa może mieć trisomię X.
Zespół ten powstaje w wyniku nondysfunkcji w
jednym lub drugim podziale mejotycznym u kobiet
lub w drugim podziale mejotycznym u mężczyzn.
Zaburzenia wieloczynnikowe
Zaburzenia wieloczynnikowe są uwarunkowane
działaniem wielu genów w różnych loci oraz
czynników środowiskowych. Spośród chorób
gruczołów dokrewnych przykładami tego typu
chorób są: cukrzyca, osteoporoza, wrodzony
przerost nadnerczy (defekt 21-hydroksylazy), oftalmopatia naciekowa, nowotwory. W piśmiennictwie
polskim dotąd ukazało się kilka prac poglądowych
dotyczących aspektów molekularno-genetycznych
tych chorób (29,30).
Szczególne
zainteresowanie
naukowców
wzbudza choroba nowotworowa, w tym nowotwory
gruczołów dokrewnych.
Nowotwory złośliwe stanowią swoistego rodzaju
chorobę genetyczną, bowiem od momentu inicjacji
choroby, poprzez fazę promocji do końcowej
fazy progresji występuje rozchwianie genomu
i pojawiają się mutacje w wielu genach.
W powstawaniu nowotworu u człowieka
odgrywają rolę: czynniki środowiskowe (chemikalia, promieniowanie jonizujące, ultrafioletowe,
rentgenowskie, palenie tytoniu, skażenie środowiska czy niedobór jodu jako potencjalny czynnik
aktywujący protoonkogen ras w raku pęcherzykowym tarczycy); infekcje wirusowe (np. EpsteinaBarr, grupy brodawczaków: papilloma, zapalenia
wątroby, wirus białaczki limfocytów T typu 1);
dysfunkcje hormonalne; predyspozycje genetyczne.
Przyjmuje się, że czynniki środowiskowe są
przyczyną około 80% wszystkich nowotworów,
infekcje wirusowe – ok. 20%, a predyspozycje
genetyczne (w rozumieniu dziedziczenia choroby)
ok. 1-2%. Przykładem dziedzicznej choroby
nowotworowej jest dziedziczna postać raka rdzeniastego tarczycy lub MEN 2. (omówiona wyżej).
W bardzo złożonym procesie nowotworzenia
obok już klasycznie wymienianych zmutowanych form genów zwanych onkogenami (np.
fos, myc,erb A, bcl-2, mos H-ras, K-ras,N-ras),
i genów supresorowych (np.Rbl, p53, APC, BRCA1,
MEN1), biorą udział geny związane z angiogenezą,
z inwazyjnoscią, z przerzutowaniem, geny MHC.
597
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Zespół 47,XYY występuje u 1 na 1000 urodzonych chłopców. Wiek rodziców nie ma wpływu
na prawdopodobieństwo urodzenia dziecka
z tą aberracją chromosomową. Częstość występowania jest większa w zakładach karnych (20/1000)
oraz wśród dorosłych upośledzonych mężczyzn
(3/1000). Klinicznie chorzy nie wykazują odchyleń,
chociaż współczynnik inteligencji jest niższy średnio
o 10-15 punktów niż u pozostałego rodzeństwa
i mogą wystąpić zaburzenia zachowania z agresją
włącznie. Chorzy są wysocy o proporcjonalnej
budowie ciała.
Ta anomalia chromosomowa jest następstwem
utworzenia plemnika XY w drugim ojcowskim
podziale mejotycznym lub nondysfunkcji chromosomu Y po zapłodnieniu.
Zespól Turnera jest dysgenezją gonad charakteryzującą się hipogonadyzmem hipergonadotropowym, niskorosłością, zmianami fenotypowymi
oraz współistniejącymi wadami serca, układu
moczowego, kostnego. Często stwierdza się
cukrzycę, nadciśnienie tętnicze i choroby autoimmunologiczne tarczycy. Najczęściej występuje
pierwotny brak miesiączki i bezpłodność; chociaż
u 10-15% dziewcząt z zespołem Turnera obserwuje
się zachowane miesiączkowanie. Opisywane są
przypadki rodzinnego występowania zespołu
Turnera oraz płodność. U potomstwa kobiet
z zespołem Turnera istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia aberracji chromosomowej
(zespół Turnera, zespół Downa).
Częstość występowania zespołu Turnera szacuje
się na 1 na 2500 do 1 na 5000 urodzonych dziewcząt.
Częstość podczas poczęcia jest dużo wyższa; uważa
się jednak, że około 99% płodów z kariotypem
Turnerowskim ulega samoistnym poronieniom.
Ryzyko ponownego wystąpienia nie jest większe
od ryzyka populacji ogólnej.
Choroba jest wynikiem zaburzeń ilościowych i/
lub jakościowych chromosomu X. Klasycznie zespół
Turnera określano jako monosomię X (45,X). Może
ona wynikać z nondysfunkcji u któregoś z rodziców.
W 75% monosomii X obecny jest tylko chromosom
matczyny, co jest następstwem błędu w spermatogenezie lub po zapłodnieniu. Częstość występowania monosomii chromosomu X określa się na 20
do 50% wszystkich chorych z zespołem Turnera. Ta
duża rozpiętość wynika z metodyki użytej do badań
cytogenetycznych. Wykorzystanie nowoczesnych
technik biologii molekularnej i cytogenetycznych
ujawnia kariotypy mozaikowe i aberracje struktury
chromosomu X w grupie chorych z zespołem
Turnera. Spośród kariotypów najczęściej stwierdza
się mozaikowość, izochromosom długich ramion X,
delecje krótkiego ramienia X.
Delecja krótkich ramion X prowadzi do fenotypowych cech zespołu Turnera; podczas gdy delecja
długich ramion X daje zmiany dysgenetyczne
w jajnikach bez cech dysmorficznych.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Ponadto, zwłaszcza w fazie promocji, pojawiają się
aberracje chromosomowe tj.zmiany w strukturze
chromosomu (np. LOH- czyli utrata materiału
genetycznego, heterozygotyczności) lub ich liczbie
(aneuploidia).
Spośród nowotworów gruczołów dokrewnych
najwięcej badań dotyczy nowotworów wywodzących się z komórki pęcherzykowej tarczycy.
W piśmiennictwie polskim ukazało się kilka prac na
ten temat (31-32).
W
powstawaniu
nowotworów
tarczycy
z komórki pęcherzykowej biorą udział m.in.:
1. mutacje protoonkogenu ras i zaburzenia
metylacji DNA w procesie inicjacji
nowotworowej tyreocyta
2. mutacje genu receptora TSH oraz mutacje
protoonkogenów z rodziny ras, gdzie
czynnikiem potęgującym może być niedobór
jodu, szczególnie w rakach pęcherzykowych
tarczycy
3. onkogenne sekwencje protonkogenów rodziny
Ret/PTC zwłaszcza w rakach brodawkowatych
po przebytym napromieniowaniu
4. onkogenne sekwencje TRK jako wynik
przegrupowań chromosomów
5. mutacje genu supresorowego p53, zwłaszcza
w rakach anaplastycznych, (czynnik źle
rokujący raków zróżnicowanych tarczycy;
wysoce prawdopodobny udział w przejściu
raka zróżnicowanego w rak anaplastyczny
tarczycy)
6. zaburzenia ekspresji genów supresorowych
p16INK4A, Rb, cyklini D1
7. mutacja genu APC, zwłaszcza przy
współistnieniu polipowatości jelita grubego
i raka brodawkowatego tarczycy
8. mutacje innych protoonkogenów np. met
9. zmiany o charakterze LOH regionu
3p (inaktywacja genu supresorowego
zlokalizowanego w regionie 3p21-24.1) w raku
pęcherzykowym
10. aberracje chromosomowe np. chromosomów
7, 11, 10, 17.(31-37)
Ponadto istnieje szereg opracowań na temat
udziału czynników molekularnych w tworzeniu
się guzów przysadki, przytarczyc czy nadnerczy
(29,38-40). Podkreśla się zmiany o charakterze utraty
heterozygotyczności (LOH) materiału genetycznego
wielu chromosomów (np. 11q13, 13q12-14, 10q, 1p,
17p13, 17q21 w guzach przysadki, czy 1q21-32, 3p,
11q,13q w pierwotnej nadczynności przytarczyc)
(38-40. Ponadto badania dotyczą udziału mutacji
onkogennych protoonkogenów i genów supresorowych.
Ze względu na rozległość poruszanej tematyki,
w niniejszym opracowaniu omówiono jedynie
aspekty genetyczne niektórych chorób gruczołów
dokrewnych. Należy pamiętać o wielu innych
598
endokrynopatiach, w etiopatogenezie których
występują zmiany molekularno-genetyczne: Są to
m.in. wrodzone zespoły oporności na hormony
tarczycy, inne zespoły oporności (np. zespół Laron,
feminizujących jąder, czy wrodzona nerkowa
moczówka prosta), izolowany niedobór hormon
wzrostu, wrodzony defekt biosyntezy aldosteronu,
pseudohipoaldosteronizm czy inne (29).
Zakończenie
Szybki rozwój endokrynologii molekularnej
ostatnich lat zmierza w trzech głównych kierunkach: 1. dalszego poznania podstaw molekularnogenetycznych endokrynopatii; 2. wprowadzenia
diagnostyki molekularnej we wczesnym rozpoznawaniu chorób gruczołów dokrewnych; 3.wykorzystaniu zdobyczy inżynierii genetycznej i biologii
molekularnej w leczeniu chorób endokrynnych
(rekombinowane hormony, terapia genowa?).
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Ferenc T, Lewiński A, Pastuszak-Lewandowska D. Rak
rdzeniasty tarczycy – zagadnienia genetyczne i badania
przesiewowe. Endokrynol Pol 1997; 84: 7193-7197
Wiench M, Jarząb B. Protoonkogen RET: rola w fizjologii i
patologii. Endokrynol Pol 1999; 50 (supl 1 do zeszytu 4): 15-30
Takahashi M, Buma Y, Iwamato T, Imaguma Y, Ikeda H,
Hiai H. Cloning and expression of the ret proto-oncogene
encoding a tyrosine kinase with two potential transmembrane
domains. Oncogene 1988; 3: 571-578
Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, et al. Germline
mutations of the RET protooncogene in multiple endocrine
neoplasia type 2A. Nature 1993; 363: 458-460
Mulligan LM, Ponder BAJ. Genetic basis of endocrine disease:
multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab
1995; 80: 1989-1995
Eng C, Mulligan LM, Smith DP et al. Mutation of the RET
protooncogene in sporadic medullary carcinoma. Genes,
Chromosomes & Cancer 1995; 12: 209-212
Łącka K. Podstawy molekularne chorób tarczycy. Endokrynol
Pol 1995; 46 (supl 1 do zeszytu 1): 45-53
Ledent C, Parma J, Dumont J, Vassart G, Targovnik H.
Molecular genetics of thyroid diseases. Eur J Endocrinol
1994; 130: 8-14
Smanik PA, Ruy KY, Theil KS, Mazzaferri EL, Jhiang SM.
Expression, exon-intron organization and chromosome
mapping of the human sodium iodide symporter. Endcorinol
1997; 138: 3555-3558
Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K et al. Congenital
hypothyroidism caused by a mutation in the Na+/Isymporter. Nat Genet 1997; 16: 124-125
Ommen GJB, Bass F, Arnberg AC, Pearson B, de Vijlder
JM. Chromosome mapping and polymorphism study in the
human thyroglobulin gene. Cell Genet 1984; 37: 562-569
Berge-Lefranc JL, Cartouzou G, Malthiery Y, et al. Cloning of
four DNA fragments complementary to human thyroglobulin
messenger RNA. Eur J Biochem 1981; 120: 1-7
Łącka K, Gembicki M, Kosowicz J. Genetic linkage studies
of human thyroglobulin gene in families with hereditary
thyroglobulin synthesis defect. J Endocrinol Invest 1992;
15(suppl 2): 41
Ieri T, Cochaux P, Targownik HM, et al. A 3’ splice
site mutation in the thyroglobulin gene responsible for
congenital goiter with hypothyroidism. J Clin Invest 1991;
88: 1901-1910
Targownik HM, Propato F, Varela V, et al. Low levels of
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
and molecular genetics of carcinoma arising from thyroid
epithelial follicular cells. Genes Chrom Cancer 1996; 16: 1-14
38. Herman V, Drazin NZ, Gonsky R, Melmed S. Molecular
screening of pituitary adenomas for gene mutations and
rearrangements. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 50-55
39. Bates AS, Farrell WE, Bicknell EJ et al. Allelic deletion in
pituitary adenomas reflects aggressive biological activity and
has potential value as a prognostic marker. J Clin Endocrinol
Metab 1997; 82: 818-824
40. Ignaszak-Szczepaniak M, Sawicka J, Sowiński J, HorstSikorska W. Genetyczne uwarunkowania rozwoju
nowotworów kory nadnerczy. Endokrynol Pol 2003; 54: 339346
MATERIAŁY ZJAZDOWE
16.
the thyroglobulin messenger ribonucleic acid in congenital
goitrous hypothyroidism with defective thyroglobulin
synthesis. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69: 1137-1147
Libert F, Ruel J, Ludgate M, Swillens S, et al. Complete
nucleotide sequence of the human thyroperoxidasemicrosomal antigen cDNA. Nucl Ac Res 1987; 15: 6735
Bikker H, Bass F, De Vijlder IJM. Molecular analysis of
mutated thyroid peroxidase detected in patients with total
iodide organification. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 649653
Abramowcz M, Targownik M, Varela V, Cochaux P, Vassart
G. Identification of a mutation in the coding sequence of the
human thyroid peroxidase gene causing congenital goiter. J
Clin Invest 1992; 90: 1200-1206
Coyle B, Coffey R, Armour JAL, et al. Pendred syndrome
(goiter and sensorineural hearing loss) maps to chromosome
7 in the region containing the nonsyndromic deafness gene
DFNB4. Nature Genet 1996; 12: 421-423
Everett LA, Glaser B, Beck JC et al. Pendred syndrome is
caused by mutations in a putative sulphate transporter gene
(PDS). Nature Genet 1997; 17: 411-422
Flink JL, Bailey TJ, Gustafson TA, Martkham BE, Morkin E.
Complete aminoacid sequence of human thyroxine-binding
globulin deduced from cloned DNA: close homology to the
serine antitripteases. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 77087712
Trent JM, Flink JL, Morkin E, van Tuinen P, Ledbetter DH.
Localization of the human thyroxine-binding globulin gene
to the long arm of the X chromosome (Xq21-22). Am J Hum
Genet 1987; 41: 428-435
Sausville E, Carney D, Battey J. The human vasopressin gene
is linked to the oxycotine gene and is selectively expressed in
a cultural lung cancer cell line. J Biol Chem 1985; 260: 1023610241
Riddel DC. Mallonee R, Phillips JA et al. Chromosomal
assigment of human sequences encoding arginine
vasopressin-neurophysin II and grwoth hormone releasing
factor. Somat Cell Mol Genet 1985; 11: 189-195
Repaske DR, Phillips JA. The molecular biology of human
hereditary central diabetes insipidus. Prog Brain Res 1992;
93: 295-308
Midro AT. Poradnictwo genetyczne w rodzinach z
niektórymi zaburzeniami chromosomów płci. Endokrynol
Pol 1999; 50 (supl 1 do zeszytu 4): 105-121
Ford CE, Jones KW, Polani PE, de Almeida JC, Briggs JH.
A sex chromosome anomaly in case of gonadal dysgenesis
(Turner syndrome). Lancet 1959; 1: 711-713
Wojda A. Kołakowska J, Łącka K, Fichna P, Krawczyński
M, Zawada M, Jarmuż M, Wolnik-Brzozowska D, LatosBieleńska A. Aberracje chromosomowe płci i mozaikowatość
komórkowa w zespole Turnera - badania z zastosowaniem
FISH. Ginekol Pol 1997; 68(2): 56-65
Łącka K. Postęp badań molekularnych w endokrynologii.
Endokrynol Pol 1999; 50 (supl 1 do z. 4): 91-104
Misiorowski W. Genetyczne uwarunkowania osteoporozy.
Endokrynol Pol 2003; 54: 321-326
Łącka K. Podstawy molekularne nowotworów złośliwych
tarczycy. Endokrynol Pol 1995; 46 (supl 2 do zeszytu 3): 2939
Ferenc T, Lewiński A. Udział czynników genetycznych w
patogenezie nowotworów tarczycy wywodzących się z
komórki pęcherzykowej tego gruczołu. Endokrynol Pol 1999;
50 (supl 1 do zeszytu 4): 61-90
Farid NR, Zou M, Shi Y. Genetics of follicular thyroid cancer.
Endocrinol Metab Clin N Am 1995; 24: 865-883
Farid NR, Shi Y, Zou M. Molecular basis of thyroid cancer.
Endocrin Rev 1994; 15: 202-232
Matsuo K, Tang SH, Zeki K, Gutman RA, Fagin JA. Aberrant
deoxyribonucleic acid methylation in human thyroid tumors.
J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 991-995
Karga H, Lee JK, Vickery Al, Thor A, Gaz RD, Jameson JL.
Ras oncogene mutations in benign and malignant thyroid
neoplasms. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 832-836
Pierotti MA, Bongarzone I, Borrello MG, et al. Cytogenetics
599
SESJA II
Rozpoznawanie i leczenie gruczolaków przysadki
Wojciech Zgliczyński
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Wprowadzenie
Gruczolaki przysadki stanowią około 10% wszystkich guzów wewnątrzczaszkowych. Są one
najczęstszą przyczyną zaburzeń czynności układu
podwzgórzowo-przysadkowego. Często prowadzą
do nadczynności przysadki, rzadziej do jej niedoczynności. Nadczynność przysadki najczęściej wiąże
się z nadmiernym wydzielaniem PRL, rzadziej GH,
ACTH, gonadotropin (zwykle FSH, a wyjątkowo
LH) albo TSH. Niedoczynność może być z kolei
następstwem ucisku lub zniszczenia tropowych
komórek przysadki przez gruczolak – zazwyczaj
hormonalnie nieczynny. Gruczolaki przysadki,
jak prawdopodobnie każdy nowotwór, powstają
w wyniku mutacji somatycznej. Nie wiadomo jednak,
kiedy w procesie transformacji nowotworowej
pojawia się klon komórek o zmienionym fenotypie.
Proces nowotworzenia przebiega wieloetapowo.
W pierwszym etapie tzw. inicjacji dochodzi do mutacji
DNA. W następnym, zwanym promocją dochodzi do
ujawnienia zmian. W etapie promocji na zmienioną
genetycznie komórkę oddziałują substancje kancerogenne, czynniki wzrostowe i hormony. Jednak
każda komórka wyposażona jest w geny odpowiadające za naprawę uszkodzonych łańcuchów
DNA. Tak więc musi zaistnieć wiele okoliczności, aby w etapie promocji doszło do ujawnienia
się klonu komórek o fenotypie nowotworowym.
Przyjmuje się, że gruczolaki przysadki w około:
- 40% przypadków wydzielają PRL– prolaktynoma,
prowadząc do zespołu amenorrhoea-galactorrhoea
u kobiet i impotencji u mężczyzn,
- 20% GH – dając objawy akromegalii
- 10% ACTH – wywołując chorobę Cushinga,
- 30% wydziela hormony gliko-proteinowe (FSH,
LH, TSH) lub ich wolne podjednostki (α, βFSH,
βLH, βTSH), prowadząc najczęściej do objawów
niedoczynności przysadki, a w przypadku
wydzielania TSH – nadczynności tarczycy,
- jedynie kilka procent gruczolaków nie
zawiera żadnych ziarnistości wydzielniczych
i tym samym nie wydziela żadnych substancji
hormonalnych (są to guzy rzeczywiście
nieczynne hormonalnie).
Należy nadmienić, że około 25% wszystkich
gruczolaków przysadki to guzy mieszane, wydzielające więcej niż jeden hormon (najczęściej są to GH
i PRL). Naturalny przebieg procesu rozrostowego
600
ogromnej większości guzów ma charakter łagodny
i niewielką dynamikę wzrostu. Jednak dotychczas
nie ustalono kryteriów histologicznych umożliwiających odróżnienie gruczolaka od niezmiernie
rzadko występującego raka przysadki. Do rozpoznania raka upoważnia wykazanie guza przysadki
(wydzielającego lub nieczynnego hormonalnie)
dającego odległe przerzuty. Natomiast w przypadku
stwierdzenia naciekania struktur otaczających
można mówić jedynie o inwazyjnym gruczolaku.
Ze względu na wielkość wykrywanych guzów
dzielimy je na: mikrogruczolaki o średnicy
mniejszej niż 10 mm i makrogruczolaki o średnicy
przekraczającej 10 mm. Mikrogruczolaki o średnicy
mniejszej niż 3 mm w oparciu o aktualne metody
obrazowania (MR z zastosowaniem kontrastu) są
praktycznie niewykrywalne. Natomiast makrogruczolaki wykazujące ekspansję ponadsiodłową
mogą prowadzić do zajęcia skrzyżowania nerwów
wzrokowych dając ubytki w polu widzenia,
czasami objawy niedoczynności przysadki, rzadko
objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego.
Mimo to w każdym przypadku guza przysadki,
przed podjęciem leczenia neurochirurgicznego,
należy ocenić czynność hormonalną gruczolaka
i samej przysadki celem wyrównania potencjalnej jej
niedoczynności i wybrania odpowiedniej strategii
leczenia.
Prolaktynoma
Definicja. Prolaktynoma jest to gruczolak
przysadki wywodzący się z komórek laktotropowych autonomicznie wydzielający prolaktynę, która
w nadmiarze uwalniana do krwiobiegu prowadzi
do hipogonadyzmu hiperprolaktynowego, objawiającego się u kobiet zespołem amenorrhoea-galactorrhoea, a u mężczyzn impotencją.
Etiopatogeneza. Mimo intensywnych badań
etiologia prolaktynoma pozostaje nadal do końca
nie wyjaśniona. Na początku lat 90-tych określono
rodzaj mutacji onkogennej w inwazyjnych gruczolakach wydzielających PRL, prowadzącej do zmiany
jednego z aminokwasów w łańcuchu DNA, co z
kolei powoduje aktywację protoonkogenu H-ras.
Produktami aktywacji protoonkogenów komórkowych są białka transformujące odpowiedzialne za
indukcję i utrzymanie transformacji nowotworowej
m.in. gruczolaków przysadki. Omawiając patogenezę prolaktynoma nie można jednak pominąć roli,
jaką mogą w niej odgrywać zaburzenia czynności
neuronów
dopaminergicznych
podwzgórza,
kontrolujących czynność przysadkowych komórek
laktotropowych. W guzach typu prolaktynoma
zwraca uwagę zwiększona arteriogeneza polegająca
na wrastaniu do przysadki nowopowstałych naczyń
tętniczych od strony opon mózgowo-rdzeniowych.
Naczynia te zaopatrują zatem przysadkę w krew
z innego źródła niż krążenie wrotne, którym
spływa z podwzgórza dopamina hamując czynność
komórek laktotropowych. Niedobór tego neurohormonu w ognisku powstania gruczolaka w
połączeniu ze wzmożoną angiogenezą przyczynia
się do rozwoju guza prolaktynowego. Czynnikiem stymulującym angiogenezę jak i proliferację
komórek laktotropowych jest czynnik wzrostowy
fibroblastów (FGF). Do zwiększonej lokalnej syntezy
tego peptydu dochodzi pod wpływem estrogenów
jak i zwiększonej ekspresji onkogenu hst. Hiperprolaktynemia upośledza pulsacyjne wydzielanie
podwzgórzowej gonadoliberyny (Gn-RH), a co
za tym idzie przysadkowych gonadotropin (LH
i FSH). Prowadzi również do zablokowania receptorów gonadotropinowych w gonadach. W konsekwencji dochodzi do zahamowania dojrzewania
pęcherzyka Graafa i czynności dokrewnej jajników
(niedobór estradiolu i progesteronu u kobiet)
oraz zahamowania spermatogenezy i czynności
dokrewnej jąder (brak testosteronu u mężczyzn).
Bezpośrednie mammotropowe oddziaływanie
podwyższonych stężeń PRL na gruczoły piersiowe
jest przyczyną mlekotoku. Wśród chorych
z prolaktynoma przeważają kobiety (w stosunku do
mężczyzn jak 4:1).
Objawy. U kobiet głównym objawem jest
zatrzymanie miesiączki. Spośród 295 kobiet
z prolaktynoma obserwowanych w naszym
ośrodku, 85% miało wtórny brak miesiączki, 12%
pierwotny brak miesiączki, a tylko 3% zaburzenia
miesiączkowania typu oligomenorrhoea – zapewne
początkowe stadium choroby. Mlekotok stwierdzono u 89% pacjentek. Natomiast spośród 70
obserwowanych przez nas mężczyzn z prolaktynoma wszyscy skarżyli się na brak libido i impotencję. Jednak objawem dominującym u mężczyzn
były zaburzenia pola widzenia, z powodu których
68% pacjentów zgłosiło się początkowo do okulisty.
U kobiet ubytki w polu widzenia, związane
z ekspansją ponadsiodłową guza, zdarzały się
znacznie rzadziej, gdyż kobiety wcześniej niż
mężczyźni zgłaszały się do lekarza, głównie
z powodu zaburzeń miesiączkowania. Choć mikrogruczolaki w naszym materiale stanowiły nieco
ponad połowę (56%) prolaktynoma, a odsetek
olbrzymich guzów o średnicy większej niż 30 mm
wynosił 18%, objawy niedoczynności przysadki
wykazano jedynie u 2,4%.
Rozpoznanie. Rozpoznanie prolaktynoma opiera
się na wykazaniu: zespołu amenorrhoea-galactorrhoea u kobiet i impotencji u mężczyzn, znacznie
podwyższonego stężenia PRL (wartości powyżej
200 µg/l czynią rozpoznanie wielce prawdopodobnym) i obecności gruczolaka przysadki w badaniu
obrazowym (MR lub TK).
Często jednak w praktyce trudnym problemem
diagnostycznym stają się przypadki hiperprolaktynemii ze stężeniami PRL rzędu 50–150 µg/l
(norma: do 25 µg/l), bez jednoznacznych zmian
w badaniach obrazowych przysadki (ryc. 1).
W podobnych przypadkach należy pamiętać
o innych przyczynach hiperprolaktynemii, jakie
klinicysta może spotkać w swej praktyce. Do hiperprolaktynemii prowadzi:
1. Nadmierne, autonomiczne wydzielanie PRL
przez gruczolaki przysadki
a. prolaktynoma,
b. guzy mieszane, wydzielające PRL i inne
hormony.
2. Zwiększone wydzielanie PRL, związane
z brakiem hamującego oddziaływania podwzgórzowej dopaminy (PIH – prolactin
inhibitory hormone) na prawidłowe komórki
laktotropowe przysadki. Spowodowane to
może być upośledzeniem syntezy dopaminy lub
jej transportu z podwzgórza do przysadki przez:
a. guzy: podwzgórza lub szypuły przysadki
b. choroby naciekowo-zapalne podwzgórza
lub szypuły
c. urazy czaszki z uszkodzeniem podwzgórza
lub szypuły
d. leki wpływające na podwzgórzowoprzysadkową regulację wydzielania PRL:
- neuroleptyki (promazyna, sulpiryd,
haloperidol)
- przeciwdepresyjne (imipramina,
amitryptylina)
- blokery receptora dopaminowego
(metoklopramid)
- przeciwnadciśnieniowe (rezerpina,
aldomet, werapamil, spironolakton)
- antagoniści receptorów H2 (cymetydyna,
ranitydyna)
- estrogeny
- opiaty
3. Okresowe,
nadmierne
wydzielanie
PRL
w reakcji na odpowiednie bodźce (u osób bez
ograniczonych chorób układu podwzgórzowoprzysadkowego) – hiperprolaktynemia czynnościowa lub reaktywna
4. Hiperprolaktynemia towarzysząca niewyrównanej niedoczynności tarczycy (zwiększone
wydzielanie TRH pobudza PRL)
5. Podwyższone stężenie PRL związane z upośledzonym jej metabolizmem w:
a. niewydolności wątroby
b. niewydolności nerek
601
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Należy również pamiętać, że poziom prolaktyny
w surowicy krwi związany jest z rytmem dobowym
(najwyższe wartości podczas snu), zależy od jej pulsacyjnego wydzielania a nawet stanu emocjonalnego (stres
stymuluje wyrzut PRL). Tak więc jednorazowe oznaczenie
PRL ma ograniczone znaczenie diagnostyczne. Znacznie
większą wartość posiada kilkakrotne oznaczanie stężenia
PRL w odstępach np. co 30 min, pozwalające na wyeliminowanie zwiększonego jej wyrzutu spowodowanego
stresem związanym z pobraniem krwi bądź z wydzielaniem pulsacyjnym. Wielce przydatnym staje się
określanie stężenia PRL w warunkach dynamicznych –
po zablokowaniu podwzgórzowych receptorów dopami-
A
B
nergicznych metoklopramidem (MCP) – przed, oraz 60
i 120 min po doustnym podaniu 10 mg MCP. Prawidłowe
wydzielanie PRL po MCP nie powinno przekraczać
400-600% poziomu podstawowego (∆%). Hiperprolaktynemię czynnościową zdeﬁniować można jako nadmierne
wydzielanie PRL w reakcji na odpowiednie bodźce
(przyrost po MCP większy niż 600%). U chorych z uszkodzeniem podwzgórza lub szypuły przysadki najczęściej
spotykamy umiarkowanie podwyższone stężenie PRL,
nie wykazujące jednak przyrostu po MCP. Natomiast w
przypadkach prolaktynoma – gruczolaków autonomicznie
wydzielających PRL, jej stężenie jest znacznie podwyższone i nie wykazuje istotnego przyrostu po MCP.
C
Rycina 1. Obraz MR T1-zależny w projekcji czołowej.
A – przerost przysadki (symetryczne, stożkowate powiększenie części gruczołowej) u kobiety z hiperprolaktynemią
spowodowaną przyjmowaniem sulpirydu (PRL: 40 µg/l; po MCP 200 µg/l),
B – prawidłowy obraz przysadki (symetryczna część gruczołowa z pośrodkowo położoną szypułą) u kobiety z
prawidłowym wydzielaniem PRL,
C – mikrogruczolak przysadki (niesymetryczne powiększenie części gruczołowej po stronie prawej z niewielkim
przesunięciem szypuły na stronę lewą) u kobiety z mikroprolaktynoma (PRL 120 µg/l; po MCP 132 µg/l).
Leczenie. Leczeniem z wyboru prolaktynoma
winno być zastosowanie agonistów dopaminy.
U większości chorych można w ten sposób uzyskać
normalizację stężenia PRL, zapobiec dalszemu
rozrostowi gruczolaka, a nawet doprowadzić do
zmniejszenia lub zaniku guza (ryc. 2).
Spośród 365 chorych z prolaktynoma, stanowiących nasz materiał, 118 (32%) pacjentów operowano,
uzyskując trwałe wyleczenie u 16 (13%). Jednak
powikłania pooperacyjne w postaci niedoczynności
przysadki, moczówki prostej, płynotoku, zapalenia
opon czy porażenia nerwu okoruchowego stwierdzono u 52 leczonych (44%). Radioterapii poddano
28 (8%) chorych, w praktyce nie uzyskując normalizacji PRL, natomiast powikłania popromienne
dotyczyły 19 (67%), w tym dwa zgony (7%)
z powodu martwicy popromiennej mózgu (ryc. 3).
Natomiast leczenie farmakologiczne agonistami
dopaminy u wszystkich 349 chorych doprowadziło
do istotnego spadku stężenia PRL i normalizacji jej
poziomu u 286 leczonych (81%). U 175 badanych
602
(78%) normalizacji stężenia PRL towarzyszyło
zmniejszenie rozmiarów guza, w tym u 138
(39%) leczonych zachowawczo więcej niż o 50%.
W wyniku leczenia agonistami dopaminy u 90%
kobiet w wieku prokreacyjnym doszło do przywrócenia regularnych krwawień miesięcznych, 86
zaszło w ciążę i urodziło łącznie 109 zdrowych
dzieci.
Obserwacje te wskazują, że agoniści dopaminy
nie tylko hamują wydzielanie PRL, ale również
powodują regresję guza, co skłania nas do zalecania
leczenia zachowawczego, jako metody z wyboru,
nawet u chorych z dużymi guzami z ubytkami
w polu widzenia. Mechanizm regresji guzów
prolaktynowych
pod
wpływem
agonistów
dopaminy związany jest ze zmniejszeniem objętości
komórek guza, a nie ich liczby (efekt wczesny), jak
również z antymitotycznym działaniem na komórki
przysadki (efekt późny). Należy więc pamiętać,
że leczenie i kontrola przebiegu hiperprolaktynemii jest wieloletnia, gdyż uzyskanie remisji jest
C
D
A
B
Rycina 2. Obraz MR w projekcji
czołowej (A, B) i strzałkowej
(C,
D)
u
34-letniej
kobiety
z makroprolaktynoma (PRL 1200
µg/l) z zespołem amenorrhoeagalactorrhoea, ubytkami pola widzenia
i porażeniem nerwu okoruchowego
(guz nacieka skrzyżowanie wzrokowe
i zatokę jamistą po stronie lewej) oraz
padaczką skroniową (guz nacieka
również lewy płat skroniowy).
A, C – przed leczeniem inwazyjnego
prolaktynoma,
B, D – w trakcie zachowawczego
leczenia
agonistami
dopaminy
(bromokryptyna 7,5 mg/d) – doszło
do
normalizacji
stężenia
PRL,
powrotu
regularnej
miesiączki
i niemal całkowitego zaniku guza,
a
w
konsekwencji
ustąpienia:
ubytków pola widzenia, porażenia
nerwu okoruchowego i padaczki.
Ù
uwarunkowane stałym przyjmowaniem agonistów
dopaminy. Natomiast zaprzestanie leczenia
zazwyczaj prowadzi do nawrotu choroby, wzrostu
stężenia PRL i progresji guza.
Bromokryptyna (Bromergon, Parlodel w tab. a
2,5 mg) stosowana w dobowej dawce od 2,5 do 30
mg jest dobrze tolerowana przez większość chorych,
wymaga jednak kilkakrotnego podawania w ciągu
doby. U około 10% chorych notuje się oporność na
tego rodzaju leczenie. Inne 10% leczonych wykazuje
wybitnie złą tolerancję, nawet małych dawek
bromokryptyny. W tych przypadkach istnieje
możliwość zastosowania innego leku o odmiennej
budowie chemicznej, np. octahydrobenzoquinidiny
Rycina 3. Przypadek 48-letnego
mężczyzny po niedoszczętnej operacji
prolaktynoma
z
popromiennym
uszkodzeniem CUN (niedoczynność
przysadki, uszkodzenie wzroku,
padaczka), który zmarł po 6 latach od
zakończenia radioterapii.
A – badanie MR w projekcji czołowej
w obrazach T2-zależnych; obszar
o hiperintensywnym sygnale w
lewym pacie skroniowym (strzałka),
odpowiadajcy martwicy (strzałka) w
badaniu pośmiertnym – B (badanie
neuropatologiczne
–
przekrój
obejmujący komorę III-cią i fragment
lewego pata skroniowego).
- Norprolac (firmy Novartis), podawanego jednorazowo przed snem w dawce od 75 do 600 µg, lub
kabergoliny - Dostinex (firmy Pharmacia), wygodniejszej w zastosowaniu, bo przyjmowanej dwa
razy w tygodniu w dawce 0,5-3,0 mg.
Ostatnio ukazało się szereg zachęcających
doniesień dotyczących wysokiej skuteczności
leczenia makroprolaktynoma pergolidem, dotychczas powszechnie stosowanym w chorobie Parkinsona (Permax, Eli Lilly, w jednorazowej dawce od
50 do 250 µg/d). Nasze wstępne doświadczenia
wskazują na bardzo dobrą tolerancję i skuteczność
tego typu leczenia w przypadkach makroprolaktynoma opornych na bromokryptynę.
603
MATERIAŁY ZJAZDOWE
B
Ù
A
Wyniki leczenia operacyjnego prolaktynoma
zależą od wielkości guza. Zestawienia pochodzące
z wiodących na świecie ośrodków neurochirurgicznych wskazują na około 70% skuteczność
leczenia operacyjnego mikroprolaktynoma, z tego
jednak stwierdza się około 20% nawrotów choroby.
W przypadku makroprolaktynoma odsetek wyleczeń
sięga 38%, jednak częstość nawrotów w tej grupie
przekracza 40%. Na tym tle przytaczane wyżej
wyniki leczenia prolaktynoma w naszym kraju są
znacznie gorsze i obciążone większym odsetkiem
powikłań. Tak więc leczenie neurochirurgiczne
należy rozważać głównie u chorych z mikrogruczolakami wobec braku skuteczności lub wyjątkowo
złej tolerancji leczenia farmakologicznego.
Pamiętać należy, że głównym celem leczenia
prolaktynoma jest nie tylko zmniejszenie masy guza,
ale przede wszystkim normalizacja stężenia prolaktyny oraz przywrócenie prawidłowej czynności
gonad. Wiąże się to z ustąpieniem zaburzeń
miesiączkowania, mlekotoku, mastopatii i mastodynii. Przywraca płodność, libido i potencję. Przeciwdziała też rozwojowi osteoporozy i miażdżycy.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Akromegalia
Definicja. Akromegalia klinicznie charakteryzuje się powiększeniem twarzoczaszki, rąk
i stóp, rozrostem tkanek miękkich, kości oraz
narządów wewnętrznych w następstwie nadmiernego wydzielania hormonu wzrostu (GH) przez
gruczolak przysadki wywodzący się z komórek
somatotropowych.
Niezwykle rzadko (<1% przypadków) może
być następstwem zwiększonego wydzielania
GH z przerośniętych komórek somatotropowych
przysadki pobudzanych przez somatoliberynę
(GH-RH) ektopowo wydzielaną przez rakowiak
(carcinoid) oskrzeli lub przewodu pokarmowego
albo wyspiak trzustki. Częstość występowania
akromegalii określa się na 50 do 70 przypadków
na milion. W skali rocznej rozpoznaje się 4 nowe
zachorowania na milion. Zgodnie z tymi wyliczeniami w naszym kraju na akromegalię winno
chorować około 2 tys. osób, z czego nasze obserwacje obejmujące 312 pacjentów stanowiłyby 15%
wszystkich chorujących w Polsce.
Etiopatogeneza. Dostarczono wiele dowodów
potwierdzających
monoklonalne
pochodzenie
guzów somatotropowych – powstałych w wyniku
mutacji pojedynczej komórki. Okazuje się, że
przyczyną niekontrolowanego wzrostu komórek
gruczolaka produkującego GH u 40% chorych jest
jedna z dwóch mutacji punktowych podjednostki α
białka Gs, doprowadzająca do ustalenia receptora
dla GH-RH w stanie ciągłej aktywacji. Prowadzi to
do wzmożonej proliferacji zmienionych genetycznie
komórek somatotropowych i niekontrolowanego wydzielania hormonu wzrostu. Nadmierne
604
wydzielanie hormonu wzrostu prowadzi do zwiększonej syntezy w wątrobie i tkankach obwodowych
somatomedyn, głównie somatomedyny C, inaczej
insulinopodobnego czynnika wzrostowego - 1
– IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1). IGF-1 pobudza
układy enzymatyczne komórek stymulując ich
podziały kariokinetyczne warunkujące rozrost
tkanek miękkich i kości. U dzieci i młodzieży
z niezakończonym procesem wzrastania, u których
nie doszło jeszcze do zrośnięcia nasad kości długich
z trzonami, zwiększone stężenie IGF-1 prowadzi
do ich nadmiernego wzrostu – gigantyzmu.
Wykazano, że około 1/4 gruczolaków przysadki (w
naszym materiale 30%) przebiegających z objawami
akromegalii to guzy mieszane, wydzielające poza
GH inne hormony; najczęściej PRL, rzadziej TSH i
FSH. W przypadku nadmiernego wydzielania przez
guz mieszany PRL z reguły stwierdza się mlekotok,
zaburzenia miesiączkowania u kobiet i impotencję
u mężczyzn, a w przypadku wydzielania TSH
wole i objawy nadczynności tarczycy. Gruczolaki
przysadki wywołujące akromegalię charakteryzują
się umiarkowaną szybkością wzrastania a objawy
związane z ekspansją guza i uciskiem na skrzyżowanie nerwów wzrokowych pojawiają się po kilku
latach trwania choroby. Początkowo obserwuje się
stopniowo postępujące zmiany wyglądu: powiększenie rąk i stóp, twarzoczaszki i języka, obrzęk
tkanek miękkich oraz charakterystyczne zlewne
poty i częste bóle głowy. Ze względu na długi okres
czasu jaki z reguły upływa do rozpoznania akromegalii i podjęcia skutecznego leczenia chorzy narażeni
są na długotrwałe oddziaływanie wysokich stężeń
czynników wzrostowych – m.in. IGF-1, co jest
przyczyną pojawienia się zmian , które po latach
prowadzą do śmierci. Należy tu wymienić:
1) powikłania z zakresu układu sercowonaczyniowego: nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa i związane z nią:
zaburzenia rytmu i niewydolność serca oraz
udary mózgu;
2) skłonność do rozrostów nowotworowych:
złośliwych – najczęściej jelita
grubego, ale
też sutków, nerek, tarczycy i prostaty, oraz
łagodnych – guzków tarczycy, polipów jelita
grubego, mięśniaków macicy, łagodnego
przerostu prostaty;
3) powikłania w układzie oddechowym w postaci
zespołu bezdechu nocnego i upośledzonej
drożności górnych dróg oddechowych;
4) zaburzenia metaboliczne: nietolerancja glukozy
związane z hiperinsulinizmem i jawną
cukrzycą;
5) zmiany zwyrodnieniowo-wytwórcze w układzie
kostno-stawowym(osteoartroza) – dające bóle
i ograniczenie ruchomości w stawach;
6) zaburzenia z zakresu obwodowego układu
nerwowego w postaci neuropatii, najczęściej
występujący zespół cieśni nadgarstka,
W związku z tym śmiertelność pacjentów
z akromegalią jest znacznie większa, a czas przeżycia
krótszy średnio o 10 lat w porównaniu z ogólną
populacją. Najczęstszą przyczyną zgonu są choroby
układu sercowo-naczyniowego, gdzie śmiertelność
jest 2 do 4 razy większa niż w pozostałej populacji.
Akromegalię stwierdza się dwukrotnie częściej
u kobiet niż u mężczyzn.
Rozpoznanie czynnej akromegalii opiera się na
wykazaniu objawów klinicznych, hormonalnych
i radiologicznych. Z objawów klinicznych o czynnym
procesie akromegalii, poza charakterystycznymi
objawami somatycznymi, świadczą utrzymujące się
zlewne poty i bóle głowy. W diagnostyce hormonalnej podstawowe znaczenie ma wykazanie: braku
zahamowania wydzielania GH poniżej 1 µg/l po
doustnym podaniu 75 g glukozy oraz podwyższonego stężenia IGF-1– powyżej normy dla płci
i wieku. Z badań radiologicznych największe
znaczenie ma wykazanie obecności gruczolaka w
badaniu MR lub TK przysadki. Badania rentgenowskie; zdjęcia celowane siodła tureckiego, czaszki, rąk
i stóp stają się obecnie badaniami drugorzędnymi,
mogącymi świadczyć jedynie w sposób pośredni
o obecności guza śródsiodłowego i zwiększonym
oddziaływaniu IGF-1 na kości. Nie dają jednak
odpowiedzi, czy jest to proces czynny, czy jedynie
pozostałości po przebytej chorobie.
W każdym przypadku akromegalii należy
przeprowadzić
badanie okulistyczne oceniając
dno oczu (zaawansowanie zmian nadciśnieniowych) oraz pole widzenia. Zazwyczaj w momencie
rozpoznania akromegalii wielkość guza odpowiada
makrogruczolakowi z możliwościa ekspansji
ponadsiodłowej i uciskiem na skrzyżowanie
nerwów wzrokowych.
Leczenie. Leczeniem z wyboru wszystkich
chorych z akromegalią jest operacyjne usunięcie
guza przez zatokę klinową. W przypadkach niewielkich gruczolaków, nie wykazujących ekspansji
ponad przeponę siodła i do zatoki jamistej jest to
stosunkowo łatwe dla wyspecjalizowanego w tego
rodzaju zabiegach neurochirurga. Większy problem
stanowią makrogruczolaki z zajęciem skrzyżowania
nerwów wzrokowych, zatoki jamistej a czasami
płatów skroniowych lub czołowych mózgu. Wydaje
się, że optymalnym postępowaniem w tego rodzaju
przypadkach jest przedoperacyjne zastosowanie
analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu
(octreotydu – Sandostatin LAR firmy Novartis lub
lanreotydu – Somatuline PR firmy Ipsen Biotech),
które u większości leczonych obniżają, a u około
50% normalizują stężenie GH. Istotnym jest, że
leczenie prowadzi do zmniejszenia wielkości
i zmiękczenia konsystencji guza. Im mniejszy guz
i bardziej miękki tym łatwiejszy do całkowitego
usunięcia przez zatokę klinową (ryc. 4). Zabieg
ten w przeciwieństwie do kraniotomii umożliwia
całkowite usunięcie guza, ponad to jest znacznie
mniej obciążający i prowadzi do mniejszej liczby
powikłań.
Przyjmuje się, że skuteczność operacyjnego
leczenia akromegalii w czołowych ośrodkach na
świecie wynosi od 48 do 78%. Spośród 312 naszych
chorych z akromegalią operowano 227 (77%). Do
1990 roku odsetek wyleczonych wynosił 39%, w
latach 1991-95 wzrósł do 45%, a obecnie sięga 76%.
Ta poprawa skuteczności leczenia w ostatnich latach
związana jest właśnie z przedoperacyjny zastosowaniem analogów somatostatyny. Dowodem na to
są nasze badania, w których 60 chorych z akromegalią podzieliliśmy na dwie grupy po 30 osób tak,
aby odpowiadały sobie płcią, wiekiem, przebiegiem
choroby, stężeniami GH i IGF-1 oraz rozmiarami
i stopniem ekspansji guza ocenianymi w MR.
W grupie pierwszej przed planowanym zabiegiem
operacyjnym zastosowano lanreotyd - Somatuline PR (firmy Ipsen Biotech) we wstrzyknięciach
domięśniowych po 30 mg co 14 dni przez okres 3
miesięcy (łącznie 6 wstrzyknięć). Po tym przygotowaniu wszystkich operowano przez zatokę
klinową uzyskując wyleczenie u 23 na 30 pacjentów
(76%). Natomiast w grupie drugiej operowanej bez
przygotowania lanreotydem wyleczono jedynie 13
chorych (43%). Różnica pomiędzy grupami była
statystycznie istotna. Pamiętać jednak należy, że
jedynie połowa chorych z akromegalią dobrze
odpowiada na leczenie somatostatyną w postaci
normalizacji GH i IGF-1 oraz istotnego zmniejszenia
wielkości guza. W obserwowanej przez nas grupie
17 chorych z akromegalią dobrze odpowiadających na przedoperacyjne zastosowanie lanreotydu
odsetek wyleczonych operacyjnie wynosił 94%.
W wielu ośrodkach na świecie w przypadku
chorych z akromegalią nie wyleczonych operacyjnie lub z przeciwwskazaniami do tego typu
leczenia stosuje się przewlekle analogi somatostatyny o przedłużonym działaniu. Leczenie to jednak
jest bardzo kosztowne i obciążone powikłaniami
w postaci kamicy pęcherzyka żółciowego (u 20%
przewlekle leczonych), biegunek i bólów brzucha.
Dawniej w przypadku braku skuteczności leczenia
chirurgicznego stosowaliśmy radioterapię. Leczenie
promieniami jonizującymi z zastosowaniem energii
megavoltowej należy stosować we frakcjonowanych dawkach nie większych niż 190 cGy dziennie.
Całkowita dawka nie powinna przekraczać 4500
cGy. Stosowanie większych dawek wiąże się
z dużym prawdopodobieństwem popromiennych
powikłań, takich jak: nieodwracalna niedoczynność
przysadki, utrata słuchu, wzroku lub nawet życia.
Spośród 312 obserwowanych przez nas chorych
78 (25%) przebyło radioterapię. W wyniku czego
u 92% leczonych tym sposobem uzyskano normalizację stężenia GH, ale średnio dopiero po ponad
4 latach (od 6 miesięcy do 12 lat) od zakończenia
napromieniania. Odsetek powikłań popromiennych
w tej grupie wynosił 51%. W świetle tego możliwość
605
MATERIAŁY ZJAZDOWE
B
C
D
E
F
Rycina 4. Przykład zmniejszenia
się
o
około
60%
objętości
makrogruczolaka przysadki, po
przedoperacyjnym
zastosowaniu
lanreotydu SR u 42 – letniej kobiety
z akromegalią.
Badanie MR w projekcji strzałkowej
(A, C i E) oraz czołowej (B, D i F).
A i B – obraz wyjściowy
makrogruczolaka
uciskającego
skrzyżowanie wzrokowe
C i D – obraz po trzymiesięcznym
zastosowaniu
lanreotydu
SR;
zmniejszenie guza z uwolnieniem
skrzyżowania wzrokowego
E i F – obraz po doszczętnej
operacji
guza,
uwidoczniona
szypuła rozciąga się do małej części
gruczołowej przysadki.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
A
zastosowania radioterapii należy rozpatrywać
wyjątkowo, w razie niepowodzeń kilkakrotnego
leczenia operacyjnego.
Leczenie akromegalii agonistami dopaminy
wydaje się uzasadnione jedynie w guzach mieszanych wydzielających obok GH również PRL.
Z naszych obserwacji wynika, że w trakcie leczenia
dużymi dawkami pochodnych bromokryptyny lub
quinoliny stężenie PRL z reguły ulega normalizacji, natomiast wydzielanie GH obniża się jedynie
u połowy pacjentów, a poprawa ta ma jedynie
charakter przejściowy.
Choroba Cushinga
Definicja. Choroba Cushinga klinicznie charakteryzuje się zaczerwienieniem i zaokrągleniem
twarzy, czerwonymi rozstępami skóry, otłuszcze606
niem karku i tułowia, zanikami mięśni głównie
kończyn, nadciśnieniem tętniczym i osteoporozą
w następstwie hiperkortyzolemii wywołanej
nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolak
przysadki mózgowej.
Etiopatogeneza. Najczęstszą przyczyną (około
90%) choroby Cushinga jest mikrogruczolak
przysadki, w połowie przypadków o średnicy
mniejszej niż 5 mm. Makrogruczolaki (o średnicy
większej niż 10 mm) mogące prowadzić do
destrukcji struktur kostnych siodła należą do
rzadkości. W pojedynczych przypadkach stwierdza
się rozrost komórek adrenokortykotropowych,
który może wskazywać na nadmierne pobudzenie
przysadki przez podwzgórzową kortykoliberynę
(CRH). Nadmierne wydzielanie ACTH wywołuje
przerost warstwy siatkowatej i pasmowatej
kory nadnerczy oraz odpowiada za wzmożoną
produkcję kortyzolu i w mniejszym stopniu androgenów. Kataboliczne działanie nadmiaru kortyzolu
na gospodarkę białkową wywołuje zanik tkanki
podporowej skóry, naczyń krwionośnych i kości.
Prowadzi to do przerwania włókien kolagenowych
w skórze i powstania pęknięć o typie czerwonych rozstępów ukazujących bogato unaczynioną
i przekrwioną tkankę podskórną. Skóra staje się
cienka i pergaminowa, co daje charakterystyczne
zaczerwienienie twarzy (plethora). Zanik tkanki
podporowej w ścianach naczyń krwionośnych jest
przyczyną wybitnej ich kruchości, co usposabia do
powstawania licznych wynaczynień i wybroczyn.
Nasilony katabolizm białek jest także przyczyną
osłabienia siły mięśniowej i zaników mięśni, najlepiej
widocznych w obrębie kończyn i pośladków.
Tkanka tłuszczowa odkłada się głównie na twarzy
(jej „księżycowate” zaokrąglenie), karku i okolicy
międzyłopatkowej (kark „bawoli”) oraz brzuchu
i tułowiu. Daje to charakterystyczną budowę ciała
- otyłość typu centralnego, którą podkreślają jeszcze
cienkie na skutek zaników mięśniowych kończyny.
Otyłość w przebiegu hiperkortyzolemii z reguły
nie osiąga znacznych rozmiarów, a towarzyszące
jej objawy katabolizmu ułatwiają różnicowanie
z otyłością typu prostego.
Hiperkortyzolemia stymuluje resorpcję kości
hamując zarazem kościotworzenie. Hamuje
również wchłanianie wapnia, zwiększając równocześnie jego wydalanie. Wynikiem tego jest ujemny
bilans kostny i osteoporoza ujawniająca się często
w postaci patologicznych złamań płytek granicznych trzonów kręgowych i żeber. U większości
chorych (80-90%) stwierdza się nadciśnienie
tętnicze będące wynikiem wzmożonej wątrobowej syntezy angiotensynogenu, zwiększonej
wrażliwości presyjnej naczyń i hiperinsulinizmu.
W następstwie
zwiększenia glukoneogenezy
w wątrobie i wzrostu oporności na insulinę dochodzi
do zaburzeń gospodarki węglowodanowej. U około
20% chorych stwierdza się jawną cukrzycę, a u 70%
upośledzoną tolerancję glukozy.
U 3/4 chorych stwierdza się zaburzenia
czynności gonad. Hiperkortyzolemia hamuje
wydzielanie gonadotropin, a towarzyszący hiperandrogenizm u kobiet przyczynia się również do
zaburzeń miesiączkowania. Mężczyźni skarżą
się na zaburzenia libido, impotencję i niepłodność. Zwiększone wydzielanie ACTH prowadzi
również do hiperandrogenizmu, który klinicznie
objawia się w postaci wzmożonego łojotoku, zmian
trądzikowych i hirsutyzmu. Hiperkortyzolemia
jest również przyczyną zaburzeń emocjonalnych:
bezsenności, depresji a nawet ostrych psychoz.
W naszym materiale obejmującym 260 pacjentów
z chorobą Cushinga odsetek zaburzeń wywołanych
hiperkortyzolemią był większy niż w zestawieniach światowych. Nadciśnienie tętnicze stwier-
dzono u 96% chorych, zaburzenia czynności gonad
u 85%, osteoporozę u 78%, jawną cukrzycę u 70%
a zaburzenia psychiczne wymagające zamkniętego
leczenia psychiatrycznego u 4%. Związane jest to
zapewne z dłuższym okresem czasu, jaki w naszych
warunkach upływa od zachorowania do ustalenia
prawidłowego rozpoznania i podjęcia skutecznego leczenia. Choroba Cushinga znacznie częściej
dotyczy kobiet niż mężczyzn (w stosunku jak 8:1).
Rozpoznanie. Kliniczne rozpoznanie zespołu
Cushinga (hiperkortyzolemii) opiera się na stwierdzeniu typowych zmian somatycznych, nadciśnienia
tętniczego, osteoporozy i zaburzeń gospodarki
węglowodanowej. Biochemicznym potwierdzeniem jest wykazanie zwiększonego dobowego
wydalania z moczem wolnego kortyzolu i jego
metabolitów – 17-hydroksykortykosterydów (17OHCS). Przydatnym w przesiewowej diagnostyce
hiperkortyzolemii staje się test nocnego hamowania
wydzielania kortyzolu za pomocą 1 mg dexametazonu. Podanie doustne przed snem o godz. 2200
1 mg dexametazonu w warunkach fizjologicznych
obniży w surowicy stężenie kortyzolu poniżej
5 µg/dl oznaczanego rano o godz. 800. Przedstawione kryteria diagnostyczne nie pozwalają jednak
na określenie pierwotnej przyczyny hiperkortyzolemii. Znacznie przybliża do rozpoznania choroby
Cushinga wykazanie w surowicy podwyższonego
stężenia kortyzolu wobec niezahamowanego
wydzielania ACTH. Choć rozpiętość normy dla
oznaczanego rano ACTH waha się od 10 do 70 pg/
ml, to w chorobie Cushinga zazwyczaj spotykamy
stężenia w zakresie 40 - 200 pg/ml. Zahamowanie
wydzielania ACTH wobec wysokiego stężenia
kortyzolu przemawiać będzie za guzem nadnerczy,
natomiast znacznie podwyższone, powyżej 200
pg/ml, może sugerować zespół ektopowego
wydzielania ACTH. W różnicowaniu przyczyn
hiperkortyzolemii nadal zasadnicze znaczenie
ma klasyczny test hamowania dexametazonem.
W warunkach fizjologicznych doustne podanie
dexametazonu w dawce 0,5 mg co 6 godzin
w ciągu dwóch kolejnych dni prowadzi do zmniejszenia wydalania z moczem 17-OHCS i wolnego
kortyzolu w drugiej dobie testu, co najmniej o 50%
w stosunku do wartości wyjściowych. Natomiast
brak hamowania tą dawką wskazuje na patologiczną hiperkortyzolemię. Kontynuowanie stosowania dexametazonu w dawce 2 mg co 6 godzin w
ciągu dwóch następnych dni prowadzi do istotnego
zmniejszenia wydalania 17-OHCS i wolnego
kortyzolu, jeśli przyczyną hiperkortyzolemii jest
choroba Cushinga. Natomiast brak hamowania
dużymi dawkami dexametazonu wskazuje na
autonomiczny guz kory nadnerczy lub ektopowe
wydzielanie ACTH. Przydatną metodą w diagnostyce różnicowej problematycznych przypadków
zespołu Cushinga staje się ostatnio test z kortykoliberyną (CRH). Po dożylnym podaniu CRH ocenia
607
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
się odsetkowy przyrost wydzielania ACTH. Wzrost
wydzielania o więcej niż 35% przemawia za chorobą
Cushinga, natomiast brak odpowiedzi świadczy
o ektopowej produkcji ACTH. Jeszcze do niedawna
uwidocznienie gruczolaka przysadki wydzielającego ACTH za pomocą badań obrazowych było
niezmiernie trudne. Większość zmian to mikrogruczolaki, z których połowa nie przekracza średnicy 5
mm. Z tego powodu zdjęcia rentgenowskie czaszki
i siodła oraz badanie TK stają się mało przydatne.
Dlatego w chorobie Cushinga zaleca się badanie
przysadki za pomocą rezonansu magnetycznego
(MR) z użyciem kontrastu, co zwiększa wykrywalność mikrogruczolaków nawet do 85 -90%.
W naszym materiale obejmującym 260 pacjentów
z chorobą Cushinga makrogruczolaki stanowiły
13%. Ten większy niż w zestawieniach światowych
odsetek stwierdzonych makrogruczolaków wynika
zapewne ze zbyt późnego rozpoznania choroby.
Mimo to, w połowie wszystkich przypadków
w których oceniano przysadkę za pomocą TK nie
uwidoczniono w niej zmian. W naszym zestawieniu
u 20 pacjentów z chorobą Cushinga i prawidłowym
TK przysadki w wykonanym badaniu MR stwierdzono obecność mikrogruczolaka u 11 (55%),
a po zastosowaniu kontrastu (Gd-DTPA) zmianę
uwidoczniono u 17 (85%). Wszystkich operowano
przez zatokę klinową. Śródoperacyjnie zlokalizowano dalsze 2 mikrogruczolaki, a w ostatnim
przypadku neurochirurg, nie mogąc odnaleźć
zmiany, zadecydował o usunięciu całego przedniego płata przysadki prowadząc do wyleczenia
z choroby Cushinga, powikłanego jednak niedoczynnością przysadki. Dużym postępem w rozwiązywaniu podobnych problemów jest możliwość
równoczesnego, obustronnego cewnikowania zatok
skalistych dolnych i oznaczania poziomu ACTH
w spływającej do nich z przysadki krwi żylnej.
Metoda ta pozwala nie tylko na różnicowanie
źródła nadprodukcji ACTH (między produkcją
ektopową a przysadką), ale również, na podstawie
gradientu stężeń ACTH po obu stronach przysadki,
umożliwia określenie strony gruczołu w której
położony jest mikrogruczolak. Ułatwia to neurochirurgowi lokalizację zmiany i pozwala na oszczędne
usunięcie tylko części przysadki z niewidocznym
makroskopowo mikrogruczolakiem. U naszych
chorych cewnikowanie zatok skalistych dolnych
przeprowadzano jedynie w pojedynczych przypadkach podejrzenia o ektopową produkcję ACTH,
gdyż u większości pacjentów z chorobą Cushinga
badanie MR przysadki było satysfakcjonujące.
W świetle tych doświadczeń rezonans magnetyczny
z zastosowaniem kontrastu staje się pierwszoplanowym badaniem obrazowym w diagnostyce
choroby Cushinga.
Leczenie. Postępowaniem z wyboru jest operacyjne, selektywne usunięcie gruczolaka z dojścia
przez zatokę klinową. Skuteczność tego rodzaju
608
leczenia w czołowych ośrodkach neurochirurgicznych przekracza 90%.
Nasze doświadczenia w leczeniu choroby
Cushinga należy podzielić na kilka okresów.
Spośród 260 pacjentów większość – 239 (92%)
– leczono operacyjnie. Jednak w początkowym
okresie, obejmującym lata 1962 - 78, stu pierwszych chorych poddano obustronnej adrenolektomii. W wyniku tego u 39 doszło do agresywnego
powiększenia obecnego w przysadce gruczolaka
i rozwoju zespołu Nelsona. Jak wiadomo, do tego
zespołu dochodzi na skutek rozwoju istniejącego
już wcześniej gruczolaka wydzielającego ACTH,
z powodu braku hamującego działania kortyzolu
u chorych po przebytej doszczętnej, obustronnej
adrenolektomii. Zespół Nelsona charakteryzuje
się: hiperpigmentacją, objawami neurologicznymi związanymi z szybką ekspansją zewnątrz
i ponadsiodłową guza i znacznie podwyższonym
stężeniem ACTH (z reguły wartości przekraczają
1000 pg/ml). Następny, przeszło 10-letni okres
obejmujący lata 1979 - 90 to działalność dwóch
polskich pionierów mikrochirurgii przysadki
– profesorów Jerzego Wisławskiego i Stanisława
Rudnickiego, u których skuteczność operacyjnego
leczenia choroby Cushinga sięgała 59%. Kolejny
okres to lata 1990 - 94, w których skuteczność
operacyjna następców wymienionych neurochirurgów dochodziła do 82%. Obecnie, w zestawieniu
obejmującym okres ostatnich czterech lat skuteczność leczenia operacyjnego choroby Cushinga
w naszym materiale wzrosła do 92%. Związane
jest to nie tylko z postępem techniki operacyjnej,
ale również z odpowiednim przygotowaniem
chorych do zabiegu. W przygotowaniu do planowej
operacji gruczolaka przysadki wydzielającego
ACTH rutynowo stosowaliśmy inhibitory steroidogenezy nadnerczowej celem zmniejszenia stopnia
hiperkortyzolemii. Przyczyniło się to do zmniejszenia kruchości naczyń i ograniczenia krwawienia
śródoperacyjnego. W następstwie tego znacznie
zmalał odsetek zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. Dzięki temu również łatwiej poddawała się
leczeniu cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Z leków
blokujących syntezę sterydów nadnerczowych
stosowaliśmy: aminoglutetimid w dawkach od 750
mg do 2 g/dobę; metopiron w dawce od 750 mg do
2 g/dobę; ketokonazol w dobowej dawce od 600 do
1600 mg albo mitotan – od 1,5 do 4 g/dobę.
Wobec takich wyników leczenia operacyjnego nie
zaistniała ostatnio potrzeba kierowania pacjentów
z chorobą Cushinga do leczenia promieniami
jonizującymi. W przeszłości radioterapii poddano 33
chorych (12%), uzyskując normalizację wydalanych
z moczem 17-OHCS u 27 (90%), średnio dopiero po
2,5 roku (od 0,5 do 7 lat) od zakończenia napromieniania. W tym okresie chorzy musieli przyjmować
leki hamujące sterydogenezę nadnerczową. Odsetek
powikłań w tej grupie wynosił jednak 48%, w tym
dwa zgony (6%) z powodu potwierdzonej histologicznie popromiennej martwicy mózgu.
Gruczolaki wydzielające hormony
glikoproteinowe
Przysadkowe hormony glikoproteinowe LH, FSH
i TSH zbudowane są ze wspólnej podjednostki α i
swoistej dla każdego z wymienionych podjednostki
β. Dopiero połączenie oddzielnie syntetyzowanych
w komórkach przedniego płata przysadki α i β
podjednostek tworzy biologicznie czynny hormon.
Często jednak gruczolaki przysadki wywodzące
się z komórek gonadotropowych syntetyzują
jedynie nieczynne biologicznie wolne β czy samą
podjednostkę α. Są to guzy zwyczajowo nazywane
„nieczynnymi hormonalnie” w odróżnieniu od
gruczolaków przebiegających z objawami prolaktynoma, akromegalii czy choroby Cushinga. Również
nieprecyzyjnym jest często spotykane określenie
„guz nieczynny klinicznie”, bo choć nie stanowi on
charakterystycznego zespołu klinicznego związanego z nadmiernym wydzielaniem hormonów, to
rozrastający się gruczolak z czasem powoduje bóle
głowy, postępujące ubytki pola widzenia czy niedoczynność przysadki. Z uwagi na zwykle powolny
rozrost guza, brak charakterystycznych objawów
klinicznych oraz rzadko wykonywane oznaczenia
wolnych podjednostek α i β hormonów glikoproteinowych jako markerów gruczolaka przysadki,
nowotwory te mogą rozrastać się do znacznych
rozmiarów zanim zostaną rozpoznane.
Gonadotropinoma
Definicja. Gonadotropinoma jest to gruczolak
wywodzący się z komórek gonadotropowych
przysadki, wydzielający gonadotropiny i/lub ich
wolne podjednostki, wykazujący powolny rozrost,
a brak charakterystycznego zespołu klinicznego
powoduje późne rozpoznanie już jako makrogruczolaka, prowadzącego do objawów zwiększonego
ciśnienia śródczaszkowego, ubytków pola widzenia
i niedoczynności przysadki. Najczęściej rozpoznawany po 50-tym roku życia, głównie u mężczyzn
(stanowi około 1/4 wszystkich makrogruczolaków).
Etiopatogeneza. Etiologia gonadotropinoma
nie jest do końca wyjaśniona, aczkolwiek wyniki
badań genetycznych analizujących inaktywację
chromosomu X wskazują na monoklonalne
pochodzenie tych nowotworów. Według tej teorii
odpowiednie czynniki kancerogenne wywołują
zmianę w łańcuchu DNA i powstanie klonu
komórek o zmienionym genotypie. Powstały w
ten sposób nowotwór wywodzący się z komórek
gonadotropowych, klinicznie z reguły nieczynny,
na podstawie badań in vitro może być charakteryzowany jako syntetyzujący hormony glikoproteinowe i ich podjednostki (głównie FSH, wolną
α-podjednostkę lub podjednostki β, a niezmiernie
rzadko LH). Jednak oznaczane w surowicy krwi
stężenia gonadotropin często bywają prawidłowe.
Jedynym markerem hormonalnej czynności
takiego gruczolaka staje się wykazanie w surowicy
podwyższonych poziomów wolnych podjednostek
α, βFSH i βLH. Niestety oznaczenie β-podjednostek
hormonów glikoproteinowych jest możliwe jedynie
w nielicznych laboratoriach wiodących ośrodków
na świecie, natomiast oznaczenie stężenia podjednostki α możliwe jest w naszych warunkach
w oparciu o dostępne zestawy.
Objawy. Większość tzw. „nieczynnych hormonalnie” guzów przysadki (w rzeczywistości głównie
gonadotropinoma) stanowią powoli rosnące
makrogruczolaki z czasem wykazujące ekspansję
zewnątrz- i ponadsiodłową. Guzy te z reguły nie
dają charakterystycznego zespołu klinicznego
nadmiernego wydzielania hormonów, a jedynie
rozrastając się do znacznych rozmiarów – objawy
neurologiczne. Najczęstszymi objawami są: bóle
głowy, postępująca utrata wzroku i niedoczynność
przysadki. Jednak z obserwacji autora i nielicznych
doniesień w piśmiennictwie wynika, że u chorych,
u których guz w nadmiarze wydziela FSH klinicznie
można stwierdzić objawy pobudzenia gonad.
U mężczyzn z objawami niedoczynności przysadki,
nie stwierdza się impotencji, a stężenia testosteronu
oraz estradiolu znajdują się w granicach normy.
Natomiast u kobiet można stwierdzić torbielowate
zmiany obu jajników, a wysokie stężenie estradiolu
bywa nieadekwatne do podwyższonego FSH.
Znamiennym staje się fakt, że u czterech kobiet
skierowanych z gonadotropinoma do tutejszego
ośrodka wcześniej usunięto narząd rodny z powodu
zmian torbielowatych obu jajników oraz przerostu
endometrium i mięśniaków macicy. Wydaje się, że
usunięcie jajników i tym samym pozbawienie źródła
estradiolu, który na zasadzie ujemnego sprzężenia
zwrotnego zmniejszał dynamikę rozwoju gonadotropinoma, spowodowało nagłe przyśpieszenie
rozwoju guza. U wszystkich kobiet objawy pogorszenia pola widzenia wystąpiły w niedługim czasie
po operacji ginekologicznej.
Rozpoznanie. Rozpoznanie gonadotropinoma
opiera się na wykazaniu w badaniach obrazowych (TK, MR) obecności gruczolaka przysadki
oraz podwyższonych stężeń gonadotropin lub ich
wolnych podjednostek w surowicy krwi. Najczęściej guzy te wydzielają FSH oraz podjednostkę α.
Niezmiernie rzadko spotyka się guzy wydzielające
LH. Tak więc sam stosunek obu gonadotropin
– podwyższone stężenie FSH przy często nieoznaczalnym poziomie LH może sugerować gonadotropinoma. Ułatwia to również różnicowanie
z hipogonadyzmem i menopauzą, gdzie z reguły
spotykamy podwyższone stężenia obu gonadotropin (FSH i LH) przy obniżonym poziomie
hormonów gonadowych. Jak już wspominano,
609
MATERIAŁY ZJAZDOWE
w gonadotropinoma wydzielającym FSH hormony
gonadowe rzadko bywają obniżone. Rozpoznanie
ułatwia wykazanie paradoksalnego przyrostu
gonadotropin i α-podjednostki po stymulacji TRH,
który stwierdza się u połowy badanych z gonadotropinoma.
Leczenie. Leczeniem z wyboru gonadotropinoma
jest przezklinowe, w miarę możliwości doszczętne
b
MATERIAŁY ZJAZDOWE
a
Weryfikacji należy poddać dotychczasowy
pogląd o rutynowej radioterapii w przypadkach
niedoszczętności zabiegu neurochirurgicznego,
ponieważ większość tego rodzaju gruczolaków
wykazuje bardzo powolny rozrost, a odsetek
powikłań
popromiennych
przekracza
50%.
Jednak „konwencjonalną” radioterapię (tj. 4500
radów przy dziennej dawce 180 radów) zaleca się
w przypadkach szybkiego odrostu guza. Alternatywą do tego rodzaju postępowania jest leczenie
zachowawcze. Podstawą do farmakoterapii stało
się wykazanie w gonadotropinoma receptorów
dla dopaminy i somatostatyny. Niestety gęstość
tych receptorów bywa zmienna, więc wyniki
leczenia zachowawczego z reguły trudno przewidzieć. Znane są liczne doniesienia o skuteczności
przewlekłego stosowania agonistów dopaminy
obniżających nie tylko stężenia gonadotropin i ich
podjednostek, ale również istotnie zmniejszających
wielkość guza. Doświadczenia w zastosowaniu
analogów somatostatyny są skromniejsze i choć
nie dostarczono dowodów na istotne zmniejszanie
się guza, to u większości pacjentów uzyskano
wyraźną i szybką poprawę widzenia. Nasze
własne spostrzeżenia potwierdzają te doniesienia.
Przewlekłe, wieloletnie (od 8 do 14 lat) stosowanie
bromokryptyny w ośmiu przypadkach olbrzymich
„nieoperacyjnych” gonadotropinoma u wszystkich
istotnie obniżyło stężenie FSH i a-podjednostki oraz
powstrzymało rozrost, a w pojedynczych przypadkach nawet zmniejszyło wielkość guza, prowadząc
do poprawy pola widzenia. Dla kontrastu, w
grupie czternastu chorych poddanych radioterapii (wysokimi dawkami: 5500 – 6000 radów)
u wszystkich pojawiły się objawy niedoczynności
610
usunięcie gruczolaka. Niestety, u wielu chorych
bywa to niemożliwe z powodu zaawansowanego
procesu nowotworowego (ryc. 5). Należy więc dążyć
do odbarczenia skrzyżowania nerwów wzrokowych i tym samym poprawy pola widzenia, oraz
przywrócenia prawidłowej czynności przysadki, a
w przypadku jej niedoczynności farmakologicznie
uzupełnić wykazane niedobory hormonalne.
Rycina 5. Obraz MR w projekcji
czołowej u 30 - letniego mężczyzny
z olbrzymich rozmiarów gonadotropinoma: a) obraz wyjściowy,
b) po subtotalnym usunięciu guza
z dojścia przez spoidło wielkie
mózgu.
przysadki, a u trzech znaczne pogorszenie pola
widzenia, spowodowane martwicą popromienną
nerwów wzrokowych. Analogi somatostatyny
o przedłużonym działaniu stosowaliśmy jedynie
u dwojga pacjentów z nieczynnymi hormonalnie
makrogruczolakami. I choć u jednego z chorych
za pomocą oktreoskanu (scyntygrafia przysadki
z somatostatyną znakowaną 111In) wykazano w
makrogruczolaku znaczną gęstość receptorów
dla somatostatyny to leczenie somatostatyną
nie zmniejszyło wielkości guza. Doprowadziło
natomiast do całkowitej poprawy znacznie ograniczonego pola widzenia. Nie wiadomo, czy był to
skutek niewielkiego zmniejszenia guza (niezarejestrowanego w kontrolnym MR), czy też bezpośredni efekt działania lanreotydu na siatkówkę oka,
lub ukrwienie nerwu wzrokowego. U drugiego
z leczonych uzyskano jedynie ustąpienie bólów
głowy i nieznaczną poprawę widzenia. W obu
przypadkach leczenie analogami somatostatyny
o przedłużonym działaniu traktowano jako przygotowanie do planowego zabiegu operacyjnego.
Tyreotropinoma
Definicja: Tyreotropinoma (TSH-oma) jest to
gruczolak przysadki wywodzący się z komórek
tyreotropowych będący rzadką przyczyną nadczynności tarczycy, która charakteryzuje się podwyższonym stężeniem wolnych hormonów tarczycy
w obecności nie zahamowanego wydzielania TSH.
Etiopatogeneza: Gruczolaki przysadki wydzielające TSH - tyreotropinoma stanowiąc ok. 1%
wszystkich guzów przysadki są rzadką przyczyną
nadczynności tarczycy. Do tej pory opisano
zaledwie 300 udokumentowanych przypadków,
z których większość zdiagnozowano w stadium
makrogruczolaka często o wysokiej inwazyjności.
Okazało się, że większość guzów wykazujących
wysoką inwazyjność stwierdza się u pacjentów
po przebytej niepotrzebnie tyreidektomii. Te
spostrzeżenia sugerują, że brak hamującego
działania hormonów tarczycy może prowadzić do
zwiększonej proliferacji nowotworowych komórek
tyreotropinoma. Mimo olbrzymiego postępu
techniki badań molekularnych dostarczających
danych na temat patogenezy większości czynnych
hormonalnie gruczolaków przysadki do tej pory nie
udało się ustalić molekularnego podłoża powstawania tyreotropinoma. Wiąże się to ze znikomą
liczbą badanych tego rodzaju guzów. Wykazanie
w pojedynczych przypadkach podwyższonego
poziomu w surowicy podstawowego czynnika
wzrostu fibroblastów (bFGF) pochodzącego z guza
może sugerować autokrynną rolę tego czynnika w
rozwoju tyreotropinoma. Jak wiadomo są to guzy
charakteryzujące się znacznym zwłóknieniem,
które utrudnia doszczętne usunięcie nowotworu.
Objawy:
Tyreotropinoma
stwierdza
się
zazwyczaj w średnim wieku, bez zdecydowanej przewagi występowania w zakresie płci.
W badaniu przedmiotowym z reguły stwierdza się
wole oraz kliniczne objawy nadczynności tarczycy
o różnym stopniu nasilenia. U większości chorych
w momencie rozpoznania guz przysadki osiąga
rozmiary makrogruczolaka, często wykazującego
ekspansję pozasiodłową, toteż objawy neurologiczne w postaci bólów głowy i zaburzeń widzenia
mogą dominować nad objawami nadczynności
tarczycy. Często występują zaburzenia czynności
gonad. U mężczyzn brak libido i impotencja, a u
kobiet wtórny brak miesiączki.
Rozpoznanie: Rozpoznanie tyreotropinoma
polega na wykazaniu podwyższonych stężeń
hormonów tarczycy (fT4 i fT3) wobec nie zahamowanego wydzielania TSH (wartości prawidłowe
lub podwyższone) oraz obecności guza przysadki
w badaniu TK lub MR. Brak przyrostu wydzielania
TSH po TRH potwierdza rozpoznanie. Około 70%
tyreotropinoma przebiega z nadmiernym wydzielaniem α−podjednostki hormonów glikoproteinowych. Stwierdzenie podwyższonego stężenia
α−podjednostki lub zwiększonego stosunku
(powyżej 1) α−podjednostki do TSH ułatwia
rozpoznanie tyreotropinoma. Warto podkreślić, że
u 1/3 pacjentów poziom TSH mieści się w granicach
normy przy podwyższonych stężeniach hormonów
tarczycy, czego nigdy nie spotyka się w pierwotnej
nadczynności tarczycy, gdzie stężenie TSH jest z
reguły nieoznaczalne. Podwyższone stężenie TSH
oraz hormonów tarczycy można spotkać w rzadko
występującej oporności na hormony tarczycy.
W różnicowaniu pomocnym jest wykazanie
zahamowania wydzielania TSH po 8 - 10 dniach
podawania trójjodotyroniny w dawce 80 – 100 µg/
dobę. W 80% przypadków oporności na hormony
tarczycy dochodzi do zahamowania wydzielania
TSH, natomiast w żadnym przypadku tyreotropinoma takiego hamowania nie wykazano. Często
spotykanym błędem jest rozpoznawanie tyreotropinoma na podstawie podwyższonego stężenia TSH
i obecności opisanego w badaniu TK guza przysadki
u pacjentów z nie wyrównaną pierwotną niedoczynnością tarczycy. W wymienionych przypadkach
dochodzi do przerostu przysadkowych komórek
tyreotropowych na skutek braku zwrotnego
oddziaływania na nie hormonów tarczycy.
Opisywany przerost przysadki, a nie gruczolak
autonomicznie wydzielający TSH możliwy jest do
odróżnienia jedynie w badaniu MR wykonanym
z zastosowaniem kontrastu. U tych pacjentów po
wyrównaniu niedoczynności tarczycy L-tyroksyną
szybko dochodzi do znormalizowania stężenia TSH
i zmniejszenia rozmiarów przysadki.
Leczenie: Leczeniem z wyboru gruczolaków
przysadki wydzielających TSH jest przezklinowa
resekcja guza. Z reguły udaje się tym sposobem
wyleczyć jedynie 1/3 chorych. Zastosowanie
skojarzonego leczenia chirurgicznego z radioterapią tylko nieznacznie poprawia efekty leczenia.
Głównymi przyczynami takiego stanu rzeczy są:
duże rozmiary i ekspansja guza do zatoki jamistej
oraz jego twardy, włóknisty charakter. Wiadomo
również, że wcześniejsze leczenie wtórnej nadczynności tarczycy lekami przeciwtarczycowymi, radiojodem lub operacyjne, pogarsza wyniki leczenia
neurochirurgicznego. Okazało się, że obniżenie
stężenia wolnych hormonów tarczycy prowadzi
nie tylko do zwiększenia wydzielania przez guz
przysadki TSH, ale również do większej aktywności proliferacyjnej jego komórek i tym samym
zwiększenia inwazyjności guza. Te wcześniejsze
spostrzeżenia potwierdziliśmy w trakcie obserwacji grupy 13 naszych chorych z tyreotropinoma.
Okazało się, że trójka z nich mająca największe guzy
i najwyższe stężenie TSH wcześniej leczona była
metimazolem, a w jednym przypadku wykonano
subtotalną tyreidektomię. Autorzy zagraniczni
w przypadku niedoszczętności zabiegu operacyjnego i braku zgody pacjenta na radioterapię, lub u
chorych z przeciwwskazaniami do leczenia chirurgicznego zalecają przewlekłe stosowanie analogów
somatostatyny. Wiadomo, że prawidłowe komórki
tyreotropowe, jak i komórki nowotworowe tyreotropinoma posiadają receptory dla somatostatyny. Ich
gęstość bywa jednak zmienna, zazwyczaj mniejsza
niż w guzach wydzielających hormon wzrostu, ale
większa niż w prawidłowych komórkach tyreotropowych. Wykazano, że jedynie w 4% przypadków
TSH-oma istnieje prawdziwa oporność na analogi
somatostatyny. Najczęściej do tej pory stosowany
oktreotyd zazwyczaj skutecznie hamował wydzielanie TSH, u połowy leczonych istotnie zmniejszał
611
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
wielkość guza przysadki i w 75% poprawiał pole
widzenia. Pamiętać jednak należy, że długotrwałe
leczenie analogami somatostatyny może prowadzić
do kamicy dróg żółciowych i zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Mając to na uwadze, jak
i wysokie koszty tego leczenia zrodził się zamysł
wykorzystania analogów somatostatyny jako
przygotowania chorych z tyreotropinoma do
zabiegu operacyjnego. W związku z tym u pięciu
spośród 13 naszych chorych (w tym u dwóch, u
których dwukrotny zabieg operacyjny okazał się
nieskuteczny) na trzy miesiące przed planowaną
trzecią operacją przysadki zastosowano lanreotyd
- Somatuline PR lub oktreotyd – Sandostatin LAR.
U wszystkich doszło do ustąpienia klinicznych
objawów nadczynności tarczycy i normalizacji
stężenia TSH i hormonów tarczycy oraz istotnego
zmniejszenia się gruczolaka przysadki (rycina
6). Poza zmniejszeniem wielkości guza, u dwóch
chorych reoperowanych neurochirurg stwierdził
bardziej miękką konsystencję gruczolaka w porównaniu z poprzednimi operacjami. Tak więc przedoperacyjne zastosowanie analogów somatostatyny
u naszych chorych doprowadziło do ustąpienia
objawów nadczynności tarczycy oraz umożliwiło doszczętne usunięcie guza. W pozostałych
przypadkach, w których operowano bez przygotowania analogami somatostatyny, zabieg nigdy
nie okazał się doszczętny i często powikłany był
niedoczynnością przysadki.
Z pewną rezerwą należy odnosić się do zalecanego wcześniej leczenia zachowawczego tyreotropinoma agonistami dopaminy. Choć w badaniach
doświadczalnych w hodowlach komórkowych
tyreotropinoma wykazano obecność receptorów dla
dopaminy, to ich ekspresja była różna, stwierdzano
zarówno pozytywną jak i negatywną odpowiedź
na zastosowanie agonistów dopaminy. Natomiast
u chorych z tyreotropinoma, w dużym odsetku
z guzami mieszanymi wydzielającymi TSH i PRL
A
B
wlew z dopaminy, czy zastosowanie agonistów
dopaminy tylko w 20% hamowało wydzielanie
TSH. Z naszych doświadczeń wynika, że zastosowanie bromokryptyny w tyreotropinoma przebiegających z hiperprolaktynemią normalizuje stężenia
PRL, ale nie wpływa na wydzielanie TSH. Wydaje
się więc, że nie należy zalecać leczenia tyreotropinoma agonistami dopaminy, z wyjątkiem udokumentowanych guzów mieszanych wydzielających
PRL i TSH.
W oparciu o przedstawione dane i własne
doświadczenia leczenie tyreotropinoma powinno
polegać na przedoperacyjnym zastosowaniu
analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu.
Celem takiego postępowania jest normalizacja
stężeń TSH i hormonów tarczycy oraz zmniejszenie
rozmiarów i zmiana konsystencji (zmiękczenie)
guza. Zwiększa to prawdopodobieństwo wyleczenia
operacyjnego nawet z dostępu przez zatokę klinową.
Należy przestrzegać przed stosowaniem leków
przeciwtarczycowych – zwiększających wielkość
i inwazyjność guza.
Incydentaloma przysadki
Definicja: Incydentaloma – przypadkowo stwierdzony guz przysadki przebiegający bez symptomatologii endokrynnej. Z reguły są to gruczolaki nie
wykazujące czynności hormonalnej lub wydzielające gonadotropiny.
Przebieg kliniczny: W obecnej dobie, w coraz
częściej wykonywanych z różnych wskazań
badaniach obrazowych (TK, MR) mózgu często
ujawnia się obecność zmian śródsiodłowych.
Przypadkowe stwierdzenie guza przysadki z reguły
wywołuje wiele obaw u pacjenta i staje się często
dużym problemem dla lekarza prowadzącego. Na
to zagadnienie zwrócono uwagę już w połowie
lat 30-tych. U 22,5% osób zmarłych z powodów
nie związanych z zaburzeniami endokrynnymi
C
Rycina 6. Przypadek tyreotropinoma u 23-letniej kobiety: Obrazy MR w projekcji czołowej A – przed, B – w trakcie
leczenia analogiem somatostatyny o przedłużonym działaniu – wyraźne zmniejszenie objętości gruczolaka przysadki
z uwolnieniem skrzyżowania nerwów wzrokowych oraz C – po doszczętnej operacji guza.
612
w autopsji wykazano obecność mikrogruczolaków
przysadki. Po upływie pięćdziesięciu lat analiza
Molitch’a potwierdziła to spostrzeżenie oceniając
częstość mikrogruczolaków w badaniach autopsyjnych na 10 do 20%. Podobne dane pochodzą z publikacji z połowy lat 90-tych opierających się na wielotysięcznym materiale. W tysiącu kolejno przeprowadzonych badaniach pośmiertnych u zmarłych
w różnym wieku (od 0 do ponad 70 lat), u których
nie wykazano zaburzeń układu podwzgórzowo–
przysadkowego, w 18% ujawniono nieprawidłowe
zmiany obejmujące przysadkę – najczęściej gruczolaki i torbiele Rathke’go. Natomiast w największej analizie oceniającej 12 300 badań autopsyjnych
u 1395 (11,3%) zmarłych bez zaburzeń endokrynnych stwierdzono gruczolaki przysadki. Należy
podkreślić, że zmiany te nigdy nie były przyczyną
śmierci. Faktycznie wszystkie gruczolaki przysadki
są nowotworami łagodnymi, wykazującymi
z reguły powolny rozrost, rzadko lokalną inwazyjność w postaci ekspansji ponad i pozasiodłowej.
Postępowanie: W sytuacji przypadkowo stwierdzonego guza przysadki należy w pierwszej kolejności ocenić jego czynność hormonalną. Ważna jest
również ocena czynności przysadki (możliwość jej
niedoczynności) oraz pola widzenia. W przypadku
wykazania czynnego hormonalnie gruczolaka,
wydzielającego GH, ACTH, gonadotropiny czy
TSH postępowaniem z wyboru jest leczenie chirurgiczne. Wyjątkiem jest tu prolaktynoma, gdzie
w pierwszej kolejności zaleca się farmakoterapię. Natomiast w przypadku wykazania hormonalnie nieczynnego gruczolaka postępowanie
zależy od jego wielkości. Gdy średnica guza nie
przekracza 10 mm (mikrogruczolak), a czynność
hormonalna przysadki i pole widzenia są prawidłowe, zaleca się powtórzenie badania MR i oceny
czynności przysadki oraz pola widzenia po roku.
W przypadku wykazania istotnego wzrostu guza
lub pojawienia się niedoczynności przysadki czy
pogorszenia widzenia należy rozważyć przezklinowe usunięcie nowotworu. U pacjentów
z przypadkowo stwierdzonym makrogruczolakiem
przysadki (guz o średnicy większej niż 10 mm),
przebiegającym z ubytkami pola widzenia lub
niedoczynnością przysadki leczeniem z wyboru jest
operacja (Ryc. 2).
Udar przysadki
Definicja: Udar przysadki jest wynikiem spontanicznego krwawienia do gruczolaka przysadki lub
następstwem wstrząsu hipowolemicznego. Najczęściej objawia się nagłym bólem głowy, wymiotami,
zaburzeniami widzenia, porażeniem mięśni okoruchowych, zaburzeniami świadomości i może
prowadzić do ostrej niewydolności przysadki.
Przebieg kliniczny: Z praktyki klinicznej
wiadomo, że udar przysadki może być pierwszym
objawem gruczolaka przysadki i tym samym
przyczyną zgłoszenia się do lekarza. Okazuje się,
że udar przysadki stanowi 6,5% wszystkich pilnych
przyjęć do oddziału okulistycznego. Z drugiej strony
wiadomo, że charakterystyczne objawy kliniczne
udaru przysadki w praktyce występują znacznie
rzadziej niż ujawnione przypadkowo w badaniach
obrazowych lub histopatologicznych cechy przebytego udaru guza przysadki. Z obszernych zestawień
chorych operowanych z powodu gruczolaków
przysadki wynika, że zmiany związane z krwawieniem lub zawałem niedokrwiennym guza stwierdza
się u 22% pacjentów. Natomiast kliniczne objawy
udaru przysadki występują u nich dwukrotnie
rzadziej.
Wiadomo, że udar przysadki może doprowadzić do zniszczenia obecnego w niej gruczolaka
i tym samym przyczynić się do samowyleczenia
(ryc. 7). Z drugiej strony wynaczynienie krwi do
wnętrza guza może nagle zwiększyć jego objętość
prowadząc do ucisku skrzyżowania nerwów
wzrokowych co objawiać się może raptownym
pogorszeniem pola widzenia. Wyjątkowo ciężki
przebieg z głębokimi zaburzeniami neurologicznymi może mieć udar przysadki prowadzący do
krwawienia podpajęczynówkowego i do układu
komorowego mózgu.
Postępowaniem z wyboru we wczesnej fazie
udaru powinno być zastosowanie kortykosterydów. Postępowanie to ma na celu z jednej strony
działanie substytucyjne (możliwość poudarowej
niedoczynności przysadki), a z drugiej – przeciwobrzękowe. Decyzję o celowości leczenia operacyjnego należy podjąć w pierwszym tygodniu od
wystąpienia incydentu udarowego w przypadku,
gdy mimo leczenia zachowawczego kortykosterydami zaburzenia neurologiczne nie ulegają
poprawie (ryc. 8). Udar przysadki jest więc jedną
z niewielu sytuacji wymagających pilnej interwencji
neurochirurgicznej. Wiadomo, że im krótszy okres
od dokonania się udaru do chirurgicznej ewakuacji
krwiaka, tym większe prawdopodobieństwo całkowitego ustąpienia zaburzeń neurologicznych.
Podsumowanie
Naturalny przebieg procesu rozrostowego
ogromnej większości gruczolaków przysadki ma
charakter łagodny i niewielką dynamikę rozwoju.
Stanowią one jednak najczęstszą przyczynę
zaburzeń czynności przesadki. W każdym
przypadku stwierdzenia guza siodła tureckiego
należy ocenić czynność hormonalną guza oraz
samej przysadki celem wyrównania potencjalnej jej
niedoczynności i wybrania odpowiedniej strategii
leczenia. W leczeniu prolaktynoma najlepszą
metodą jest stosowanie agonistów dopaminy:
bromokryptyny (Bromergon, Parlodel), kabergoliny
(Dostinex),
octahydrobenzoquinoliny
613
MATERIAŁY ZJAZDOWE
A
B
C
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 7. Badania MR w projekcji strzałkowej u 20-letniej kobiety z incydentaloma przysadki.
A – obraz wyjściowy,
B – obraz po 5 latach obserwacji – ognisko pokrwotoczne we wnętrzu guza,
C – obraz po 6 miesiącach od udaru przysadki – przysadka prawidłowa, bez cech gruczolaka w badaniu z użyciem
kontrastu (udar doprowadził do samowyleczenia incydentaloma)
(Norprolac). Wskazania do leczenia operacyjnego
dotyczą wszystkich pozostałych hormonalnie
czynnych gruczolaków z objawami akromegalii,
choroby Cushinga, gonadotropinoma lub tyreotropinoma oraz chorych z nieczynnymi hormonalnie
makrogruczolakami (średnicy >10 mm), wzrostem
ciśnienia śródczaszkowego i objawami ucisku na
tkanki otaczające. W przygotowaniu do operacji
chorych z akromegalią i tyreotropinoma duże
znaczenie ma stosowanie analogów somatostatyny
o przedłużonym działaniu: oktreotydu (Sandostatin
LAR) oraz lanreotydu (Somatuline PR). Analogi te
istotnie zmniejszają wydzielanie GH w akromegali
i TSH w tyreotropinoma prowadząc do poprawy
klinicznej, a w części przypadków przyczyniają się
do zmniejszenia objętości guza, co znacznie ułatwia
jego doszczętne usunięcie. W chorobie Cushinga
inhibitory steroidogenezy nadnerczowej (aminoglutetymid, metyrapon, ketokonazol, mitotan)
stosowane jako przygotowanie do zabiegu operacyjnego przyczyniają się do zmniejszenia liczby
powikłań i poprawy wyników leczenia chirurgicznego. Wskazaniem do pilnej interwencji neurochirurgicznej są burzliwe i szybko narastające objawy
neurologiczne spowodowane udarem przysadki,
nie ustępujące po zastosowaniu kortykosterydów.
Leczenie gruczolaków przysadki promieniami
jonizującymi w naszym kraju wiąże się z dużym
prawdopodobieństwem (ponad 50%) wystąpienia
powikłań związanych z niedoczynnością przysadki,
utratą wzroku, słuchu, a nawet życia. Radioterapię
ograniczyć winno się zatem do przypadków,
w których kilkakrotne leczenie chirurgiczne nie
doprowadziło do wyleczenia lub trwałej remisji
akromegalii, choroby Cushinga, tyreotropinoma,
albo agresywnie przebiegających nieczynnych
guzów przysadki.
Zbiorczy algorytm postępowania w guzach
przysadki – ryc. 2).
614
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
16.
Bradley WG, Bydder G: MRI Atalas of the Brain. Raven
Press: New York 1990.
Fahlbush R, Hadani M., Perrini G et al. Neurosurgical
treatment of pituitary adenomas: operative and/or medical
therapy. Acta Neurochir 1994: 133; 211.
Frohman LA: Editorial: Acromegaly: What constitutes
optimal therapy? J Clin Endocrinol Metab 1996: 81; 443.
Klibanski MD, Zervas NT: Diagnosis and management of
hormone-secreting pituitary adenomas. N Engl J Med 1991:
324; 822.
Melmed S, Kleinberg D. Anterior pituitary. in: Wiliams
Textbook of Endocrinology (tenth edition), Saunders 2003.
Molitch ME, Elton RL, Blackwell RE, Caldwell B, Chang RJ,
Jaffe R. Bromocriptine as a primary therapy for prolactinsecreting macroadenomas: results of prospective multicenter
study. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 698-705.
Pawlikowski M, Kunert-Radek J, Radek A. Gonadotropinoma
– a frequent subtype of pituitary adenoma. Endokrynol Pol
2000; 51: 77-81.
Tyrell JB, Finding JW, Aron DC. Hypothalamus and Pituitary.
In: Basic and Clinical Endocrinology; 6th ed. Greenspan F.S.,
Baxter J.D. Pentice – Hall Inc. A Lange Medical Book 2000.
Zgliczyński S, Zgliczyński W. Standardy Endokrynologii
Warszawa 2002.
Zgliczyński W, Zdunowski P, Jeske W, Brzeziński J,
Królicki L. Przyczyny hiperprolaktynemii: różnicowanie
mikroprolaktynoma z przerostem przysadki. Endokrynologia
Polska 2000; 51 (2): 211-224.
Zgliczyński W, Zgliczyński S, Jeske W, Bonicki W, Podgórski
JK, Królicki L, The somatostatin analog (SR-Lanreotide)
pretreatment improves surgical outcome in acromegalic
patients harbouring pituitary tumors with somatostatin
receptors. J. Endocrinol. Invest. 1997; 20 (suppl.): 45-47.
Zgliczyński W, Jeske W, Podgórski JK, Bonicki W.
Tyreotropinoma - guzy przysadki wydzielające TSH.
Endokrynol Pol 2000; 51: 185.
Zgliczyński W, Zdunowski P, Podgórski JK, Zieliński G.
Udar gruczolaka prtzysadki Endokrynol Pol 2002; 53 (4):
459-474.
Zgliczyński W, Zdunowski P, Jeske W, Podgórski JK,
Zieliński G. Rozpoznawanie i leczenie gonadotropinoma.
Endokrynol Pol 2003; 54 (1): 3-12.
Zgliczyński W. Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób
podwzgórza i przysadki. Warszawa 2003.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Ryc. 8 Algorytm diagnostyczno-terapeutyczny w guzach przysadki
615
SESJA III
Niedoczynność kory nadnerczy
Lucyna Bednarek-Papierska
Słowa kluczowe: kora nadnerczy, pierwotna niedoczynność kory nadnerczy, wtórna niedoczynność
kory nadnerczy, glukokortykoidy, mineralokortykoidy,
androgeny nadnerczowe
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Definicja
Niedoczynność kory nadnerczy charakteryzuje się
ściemnieniem skóry, ogólnym osłabieniem, szybkim
męczeniem, chudnięciem, podciśnieniem ortostatycznym, hiponatremią, hiperkalemią i hipoglikemią w następstwie uszkodzenia kory nadnerczy
najczęściej przez proces zapalny (adrenalitis) albo
rozrostowy.
Niedoczynność kory nadnerczy jest chorobą
rozpoznawaną późno, ze względu na niespecyficzne objawy. U co drugiego pacjenta od wystąpienia pierwszych objawów do momentu rozpoznania mija ponad rok. Niedoczynność pierwotna
jest spowodowana przez pierwotne uszkodzenie
nadnerczy, najczęściej na skutek procesu autoimmunologicznego. Niedoczynność wtórna wynika
z uszkodzenia podwzgórza lub przysadki, które
prowadzą do braku pobudzającego korę nadnerczy
hormonu
adrenokortykotropowego
(ACTH).
Rozpoznanie jest proste, często wystarcza równoczesne oznaczenie stężenia kortyzolu i ACTH w
godzinach porannych oraz jednorazowe wykonanie
dobowej zbiórki moczu z oceną dobowego
wydalania kortyzolu lub 17-hydroksysterydów. Nie
zawsze jednak łatwo zróżnicować niedoczynność
pierwotną od wtórnej. Szczególnej uwagi wymaga
diagnostyka różnicowa, jako że pierwotna niedoczynność może wynikać z przerzutów nowotworowych do nadnerczy, a wtórna z makrogruczolaka
przysadki. Leczenie niedoczynności kory nadnerczy
polega na podawaniu substytucyjnych dawek
hydrokortyzonu, fludrokortyzonu i dehydroepiandrosteronu. Nie istnieją wskaźniki hormonalne, na
których można oprzeć dobór dawek stosowanych
leków, tak więc w leczeniu należy kierować się
przede wszystkim stanem klinicznym pacjenta.
Etiologia niedoczynności kory nadnerczy
W krajach rozwiniętych gruźlica zdarza się dzisiaj
znacznie rzadziej niż za czasów Addisona, jednak
u 5% pacjentów z infekcją gruźliczą nadal dochodzi
do uszkodzenia nadnerczy i rozwoju pierwotnej
niedoczynności ich kory. Najczęściej występującą
616
przyczyną choroby Addisona jest proces autoimmunologiczny, rozpoznawany u 80-90% chorych. Może
być on ograniczony do nadnerczy lub stanowić
jeden z elementów autoimmunologicznego zespołu
wielogruczołowego (Autoimmune Polyendocrine
Syndrome – APS). W APS typu I występuje łącznie
z niedoczynnością tarczycy i kandidiazą błon
śluzowych i skóry, często też z łysieniem plackowatym i zespołem złego wchłaniania. Zespół typu
I rozwija się w dzieciństwie na skutek mutacji genu
kodującego zawierające cynk białko (gen ten jest
regulatorem procesów autoimmunologicznych).
W APS II niedoczynności nadnerczy towarzyszy
niedoczynność tarczycy. Częściej niż w ogólnej
populacji współwystępują też bielactwo, przedwczesne wygasanie czynności jajników, cukrzyca
typu I i zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka
oraz celiakia. Wielogruczołowy zespół typu II
jest dziedziczony zgodnie z modelem autosomalnym dominującym, z niepełną penetracją genu.
Wykazano występowanie choroby u pacjentów z
fenotypem HLA-DR3 i CTLA-4. Zespół, w którym
nie występuje niedoczynność tarczycy określa się
mianem APS typu IV.
Adrenoleukodystrofia
spowodowana
jest
mutacją genu ABCD1 położonego na chromosomie X. Koduje on białko błonowe peroksysomu,
którego uszkodzenie zaburza proces oksydacji.
Prowadzi to do gromadzenia się w nadnerczach
i istocie białej układu nerwowego długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Niedoczynności kory
nadnerczy towarzyszą tu najczęściej zaburzenia
neurologiczne, jednak u 15% pacjentów występuje
ona w postaci izolowanej. Adrenomieloneuropatia
jest łagodniejszą formą adrenoleukodystrofii. Jej
objawy rozwijają się dopiero w wieku dojrzałym,
a u co trzeciego chorego prowadzi do uszkodzenia
kory nadnerczy.
Najrzadszą przyczyną niedoczynności kory
nadnerczy są dziś wylewy do nadnerczy, opisane
po raz pierwszy w przebiegu posocznicy meningokokowej. Drugą, rzadką przyczyną, mogą być
przerzuty nowotworowe, występujące czasem jako
pierwsza kliniczna manifestacja choroby podstawowej. Do niedoczynności kory nadnerczy dochodzi
jednak dość późno, bo dopiero gdy zniszczone
przez nowotwór jest 90% ich masy. Zmiany przerzutowe, naciekające obustronnie nadnercza pochodzą
najczęściej z raka sutka, oskrzeli lub nerki.
U mniej niż 1% chorych występuje wrodzona
niedoczynność kory nadnerczy. Jest chorobą
dziedziczoną z chromosomem X, związaną
z mutacją genu DAX-1, kodującego fragment białka
wchodzącego w skład receptorów jądrowych.
Niedoczynność nadnerczy współistnieje u tych
chorych z hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Wrodzona hipoplazja nadnerczy może też
występować u chorych z dystrofią mięśniową.
Rodzinny niedobór glukokortykoidów cechuje
niedobór glukokortykoidów przy prawidłowym
wydzielaniu mineralokortykoidów przez nadnercza.
Stwierdza się jednocześnie bardzo wysokie stężenie
ACTH, który działa na receptory w skórze,
powodując ciemne zabarwienie powłok. Przyczyną
choroby jest nieprawidłowa budowa nadnerczowego receptora dla ACTH. Opisano już 13 różnych
mutacji kodującego go genu, położonego na
chromosomie18p11.2. Niewrażliwość nadnerczy na
ACTH występuje też w zespole „trzech A”, na który
składają się: niedoczynność kory nadnerczy (adrenal
insufficiency), achalazja wpustu i brak łez
(alacrimia), W zespole tym stwierdzono defekt
chromosomu 12q13.
Przyczyną
wtórnej
niedoczynności
kory
nadnerczy może być guz przysadki – najczęściej makrogruczolak, albo uszkodzenie przysadki
i podwzgórza na skutek operacji neurochirurgicznej
i naświetlań. Guzy mniejsze niż 1 cm zwykle nie
dają objawów niedoczynności. Niedoczynność
przysadki na podłożu jej limfocytarnego zapalenia
rozwija się najczęściej u kobiet w ciąży lub krótko
po porodzie. Może ograniczać się tylko do deficytu
ACTH, choć z reguły towarzyszą jej inne zaburzenia, najczęściej niedoczynność tarczycy. Różnicowanie tego zespołu obejmuje zespół Sheehana,
rozwijający się gwałtownie na skutek udaru
przysadki, najczęściej po nadmiernej utracie krwi
podczas porodu.
Częstą przyczyną niedoboru ACTH jest zahamowanie przysadki po leczeniu „farmakologicznymi”, przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidów. Nawet uznane za najbezpieczniejsze steroidy
wziewne hamują zwrotnie oś podwzgórzowoprzysadkowo-nadnerczową. Wydzielanie ACTH
przez przysadkę zostaje całkowicie zahamowane po
zastosowaniu 1000 µg beklometazonu wziewnie lub
7,5 mg prednizolonu doustnie. Dlatego też nawet
po krótkim leczeniu przeciwzapalnym glukokortykoidami zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki,
co pozwala na stopniowe przywrócenie funkcji
przysadki w zakresie wydzielania ACTH. Jeżeli
jednak steroidoterapia trwa dłużej niż trzy tygodnie,
może dojść nawet do zaniku kory nadnerczy.
Rzadkimi chorobami prowadzącymi do uszkodzenia przysadki lub podwzgórza i niedoboru ACTH
są histiocytoza X, sarkoidoza i hemochromatoza.
Bardzo rzadko występują wrodzone zaburzenia
syntezy ACTH na skutek defektu genu kodującego proopiomelanokortynę. Temu defektowi
towarzyszy patologiczna otyłość na skutek niepohamowanego apetytu i rudy kolor włosów.
Ciekawym choć niezwykle rzadkim zjawiskiem są
zaburzenia potranslacyjnej przemiany proopiomelanokortyny do ACTH, wynikające z niedoboru
konwertaz PC1 i PC2. W tym zespole niedoczynności kory nadnerczy może towarzyszyć cukrzyca,
wynikająca z zaburzenia konwersji proinsuliny do
insuliny.
Zebrane przyczyny niedoczynności kory
nadnerczy przedstawia tabela 1.
Patofizjologia i objawy kliniczne
Analizując historię 91 chorych z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy, Zellisen stwierdził, że
u połowy z nich pierwszym zanotowanym
objawem prowadzącym do postawienia rozpo-
Tabela 1. Przyczyny niedoczynności kory nadnerczy
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy
Wtórna niedoczynność kory nadnerczy – niedobór ACTH
a.
a.
b.
d.
e.
f.
g.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
j.
O podłożu autoimmunologicznym
(izolowana, APS I, APS II)
W przebiegu infekcji
(Tbc, grzybica, CMV)
Obustronne przerzuty nowotworowe
Nacieki w chorobach spichrzeniowych
(amyloidoza, hemochromatoza)
Obustronne wylewy do nadnerczy
Adrenoleukodystrofia
Wrodzona hipoplazja nadnerczy
Niewrażliwość na ACTH
(zespół trzech A, rodzinny niedobór
glukokortykoidów)
Stan po obustronnej adrenalektomii
h.
i.
j.
k.
l.
Po leczeniu przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidów
Niedoczynność przysadki w przebiegu guza przysadki
Stan po chirurgicznym leczeniu guza przysadki
Stan po radioterapii przysadki
Udar przysadki
Ziarnicze zapalenia przysadki
(Tbc, sarkoidoza, nacieki kwasochłonne)
Przerzuty do przysadki
Zespół Sheehana
Izolowany niedobór ACTH
Limfocytarne zapalenie przysadki
Zaburzenia syntezy proopiomelanokortyny
617
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
znania był pełnoobjawowy wstrząs nadnerczowy. Na jego obraz składały się: niedociśnienie
z wstrząsem hipowolemicznym, bóle brzucha,
wymioty, gorączka. Niektórzy z tych pacjentów byli
hospitalizowani w oddziałach chirurgii z rozpoznaniem „ostrego brzucha”. Autorzy zwracają uwagę,
że w przypadku współistnienia niedoczynności
tarczycy wstrząs nadnerczowy może rozwinąć się
na skutek podania lewotyroksyny, która zwiększa
klirens kortyzolu. U dzieci ostra niewydolność kory
nadnerczy często przebiega pod postacią śpiączki
hipoglikemicznej.
Burzliwe objawy przełomu nadnerczowego
pojawiają się często po okresie niespecyficznych
objawów ogólnych, takich jak gorsza tolerancja
wysiłku fizycznego i stresu, drażliwość, osłabienie
siły mięśni, bóle mięśni i stawów, hipotonia. Nawet
w wypadku prawidłowego ciśnienia tętniczego
krwi stwierdza się brak prawidłowej reakcji na
pionizację, czyli tak zwaną hipotonię ortostatyczną.
Bóle brzucha i nudności, a czasem wymioty, mogą
nasuwać podejrzenie choroby górnego odcinka
przewodu pokarmowego. Brak apetytu i utrata
masy ciała mogą być przyczyną błędnego rozpoznania jadłowstrętu psychicznego. W grupie opisywanej przez Zellisena te niespecyficzne objawy
występowały u połowy pacjentów przez ponad rok
przed postawieniem diagnozy!
Dla pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy
charakterystyczne jest ciemne zabarwienie skóry.
Pierwsze zmiany można zauważyć w okolicach
zgięciowych kończyn, bruzdach dłoni, bliznach i na
błonach śluzowych. Przyczyną zmian barwy skóry i
śluzówek jest działanie wydzielanych w nadmiarze
peptydów pochodzących z proopiomelanokortyny
na receptor MC1 oraz ACTH na receptor MC2.
W zespołach poliendokrynnnych mogą występować obszary całkowicie odbarwionej skóry
(bielactwo – vitiligo).
We wtórnej niedoczynności kory nadnerczy
upośledzone jest przede wszystkim zależne od
ACTH wytwarzanie kortyzolu przez warstwę
pasmowatą kory nadnerczy. Mineralokortykoidy
powstają w warstwie kłębkowatej niezależnie od
kortykotropiny, tak więc ich stężenie jest prawidłowe. W wypadku wtórnej niedoczynności kory
nadnerczy na skutek niedoboru ACTH rzadziej
więc występuje niedociśnienie. Kortyzol wywiera
jednak działanie „przyzwalające” dla presyjnego
efektu katecholamin, stąd też nawet przy jego
izolowanym niedoborze mogą występować spadki
ciśnienia, najczęściej ortostatyczne.
W badaniu przedmiotowym u pacjenta z niedoczynnością kory nadnerczy na skutek niedoboru
ACTH, w przeciwieństwie do choroby Addisona,
zwraca uwagę bladość powłok.
Niedobór
androgenów
nadnerczowych
powoduje zespół niedoboru androgenów u
kobiet. Wyraża się on znacznym przerzedzeniem
618
owłosienia łonowego i pachowego, suchością
skóry i zaburzeniami libido. Może też przyczyniać
się do gorszej tolerancji stresu, depresji i uczucia
zmęczenia utrzymujących się u chorych mimo
prawidłowego wyrównania niedoboru kortyzolu
i mineralokortykoidów.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzić można
czasem łagodną niedokrwistość, limfocytozę
i eozynofilię. Stężenie TSH jest często podwyższone, jako że kortyzol fizjologicznie hamuje jego
wydzielanie. Jeżeli nie współistnieje niedoczynność tarczycy, to stężenie TSH wraca do normy
podczas substytucyjnego leczenia hydrokortyzonem. Opisywano również hiperkalcemię na skutek
zwiększonej absorpcji wapnia z jelit.
Hiperkaliemia i hiponatremia występują
u pacjentów z pierwotną niedoczynnością kory
nadnerczy na skutek niedoboru mineralokortykoidów (odpowiednio u 65 i 90% chorych).
We wtórnej niedoczynności kory nadnerczy
z niedoboru ACTH czasem również stwierdzano
hiponatremię – na skutek zwiększonego wydzielania ADH przez neurophysis (glukokortykoidy
hamują to wydzielanie).
Zebrane objawy pierwotnej niedoczynności kory
nadnerczy przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Objawy przedmiotowe i podmiotowe
pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy
Częstość
występowania
Objawy podmiotowe:
a. osłabienie, zmęczenie,
b. brak apetytu
c. objawy ze strony przewodu
pokarmowego
- nudności
- wymioty
- obstrukcje
- bóle brzucha
- biegunka
d. łaknienie soli
e. zawroty głowy
f. bóle mięśni i stawów
Objawy przedmiotowe:
a. utrata ciężaru ciała
b. ciemne zabarwienie skóry
c. niedociśnienie
(RR skurczowe < 110 mm Hg)
d. bielactwo
Zmiany w wynikach rutynowych
badań krwi
a. zaburzenia elektrolitowe
- hiponatremia
- hiperkaliemia
- hiperkalcemia
b. azotemia
c. anemia
d. eozynofilia
100 %
100 %
92 %
86 %
75 %
33 %
31 %
16 %
16%
12 %
6 – 13 %
100 %
94 %
88 – 94 %
10 – 20 %
92 %
88 %
64 %
6%
55 %
40%
17 %
Rozpoznanie
Wydzielanie kortyzolu i ACTH wykazuje duże
wahania okołodobowe, ze szczytem w godzinach
porannych. Wartość diagnostyczna pojedynczych oznaczeń stężeń hormonów jest więc
ograniczona. Poza tym w początkowych stadiach
choroby związany z pobraniem krwi stres może
powodować wyrzut istniejącej mimo choroby
rezerwy kortyzolu.
Najprostszym, możliwym do wykonania
ambulatoryjnie
badaniem
jest
równoczesne
oznaczenie stężenia kortyzolu i ACTH w godzinach
porannych. Niskie stężenie kortyzolu i niskie,
poniżej 20 pg/ml stężenie ACTH pozwalają
na rozpoznanie wtórnej niedoczynności kory
nadnerczy. Wysokie ACTH (powyżej 60 pg/ml)
przy niskim stężeniu kortyzolu przemawia za
niedoczynnością pierwotną. W pierwszej fazie
choroby, szczególnie niedoczynności wtórnej,
poranne stężenie kortyzolu może być jednak prawidłowe, bo jego wydzielanie przez nadnercza spada
drastycznie dopiero w ciągu dnia. Poza tym przy
oznaczaniu stężenia kortyzolu całkowitego w krwi
należy brać pod uwagę indywidualne różnice puli
białek wiążących. Na przykład hormonalna terapia
zastępcza u kobiet po menopauzie zwiększa stężenie
białek wiążących, co znacząco pogarsza biodostępność kortyzolu. Dlatego też standardową metodą
oceny czynności kory nadnerczy jest oznaczenie
dobowego wydalania kortyzolu bądź 17-hydroksykortykoidów z moczem.
Jak napisano powyżej, skrajnie niskie i bardzo
wysokie stężenia ACTH pozwalają na zróżnicowanie
niedoczynności pierwotnej od wtórnej. Jednak
w zakresie wartości pośrednich (od 20 do 60 pg/ml)
diagnoza nie jest jednoznaczna. Dlatego też zaleca
się wykonanie testu z zastosowaniem syntetycznego 1-24 ACTH (Synacthen) we wstrzyknięciach
domięśniowych. Standardem jest test dwudniowy,
z podaniem 250 mg Synacthenu depot i oznaczenie
dobowego wydalania 17-OHCS z moczem przed,
a następnie w I i II dobie testu. W pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy podanie syntetycznego ACTH nie wywołuje zwiększenia wydalania
17-OHCS, w niedoczynności wtórnej obserwujemy charakterystyczne stopniowe, „schodkowe”
jego narastanie. Inną odmianą powyższego testu
jest jednorazowe podanie Synacthenu, z oznaczeniem stężenia kortyzolu w krwi po 30 minutach
lub godzinie od iniekcji. Przy zachowanej czynności
kory nadnerczy stężenie kortyzolu w surowicy po
30 minutach powinno przekraczać 19 µg%. Proponowane jest też podanie dożylne 1 µg 1-24 ACTH,
co zapewnia stężenie hormonu znaczenie bliższe
stężeniom fizjologicznym niż po dużej jego dawce.
Jednak u zdrowych ludzi 1 µg ACTH dożylnie
powoduje taki sam wyrzut kortyzolu co 250 µg
domięśniowo. Dawka 1 µg nie jest dostępna w
sprzedaży, jej uzyskanie wymaga wielokrotnego
rozcieńczania dostępnych preparatów. Wiązanie
hormonu z powierzchnią naczynia czy strzykawki
uniemożliwia z kolei długie przechowywanie
rozcieńczonej substancji.
Wrażliwość nadnerczy na 1-24 ACTH (szczególnie na mniejszą dawkę) jest zwiększone
u chorych z niedoczynnością wtórną na skutek
niedoboru ACTH. Jednak po dłuższym okresie
choroby dochodzi do zmniejszenia liczby receptorów dla ACTH, a potem nawet do zaniku kory
nadnerczy. Nie udaje się wówczas wykazać wzrostu
stężenia kortyzolu ani wydalania jego metabolitów
z moczem mimo przysadkowej przyczyny niedoczynności. Tak więc test z pobudzeniem kory
nadnerczy z pomocą syntetycznego ACTH nie
zawsze wystarcza do zróżnicowania dwóch postaci
jej niedoczynności.
Niektórzy proponują w tym celu również inne
testy dynamiczne – a mianowicie test insulinowy
lub test z metyraponem. Test insulinowy opiera
się na obserwacji, że hipoglikemia jest jednym
z najsilniejszych bodźców dla aktywacji osi podzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. Wywołuje się
więc ją podaną dożylnie insuliną, oceniając co 15
minut stężenie kortyzolu w krwi. Jednakże hipoglikemia jest stanem szczególnie źle tolerowanym
przez chorych z niedoczynnością kory nadnerczy
i może prowadzić u nich do poważnych zapaści. Nie
jest to więc test polecany dla szerokiej diagnostyki.
Jeszcze innym badaniem jest nocny test z metyraponem. Metyrapon hamuje aktywność 11β-hydroksylazy, czyli zaburza przejście 11-dezoksykortyzolu w kortyzol. U osób zdrowych zahamowanie
produkcji kortyzolu powoduje przyrost stężenia
ACTH, co z kolei prowadzi do wzrostu stężenia 11dezoksykortyzolu. W teście stężenie to oznaczane
jest w godzinach porannych, po jednorazowym
podaniu metyraponu około północy. U pacjentów
z wtórną niedoczynnością kory nadnerczy nie
występuje przyrost wydzielania ACTH z przysadki
i nie zmienia się wydzielanie dezoksykortyzolu
z nadnerczy. Jednakże również i ten test nie jest
całkowicie bezpieczny. Opisywano wywołane
metyraponem przełomy nadnerczowe, tak więc
nie zaleca się go dla pacjentów, u których stężenie
kortyzolu w godzinach porannych jest niższe niż
200 nmol/l. Poza tym nie wszystkie pracownie
oznaczają stężenie 11-dezoksykortyzolu.
Testy z insuliną lub metyraponem nie wnoszą
do rozpoznania na tyle istotnych informacji aby
ich stosowanie było uzasadnione. Nie udało się w
pełni przekonująco wykazać istotnej przewagi tych
testów nad testem stymulacji syntetycznym ACTH,
a ryzyko powikłań u pacjenta z niedoczynnością
kory nadnerczy jest duże. Standardowo wykonywanym badaniem powinien być więc dwudniowy
test z Synacthenem z oznaczeniem dobowego
wydalania 17-hydroksysteroidów z moczem oraz
619
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
równoczesne oznaczenie stężeń kortyzolu i ACTH
w surowicy w godzinach porannych.
U 80% pacjentów z autoimmunologicznym
zapaleniem kory nadnerczy stwierdza się przeciwciała przeciw komórkom kory nadnerczy lub
przeciw 21-hydroksylazie. U niektórych pacjentów
można stwierdzić również przeciwciała przeciw
innym enzymom uczestniczącym w sterydogenezie
(P450scc i P450c17). W przypadku zespołów wielogruczołowych stwierdzane jest też podwyższone
miano przeciwciał przeciwtarczycowych.
Jeżeli proces autoimmunologiczny nie budzi
wątpliwości, nie musimy wykonywać badań
obrazowych nadnerczy. Jeżeli jednak podejrzewamy etiologię gruźliczą, krwotok lub naciek
nowotworowy, badanie CT nadnerczy może
wykazać charakterystyczne zmiany. We wczesnych
zmianach gruźliczych opisywane jest powiększenie
nadnerczy, a w późniejszych stadiach – zwapnienia.
Uwidocznić można również przyjmujące postać
guzów przerzuty nowotworowe, naciek nowotworowy oraz powodujące zmniejszenie gęstości
optycznej ognisko po krwotoku. W wypadku
niedoczynności wtórnej u pacjenta bez operacji lub
naświetlania przysadki w wywiadzie, badaniem
z wyboru powinno być badanie MRI. Uwidocznić
można wówczas gruczolaka przysadki (przyczyną
niedoczynności nadnerczy są makrogruczolaki) lub
zmiany zapalne w jej limfocytarnym zapaleniu.
Leczenie niedoczynności kory nadnerczy
Terapia substytucyjna stosowana w niedoczynności
kory nadnerczy obejmuje podawanie hydrokortyzonu, fludrokortyzonu i dehydroepiandrosteronu.
Do wyrównania niedoboru glukokortykoidów
służy hydrokortyzon podawany w dwóch albo
trzech dawkach – łącznie 10-40 mg dziennie. Połowa
do 2/3 dawki dobowej powinna być podawana
w godzinach porannych. W przypadku dwóch
dawek druga powinna być podana 6-8 godzin
po pierwszej. Stosowane w niektórych krajach w
terapii substytucyjnej prednizolon i deksametazon
mają za długi okres półtrwania i ich stosowanie
powoduje niefizjologicznie wysokie stężenia glukokortykoidów w godzinach nocnych. Z tego samego
względu niezalecane jest stosowanie hydrokortyzonu wieczorem. Ostatnią dawkę podać należy
około godziny 16.00. Niestety, żaden ze stosowanych schematów leczenia nie odtwarza fizjologicznych wahań stężenia kortyzolu w surowicy.
Ocena stężenia ACTH w monitorowaniu
leczenia niedoczynności pierwotnej okazała się
nieprzydatna, jako że są one niezwykle wysokie
w godzinach porannych – nawet przy przedawkowaniu hydrokortyzonu, a spadają szybko po
zażyciu nawet zbyt małej dawki leku. Nie określono
też jednoznacznie norm dobowego wydalania
kortyzolu i 17-OHCS w moczu podczas terapii
620
substytucyjnej. Monitorowanie leczenia hydrokortyzonem opiera się więc wyłącznie na ocenie stanu
klinicznego pacjenta. Pierwszym zwiastunem zbyt
małej dawki jest bardzo często pogorszenie apetytu.
Pojawiające się później nudności i bóle brzucha są
już bardzo często objawami bezpośrednio poprzedzającymi przełom nadnerczowy
Prawidłowo dobrana substytucyjna dawka
hydrokortyzonu nie zwiększa ryzyka rozwoju
cukrzycy ani osteoporozy.
Uzupełnienie niedoboru mineralokortykoidów
jest najczęściej konieczne u pacjentów z niedoczynnością pierwotną. Dobowe zapotrzebowanie
na fludrokortyzon wynosi 0,05-0,2 mg. Należy
jednak pamiętać, że pewną aktywność mineralokortykoidową wykazuje też hydrokortyzon: 20 mg
hydrokortyzonu jest pod tym względem równoważne 0,05 mg fludrokortyzonu. Octan fludrokortyzonu (Cortineff) jest stosowany w dawce
½ – 1 tabletka dziennie lub co II-gi dzień. Leczenie
odbywa się pod kontrolą ciśnienia tętniczego krwi
oraz stężenia sodu i potasu w surowicy. Hipotonia,
hipotonia ortostatyczna i hiponatremia z hiperkalcemią skłaniają do zwiększenia dawki Cortineffu,
a obrzęki, nadciśnienie i hipernatemia – do jej
zmniejszenia.
Uzupełnienie niedoboru dehydroepiandrosteronu (DHEA) poprawia nastrój, wytrzymałość fizyczną i libido u pacjentów z niedoczynnością pierwotną i wtórną kory nadnerczy. Zalecane
dawki to 25 mg u kobiet i 50 mg u mężczyzn, aczkolwiek u pacjentów młodych, z zachowaną czynnością gonad, czasem wystarczające są dawki zredukowane o połowę. Całą dawkę należy podawać
w godzinach porannych. Do kontroli leczenia zaleca
się oznaczanie stężenia siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) w surowicy. Optymalną dawką
DHEA jest taka, po której stężenie DHEAS podnosi
się do środkowego zakresu normy dla młodych
dorosłych (a więc około 2800-3000 ng/ml).
Zestawienie badań koniecznych w diagnostyce
niedoczynności kory nadnerczy i metod leczenia
zawarto w Standardach Endokrynologii (Red.
S. Zgliczyński, W. Zgliczyński, Wyd. II, Warszawa
2002).
Dawki stosowane w uzupełnianiu niedoborów
hormonów nadnerczowych przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Leczenie niedoczynności kory nadnerczy
Substytucyjne leczenie glukokortykoidami:
Hydrokortyzon 10 – 40 mg dziennie w 2 – 3 dawkach
podzielonych
Substytucyjne leczenie mineralokortykoidami:
Cortineff 0,05 – 0,2 mg dziennie w 1 dawce porannej
Substytucyjne leczenie androgenami nadnerczowymi:
Dehydroepiandrosteron (DHEA) 25 – 50 mg w 1
dawce porannej
Jak wspomniano, przełom nadnerczowy jest
pierwszym dostrzeżonym objawem choroby
u połowy pacjentów z niedoczynnością kory
nadnerczy. Niestety zagraża on również chorym
już leczonym. Flemming oceniał historię choroby
53 pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy,
leczonych łącznie 511 lat. W tej grupie wystąpiło
17 wymagających hospitalizacji przełomów
nadnerczowych. Ryzyko wystąpienia przełomu
jest wyższe w niedoczynności pierwotnej niż
wtórnej, oraz u kobiet niż u mężczyzn. Większość
przełomów związanych jest z nadmiernym zmniejszeniem stosowanej dawki hydrokortyzonu lub
(częściej) niedostatecznym zwiększeniem dawki
w sytuacjach tego wymagających. Przed większym
wysiłkiem fizycznym (niektórzy zaliczają tu nawet
dłuższy marsz) pacjent powinien zażyć dodatkowo
5-10 mg hydrokortyzonu. Większe stresy fizyczne
i psychiczne, choroby przebiegające z podwyższoną temperatura ciała, wymagają nawet podwojenia stosowanej dawki sterydów. Należy pamiętać
o tym, że włączenie leczenia L-tyroksyną zwiększa
klirens kortyzolu i również wymaga zwiększenia
dawek hydrokortyzonu.
U pacjentów z gruźlicą kory nadnerczy
leczonych rifampicyną zapotrzebowanie na glukokortykoidy jest dwukrotnie wyższe niż przy stosowaniu innych leków, a u chorych po operacji raka
nadnerczy leczonych mitotanem rośnie dwu lub
trzykrotnie. Stosowaną dawkę hydrokortyzonu
należy zwiększyć o 50% w III trymestrze ciąży.
W wypadku wymiotów lub nasilonej biegunki hydrokortyzon należy podawać parenteralnie. Jako osłonę
zabiegów operacyjnych czy w przebiegu urazów
stosuje się z reguły dożylne podanie 100 mg hydrokortyzonu, po którym następuje infuzja 100-150 mg.
Niektóre badania wskazują na to, że mniejsze dawki
hydrokortyzonu (25-75 mg/24 godziny) są wystarczające dla osłony drobnych zabiegów chirurgicznych. Osłona porodu i dwóch pierwszych dób
połogu jest taka sama jak w wypadku operacji.
W leczeniu przełomu nadnerczowego należy
podać natychmiast 100 mg hydrokortyzonu
dożylnie, a następnie kontynuować leczenie parenteralne hydrokortyzonem w dawce 200-400 mg
dziennie. Należy też przetaczać duże ilości płynów,
głównie 0,9% NaCl (początkowo z prędkością nawet
do 1000 ml/godzinę). Przy tak dużych dawkach
hydrokortyzonu nie jest konieczne podawanie
fludrokortyzonu.
Jeżeli pacjent znajduje się w stanie wstrząsu
opornego na leczenie aminami katecholowymi, to
bardzo prawdopodobna jest etiologia nadnerczowa
stwierdzanych zaburzeń. Niedobór kortyzolu
powoduje bowiem niewrażliwość na aminy
katecholowe.
W wypadku wątpliwości co do rozpoznania
mniej szkodliwe jest niepotrzebne podanie hydrokortyzonu, niż zbyt późna decyzja o podjęciu
takiego leczenia. Rzecz jasna z testami umożliwiającymi rozpoznanie niedoczynności kory nadnerczy
należy zaczekać do całkowitej poprawy stanu
pacjenta. Oznaczenia hormonalne można bowiem
przeprowadzać dopiero po dwóch dobach przerwy
w stosowaniu hydrokortyzonu.
Schemat postępowania w przełomie nadnerczowym przedstawia tabela 4.
Tabela 4. Leczenie przełomu nadnerczowego
Stan nagły
1. Zabezpiecz dostęp do żyły igłą (kaniulą) o jak
największej średnicy
2. Pobierz próbkę krwi do oznaczenia stężenia
elektrolitów, glukozy, ACTH i kortyzolu oraz
innych rutynowych badań. NIE CZEKAJ NA
WYNIKI !!!
3. Podaj natychmiast 100 mg hydrokortyzonu.
Powtórz wstrzyknięcie po 6 godzinach.
4. Rozpocznij wlew 0,9% NaCl. Pierwsze 2000 ml
podaj tak szybko jak to tylko możliwe.
Po stabilizacji stanu pacjenta
1. Kontynuuj wlew z soli fizjologicznej, z mniejszą
prędkością, do 48 godzin.
2. Powtarzaj wstrzyknięcia hydrokortyzonu – 50-100
mg co 6 godzin.
3. Szukaj infekcji, która mogła spowodować
wystąpienie przełomu, podaj antybiotyk.
Po opanowaniu przyczyny wystąpienia przełomu
i trwałej poprawie stanu pacjenta
1. Stopniowe (2-3 dni) zmniejszenie dawki
hydrokortyzonu do dawki substytucyjnej
2. Zaprzestanie dożylnego stosowania 0,9% NaCl,
ale włączenie fludrokortyzonu
3. Diagnostyka – potwierdzenie rozpoznania
niedoczynności kory nadnerczy i określenie jej
przyczyny (testy diagnostyczne po odstawieniu
hydrokortyzonu, w osłonie z dexametazonu).
Na zakończenie pragnę raz jeszcze podkreślić,
że podstawowe znaczenie w zapobieganiu śmiertelnym powikłaniom przełomu nadnerczowego ma
odpowiednio wczesne rozpoznanie niedoczynności
kory nadnerczy oraz umiejętne dobranie dawki
stosowanych leków do indywidualnego zapotrzebowania chorego. Ważnym zagadnieniem jest
edukacja chorych, ze zwróceniem uwagi na sytuacje
wymagające korekty dawki hydrokortyzonu.
Nie można też pominąć znaczenia zaopatrzenia
pacjentów w odpowiednie identyfikatory (bransoletki, wisiorki, wpisy do dokumentów, karty osłony
sterydowej), aby w razie zasłabnięć czy wypadków
mogli jak najszybciej otrzymać właściwą pomoc.
621
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Przełom nadnerczowy – zapobieganie
i leczenie
Odpowiednio wczesne wykrycie i leczenie
niedoczynności kory nadnerczy pozwala na pełny
powrót chorego do zdrowia po zastosowaniu
bardzo prostych metod leczenia. Choroba nierozpoznana może prowadzić do nagłego zgonu na skutek
przełomu nadnerczowego.
Opracowano na podstawie:
1.
2.
3.
4.
Kasperlik-Załuska A. Niedoczynność kory nadnerczy w:
Standardy Endokrynologii Warszawa 2002; s. 22-24
Stewart PM. Glucocorticoid deficiency w: Wiliams Textbook
of Endocrinology 2003; s. 525-532
Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 361:
1881-93
Stern N, Tuck ML. The Adrenal Cortex and Mineralocorticoid
Hypertension w: Manual of Endocrinology and Metabolism
s. 122-128
Guzy nadnerczy: incydentaloma
Anna A. Kasperlik-Załuska
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Definicja
Aspekty molekularne
Nazwą przypadkowo wykrytego guza nadnercza
(incydentaloma) określa się masę tkankową w
obrębie nadnercza, wykrytą w sposób niezamierzony, w czasie badania obrazowego o innym
przeznaczeniu diagnostycznym.
Najczęstszym rodzajem badania obrazowego
ujawniającym ten typ guzów jest ultrasonografia,
natomiast najważniejszą rolę diagnostyczną spełnia
w tych przypadkach tomografia komputerowa
(TK). Częstość guzów nadnerczy wykrywanych w
TK ocenia się na ok. 1% badanych przypadków.
W badaniach sekcyjnych stanowią mniej niż 1%
poniżej 30 r.ż. i ok. 7% powyżej 70 r.ż.
Genetyczne uwarunkowania pheochromocytoma
poznano najlepiej w odniesieniu do guzów należących do zespołu MEN 2A (w skojarzeniu z rakiem
rdzeniastym tarczycy i nadczynnością przytarczyc).
Polegają one na mutacji w protoonkogenie RET,
kodującym receptor kinazy tyrozynowej, zaangażowanej w regulację wzrostu i różnicowania komórek.
W odniesieniu do zaburzeń genetycznych spotykanych w przypadkach guzów kory nadnerczy
najlepiej poznany jest zespół Li-Fraumeni,
występujący rodzinnie, z predyspozycją do mnogich
nowotworów złośliwych (rak kory nadnercza, płuc,
sutka, mięsaki, guzy mózgu, białaczki). Mutacja
konstytucjonalna dotyczy genu TP53, który pełni
rolę supresora rozrostów nowotworowych. Guzy
nadnerczy pochodzenia nabłonkowego, występujące w zespole MEN 1 związane są z defektem
genu MEN-1 (region 11q13). Badania genetyczne
w ogólnej populacji wskazały na udział mutacji
protoonkogenu N-RAS (w kodonie 61) w rozwoju
nowotworów kory nadnerczy, zarówno łagodnych
jak i złośliwych. W populacji dzieci z rakiem kory
nadnercza w Brazylii wykryto nietypowo zlokalizowaną mutację punktową w linii komórek rozrodczych genu TP53. Oprócz genu TP53 również
gen IGF2 odgrywa prawdopodobnie ważną rolę
w pobudzaniu wzrostu guzów nadnerczy; w
przypadkach raka notowano wysoki poziom IGF2mRNA.
Przerzuty do nadnerczy najczęściej wywodzą
się z nowotworów nerek, płuc i przewodu pokarmowego.
Etiopatogeneza
Incydentaloma nadnerczy mogą być pochodzenia
pierwotnego i przerzutowego. Guzy pierwotne
mogą mieć charakter nowotworowy, zapalny,
ziarniczy, mogą stanowić torbiel – prawdziwą albo
rzekomą (powstałą z rozpadu guza), bądź krwiak.
Do guzowatego powiększenia nadnerczy mogą też
prowadzić ogólne zaburzenia metaboliczne, jak
skrobiawica, hemochromatoza, ksantomatoza.
Guzy nowotworowe nadnerczy mogą wywodzić
się z kory albo z rdzenia. Guzy kory nadnerczy
mogą być pochodzenia nabłonkowego (gruczolaki
i rak), mezenchymalnego (myelolipoma, hemangioma, tłuszczak oraz bardzo rzadko występujące mięsaki i naczyniomięsaki) i hemopoetycznego (chłoniaki, często występujące obustronnie).
Najczęstszymi guzami kory nadnerczy są gruczolaki. Nowotwory pochodzące z tkanki chromochłonnej to pheochromocytoma (barwiak), paraganglioma, neuroblastoma, ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma i schwannoma.
622
Symptomatologia
Z założeń teoretycznych guzy typu incydentaloma
nie wywołują zdecydowanych objawów klinicznych, ale mogą przejawiać dyskretnie wyrażoną
niedoczynność kory pozostałego nadnercza jest
jedynym sygnałem przebytej, podklinicznej hiperkortyzolemii.
W przypadkach podejrzanych o podkliniczny
hiperaldosteronizm oznacza się poziom aldosteronu i ARO w spoczynku i po próbie stymulacyjnej. W razie podejrzenia guza rdzenia nadnercza
(zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
lub zaburzeniami rytmu serca) należy oznaczyć
zawartość
metoksykatecholamin
w
moczu
dobowym lub metanefryn we krwi.
Badania obrazowe
W przypadkach guzów wykrytych w usg konieczna
jest weryfikacja przy pomocy TK (w kilku %
przypadków guza znalezionego w usg nie udaje się
potwierdzić w TK). Dokładne badanie podmiotowe
i przedmiotowe może ułatwić wykrycie podklinicznej postaci zespołu Cushinga.
Tomografia komputerowa jest metodą z wyboru
do oceny istnienia guza nadnercza, jego wielkości,
topografii i charakteru, dzięki pomiarom współczynnika osłabienia promieniowania przed zastosowaniem środka kontrastowego i po jego podaniu.
Przyjmuje się, że wartości ujemne tego współczynnika, do +10 HU odpowiadają gruczolakom
kory nadnerczy (Ryc. 1, 2), natomiast od 20 HU
wzwyż mogą oznaczać raka (Ryc. 3), przerzut
nowotworowy, guz chromochłonny albo masę
tkankową wywodzącą się z innego narządu (np.
dodatkowa śledziona). W przypadkach guzów
złośliwych obserwuje się też opóźnione wypłukiwanie środka kontrastowego, zarówno w TK, jak
też w MRI. Badania USG spełniają rolę przesiewową i kontrolną w przebiegu obserwacji długoterminowej guzów o niewielkich rozmiarach. Badania
rezonansu magnetycznego służą głównie różnicowaniu gruczolaków, przypadków raka i krwiaków.
BACC nie należy do badań rutynowych; można
się do niej uciec w wypadku podejrzenia przerzutu
nowotworowego o nieznanym punkcie wyjścia.
Podejrzenie raka i pheochromocytoma stanowi
przeciwwskazanie do BACC.
Badania hormonalne
Leczenie
Do zwiadowczych badań hormonalnych należą
oznaczenia poziomu kortyzolu i SDHA (we wszystkich przypadkach incydentaloma). W przypadkach guzów o średnicy 3-4 cm wykonuje się
ponadto oznaczenia 17-OHCS w moczu dobowym;
w wypadku wartości kortyzolu i jego metabolitów w pobliżu górnej granicy normy ocenia się
też wydalanie wolnych kortykoidów i poziom
ACTH, a także przeprowadza się krótki test
hamowania deksametazonem (1 mg doustnie
o godz. 23.00, oznaczenia kortyzolu rano). Wszystkie
w/w badania można przeprowadzić w trybie
ambulatoryjnym. U pacjentów z większymi rozmiarami guza oraz u osób z podejrzeniem zespołu
Cushinga należy przeprowadzić badania kliniczne
z oceną rytmu dobowego, dwu- albo 4-dobowym
testem hamowania deksametazonem, a w razie
potrzeby – z testem stymulacyjnym z użyciem
CRH. W części przypadków wtórna, pooperacyjna
Nie ma uzasadnienia do leczenia operacyjnego
wszystkich guzów nadnerczy, niezależnie od ich
wielkości i charakteru. W rejestrze Kliniki Endokrynologii CMKP do połowy lipca b.r. odnotowano ok.
840 przypadkowo wykrytych guzów nadnerczy.
Z tej liczby ok. 1/3 przypadków była leczona chirurgicznie. Wskazania do usunięcia guza nadnercza
mogą wynikać z przesłanek onkologicznych lub
endokrynologicznych.
Wskazania
endokrynologiczne wynikają z podklinicznej hipersekrecji
hormonalnej. Wskazania onkologiczne dotyczą
przypadków z ewidentnym nowotworem złośliwym
(naciekanie okolicznych tkanek lub istnienie
przerzutów) i z podejrzeniem raka (wielkość 6 cm
średnicy albo większa, gęstość powyżej 20 HU,
opóźnione wypłukiwanie środka kontrastowego w
TK lub MRI). Pojedyncze przerzuty nowotworowe
w nadnerczach usuwa się operacyjnie, natomiast
w wypadku rozsiewu nowotworowego nie ma to
Rozpoznawanie
623
MATERIAŁY ZJAZDOWE
zwiększoną produkcję hormonalną, co określa
się mianem zespołów pod- albo przedklinicznych. Najczęstszą postacią z tej grupy jest tzw.
„pre-Cushing syndrome” zależny od dyskretnego
nadmiaru kortyzolu. Tego rodzaju aktywność
przypisuje się guzom, głównie gruczolakom,
o średnicy co najmniej 3 cm; zdarza się w ok. 5 do
10% badanych przypadków. Podkliniczna postać
nadmiaru mineralokortykoidów może przejawiać
się nawracającymi epizodami umiarkowanego
niedoboru potasu, bez wyraźnie zaznaczonych
klinicznych cech zespołu Conna (poza nadciśnieniem tętniczym istniejącym w większości przypadków).
Niewielkiego stopnia zmiany zależne od
nadmiaru androgenów mogą występować w gruczolakach z warstwy siatkowatej i w skąpoobjawowych przypadkach raka. Zdarza się też, że współistniejący zespół PCO stwarza pozory zagrożenia
nowotworowego.
Tzw. nieme klinicznie guzy z tkanki chromochłonnej mogą przebiegać ze zmianami naczyniowymi na dnie oczu. W przypadkach tych może
dochodzić do nagłego, niespodziewanego wzrostu
ciśnienia krwi, nawet z zagrożeniem życia.
Obustronne przerzuty nowotworowe do
nadnerczy i chłoniaki prowadzą do rozwoju
choroby Addisona. Wczesną oznaką jest wówczas
narastanie poziomu ACTH.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
uzasadnienia. Wybór metody operacyjnej (cięcie
brzuszne, lędźwiowe albo zabieg laparoskopowy)
zależy od wielkości i charakteru guza, warunków
lokalnych i doświadczenia operatora. U pacjentów
z guzami o średnicy 4-6 cm wskazania do leczenia
operacyjnego ustala się indywidualnie.
Kontrola pooperacyjna: ogólne badanie lekarskie,
USG po 3 miesiącach i po roku, oznaczenie
poziomu kortyzolu we krwi, a w wypadku podejrzenia wtórnej niedoczynności kory nadnerczy
– także wydalania 17-OHCS w 3-ej dobie przerwy
w stosowaniu hydrokortyzonu. Po usunięciu
raka kory nadnercza badanie USG wykonuje
się w pierwszym miesiącu po operacji, TK jamy
brzusznej po 3 miesiącach, a potem – zależnie od
potrzeby, zdjęcie rtg klatki piersiowej po 2-3 miesiącach a potem co 3 do 6 miesięcy. Należy również
wdrożyć leczenie mitotanem, a wypadku zabiegu
niedoszczętnego lub istnienia przerzutów prowadzi
się dodatkowo chemioterapię, jeśli nie ma przeciwwskazań – głównie w postaci niedokrwistości.
Pacjenci nie zakwalifikowani do leczenia operacyjnego powinni podlegać okresowej kontroli
lekarskiej i badaniom USG. Pierwsze badanie
usg wykonuje się po miesiącu, a następne po 3
miesiącach od czasu wykrycia guza. Jeżeli w tym
czasie guz nie powiększa się, to następne badania
wykonuje się co 6 miesięcy przez 2 lata, a potem
raz w roku. Znaczące powiększanie się guza w
toku obserwacji stanowi wskazanie do leczenia
operacyjnego.
Piśmiennictwo
1. Bornstein SR, Stratakis CA, Chrousos GP. Adrenocortical
tumors: recent advances in basic concepts and clinical
management. Ann Intern Med 1999; 130: 759–71.
2. Ignaszak-Szczepaniak M, Sawicka J, Sowiński J, HorstSikorska W. Genetyczne uwarunkowania rozwoju
nowotworów kory nadnerczy. Endokrynol Pol, w druku.
3. Reincke M. Subclinical Cushing’s syndrome. Endocrinol
Metab Clin North Am 2000; 29: 43–56.
4. Kasperlik-Załuska AA, Rosłonowska E, Bornstein SR, Pacak
K, Bottner A, Eisenhofer G. Utility of plasma metanephrines
in the diagnosis of adrenal incidentalomas. Endokrynol Pol
2002; 53: 549–56.
5. Korobkin M. CT characterization of adrenal masses: the time
has come. Radiology 2000; 217: 629–32.
6. Kasperlik-Załuska A. Przypadkowo wykryte guzy nadnerczy
– zasady postępowania. Endokrynol Pol 2002, supl. 1 do
zeszytu 2; 53: 88–92.
7. Kasperlik-Załuska AA, Rosłonowska E, SłowińskaSrzednicka J i wsp. Adrenal incidentaloma – an oncological
or endocrinological problem? A report on 771 cases in
a single endocrinological unit. Abstract Book, 6th European
Congress of Endocrinology, Lyon 26–30 April 2003, P0040.
Rycina 1. Tomografia komputerowa: gruczolak kory
lewego nadnercza.
Rycina 2. Tomografia komputerowa: gruczolak kory
lewego nadnercza, przedkliniczny zespół Cushinga
Rycina 3. Tomografia komputerowa: rak kory nadnercza
(wykryty przypadkowo).
624
Co nowego w badaniach nad rolą mineralokortikoidów oraz układu
reninowo – angiotensynowego?
Jadwiga Słowińska-Srzednicka, Marek Srzednicki
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
i Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii, Warszawa
Celem opracowania jest omówienie badań nad rolą
nowo wykrytego enzymu konwertującego typu 2 (ACE2)
regulującego konwersje angiotensyny I do naczynioworozkurczowej angiotensyny 1-7, przedstawienie nowych
poglądów na rolę mineralokortikoidów w patogenezie
nadciśnienia tętniczego oraz omówienie badań nad
wpływem antagonistów aldosteronu na choroby układu
krążenia.
The article reviews investigations aimed at identifying
the role of recently discovered angiotensin-converting
enzyme 2 (ACE2) that converts angiotensin 1 to
angiotensin 1-7 – a blood vessel dilatator. The role of
mineralocorticoids in the patogenesis of hypertension and
the positive influence of selective aldosterone blockers on
the cardivoscular diseases are also presented
Słowa kluczowe: Enzym konwertujący 2 (ACE2),
11b-HSD2, mineralokortikoidy, aldosteron,
spironolakton, eplerenon.
W ostatnich latach liczne badania doświadczalne
i kliniczne wskazują na nową, dotychczas nie
podnoszoną rolę układu reninowo-angiotensynowego oraz aldosteronu i innych mineralokortikoidów w patogenezie nadciśnienia tętniczego
choroby wieńcowej, uszkodzenia serca i zastoinowej niewydolności serca.
Historia
układ
reninowo-angiotensynowoaldosteronowy (RAA) liczy ponad 100 lat, od
badań z 1898 r, w którym wykazano hipotensyjne działanie wyciągów nerkowych zawierających reninę, poprzez doświadczenie Goldblatta
z 1934 r. wskazujące, że niedokrwienie nerki może
prowadzić do nadciśnienia tętniczego, poprzez
wykrycie aldosteronu (1953), poznanie struktury
angiotensyny I i II, identyfikację układu RAA systemowego i lokalnego, oraz określenie struktury
receptorów angiotensyny II i wykrycie inhibitorów
konwertazy angiotensyny I.
Nowe informacje dotyczące układu RA, działania
aldosteronu i innych mineralokortikoidów na serce
mogą stanowić podstawę do istotnych zmian w
terapii nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności serca i innych schorzeń układu krążenia.
Przedmiotem doniesienia będzie omówienie
badań nad rolą nowo wykrytego enzymu kower-
tującego typu 2 (ACE 2), patogenezą nadciśnienia
tętniczego zależnego od mineralokortikoidów
oraz omówienie badań nad korzystnym wpływem
antagonistów receptora aldosteronowego na stan
układu krążenia.
Czy enzym konwertujący typu 2 (ACE 2)
jest nowym regulator układu krążenia?
Układ reninowo-angiotensynowo-aldosteronowy
(RAA) jest jednym z głównych układów kontrolujących ciśnienie tętnicze i równowagę wodnoelektrolitową. W klasycznym szlaku RAA – renina
wydzielana w aparacie przykłębkowym nerek,
działa na angiotensynogen, który ulega przekształceniu w angiotensynę I. Angiotensyna I, wywierająca niewielki wpływ na ciśnienie tętnicze krwi,
w płucach pod wpływem enzymu konwertującego (ACE) ulega przekształceniu w angiotensynę
II. Silne wazopresyjne działanie angiotensyny II
i jej wpływ na serce i nerki jest związane z białkiem
G receptora AT1 który pośredniczy w efektach
działania angiotensyny II, takich jak skurcz naczyń
oraz przerost serca i naczyń. Działając poprzez
receptory AT2 angiotensynya II wywiera działanie
przeciwstawne – naczyniorozkurczowe [1].
Podczas konwersji angiotensyny I w angiotensynę II, enzym konwertujący (ACE) inaktywują
dwa wazodilatacyjne peptydy – bradykinina i kallikreina. Inhibitory ACE obniżają ciśnienie tętnicze
krwi w dwóch mechanizmach
1. zahamowania przekształcania
angiotensyny I w angiotensynę II
2. potencjalizacje hipotensyjnych właściwości
bradykinin.
Leki hamujące aktywność konwertazy (inhibitory
ACE) stały się podstawowymi lekami w leczeniu
nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności
serca, rozstrzeni lewej komory po zawale serca, w
dysfunkcji śródbłonka, w chorobach nerek z neuropatią np. cukrzycową [1, 2, 3,].
Badania podstawowe i kliniczne wykazują, że
inhibitory ACE zapobiegają zwłóknieniu mięśnia
serca i poprawiają remodeling serca po zawale i w
zastoinowej niewydolności serca, hamują przerost
miocytów i procesy włóknienia, poprzez zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II.
625
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Streszczenie
Przedstawione ostatnio badania Crackower
i wsp, wskazują na znacznie bardziej skomplikowane działanie układu renina- angiotensyna niż
dotąd przypuszczano [5].
Nowy rozdział w historii systemu renina-angiotensyna rozpoczął się w roku 2000 w chwili zidentyfikowania i przedstawienia dowodów na istnienie
drugiego enzymu konwertującego ACE2 (reninangiotensin-converting enzyme 2) wywierającego
bezpośredni wpływ na funkcje serca [6, 7]
Stwierdzono że ACE2 jest enzymem podobnym
do ACE wytwarzany jest głównie w komórkach
śródbłonka naczyń serca i nerek.
Przy udziale ACE-2 angiotensyna I jest
przekształcana w angiotensynę 1-9 (zawierającą 9
aminokwasów) a następnie w angiotensynę 1-7.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 1 Układ RAA wg Boehm i Nabel [1]
Podczas gdy angiotensyna II ma właściwości
naczynioskurczowe, to efekt naczyniowy angiotensyny 1-9 jest nieznany, ale angiotensyna 1-7 ma
działanie naczyniorozkurczowe [5].
To spostrzeżenie sugeruje, że ACE2 zapobiega
powstawaniu naczynioskurczowej angiotensyny II
natomiast kieruje proces przemiany angiotensyny I
na tor wytwarzanie peptydu o działaniu naczynioroskurczowym jakim jest angiotensyna 1-7.
Według Crackower i wsp. [5] u ludzi gen dla
ACE2 jest związany z chromosomem X. U zwierząt
doświadczalnych pozbawionych genu dla ACE2 szybko rozwija się ciężka niewydolność serca,
zmniejsza grubość mięśnia LV z ostrą, ciężką
redukcją kurczliwości, bez cech włóknienia czy
przerostu miocytów.
Te zmiany (ostre zaburzenia kurczliwości,
niewielkiego stopnia rozstrzeń komory bez cech
przerostu i włóknienia serca) są podobne do stwierdzanych u ludzi odwracalnych zaburzeń kurczliwości serca w przebiegu niedokrwienia (zamrożenie
– hibernonation lub ogłuszenie – cardiac stunning).
Prawdopodobnie ACE-2 odgrywa istotną rolę w
odpowiedzi serca na niedokrwienie ponieważ brak
genu ACE2 powoduje zwiększoną ekspresję genów
indukowanych hipoksją. U zwierząt bez ACE2
zwiększa się wytwarzanie angiotensyny II.
Modulacja układu renina-angiotensyna poprzez
leki blokujące aktywność ACE oraz blokowanie
626
receptorów angiotensyny II to dotychczasowa
podstawowa strategia w leczeniu schorzeń układu
sercowo naczyniowego.
Prace Crackower i wsp. [5] wskazują na
kluczowe znaczenie ACE-2 w regulacji czynności
serca być może będzie to podstawą do badań nad
nową generacją leków specyficznie działających na
aktywność tego enzymu.
Czy nadciśnienie tętnicze zależne od
mineralokortikoidów jest ważnym
problemem klinicznym ?
Poziom krążących kortykosterydów istotnie
wpływa na ciśnienie tętnicze. Klasycznymi przykładami takiego wpływu jest nadciśnienie tętnicze,
często o bardzo ciężkim przebiegu, u chorych
z zespołem Cushinga; oraz niedociśnienie tętnicze
występujące w chorobie Addisona.
Przez wiele lat zastanawiano się, dlaczego
kortyzol tak łatwo prowadzi do nadciśnienia
tętniczego. Okazje się, że kluczowe znaczenie
ma aktywność izoenzymów dehydrogenazy 11β
hydroksysteroidowej
(11β-HSD)
katalizującej
przemiany kortyzolu i kortyzonu.
Typ 1 enzymu (11β-HSD1), zlokalizowany
głownie w wątrobie i tkance tłuszczowej, reguluje
konwersję kortyzonu do kortyzolu, w ten sposób
zwiększając efektywność działania kortyzolu na
poziomie tkanek.
Natomiast typ 2, 11β-HSD2 zlokalizowany w
nerkach, jelicie grubym i śliniankach warunkuje
metabolizowanie aktywnego kortyzolu do kortyzonu. W ten sposób chroni receptory mineralokortikoidowe (MR) przed nadmiarem kortyzolu [8, 9]
Receptory mineralokortikoidowe nie są selektywne, równe powinowactwo do tych receptorów ma kortyzol jak i aldosteron. Selektywność
warunkuje 11β-HSD2 ponieważ kortyzon powstający z kortyzolu ma małe powinowactwo do MR
i w tej sytuacji z MR wiąże się aldosteron. Ma to
istotne znaczenie, ponieważ jak wynika z tabeli 1.
produkcja kortyzolu jest wielokrotnie większa od
produkcji aldosteronu.
Rycina 2 Rola 11β − HSD1 i 11β − HSD2 w przemianie
kortyzolu i kortyzonu
Tabela 1 Dzienna produkcja aldosteronu i kortyzolu [10]
Mineralokortikoidy
(warstwa kłębkowata)
Aldosteron 100-150 µg
dziennie
Glikokortikoidy
(warstwa pasmowata)
Kortyzol 1-20 mg
dziennie
bardzo potężnym inhibitorem 11β-HSD2 [8, 10].
Przy zażywaniu lukrecji i jej pochodnych dochodzi
do objawów klinicznych takich jakie występują w
AME.
U ponad 80 % chorych z zespołem Cushinga
rozwija się nadciśnienie tętnicze, często o ciężkim
przebiegu. W ektopowej produkcji ACTH zespół
Cushinga przebiega z zespołem objawów charakterystycznych dla nadmiaru mineralokortikoidów,
ciężkiemu nadciśnieniu tętniczemu towarzyszy
bardzo ciężka hipokaliemia i zahamowanie aktywności reninowej osocza. Chociaż w tym zespole
często stwierdza się zwiększone wydzielanie
mineralokortikoidów takich jak DOC, to nadciśnienie jest związane głównie z wybitnie zwiększonym wydzielaniem kortyzolu, który wywiera
działanie mineralokortikoidowe poprzez łączenie
się z MR.
W zespole Cushinga z ektopową produkcją
ACTH wybitnemu podwyższeniu ulega stosunek
metabolitów kortyzolu do metabolitów kortyzonu
[11].
Badania epidemiologiczne wskazują na ścisły
związek pomiędzy niską wagą urodzeniową dzieci
i zwiększonym ryzykiem rozwoju zmian w układzie
krążenia w życiu dorosłym. Wysuniento przypuszczenie, że może to być następstwem niedostatecznej
aktywności 11β-HSD2 wydzielanej przez łożysko.
Brak, lub niedostateczna aktywność 11β-HSD2
w życiu płodowym prowadzi do nadmiaru glikokortikoidów, które hamują in utero wzrastanie
płodu, brak lub niedobór 11β-HSD2 w wieku
dorosłym może prowadzić do nadciśnienia tętniczego Stwierdzono redukcje ekspresji 11β-HSD2
w łożyskach kobiet z rzucawką i nadciśnieniem
tętniczym indukowanym ciążą [8].
Liczne doniesienia skłaniają klinicystów do
częstszego brania pod uwagę nadciśnienia tętniczego zależnego od mineralokortikoidów.
Taka forma nadciśnienia tętnicze powinna być
rozpatrywana przy współistnieniu hipokaliemii,
alkalozy, poliurii i polidypsji, zwłaszcza u osób
młodych które miały małą wagę urodzeniową. Przy
Stwierdzono że aldosteron nie podlega metabolizmowi pod wpływem 11βHSD2.
Zmniejszenie aktywności enzymu 11β-HSD2
stwierdzono w następujących schorzeniach [9, 10, 11]:
1. Zespół pozornego nadmiaru mineralokortikoidów (apparent mineralocoricoid excess
– AME),
2. Stosowanie preparatów lukrecji oraz
cabenoxolonu,
3. Ektopowe wydzielanie ACTH,
4. Niektóre postacie nadciśnienia tętniczego
samoistnego.
Szczególne zainteresowanie wzbudza dziedziczony autosomalnie zespół AME, który już we
wczesnym okresie życia prowadzi do nadciśnienia
tętniczego z bardzo niskim stężeniem aldosteronu, zahamowaną aktywnością reninową osocza
i hipokalemią. Przyczyną nadciśnienia jest stymulacja receptora mineralokortikoidowego (MR)
przez kortyzol. Przyczyną zespołu są mutacje
genu 11β-HSD2, które prowadzą do utraty aktywności enzymu. W AME we krwi poziom krążącego
kortyzolu jest prawidłowy, w moczu wydalanie
wszystkich metabolitów kortykosterydów ulega
obniżeniu a jednocześnie stężenie ACTH jest
niskie. Metabolity kortyzolu (tetrahydrokortyzolu) są znacznie podwyższone w stosunku do
metabolitów kortyzonu (tetrahydrokortyzonu).
W odróżnieniu od innych przyczyn prowadzących
do obniżenia wydzielania kortykosterydów w AME
jest zachowana zdolność do przeżycia osób które
nie otrzymują glikokortikoidami. Leczenie AME
polega na stosowaniu diety bezsolnej, antagonistów receptora mineralokortikoidowego – spironolakton (najczęściej w bardzo dużych
dawkach), oraz amiloridu lub triamTab. 2 Układ RAA w nadciśnieniu zależnym od mineralokortykoidów
terenu. W wielu przypadkach stwierdzano korzystny wpływ deksametaNadciśnienie tętnicze zależne od mineralokortikoidów
zonu [8, 10].
Przez wiele lat w leczeniu choroby
Metabolity
wrzodowej stosowano preparaty lukrecji
A.R.O. Aldosteronemia
kortyzolu
oraz karbenoksolon który jest pochodną
w moczu
lukrecji. Pochodne lukrecji wchodza
↓↓
↑↑
Pierwotny aldosteronizm
Norma
w skład różnych produktów żywnoNadmiar DOC
↓↓
↓
Mutacje MR
Norma
ściowych (słodycze, guma do żucia).
Zespół Liddlea
U ludzi spożywających nadmierne
↓↓
↓↓
AME
THF/THE ↑
ilości preparatów lukrecji rozwija się
↓↓
↓↓
Lukrecja / karbenoxolon
THF/THE ↑
nadciśnienie tętnicze z hipokalemią,
Ektopowe wydzielanie
często występują miopatie i zaburzenia
↓↓
↓↓
↑↑
ACTH
rytmu. Okazało się że lukrecja jest
627
MATERIAŁY ZJAZDOWE
podejrzeniu nadciśnienia zależnego od mineralokortikoidów konieczne jest oznaczenie aktywności
reninowej osocza i aldosteronemii oraz przeprowadzenie dalszych badań diagnostycznych [8, 10].
Czy aldosteron działa niekorzystnie
na serce?
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Sterydy nadnerczowe zarówno mineralokortikoidy jaki glikokortikoidy są syntetyzowane
z cholesterolu.
1. W warstwie pasmowatej i siateczkowatej
nadnerczy znajduje się cytochrom P450
11β-hydroksylaza kodowany przez gen
CYP 11β1 która warunkuje konwersję
deoksykortykosteronu (DOC) do
kortykosteronu.
2. W warstwie siateczkowatej P-450 syntetaza
kodowana przez gen CYP 11β2 katalizuje
konwersje deoxykortykosteronu poprzez
hydroksylacje i oksydacje do aldosteronu [9].
Ekspresja i aktywność syntazy aldosteronu
zależy od angiotensyny II, potasu, ACTH i sodu.
Jak wykazano ostatnio do syntezy aldosteronu
dochodzi również poza nadnerczami np: w obrębie
mięsni gładkich naczyń, komórkach endotelium,
w mózgu i w sercu [9].
Klasyczne działanie aldosteronu odbywa się
poprzez połączenie z receptorami mineralokortikoidowymi (MR). Z MR może łączyć się również
kortyzol, kortykosteron których stężenie wielokrotnie przewyższa stężenie aldosteronu. Istnieje
system chroniący przed łączeniem glikokortikoidów z MR.
Kluczowe znaczenie ma enzym 11β−hydroksylaza
(11β-HSD2), która warunkuje konwersję kortyzolu
do kortyzonu i korykosteronu do 11-dehydrokortykosteronu, które nie mają zdolności
wiązania się z receptorem MR. Aldosteron nie
jest substratem dla 11β−HSD2, wywiera działanie
mineralokortikoidowe poprzez receptory dla MR
i poprzez działanie pozareceptorowe.
Głównym regulatorem wydzielania aldosteronu
jest angiotensyna II. Zmniejszenie działania angiotensyny II poprzez stosowanie inhibitorów konwertazy (ACE) oraz leków blokujących receptory
angiotensyny II obniża wydzielanie aldosteronu
i jest skutecznym sposobem leczenia nadciśnienia
tętniczego i zastoinowej niewydolności serca. Leki
blokujące działanie aldosteronu niezależnie od
układu RA, hamują wpływ hormonu na naczynia,
serce, mózg, nerki, jelito grube.
Niekorzystny wpływ aldosteronu na układ
krążenia jest związany z jego działaniem mineralokortikoidowym, niemniej ostatnio przedstawiono
liczne badania wskazujące na inne, nie-diuretyczne
działania aldosteronu [9].
Aldosteron powoduje zaburzenia czynności
śródbłonka naczyń zmniejszając wydzielanie tlenku
628
Tab. 3 Efekty działania aldosteronu
Efekty działania aldosteronu
•
•
•
Martwica i włóknienie włókien
mięśniowych
Przerost lewej komory
Zastoinowa niewydolność serca
Nerki
•
•
•
Retencja sodu
Utrata potasu
Utrata magnezu
Naczynia
•
•
•
•
Uszkodzenie naczyń i ich włóknienie
Dysfunkcja śródbłonka
Trombogeneza
Dysfunkcja baroreceptorów
Serce
Ryc. 3. Blokery angiotensyny II oraz aldosteronu hamują
działanie aldosteronu na narządy
azotu. Zapobiega temu skutecznie spironolakton
i eplerenon [12]. Aldosteron powoduje włóknienie
i proliferację miocytów i fibroblastów w sercu oraz
włóknienie okołonaczyniowe [13]. W badaniach
doświadczalnych
wykazano
ze
aldosteron
powoduje ciężkie uszkodzenie tętnic wieńcowych poprzez wytwarzanie nacieków zapalnych
z makrofagów i monocytów, które prowadzą do
lokalnych ognisk martwicy lub niedokrwienia.
Podobne efekty również występują po innych
mineralokortikoidach
W zastoinowej niewydolności serca zmniejszenie
wydolności serca prowadzi do kompensacyjnych
zmian neurohormonalnych: wzrostu aktywności
układu współczulnego i zwiększenia wydzielania
katecholamin oraz nadmiernej aktywacji układy
RAA. Nadmierna aktywacja tych układów niekorzystnie wpływa na serce. Szczególnie niekorzystne
działanie w rozwoju i progresji niewydolności serca
ma aldosteron [14].
W badaniach CONSENSUS [15] stwierdzono
dodatnia korelację pomiędzy stężeniem aldosteronu
a śmiertelnością u osób z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA IV). Podanie inhibitorów
konwertazy (enalapril) znamiennie zredukowało
śmiertelność w tej grupie osób. W badaniach SAVE
[16] stwierdzono, że podwyższone stężenie aldosteronu koreluje z ciężkością niewydolności serca.
Szczególne znaczenie ma leczenie prowadzące
nie tylko do obniżenia aktywności układu RA, ale
przede wszystkim do obniżenia efektów działania
aldosteronu [17, 18, 19, 20].
Pierwszym badaniem klinicznym w którym
wykazano wpływ spironolaktonu na śmiertelność u chorych z zastoinową niewydolnością serca
było badanie RALES [17]. Obserwacji poddano
1663 chorych z niewydolnością serca NYHA IIIV. Stwierdzono, że stosowanie spironolaktonu w
dawce 25 mg dziennie zmniejsza ryzyko śmierci o
30%. Ten ochronny wpływ spironolaktonu z uwagi
na mała dawkę leku nie był związany z efektem
diuretycznym, ale ze zmniejszeniem niekorzystnego wpływu aldosteronu na serce.
W badaniach EPHESUS [18] przeprowadzonych u 6642 chorych z pozawałową niewydolnością serca, która rozwinęła się w okresie 3-14 dni po
zawale wykazano, że stosowanie przez 4 tygodnie
25 do 50 mg eplerenonu, selektywnego blokera
aldosteronu, znamiennie zmniejsza śmiertelność.
Eplerenone ma 50-70% aktywności antyaldosteronowej spironolaktonu, jest bardziej selektywny,
ma mniejsze działanie progestagenne i mniejsze
antyandrogenne niż spironolakton [19].
Nadciśnienie tętnicze, które rozwija się
w pierwotnym aldosteronizmie, jest związane
z działaniem aldosteronu na nerki zwiększającym
reabsorbcją sodu, co wiedzie w pierwszym okresie
choroby do nadciśnienia hiperwolemicznego. Ale
w hiperaldosteronizmie dochodzi również zwiększonego napływu jonów wapnia do mięsni gładkich
– naczyń, do zwiększenia liczby receptorów dla
angiotensyny II w naczyniach oraz bezpośredniego
wpływu aldosteronu na ośrodki regulujące ciśnienie
tętnicze w o.u.n. W badaniach eksperymentalnych
wykazano że aldosteron i inne mineralokortikoidy
powodują włóknienie i ogniska martwicy w sercu
[21, 22, 23].
Podnosi się również możliwość lokalnej poza
nadnerczowej syntezy aldosteronu w mięśniach
gładkich naczyń i w sercu co prowadzi do ich
przerostu [23] Ponieważ jak wynika z licznych
badań doświadczalnych i klinicznych działanie
niekorzystne aldosteronu na serce jest niezależne
od jego wpływu na nerkową retencję sodu i wody
należy, postawić pytanie czy aldosteron może być
syntetyzowany w sercu niezależnie od wydzielania
nadnerczowego. Aby odpowiedzieć na to pytanie
należy stwierdzić czy w sercu są enzymy konieczne
do syntezy aldosteronu? Okazało się że w prawidłowym sercu dochodzi do ekspresji CYP11β2 tj.
syntazy aldosteronowej regulującej ostatni etap
syntezy aldosteronu [23]. Ustalono że istnieje
zdolność do syntetyzowania aldosteronu w niewielkich ilościach w zdrowym sercu człowieka i niektórych zwierząt, ale wymaga to dalszych badań.
Ostatnio podkreśla się szczególnie korzystne
hipotensyjne działanie spironolaktonu i eplerenonu
w leczeniu nadciśnienia tętniczego [24, 25, 26, 27].
Eplerenon stosowany w różnych formach
nadciśnienia tętniczego, również w nadciśnieniu
tętniczym niskoreninowym silniej obniża ciśnienie
niż leki blokujące receptory angiotensyny II.
Wykazano że u ludzi z nadciśnieniem tętniczym
dodanie do leczenia spironolaktonu w dawce 25
mg dziennie hamuje przerost lewej komory [9, 19].
Badanie 4E [26], w którym przeprowadzono porównanie eplerenonu z enalaprilem, oraz połączeniem
eplerenonu z enalaprilem wykazały najkorzystniejsze efekty w redukcji masy lewej komory po 9
miesiącach leczenia w grupie osób z nadciśnieniem
tętniczym które otrzymywały leczenie skojarzone
enalaprilu z eplerenonem.
Eplerenon może być stosowany jako monoterapia
oraz w połączeniu z innymi lekami hipotensyjnymi,
rekomendowane dawki 50 do 100 mg dziennie. Lek
jest przeciwwskazany przy stężeniu kreatyniny
powyżej 2 mg/dl, w cukrzycy z mikroalbulinemią
i przy stężeniu potasu powyżej 5,5 mEq/l.
Aldosteron może generować niebezpieczne
komorowe zaburzenia rytmu (poprzez wywoływanie niedoboru potasu i magnezu potencjalizuje naczynioskurczowe działanie noradrenaliny, zwiększając liczbę i wrażliwość β receptorów
w myocardium Przewlekłe stosowanie spironolaktonu zmniejsza progresje niewydolności serca
i ryzyko nagłej śmierci [17].
Stosowanie w niewydolności serca spironolaktonu jest obarczone objawami ubocznymi,
występują nudności, wymioty, hiperkaliemia,
duszność, biegunka. Im wyższa dawka spironolaktonu tym większe ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, którą stwierdza się u 20% osób otrzymujących 50 mg spironolaktonu dziennie [9]. Poza tym
spironolakton antagonizuje działanie androgenów
i progestagenów. W trakcie leczenia mogą wystąpić:
zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia, bóle
piersi, impotencja [27]. Eplerenon, selektywny
antagonista receptorów aldosteronu, ma znacznie
mniejsze od spironolaktonu wpływ na receptory
androgenne i progestagenne a w związku z tym
mniejsze efekty uboczne.
Po wielu latach zwrócono znowu uwagę na
dawno wykryty mineralokortikoid – aldosteron. Aldosteronowi przypisuje się obecnie wiele
niekorzystnych działań na serce i układ krążenia,
a liczne badania wskazują ze zablokowanie
działania aldosteronu skutecznie zmniejsza śmiertelność, zapobiega przerostowi serca, normalizuje
ciśnienie tętnicze.
629
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Boehm M, Nabel E. Angiotensin-Converting Enzym 2 – A
New Cardiac Regulator N Eng J Med 2002; 347: 1795-97.
Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA et al. Effect of captopril
on mortality and morbidity in patients with ventricular
dysfunction after myocardial infarction: results of the
survival and ventricular trial: the SAVE Investigators. N Eng
J Med 1992; 327: 669-77.
Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensinconverting-enzyme-inhibitor, ramipril, on cardiovascular
events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study Investigators. N Eng J Med 2000; 342: 14553.
PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a
perindopril-based blood stroke or transient ischemic attack.
Lancet 2001; 358: 1033-4.
Crackower M, Sarao R, Oudit G et al. Angiotensin-converting
enzyme 2 is essential regulator of heart function. Nature
2002; 417: 822-8.
Tipinis S, Hooper N, Hyde R et al. A human homolog of
angiotensin-converting enzyme: cloning and functional
expression of a captopril-insensitive carboxypeptidase. J Biol
Chem 2000; 275: 3328-43.
Donoghue M, Hsich F, Baronas E et al. A novel angiotensinconverting enzyme related carboxypeptidase (ACE2)
converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circu Res 2000; 87:
E1-R9.
Quinkler M, Stewart P, Hypertension and cortisol-cortison
shuttle. J Endocrionol Metab 2003; 88: 2384-2392.
Stier C Jr, Koenig S, Lee D et al. Aldosterone and Aldosterone
Antagonism in Cardiovascular Disease: Focus on Eplerenone
(Inspra) Heart Dis 2003; 5(2): 102-118.
Stewart P. Mineralocorticoid hypertension. Lancet 1999; 353:
1341-47.
Stewart P, Walker B, Holder G et al. 11?-hydroxysteroid
dehydrogenase activity in Cushing’s syndrome: explaining
the mineralocorticoid execess state of the ectopic
adrenocortiticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab
1995; 80: 3617-3620.
Farquharson CAJ, Struthers AD. Spironolaktone increases
nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator
dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/
Angiotensin II conversion in patients with chronic heart
failure. Circulation 2000; 101: 594-597.
Funder J. Mineralocorticoids and cardiac fibrosis: the decade
in review. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001; 28: 1002-1006.
Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Hormones
regulating cardiovascular function in patients with severe
congestive heart failure and their relation to mortality.
Circulation 1990; 82: 1730-1736.
Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J et al. for the CONSENSUS
Trial Study Group. Effects of enalapril and neuroendocrine
activation on prognosis in severe congestive heart failure
(Follow-up of the CONSENSUS trial). Am J Cardiol 1990; 66:
40D-45D.
Vantrimpont P, Rouleau JL, Ciampi A et al. Two-year time
course and significance of neurohumoral activation in the
Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) study. Eur
Heart J 1998; 19: 1552-1563.
Pitt B, Zannad F, Remme W et al, for the RALES
Investigators. The effect of spironolaktone on morbidity and
mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med
1999; 341: 709-717.
Pitt B, Williams G, Remme W et al. The EPHESUS trial:
eplerenone in patients with heart failure due to systolic
dysfunction complicating acute myocardial infarction.
Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival
Study. Cardiovasc Drugs Ther 2001; 15: 79-87.
Sica D. Aldosterone receptor blockade: a therapy resurrected.
Heart Dis. 2003; 5(2): 85-88.
Suzuki G, Morita H, Mishima T et al. Effects of longterm monotherapy with eplerenone, a novel aldosterone
blocker, on progression of left ventricular dysfunction and
630
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
remodeling in dogs with heart failure. Circulation 2002; 106:
2967-2972.
Young M, Head G, Funder J. Determinants of cardiac fibrosis
in experimental hypermineralocorticoid states. Am J Physiol
1995; 269: E657-E662.
Rocha R, Stier CT Jr, Williams GH et al. Aldosterone: A
mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy.
Endocrinology 2000; 141: 3871-3878.
White P. Aldosterone: direct effects on production by the
heart. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2376-2383.
Weinberger MH, Roniker B, Krause SL et al. Eplerenone,
a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate
hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: 709-716.
Krum H, Nolly H, Workman D et al. Efficacy of eplerenone
added to renin-angiotensin blockade in hypertensive
patients. Hypertension 2002; 40: 117-123.
Pitt B, Reichek N, Metscher R et al. Efficacy and safety of
eplerenone enalapril and eplerenone / enalapril combination
therapy in patients with left ventricular hypertrophy Am J
Hypertesnion 2002; 15: 24A.
Jeunemaitre X, Chatellier G, Kreft-Jais C et al. Efficacy and
tolerance of spironolaktone in essential hypertension. Am J
Cardiol 1987; 60: 820-825.
Diagnosis and Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia:
an Update
Tomasz E. Romer
Abstract
Autosomal recessive genetic disorders of adrenal cortex
steroidogenesis, congenital adrenal hyperplasias (CAH)
were presented. In the disorders cortisol production or
its availability for glicorticosteroid receptor is decreased
along with increased production of ACTH and disordered
production of androgens and mineralocorticosteroids in
some of this conditions.
The following conditions were covered: Steroid Acute
Regulatory protein deficiency important for active
cholesterol transport to inner mitochondrial membrane,
deficient or lack of activity of 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase,
17α-hydroxylase/17,20
liaze,
21hydroxylase, 11β-hydroxylase and 11β-hydroxysteroid
dehydrogenase type 1.
Pathogenesis, frequency, symptomatology, long-term
outcomes, genetics, diagnosis and differential diagnosis,
treatment and new treatment approaches, prenatal
treatment were presented. The paper was summed up by
estimation of the most important tasks to improve health
care of CAH patients in Poland.
Key words: congenital adrenal hyperplasia, long-term
outcomes, new treatment approaches, prenatal treatment.
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu wrodzonego przerostu
nadnerczy
Streszczenie
W pracy przedstawiono wrodzony przerost nadnerczy
(WPN),
genetyczne
zaburzenia
steroidogenezy
korowonadnerczowej
dziedziczone
autosomalnie
recesywnie, w których występuje niedostateczne
wytwarzanie kortyzolu lub jego ograniczona dostępność
do receptora. Zaburzenia charakteryzują się brakiem lub
niedostateczną aktywnością enzymów biorących udział
w steroidogenezie i powodują nadmierne wydzielanie
ACTH oraz przerost nadnerczy z zaburzeniem
wytwarzania androgenów i w niektórych postaciach
również mineralokortykoidów.
Przedstawiono postacie zależne od braku dostępności
białka regulującego steroidogenezę StAR, które bierze
udział w aktywnym transporcie cholesterolu do
wewnętrznej błony mitochondriów oraz zależne od
braku, lub niedostatecznej aktywności następujących
enzymów: dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, 17αhydroksylasy/17,20 liazy, 21-hydroksylazy, 11β-hydroksylazy i dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typ 1.
Omówiono patogenezę, częstość występowania, objawy
kliniczne, odległe następstwa, zaburzenia genetyczne,
rozpoznanie, różnicowanie, leczenie, nowe kierunki
leczenia i leczenie prenatalne. Pracę podsumowano
oceną uwarunkowań postępu w opiece zdrowotnej nad
pacjentami z WPN w Polsce.
Słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy, odległe
następstwa, nowe kierunki leczenia, leczenie prenatalne.
T.E. Romer
ul. Gardenii 8, 04-649 Warszawa
[email protected]
I. Określenie
Wrodzony przerost nadnerczy (WPN) jest zaburzeniem steroidogenezy dziedziczonym autosomalnie,
recesywnie, zmniejszającym dostępność kortyzolu
i powodującym, na skutek zwiększonego wydzielania ACTH, przerost kory nadnerczy i nadmierne
wytwarzanie tych steroidów, których przemiany są
nie zaburzone.
Przyczyną zaburzenia jest mutacja genów kodujących enzymy biorące udział w procesie steroidogenezy.
WPN stanowi grupę chorób o bardzo zróżnicowanym przebiegu, różnorodnych objawach,
których wpływ na jakość i długość życia znacznie
się różni.
Objawy kliniczne, zasady rozpoznawania
i leczenia różnią się zależnie od stopnia niedoboru
i rodzaju enzymu oraz płci chorego i wieku wystąpienia objawów.
631
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Tomasz E. Romer
Obecnie mamy już wiele opracowań tego
trudnego zagadnienia klinicznego w polskojęzycznych czasopismach, podręcznikach i monografiach
[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].
MATERIAŁY ZJAZDOWE
II. Rys historyczny – kalendarium
Wiek XVI:
Pierwszy opis anatomiczny nadnerczy
został przedstawiony przez włoskiego
anatoma Bartolomeo Eustaccio w roku
1563.
Wiek XIX:
W latach 50. dziewiętnastego wieku
Addison
i
Brown-Seguard
opisali
czynność nadnerczy [8], a pierwszy
przypadek WPN opisał Neapolitańczyk L.
De Crecchio w roku 1865 [9].
Wiek XX:
W pierwszej połowie 20 wieku, Reichstein
w Szwajcarii – [10] (rodem z Włocławka)
i Kendall [11] w Stanach Zjednoczonych
opisali strukturę chemiczną steroidów
kory nadnercza (nagroda Nobla w 1950
roku).
W latach 50-tych niezależnie Wilkins [12]
i Bartter [13] zaproponowali stosowanie
kortyzonu w leczeniu WPN.
1957:
Prader opisał lipoidowy wrodzony
przerost nadnerczy [22].
1961:
Bongiovani opisał po raz pierwszy
wrodzony przerost nadnerczy zależny
od niedoboru dehydrogenazy
3β-hydroksysteroidowej [14].
1965:
Cooper i współpracownicy [15] wykryli
rolę cytochromów P-450 w steroidogenezie.
1977:
Pang i współpracownicy opracowali badania
przesiewowe WPN z niedoborem 21-hydroksylazy
[16].
1984:
Pierwsze prenatalne leczenie wrodzonego
przerostu nadnerczy z niedoborem 21hydroksylazy [17].
Lata 80:
W wielu ośrodkach opisano i klonowano geny
kodujące enzymy steroidogenezy [18].
1991:
Stocco DM i Sodeman TC [19] wyizolowali białko
StAR, biorące udział w transporcie cholesterolu do
wewnętrznej błony mitochondriów, nieodzownego
etapu rozpoczęcia steroidogenezy.
1994:
Pierwsza udana próba leczenia genowego myszy
z niedoborem 21-hydroksylazy [20].
632
III. Zaburzenia steroidogenezy i mutacje
genów kodujących w zespołach WPN
Na ryc. 1 przedstawiono schemat steroidogenezy
korowonadnerczowej z zaznaczeniem enzymów,
których brak lub niedobór prowadzi do jednej
z postaci WPN.
Ryc. 1. Steroidogeneza korowo- nadnerczowa.
Zaznaczono miejsca bloków występujących w zespołach
wrodzonego przerostu nadnerczy.
StAR 1 – Steroidogenic Acute Regulatory Protein. Bierze
udział w szybkim transporcie cholesterolu z zewnętrznej do
wewnętrznej błony mitochondrium, gdzie następuje reakcja
z udziałem P450scc.
P450scc – enzym katalizujący reakcje przekształcenia
cholesterolu do pregnenolonu.
3β-HSD 2 – enzym dehydrogenaza 3β
hydroksysteroidowa przekształca grupę hydroksylową do
ketonowej przy węglu 3 i „przenosi” podwójne wiązanie
z pierścienia B do pierścienia A, zmieniając steroidy ∆5 do
steroidów ∆4 (∆5 Þ ∆4 isomeraza).
17α-OH i 17,20 liaza 3 aktywność hydroksylacji przy
węglu 17 i rozczepiania wiązania pomiędzy węglami 17-20
- enzym P450c17.
21-OH - aktywność hydroksylacji przy węglu 21, enzym
P450c21 4 najczęstsza postać wpn.
11β-OH 5 - aktywność β hydroksylacji przy węglu 11,
enzym P450c11.
11B HSD1 6 - enzym dehydrogenaza 11β
hydroksysteroidowa typ 1 przekształca kortyzon do
kortyzolu (redukcja) i kortyzol do kortyzonu (oksydacja) z
przewagą redukcji – reduktaza kortyzonowa.
1
Brak aktywności białka StAR – WPN – L (Lipoidowy
wrodzony przerost nadnerczy)
2
Brak lub niedobór aktywności 17α-OH i 17,20 liazy
– WPN-17OH
3
Brak lub niedobór aktywności 3β-HSD – WPN-3βHSD
4
Brak lub niedobór aktywności 21-OH – WPN-21OH – najczęstsza postać wpn.
5
Brak lub niedobór aktywności 11β-OH – WPN-11βOH
6
Brak lub niedobór aktywności 11B HSD1 – WPN-11B
HSD1
WPN spowodowany brakiem lub zmniejszoną aktywnością 21-hydoksylazy jest najczęstszą
postacią WPN i dlatego najlepiej poznaną. Wiele
szczegółowych obserwacji dokonanych u wielu
tysięcy chorych odnosi się także do znacznie
rzadziej występujących niedoborów innych
enzymów steroidogenezy. W przypadkach całkowitego braku aktywności enzymu objawy występują
bardzo wcześnie, już w okresie płodowym (tzw.
postać klasyczna), przebieg jest ciężki, śmiertelność znaczna, leczenie bywa trudne i nie do końca
skuteczne, a konsekwencje choroby rozciągają się
na całe życie. Przy zachowaniu chociażby śladowej
aktywności enzymu przebieg choroby jest lżejszy,
a przy zachowaniu większej aktywności początek
choroby występuje po urodzeniu w dzieciństwie lub
w okresie pokwitania czasem dopiero u dorosłych
(postać o późnym początku), a w rzadkich przypadkach przebiega bezobjawowo (tzw. postać kryptogenna). Zakres aktywności enzymu u chorych
w znacznym stopniu zależy od rodzaju mutacji.
U większości chorych z WPN dominują objawy
zwiększonej androgenizacji zależnej od nadmiernego
pobudzenia warstwy siateczkowatej przez ACTH.
W tych postaciach WPN objawy choroby zasadniczo
się różnią zależnie od płci chorego. W postaciach
klasycznych u płodów żeńskich następuje wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych prowadząc
do obrazu obojnactwa rzekomego żeńskiego, a płody
męskie w tych postaciach WPN rodzą się z prawidłowymi narządami płciowymi. W postaciach,
w których objawy ujawniają się dzieciństwie, u
dziewczynek występuje przedwczesne owłosienie
płciowe, a u chłopców objawy przedwczesnego
dojrzewania. U kobiet dominują objawy hiperandrogenizmu, u mężczyzn mogą wystąpić nieprawidłowe masy jąder i bezpłodność.
Postacie WPN wymieniono i opisano w tabeli I
IV. Postacie wrodzonego przerostu nadnerczy
1. Lipoidowy wrodzony przerost nadnerczy
(WPN-L)
Określenie
W tej postaci WPN nie występuje androgenizacja,
ponieważ androgeny nie są wytwarzane. Choroba
jest spowodowana brakiem przekształcania cholesterolu do pregnenolonu, oraz spichrzaniem cholesterolu i jego estrów w komórkach wytwarzających
steroidy. Pregnenolon jest wyjściowym steroidem
dla syntezy czynnych związków we wszystkich
warstwach kory nadnerczy i gonad. Choroba jest
wrodzona, przebiega z wysoką śmiertelnością już
w okresie noworodkowym i niemowlęcym, objawia
się ciężką niedoczynnością nadnerczy oraz gonad.
Ponieważ w jądrach u chłopców synteza testosteronu nie odbywa się, wszystkie noworodki 46,XY
rodzą się z płcią fenotypową żeńską.
Nadnercza przedstawiają charakterystyczny
obraz makro i mikroskopowy. Makroskopowo
przypominają tkankę tłuszczową, a mikroskopowo
w ich strukturze przeważają wakuole tłuszczowe
z wysoką zawartością cholesterolu [21].
Częstość występowania
Pomimo tego, że chorobę opisał po raz pierwszy
Prader blisko 50 lat temu [22], do dzisiaj opisano
jedynie kilkadziesiąt przypadków lipoidowego
WPN (WPN-L). Ze względu na bardzo wysoką
śmiertelność już w pierwszych tygodniach lub
miesiącach życia, częstość występowania choroby
jest trudna do określenia. Prawdopodobnie
występuje częściej wśród Japończyków, Koreańczyków i Palestyńczyków.
Patomechanizm
Brak wytwarzania steroidów we wszystkich
warstwach kory nadnerczy i gonadach sugeruje
wadę steroidogenezy na początku kaskady
przemian, a więc przekształcenie cholesterolu
do pregnenolonu. Proces ten wymaga udziału
cytochromu P-450scc, jednakże do niedawna
u żadnego badanego pacjenta z WPN-L nie
stwierdzono mutacji genu kodującego ten enzym
(CYP11A), przeciwnie, stwierdzano zachowaną
jego funkcję. Jest to o tyle zrozumiałe, że P-450scc
jest konieczny do wytwarzania sterydów łożyskowych, w tym progesteronu, bez którego ciąża
u człowieka nie może być donoszona. Jednakże na
światowym zjeździe endokrynologii pediatrycznej
w Montrealu, Katsumata z zespołem autorów
[23] przedstawili opis choroby u 9-miesięcznej
dziewczynki z objawami niewydolności kory
nadnerczy, u której stwierdzono podwójną heterezygotyczną mutację genu CYP11A zmniejszającą aktywność P450scc. Autorzy pracy sądzą, że
niekompletna strata funkcji enzymu mogła umożliwiać donoszenie ciąży, a równocześnie powodować
niedoczynność nadnerczy.
633
MATERIAŁY ZJAZDOWE
18-OH, 18-OXO - aktywność hydroksylacji i metylooksydacji przy węglu 18, enzym P450c11AS (tylko w warstwie
kłębuszkowatej – ostatni etap w syntezie aldosteronu).
Tabela I.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Enzym
Gen
kodujący
Etiologia różnych postaci wpn: enzymy, geny kodujące, charakterystyka kliniczna
Spełniane funkcje w procesie
syntezy
Postać wpn
Charakterystyka kliniczna
Białko
StAR
StAR
Udział w transporcie cholesterolu
do wewnętrznej błony
mitochondriów
Lipoidowy
wrodzony
przerost
nadnerczy
(WPN-L)
P-450c17
CYP17
Czynność 17α-hydroksylazy i 17,20
liazy: Przekształcenia pregnenolonu
do 17-hydroksy-pregnenolonu, oraz
17- hydroksy-pregnenolonu do
dehydroepiandrosteronu
WPN-17αOH Rzadko występująca postać WPN
przebiegająca z odwróceniem płci
fenotypowej u osobników 46,XY lub
z obojnactwem rzekomym męskim,
brakiem dojrzewania u dziewcząt
i nadcisnieniem niskoreninowym
HSD3B2
HSD3B2
Czynność dehydrogenazy 3βhydroksysteroidowej/∆5-∆4
izomerazy: Przekształcenia
pregnenolonu do progesteronu,
17-hydroksypregnenolonu do
17-hydroksyprogesteronu oraz
dehydroepiandrosteronu do
androstendionu
WPN-HSD3
W postaci klasycznej- niedobór
mineralo i glikokortykoidów,
u noworodków obu płci obojnacze
narządy płciowe. Postać nieklasyczna
– hiperandrogenizm u kobiet
P-450c21
CYP21
Czynność 21-hydroksylazy:
Przekształcenia 17α-progesteronu
do 11-dezoksykortyzolu
i progesteronu do
dezoksykortykosteronu (DOC).
WPN-21OH
Najczęściej występująca postać WPN,
najczęstsza przyczyna obojnactwa
rzekomego żeńskiego. Przebiega z
utratą soli lub bez. Niedostateczne
wytwarzanie kortyzolu i
hiperandrogenizm Występuje pod
postacią klasyczną ujawniającą się
u noworodków i nieklasyczną
– o późnym początku.
Czynność 11β-hydroksylazy:
Przekształcenie 11-dezoksykortyzolu do kortyzolu i desoksykortykosteronu (DOC) do
kortykosteronu
WPN-11βOH Druga co do częstości postać WPN.
Niedostateczne wytwarzanie
kortyzolu i hiperandrogenizm.
Różnicowanie z WPN-21OH.
Przebiega z nadciśnieniem
niskoreninowym.
P-450c11B1 CYP11B1
HSD11B1
HSD11B1 Czynność dehydrogenazy
11β-hydroksysteroidowej:
Przekształcenie kortyzonu
do kortyzolu oraz kortyzolu
do kortyzonu, obecna w
tkankach bogatych w receptor
glikokortykoidowy
Ponieważ enzym P-450scc jest zlokalizowany w wewnętrznej błonie mitochondrialnej,
nieodzownym warunkiem przekształcenia cholesterolu do pregnenolonu, oprócz aktywności P450scc,
jest jego nie zaburzony transport. Transport cholesterolu do wewnętrznej błony mitochondrialnej
jest złożonym procesem, w którym bierze udział
aktywne białko StAR (steroidogenic acute regulatory protein) – [17]. Białko to zostało sklonowane w
1994 roku, a jego właściwości i zależność od ACTH
i LH sugerowały, że mutacja kodującego genu może
być przyczyną WPN-L, co wkrótce zostało potwierdzone [24].
W obrazie klinicznym WPN-L ważną rolę
odgrywa fakt, że transport cholesterolu w niewiel-
634
Zespół
niedoboru
reduktazy
kortyzonu
(WPNHSD11)
Bardzo rzadko występuje, noworodki
46,XY rodzą się z płcią fenotypową
żeńską. Brak wytwarzania wszystkich
steroidów w nadnerczach i gonadach
Zespół bardzo rzadki, przebiega
z hiperandrogenizacją. Przyśpieszony
klirens kortyzolu. Podwyższona
proporcja THE/THF
kiej części może odbywać się bez udziału StAR
drogą nie poznanych jeszcze mechanizmów. Stopień
zdolności transportu cholesterolu bez udziału StAR
determinuje czas wystąpienia objawów choroby i jej
przebieg.
Obraz kliniczny jest w znacznym stopniu zależny
od, stymulowanego przez ACTH, spichrzania cholesterolu w wakuolach tłuszczowych. Stopniowe
przepełnienie komórki wakuolami tłuszczowymi
zawierającymi estry cholesterolu oraz produktami
ich autooksydacji niszczy ostatecznie cytoarchitekturę komórki i powoduje całkowite ustanie wytwarzania steroidów, które, zanim to nastąpi, może
odbywać się dzięki mechanizmowi transportu
cholesterolu niezależnego od białka StAR [21].
Zaburzenia genetyczne
Gen kodujący białko StAR znajduje na chromosomie 8p11.2. Opisano co najmniej 15 różnych
mutacji tego genu [28]. Większość mutacji
u chorych z WPN-L stwierdzono w eksonach od 5
do 7. U większości pacjentów pochodzących z Korei
i Japonii stwierdzono mutację nukleotydu C898T,
odpowiedzialną za mutacje białka Gln258Stop
sugerując efekt założyciela. Drugą najczęstszą
mutacją jest C671T powodująca zmianę w białku
Arg182Leu.
Rozpoznanie i różnicowanie
WPN-L należy podejrzewać u noworodków
i niemowląt w pierwszych miesiącach życia
z fenotypową płcią żeńską i objawami klinicznymi i biochemicznymi glukokortykoidowej,
mineralokortykoidowej i androgennej niedoczynności nadnerczy. Potwierdzeniem rozpoznania jest
stwierdzenie mutacji genu StAR z wytworzeniem
nieczynnego białka. Różnicować należy z innymi
postaciami niedoczynności kory nadnerczy.
Leczenie
Pacjenci wcześnie i systematycznie leczeni
odpowiednimi dawkami glukokortykosteroidów
i mineralokortykoidów mają dobrą prognozę co do
życia.
2. Wrodzony przerost nadnerczy z niedoboru
dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej
(WPN-HSD3)
Określenie
WPN-HSD3 jest stanem niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej (3β-HSD2) zależnej
od mutacji genu HSD3B2. Brak aktywności 3β-HSD2
dotyczy nadnerczy i gonad i powoduje niedobór
kortyzolu, aldosteronu, testosteronu, progesteronu
i estrogenów. Niedobór kortyzolu jest przyczyną
nadmiernego wytwarzanie ACTH, prowadzącego
do zmian w profilu androgenów z odmiennymi
objawami klinicznymi zależnie od płci.
WPN-HSD3 jest rzadko występująca postacią
WPN. Częstość jej występowania jest trudna do
określenia. Przyczynia się do tego brak przyjętych
kryteriów diagnostycznych postaci nieklasycznych,
w których nie stwierdzono mutacji genów kodujących 3β-HSD.
Patomechanizm
Dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowe mają
aktywność utleniania i izomeracji ∆5-3β hydroksysteroidów przekształcając je do ∆4-ketosteroidów. Enzym występuje jako dwa izoenzymy: typ
1 – 3β-HSD1 obecny w wątrobie i łożysku, oraz typ
2 – 3β-HSD2, występujący w gonadach i w nadnerczach [29].
W ostatnich latach stwierdzono jednakże, że
w gonadach może wystąpić w niewielkiej ilości
635
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Objawy kliniczne
Wszystkie dzieci, bez względu na kariotyp,
rodzą się z żeńskimi zewnętrznymi narządami
płciowymi. Objawy w postaci hiponatremii, hiperkaliemi, kwasicy metabolicznej, odwodnienia,
wymiotów, narastającego wyniszczenia, hipotonii
mogą wystąpić już w pierwszym dniu życia,
w następnych dniach lub tygodniach. Opisano
przypadek, gdzie pierwsze objawy zaobserwowano
dopiero w wieku 4 miesięcy. Również nasilenie
objawów klinicznych i stopień zaburzeń elektrolitowych jest różny. W serii 21 przypadków przedstawionych przez Bose i wsp. [21] minimalne stężenia
sodu w surowicy wahały się od 107 do 137 mmol/L,
a potasu od 5,6 do 8,9 mmol/L. Różny czas wystąpienia i przebieg choroby zależy prawdopodobnie
od indywidualnie zróżnicowanej zdolności transportu cholesterolu bez udziału białka StAR [25].
U dwóch trzecich chorych występują charakterystyczne dla nadmiaru ACTH przebarwienia
skóry, u około 25% pacjentów występuje wczesna
hipoglikemia oraz niedostateczny rozwój płuc,
jako rezultat niedoboru glukokortykosteroidów
w okresie płodowym. Wiele osobników z kariotypem żeńskim przechodzi pokwitanie i miesiączkuje, jednakże cykle są aowulacyjne z powodu
braku wytwarzania progesteronu [26]. Z tego
względu mogą powstawać duże torbiele jajników
z możliwością skrętu i koniecznością interwencji
chirurgicznej.
Obraz kliniczny wskazuje na to, że proces steroidogenezy, w korze nadnerczy jest znacznie upośledzony, ale w pierwszych tygodniach życia może być
wystarczający, aby objawy były łagodne lub występowały z opóźnieniem. Natomiast wytwarzanie
estrogenów w komórkach ziarnistych jajnika bywa
wystarczające do rozwoju płciowego i pojawienia
się krwawień miesięcznych. Takie zróżnicowanie
jest spowodowane tym, że druga faza choroby,
w której steroidogeneza całkowicie ustaje na skutek
spichrzania cholesterolu, pod wpływem stymulacji
przez ACTH, występuje najwcześniej w warstwie
płodowej kory nadnerczy, a w następnej kolejności w warstwie ostatecznej. Proces spichrzania
w komórkach jajnika rozpoczyna się dopiero w
okresie dojrzewania płciowego. Innym wyjaśnieniem sprawniejszej steroidogenezy w komórkach
ziarnistych jajnika jest to, że dla wytworzenia estradiolu jest przetwarzane blisko 100 razy mniej cholesterolu niż do produkcji testosteronu i kortyzolu
[28].
U kobiet ciężarnych z płodami z WPN-L
stwierdza się niskie stężenia estriolu [27] jako
konsekwencję obniżonego wytwarzania dehydroepiandrosteronu w warstwie płodowej nadnerczy,
który w łożysku stanowi substrat do wytwarzania
estriolu.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
3β-HSD1, której aktywność zwiększa się pod
wpływem LH [31].
Enzym 3β-HSD2 przekształca pregnenolon
do progesteronu, 17-OH-pregnenolon do 17OH-progesteronu oraz dehydroepiandrosteron
(DHEA) do androstendionu. Brak aktywności
enzymu prowadzi do obniżonego poziomu progesteronu w warstwie siateczkowatej i kłębuszkowatej powodując niedobór kortyzolu i aldosteronu,
a w warstwie siateczkowatej i gonadach powoduje
niedobór testosteronu i nadmiar DHEA. Powstaje
nadmiar słabych androgenów i niedobór silniej
działających androgenów ∆4.
W klasycznych postaciach WPN-HSD3 nie
dochodzi do syntezy androgenów ∆4, czyli testosteronu w jądrach płodów męskich. Obecność
3β-HSD typ 1 poza nadnerczami i gonadami może
przekształcać DHEA występujący w tkankach
obwodowych do testosteronu, co utrudnia rozpoznanie na podstawie badań biochemicznych.
W klasycznej postaci potwierdzeniem rozpoznania są badania genetyczne, stwierdzające
mutacje inaktywujące genu HSD3B2. W przypadkach nieklasycznej postaci nie stwierdzono mutacji
w genie HSD3B2 ani w genie HSD3B1. Nie
wyjaśniono dotychczas mechanizmu inaktywacji
enzymu w tych przypadkach [30, 31, 32, 33, 34].
Objawy kliniczne
Brak testosteronu u płodów męskich jest
przyczyną niepełnej maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych, dając obraz kliniczny
obojnactwa rzekomego męskiego. U noworodków
żeńskich narządy płciowe są prawidłowe lub
z cechami nieznacznej androgenizacji, spowodowanymi nadmiernie wytwarzanym DHEA i jego
obwodową konwersją do androgenów ∆4. Postać
klasyczna może występować zarówno z objawami
utraty soli, kwasicą metaboliczną i hipowolemią, jak
również bez utraty soli. U dziewcząt najczęściej nie
dochodzi do rozwoju płciowego, chociaż wcześniej
może wystąpić adrenarche. W wieku dojrzewania
płciowego u chłopców następuje maskulinizacja
narządów płciowych. Postępującą androgenizację
w okresie pokwitania u chłopców tłumaczy się
zwiększoną aktywnością izoenzymu 3β-HSD1
zależną od wzrostu stężenia LH [31].
W postaciach nieklasycznych pierwsze objawy
ujawniają się później. U dziewcząt może dojść do
przedwczesnego wystąpienia owłosienia łonowego,
przyśpieszonego wzrostu i wieku kostnego.
U dorosłych kobiet występuje hirsutyzm i inne
objawy androgenizacji [35].
Nieklasyczna postać WPN-HSD3 u chłopców
i mężczyzn może przebiegać bezobjawowo [36].
Do ubiegłego roku zidentyfikowano 34 różne
mutacje genu HSD3B2 kodującego izoenzym
636
3β-HSD2.
Określono
również
specyficzne
misensowe mutacje, które występowały w przypadkach lżejszych bez utraty soli [31, 32, 37, 38]. Nie
stwierdzono mutacji w genie HSD3B1, co jest
o tyle zrozumiałe, że brak aktywności izoenzymu
3β-HSD1 w łożysku uniemożliwiłoby wytwarzanie
progesteronu, koniecznego do donoszenia ciąży.
Rozpoznanie klasycznej postaci opiera się na
stwierdzeniu u noworodka opisanych powyżej
objawów, a potwierdzeniem rozpoznania jest
stwierdzenie mutacji genu HSD3B2. W badaniach
hormonalnych
stwierdza
się
podwyższenie
stosunku ∆5 do ∆4 steroidów: pregnenolon, 17-OH
–pregnenolon, DHEA do progesteronu, androstendionu i testosteronu. Ze względu na zachowaną
aktywność wątrobowej 3β-HSD typ 1, badania
hormonalne nie zawsze są rozstrzygające. Pomocne
dla rozpoznania jest badanie przeprowadzone po
stymulacji ACTH.
W ubiegłym roku ukazały się 2 prace poświęcone ocenie wartości diagnostycznej oznaczeń
hormonalnych. W pracy Simarda i wsp. wykazano,
że najlepiej różnicującym testem jest oznaczenie
w osoczu 17-OH-pregnenelonu po stymulacji
ACTH. Wartość powyżej 100 nmol/L jest charakterystyczna dla klasycznych postaci, potwierdzonych
genetycznie [30].
W pracy Lutfallah i wsp. wykazano, że
oprócz podstawowej i stymulowanej wartości
17-OH- pregnenelonu, wartość diagnostyczną
ma oznaczenie stosunku 17-OH-pregnenelonu do
kortyzolu przed i po stymulacji ACTH. Autorzy
porównali uzyskane wyniki do wartości prawidłowych w grupach kontrolnych w zakresie wieku
od noworodków do dorosłych. Badano chorych
z niedoborem 3β-HSD typ 2 rozpoznanych na
podstawie obrazu klinicznego, bez mutacji w genie
HSD3B2 i genie HSD3B1 i u chorych z mutacją
w genie HSD3B2. Szczegółowa analiza statystyczna
wykazała, że pacjenci bez mutacji, chociaż różnią
się w sposób wysoce znamienny od zdrowych,
mają istotnie niższe wartości badanych parametrów
hormonalnych w porównaniu z chorymi z mutacją
[39].
W różnicowaniu należy uwzględnić WPN21-OH, szczególnie u noworodków płci żeńskiej,
u których wystąpiły objawy wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych.
Leczenie
W postaci klasycznej u dzieci stosuje się mineralokortykoidy i kortyzol, a u dorosłych deksametason. W postaciach nieklasycznych nie występują
objawy utraty soli i nie stosuje się mineralokortykoidów.
Określenie
W tej postaci WPN brak aktywności enzymu
P450c17 lub jego niedobór jest przyczyną obniżonego wytwarzania kortyzolu, oraz wszystkich
steroidów płciowych – noworodki płci męskiej
rodzą się z żeńskimi zewnętrznymi narządami
płciowymi lub z narządami niedostatecznie
zmaskulinizowanymi. Ze względu na nadmierne
wytwarzanie kortykosteronu i dezoksykortykosteronu (DOC) występuje nadciśnienie niskoreninowe
z alkalozą i hipokalemią [40].
Występowanie tej postaci WPN jest rzadkie,
stanowi około 1% wszystkich przypadków WPN.
Patomechanizm
Enzym P-450c17 wykazuje aktywność hydroksylacji przy węglu 17 koniecznej do przekształcenia
pregnenolonu do 17α- pregnenolonu i progesteronu
do 17α- progesteronu, oraz aktywność 17-20 liazy
koniecznej do rozszczepienia wiązania 17,20, a więc
wytworzenia C-19 sterydów (sterydy płciowe).
Brak aktywności hydroksylacji przy węglu 17
powoduje nagromadzenie w warstwie pasmowatej pregnenolonu i progesteronu, substratów
dla obecnych tam enzymów 3β-HSD2, i P-450c21,
których aktywność, pobudzana przez zwiększone wydzielanie ACTH, prowadzi do nadmiernego wytwarzania kortykosteronu i dezoksykortykosteronu (DOC). Oba te steroidy mają właściwości mineralokortykoidów, powodując zatrzymanie sodu, hipokaliemię i obniżenie aktywności
reninowej (PRA). Obniżenie potasu i PRA hamuje
wytwarzanie aldosteronu w warstwie kłębuszkowatej. Brak aktywności 17,20 liazy uniemożliwia wytwarzanie C-19 steroidów, czyli wszystkich steroidów płciowych w korze nadnerczy
i gonadach [41].
Objawy kliniczne
Noworodki płci męskiej rodzą się z żeńskimi
zewnętrznymi narządami płciowymi lub z
narządami niedostatecznie zmaskulinizowanymi,
klasyfikowane jako obojnactwo rzekome męskie.
Dziewczynki rodzą się z prawidłowymi narządami
płciowymi, ale w okresie pokwitania nie dojrzewają
płciowo. U obu płci dochodzi do nadciśnienia niskoreninowego z objawami hipokaliemii i alkalozy.
Gen kodujący P450c17 jest pojedynczym genem
(CYP17 ) zlokalizowanym na chromosomie 10q24,3.
Dotychczas zidentyfikowano kilkadziesiąt różnych
mutacji [42, 43, 44].
Większość powoduje całkowity brak aktywności 17-hydroksylazy i 17,20 liazy. Opisano też
mutacje, które pozostawiają śladową aktywność
enzymu tłumacząc występowanie form nieklasycznych z niepełną ekspresją objawów klinicznych.
Niedawno wykryto też mutacje R347H i R358Q,
które wybiórczo uszkadzają aktywność 17,20 liazy,
powodując powstanie zespołu z cechami klinicznymi braku androgenów bez obniżonego wytwarzania kortyzolu i nadmiaru DOC [45, 46, 47, 48].
WPN-17αOH powinien być brany pod uwagę
u noworodków genetycznie męskich z całkowitym odwróceniem płci zewnętrznych narządów
płciowych i w przypadkach obojnactwa rzekomego
męskiego, u dziewcząt z opóźniającym się dojrzewaniem płciowym i nadciśnieniem niskoreninowym. Charakterystycznymi zmianami biochemicznymi jest nadmiar kortykosteronu i DOC przy
miernie obniżonym stężeniu kortyzolu. Występuje
obniżenie
stężenia
17-hydroksypregnenolonu
i 17-hydroksyprogesteronu, hipokaliemia, alkaloza,
niskie stężenie sterydów płciowych przy prawidłowym i podwyższonym poziomie gonadotropin.
W różnicowaniu obojnactwa rzekomego
męskiego i braku rozwoju płciowego u dziewcząt
powinno się uwzględnić WPN-17αOH, szczególnie
jeśli zespołowi objawów towarzyszy nadciśnienie
niskorenionowe.
Leczenie
Stosowanie glukokortykoidów pozwala na
obniżenie nadmiernego wytwarzania DOC i kortykosteronu, a stężenie aldosteronu i aktywność
reniny osiągają wartości prawidłowe. Pomimo
stosowania glukokortykoidów nadciśnienie może
być utrwalone i wymagać leczenia typowego dla
leczenia nadciśnienia niskoreninowego. Ważną
częścią postępowania jest substytucja steroidów
płciowych. Postępowanie u chłopców z żeńskimi
zewnętrznymi narządami płciowymi powinno
uwzględnić brak testosteronu w okresie płodowym
i wychowywanie tych dzieci w płci żeńskiej.
W takich przypadkach płeć genetyczna męska
nie jest wskazaniem do prowadzenia postępowania w kierunku męskim. Przypadki obojnactwa
rzekomego męskiego wymagają indywidualnego
podejścia.
4. Wrodzony przerost nadnerczy z niedoboru
21-hydroksylazy (WPN-21OH)
Określenie
WPN-21OH jest chorobą charakteryzującą się
przerostem nadnerczy i nadmiernym wytwarzaniem androgenów nadnerczowych z niedoborem
kortyzolu i w cięższych postaciach także aldosteronu. Przyczyną choroby jest brak aktywność
hydroksylacji przy węglu 21, na skutek mutacji
genu CYP21, co powoduje obniżone wytwarzania
kortyzolu i zwiększenie stężenia ACTH.
Obraz choroby zależy od stopnia zmniejszenia
aktywności 21-hydroksylacji: przy całkowitym
637
MATERIAŁY ZJAZDOWE
3. Wrodzony przerost nadnerczy z niedoboru 17αhydroksylazy i 17,20 liazy (WPN-17αOH)
MATERIAŁY ZJAZDOWE
braku aktywność lub aktywności śladowej (postać
klasyczna) dochodzi do uszkodzenia już w okresie
płodowym, z wysoką śmiertelnością w pierwszym
kwartale życia. Przy częściowo zachowanej aktywności enzymu objawy nadmiernego wytwarzania
androgenów występują później, w różnym stopniu
nasilenia i nie dochodzi do niedoboru aldosteronu.
WPN-21OH jest najczęstszą postacią wrodzonego
przerostu nadnerczy, jest równocześnie najczęstszą
przyczyną obojnactwa rzekomego żeńskiego. Postać
klasyczna występuje z uśrednioną częstością 1:14500
żywo urodzonych noworodków, przy znacznych
różnicach pomiędzy różnymi grupami etnicznymi.
U około 75 % chorych występują objawy utraty soli.
Postać nieklasyczna występuje znacznie częściej,
chociaż rzadko jest rozpoznawana. Częstość
znacznie różni się zależnie od populacji, najczęstsza
jest wśród Żydów Ashkenazi (1:27), a w innych
grupach etnicznych występuje z częstością od 1:300
do 1:50 jest zatem najczęstszą chorobą zależną od
mutacji pojedynczego genu [49].
Postać nieklasyczna stanowi 5 do 10% wszystkich
dzieci z przedwczesnym owłosieniem łonowym i 5
do 10% kobiet z hirsutyzmem [50, 51, 52].
Nosicielami defektu genetycznego (heterozygoci) postaci klasycznej jest 1 osoba na 60, a postaci
nieklasycznej nawet 1:5! [53]
Patomechanizm
Przerost nadnerczy jest zależny od ciągłego
pobudzania przez nadmiernie wydzielaną adrenokortykotropinę (ACTH) już od okresu płodowego.
Obniżona zdolność do hydroksylacji steroidów
przy węglu 21 jest zależna od niedoboru enzymu
P-450c21 i powoduje niedostateczne wytwarzania
kortyzolu, co jest przyczyną ciągłego nadmiernego
wydzielania ACTH wynikającego z mechanizmu
sprzężenia zwrotnego – brak hamowania sekrecji
ACTH przez kortyzol.
Substratem dla hydroksylacji przy węglu 21
w warstwie pasmowatej kory nadnerczy jest
17-hydroksyprogesteron, który w warunkach
prawidłowych jest przekształcany do 11-dezoksykortyzolu, bezpośredniego prekursora kortyzolu.
W warstwie kłębuszkowatej 21-hydroksylacji
podlega progesteron, który zostaje przekształcony do dezoksykortykosteronu (DOC). Konsekwencją niedoboru P-450c21 jest zatem niedostateczne wytwarzanie kortyzolu i także aldosteronu, jeżeli występuje całkowity brak aktywności
enzymu. Przerwanie kaskady syntezy steroidów
na poziomie 21-hydroksylacji powoduje nadmierne
gromadzenie się steroidów, których wytwarzanie
jest nie zaburzone defektem enzymatycznym,
a równocześnie jest stymulowane przez nadmierne
wydzielanie ACTH.
W rezultacie stałego, nadmiernego pobudzenia
kory nadnerczy, w której proces 21-hydroksy-
638
lacji jest zaburzony, powstaje ciągłe, nadmierne
wytwarzanie androgenów (dehydroepiandrosteron, ∆4-androstendion i testosteron) z hydroksylowanych przy węglu 17 prekursorów. Proces ten
odbywa się zarówno w warstwie siateczkowatej jak
i pasmowatej.
Nadmierne wytwarzanie androgenów kory
nadnerczy w okresie płodowym powoduje u
płodów żeńskich różnego stopnia maskulinizacje
zewnętrznych narządów płciowych. Nadmiar
androgenów w okresie płodowym oraz zmieniona
czynność
osi
podwzgórzowo-przysadkowonadnerczowej z nadmiarem CRH i ACTH wpływa
na budowę i czynność ośrodkowego układu
nerwowego. Wystąpienie zmian hormonalnych w
późniejszym okresie wywołuje hiperandrogenizm
u dziewcząt i kobiet, oraz rzekome przedwczesne
dojrzewanie u chłopców.
Ponadto u pacjentów z WPN-21-OH występuje,
związana z niedoborem glukokortykoidów niedoczynność rdzenia nadnerczy. Brak odpowiedniego
stężenia glukokortykoidów w obrębie nadnerczy
płodu powoduje zaburzenia w dojrzewaniu prekursorów komórek chromochłonnych do dojrzałych
feochromocytów. Odpowiednie wewnątrznadnerczowe stężenie glukokortykoidów jest również
konieczne do aktywacji enzymu – fenyletanoloamino-N-metylotransferazy – koniecznego do
przekształcenia noradrenaliny w adrenalinę [54].
W rezultacie u pacjentów z WPN-1-OH
występuje dysplazja rdzenia nadnerczy i zmniejszone wytwarzanie adrenaliny z zaburzoną
odpowiedzią na stres i konsekwencjami metabolicznymi niedoboru adrenaliny [55, 56].
Stan hipokortyzolizmu i hiperandrogenizmu,
charakterystyczny dla zespołu chorobowego,
wywołuje wtórne zmiany metaboliczne tworzące
mechanizm błędnego koła, zwiększając i utrwalając
obniżoną dostępność kortyzolu i nadmiar androgenów. Zasadniczym elementem wtórnych zmian
metabolicznych podtrzymującym podstawowy
patomechanizm jest aktywacja osi GH-IGF-I i hiperinsulinizm. Zaburzenia metaboliczne występują
ze szczególnym nasileniem w okresie dojrzewania
płciowego, powodując trudności w leczeniu.
Opisane zaburzenia nie są korygowane
typowym leczeniem, ponieważ nawet prawidłowo
prowadzone leczenie nie zapobiega okresowym
stanom hipokortyzolemii i hiperandrogenemii, nie
wpływa na stan niedoczynności rdzenia nadnerczy
i na modyfikację czynnościową i anatomiczną
ośrodków
ponadpodwzgórzowych,
powstałą
w okresie płodowym.
W trakcie klasycznego leczenia występują też
okresy nadmiernych dawek glukokortykoidów,
trudnych do uniknięcia ze względu na konieczność uzyskania obniżenia poziomu androgenów. Świadczą o tym badania profilu metabolitów kortykosteroidów w moczu metodą chroma-
tografii gazowej (obserwacje własne), jak również
odległe następstwa w postaci niedoboru wzrostu
końcowego – dodatnia korelacja pomiędzy dawką
hydrokortyzonu, a różnicą pomiędzy wzrostem
docelowym i osiągniętym (57), a także zmiany
w istocie białej mózgu [57, 58].
Zaburzenia metaboliczne zależne od hipokortyzolizmu i hiperandrogenizmu przedstawiono
i opisano na ryc. 2.
Ryc. 2. Zaburzenia
metaboliczne w
wrodzonym przeroście
nadnerczy zależnym od
mutacji genu CYP21
2. Hiperandrogenizm
powoduje stałą
stymulacje osi hormon
wzrostu (GH) - IGF-1 prowadząc do hiperinsulinizmu
– środkowa część ryciny [59, 60, 61].
3. Zwiększone wytwarzanie GH i IGF-1 podtrzymuje
własną stymulacje przez zwiększanie aktywność 17,20
liazy, kluczowego enzymu dla wytwarzania androgenów
– środkowa i prawa część ryciny. Wpływ IGF na
steroidogenezę została stwierdzona w nadnerczach płodów
[62], w nadnerczach dorosłych [63, 64] i in vivo [65, 66].
4. Hiperinsulinizm zwiększa wytwarzanie androgenów –
co pogłębia zasadniczy objaw choroby - hiperandrogenism
i podtrzymuje stymulację osi GH-IGF-I - środkowa część
ryciny [66, 67, 68].
5. Mechanizm powstania hiperinsulinizmu (pkt. 2) jest
podtrzymywany przez sam hiperinsulinizm dwoma
drogami:
- przez obniżanie białka wiążącego IGF-I, IGFBP-1 co
powoduje zwiększoną dostępność IGF-I, a tym samym
stymulację steroidoandrogenezy [69, 70],
- przez obniżanie wytwarzania i stężenia białka wiążącego
sterydy płciowe SHGB - wynikające zwiększenie
dostępności androgenów powoduje dalsze pobudzanie
osi GH-IGF-I
– środkowa i prawa dolna część ryciny [71, 72].
Objawy kliniczne
Wyróżnia się kilka postaci choroby:
(a) Postać klasyczna z utratą soli (SW – salt
wasting), najcięższa postać występująca
przy całkowitym barku aktywności 21hydroksylazy, powodująca znaczny niedobór
kortyzolu i aldosteronu.
(b) Postać klasyczną bez utraty soli (SV – simple
virilizing),
(c) Postać nieklasyczną (NC – non classic) zwaną
też postacią o późnym początku – (late onset).
(d) Postać kryptogenną bez objawów klinicznych,
postać tę można rozpoznać na podstawie
badań biochemicznych i genetycznych.
6. Hiperinsulinizm jest podtrzymywany przez
niedoczynność rdzenia nadnerczy i związaną z tym
skłonnością do nadwagi – prawa część ryciny [55, 73].
7. Zwiększona aktywność osi GH-IGF-I obniża dostępność
kortyzolu (F) do receptora powodując zamknięcie
metabolicznego błędnego koła przez dalszą stymulacji
ACTH dwoma mechanizmami:
- zmniejszanie aktywności dehydrogenazy 11β
hydroksysteroidowej typ 1 (11BHSD1), co powoduje
zwiększenie klirensu kortyzolu i zmniejszenie
odzyskiwania kortyzolu przez redukcję kortyzonu [74, 75])
- zwiększenie filtracji kłębkowej, powodując zwiększenie
klirensu kortyzolu drogą nerek, patrz lewa część ryciny [76].
8. ACTH stymuluje korę nadnerczy, ale także zwiększa
klirens kortyzolu [77].
W warunkach fizjologicznych zwiększone wytwarzanie
kortyzolu pod wpływem ACTH hamuje jego wydzielania,
w WPN-21-OH, zwiększenie klirensu kortyzolu spowoduje
dalszą stymulacje ACTH, ponieważ nie nastąpi wzrost
wytwarzania kortyzolu – lewa część ryciny
9. Aktywność 11BHSD1 jest również obniżana przez
estradiol (E2), powodując dodatkowe pobudzanie ACTH
w okresie dojrzewania płciowego – lewa górna część ryciny [78].
(e) Heterozygoci – z reguły bez objawów
klinicznych.
Postać klasyczna
Postać
klasyczna
WPN
21-OH
rozpoczyna się w okresie płodowym i jest rozpoznawana u noworodka. Choroba przebiega w 75%
przypadków z zespołem utraty soli. Objawy
występują najczęściej już pod koniec pierwszego tygodnia życia w postaci, hiponatremii
z hiperkaliemią i kwasicą metaboliczną, odwodnieniem, wymiotami. Stan noworodka szybko
się pogarsza i brak właściwej interwencji często
kończy się śmiercią. U noworodków płci męskiej
stwierdza się przebarwienie skóry, szczególnie
639
MATERIAŁY ZJAZDOWE
1. Hipokortyzolemia
powoduje zwiększone
wytwarzanie ACTH
prowadzące do
hiperandrogenizmu
– podstawowy
patomechanizm w WPN21-OH – patrz środkowa
część ryciny od góry ku
dołowi.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
narządów płciowych, jednakże bez ich powiększenia, a u noworodków płci żeńskiej różnego
stopnia maskulinizację zewnętrznych narządów
płciowych. Stopień maskulinizacji jest określany
wg klasyfikacji Pradera w 5-stopniowej skali.
W I stopniu występuje powiększenie łechtaczki
i może wystąpić zwężenie przedsionka pochwy.
W stopniu II łechtaczka jest bardziej powiększona,
ujście cewki jest widoczne na dnie zwężonego
przedsionka pochwy, może być już widoczny rozpoczynający się zrost warg sromowych większych.
W stopniu III dochodzi już do połączenia ujścia
pochwy i moczowodu we wspólną zatokę moczopłciową, powiększona łechtaczka przypomina prącie
u chłopca z kroczowym spodziectwem, a zrost
warg sromowych większych jest bardziej zaawansowany. W stopniu IV wygląd zewnętrznych
narządów płciowych przypomina spodziectwo
różnego stopnia, z wykształconym już workiem
mosznowym, a stopień V oznacza pełną maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych
z ujściem cewki na szczycie „prącia”. Noworodki
z V stopniem maskulinizacji są mylnie traktowane jako chłopcy z wnętrostwem. Nie przeprowadzenie właściwego postępowania diagnostycznego przesądza o wychowaniu tych chorych jako
chłopców. Dla oceny rozległości operacji plastycznej
przydatna jest klasyfikacja stopnia maskulinizacji
uwzględniająca stopień rozwoju pochwy i jej lokalizacje w stosunku do cewki moczowej. Klasyfikacja
uwzględnia 3 stopnie:
A – dobrze rozwinięta pochwa, nie tworząca
wspólnej zatoki moczopłciowej, lub tworząca
bardzo krótką zatokę łącząc się z cewką moczową na
powierzchni krocza; występuje przy maskulinizcji
zewnętrznych narządów płciowych III i IV stopnia
B – pochwa węższa, łączy się z cewką moczowa
pomiędzy kroczem, a szyją pęcherza; występuje
w III, IV i V stopniu wirylizacji wg Pradera
C – pochwa wąska, łączy się z cewką moczową
przy szyi pęcherza; występuje w IV i V stopniu
wirylizacji [57].
Rozpoznanie postaci z utratą soli u dziewcząt
jest najczęściej ustalane w pierwszych dniach lub
tygodniach życia, u chłopców później, czasem
dopiero w wieku 6 miesięcy.
Rozpoznanie postaci klasycznej bez utraty soli
u dziewcząt następuje najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca życia, u chłopców w wieku 1,5 do
4 lat. Postać klasyczna bez utraty soli u chłopców
jest trudna do rozróżnienia z postacią nieklasyczną
o późnym początku [79].
Pacjenci mają zaburzoną odpowiedź na stres nie
tylko zależną od relatywnego niedoboru kortyzolu.
Skłonność do kryz nadnerczowych z hipoglikemią
i zapaścią naczyniową, przy wyrównanym poziomie
elektrolitów, jest zależna od współistnienia niedoczynności rdzenia nadnerczy. Uważa się również,
że niedoczynność rdzenia nadnerczy jest jedną
640
z przyczyn częstszego występowania zwiększonej
masy ciała, nadwagi i otyłości [55, 80, 81].
U pacjentów z WPN-21-OH stwierdzono
również zwiększone stężenie insuliny, zwiększony
wskaźnik odporności na insulinę przy porównaniu
ze zdrowymi w tym samym wieku i wskaźniku
masy ciała [82, 83, 84].
Powiększenie nadnerczy, jak również zmiany
kształtu, konturów i echognieczności są objawami
stwierdzanymi w badaniu USG [85].
U pacjentów z WPN 21-OH stwierdzono częstsze
występowania guzów nadnerczy – incidentalomas
[86, 87], co może być zależne od hiperinsulinizmu
i zwiększonej oporności na insulinę obserwowanej
u tych chorych [88].
Częstsze występowanie mas nadnerczowych
obserwowano również u heterozygotów, a występowanie incyndentaloma (przypadkowiaków)
zwiększa się z wiekiem [89, 90, 91].
W badaniach obrazowych mózgu stwierdza się
znamiennie zmniejszenie objętości jąder migdałowych u chorych z klasyczną postacią u obu
płci, co może być efektem zmienionej czynności
osi
podwzgórzowo-przysadkowo-naderczowej
z nadmiarem CRH i ACTH [57]. Obserwowano
również zmiany w strukturze istoty białej i płatach
skroniowych [58].
Przyczyny, jak i konsekwencje opisanych zmian
anatomicznych, nie są jeszcze wyjaśnione, chociaż
do objawów choroby należy szereg subtelnych
zmian w zachowaniach i funkcjach poznawczych
[92, 93]. Dobrze poznane są zmiany zachowań
u dziewczynek i dorosłych kobiet w kierunku
zachowań męskich [94, 95]. Wykazano, że zmiany
zależą od stopnia ekspozycji na androgeny w życiu
płodowym [96].
Badania wykonane testem skonstruowanym dla
oceny poczucia przynależności płciowej wykazują,
że prawidłowo leczone dziewczęta mają znamiennie
więcej odpowiedzi w kierunku męskim niż dziewczęta grupy kontrolnej, jednakże tylko niewielki
odsetek badanych był poza zakresem normy dla
zdrowych. Nie stwierdzono dodatniej korelacji
pomiędzy wynikiem testu, a stopniem maskulinizacji narządów płciowych. Badania też sugerują, że
zachowania zgodne z rolą płci nie są jednoznaczne
z poczuciem przynależności płciowej i orientacją
psychoseksualną [97].
U dziewcząt niewłaściwie leczonych może
nastąpić zaburzenie poczucia przynależności
płciowej i orientacji psychoseksualnej. W takich
przypadkach, po uzyskaniu pełnoletności, kobiety
ubiegają się o zmianę płci na męską, bez względu
na występowanie miesiączek i dobrą korektę
narządów płciowych uzyskaną zabiegiem chirurgicznym w okresie dzieciństwa [obserwacje własne
autora, 98].
Przypuszcza się, że u pacjentów z WPN mogą
częściej występować zmiany psychiczne towarzy-
szące podwyższonemu poziomowi CRH, takie jak
zwiększony poziom lęku i skłonność do stanów
depresji [99].
Postać nieklasyczna
W postaci nieklasycznej objawy występują
później, chociaż rozdzielenie postaci klasycznej bez
utraty soli od postaci o późnym początku jest często
trudne, ponieważ przyczyna obu postaci jest taka
sama, a stopień niedoboru 21-hydroksylazy jest
wartością ciągłą. Nieklasyczną postać „o późnym
początku” opisano już u 6-miesięcznej dziewczynki,
u której pojawiło się owłosienie łonowe [100].
Objawy są różnorodne, zależne od płci i czasu
ich wystąpienia. W przypadkach objawiających się
w okresie dzieciństwa obserwuje się przyśpieszenie
procesu wzrostu z awansowaniem się dojrzałości
szkieletu. Szybkie dojrzewanie szkieletu powoduje
przedwczesną mineralizację chrząstek wzrostowych, a końcowa wysokość ciała jest obniżona przy
zaburzonych proporcjach tułowiowo-kończynowych (krótkie kończyny, długi tułów).
U dziewczynek występuje pubarche praecox
i czasem powiększenie łechtaczki, a w okresie pokwitania hirsutyzm i zaburzenia miesiączkowania.
U chłopców występują objawy rzekomego
przedwczesnego dojrzewania płciowego, pojawia
się owłosienie płciowe (pubarche praecox), powiększenie prącia i worka mosznowego (macrogenitosomia praecox) przy stosunkowo małych jądrach.
Występuje trądzik (acne iuvenilis) i rozwój apokrynowych gruczołów potowych.
Postać nieklasyczną, której objawy występują
dopiero u dorosłych, rozpoznaje się praktycznie
wyłącznie u kobiet, chociaż częstość występowania
u obu płci jest jednakowa.
Najczęstszym objawem jest hirsutyzm, zburzenia
skórne w postaci zwiększonego łojotoku i łysienia
skroniowego oraz zaburzenia cyklu miesiączkowego. W wielu przypadkach niedobór 21-OH nie
jest rozpoznawany, szczególnie dlatego, że obraz
kliniczny przemawia za zespołem policystycznych
jajników.
Zwiększone stężenie androgenów u ciężarnych
z WPN nie powoduje wirylizacji płodów żeńskich z
uwagi na sprawną aromatyzację w łożysku i wysoki
poziom SHGB w krążeniu ciężarnej. Dodatkowym
czynnikiem jest wysoki poziom progesteronu, który
konkuruje z androgenami w transporcie przez
łożysko [79].
Odległe następstwa
U dorosłych występuje szereg odległych
następstw choroby i nie jest jasne w jakim stopniu
następstw tych można uniknąć przez prawidłowe
leczenie [79].
Chorzy na WPN osiągają niższy wzrost niż to
wynika z potencjału genetycznego, różnica średnio
przekracza 1 SD [73, 101, 102, 103, 104]. Niektórzy
autorzy uważają, że ważną przyczyną zmniejszo-
nego potencjału wzrostu jest stosowanie zbyt dużej
dawki glukokortykosteroidów [57, 105]. Wzrost
końcowy chorych z nieklasyczną postacią WPN21-OH na ogół nie odbiega od wzrostu docelowego
[106].
U kobiet obserwuje się częstsze występowanie
zespołu PCO [107]. Zespół PCO należy do późnych
następstw, do których przyczynia się stan hiperinsulinizmu i oporności na insulinę. Hiperinsulinizm,
stymulując nadnerczową i jajnikową steroidoandrogenezę, przyczynia się do rozwoju zespołu
metabolicznego X [83].
U kobiet z klasyczną postacią WPN częściej
obserwuje się niedostateczny rozwój gruczołów
piersiowych, co może być związane ze zwiększoną ekspozycją na androgeny w życiu płodowym
[79]. Obniżona płodność u kobiet chorujących
na klasyczną postać WPN-21-OH jest znana
powszechnie i od dawna. Badania amerykańskie
wskazują, że na płodność może liczyć 60% kobiet
z postacią z utratą soli i 80% kobiet z postacią bez
utraty soli [108].
Do obniżonej płodności przyczyniają się zwiększone wytwarzanie androgenów i progestagenów
w nadnerczach, hiperandrogenizm jajnikowy
z częstym występowaniem zespołu PCO, guzy
jajników z ektopowej tkanki nadnerczowej [109],
czynniki neuroendokrynne, stopień rekonstrukcji
narządów płciowych, rozwój psychoseksualny
i uczuć macierzyńskich [107].
U mężczyzn chorujących na WPN częściej
występuje
oligospermia,
lub
azoospermia
i bezpłodność, związane z powstaniem guzów
jąder, wywodzących się z ektopowej tkanki nadnerczowej. Do objawów należy tkliwość i powiększenie
jąder. Zmiany te występują częściej u chorych na
klasyczną postać WPN z utratą soli. Guzy jąder w
większości przypadków nie są wykrywalne przez
palpację, rozpoznanie powinno być oparte na
badaniu USG [110, 111].
Gen kodujący enzym P-450c21 jest zlokalizowany
na krótkim ramieniu chromosomu 6 pomiędzy loci
dla HLA-B i HlA-DR (6p21.3). Sklonowano dwa
geny: CYP21 – gen aktywny, złożony z 10 eksonów
i CYP21P – pseudogen. Brak aktywności 21-hydroksylazy wiąże się z delecją części lub rzadziej całego
genu, łącznie około 1/5 przypadków WPN 21-OH.
Częstą przyczyną choroby jest zmiana w budowie
genu, upodobniająca go do nieaktywnego genu
CYP21P (konwersje – przemieszczenie nieaktywnej
części pseudogenu do genu aktywnego). Spotyka
się też mutacje punktowe, zamianę pojedynczych
reszt aminokwasowych, z których większość
stanowią mikrokonwersje, stop kodon, przesunięcie ramki odczytu, mutacje splajsowe w intronie
2 i inne, prowadzące do różnych postaci klinicznych
WPN 21-OH. Dotychczas opisano ponad 50 mutacji
641
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
w allelach powodujących niedobór 21-hydroksylazy, jednakże około 90% przypadków reprezentuje
10 najczęściej występujących mutacji.
W WPN-21-OH często występują różne mutacje
na każdym z alleli (podwójni heterozygoci).
W takich przypadkach stopień niedoboru
enzymu zależy od mutacji powodującej mniejszy
ubytek aktywności enzymu [112].
Zgodność pomiędzy stopniem zmniejszenia
aktywności enzymu, tym samym postaci choroby,
a rodzajem mutacji jest bardzo wysoka, przekracza
bowiem 90%. Niezgodność fenotypu i genotypu
jest prawdopodobnie zależna od indywidualnych
różnic we wrażliwości na androgeny i polimorfizmu genów, od których zależy metabolizm
steroidów [99, 113].
Brak, śladową lub zmniejszoną aktywność
enzymu w poszczególnych rodzajach mutacji,
stwierdzono na podstawie badań in vitro [114].
Mutacje podzielono na 5 klas, zależnie od stopnia
aktywności enzymu u chorych, u których stwierdzono dany rodzaj mutacji [112]:
Klasa 0 – zerowa aktywność enzymu, wyłącznie
postać klasyczna z utratą soli.
Duże delecje, duże konwersje, del 8bp, klaster E6,
niektóre mutacje punktowe, np. R356W, Q356W,
W19X – homozygoci i podwójni heterozygoci
z tymi mutacjami
Klasa A – śladowa aktywność enzymu, poniżej
2%, pacjenci z postacią klasyczną z utratą soli
i wyjątkowo bez utraty soli.
Mutacje IVS2 (oznaczane także jako Int 2 i I2G)
– homozygoci i podwójni heterozygoci
z innymi mutacjami.
Klasa B – aktywność enzymu około 2%, pacjenci
z klasyczną postacią bez i z utratą soli.
Mutacje I172N – homozygoci i podwójni heterozygoci z I172N i innymi mutacjami.
Klasa C – aktywność enzymu częściowo zachowana,
pacjenci z nieklasyczną postacią.
Mutacje V281L, P30L, P453S – homozygoci
i podwójni heterozygoci z wymienionymi i innymi
mutacjami [57, 114, 115, 116].
Wpn 21-OH objawia się cechami klinicznymi
nadmiaru androgenów i przerostu nadnerczy.
W surowicy stwierdza się podwyższone stężenie
17α-hydroksyprogesteronu, a w moczu pregnantriolu i pregnantriolonu. W postaciach klasycznych
stężenie 17α-hydroksyprogesteronu w surowicy
jest bardzo wysokie, przekracza 242 nmol/L (przy
normie do 8,9 nmol/L), a test stymulacji z ACTH
jest zbędny [99]. W postaci klasycznej z utratą
soli istotnym objawem jest obniżenie stężenia
sodu, podwyższenie stężenia potasu w surowicy
i kwasica metaboliczna z podwyższoną aktywnością reniny. W różnicowaniu należy brać pod
uwagę inne postacie WPN. Wartościową metodą
642
w różnicowaniu jest badanie profilu metabolitów
w moczu metodą chromatografii gazowej i spektrometrii masowej [117, 118]. Potwierdzeniem rozpoznania jest określenie mutacji genu CYP21.
Badanie skopowe i radiologiczne narządów
płciowych, tzw. genitografia, jest ważne dla rozpoznania i planowania zabiegu operacyjnego. Badanie
polega na podaniu środka kontrastowego do cewki
moczowej, pęcherza i do pochwy. Zdjęcie pokazuje
stosunki anatomiczne pomiędzy zatoką moczopłciową, cewką moczową, pęcherzem i pochwą. Na
zdjęciach widoczny jest też cień szyjki macicy na
szczycie wykontrastowanej pochwy i jama macicy,
do której przedostał się środek kontrastowy.
W różnicowaniu postaci nieklasycznej należy
uwzględnić różne objawy hiperandrogenizacji
u kobiet, wczesne dojrzewanie u chłopców
i przedwcześnie występujące owłosienie łonowe
u obu płci. Wartości 17α-hydroksyprogesteronu są
również podwyższone, ale nie tak znacznie jak w
postaci klasycznej i wymagają testu stymulacyjnego
z ACTH. Wartości po stymulacji przekraczające 30
do 60 nmol/L są, wg różnych opracowań, potwierdzeniem rozpoznania [99, 119, 120]. W rozpoznawaniu postaci nieklasycznej badanie wartości
podstawowych 17α-hydroksyprogesteronu, bez
stymulacji ACTH, może mieć znaczenie jedynie
przy pobieraniu próbek krwi wcześnie rano [121].
Badania genetyczne są szczególnie wartościowe
przy rozpoznaniu nieklasycznej postaci WPN.
Ponieważ w zespołach nieklasycznych najczęściej
występuje mutacja V281L [57, 115] badania ograniczone do wykrycia tej mutacji mogą być bardzo
przydatne dla rozpoznania u tych pacjentów,
u których badania hormonalne nie są rozstrzygające [116].
Rozpoznanie metodą przesiewową
Metoda badań przesiewowych dla wykrycia
WPN-21-OH u noworodków została opracowana
w roku 1977 przez Pang [16] i polega na oznaczeniu
17α-hydroksyprogesteronu w kropli pełnej krwi
pobranej na bibułę.
Celem badań przesiewowych jest wczesne
rozpoznanie, co umożliwia wczesne wprowadzenie leczenia i zapobiegnięcie ciężkim stanom
utraty soli i ich konsekwencji z przedwczesną
śmiercią włącznie. Badania przesiewowe są szczególnie ważne dla noworodków płci męskiej oraz
noworodków płci żeńskiej ze znaczną wirylizacją
zewnętrznych narządów płciowych i płcią mylnie
określoną jako męską. Wykazano, że na terenie
prowadzonych badań przesiewowych, leczenie
rozpoczyna się przeciętnie już w 7 dniu życia
u obojga płci, co pozwala na uniknięcie ciężkich
stanów związanych z niedoborem sodu, hipowolemi i kwasicy metabolicznej [122].
U wcześniaków stężenie 17α-hydroksyprogesteronu jest wyższe niż u noworodków donoszo-
nych, dlatego granica pomiędzy wartościami prawidłowymi a podwyższonymi, wskazującymi na
obecność choroby, jest zmienna i ustalana zgodnie
z wiekiem ciążowym [123, 124]. W Polsce jak
dotychczas nie prowadzi się badań przesiewowych
w kierunku WPN-21-OH.
Leczenie
Podstawową metodą leczenia jest podawanie
glukokortykosteroidów w celu wyrównania
niedoboru kortyzolu (leczenie substytucyjne)
i w celu obniżenia stężenia nadmiernie wydzielanego CRH i ACTH, aby zmniejszyć wytwarzanie
androgenów nadnerczowych (leczenie supresyjne).
W przypadkach znacznego niedoboru 21-hydroksylazy, do leczenia substytucyjnego należy również
podawanie preparatu mineralokortykoidowego.
Dziewczynki chorujące na postać klasyczną i nie
leczone prenatalnie wymagają leczenia chirurgicznego, plastyki zewnętrznych narządów płciowych.
Podstawowe leczenie jest skuteczne w większości
przypadków, zapewniając chorym prawidłowy
rozwój, osiągnięcie wzrostu końcowego w granicach
normy populacyjnej (chociaż zwykle niższego niż
wzrost docelowy) i płodność. Taka skuteczność nie
dotyczy wszystkich chorych, zmuszając do modyfikacji leczenia u niektórych chorych i poszukiwania
optymalizacji.
Leczenie jest różne zależnie od wieku wystąpienia choroby, płci i stopnia niedoboru enzymu.
Odrębnego postępowania wymagają niektóre późne
następstwa i powikłania choroby, jak również
leczenie w okresie wystąpienia ostrych stanów
chorobowych, w okresie pokwitania i okresie ciąży.
Okres noworodkowy i niemowlęcy
Wszystkie dziewczynki, jeśli nie leczone prenatalnie, rodzą się z maskulinizowanymi zewnętrznymi narządami płciowymi. Urodzenie się
dziecka z obojnaczymi narządami płciowymi jest
poważnym problemem i stresem dla rodziców.
Dlatego wyjaśnienie przyczyny nieprawidłowego
rozwoju zewnętrznych narządów płciowych oraz
upewnienie rodziców, że dziecko nie jest „obojnakiem”, a płeć dziecka jest żeńska, jest etapem
terapii o wielkim znaczeniu dla rodziców i dziecka.
Właściwe postępowanie w takich przypadkach
oszczędzi niepotrzebnego stresu i wielu późniejszych nieporozumień i kłopotów.
Na obszarach, gdzie nie prowadzi się badań
przesiewowych w kierunku WPN-21-OH (np.
Polska), większość noworodków i niemowląt, szczególnie płci męskiej, rozpoczyna leczenie późno,
w okresie kiedy już występują poważne objawy
niedoboru soli, hiperkaliemi, kwasicy metabolicznej
i zapaści naczyniowej. Leczenie wymaga intensywnego postępowania związanego z odwodnieniem,
utratą soli i kwasicą, łącznie z leczeniem podstawowym obejmującym podawanie hydrokortyzonu
w dawkach 12-25 mg/1 m2 powierzchni ciała na
dobę w trzech podzielonych dawkach i mineralokortykoidów w postaci fludrokortyzonu (Cortineff
tabl. a 0,1 mg) w dawce od 0,05 mg do 0,3 mg,
wyjątkowo 0,4 mg w jednej lub w dwóch dawkach
na dobę.
Praktycznie wszystkie noworodki i niemowlęta
z postacią klasyczną WPN, w pierwszym kwartale
życia wymagają leczenia minerolokortykoidami.
Korzystne jest dodatkowe podanie NaCl w dawce
1-2 g na dobę.
W zaniedbanych i późno leczonych przypadkach często koniecznym jest stosowanie wyższych
dawek hydrokortyzonu niż 12-25 mg/1 m2
powierzchni ciała na dobę. Jednakże stosowanie
zbyt długo wyższych dawek glukokortykoidów,
w tym okresie życia, w sposób trwały uszkadza
proces wzrastania.
Do obrazu choroby zwykle dołączają się infekcje
dróg moczowych lub zapalenie płuc, wymagające
leczenia antybiotykami. Noworodek lub niemowlę
z klasyczną formą WPN w warunkach szpitalnych
wymaga bezwzględnej izolacji, a w warunkach
domowych należy możliwie ograniczać kontakty
z innymi dorosłymi poza rodzicami i innymi
dziećmi. Opiekę szpitalną powinien sprawować
wyspecjalizowany zespół lekarski i pielęgniarski.
Rodzice powinni być poinformowani o charakterze
zaburzenia i przeszkoleni w zakresie stosowania
leczenia i obserwacji dziecka w związku z koniecznością stałego monitorowania leczenia i możliwością wystąpienia powikłań.
Noworodki leczone już od pierwszych dni
życia, przed ujawnieniem się objawów utraty soli,
nie wymagają zwiększonych dawek hydrokortyzonu, a leczenie przebiega na ogół bez komplikacji
związanych z infekcjami. W krajach, w których nie
prowadzi się badań przesiewowych możliwość
wczesnego leczenia dotyczy tylko dzieci urodzonych w rodzinach, w których rozpoznano już
przypadek WPN-21-OH.
Leczenie wymaga monitorowania biochemicznego, oznaczania 17-α hydroksyprogesteronu dla
oceny stosowanej dawki hydrokortyzonu oraz
pomiarów częstości akcji serca, ciśnienia krwi,
oznaczania sodu, potasu i aktywności reninowej dla
oceny stosowanej dawki mineralokortykoidów.
Leczenie operacyjne dziewczynek z obojnaczymi
zewnętrznymi narządami płciowymi powinno być
przeprowadzane wyłącznie przez wyspecjalizowany zespół urologów dziecięcych w pierwszym
roku życia. Ostatnio przeważa pogląd, że plastyka
powinna być wykona wcześnie, ze wskazaniem na
drugi kwartał życia [125].
Przed decyzją o zabiegu powinna być przeprowadzona rozmowa z rodzicami, z udziałem całego
zespołu leczącego, w tym psychologa. Rodzice
powinni współdecydować o przypisaniu płci
żeńskiej i wyrazić zgodę na przeprowadzenie
odpowiedniej operacji. Uzyskana od rodziców
643
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
świadoma zgoda powinna być wynikiem pełnego
zrozumienia i pełnego poparcia przez rodziców
proponowanego postępowania.
Współcześnie, niektórzy autorzy wypowiadają się
przeciwko wczesnej operacji plastycznej narządów
płciowych u dziewczynek z maskulinizacją chorujących na WPN, sugerując, że właściwym postępowaniem byłoby przeprowadzenie operacji wtedy,
kiedy pacjentka sama może już wyrazić swoją wolę
i zdecydować o leczeniu operacyjnym przez
formalne wyrażenie świadomej zgody. Autorzy ci
zazwyczaj powołują się na grupy wsparcia osób z
obojnaczymi narządami płciowymi [126].
Należy jednakże podkreślić, że większość
autorów nie zgadza się z tym poglądem, uważając,
że oczekiwanie z korygującym zabiegiem byłoby
szkodliwe dla pacjentek. Przeprowadzanie operacji
w późniejszym okresie, być może znajduje uzasadnienie w szczególnych przypadkach obojnactwa
rzekomego czy prawdziwego, ale nie u chorych
z WPN [127].
Sposób przeprowadzenia operacji plastycznej
zależy od stopnia maskulinizacji, szczególnie
miejsca połączenia cewki moczowej z pochwą
i rozwoju pochwy, a także przebiegu cewki
moczowej. Najtrudniejsze są operacje u pacjentek
z V stopniem maskulinizacji wg Pradera, ale i
w tych przypadkach, obecnie, przeprowadza
się operacje jednoetapowo. Celem operacji jest
zachowanie w przyszłości funkcji płciowych, nie
stosuje się więc clitoridectomi tylko clitoriplastykę
z zachowaniem unaczynienia i unerwienia [128].
Po operacji konieczna jest dalsza opieka urologiczna,
a po okresie dojrzewania może być konieczna tzw.
kalibracja pochwy.
Okres poniemowlęcy i prepubertalny
W leczeniu w tym okresie stosuje się w dalszym
ciągu hydrokortyzon, ponieważ preparaty dłużej
działające mogą niekorzystnie wpływać na proces
wzrostu. Leczenie podstawowe wymaga stosowania
12-15 mg hydrokortyzonu na 1 m2 powierzchni ciała
na dobę, w trzech podzielonych dawkach. W tym
okresie część dzieci nie potrzebuje już stosowania
mineralokortykoidów (postać klasyczna bez utraty
soli). Odstawienie Cortineffu nie powinno następować za szybko, ponieważ stosowanie mineralokortykoidów pozwala na utrzymywanie niższej
dawki hydrokortyzonu. U dzieci z zespołem utraty
soli należy w dalszym ciągu podawać Cortineff
w dawkach dostosowanych do stężenia Na i K
oraz aktywności reninowej osocza. Dzieci powinny
używać soli kuchennej w codziennej diecie.
Stosowana dawka hydrokortyzonu, 12-15 mg/1
m2/dobę, jest dawką ponadfizjologiczną, jednakże
konieczną do obniżenia stężenia androgenów.
U zdrowych wytwarzanie kortyzolu w tym wieku
i w okresie dojrzewania waha się od 6-7 mg/1 m2/
dobę [129].
644
Rodzice po przeszkoleniu i uzyskaniu podstawowych informacji o chorobie w okresie rozpoczynania leczenia, powinni być nadal informowani
i szkoleni, aby uzyskać dobry i stabilny poziom
współpracy i pełne zrozumienie dla systematycznego leczenia i jego monitorowania. Rodziców
należy informować o skłonności do tycia dzieci
chorujących na WPN-21-OH [130] i propagować
racjonalne odżywianie z systematyczną kontrolą
masy ciała dziecka.
Wizyty powinny się odbywać u specjalisty,
w poradni endokrynologicznej, nie rzadziej niż 1
raz na 3 miesiące. Pacjent powinien mieć założoną
i systematycznie prowadzoną centylową kartę
wzrostu z zaznaczonym wzrostem rodziców. Na
każdej wizycie powinny być dokonywane pomiary
wzrostu na właściwym instrumencie pomiarowym
wg zasad przyjętych w auksologii. Raz w roku
należy wykonać badanie wieku kostnego. Przyspieszenie wzrostu, przejście do kanału wzrostowego wyższego niż średni wzrost rodziców, lub
przyspieszenie wieku kostnego świadczy o niedostatecznym zahamowaniu androgenów (zbyt mała
dawka, lub nie stosowanie się do zalecanych dawek
albo częste opuszczanie dawki). Zbyt wolny wzrost
i opóźniony wiek kostny mogą świadczyć o zbyt
wysokiej dawce glukokortykosteroidów. Monitorowanie biochemiczne obejmuje oznaczanie stężenia
17α- hydroksyprogesteronu z rannej próbki krwi,
androstendionu, a także testosteronu u chłopców
przed okresem dojrzewania, u dziewcząt i kobiet.
Przy monitorowaniu poziomem 17α- hydroksyprogesteronu należy utrzymywać jego stężenie
nieco powyżej normy dla zdrowych, 9-30 mmol/L,
a poziom androstendionu i testosteronu powinien
odpowiadać normie dla wieku i płci [79].
Bardzo dobrym sposobem monitorowania jest
ocena wydalania pregnatriolu i prenantriolonu w
moczu dobowym (metabolity 17α-hydroksyprogesteronu i 21-desoksykortyzolu) – doświadczenia
własne.
Dzieci chorujące na WPN-21-OH powinny nosić
przy sobie legitymację z krótką informacją o rozpoznanej chorobie (o niewydolności kory i rdzenia
nadnerczy) z podanym sposobem leczenia w razie
wypadku.
Leczenie w warunkach doznania stresu:
– choroba z wysoką gorączką, ciężki wypadek lub
wypadek z utratą przytomności, stany odwodnienia, przegrzania, wymioty uniemożliwiające
leczenie doustne, zabiegi chirurgiczne, powinno
być podjęte natychmiast przez domięśniowe
podanie hydrokortyzonu w dawce 2 mg/ kg masy
ciała poza leczeniem zależnym od przyczyny
stanu stresu. Jeśli okoliczności pozwalają, dawka
powinna być podana dożylnie („z ręki”), wstrzykiwać należy powoli z rozcieńczeniem w 10-20 ml
5-10% glukozy. Następnie, możliwie jak najszybciej,
należy rozpocząć podawanie hydrokortyzonu we
wlewie, w dawce zapewniającej uzyskanie stężenia
na optymalnym poziomie dla warunków stresu,
zbliżonym do wartości 727 nmol/L [131]. Ostatnio
publikowany „Consensus” [125] proponuje
schemat dawkowania w warunkach stresu podany
w Tabeli II.
Tabela II Schemat dawkowania hydrokortyzonu
u dzieci z WPN-21-OH w stanie stresu
Wiek
IM lub IV z ręki
w 10% glukzoie
Wlew dożylny
na 24 godziny/*
<3 lata
25 mg
25-30 mg
3-12 lat
50 mg
50-60 mg
>12 lat
100 mg
100 mg
* Dawka hydrokortyzonu powinna być podzielona na
4 porcje, po 6 godzin każda
Ze względu na współistniejącą niedoczynność rdzenia nadnerczy, stanom tym może częściej
towarzyszyć hipoglikemia i może zajść potrzeba
leczenia ostrego stanu hipoglikemii. Najczęściej
potrzebne jest także wyrównanie niedoboru sodu
przez podanie roztworu NaCL (10 ml 10% roztworu
NaCl w 100 ml 5% glukozy). Odstawianie zwiększonej dawki hydrokortyzonu, po minięciu stanu
zagrożenia, powinno odbywać się stopniowo
w ciągu 3 dni.
Rodzice powinni przechowywać w domu
w lodówce hydrokortyzon w ampułkach, a na
kolejnych wizytach lekarz powinien rutynowo pytać
o datę ważności przechowywanych ampułek.
Leczenie w okresie dojrzewania płciowego
W okresie adrenarche, a szczególnie w okresie
pokwitania, u niektórych dzieci zachodzi konieczność zwiększenia dawki dla utrzymania poziomu
androgenów w normie. Jednakże optymalizacja
leczenia wymaga stosowania minimalnych skutecznych dawek glukokortykosteroidów. Z doświadczeń własnych autora wynika, że dodanie do
leczenia antyandrogenu, octanu cyproteronu
w dawce 25 do 50 mg pozwala na utrzymanie
niższej dawki hydrokortyzonu.
W okresie dojrzewania płciowego zaleca się
dzielenie dawki dobowej na 4 dawki, co zapobiega
niefizjologicznie wysokiemu stężeniu kortyzolu,
występującemu 1-2 godziny po podaniu i zapewnia
wyższy poziom kortyzolu w pozostałym okresie.
Takie postępowanie jest uzasadnione znamiennie
szybszą eliminacją kortyzolu w okresie pokwitania
[78].
Stosowanie kortyzolu (hydrokortyzonu) w nie
zaawansowanym okresie dojrzewania płciowego,
zamiast preparatów długodziałających, jest uzasadnione ujemnym wpływem tych preparatów na
chrząstkę wzrostową i tym samym na proces
wzrostu [132]. Preparaty długodziałające, takie jak
prednison czy deksametazon, mogą być stosowane
dopiero po uzyskaniu wzrostu ostatecznego.
Niektórzy celem optymalizacji leczenia dzieci
prepubertalnych i w okresie pokwitania stosują
pierwszą dawkę o godzinie 4 rano, co skutecznie
zapobiega rannemu wyrzutowi CRH/ACTH [133].
Tego rodzaju praktyka, chociaż trudna do realizacji, znajduje uzasadnienie w wynikach badań
nad rytmem dobowym 17α-hydroksyprogesteronu i kortyzolu u leczonych dzieci z WPN-21OH. W badaniach stwierdzono, że hydrokortyzon
podawany w godzinach od 4 do16 jest najskuteczniejszy w hamowaniu androgenów, z tym, że
najwyższa dawka powinna być podana rano [134, 135].
Obecnie zaawansowane są prace nad modyfikacją leczenia WPN-21-OH przez zastosowanie
obok glukokortykosteroidów antagonisty receptora
androgenów (Flutamide) łącznie z testolaktonem
– inhibitora aromatazy. Leczenie zmniejsza biologiczny efekt androgenów, a równocześnie zapobiega
przekształceniu nadmiaru androgenów do estrogenów. Zapobieganie powstaniu nadmiaru estrogenów jest istotne, ponieważ przewlekły nadmiar
estrogenów przyspieszałby awansowanie się wieku
kostnego i dojrzewanie płciowe. Uzyskano wyniki
wskazujące na to, że ten sposób leczenia umożliwia
utrzymanie niskiej, substytucyjnej dawki hydrokortyzonu bez objawów hiperandrogenizacji [136].
Stosunkowo częstym powikłaniem przebiegu
WPN u dzieci jest przedwczesne wystąpienie
GnRH-zależnego dojrzewania płciowego. Dojrzewanie może być wywołane okresem stosowania
zbyt niskich dawek (lub przerwami w leczeniu)
z towarzyszącym nadmiarem androgenów, po
którym nastąpi okres leczenia z wyhamowaniem
androgenów i pobudzeniem osi przysadkowogonadowej.
W takich okolicznościach wskazane jest rozpoczęcie leczenia analogiem GnRH, tak jak w przedwczesnym dojrzewaniu. U pacjentów z obniżonym
potencjałem wzrostu, u których rozpoczyna się
dojrzewanie płciowe przy zbyt niskim wzroście,
zaproponowano leczenie kombinowane, hormonem
wzrostu i analogiem GnRH. Proponowane postępowanie poprawia wzrost końcowy pacjentów [137].
Leczenie dorosłych
Okres przejściowy pomiędzy opieką pediatryczną, a internistyczną ma kluczowe znaczenie
dla losów pacjenta i dalszego przebiegu choroby.
Zaproponowano program współpracy pomiędzy
pediatrą a internistą, którego celem jest przekazanie
pacjentów do dalszego leczenia. Obecnie uważa się,
że w zespole przejmującym pacjenta, oprócz internisty endokrynologa i ginekologa endokrynologa,
powinien być obecny urolog i psycholog z doświadczeniem w seksuologii [125].
U kobiet powinna być dokonana ocena przeprowadzonej w okresie niemowlęcym plastyki
645
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
zewnętrznych narządów płciowych, ze zwróceniem
uwagi na wykształcenie pochwy i trzymanie moczu.
Psycholog-seksuolog powinien ocenić przygotowanie pacjentki do podjęcia życia płciowego
i pomóc w pojawiających się wątpliwościach
i problemach. Kobiety powinny też być dokładnie
poinformowane o możliwościach macierzyństwa.
U mężczyzn powinno być przeprowadzone badanie
USG jąder i powinni zostać uświadomieni, że dalsze
systematyczne leczenie jest ważne dla ich płodności
i zapobiegania guzów jąder.
Terapia glukokortykoidami jest podobnie
monitorowana jak w wieku rozwojowym, stosuje się
jednak preparaty długodziałające, najczęściej deksametazon czy prednison. W wielu przypadkach przy
stosowaniu deksametazonu wystarczy podanie 0,25
do 0,5 mg 1 raz na dobę, na noc. Niektórzy jednakże
dawkę dobową deksametazonu dzielą na ranną
i nocną. Przy stosowaniu prednisonu lub prednisolonu (enkortonu lub enkortolonu) należy stosować
dwie dawki dziennie łącznie 5 do 7,5 mg na dobę.
Mineralokortykoidy (9α-fludrokortyzon – Cortineff)stosuje się w dawce 0,1-0,2 mg łącznie z solą
kuchenną stosowaną do woli do posiłków. Leczenie
mineralokortykoidami powinno być monitorowane
kontrolą ciśnienia tętniczego krwi, poziomem sodu,
potasu i aktywności reninowej osocza.
U kobiet, z postacią klasyczną i nieklasyczną
WPN, stosowane jest zazwyczaj dodatkowe leczenie
tabletkami antykoncepcyjnymi jako zapobieganie
zmianom w jajnikach charakterystycznym dla
zespołu PCO, często łącznie z lekami antyandrogennymi, takimi jak spironolakton i flutamid [99].
U kobiet, które pragną zajść w ciążę, odstawia się
antyandrogeny (możliwość wystąpienia niepełnej
maskulinizacji u płodów męskich) i oczywiście
tabletki antykoncepcyjne. Leczenie glukokortykosteroidami jest kontynuowane.
U mężczyzn z klasyczną postacią WPN, kontynuowanie leczenia jest bezwzględnie konieczne dla
poprawy płodności i zmniejszenia ryzyka rozrostu
tkanki nadnerczowej w jądrach.
W razie wykrycia guzów jąder, konieczna jest
rutynowa procedura diagnostyczno-różnicująca. Za
zmianami powstałymi z ektopicznej tkanki nadnerczowej przemawia dwustronność zmian i charakterystyczny obraz USG [111]. Podniesienie dawki
glukokortykosteroidów jest zazwyczaj wystarczającym leczeniem dla uzyskania zmniejszenia się
zmian w jądrach i uzyskania płodności. Podwyższanie dawek wymaga ścisłej obserwacji w kierunku
pojawienia się objawów cushingoidalnych. Brak
poprawy w leczeniu zachowawczym jest wskazaniem do leczenia operacyjnego, możliwie oszczędnego dla funkcjonującego jądra [138].
Częste występowanie nadnerczowych przypadkowiaków u obu płci i w obu postaciach WPN-21OH zmusza do postępowania leczniczego zgodnie
z przyjętymi zasadami w incidentaloma [90, 139].
646
Leczenie w okresie ciąży
Ponieważ deksametazon swobodnie przekracza
barierę łożyskową, w okresie ciąży u chorych
na WPN należy prowadzić leczenie encortonem
lub hydrokortyzonem. Dawkowanie i monitorowanie jest podobne jak u nieciężarnych. Niektórzy
autorzy uważają, że oznaczanie testosteronu jest
lepszą metodą monitorowania. Stężenie testosteronu należy utrzymać w granicy ok. 200 ng/dl, co
odpowiada górnym przedziałom normy dla środkowego trymestru ciąży u zdrowych [140]. Należy
jednak roztrzygnąć, czy nie występują okoliczności uzasadniające podjęcie leczenia prenatalnego. Rozstrzygającym w takich przypadkach jest
znajomość genotypu CYP21 pacjentki i ojca dziecka.
Leczenie prenatalne – patrz niżej.
Poród powinien się odbyć w klinice, najlepiej
cięciem cesarskim, z podaniem przed porodem
glukokortykoidów jak w warunkach stresu – patrz
wyżej.
Obustronna adrenalektomia
Usunięcie obu nadnerczy jest bardzo rzadko
stosowaną metodą leczenia. Podjęcie takiego
leczenia ma charakter eksperymentalny i powinno
być ograniczone do wyjątkowych przypadków.
Dotychczas na świecie wykonano w celu leczenia
WPN-21-OH lub WPN-11β-OH obustronną adrenalektomię u 18 chorych w wieku od 1,3 do 44 lat
[141].
Podstawowym wskazaniem jest brak możliwości supresji androgenów leczeniem zachowawczym, bez spowodowania ciężkich objawów hiperkortyzolizmu.
Argumentami przeciw są:
- fakt nieodwracalności procedury, tym
samym pozbawienie możliwości stosowania
zachowawczych metod leczenia, które obecnie
są jeszcze w fazie badań,
- aktywacja ektopicznej tkanki nadnerczowej,
przede wszystkim w jajnikach i jądrach,
- ryzyko samego zabiegu i znieczulenia.
Zainteresowanego czytelnika odsyłam do literatury
[142, 143].
Leczenie prenatalne
Leczenie prenatalne ma na celu całkowite
zapobiegnięcie lub zmniejszenie maskulinizacji
zewnętrznych narządów płciowych u chorych
płodów żeńskich. Takie leczenie prawdopodobnie
zapobiega i innym konsekwencjom nadmiaru
androgenów lub niedoboru kortyzolu w okresie
płodowym. Przypuszcza się, że niedobór kortyzolu
w okresie płodowym może wpływać na regulację
mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego
glukokortykosteroidów,
zmniejszając
wrażliwość na kortyzol. Zmniejszenie wrażliwości może
powodować trudności w uzyskaniu spadku ACTH
i androgenów przy zastosowaniu substytucyjnych
dawek kortyzolu [99].
noworodków nawet po krótkotrwałym leczeniu
we wczesnym okresie ciąży stwierdza się obniżoną
wydolność kory nadnerczy [149].
Zgodnie z ostatnio publikowanym „Consensusem“ [125] należy przyjąć następujące kryteria,
które powinny być spełnione zanim podejmie się
decyzję o leczeniu prenatalnym:
1. Obecność rodzeństwa z rozpoznanym
genetycznie WPN,
2. Ten sam ojciec,
3. Możliwość szybkiej analizy DNA potrzebnej
do wykrycia mutacji dla rozpoznania WPN,
4. Możliwość rozpoczęcia leczenia przed
upływem 9 tygodni od daty ostatniej
miesiączki,
5. Decyzja rodziców o donoszeniu ciąży,
6. Dobra współpraca z rodzicami.
W podsumowaniu, leczenie powinno być prowadzone po uzyskaniu świadomej zgody i zatwierdzeniu przez Komitety Etyczne, przez przygotowane do tego ośrodki, po opracowaniu szczegółowego programu obserwacji matek i długofalowej
obserwacji dzieci.
Nowe metody leczenia
Ponieważ w patomechanizmie choroby nadmiar
ACTH odgrywa zasadniczą rolę, leczenie opiera się
na jego obniżeniu przez podawanie glukokortykosteroidów. Obniżenie ACTH może być uzyskane
przez obniżenie aktywności CRH, tym bardziej, że
neurohormon ten stymuluje też wytwarzanie androgenów w warstwie siateczkowatej kory nadnerczy,
jak również w warstwie płodowej nadnerczy płodu
[150, 151].
Bornstein i wsp. [152, 153] uzyskali obiecujące wyniki przez zastosowanie nie peptydowego
antagonisty receptora CRH typu 1. Antagonista,
nazwany antalarmin wiąże się z receptorem CRH,
nie pobudzając go, równocześnie uniemożliwia jego
wiązanie z naturalnym ligandem CRH. Autorzy
tego projektu uważają, że zastosowanie antalarminy może stanowić znaczny postęp w leczeniu
WPN do czasu opracowania leczenia genowego.
Leczenie genowe mutacji CYP21 jest bardzo
obiecującym kierunkiem badań nad leczeniem
WPN. Na modelu zwierzęcym (myszy) badania są
prowadzone, a pierwsze skuteczne leczenie genowe
zostało przeprowadzone 10 lat temu [20]. Prace
nad genową terapią nadnerczy koncentrują się nad
sposobami dostarczenia transgenu (w tym wypadku
genu z ekspresją genu kodującego enzym P450-21).
Dotychczas próbowano bezpośredniego donadnerczowego wstrzyknięcia adenowirusa z ekspresją
CYP21, jak również metody ex vivo, polegającej na
wprowadzeniu wektorów adenowirusowych do
komórek kory nadnercza in vitro, a następnie ich
transplantację do nadnerczy [154].
Trudno dzisiaj przewidzieć kiedy eksperymentalne badania, dotyczące leczenia genowego mutacji
647
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Pomimo tego, że pierwsze leczenie prenatalne
zostało przeprowadzone we Francji 20 lat temu
przez M. Davida i M.G. Forest [17], a niedługo
potem w Polsce, w doniesieniach z 1998 i 1999 roku
oceniono, że istnieją doniesienia o niewielu ponad
100 leczonych płodach do końca ciąży [144, 145].
Prawdopodobnie liczba leczonych jest wielokrotnie
większa, bo w wielu ośrodkach jest to już leczenie
rutynowe, bez doniesień na ten temat w literaturze.
Leczenie opiera się na założeniu, że deksametazon podany matce przechodzi przez łożysko
i hamuje ACTH płodu, zmniejszając wytwarzanie
androgenów nadnerczowych, a tym samym nie
dochodzi do wirylizacji zewnętrznych narządów
płciowych u płodów żeńskich. Leczenie, aby
było w pełni skuteczne, powinno być rozpoczęte
w wieku płodu 6 tygodni, bo w tym okresie rozpoczyna się proces wirylizacji narządów płciowych
u płodów żeńskich z klasyczną postacią WPN21-OH. Leczenie prowadzi się w ciążach matek,
które już urodziły dziecko chore na WPN. Szansa
urodzenia drugiego dziecka z pełnym obrazem
choroby jest jak 1:4, co oznacza że szansa urodzenia
chorej dziewczynki jest jak 1:8. Ponieważ rozpoznanie prenatalne choroby przez genotypowanie
materiału uzyskanego drogą biopsji trofoblastu
nie jest możliwe przed 10 tygodniem życia płodu,
leczenie przez parę tygodni prowadzi się u wszystkich płodów, a po przeprowadzeniu diagnozy
prenatalnej i określeniu płci, leczenie przerywa się
u 7, a kontynuuje u 1 (płód żeński z WPN). Dawką
zalecaną jest 20 µg/kg masy ciała matki na dobę,
w 3 dawkach. U wszystkich płodów leczenie jest
skuteczne, u większości (ponad 85 %) narządy
płciowe są prawidłowe, a u pozostałych są znacznie
mniej zmaskulinizowane [146].
U matek leczonych płodów stwierdzono
większy przybytek masy ciała, oraz częściej
występują obrzęki i obserwuje się więcej rozstępów
niż u ciężarnych nie leczonych. Nie stwierdzono
zwiększonego ryzyka wystąpienia nadciśnienia lub
cukrzycy ciężarnych. Masa ciała urodzonych dzieci
nie różni się od populacji nie leczonej i nie spostrzeżono późniejszych następstw leczenia prenatalnego. Występowanie wad wrodzonych w grupie
leczonych nie było większe [147].
Pomimo tak dobrych rezultatów i nieznacznych działań niepożądanych, leczenie powinno
być uważane za eksperymentalne, ponieważ
nie są jeszcze znane odległe następstwa. Jedyne
badanie dotyczące późnych następstw psychicznych wprawdzie nie wykryło uchwytnych zmian
w psychice dzieci, ale autorzy twierdzą, że dzieci
są bardziej nieśmiałe, mniej chętnie nawiązujące
kontakty [148].
Problemem etycznym jest także niepotrzebne
leczenie przez pierwsze tygodnie życia płodowego
aż 7 na 8 płodów. Badania wykonane w Centrum
Zdrowia Dziecka wykazały, że u niektórych
genów kodujących enzymy steroidogenezy, znajdą
zastosowanie w praktyce klinicznej.
5. Wrodzony przerost nadnerczy z niedoborem
11β-hydroksylazy
Określenie
Wrodzony przerost nadnerczy z niedoborem
11β-hydroksylazy (WPN 11β-OH) jest zaburzeniem uwarunkowanym genetycznie, spowodowanym mutacją genu CYP 11B1 i niedoborem jego
produktu, cytochromu P450 11B1 o aktywności
11β-hydroksylazy. Choroba objawia się androgenizacją występującą od urodzenia lub później
w okresie dzieciństwa i nadciśnieniem tętniczym.
Choroba, występująca już w okresie płodowym,
powoduje wirylizację zewnętrznych narządów
płciowych u noworodków płci żeńskiej, podobnie
jak u pacjentów z WPN-21-OH.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Występowanie
Choroba jest zespołem WPN drugim pod
względem częstości występowania po WPN-21-OH,
występuje z częstością około 1 na 100 000 do 250
000 żywych urodzeń, stanowiąc 5-8% wszystkich
przypadków wrodzonego przerostu nadnerczy.
Jedynie wśród populacji Żydów Marokańskich
występuje znacznie częściej, z częstością 1:5000 – 1:
7000 [155, 156].
Patomechanizm
Cytochrom P450 11B1 przekształca 11β-dezoksykortyzol do kortyzolu oraz dezoksykortykosteron
do kortykosteronu, działając zarówno w warstwie
pasmowatej jak i kłębuszkowatej [157, 158].
Niedostateczne wytwarzanie kortyzolu, wynikające z niedoboru aktywności enzymatycznej
11β-hydroksylazy, powoduje stałe nadmierne
pobudzanie kory nadnerczy przez ACTH. Stymulacja warstwy pasmowatej i siateczkowatej przez
ACTH powoduje nagromadzenie innych steroidów
korowo-nadnerczowych, przede wszystkim androgenów oraz 11β-desoksykortyzolu i dezoksykortykosteronu (DOC), słabego mineralokortykoidu,
prekursora aldosteronu. Pod wpływem nadmiaru
ACTH wytwarzanie DOC odbywa się przed
wszystkim w warstwie pasmowatej, ponieważ
obecny w nadmiarze DOC obniża aktywność
reniny, hamując steroidogenezę w warstwie
kłębuszkowatej [159, 160].
Wytwarzanie DOC w warstwie kłębuszkowatej pojawia się dopiero po zastosowaniu leczenia
glukokortykosteroidami.
Glukokortykosteroidy
obniżają dotychczas nadmiernie wytwarzane
ACTH i w konsekwencji zmniejszają wytwarzanie
DOC w warstwie pasmowatej, a tym samym ustaje
hamujące działanie na układ renina-angiotensyna
(RA) i następuje pobudzenie warstwy kłębuszkowatej. Po dostatecznie długim okresie leczenia glukokortykoidami i całkowitym zahamowaniu wydzielania ACTH, warstwa kłębuszkowata funkcjonuje
648
i może wytwarzać w nadmiarze DOC. W takich
przypadkach obniżenie stężenia DOC do normy
można uzyskać drogą supresji RA przez podawanie
mineralokortykoidów. Gen CYP 11B1 też ulega
ekspresji w warstwie kłębuszkowatej i wspomaga
w syntezie aldosteronu przez przekształcanie
DOC do kortykosteronu (reakcja ta jest zabezpieczana przez syntazę aldosteronową – P450c11AS),
a gorsza wydolność warstwy kłębuszkowatej
w WPN 11β-OH zależy od braku ekspresji genu
CYP 11B1 w tej warstwie. Sugeruje się też istnienie
dwóch typów niedoboru P450 c11 (11β-hydroksylazy):
- w której deficyt hydroksylacji w pozycji 11
dotyczy tylko steroidów hydroksylowanych
przy węglu 17 (steroidy warstwy pasmowatej,
11-dezoksykortyzol),
- dotyczy również steroidów bez grupy OH
w pozycji 17 (steroidy warstwy kłębuszkowatej,
DOC).
W pierwszym przypadku zaburzeniu ulega
hydroksylacja 11-dezoksykortyzolu, a hydroksylacja DOC przy węglu 11 (wytworzenie kortykosteronu) odbywa się prawidłowo, a w drugim defekt
dotyczy hydroksylacji 11-dezoksykortyzolu i także
hydroksylacji DOC [161, 162, 163].
Objawy
Obraz kliniczny jest bardzo różnorodny.
Rozróżnia się postać klasyczną z objawami
obecnymi u noworodka, postać nieklasyczną tzw.
„o późnym początku” (late onset), a także postać
kryptogenną, przebiegającą bez objawów klinicznych.
Wirilizacja zewnętrznych narządów płciowych,
występująca w postaci klasycznej u noworodków
płci żeńskiej, może objawiać się jedynie powiększeniem łechtaczki, lub być bardziej zaawansowana, aż do całkowitej maskulinizacji z rozwojem
prącia i ujściem cewki na jego szczycie. Pusty worek
mosznowy i brak gonad w kanałach pachwinowych
w takich przypadkach, nakazuje różnicowanie
pomiędzy osobnikiem męskim z wnętrostwem
brzusznym, a całkowitą maskulinizacją zewnętrznych narządów płciowych u osobnika 46,XX.
U osobników płci żeńskiej, bez względu na stopień
maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych,
rozwój macicy i jajników jest nie zaburzony.
U chłopców klasyczna forma WPN 11βOH objawia
się wystąpieniem przedwczesnego dojrzewania
GnRH niezależnego, rzekomego. Nadmiar androgenów u obu płci powoduje przyspieszenie
wzrastania i przyspieszenie dojrzewania szkieletu
oraz przedwczesne zamknięcie nasad, co u nie
leczonych prowadzi do niskiego wzrostu z zaburzonymi proporcjami budowy ciała.
U chłopców czasem obserwuje się wystąpienie
ginekomastii, co prawdopodobnie jest zależne od
nadmiaru mineralokortykoidów [164].
prawidłowe. Wczesne występowanie nadmiaru
androgenów może indukować przedwczesne
dojrzewanie GnRH-zależne [35].
Tylko u części chorych z nieklasyczną postacią
WPN-11β-OH wykryto mutację genu CYP11B1,
potwierdzając tym samym rozpoznanie badaniem
genetycznym [170].
Zaburzenia genetyczne.
Geny CYP11B1 (koduje P450c11β), i CYP11B2
(koduje P450c11AS) zlokalizowane są na długim
ramieniu chromosomu 8(q) w odległości 30-40 par
zasad od siebie [171, 172].
Gen CYP11B1 ma wielkość 7 kb i złożony jest
z 9 eksonów. Zaburzenia genetyczne, stwierdzane
w WPN 11β-OH, są bardzo różnorodne i nie
wykazują uchwytnej korelacji z objawami klinicznymi [173].
Dotychczas zidentyfikowano ponad 30 różnych
mutacji, najczęściej dotyczą wymiany pojedynczego aminokwasu w różnych kodonach lub delecji
pojedynczej zasady powodującej przesunięcie
ramki odczytu (mutacja typu „missense”). Mutacje
występują we wszystkich eksonach, jednakże
najczęściej w eksonie 6 i 8, najrzadziej w eksonie
4 i 9.
W grupie etnicznej Żydów marokańskich
chorzy są homzygotami mutacji R448H – zastąpienie argininy histydyną (ekson 8) – jest to mutacja
powodująca zmianę sensu [174].
WPN 11β-OH powinien być brany pod uwagę
u każdego noworodka płci żeńskiej z maskulinizacją zewnętrznych narządów płciowych, jak
również u noworodków z męskimi zewnętrznym
narządami płciowymi i obustronnym wnętrostwem. Markerami hormonalnymi są podwyższone
stężenia ACTH, 11-dezoksykortyzolu i dezoksykortykosteronu (DOC) w surowicy.
W przypadkach, kiedy dwa wymienione steroidy
są tylko nieznacznie podwyższone, przydatny jest
krótki test pobudzenia z ACTH. Stężenie kortyzolu
jest nieco obniżone, jak również jego odpowiedź
na stymulację ACTH. Rozpoznanie może być też
oparte na oznaczeniu tetrahydro-pochodnych tych
związków w próbce moczu.
Znane są trudności z różnicowaniem z WPN
21-OH, najczęstszą postacią wrodzonego przerostu
nadnerczy. W WPN-21-OH najbardziej jest podwyższony 17α-hydroksyprogesteron, który też, chociaż
w mniejszym stopniu, jest podwyższony w WPN
11β-OH. Rozstrzygającym może być badanie po
stymulacji ACTH lub badanie genetyczne.
Rozpoznanie prenatalne oparte jest na badaniu
11-dezoksykortyzolu i DOC w płynie owodniowym. Badanie DNA z bioptatu trofoblastu jest
również możliwe, ale rzadko stosowane ze
względu na pracochłonność związaną z koniecznością badania całego genu z powodu szerokiego
649
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Podobnie jak w WPN-21-OH może również
wystąpić obustronne powiększenie jąder, które jest
zależne od pobudzenia przez ACTH (etopiczna
tkanka nadnerczowa). Stosowanie leczenia supresyjnego glukokortykoidami powoduje zmniejszenie
się objętości jąder [165].
U niektórych pacjentów w okresie niemowlęcym mogą wystąpić objawy utraty soli z hipowolemią, kwasicą metaboliczną i hiperkaliemią.
Najczęściej pojawiają się po rozpoczęciu leczenia,
czyli po obniżeniu wydzielania ACTH przez
podawanie glukokortykoidów. Aktywacja RA,
uzyskana obniżeniem stężenia DOC pochodzącego z warstwy pasmowatej, jest w takich przypadkach niewystarczająca do uruchomienia czynności
warstwy kłębuszkowatej w stopniu wystarczającym do pokrycia zapotrzebowania na mineralokortykoidy. Ponadto, w okresie niemowlęcym
i wczesno-dziecięcym wrażliwość na mineralokortykoidy jest obniżona, co tłumaczy, dlaczego
w niektórych przypadkach objawy utraty soli mogą
wystąpić nawet przed rozpoczęciem leczenia glukokortykoidami. Innym wytłumaczeniem tych obserwacji jest obniżona zdolność warstwy kłębuszkowatej do wytwarzania aldosteronu, ponieważ
stwierdzono, że u pacjentów stymulacja ograniczeniem sodu, aktywując ponad normę RA, powoduje
mniejsze wytwarzanie aldosteronu niż u zdrowych
[166, 167, 168].
Nadciśnienie tętnicze jest charakterystycznym
objawem, odróżniającym tę postać WPN od WPN21-OH. Występuje jako objaw stały u 1/3 chorych,
a rozwija się najczęściej po 3 roku życia. Opisywano
jednakże przypadki nadciśnienia stwierdzanego
zaraz po porodzie lub w pierwszych latach życia
[169].
Nadciśnienie może być różnie nasilone lub
występować okresowo, jednakże zmiany na dnie
oka i przerost lewej komory jest często obserwowany. Nie stwierdzano korelacji pomiędzy
stopniem nadciśnienia lub wczesnym okresem
jego wystąpienia, a stężeniem steroidów będących
markerami zaburzenia.
Przypuszcza się, że nadciśnienie jest zależne
od kilkadziesiąt razy podwyższonego stężenia
DOC. Mechanizm nadciśnienia nie jest jednak
dostatecznie wyjaśniony, bowiem nie stwierdzono
korelacji pomiędzy stężeniem DOC i wielkością
nadciśnienia.
W postaciach nieklasycznych dziewczynki
rodzą się z prawidłowymi narządami płciowymi,
a w wieku przedszkolnym możemy spotkać różne
formy i stopnie androgenizacji.
Po osiągnięciu dojrzałości płciowej, częstym
objawem jest hirsutyzm i zaburzenia miesiączkowania. Objawem występującym u obu płci jest przedwczesne owłosienie płciowe (adrenarche praecox).
W nieklasycznej postaci, z częściowym niedoborem
enzymu, ciśnienie jest w większości przypadków
MATERIAŁY ZJAZDOWE
spektrum lokalizacji mutacji. W praktyce badanie
genetyczne jest stosowane w celu ustalenia rozpoznania u osobników ze znanym defektem występującym w rodzinie lub u pacjentów pochodzących z populacji znanej z występowania określonej
mutacji.
Leczenie
Leczenie farmakologiczne polega na systematycznym
podawaniu
glukokortykoidów,
u dzieci hydrokortyzonu, ponieważ długodziałające glukokortykosteroidy niekorzystnie wpływają
na wzrost. Należy stosować dawkę 10 do 20 mg/m2
powierzchni ciała na dobę w 3 dawkach, z podaniem
50% dobowej dawki wcześnie rano. Stosowane
leczenie obniża stężenie ACTH, a w konsekwencji
nadmiernie wytwarzane androgeny nadnerczowe
i DOC wytwarzany w warstwie pasmowatej. Stosowanie leczenia uruchamia dotychczas zahamowany
układ RA.
Monitorowanie terapii polega na kontroli
ciśnienia, stężenia 11-dezoksykortyzolu, androgenów nadnerczowych i aktywności reniny oraz
na systematycznej obserwacji wzrastania dziecka
i dojrzewania szkieletu (wiek kostny). Konieczne
jest zwiększanie stosowanej dawki 3 do 5-krotnie w
czasie chorób z wysoką gorączką i w przypadkach
stresu (patrz leczenie WPN-21-OH w warunkach
stresu). Pod koniec okresu dojrzewania można
stosować, podobnie jak u dorosłych, deksametazon
w dawce 0,25 do 0,5 mg.
Jak już omówiono wcześniej, u niektórych
pacjentów występują objawy utraty soli i konieczne
jest stosowanie mineralokortykoidów (Cortineff
0,05-0,2 mg/dobę). Potrzeba zastosowania mineralokortykoidów najczęściej występuje po wprowadzeniu leczenia glukokortykoidami. Dziewczynki
z wirylizacją zewnętrznych narządów płciowych
powinny mieć przeprowadzoną plastykę krocza
możliwie wcześnie (pod koniec pierwszego roku
życia), w wyspecjalizowanym ośrodku chirurgii
dziecięcej. Po okresie rozwojowym może być
potrzebna kalibracja pochwy.
Nadciśnienie często nie wymaga dodatkowego leczenia, jeśli leczenie glukokortykoidami
jest dostatecznie wcześnie zastosowane, prowadzone systematyczne i właściwie monitorowane.
W przypadkach utrzymującego się nadciśnienia
pomimo stosowania glukokortykoidów, stosujemy
pomocnicze leczenie spironolaktonem lub amiloridem. Jeśli te leki okazują się nieskuteczne, należy
zastosować blokery kanałów wapniowych. Jest
oczywiste, że inhibitory enzymu konwertującego
nie znajdują zastosowania. Również nie stosujemy
beta blokerów.
650
6. Wrodzony przerost nadnerczy zależny
od niedoboru dehydrogenazy 11βhydroksysteroidowej typ1 (WPN- HSD11) –
„apparent cortisone reductase deficiency” (AERD)
Określenie
Opisane poniżej zaburzenie steroidogenezy,
zależne od niedoboru dehydrogenazy 11βhydroksysteroidowej typu 1 (HSD11B-1), spełnia
kryteria wrodzonego przerostu nadnerczy (WPN),
ponieważ istotą choroby jest zmniejszona dostępność kortyzolu dla receptora glukokortykoidowego, co powoduje niekontrolowane ujemnym
sprzężeniem zwrotnym nadmierne wydzielanie
ACTH, prowadząc do przerostu nadnerczy i hiperandrogenizmu.
W literaturze zespół ten jest nazywany „apparent
cortisone reductase deficiency” [175] lub „Apparent
E Reductase Deficiency” ze skrótem AERD. Nazwa
ta została zaproponowana ze względu na wcześniej
przyjętą nazwę dla niedoboru dehydrogenazy 11βhydroksysteroidowej typu 2 (HSD11B-2), Apparent
Mineralocorticoids Excess (AME) – pozorny nadmiar
mineralokortykoidów. Jednakże obraz kliniczny
obu jednostek chorobowych różni się zasadniczo. Zaproponowana nazwa AERD nie ilustruje
istoty obrazu klinicznego, wspólnego dla wszystkich zaburzeń steroidogenezy przebiegających
z przerostem nadnerczy, a polegającego na niedoborze kortyzolu i na zaburzonym wytwarzaniu
androgenów nadnerczowych. Ponieważ tradycyjnie
ten typ zaburzeń steroidogenezy jest nazywany
wrodzonym przerostem nadnerczy, nazwa ta jest
używana w dalszym ciągu tego artykułu.
Występowanie
Częstość występowania defektu przekształcania
kortyzonu do kortyzolu nie jest znana. BiasonLauber i wsp. w swojej pracy z roku 2000 twierdzą,
że opisują 5. przypadek na świecie [176].
Jest duże prawdopodobieństwo, że istnieją
przypadki tej choroby mylnie rozpoznawane jako
WPN zależny od niedoboru 21 hydroksylazy lub
dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej. Autor
niniejszego rozdziału ma aktualnie w obserwacji 1
przypadek WPN- HSD11 [177].
Patomechanizm
Kortyzol jest produktem końcowym warstwy
pasmowatej kory nadnerczy, a kortyzon, nieaktywny metabolit kortyzolu, pochodzi przede
wszystkim z obwodowej, odwracalnej konwersji
kortyzolu [178, 179]. Przekształcenie kortyzolu
do kortyzonu (utlenianie) obywa się w tkankach
bogatych w receptor mineralokortykoidowy,
a reakcja odwrotna (redukcja), odzyskanie
aktywnego hormonu, w tkankach bogatych
w receptor glukokortykoidowy [180] (patrz ryc. 3).
Ryc. 3. Przekształcanie
kortyzonu do kortyzolu
(redukcja) i kortyzolu do
kortyzonu (oksydacja)
HSD11B-1 - dehydrogenaza
11β-hydroksysteroidowa
izoforma 1
HSD11B-2 - dehydrogenaza
izoforma 2
ACTH jest też przyczyną przerostu nadnerczy
i zwiększonego wytwarzania androgenów nadnerczowych, odpowiedzialnego za hiperandrogenizację, podstawowy objaw tego zespołu chorobowego.
Obecnie uważa się, że poziom aktywności
HSD11B-1,
regulując
dostępność
kortyzolu
w tkance tłuszczowej, może wpływać na typ otłuszczenia [182].
Objawy
U kobiet występuje hirsutyzm, trądzik, zaburzenia miesiączkowania, trudności w zajściu w
ciążę, łysienie czołowe. W badaniach obrazujących
stwierdza się obustronne powiększenie nadnerczy.
U większości chorych kobiet rozwijają się objawy
zespołu policystycznych jajników z powodu
nadmiaru androgenów nadnerczowych. Pomimo
często podwyższonego stężenia kortyzolu w
surowicy, nie stwierdza się objawów hiperkortyzolemii [183].
U dziewczynek w okresie prepubertalnym
opisywano zmiany skórne w postaci trądzika,
hirsutyzm ujawniał się dopiero w okresie pokwitania. U chłopców występują objawy rzekomego
przedwczesnego dojrzewania, z przyspieszeniem
wzrostu i awansowaniem się wieku kostnego.
Gen kodujący HSD11B-1 znajduje się na chromosomie 1 [184]. Obecnie prowadzone są badania nad
mutacjami genu u pacjentów z dobrze udokumentowanym rozpoznaniem biochemicznym.
Ryc. 4. Przekształcanie kortyzolu do kortyzonu przez
dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową izoformę 2
(HSD11B-2) i kortyzonu do kortyzolu przez izoformę 1
(HSD11B-1)
A. W warunkach prawidłowych receptor
mineralokortykoidowy MR jest „zamknięty”
w przedziale kortyzonowym (nerka, ślinianki, jelito grube).
B. Kortyzon uwalniany z przedziału kortyzonowego jest
odzyskiwany dla receptora glikokortykoidowego GR
przez ponowne przekształcenie do kortyzolu
Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu
obniżonego stosunku metabolitów kortyzolu do
kortyzonu wydalanych z moczem (tetrahydrokortyzol + 5α-tetrahydrokortyzol/ tetrahydrokortyzon) u osobników z objawami nadmiaru androgenów i przerostu nadnerczy.
Różnicowanie obejmuje inne formy WPN, szczególnie nieklasyczną postać WPN 21-OH, ze względu
na możliwość występowania podwyższonych
wartości 17α-hydroksyprogesteronu w surowicy
u chorych z WPN HSD11B-1. Brak podwyższenia
ilości wydalanego pregnantriolu i pregnantriolonu
wyklucza WPN 21-OH.
651
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Dehydrogenaza
izoforma 1 (zwana też formą wątrobową), jest
enzymem odpowiedzialnym za przekształcenia
odbywające się w obu kierunkach w tkankach
bogatych w receptor glukokortykoidowy, przy
czym większa aktywność dotyczy redukcji
–przekształcenia kortyzonu do kortyzolu [181].
Izoforma 2 – HSD11B-2 (zwana też formą
nerkową), obecna w tkankach bogatych w receptor
mineralokortykoidowy, ma właściwości jedynie
oksydacyjne, przekształcając kortyzol do kortyzonu.
Głównym źródłem krążącego kortyzonu jest zatem
nerka, a odzyskanie z niego czynnego hormonu
przez redukcję (zmianę grupy ketonowej na hydroksylową przy węglu 11) odbywa się z udziałem
izoformy 1 (HSD11B-1). Niedobór HSD11B-1 przy
prawidłowej aktywności izoformy 2 (HSD11B-2)
doprowadza do nadmiaru kortyzonu, który nie
może być aktywowany przez powtórne przekształcenie do kortyzolu.
Następuje wyrównawcze wydzielanie ACTH,
zwiększone wytwarzanie kortyzolu przez korę
nadnerczy i wzrost jego stężenia w surowicy. Jego
aktywność na poziomie tkanek jest jednak zmniejszona ze względu na jednokierunkowość przemian:
kortyzol do kortyzonu. Zwiększone wydzielanie
Leczenie
Leczenie opiera się na podawaniu deksametazonu, który nie jest metabolizowany
przez oksydację przy węglu 11, a więc nie jest
w warunkach niedoboru HSD11B-1 w sposób
nieodwracalny unieczynniany przez HSD11B-2
do 11-dehydrodeksametazonu, jak to ma miejsce
z egzogennym hydrokortyzonem (kortyzolem)
przekształcanym do kortyzonu. Jednakże niektórzy
pacjenci wykazywali szczególną wrażliwość na ten
lek i występowanie objawów choroby Cushinga
nawet przy stosowaniu małych dawek. Ważnym
elementem leczenia jest stałe podawanie preparatów anty-androgennych.
V. Uwarunkowania postępu leczenia wrodzonego
przerostu nadnerczy w Polsce
1.
-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
-
-
2.
-
-
3.
4.
652
Nawiązanie współpracy pomiędzy ośrodkami
endokrynologicznymi pediatrycznymi
i internistycznymi w sprawie przekazywania
pacjentów do dalszej opieki internistycznej.
Opracowanie ramowego programu
uwzględniającego:
sposób informowania pacjenta przez pediatrę
o planach i sposobie przekazania do opieki
internistycznej,
rodzaj danych o pacjencie, ktore powinien
przygotować ośrodek pediatryczny
(formularz),
program wizyty (wizyt) przekazującej
z uwzględnieniem potrzeb psychicznych
pacjenta,
rejestracja (baza danych) pacjentów
przekazanych.
Opracowanie protokołu rozpoznania i leczenia
prenatalnego, przyjętego przez wszystkie
ośrodki prowadzące leczenie prenatalne bądź
przygotowane do leczenia:
ustalenie progowych warunków, które
zainteresowane ośrodki endokrynologiczne
powinny spełniać,
wybranie ośrodków genetycznych do badań
CYP21 z biopsji trofoblastu,
wybranie ośrodków gineklogicznopołożniczych do opieki nad ciężarną,
monitorowania przebiegu ciąży i prowadzenia
porodu,
wybranie zespołów pediatryczno-psychologicznych do długofalowej obserwacji dzieci,
opracowanie współdziałania pomiędzy
ośrodkami i zespołami.
Opracowanie przez wybrany ośrodek
przesiewowy programu rozpoznania
niedoboru 21-hydroksylazy przez oznaczenie
17α-hydroksyprogesteronu z kropli krwi
pobranej u noworodka na bibułę filtracyjną.
Opracowanie założeń ekonomicznych
i symulacja kosztów badań pilotowych.
Piśmiennictwo
1. Fichna P. Wrodzony przerost nadnerczy – wczesna
diagnostyka i terapia. In: Postępy Neatologii – Problemy
Endokrynologiczne Okresu Noworodkowego (Szczapa J,
Twarowska I, ed). Polskie Towarzystwo Neatologiczne,
Poznań, 1998: 98-113.
2. Ginalska-Malinowska
M.,
Romer
TE.
Zaburzenia
enzymatyczne
steroidogenezy.
Wrodzony
przerost
nadnerczy. In: Zaburzenia Hormonalne u Dzieci i Młodzieży
(Romer TE, ed), Omnitech Press, Warszawa, 1993: 310-315.
3. Ginalska-Malinowska M. Zastosowanie badań molekularnych
w diagnozowaniu, prognozowaniu i leczeniu wrodzonego
przerostu nadnerczy. Klinika Pediatryczna1997; 5: 219-223.
4. Ginalska-Malinowska M, Romer TE. Choroby kory
nadnerczy. In: Endokrynologia Kliniczna dla Ginekologa,
Internisty i Pediatry (Romer TE, ed). Springer PWN,
Warszawa, 1998: 252-271.
5. Hilczer M, Smyczyńska J. Wrodzony przerost kory nadnerczy
u dzieci. Klinika Pediatryczna 2001; 9: 262-268.
6. Romer TE. Nadciśnienie wywołane zaburzeniami w syntezie
hormonów kory nadnerczy. In: Nadciśnienie Tętnicze
(Januszewicz A, Januszewicz W, Szczepańska-Sadowska E,
Sznajderman M, ed). Wydawnictwo Medycyna Praktyczna,
Kraków, 2000: 455-462.
7. Romer TE. Zaburzenia syntezy hormonów kory nadnerczy.
In: Genetyka Chorób Układu Krążenia (Ciechowicz
A, Januszewicz A, Januszewicz W, Rużyłło W, ed).
Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków, 2002: 229-245.
8. Miller WL. The adrenal cortex. In: Pediatric Endocrinology
(Sperling MA, ed). Saunders, Philadelphia, 2002: 385-438.
9. De Crecchio L. Sopra un caso di apparenzi virili in una dona.
Morgagni 1865; 7: 154-188.
10. Seiger M, Reichstein T. Desoxy-cortico-steron (21oxyprogesterone) aus ∆ 5-3 oxy-ato-cholensaure. Helv Chim
Acta 1937;20: 1164-1170.
11. Kendall EC, Mason HL, McKenzie BF et al. Isolation in
crystaline form of the hormone essential to life from the
suprarenal cortex: Its chemical nature and physiologic
properties. Trans Assoc Am Physicians 1934; 49: 147-153.
12. Wilkins L, Lewis RA, Klein R, Rosenberg E. The supression
of androgen secretion by cortisone in a case of congenital
adrenal hyperplasia. Bull Johs Hopkins Hosp. 1950; 86: 249-254.
13. Bartter FC, Forbes AO, Leaf A. Cngenital adrenal hyperplasia
associated with adrenogenital syndrome: An attempt to
correct its disordered hormonal pattern. J Clin Invest 1950;
29: 797-800.
14. Bongiovanni AM. Unusual steroid pattern in congenital
adrenal hyperplasia: deficiency of
3β-hydroksysteroid
dehydrogenase. J Clin Endocrinol Metab 1961; 21: 860-862.
15. Cooper DY, Levin S, Narasimhulu S et al. Photochemical
action spectrum of the terminal oxidase of mixed functions
oxidase systems. Science 1965; 145: 400.
16. Pang S, Hotchkiss J, Drash AL et al. Microfilter paper
method 17-alpha-hydroxyprogesterone radioimmunoassy:
its application for the rapid screening for congenital adrenal
hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1977; 50: 572-577.
17. David M. Forest MG. Prenatal treatment of congenital adrenal
hyperplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency. J
Pediatr 1984; 105: 799-803.
18. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis.
Endocrin Rev 1988; 9: 295-318.
19. Stocco DM, Sodeman TC. The 30 kDa mitichondrial protein
induced by hormone stimulation in MA-10 mouse Leydig
tumor cells are processed from larger precursors. J. Biol
Chem 1991; 266: 19731-19738.
20. Gotoh H, Kusakabe M, Shiroishi T, Moriwaki K. Survival of
steroid 21-hydroxylase-deficient mice without endgenous
corticosteroids after neonatal treatment and genetic rescue
by transgenesis as a model system for treatment of congenital
adrenal hyperplasia in humans. Endocrinology 1994; 135:
1470-1476.
21. Bose HS, Sugawara T, Strauss JF at al. The pathophysiology
and genetics of congenital lipoid adrenal hyerplasia. N
England J Med 1996; 335: 1870 – 1678.
22. Prader A., Siebenmann RE. Nebenniereninsuffizienz bei
kongenitaler Lipoid hyperplasie der Nebennieren. Helv
Paediatr Acta 1957; 12: 569-595.
23. Katsumata N, Ohtake M, Hojo T et al. Compound
heterozygous mutations in the CYP11A gene cause congenital
adrenal insufficiency in human. LWPES-ESPE 40th Meeting,
Montreal, Canada, 2001 (abstr.).
24. Clark BJ, Wells J, King SR et al. The purification, cloning
and expression of novel luteinizing hormone-induced
mitochondrial protein in MA-10 cells mouse Leydig tumor
cells. Characterization of the steroidogenic acute regulatory
protein (StAR). J Biol Chem 1994; 269: 28314-28322.
25. Hasegawa T, Matsuo N, Parker KL. The pathogenesis of
Steroidogenic Acute Regulatory Protein (StAR) deficiency
(congenital lipoid adrenal hyperplasia) in gonads revealed
by StAR konockout mice. LWPES-ESPE Annual Meeting,
Montreal Canada, 2001 (abstr.).
26. Fujieda K, Tajima T, Nakae J et al. Spontaneus poberty in
46,XX subjects with congenital lipoid adrenal hyperplasia. J
Clin Invest 1997; 99: 1265-1271.
27. Saenger P, Klonari Z, Balck SM et al. Prenatal diagnosis of
congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol
Metab 1995; 80: 200-205.
28. Bose HS, Pescovitz OH, Miller WL. Spontaneous feminization
in a 46,XX female patient with congenital lipoid adrenal
hyperplasia due to a homozygous frameshift mutation in
the steroidogenic acute regulatory protein. J Clin Endocrinol
Metab 1997; 82: 1511-1515.
29. Rheaume E, Lachance Y, Zhao HF et al. Structure and
expression of a new complementary DNA encoding the
almost exclusive 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/
delta5-delta4-isomerase in human adrenals and gonads. Mol
Endocrinol 1991; 5: 1147-1157.
30. Moisan AM, Ricketts ML, Tardy V et al. New insight into
the molecular basis of 3β-hydroxysteroid dehydrogenaze
deficiency: Identification of eight mutations in the HSD3B2
gene in eleven patients from seven new families and
comparison of the functional properties of twent-five mutant
enzymes. J Clin Endocrinol Metab1999; 84: 4410-4425.
31. Simard J, Moisan AM, Morel Y. Cogenital adrenal
hyperplasia due to 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/
Delta(5)-Delta(4) isomerase deficiency. Semin Reprod Med
2002; 20: 255-76.
32. Morel Y, Mebarki F, Rheaume E et al. 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase: Contribution made by the molecular
genetics of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency.
Steroids 1997; 62: 176-184.
33. Tajima T, Nishi Y, Takase A et al. No genetic mutation in
type II 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene in patients
with biochemical evidence of enzyme deficiency. Horm Res
1997; 47: 49-53.
34. Zerah M, Rheaume E, Mani P et al. No evidence of mutations
in the genes for type I and type II 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase (3βHSD) in nonclassical 3βHSD deficiency.
J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1811-1817
35. Zerah M, Schram P, New MI. The diagnosis and treatment
of nonclasical 3β-HSD deficiency. Endocrinologist, 1991; 1:
75-81.
36. Schram P, Zerah M, Mani P et al. Nonclassical 3βhydroxysteroid dhydrogenase deficiency: A review of our
experience 25 female patients. Fertil Steril 1992; 58: 129-136.
37. Simard J, Rheaume E, Sanchez R et al. Molecular basis of
congenital adrenl hyperplasia due to 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase deficiency. Mol Endocrin 1993; 7: 716-728.
38. Rheaume E, Simard J, Morel Y, et al. Congenital adrenal
hyperplasia due to a homozygous nonsense mutation in
the type II 3β-hydroxysteroid dehydrogenase gene. Nature
Genetics 1992; 1: 139-245.
39. Lutfallah C, Wang W, Mason JI et al. Newly proposed
hormonal criteria via genotypic proof for type II 3βhydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87: 2611-2622.
40. Kater CE, Biglieri EG. Disorders of steroid 17α-hydroxylase
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
deficiency. Endocrinology and Metabolism Clinics of North
America 1994; 23: 341-355.
Mayer EI, Homoki J, Ranke MB. Spontaneous growth and
bone age development in a patient with 17α-hydroxylase
deficiency: evidence of the role of sexual steroids in
prepubertal bone maturation. J Pediatr 1999; 134: 371-375.
Miller W L. Androgen biosynthesis from cholesterol to
DHEA. Mol Cell Endocrinol 2002; 198: 7-14.
Suzuki Y, Nagashima Y, Nomura Y et al. A new compound
heterozygous mutation (W17X, 436+ 5G>T) in the cytochrome
P450c17 gene causes 17alpha-hydroxylase/17,20-lyase
deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:199-202.
Yamaguchi H, Nakazato M, Miyazato M et al. A 5’-splice
site mutation in the cytochrome P450 steroid 17alphahydroxylase gene in 17alpha-hydroxylase deficiency. J Clin
Endocrinol Metab 1997; 82: 1934-1938.
Miller WL, Auchus RJ, Geller DH. The regulation of 17,20
lyase activity. Steroids 1997; 62: 133-142.
Miller WL, Geller DH, Auchus RJ. The molecular basis of
isolated 17,20 lyase deficiency. Endocr Res 1998; 24: 817-825.
Geller DH, Auchus RJ, Miller WL. P450c17 mutations
R347H and R358Q selectively disrupt 17,20-lyase activity
by disrupting interactions with P450 oxidoreductase and
cytochrome b5. Mol Endocrinol 1999; 13: 167-175.
Auchus RJ, Lee TC, Miller WL. Cytochrome b5 augments the
17,20-lyase activity of human P450c17 without direct electron
transfer. J Biol Chem 1998; 273: 3158-3165.
Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P et al. High frequency
of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum
Genet 1985; 37: 650-667.
Balducci R, Boscherini B, Mangiantini A et al. Isolatet
precocious pubarche: a approach. J Clin Endocrinol Matab
1994; 79: 582-589.
Dacou-Voutetakis C, Dracopoulou M. High incidence
of molecular defects of the CYP21 gene in patients with
premature adrenarche. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:
1570-1574.
Witchel SF, Lee PA, Suda-Hartman M, Hoffman EP.
Hyperandrogenism and manifesting heterozygotes for 21hydroxylase deficiency. Biochem Mol Med 1997; 62: 151158.
New MI, Diagnosis and management of congenital adrenal
hyperplasia. Annu Rev Med 1998; 49: 311-328.
Evinger MJ, Towle AC, Park DH et al. Glicocorticoids
stimulate transcription of the rat phenylethanolamine Nmethyltransferase (PNMT) gene in vivo and in vitro. Cell
Mol Neurobiol 1992; 12: 193-215.
Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G et al. Adrenomedullary
dysplasia and hypofunction in patients with classic 21hydroxylase deficiency. N Engl J Med 2000; 343: 1362-1368.
Zuckerman-Levin N, Tiosano D, Graeme E et
al. Adrenocortical glucocorticoid is essential for
adrenomedullary and physiological response to stress.
LWPES/ESPE 40th Annual Meeting, Montreal, Canada, July
6-10, 2001 (abstr.).
Pinto G, Tardy V, Trivin C et al. Follow-up of 68 children
with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency: relevance of genotype for management. J Clin
Nass R, Heier L, Moshang T et al. Magnetic resonanse
imaging in the congenital adrenal hiperplasia population:
increased frequency of white-matter abnormalities and
temporal lobe atrophy. J Child Neurol 1997;12: 181-186.
Rose SR, Municchi G, Barnes KM et al. Spontaneus growth
hormone secretion increases during puberty in normal girls
and boys. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 428-435.
Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC et al. Impaired insulin
action in puberty: a contribution factor to poor glycaemic
control in adolescents with diabetes. N Engl J Med 1986; 315:
215-219.
Bramnert M, Segerlantz M, Laurila E et al. Growth hormone
replacement therapy induces insulin resistance by activating
the glucose-fatty acid cycle. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:
1455-1463.
653
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
62. Mesiano S, Katz SL, Lee JY, Jaffe RB. Insuline like growth
factors augment steroid production and expression of
steroidegenic enzymes in human fetal adrenal cells:
implications for adrenal androgen regulation. J Clin
63. L’Allemand D, Penhoat A, Lebrethon M-C et al. Insulinelike growth factors enhance steroidogenic enzyme and
corticotropin receptor messenger ribonucleic acid levels
and corticotropin steroidogenic responsiveness in cultured
human adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab 1996;
81: 3892-3897.
64. Fottner C, Engelhardt D, Weber MM. Regulation of
steroidogenesis by insuline-like groeth factors (IGFs) in
adult human adrenocortical cells: IGF-I and, more potently,
IGF-II preferentially enhance androgen biosynthesis through
interaction with the IGF-I receptor and IGF-binding proteins.
J Endocrinol 1998; 158: 409-417.
65. Balducci R, Toscano V, Larizza D et al. Effect of long-term
growth hormone therapy on adrenal steroidogenesis in
Turner syndrome. Horm Res 1998; 49: 210-215.
66. Guercio G., Rivarola MA, Chaler E et al. Relationship
between the growth hormone/insulin like growth factor-I
axis, insulin sensitivity, and adrenal androgens in normal
prepubertal and pubertal girls. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88: 1389-1393.
67. Dunaif A. Insulin resistance and the policystic ovary
syndrome: mechanism and implication for pathogenesis.
Endocr Rev 1997; 18: 774-800.
68. Ibanez L, Potau N, Marcos MV et al. Exaggerated adrenarche
and hyperinsulinism in adolescent girls born small for
getational age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4739-4741.
69. Travers SH, Labarta JI, Gargosky SE et al. Insuline-like growth
factor binding protein-I levels are strongly associated with
insulin sensitivity and obesity in early pubertal children. J
Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1935-1939.
70. Kalish GM, Barrett-Connor E, Laughlin A, Gulanski BI.
Association of endogenous sex hormones and insulin
resistance among postmenopausal women: Results from the
postmenopausal estrogen/progestin intervention trial. J Clin
71. Plymate SR, Matej LA, Jones RE, Fridl KE. Inhibition of sex
hormone binding globulin production in the human hepatom
(Hep G2) cell line by insulin and prolactin. J Clin Endocrinol
Metab 1988; 67: 460-454.
72. Singh A, Hamilton-Fairley D, Koistinen R et al. Effect of
insuline-like growth factor-type I (IGF-I) and insulin on the
secretion of sex hormone binding globulin and IGF-I binding
protein by human hepatoma cells. J Endocrinol, 1990; 124:
R1-3.
73. Stikkelbroeck NMML, Oyen W JG, Van Der Wilt G-J et
al. Normal bone mineral density and lean body mass, but
increased fat mass, in young adult patinets with congenital
adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 10361042.
74. Moore JS, Monson JP, Kaltsas G et al. Modulation of 11βhydroxysteroid dehydrogenase isoenzymes by growth
hormone and insulin-like growth factor: in vivo and in vitro
studies. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4172-4177.
75. Toogood AA, Taylor NF, Shalet SM, Monson JP. Modulation
of cortisol metabolism by low-dose growth hormone
replacement in eldery hypopituitary patients J Clin
Endocrinol Metab, 2000; 85: 1727-1730.
76. Hammerman MR. The growth hormone-insulin-like growth
factor axis in kidney re-visited. Nephrol Dial Transplant,
1999; 14: 1853-1860.
77. Zisper RD, Speckart PF, Zia PK et al. The effect of ACTH and
cortisol on aldosterone and cortisol cearance and distribution
in plasma and hole blood. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43:
1101-1109
78.Charmandari E, Hindmarsh PC, Johnston A, Brook CDG.
Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroksylase
deficiency: alternations in cortisol pharamcokinetics at
puberty. J Clin Endocrinol Matab 2001; 86: 2701-2708.
79. White PC, Speiser PW. Long-term consequences of
654
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
childhood-onset congenital adrenal hyperplasia. Best Pract
Res Clin Endocrinol Matab 2002; 16: 273-288.
Charmandari E, Brook CGD, Hndmarsh PC. Why is
management of patients with classical congenital adrenal
hyprplasia more difficult at puberty? Arch Dis Child 2002;
86: 266-269.
Cornean RE, Hindmarsh PC, Brook CG. Obesity in 21hydroxylase deficient patients. Arch Dis Child 1998; 78: 261263.
Charmandari E, Weise M, Bornstein SR et al. Children with
classic congenital adrenal hyperplasia have elevated serum
leptin concentratuions and insulin resistance: potential
clinical implications. National Institutes of Health Research
Meeting, Bethesda, 2001.
Dunaif A. Insulin resistance and the policystic ovary
syndrome: mechanism and implications for pathogenesis.
Endocr Rev 1997; 18: 774-800.
Arslanian SA, Lewy VD, Danadian K. Glucose intolerance
in obese adolescens with policystic ovary syndrome: roles
of insulin resistance and beta-cell dysfunction and risk of
cardivascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:
66-71.
Al-Alwan I, Navarro O, Daneman D et al. Clinical utility
of adrenal ultrasonography in the diagnosis of congenital
adrenal hyperplasia. J Pediatr 1999; 135: 71-75.
Barzon L. Scaroni C, Sonino N et al. Incidentally discovered
adrenal tumors: endocrine and scintigraphic correlates. J Clin
Bornstein SR, Stratakis CA, Chrousos GP. Adrenocortical
tumors: recent advaces in basic concepts and clinical
management. Ann Intern Med 1999; 130: 292-296.
Reincke M. Fassnacht M, Vath S et al. Adrenal incidentalomas:
a manifestation of the metabolic syndrome? Endocr Res 1996;
22: 757-761.
Seppel T, Schlaghecke R. Augment 17 alphahydroxyprogesterone response to ACTH stimulation as
evidence of decreased 21-hydroxylase activity in patients
with incidentally discovered adrenal tumours. Clin
Endocrinol 1994; 41:445-451.
Jaresch S, Kornely E, Kley HK et al. Adrenal incidentaloma
and patients with homozygous or hetrozygeos congenital
adrenal hyperplasia. J Clin Endocrin Metab 1992; 74: 685689.
Ravichandran R, Lafferty F, McGinniss MJ et al. Congenital
adrenal hyperplasia presenting as massive adrenal
incidentalomas in the sixth decade of life: report of two
patients with 21-hydroksylase deficiency. J Clin Endocrinol
Metab 1996; 86: 1776-1779.
Helleday J, Edman G, Ritzen EM, Siwers B. Personality
characteristics and platelet MAO activity in women with
congenital adreanal hyperplasia. Psychoendocrinology 1993;
18: 343-354.
Hampson C. Spatial reasoning in children with congenital
adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Dev
Neuropsychol 1998; 22: 191-198.
Berenbaum SA. Effects of early androgens on sex-typed
activities and interest in adolescents with congenital adrenal
hyperplasia. Horm Behav 1999, 35:102-110.
Berenbaum SA, Duck SC, Bryk K. Behavioral efects prenatal
versus postnatal androgen excess in children with 21hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. J Clin
Nordenstrom A, Servin A, Bohlin G. Sex-typed toy play
behavior correlates with the degree of prenatal androgen
exposure assessed by CYP21 genotype in girls with
congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87: 5119-5124.
Berenbaum SA, Bailey JM. Effects on gender indentity of
prenatal androgens and genital appearance: Evidence from
girls with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol
Metab 2003; 88: 1102-1106.
Meyer-Bahlburg HF. Gender and sexuality in classic
congenital adrenal hyperplasia. Endocrinology and
Metabolism Clinics of North America 2001; 30: 155-171.
99. Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. Future
directions in the study and management of congenital
adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann
Intern Med 2002; 136: 320-334.
100. Kohn B, Levine LS, Pollack MS et al. Late-onset steroid 21hydroxylase dficiency: a variant of classic congenital adrenal
hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 817-827.
101. Muirhead S, Sellers EA, Guyda H; Cnadian Pediatric
Endocrine Group. Indicators of adult hight outcome in
classical 21-hydroxylase deficiency cogenital adrenal
hyperplasia. J Pediatr 2002; 141: 247-252.
102. Eugster EA, DiMeglio LA, Wright JC et al. Height outcome
in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase
deficiency: a meta-analysis. J. Pediatr 2001; 138: 26-32.
103. Hargitai G, Solyom J, Battelino T et al. Growth patterns
and final height in congenital adrenal hyperplasia due to
classical 21-hydroxylase deficiency. Results of multicenter
study. Horm Res 2001; 55: 161-171.
104. Van der Kamp HJ, Otten BJ, Buitenweg N et al. Longitudinal
analysis of growth and puberty in 21-hydroxylase deficiency
patients. Arch Dis Child 2002; 87: 139-144.
105. Di Martino-Nardi J, Stoner E, O’Conell A et al. The effect
of treatment on final height in classical congenital adrenal
hyperplasia. Acta Endocrinol 1986; 279: 305-314.
106. Cameron FJ, Tebbutt N, Montaleto J et al. Endocrinology
and auxology of sibships with non-clasical congenital
adrenal hyperplasia. Arch Dis Child 1996; 74: 409-411.
107. Stikkelbrocck NM, Hermus AR, Braat DD, Otten BJ. Ferility
in women with congenital adrenal hyperplasia due to
21-hydroxylase deficiency. Obstet Gynacol Surv 2003; 58:
275-284.
108. Lo JC, Schwitzgebel VM, Tyrrell JB et al. Normal female
infants born of mothers with classic congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin
109. Russo G, Paesano P, Taccageni G et al. Ovarian adrenal like
tissue in congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 1998;
339: 853-854.
110. Stikkelbrocck NM, Otten BJ, Pasic A. High prevalence of
testicular adrenal rest tumors, impaired speramatogenesis,
and Leydig cell failure in adolescent and adult males with
congenital adrenal hyprplasia. J Clin Endocrinol Metab
2001; 86: 5721-5728.
111. Avila NA, Shawker TH, Jones JV et al. Testicule adrenal rest
tissue in congenital adrenal hyperplasia: serial sonographhic
and clinical findings. Am J Roentgenol 1999, 172: 1235-1238.
112. Speiser PW, Dupont J, Zhu D et al. Disease expression and
molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due
to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Invest 1992; 90: 584595.
113. Wilson RC, Mercado AB, Cheng KC, New MI. Steroid
21-hydroxylase deficiency: genotype may not predict
phenotype. J. Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2322-2329.
114. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due
to 21 hydroksylase deficiency. Endocrinol Rev 2000; 21:
245-291.
115. Krone N, Braun A, Roscher AA et al. Predicting Phenotype
in Steroid 21-hydroxylase Deficiency? Comprehensive
genotyping in 155 unrelated, well defined patients from
southern Germany. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 10591065.
116. Ginalska-Malinowska M, Malunowicz E, Romer T.
Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency in childhood and adolescence: phenotypegenotype correlation in patients with simple virilising and
nonclassical forms. Horm Res 2003, in press.
117. Małunowicz E,
118. Małunowicz E,
119. Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Non classical adrenal
hyperplasia current concepts. J Clin Endocrin Matab 1994;
78: 810-815.
120. New MI, Lorenzen F, Lerner AJ et al. Genotyping steroid
21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data. J Clin
121. Azziz R, Hincapie LA, Knochenhauer ES et al. Screening for
21-hydroxylase deficient nonclassical adrenal hyperplasia
among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil
Steril 1999; 72: 915-925.
122. Van der Kamp HJ, Noordam K, Elvers B et al. Newborn
screening for congenital adrenal hyperplasia in the
Netherlands. Pediatrics 2001; 108:1320-1324.
123. Nordenstrom A, Wedell A, Hagenfeldt L et al. Neonatal
screening for congenital adrenal hyperplasia: 17hydroksyprogestorone levels and CYP21 genotypes in
preterm infants. Pediatrics 2001; 108: e68.
124. Pang S.P., Wallace M.A., Hofman L et al. Worldwide
experience in newborn screening for classical congenital
adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.
Pediatrics, 1988, 81, 866-874.
125. Clayton PE, Miller LM, Oberfield SE et al. Consensus
statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson
Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European
Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrin Matab
2002; 87: 4048-4053.
126. Creighton S, Ransley P, Duffy P et al. Letters to the Editor:
Regarding the Consensus Statement on 21-hydroxylase
deficiency from the Lawsons Wilkins Pediatric Endocrine
Society and the European Society for Peadiatric
Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2003; 3455-3456.
127. Miller WL, Sharon E, Oberfield E et al. Letters to the Editor:
Authors’ Response: Regarding the Consensus Statement
on 21-hydroxylase deficiency from the Lawsons Wilkins
Pediatric Endocrine Society and the European Society for
Peadiatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2003;
3455-3456.
128. Lee PA, Witchel SF. Genital surgery among females with
congenital adrenal hyperplasia: changes over the past five
decades. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15: 1473-1477.
129. Kerrigan JR, Veldhuis JD, Leyo SA et al. Estimation of daily
cortisol production and clearance rates in normal pupertal
males by deconvulation analysis. J Clin Endocrinol Metab
1993; 76: 1505-1510.
130. Stikkelbroeck NMML, Oyen WJG, Van der Wilt G-J et al.
Normal bone mineral density and lean body mass, but
increased fat mass, in youg adult patiets with congenital
aderenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:
1036-1042.
131. Charmandari E, Lichtarowicz-Krynska EJ, Hindmarsh PC
et al. Congenital adrenal hyperplasia: management during
critical illness. Arch Dis Child; 2001:85: 26-28.
132. Siebe H., Baude G., Lichtenstein I. et al. Metabolism of
dexamethasone: sites and activioty in mammalian tissues.
Renal Physiol Biochem 1993; 16: 79-88.
133. Sippell WG, informacja ustna
134. Charmandari E, Johnston A. Brook CDG, Hindmarsh PC.
Bioavailability of oral hydrocortisone in patients with
congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency. J Endocrinol 2001; 169: 65-70.
135. Charmandari E, Matthews DR, Johnston A et al. Serum
cortisol and 17-hydroxyprogesterone interrelation in classic
21-hydroxylase deficiency: is current replacement therapy
satisfactory? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4679-4685.
136. Merke DP, Keil MF, Jones JV et al. Flutamine, testolactone,
and reduced hydrocortisone dose maitain normal growth
velocity and bone maturation despite elevated androgen
levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J
Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1114-1120.
137. Quintos JBQ, Vogiatzi MG, Harbison MD, New MI. Growth
hormone therapy alone or in cobination with gonadotropinreleasing hormone analogue therapy to improve the height
deficit in children with congenital adrenal hyperplasia. J
Clin Endcrinol Metab 2001; 86: 1511-1517
138. Walker BR, Skoog SJ, Winslow BH et al. Testis sparing
surgery for steroid unresponsive testicular tumors of the
adrenogenital syndrome. J Urol 1997; 157: 1460-1463.
139. Latronico AC, Chorousos GP. Extensive personal experience:
adrenalocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:
1317-1324.
655
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
140. Lo J, Grumbach M. Pregnancy outcomes in women with
congenital virilizing adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab
Clin N Am 2001; 30: 207-229.
141. Van Wyk JJ, Ritzen EM. The role of bilateral adrenalectomy
in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. J Clin
142. Van Wyk JJ, Gunther DF, Ritzen EM et al. Therapeutic
contoversies. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3180-3190.
143. Gmyrek GA, New MI, Sosa RE, Poppas DP. Bilateral
laparascopic adrenalectomy as a treatment for classic
congenital adrenal hyperplasia attributable to 21hydroxylase deficiency. Pediatrics, 2002; 109: e28.
144. Forest MG, Morel Y, David M. Prenatal treatment and
outcome in infants with congenital adrenal hyperplasia.
Trends Endocrinol Metab 1998; 9: 284-289.
145. Carlson AD, Obeid JS, Kanellopoulou N et al. Congenital
adrenal hyperplasia: Update on prenatal diagnosis and
treatment. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69: 16-29.
146. New MI, Carlson A, Obeid J et al. Prenatal diagnosis for
congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies. J Clin
147. Ritzen EM. Prenatal dexamethasone treatment of fetuses
at risk for congenital adrenal hyperplasia: benefits and
concerns. Semin Neonatol 2001; 6: 357-362.
148. Trautman PD, Meyer-Bahlburg HFL, Postelnek J, New MI.
Effects of early prenatal dexamethasone on the congnitive
and behavioural development of young children: Results of
a pilot study. Psychoneuroendocrinol 1995; 20: 439-449.
149. Małunowicz E,
150. Bornstein SR, Chrousos GP. Adrenocorticotropin (ACTH)
and non-ACTH-mediated regulation of the adrenal cortex:
neural and immune inputs. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84: 1729-1736.
151. Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW. Interations between
the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the famale
reproductive system: clinical implications. Ann Intern Med
1998; 129: 229-240.
152. Bronstein SR, Webster EL, Torpy DJ et al. Chronic effects od
nonpeptide corticotropin-releasing hormone type I receptor
antagonist on pituitary-adrenal function, body weight, and
metabolic regulation. Endcrinology 1998; 139: 1546-1555.
153. Deak T, Nguyen KT, Ehrlich AL et al. The impact of the
nonpeptide corticotropin-releasing hormone antagonist
antalarmin on behavioral and endocrine responses to stress.
Endcrinology 1999; 140: 79-86.
154. Alesci S., Chrousos GP, Pacak K. Genomic medicine:
exploring the basis of a new approach to endocrine
hypertension. Ann NY Acad Sci 2002; 970: 177-192.
155. Zachmann M., Tassinari D., Prader A.: Clinical and
biochemical variability of congenital adrenal hyperplasia
due to 11β-hydrokxylase deficiency. A study of 25 patients.
J Clin Endocrinol Metab 1983, 56, 222-229.
156. Rosler A, Liberman E, CohenT. High Frequency of
congenital adrenal hyperplasia (class 11β-hydroxylase
deficiency) among Jews from Marocco. Am J Med Genet
1992; 42: 827-834.
157. Yanagibashi K, Haniu M, Shvely JE et al. The synthesis of
aldosterone by the adrenal cortex. Two zones (fasciculata
and glomerulosa) possess one enzyme for 11beta- 18hydroxylation and aldehyde synthesis. J Biol Chem, 1986,
2611, 3556-3562.
158. Peter M, Fawaz L, Drop SLS et al. Hereditary defect in
biosynthesis of aldosterone: aldosterone synthase deficiency
1964-1997. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3525-3528.
159. Spoudeas HA, Slater JDH, Rumsby G et al.
Deoxycrticosterone, 11β-hydroxylase and the adrenal
cortex. Clin Endocrin 1993; 39: 245-251.
160. Peter M, Sippell WG. Congenital Hypoaldosteronism: The
Visser-Cost syndrome revisited. Pediatric Res 1996; 39: 554-560.
161. Muller J, Oertle M. Separate induction of the two isozymes
of cytochrome P450(11β) in rat adrenal zona glomerulosa
cells. J Steroid Biochem Molec Biol 1993; 47: 213-221.
162. Peter M, Dubuis J-M, Sippell WG. Disorders of the
aldosterone synthase and steroid 11β-hydroxylase
656
deficiences. Horm Res 1999; 51: 211-222.
163. Rosler A, Liberman E, Sack J et al. Clinical variability of
congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase
deficiency. Horm Res 1982; 16: 166-141.
164. Hochberg Z, Even L, Zadik Z. Mineralocorticoids in the
mechanism of gynecomastia in adrenal hyperplasia caused
by 11β-hydroxylase deficiency. J Pediatr 1991; 118: 258-261.
165. Karnak I, Senocak ME, Gogus S et al. Testicular enlargement
in patients with 11-hydroxylase deficiency. J Pediatr Surg
1997; 32: 756-758.
166. Hochberg Z, Benderly A, Kahana L et al. Requirement of
mineralocorticoid in congenital adrenal hyperplasia due to
11β-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Matab 1986;
63: 36-40.
167. Hochberg Z, Benderly A, Zadik Z. Salt loss in congenital
adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency.
Arch Dis Child 1984; 59: 1092-1094.
168. Zadik Z, Kahana L, Kaufman H et al. Salt loss in hypertensive
form of congenital adrenal hyperplasia (11β-hydrokxylase
deficiency). J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 384-387.
169. Mimouni M, Kaufman H, Roitman A et al. Hyprtension in
neonate with 11β-hydroxylase deficiency. Eur J Pediatr 1985;
143: 231-233.
170. Joehrer K, Geley S, Stasser-Wozak E et al. CYP11B1
mutations causing non-classic adrenal hyperplasia due to
11β-hydroxylase deficiency. Hum Mol Genet 1997; 6: 18291832
171. Mornet E, Dupont J, Vitek A et al. Characterization of
two genes encoding human steroid 11 beta-hydroxylase
(P450(11)beta). J Biol Chem 1989; 264: 20961-20967.
172. Zhang G, Miller WL. The human genome contains only two
CYB11B (P450c11) gens. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:
3254-3259.
173. Zachmann M. Defects in steroidogenic enzymes.
Discrepancies between clinical steroid research and
molecular biology results. Steroid Biochem Molec Biol 1995;
53: 159-164.
174. White PC, Dupont J, New MI et al. A mutation in CYP 11B1
(Arg
448His) associated with steroid 11β-hydroxylase
deficiency in Jews of Maroccan origin. J Clin Invest 1991;
87:1664-1669.
175. Jamieson A, Wallace AM, Andrew R et al. Apparent
cortisone reductase deficiency: A functional defect of type
I 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J Clin Endocrinol
Matab 1999; 84: 3570-3574.
176. Biason-Lauber A, Suter SL, Shackleton CHL. Appaerent
cortisone reductase deficiency: A rare cause of
hyperandrogenemia and hypercortisolism. Horm Res 2000;
53: 260-266.
177. Małunowicz E,
178. Dazort A, Saez J, Bertrand J. Metabolic clearance rates and
interconversion of cortisol and cortisone. J Clin Endocrinol
Matab 1972; 35: 24-33.
179. Mazzocchi G, Rossi GP, Neri G et al. 11beta-hydroxysteroid
dehydrogenase expression and activity in the human
adrenal cortex. FASEB J 1998; 12: 1533-1539.
180. Walker BE, Campbell JC, Williams BC, Edwards CR. Tissuespecific distribution of the NAD(+)-dependent isoform of 11
beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Endocrinology 1992;
131: 970-976.
181. Moore CDC, Mellon SH, Murai J et al. Structure and function
of the hepatic form of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase in
the squirrel monkey, an animal model of glucocorticoid
resistance. Endocrinology 1993; 133: 368-375.
182. Stewart P.M. Cortisol, hypertension and obesity: the role of
11beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J R Coll Physicians
Lond 1998; 32: 154-159.
183. Phillipov G, Palermo M, Shackleton CHL. Apparent cortisone
reductase deficiency: A unique from of hypercortisolism. J
Ciln Endocrinol Metab 1996; 81: 3855-3860.
184. Tannin GM, Agarwal AK, Monder C et al. The human gene
for 11β-hydroxysteroid dehydrogenase. Structure, tissue
distribution, and chromosomal localization. J Biol Chem
1991; 266: 16653-16658.
SESJA IV
Rozpoznawanie i leczenie nadczynności i niedoczynności
przytarczyc
Dr med. Waldemar Misiorowski
Przytarczyce, poprzez wydzielanie parathormonu
(PTH), wywierają regulacyjny wpływ na stężenie
wapnia w surowicy i na metabolizm kostny. Jednocześnie stężenie wapnia w surowicy reguluje
sekrecję parathormonu: wysokie stężenie Ca hamuje
wydzielanie PTH, podczas gdy niskie je stymuluje.
W warunkach prawidłowych stężenie wapnia
zjonizowanego w surowicy 4 mg/dl (1 mmol/l)
utrzymuje 50% maksymalnej możliwej sekrecji
parathormonu i określane jest punktem regulacyjnym wydzielania PTH. Spadek stężenia wapnia
w surowicy już po kilku sekundach powoduje
wzrost sekrecji PTH poprzez zmniejszenie aktywacji
receptora wapniowego (calcium-sensing receptor,
CaR), znajdującego się na powierzchni komórek
przytarczyc.
nymi lub uszkodzonymi genami dla tego receptora.
Zarówno u ludzi z upośledzoną aktywnością CaR
(rodzinna hiperkalcemia hiperkalciuryczna, FHH),
jak i u myszy pozbawionych („knocked out”)
jednego allelu CaR, hamowanie sekrecji PTH przez
wapń jest upośledzone, a punkt regulacyjny znacznie
podwyższony w porównaniu ze zdrowymi. Obserwowana jest także znaczna hiperplazja przytarczyc,
co popiera tezę o tonicznym hamującym wpływie
receptora wapniowego na wzrost komórek przytarczyc. Aktywujące mutacje genu dla CaR zidentyfikowano natomiast w obrębie co najmniej kilkunastu rodzin z autosomalnie dominującą hipokalcemią, u członków których drastycznie niskim
stężeniom wapnia w surowicy towarzyszą prawidłowe stężenia PTH oraz podwyższone wydalanie
wapnia w moczu.
Receptor wapniowy
Chociaż największą ekspresję aktywnych receptorów wapniowych zidentyfikowano w przytarczycach, obecność CaR wykazano także w innych
narządach: w nerkach, przewodzie pokarmowym,
kościach i komórkach C tarczycy. W cewkach
dalszych nerek receptor wapniowy wydaje się
odgrywać kluczową rolę w regulacji reabsorbcji
zwrotnej jonów dwuwartościowych (Ca+2, Mg+2)
oraz w mechanizmie zagęszczania moczu. Kontrolowane przez CaR zahamowanie aktywności
cyklazy adenylowej oraz ko-transportera Na-K2-Cl,
nasila w konsekwencji diurezę wapniową w mechanizmie molekularnym identycznym do działania
diuretyków pętlowych. Fizjologiczna rola CaR
w innych tkankach: w przewodzie pokarmowym,
komórkach C tarczycy, a zwłaszcza w komórkach
kostnych: osteoblastach, osteoklastach i w obrębie
chrząstki wzrostowej, stanowi przedmiot kontrowersji i intensywnych badań
Wyizolowanie, określenie sekwencji, a następnie
sklonowanie receptora wapniowego stanowi
jedno z najważniejszych dokonań na drodze
poznania mechanizmów regulacji homeostazy
wapniowej. Heptahelikalna cząsteczka przypomina swą strukturą inne receptory błonowe – dla
poczucia światła, zapachów, działania katecholamin i większości hormonów peptydowych.
Duży (600 aminokwasów), zewnątrzkomórkowy
fragment aminokońcowy odgrywa decydującą rolę
„czujnika” stężenia wapnia w surowicy. Rozłożone
na powierzchni błony komórkowej helisy są charakterystyczne dla receptorów związanych z białkiem
G (G-protein cell receptors, GPCRs). Wewnątrzkomórkowy
200-aminokwasowy,
C-końcowy
„ogon” wiąże receptor z systemem efektorowym,
powodując zahamowanie cyklazy adenylowej, oraz
aktywację fosfolipazy C, D i A2, a także różnych
kinaz białkowych aktywowanych mitogenami
(MAPK).
Istnieje coraz więcej danych potwierdzających zasadniczą rolę receptora wapniowego jako
mediatora nie tylko hamującego wpływ Ca na
wydzielanie PTH, ale także na proliferację komórek
przytarczyc. Znajomość struktury CaR pozwoliła
na identyfikację dziedzicznych zaburzeń regulacji
wydzielania PTH, związanych z aktywującymi lub
inaktywującymi mutacjami genu CaR. Stworzono
także szereg modeli zwierzęcych ze zmodyfikowa-
Odkrycie receptora wapniowego, należącego
do tej samej klasy co inne receptory błonowe, każe
postrzegać regulacyjne funkcje jonu wapniowego
w kategoriach nowego „hormonu”: przenoszony
z krwią, wymaga ściśle określonego zakresu stężeń,
transponując zaś informację poprzez specyficzny
receptor, wywiera działania zarówno systemowe,
modyfikuje sekrecję PTH, jak i miejscowe, kontrolujące cewkową reabsorpcję wapnia.
657
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Budowa i działanie parathormonu
Parathormon jest gromadzony w ziarnistościach
sekrecyjnych i wydzielany głównie jako 84-aminokwasowy peptyd (hPTH 1-84). Modyfikacje odcinka
N-końcowego, zwłaszcza dwóch pierwszych reszt
aminokwasowych, lub utrata pierwszych sześciu
aminokwasów (hPTH 7-84) powodują zanik aktywności biologicznej cząsteczki (ale nie immunoreaktywności stanowiącej podstawę oznaczeń
stężeń PTH w surowicy). Fizjologiczne znaczenie
konwersji hPTH 1-84 (bioaktywnego, CAP – cyclaseactivating PTH) do hPTH 7-84 (bio-nieaktywnego,
CIP – cyclase-inhibiting PTH) pozostaje niejasne,
choć część autorów upatruje w niej dodatkowy
czynnik regulacyjny metabolizmu wapniowego.
O ile w warunkach prawidłowych antagonizm CAP/
CIP prawdopodobnie pozbawiony jest większego
znaczenia, to u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek i ze skrajnie wysokimi stężeniami
immunoreaktywnego PTH w przebiegu drugorzędowej nadczynności przytarczyc, hPTH 7-84
stanowi co najmniej połowę oznaczanego hormonu.
Natomiast uzyskiwany w drodze inżynierii
genetycznej,
rekombinowany
aminokońcowy
fragment 1-34 ludzkiego parathormonu (rhPTH 134, teriparatide) zachowuje pełną aktywność biologiczną, zarówno w zakresie wpływu na homeostazę
wapniową, jak i metabolizm kostny.
Działanie parathormonu przenoszone jest
poprzez błonowe receptory dla tego hormonu,
podobnie jak receptor wapniowy związane
z białkiem G i cyklazą adenylową. Receptor PTH
typu 1 identyfikowany jest w klasycznych tkankach
docelowych dla tego hormonu: w nerkach, kościach
i przewodzie pokarmowym, a jego aktywacja wiąże
się istotnymi zmianami przepływu wapnia przez te
narządy. Receptor PTH typu 2 wykryto w mózgu
i przewodzie pokarmowym. Poza parathormonem,
pobudzany jest także przez szereg innych białek,
a jego funkcja pozostaje nieznana.
Pierwotna nadczynność przytarczyc
Definicja
Pierwotna nadczynność przytarczyc (p.n.p)
charakteryzuje się hiperkalcemią, hipofosfatemią, hiperkalciurią i podwyższonym wydzielaniem parathormonu, oraz ubytkiem masy kostnej,
resorbcją podokostnową, torbielami kostnymi
i kamicą moczową.
Etiologia i patogeneza
Najczęstszą przyczyną pierwotnej nadczynności przytarczyc stanowi gruczolak przytarczyc –
pojedynczy lub mnogi. Zarówno w pierwszym, jak
i drugim przypadku, większość guzów przytarczyc
ma pochodzenie monoklonalne, odzwierciedlające
nieprawidłowy rozrost ze zmutowanej linii (somatycznej lub zarodkowej) przytarczycznych komórek
658
prekursorowych. Podobnie jak w przypadku
innych guzów, rozwój gruczolaka przytarczycy
wymaga stopniowej mutacji co najmniej dwóch lub
więcej genów. Większość znanych genów, których
mutacje wykryto w gruczolakach przytarczyc,
stanowią geny supresorowe. Genem takim jest gen
gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1
(MEN 1), którego mutacje wykryto w co najmniej
20% gruczolaków przytarczyc. W pojedynczych
przypadkach w gruczolakach przytarczyc zidentyfikowano aktywujące mutacje onkogenu cykliny
D1 (CCND1), powodujące jej nadmierną produkcję,
jednak nadmierna ekspresja cykliny D1 charakterystyczna jest dla większości guzów przytarczyc,
również tych bez polimorfizmu genu CCND1.
W gruczolakach przytarczyc nie wykryto natomiast
mutacji genów receptora wapniowego i dla
witaminy D, niezależnie od hamującego wpływu
tych receptorów nie tylko na czynność sekrecyjną,
ale także na proliferację komórek przytarczyc,
Nieprawidłowe komórki gruczolaka przytarczyc
charakteryzują się zmniejszoną wrażliwością na
stężenia wapnia w surowicy, co prawdopodobnie
wynika z mniejszej gęstości receptorów wapniowych na ich powierzchni. Niedobór lub brak CaR
wydaje się tu stanowić skutek, a nie przyczynę
procesów onkogenezy.
Dziedziczne zespoły pierwotnej nadczynności
przytarczyc
Pojedynczy gruczolak przytarczyc stanowi
przyczynę około 85 % przypadków pierwotnej
nadczynności
przytarczyc.
Pozostałe
25%
(z wyłączeniem rzadkich – ok. 1% –raków przytarczyc) stanowią przypadki wielogruczołowej
nadczynności przytarczyc – szeroka kategoria
obejmująca rozrost, przerost, mnogą gruczolakowatość i poliklonalną nadczynność gruczołów przytarczycznych, w większości o podłożu dziedzicznym.
Gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 1 (MEN 1)
Pacjenci z gruczolakowatością wewnątrzwydzielniczą typu 1 charakteryzują się różnorodną
kombinacją guzów przytarczyc, trzustki, przedniego
płata przysadki mózgowej lub innych gruczołów
wewnętrznego wydzielania. W wieku 40 lat, 85%
pacjentów z MEN 1 prezentuje pierwotną nadczynność przytarczyc, 35% – zespół Zollinger-Ellisona,
25% – prolactinoma. Zespół MEN 1 powodowany jest przez inaktywująca mutację zarodkową
genu supresorowego MEN 1, zlokalizowanego
na chromosomie 11q13 i dziedziczoną jako cecha
autosomalna dominująca. Nabyta, lub somatyczna
mutacja drugiego allelu MEN 1 powoduje nieprawidłowe różnicowanie się komórek w kierunku
guza.
Gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 2a
(MEN 2a)
Charakterystycznymi składnikami zespołu MEN
2a są rak rdzeniasty tarczycy i pheochromocytoma.
Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna (FHH)
i noworodkowa ciężka pierwotna nadczynność
przytarczyc
Omawiana wcześniej inaktywująca mutacja
receptora wapniowego dziedziczona jest jako cecha
autosomalna dominująca. Konsekwencją zmniejszenia lub utraty wrażliwości CaR jest niewrażliwość komórek przytarczyc na stężenie wapnia
w płynie zewnątrzkomórkowym i upośledzenie
lub brak hamowania sekrecji PTH. U osobników
heterozygotycznych defekt manifestuje się utrzymującą się przez całe życie łagodną hiperkalcemią. Niewielki najczęściej rozrost przytarczyc ma
charakter poliklonalny i nie-nowotworowy. Uogólniony charakter mutacji powoduje, że upośledzeniu
ulega także czynność CaR w cewkach nerkowych,
czego konsekwencją jest prawidłowe, a najczęściej
obniżone wydalanie wapnia z moczem – niezależnie od utrzymującej się hiperkalcemii. Stanowi
to ważny czynnik różnicujący FHH z innymi
przyczynami hiperkalcemii (jako wartość referencyjną dla FHH przyjęto stosunek klirensu wapnia
do klirensu kreatyniny ClCa/ClCr < 0,01). Defekt
CaR nerkowego powoduje utrzymywanie się hiperkalcemii po subtotalnej paratyroidektomii. Zanim
zespół FHH zaczął być rozpoznawany, a jego implikacje szerzej poznane, stanowił przyczynę do 10%
nieskutecznych operacji przytarczyc. Całkowita
paratyroidektomia prowadzi u chorych z FHH
do hipokalcemii, obniżenia syntezy 1,25(OH)2D
i objawów przewlekłej niedoczynności przytarczyc. Powszechna zmienność liczby i lokalizacji
gruczołów przytarczycznych czyni jednak założoną
kompletność zabiegu wątpliwą. Wraz z łagodną
manifestacją kliniczną i brakiem zagrożenia onkologicznego powoduje to, że wskazania do paratyroidektomii u chorych z FHH są ograniczone
i każdorazowo wymagają indywidualnego rozważenia. Rzadko występujące, potencjalnie letalne
homozygotyczne formy inaktywujących mutacji
CaR (noworodkowa ciężka pierwotna nadczynność
przytarczyc) manifestują się klinicznie od momentu
urodzenia znacznym, poliklonalnym powiększeniem gruczołów przytarczycznych, ciężką hiperkalcemią (powyżej 16 mg/dl [4 mmol/l]) i niezwykle
wysokimi stężeniami PTH w surowicy. Jedynym
dostępnym leczeniem jest całkowita paratyroidektomia, wykonana w pierwszych dniach życia.
Zespół nadczynność przytarczyc – guz żuchwy
Na ten rzadki, dziedziczony dominująco autosomalnie zespół składają się nadczynność przytarczyc, cemento-kostniejące włókniaki żuchwy
i zaburzenia rozwojowe nerek: torbielowatość, guzy
Wilmsa i potworniaki. Gruczolaki przytarczyc mają
charakter mnogi, ujawniając się jednak kolejno
na przestrzeni wielu niekiedy lat. U ponad 10%
chorych dochodzi do rozwinięcia się raka przytarczyc. Choroba powodowana jest przez mutacje
nieznanego genu, zlokalizowanego na chromosomie 1q21-q31.
Obraz kliniczny
Na złożony obraz kliniczny pierwotnej nadczynności przytarczyc składają się zarówno efekty
bezpośredniego działania nadmiernych ilości
parathormonu na tkanki docelowe (kości, nerki),
jak i konsekwencje utrzymującej się hiperkalcemii.
Klasycznie opisana przez Albrighta jako osteitis
fibrosa cystica i nawrotowa kamica nerkowa,
pierwotna nadczynność przytarczyc przez wiele lat
uznawana była za chorobę niezwykle rzadką. Jednak
wprowadzenie i upowszechnienie w latach siedemdziesiątych metod zautomatyzowanego oznaczania
stężenia wapnia w surowicy, oraz wiarygodnych metod oznaczania całej cząsteczki parathormonu (PTH-intact) spowodowało znaczący wzrost
częstości rozpoznawania pierwotnej nadczynności przytarczyc, nawet u osób bez klasycznych
objawów tej choroby.
Badania amerykańskie szacują częstość występowania pierwotnej nadczynności przytarczyc od 25
– 28 przypadków/100 000 osób/rok, co koresponduje z ryzykiem populacyjnym 1 – 4 przypadków/
1000 osób, trzykrotnie częściej u kobiet niż
u mężczyzn. Wyniki uzyskane w epidemiologicznych badaniach szwedzkich określają częstość
występowania tej choroby na 3% populacji kobiet
po menopauzie. Podkreślić jednocześnie należy, że
w krajach rozwiniętych jawną manifestację kliniczną
choroby stwierdza się obecnie wyjątkowo rzadko,
podczas gdy u większości ma ona przebieg bezlub skąpoobjawowy, Pierwotnie kamicę nerkową
stwierdzano u ponad 40% pacjentów, dziś zaledwie
u kilku do kilkunastu procent. Klasyczne objawy
osteitis fibrosa cystica, stanowiące w przeszłości
często podstawę rozpoznania, obecnie stwierdza się
u mniej niż 3-5% chorych, najczęściej pochodzących
z terenów lub środowisk zaniedbanych. Podstawą
rozpoznania pierwotnej nadczynności przytarczyc
stają się więc najczęściej wyniki badań biochemicznych: w większości przypadków niewielka, często
niestała hiperkalcemia współistniejąca z równie
niewielkim wzrostem stężenia parathormonu.
Dopiero utrwalenie się i nasilenie bezpośrednich
narządowych skutków nadmiaru parathormonu
oraz hiperkalcemii powoduje ujawnienie większości
objawów choroby. Wydaje się jednak, że wieloletni
nadmiar PTH i związane z nim nasilenie resorbcji
kostnej może prowadzić do przyspieszenia utraty
masy kostnej i stanowić istotny czynnik ryzyka
złamań kości – nawet w przypadkach (pozornie)
bezobjawowych.
659
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Pierwotna nadczynność przytarczyc towarzyszy im
w około 70% przypadków i z reguły ma łagodny
charakter. Zespół MEN 2a powodowany jest przez
aktywująca mutację proto-onkogenu RET i jest
dziedziczony jako cecha autosomalna dominująca.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Leczenie pierwotnej nadczynności
przytarczyc
Od chwili, gdy Mandl w 1925 r w Wiedniu
wykonał pierwszą paratyroidektomię, jedynym
przyczynowym leczeniem pierwotnej nadczynności przytarczyc jest operacyjne usunięcie patologicznej tkanki przytarczyc. W przeszłości chorobę
rozpoznawano najczęściej w okresie znacznego jej
zaawansowania i decyzja konieczności leczenia
operacyjnego nie budziła wątpliwości. Współcześnie w krajach rozwiniętych choroba rozpoznawana
jest najczęściej w okresie przed ujawnieniem się
objawów klinicznych, a „kamienie, kości, brzuszne
i psychiczne dolegliwości” (cyt. za profesorem
Tadeuszem Tołłoczko) stanowią rzadkość. Standardy
Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego,
zgodnie ze szczegółowymi wskazaniami Narodowych Instytutów Zdrowia USA, obecność „klasycznych” objawów p.n.p., a więc osteitis fibrosa cystica
lub kamicy nerkowej określają jako bezwzględne
wskazanie do paratyroidektomii. Wśród innych
bezwzględnych wskazań do leczenia operacyjnego wymienia się utrzymywanie się kalcemii
powyżej 12 mg% [3 mmol/l], kalciurię powyżej 400
mg/24h, pogarszanie się funkcji nerek, obniżenie
gęstości mineralnej kości (BMD) Tscore poniżej -2.5
SD w dowolnej lokalizacji oraz wiek poniżej 50 lat
życia. Podobne zalecenia przedstawiono w Standardach Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego
Skuteczne leczenie operacyjne owocuje nie tylko
normalizacją metabolizmu wapniowego, ale także
znamiennym wzrostem gęstości mineralnej kości.
Obecnie nie dysponujemy skutecznym postępowania zachowawczym. W razie odstąpienia od
leczenia operacyjnego – wobec braku wskazań
bezwzględnych, wysokiego ryzyka operacji przewyższającego potencjalne korzyści lub braku
zgody pacjenta, zalecana jest kontrola stężenia
wapnia i kreatyniny w surowicy oraz kalciurii
dobowej co 3 – 6 miesięcy, zaś gęstości mineralnej
kości metodą DEXA w odcinku lędźwiowym
kręgosłupa, szyjce kości udowej i kości promieniowej jeden raz w roku. Na postępowanie zapobiegające wystąpieniu ostrej hiperkalcemii składają
się troska o właściwe nawodnienie i zakaz stosowania diuretyków tiazydowych, Nie ma natomiast
racjonalnych wskazań do ograniczania nabiału
w diecie. Estrogeny mają hamować ubytek masy
kostnej u kobiet po menopauzie z pierwotną
nadczynnością przytarczyc. Wydaje się jednak,
że wymaga to wieloletniego stosowania niefizjologicznie wysokich dawek, co w świetle ostatnio
publikowanych danych trudne jest do zaakceptowania. Alendronian znamiennie hamuje resorbcję
kości i powoduje wzrost gęstości mineralnej kości
u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Obserwacje te wymagają jednak dalszego
potwierdzenia w dłuższym przedziale czasowym.
660
Stosowana w pojedynczych przypadkach mithramycyna (plicamycyna), podawana w jednorazowej
dawce 25 µg/kg, zazwyczaj obniża stężenie wapnia
w surowicy. Uzyskana w ten sposób niekiedy
nawet wieloletnia remisja choroby nie jest jednak
trwała, zaś skuteczność leku wyraźnie zmniejsza się
po każdym kolejnym podaniu. Co więcej, mithramycyna, podobnie jak inne antybiotyki cytostatyczne, wykazuje silne toksyczne działanie na
szpik kostny, wątrobę i nerki. W przypadku zagrożenia przełomem hiperkalcemicznym, nawodnienie
dożylne i diuretyki pętlowe rzadko są wystarczające i konieczne jest dołączenie leków hamujących osteoklastyczną resorpcję kości. Stosowane
dożylnie w leczeniu hiperkalcemii nowotworowej
bisfosfoniany: klodronian i pamidronian potwierdziły swoją skuteczność również w zwalczaniu
hiperkalcemii w przebiegu pierwotnej nadczynności przytarczyc. Duże nadzieje wiąże się
z nowymi, superaktywnymi bisfosfonianami: zolendronianem i ibandronianem. Kalcytonina łososiowa
stosowana dożylnie w dawkach 400 – 800 IU/dobę
obniża kalcemię jedynie przejściowo, a jej stosowanie wiąże się na ogół z dokuczliwymi objawami
ubocznymi.
Niedoczynności przytarczyc
Definicja
Niedoczynność przytarczyc manifestuje się
tężyczką lub mrowieniem i drętwieniem, zaćmą
patologiczną,
zwapnieniem
jąder
podstawnych mózgu oraz hipokalcemią, hiperfosfatemiąi
hipokalciuria, spowodowanymi niedostatycznym
wydzielaniem parathormonu lub opornością receptorową.
Na obraz kliniczny ostrego niedoboru PTH
składają się napady tężyczki i objawy subtężyczkowe: parestezje, drętwienia, mrowienia, kurcze
pojedynczych grup mięśniowych oraz napady
drgawkowe. W przewlekłej niedoczynności przytarczyc hipokalcemia z reguły nasila się stopniowo
i nie manifestuje się klinicznie, zaś pierwszymi
objawami choroby mogą stać się jej narządowe
powikłania: zaćma patologiczna lub zwapnienia
w obrębie tkanek miękkich, zwłaszcza jąder
podstawy mózgu (zesp. Fahre).
Etiologia i patogeneza
Najczęstszą przyczynę niedoczynności przytarczyc stanowi uszkodzenie lub usunięcie gruczołów
przytarczycznych w trakcie zabiegu operacyjnego
na szyi: operacji tarczycy, przytarczyc, ale także raka
krtani lub górnej części przełyku. Opisano także
pojedyncze przypadki niedoczynności przytarczyc
po naświetlaniach szyi z zewnątrz promieniami X,
a także po ablacyjnych dawkach 131I.
Poznanie struktury receptora PTH i mechanizmów molekularnych jego działania ujawniło
obraz kliniczny osteodystrofii Albrighta (AHO),
bez zaburzeń homeostazy wapniowej: rzekomorzekoma niedoczynność przytarczyc. Na drugim
biegunie do powyższych pozostaje zespół McCuneAlbrighta, powodowany przez somatyczną,
aktywującą mutację genu białka Gs-α, charakteryzujący się uogólnianą konstytutywną nadaktywnością
cyklazy adenylowej, która powoduje wzmożoną
proliferację i autonomiczne nadczynności komórek
i tkanek hormonozależnych. Dziedziczność innych
typów rzekomej niedoczynności przytarczyc (Typ
Ib, typ II) pozostaje jak dotąd nieznana.
Leczenie niedoczynności przytarczyc
Głównym celem leczenia jest normalizacja stężeń
wapnia i fosforanów w surowicy. Podstawą leczenia
jest stosowanie preparatów wapnia i witaminy D3
lub jej aktywnych analogów w dawkach indywidualizowanych. Natywna witamina D3 jest najmniej
kosztowną formą leku, jednak ze względu na
upośledzenie zależnej od PTH 1α-hydroksylacji
dawki terapeutyczne mogą wahać się od 25 tys. do
200 tys. i więcej IU/dobę, co drastycznie zmniejsza
bezpieczeństwo leczenia i zagraża toksycznością.
Należy pamiętać, że efekt terapeutyczny witaminy
D3 pojawia się dopiero po 3-4 tygodniach leczenia
i utrzymuje się równie długo, co w znacznym
stopniu ogranicza możliwość szybkiej korekty
dawkowania. Wprowadzenie do terapii aktywnych
analogów wit. D3: alfakalcidolu i kalcitriolu znacznie
ułatwiło leczenie, zwłaszcza ciężkich postaci niedoczynności przytarczyc. Uniezależnienie terapii
od mechanizmów regulujących homeostazę
wapniową powoduje większe ryzyko przedawkowania, jednak znacznie krótszy czas działania
obu leków (alfakalcidolu ok. 36-48 godzin, kalcitriolu ok. 24-36 godz.) umożliwia szybką redukcję
dawki. Wraz z witaminą D podaje się doustnie 1,0
– 2,0 g elementarnego wapnia, najlepiej w postaci
węglanu (3,0 – 6,0 CaCO3 w dawkach podzielonych). Aby uniknąć hiperkalcemii, stężenie wapnia
w surowicy powinno być utrzymywane w dolnym
przedziale wartości prawidłowych i kontrolowane
co 3-6 miesięcy.
Obowiązuje
bezwzględne
przestrzeganie
diety niskofosforanowej, z wykluczeniem mleka
krowiego i jego przetworów. Stosowanie dostatecznej podaży węglanu wapnia i diety powinno
doprowadzić do normalizacji stężenia fosforanów
w surowicy, co zapobiega tworzeniu się zwapnień
przerzutowych. Utrzymywanie się podwyższonego
stężenia fosforanów na ogół wynika z niesystematyczności leczenia, a zwłaszcza nieprzestrzegania
zaleceń dietetycznych.
Najpoważniejsze
powikłania
przewlekłego
leczenia niedoczynności przytarczyc zależą od
braku wpływu PTH na nerki. W konsekwencji
zarówno bezwzględnego deficytu parathormonu,
661
MATERIAŁY ZJAZDOWE
złożoną patogenezę endogennych zaburzeń funkcji
gruczołów przytarczycznych, które obecnie mogą
zostać sklasyfikowane na zależne od: 1/ bezwzględnego niedoboru PTH, 2/ uszkodzenia receptora
dla PTH, i 3/ niewrażliwości na PTH zależnej od
genetycznie uwarunkowanego uszkodzenia białka
G, wiążącego receptor PTH z systemem efektorowym komórek docelowych: cyklazą adenylową
i fosfolipazą C.
Opisano mutacje w obrębie genomu PTH:
czynników transkrypcyjnych GCM2 i GATA2,
a także genomu mitochondrialnego jako przyczyny
izolowanego niedoboru PTH. Polimorfizm regionu
10p13-14 wiąże się z aplazją przytarczyc, upośledzeniem odczynowości typu późnego i wrodzonymi wadami serca (zesp. DiGeorge typu 2) zaś
mutacje regionu 10p14-10pter i uszkodzenie funkcji
czynnika transkrypcyjnego GATA3 – z zespołem
wrodzonej głuchoty, niedoczynności przytarczyc
i dysplazji torbielowatej nerek (HDR). Do opisywanej grupy zaburzeń genetycznych zaliczyć
trzeba wreszcie wielogruczołowy zespół autoimmunologiczny (autoimmune polyendocrinopathycandidiosis-ectodermal dystrophy, APECED), na
który składają się: niedoczynność przytarczyc,
choroba Addisona i kandydiaza. Z różną częstością
może też występować cukrzyca insulinozależna,
hipogonadyzm pierwotny, autoimmunologiczna
choroba tarczycy, anemia złośliwa, przewlekłe
aktywne zapalenie wątroby, zespół złego wchłaniania (steatorrhoea), bielactwo i alopecia. Zespół
APECED, występujący ze szczególną częstością
w Finlandii, dziedziczy się autosomalnie recesywnie
i stanowi konsekwencję mutacji genu położonego
na chromosomie 21q22.3, regulującego odpowiedź
autoimmunologiczną (AIRE). Opisano dotychczas
sześć czynnościowych mutacji tego genu, z których
mutacja Arg-Stop jest najczęstsza i występuje u 82%
objętych rodzin.
Uszkodzenie receptora PTH typu 1 zidentyfikowano jako przyczynę letalnej chondrodysplazji
Blomstranda. Złożone, genetycznie uwarunkowane
zaburzenia, powodujące utratę funkcji białka Gs-α,
wiążącego receptor PTH z cyklazą adenylową, leżą
u podstaw oporności na PTH (rzekomej niedoczynności przytarczyc). Jeżeli uszkodzony gen dziedziczony jest w linii matczynej, oporności na PTH
towarzyszy charakterystyczny obraz somatyczny,
opisany przez Fullera Albrighta jako wrodzona
osteodystrofia (AHO): zaburzenia formowania
kości – zwłaszcza śródręcza i śródstopia (brachydactylia), zwapnienia w tkankach miękkich i niski
wzrost (Typ 1a). Towarzyszyć temu może także
oporność na niektóre hormony, których receptory
związane są z białkami G (TSH, gonadotropiny,
typ 1c). Natomiast, z nieznanych dotąd przyczyn,
wrażliwość na inne hormony (ACTH, wazopresyna) pozostaje niezmieniona. Jednakże dziedziczeniu w linii ojcowskiej towarzyszy jedynie
jak jego nieaktywności lub oporności receptorowej
na PTH, dochodzi do zahamowania reabsorbcji
zwrotnej wapnia w cewkach nerkowych. W efekcie
ładunek wapnia konieczny do utrzymania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy powoduje
dramatyczną niekiedy hiperkalciurię, a w konsekwencji zagrożenie kamicą nerkową i uszkodzeniem nerek. Stosowanie w tych przypadkach diuretyków tiazydowych zmniejsza kalciurię i poprawia
bilans wapniowy, co umożliwia zmniejszenie dawki
witaminy D i dalsze obniżenie wydalania wapnia.
Brakuje jednak wieloletnich kontrolowanych badań
klinicznych, czy postępowanie takie rzeczywiście zmniejsza zagrożenie kamicą nerkową. Ostra
hipokalcemia z tężyczką u chorych z niedoczynnością przytarczyc powinna być traktowana jako
stan zagrożenia życia i wymaga natychmiastowej
interwencji. Leczenie polega na dożylnym podaniu
10-20 ml 10% glukonianu wapnia, a w razie nieskuteczności – wlewu kroplowego 20-50 ml 10% glukonianu wapnia w 500-1000 ml 5% glukozy. Po opanowaniu ostrych objawów należy rozważyć ewentualną korektę dotychczasowego leczenia.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Perspektywy
Coraz lepsze zrozumienie mechanizmów
molekularnych, leżących u podłoża fizjologii i patologii przytarczyc oraz homeostazy
wapniowej tworzy nowe narzędzia diagnostyczne
i daje podstawy nowych opcji terapeutycznych.
Wyodrębnienie zespołu rodzinnej hiperkalciurii
hipokalciurycznej i ustalenie kryteriów jego rozpoznawania spowodowało ograniczenie niepotrzebnych i nieskutecznych interwencji chirurgicznych.
Indentyfikacja kolejnych genów, których mutacje
wiążą się z występującymi rodzinnie nowotworami, a następnie stworzenie systemów doradztwa
genetycznego umożliwiły nie tylko ocenę zagrożeń,
ale także wczesne podejmowanie decyzji terapeutycznych (np. zespoły MEN 2).
Poznanie struktury i roli receptora wapniowego stworzyło jednocześnie potencjalny cel interwencji terapeutycznej w chorobach, w których CaR
jest nadmiernie, lub niedostatecznie stymulowany.
Prowadzone są badania kliniczne nad wykorzystaniem tzw. kalcimimetyków – syntetycznych
aktywatorów CaR w leczeniu pierwotnej nadczynności przytarczyc. Związki te powodują szybki
i znaczący (>50%) spadek stężenia krążącego PTH,
a w konsekwencji po kilku godzinach spadek
stężenia wapnia w surowicy. Stosowane przez kilka
miesięcy, kalcimimetyki prowadzą do normalizacji
stężeń PTH i wapnia u większości pacjentów. Nie
towarzyszy temu istotny wzrost wydalania wapnia
z moczem, co świadczy o silniejszym aktywującym
wpływie kalcimimetyków na CaR w przytarczycach niż w nerkach. W efekcie wydaje się, że kalcimimetyki przywracają prawidłowy punkt regula-
662
cyjny pomiędzy wapniem a PTH. Z agonistami CaR
wiąże się również duże nadzieje w postępowaniu
w nerkopochodnej nadczynności przytarczyc.
Obniżając zarówno sekrecję PTH, jak i produktu
wapniowo-fosforanowego, wydają się skutecznie
przeciwdziałać nie tylko rozwojowi osteodystrofii
ale i innym powikłaniom narządowym, stanowiącym konsekwencje nieprawidłowego metabolizmu mineralnego w przebiegu mocznicy. Opracowano także pierwsze związki antagonistyczne
w stosunku do CaR, „kalcilityki”. Postulowane
jest wykorzystanie tych związków do cyklicznego
pobudzania sekrecji endogennego PTH w leczeniu
osteoporozy.
Możliwości inżynierii genetycznej umożliwiły
terapeutyczne wykorzystanie analogów PTH, np.
teriparatide, rhPTH 1-34 – o zachowanych w pełni
właściwościach biologicznych, a pozbawionych
immunogenności naturalnego hPTH 1-84. Wstępne
wyniki badań klinicznych nad wykorzystaniem
teriparatidu w leczeniu niedoczynności są bardzo
obiecujące. Z kolei immunogenne właściwości
całej cząsteczki PTH wykorzystano kilkukrotnie
z dobrym efektem w leczeniu przetrwałej nadczynności przytarczyc w przebiegu nawrotowego raka
przytarczyc. Po immunizacji ludzkim lub bydlęcym
PTH, przeciwciała przeciwko PTH pojawiają się w
surowicy po około 4 tygodniach i towarzyszy im
równoległy spadek stężenia wapnia.
Znajomość genetycznych podstaw mechanizmów molekularnych zaburzeń homeostazy
wapniowej i chorób przytarczyc wytycza wreszcie
szereg potencjalnych celów terapeutycznych – takich
jak cyklina D1, której białkowy produkt jest jednym
z regulatorów cyklu komórkowego i prawdopodobnie odgrywa istotną rolę w podtrzymywaniu
procesów onkogenezy komórek przytarczyc. Podejmowane są próby hamowania nadmiernej ekspresji
tego onkogenu, stwierdzanej w ok. połowie gruczolaków i ponad 90% raków przytarczyc.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Brown MB. The Calcium-Sensing Receptor (CaR) and its
disorders. Hormones 2002; 1: 10-21
Kokot F, Ficek R. Parathormon – nowe aspekty
patofizjologiczne. Terapia 2002; 123: 23-25
Khan A, Bilizekian J. Primary Hyperparathyroidism:
Pathophysiology and impact on bone. Can Med Assoc J 2000;
163: 184-188
Marx SJ. Contrasting paradigms for hereditary hyperfunction
of endocrine cells. J Clin Endocrinol Metab 1999; 94: 30013009
Thakker RV. Genetic developments in hypoparathyroidism.
Lancet 2001; 357: 974-976
Marx SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders.
N Engl J Med 2000; 343: 1863-1875
Bilizekian JP, Levine MA i Marcus R (red). The Parathyroids:
Basic and Clinical Concepts. Wyd 2, San Diego, Calif.:
Academic Press, 2001
Standardy Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego.
Warszawa 2002.
Osteoporosis – a genetically determined bone disease
Prof. Wanda Horst–Sikorska
Summary
Osteoporosis is a metabolic bone disease leading to
increased fragility as a sequel to decreased bone strength
which is a consequence of diminished bone mass and
deteriorated microarchitecture. Osteoporosis is a great
problem also because of a fact that it defects more then
25% women and about 13% men after 50 years old.
Studies using molecular biology techniques enabled to
identify a defect in defined gene in more than 400 disease
entities. Presumably there are much more diseases determined by defects in more than one gene. Bone fracture
risk is the most serious consequence of osteoporosis and
depends on high degree of present bone mass. Accordance to scientific discovers bone mass depends on:
genetic determinations, general state of health, nutrition,
life style and present hormonal status. Genetic factors
determining bone mass are defined as: activity differentiation and maturation of osteoblasts and osteoclasts, metabolic activity of these cells (apoptosis), synthesis
and activity factors involved in metabolic processes influencing bone mass (IL-6, cytokines, vitamins – D, E, C,
collagen and non-collagen proteins). Gene candidates
predisposing to osteoporosis are: vitamin D3 receptor,
estrogen receptors, collagen 1alfa 1, 1alfa 2, TGF beta,
IGF-1 factors, calcitonin, osteoprotegerin, PTH receptor,
IL-6 and IL-1 cytokines. Population-based studies on
relation to age, sex and ethnic groups show inconsistent
results. Bone mass is probably determined by activity of
many genes and additionally modified by environmental
factors acting in different time.
Osteoporoza – genetyczna etiologia choroby
Prof. Wanda Horst–Sikorska
Prof. AM dr hab. Med. Wanda Horst – Sikorska
Zakład Medycyny Rodzinnej
Akademia Medyczna im. K. Marcinkowskiego
ul. Dąbrowskiego 79, 60-529 Poznań
[email protected]
Osteoporoza to metaboliczna choroba kości,
którą charakteryzuje niska masa kości, zmiany
w jej strukturze przestrzennej oraz zwiększone
ryzyko złamań. Występuje u 25% kobiet i 13%
mężczyzn po 50 roku życia. Jak wskazują dane
epidemiologiczne złamania dotyczą nawet 50
% kobiet w okresie pomenopauzalnym. Konsekwencje złamań kości to ból, okresowa niesprawność, często długotrwała rehabilitacja, utrata
samodzielności oraz dołączające się powikłania: zapalenia płuc, encefalomalacja, zakrzepica żylna, zatorowość. Powikłana te są często
powodem śmierci chorych. Problem osteoporozy
z powodu zmian demograficznych społeczeństw
(przedłużenie czasu życia) będzie wzrastać.
W przypadku każdej jednostki chorobowej dąży
się do wyjaśnienia przyczyn jej występowania.
Osteoporoza jest chorobą o nie do końca poznanych
mechanizmach etiologicznych. Wiele doniesień
potwierdza znaczną rolę w tych procesach
czynników genetycznych [1, 2]. Złożone przyczyny
zaburzeń metabolicznych w kości doprowadzają do
powstania osteoporozy. Badano mechanizmy zachodzące w zdrowej i patologicznie zmienionej kości,
wskazując na wpływ na powyższe procesy genów,
które kodują białko zaangażowane w metabolizm
kości. Obierając tę strategię wytypowano tzw. geny
kandydujące. Są to geny dla receptora: witaminy D3,
estrogenowego, kalcytoniny, PTH, kolagenu (Coll1
α), TNF, IL-6, IL-1, TGF 2α, osteoprotegeryny (OPG).
Potwierdzenia ich wpływu na stan kości poszukuje
się przeprowadzając badania oceniające częstość
występowania wariantu alleli genu w zależności od
stanu kości (kość zdrowa lub osteoporotyczna) lub
wykazaniem w grupie osób z osteoporozą występowania określonych postaci polimorficznych genów
z częstotliwością różną od wykazanej dla zdrowej
populacji [3, 4].
Obok czynników genetycznych znaną i potwierdzoną rolę odgrywają w metabolizmie kości
czynniki hormonalne i środowiskowe. W tych
ostatnich brane są pod uwagę: sposób odżywiania,
aktywność fizyczna oraz narażenie na substancje
toksyczne.
Wśród chorób determinowanych genetycznie
znane są takie, których przyczyna zależy od
zmian w pojedynczym genie oraz takie, w których
pojawienie się zaburzeń ma związek z patologią
występującą w wielu miejscach genomu.
663
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Zakład Medycyny Rodzinnej, Akademia Medyczna im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Osteoporozę zalicza się do grupy chorób dziedziczonych wielogenowo. Wiele entuzjastycznych
doniesień z lat poprzednich stwarzało nadzieję,
że zostanie odkryty bezpośredni i prosty związek
pomiędzy określonymi mutacjami genów a fenotypową manifestacją choroby. Dane z literatury jak
się okazało, były jednak często sprzeczne. Wykazywany w danej pracy związek pomiędzy określonym
wariantem genu kandydującego miał statystycznie
udokumentowany związek z np. masą kostną
(BMD), podczas gdy podjęte, tak samo zaplanowane
badania innej populacji przynosiły wyniki odmienne.
Polimorfizmu receptora witaminy D3 (VDR) oraz
receptora estrogenowego (ER) odgrywają rolę
w determinowaniu masy kostnej [6]. Historyczne już dziś prace Morrisona wykazywały
związek wariantu ff VDR a BMD, natomiast
doniesienia Ferrari i wsp. oraz Vandevyver
i wsp. dotyczące związku między VDR i ER
a BMD, badające populację starszych kobiet
z osteoporozą, nie wykazały występowania żadnej
statystycznie istotnej zależności. Fakty te występują
powszechnie i znalazły potwierdzenie w wielu
innych pracach. Różnice populacyjne mogą być
nawet stosunkowo duże. W populacjach występują
określone rozkłady najczęściej występujących
genów. Od ich wzajemnych kombinacji, nałożonych dodatkowo na określone warunki np. żywieniowe, zależy ostateczny efekt działania a jeszcze
dalej występowanie zdrowia lub choroby.
Badając związek pomiędzy rolą określonych
wariantów genów odgrywających rolę w metabolizmie kości, należy pamiętać o innych czynnikach stanowiących o jego ostatecznej dynamice.
Wyjaśnienie roli, która przypada każdemu z nich
jest bardzo istotne. Wynika to choćby z faktu, że na
czynniki środowiskowe można wpływać o wiele
łatwiej niż na przykład na czynniki genetyczne.
Osteoporoza jest chorobą, która oprócz
rzadkiej
postaci
młodzieńczej,
idiopatycznej, dotyczy osób w wieku zaawansowanym.
W związku z tym wpływ czynników zewnętrznych
z pewnością odgrywa dużą rolę w ostatecznym
obrazie stanu szkieletu. Przykładowo osoba
o predyspozycji do osiągnięcia wysokiej szczytowej masy kostnej, ale jednocześnie nadużywająca alkoholu, paląca tytoń, prowadząca siedzący
tryb życia w starszym wieku, na skutek nakładającego się wpływu niekorzystnych czynników środowiskowych będzie miała rozpoznawaną osteoporozę. Z kolei mimo niskiej wyjściowo uzyskanej
masy kostnej korzystne oddziaływanie czynników
zewnętrznych pod postacią określonej diety,
suplementacji witaminy D3 i stosowanej systematycznie odpowiedniej aktywności fizycznej może
nie dopuścić do postępującej z wiekiem utraty
masy kości, lub przynajmniej spowolnić ten proces,
nie dopuszczając do ujawnienia się osteoporozy.
664
Przez czynniki środowiskowe można uzyskiwać
świadomy wpływ dodatni i niekorzystny, np.
stosując określoną dietę. Na tym przykładzie
wyraźnie można prześledzić, jak ten sam czynnik
może mieć odmienne następstwa zdrowotne.
Spożywanie pokarmów bogato wapniowych ma
szczególne znaczenie dla nosicieli wariantu genu
witaminy D3 determinującego jej mniejszą biologiczną aktywność. Z kolei nosiciele wariantu genu
powodującego dużą aktywację witaminy D3 są
w stanie zapewnić dostateczny poziom wapnia
nawet w sytuacjach mniejszej jego zawartości
w pokarmach. Ogólny stan zdrowia danej
osoby ma także duży wpływ na stan kości.
Znane jest wiele chorób, które doprowadzają
do powstania osteoporozy wtórnej. Jej obraz
i zaawansowanie istotnie zależą od tego na,
jaki genotyp nakłada się występujące zaburzenie. Przykładowo defekt wchłaniania wapnia
z przewodu pokarmowego w razie obecności
określonego
wariantu
polimorfizmu
VDR
spowoduje znaczniejszy ubytek BMD, niż ta sama
choroba u nosiciela wariantu polimorficznego VDR
decydującego o efektywnej i sprawnej konwersji do
aktywnych form witaminy D3.
Aktualnie przyjmuje się, że w osiąganiu
szczytowej masy kostnej dominującą rolę
odgrywają
czynniki
genetyczne.
Jednak
w ciągu całego życia stopniowo działające przez
długi czas na kość czynniki środowiskowe,
mechaniczne, sposób odżywiania, tryb życia
i wreszcie ogólny stan zdrowia zaczynają odgrywać
rolę dominującą.
Pogląd o ,,genetycznym uwarunkowaniu
osteoporozy’’ jest przyjmowany. Mimo intensywnie
prowadzonych badań, rozpoznajemy jedynie fakt
występowania wpływu ekspresji genu na BMD,
nadal nie ma ostatecznego potwierdzenia roli jaką
dany gen i jego polimorficzny wariant odgrywa
w regulowaniu metabolizmu w kości. Jeszcze
większe problemy dotyczą wykazania wiarygodnego związku pomiędzy genotypem a skłonnością do występowania złamań kości. Mimo szeroko
zakrojonych poszukiwań wiele prac zakończonych jest wnioskiem o braku znalezienia powyższego związku [6]. Z kolei pojawiają się też prace
informujące, że aż 75 % ryzyka złamania zależy od
czynników genetycznych.
Wykazano, że polimorfizm alleli nie zawsze
jest chorobotwórczy. Dodatkowo, taki sam
wariant genu ma patogenny wpływ w określonej
sytuacji, będąc obojętny wobec braku ekspozycji na
określony patogen. W badaniach duńskiej populacji
wykazano, że warianty VDR FokI i BsmI nie mają
znaczenia, występując samodzielnie, na uzyskany
pomiar BMD oraz jej zmienność przez okres
5-letniej obserwacji. Czynnikiem, który powodował,
że określony wariant VDR (polimorfizm BsmI)
Możliwość zmian dodatkowo zwiększa się,
ponieważ na kość działają nieustannie zmieniające
się czynniki środowiskowe.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Prockop D. The genetic trial of osteoporosis N Engl J Med
1998;1061-1062
Eisman J. Genetic Osteoporosis. Endocrine Reviews 1999;
788-804
Kalak R. et al. Molecular diagnostics of genetic diseases:
experience from studies on DMD, APC,,TSC1 and OPG
genes. J Clin Biochem Nutr 2000; 28: 129-141
Niu Y. Candidate genes for osteoporosis Am J Pharmacogen
2001; 1: 11-19
Lorentzon M. et al. Vitamin D receptor polymorphism is
related to bone density, circulating osteocalcin and PTH in
healthy adolescent girls. J Bone Min Met 2001; 302-307
Duijn et al. Interaction between the vitamin D receptor gene
and collagen type 1 alpha in susceptibility for fracture. J Bone
and Minear Res 2001; 16: 379-385
Grant et al. Genes and osteoporosis trends. in Endocrinol
Metab 1997
Arko et al. Sequence variations in the OPG gene promotor in
patients with postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol
Metab 2002
Greenfield EM, Goldberg VM. Genetic determination of bone
density. The Lancet 1997; 350: 1263-1264
Kalak R, Jura J, Horst- Sikorska W, Kwiatkowski D, J. Słomski
R. Molecular Diagnosis of Genetic Diseases: Experience from
Studies of DMD, APC, TSC1, and OPG Genes. Part 2. J Clin
Biochem Nutr 2000; 28: 129-141.
Eisman JA. Genetics of Osteoporosis. Endocrine Reviews
1999; 20(6): 788-804
Lorentzon M, Lorentzon R, Bäckström T, Nordström P.
Estrogen receptor gene polymorphism, but not estradiol
levels, is related to bone density in healthy adolescent boys:
a cross- sectional and longitudinal study. J Clin Endocrinol
Metab 1999; 84(12): 4597-4601.
Willing M, Sowers M, Aron D, Clark MK, Burns T, Bunten
C, Crutchfield M, D’agostino D, Jannausch M. Bone mineral
density and its change in white women: estrogen and
vitamin D receptor genotypes and their interaction. J Bone
Mineral Res 1998; 13(4): 695-704.
Gross C, Eccleshall R, Malloy PJ, Luz Villa M, Marcus R,
Feldman D. The presence of polymorphism at the translation
initiation site of the vitamin D receptor gene is associated
with low bone mineral density in postmenopausal MexicanAmerican women. J Bone Mineral Res 1996; 11(120: 18501855.
Francis RM, Harrington F, Turnet E, Papiha SS, Datta HK.
Vitamin D receptor gene polymorphism in men its effect on
bone density and calcium absorption. Clin Endocrinol 1997;
46: 83-86.
Uitterlinden A, G. et al. Relation of alleles of the collagen
type Iά1 gene to bone density and the risk of osteoporotic
fractures in postmenopausal women. New Engl J Med 1998;
9: 1016-1021.
665
MATERIAŁY ZJAZDOWE
znacząco zmieniał wyniki, była masa ciała (BMI).
W tym samym badaniu związek z polimorfizmem
VDR FokI nie był tak znaczny [8].
Innym zagadnieniem jest fakt, że w poszukiwaniach koncentrujemy się często na kodujących
regionach genów. W obecnej chwili wiadomo,
że z dużym prawdopodobieństwem sekwencje
intronowe, a już na pewno promotorowe, odgrywają
rolę w aktywowaniu ekspresji genów.
Podsumowując należy przyjąć pogląd, że
osteoporoza jest chorobą niejednolitą. Poszukiwanie
jednakowego czynnika etiologicznego we wszystkich przypadkach nie jest zapewne możliwe.
Obecnie prowadzone są liczne badania
dotyczące wpływu predyspozycji genetycznych na
obraz kliniczny i przebieg osteoporozy i sądzę, że
w każdej chwili możliwe jest wykrycie nowych
interesujących faktów.
Obserwacje kliniczne potwierdzone badaniami
epidemiologicznymi wykazały, że jednym z bardziej
znaczących czynników ryzyka wystąpienia złamania
kości u badanych jest wystąpienie złamania biodra
u matki. Fakt ten znajduje potwierdzenie w wielu
odmiennych populacjach. Ma to duże znaczenie
jako argument przemawiający za twierdzeniem
o dominującej roli czynników dziedzicznych
w powstawaniu najpoważniejszej patologii osteoporozy. Brak możliwości, do chwili obecnej, zidentyfikowania pojedynczego genu odpowiedzialnego
za jej powstanie i wykazania związku z ryzykiem
złamania kości, nie może świadczyć o braku
znaczenia czynnika lub czynników genetycznych
w patogenezie osteoporozy. Nowoczesne badania
z zastosowaniem technik biologii molekularnej
coraz częściej koncentrowane są nie na badaniu
zmian struktury genów, ale na badaniu związku
regulacji aktywacji bądź hamowania ich ekspresji
jako źródła patologii. Każdy proces metaboliczny
wymaga zaangażowania wielu białek, które syntetyzowane są dzięki adekwatnej regulacji ich syntezy
na matrycach genomu. Procesy te w ciągu życia
zachodzą wiele, wiele razy. Wiadomo, że z wiekiem
stają się mniej wierne i wzrasta ilość błędów replikacji. Fakt ten może mieć także związek zwłaszcza
z powstawaniem chorób ujawniających się
w późniejszych latach życia, do których zalicza się
osteoporozę.
Procesy syntezy kości i jej niszczenia zachodzą
nieustannie. W regulacji ich przebiegu uczestniczy
ogromna ilość związków. Białka są syntetyzowane
dzięki aktywacji określonych genów. W związku
z wiekiem, jak opisano powyżej, procesy te mogą
ulegać stopniowemu zakłóceniu, doprowadzając
w końcu do powstania choroby. Wpływ mutacji
w pojedynczym genie jest zapewne osłabiany
lub
paradoksalnie
wzmacniany
poprzez
aktywację pozostałych struktur zaangażowanych w podobnych szlakach metabolicznych.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
666
Rozpoznawanie i leczenie osteoporozy
Dr n. med. Waldemar Misiorowski
Definicja
Osteoporoza jest przewlekłą chorobą w której
postępujący ubytek masy kostnej i postępujące
uszkodzenie mikroarchitektury kości prowadzą do
rosnącego ryzyka złamań kości.
Epidemiologia
Światowa Organizacja Zdrowia ostrzega, iż obok
schorzeń układu krążenia i chorób nowotworowych osteoporoza stanowi jeden z najbardziej
istotnych problemów zdrowotnych starzejących się
społeczeństw.
Obecnie co druga kobieta w ciągu swojego życia
zagrożona jest co najmniej jednym typowym dla tej
choroby złamaniem kości: przedramienia, trzonu
kręgowego czy szyjki kości udowej. Szacuje się, że
zaawansowaną osteoporozę można rozpoznać u co
trzeciej kobiety w wieku od 60-70 lat, zaś u ponad
66% kobiet w wieku powyżej 80 lat. Choroba ta
nie stanowi zagrożenia jedynie dla kobiet: wśród
osób obu płci po 70 roku życia połowa ma jawną
osteoporozę.
Według danych Międzynarodowej Fundacji ds.
Osteoporozy (IOF), w Europie na skutek osteoporozy co 30 sekund dochodzi do złamania kości. Co
ósmy obywatel Unii Europejskiej w wieku powyżej
50 lat cierpieć będzie z powodu osteoporotycznego złamania kręgosłupa. Wynikiem osteoporozy
jest około 1,7 miliona złamań szyjki kości udowej
na świecie rocznie. Dane szacunkowe, obrazujące rozpowszechnienie osteoporozy w Polsce są
niepełne. Potencjalnie zagrożonych tą chorobą jest
około 8 - 9 milionów osób: 5 mln kobiet i 3 - 4 mln
mężczyzn. Rocznie odnotowuje się około 15 000
złamań szyjki kości udowej. Jednocześnie systematycznie leczonych jest jedynie ok. 100 tysięcy
chorych, osteoporozę rozpoznano u około 300 tys.
osób, lecz nie podjęto odpowiedniego leczenia.
Obraz kliniczny
Kliniczną manifestację osteoporozy stanowią
złamania kości. Złamania powstające na tle osteoporozy często stanowią przyczynę trwałego inwalidztwa. Uniemożliwiają one chorym wykonywanie
codziennych czynności. Osoby z zaawansowaną
osteoporozą spędzają w łóżku więcej czasu niż
ma to miejsce w przypadku przewlekłej zaporowej
choroby płucnej, udaru, zawału mięśnia sercowego
czy raka piersi. Złamania osteoporotyczne kości
udowej, a jak się okazuje, również i kręgów,
stanowią o zwiększeniu śmiertelności w populacji
osób w podeszłym wieku.
Złamania trzonów kręgowych w przebiegu
osteoporozy są przyczyną ostrych i przewlekłych
zespołów bólowych, a w konsekwencji ograniczają możliwości poruszania się, a nawet samoobsługi. Zmuszają one chorych do rezygnacji z funkcji
zawodowych, społecznych a nawet rodzinnych.
W skrajnych przypadkach wymagają oni stałej
opieki
pielęgniarskiej.
Obniżenie
wzrostu
i pochylona sylwetka ciała powodują u wielu kobiet
poczucie utraty atrakcyjności zaś stały ból sprzyja
rozwojowi depresji.
W krajach Unii Europejskiej wskaźnik śmiertelności w następstwie złamania kości udowej
wynosi od 15 do 30 procent. Większość zgonów ma
miejsce w przeciągu pierwszych sześciu miesięcy
po wystąpieniu złamania. Co czwarta kobieta i co
trzeci mężczyzna po złamaniu szyjki kości udowej
wymagają długotrwałego leczenia i opieki w domu.
Połowa z nich nie będzie w stanie chodzić bez
pomocy, 70% pokonywać większych odległości, zaś
ponad 85% - samodzielnie chodzić po schodach.
Etiopatogeneza
Na ryzyko złamań osteoporotycznych wpływa
szereg czynników, zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzustrojowych. Najważniejsze z nich to czynniki
genetyczne, hormony, cytokiny i czynniki środowiskowe. Należą do nich niedostateczna podaż
wapnia i witaminy D3 w diecie oraz brak obciążania szkieletu i pracy mięśni antygrawitacyjnych.
Dziedziczne uwarunkowanie skłonności do
osteoporozy i złamań kości nie budzi już obecnie
żadnych wątpliwości. Od dawna identyfikuje się
rodziny, u członków których złamania osteoporotyczne występują częściej i w młodszym wieku.
Dokonane złamanie szyjki kości udowej u matki
stanowi udokumentowany, niezależny czynnik
ryzyka takiego samego złamania u córki. Potwierdzono silny udział czynników genetycznych
w kształtowaniu się szczytowej masy kostnej,
geometrii układu szkieletowego oraz aktywności obrotu metabolicznego kości. Uważa się,
że dziedziczność warunkuje wielkość gęstości
mineralnej kości (BMD) szkieletu osiowego
i bliższych nasad kości udowych w 70 – 85%,
a szkieletu obwodowego w 50 – 60%. Wykazano
także udział czynników genetycznych w patogenezie złamań osteoporotycznych, szacowany na 25
do 35%. Ten wyraźnie mniejszy wpływ dziedzicz667
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
ności na ryzyko złamań niż na wskaźniki fenotypowe szkieletu dowodzi znaczenia pozakostnych
czynników ryzyka złamań. Przede wszystkim
należą do nich skłonność do upadków, zaburzenia
równowagi, widzenia itp. Opisany po raz pierwszy
przez Granta i wsp. polimorfizm w obrębie pierwszego intronu genu kolagenu typu 1 (COLIA1)
wykazuje korelację z masą kostną i ryzykiem
złamań osteoporotycznych, Koreluje on także z
innymi czynnikami fenotypowymi wiążącymi się z
osteoporozą, jak tempo pomenopauzalnego ubytku
masy kostnej, geometria szyjki kości udowej i
odpowiedź na leczenie etidronianem. Polimorfizm
COLIA1 wydaje się więc stanowić nowy, niezależny
od BMD, czynnik ryzyka złamań osteoporotycznych, którego może w przyszłości ułatwić zarówno
ocenę zagrożeń jak i podejmowanie decyzji terapeutycznych. Postulowany jest także związek polimorfizmu genów receptora dla witaminy D (VDR),
receptora estradiolu (ERα), czynnika transformującego β (TGF-β), apolipoproteiny E (ApoE) i interleukiny 6 (IL 6) z ryzykiem złamań osteoporotycznych.
Przewlekłe unieruchomienie, zespoły porażenne,
czy wreszcie pobyt w stanie nieważkości w
przestrzeni kosmicznej owocuje szybką i masywną
utratą masy kostnej. Najważniejszymi hormonami,
determinującymi aktywność obrotu kostnego są
tzw. hormony kalciotropowe: parathormon (PTH),
kalcytonina i 1,25(OH)2 vit. D Należy podkreślić
też znaczenie hormonów płciowych: estrogenów u
kobiet i testosteronu u mężczyzn, hormonu wzrostu
(GH) i jego tkankowego mediatora - insulinopodobnego czynnika wzrostowego (IGF-l), androgenów
nadnerczowych i hormonów tarczycy. Ostatnie
lata przyniosły także szereg informacji o działaniu
parakrynnym licznych cytokin i czynników
wzrostowych, produkowanych zarówno przez
same komórki kostne, komórki szpiku kostnego,
chodrocyty jak i komórki zapalne. Wykazują one
silny wpływ na metabolizm kostny.
W dzieciństwie, okresie dojrzewania i trzeciej
dekadzie życia, synteza nowej kości przewyższa jej
resorpcję, aby ok. 30 roku życia osiągnąć szczytową
masę kostną. Po 40 - 45 roku życia ilość kości resorbowanej zaczyna powoli przewyższać nowo-syntetyzowaną. Sumowanie się ubytków w kolejnych
cyklach obrotu kostnego powoduje stopniowo
coraz bardziej zauważalny spadek całkowitej
masy kostnej. Przedstawiony proces ilościowego,
a nie jakościowego zmniejszania się masy kostnej
opisuje istotę każdego procesu osteoporotycznego. Natomiast kliniczne ujawnienie się choroby
zależeć będzie od osiągniętej szczytowej masy oraz
szybkości ubytku kości.
Dramatyczne przyspieszenie tempa ubytku
masy kostnej obserwuje się u kobiet po menopauzie
- zarówno fizjologicznej, jak i chirurgicznej, oraz
we wszystkich stanach przebiegających z przewle668
kłym hipoestrogenizmem. Przykładem tego może
być leczenie analogami GnRH, anorexia nervosa,
itp. Szybkość ubytku masy kostnej w tych stanach
szacuje się na ok. 2 - 3% rocznie, jednak u kobiet
szczególnie predysponowanych może przekraczać
6 - 7%. Oczywiste staje się więc, że kilka- kilkanaście lat po menopauzie praktycznie każda kobieta
ma osteoporozę zaawansowaną w stopniu zagrażającym wystąpieniem złamań. Kluczową rolę
w utrzymaniu masy kostnej i stabilizacji obrotu
kostnego odgrywają estrogeny. Wpływ progesteronu, a także androgenów i ich gestagennych
pochodnych na metabolizm kostny jest znacznie
słabiej poznany. Progesteron (i jego pochodne)
wydaje się być pozbawiony korzystnego działania
na masę kostną. Anaboliczny wpływ testosteronu
do niedawna tłumaczono jego aromatyzacją do
estradiolu w mikrośrodowisku kostnym. Jednak
5α-dihydrotestosteron (DHT), niearomatyzowalny
aktywny metabolit testosteronu, również powoduje
przyrost masy kostnej. Jednoznacznie wskazuje to
na inny, niż przez receptor estrogenowy, mechanizm
molekularny działania androgenów na obrót kostny.
W przeciwieństwie do estrogenów, które działają
głownie antyresorpcyjnie i stabilizują masę kostną,
androgeny promują syntezę nowej kości. Obserwowany pod ich wpływem przyrost tkanki kostnej ma
głownie charakter okołokostny i powoduje wzrost
bezwzględnej grubości trzonów kości długich, np.
szyjki kości udowej. Proces ten prawdopodobnie
odpowiada zarówno za wyższą szczytową masę
kostną, jaki względnie większe wymiary poszczególnych kości stwierdzane u mężczyzn. Opisany
promocyjny wpływ androgenów na masę kostną
został potwierdzony również dla progestagennych
pochodnych 19-nortestosteronu , m.in. norethisteronu.
Rozpoznawanie
Najważniejszym w rozpoznawaniu osteoporozy
jest możliwość wczesnego wykrycia zagrożenia tą
chorobą. Wobec bezbólowego wczesnego okresu
osteoporozy, nie ma żadnego objawu wskazującego na jej rozwój, zanim nie dojdzie do złamań.
Podstawą rozpoznawania osteoporozy są badania
absorpcjometryczne (densytometryczne) określające gęstość mineralną kości w standardowych
lokalizacjach: trzonach odcinka lędźwiowego
kręgosłupa lub szyjce kości udowej. Badania te nie
tylko umożliwiają ocenę aktualnego zagrożenia
złamaniami kości, ale wykonywane co 1 – 2 lata
wykazują także postęp choroby lub efekty stosowanego leczenia. Łatwiej dostępne badania ultradźwiękowe mają mniejszą wartość diagnostyczną:
pozwalają wykryć zagrożenie złamaniem, jednak
nie umożliwiają śledzenia postępu choroby ani
skutków terapii. Klasyczne badania rentgenograficzne umożliwiają rozpoznawanie jedynie zaawan-
sowanej osteoporozy. Stanowią jednak podstawę
rozpoznawania innych, niż osteoporoza, przyczyn
ostrych i przewlekłych zespołów bólowych,
zwłaszcza kręgosłupa. Badania biochemiczne
w rozpoznawaniu osteoporozy mają mniejsze
znaczenie. Ich wyniki mogą jednak decydować
o wyborze sposobu leczenia.
Leczenie
Celem postępowania terapeutycznego w osteoporozie jest zapobieganie złamaniom na przestrzeni
całego życia u osób, które ich jeszcze nie doznały,
a także zmniejszenie ryzyka złamań u chorych
z zaawansowaną osteoporozą. Jak wiadomo,
dokonane złamanie jest ważnym, niezależnym,
czynnikiem ryzyka przyszłych złamań. Podejmując
konkretne decyzje terapeutyczne pod kątem potrzeb
indywidualnego pacjenta, powinno uwzględniać się
korzyści, ryzyko i koszty poszczególnych leków.
Wapń i witamina D
Wapń hamuje tempo ubytku masy kostnej, szczególnie u starszych kobiet oraz u osób z niedostateczną podażą tego pierwiastka, jednak uważa się, że
suplementacja wapnia jest użyteczna, ale nie dostateczna jako metoda leczenia chorych na osteoporozę. Wapń jest zalecany głównie jako uzupełnienie
do innych leków przeciwosteoporotycznych. Podaż
wapnia w dawkach 500 – 1500 mg dziennie jest
bezpieczna, chociaż mogą jej towarzyszyć łagodne
objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (zaparcia). Ryzyko kamicy nerkowej wiązanej
ze zwiększonym wydalaniem wapnia w moczu
u osób stosujących suplementację wapniem nie
zostało potwierdzone.
Witaminę D stosuje się jako lek w osteoporozie.
We francuskim badaniu, którym objęto 3270 starych
kobiet w wieku średnio 84 lata, pensjonariuszek
domów opieki, po 3 latach leczenia wapniem (1200
mg/d) i witaminą D (800 IU/d), prawdopodobieństwa złamania szyjki kości udowej oraz wszystkich złamań pozakręgowych były znamiennie
mniejsze, odpowiednio o 29% i 24%, w porównaniu
do placebo. Natomiast w badaniu holenderskim,
obejmującym 2578 starych, całkowicie zdrowych
kobiet, z wysoką podażą wapnia w diecie,
codzienna suplementacja 400 IU witaminy D przez
3,5 roku nie spowodowała zmiany ryzyka złamania
szyjki kości udowej. Przedstawione dane wskazują
na konieczność rutynowego stosowania witaminy
D u osób w wieku podeszłym, z niedoborem tej
witaminy wynikającym ze zbyt małej podaży
w diecie, brakiem ekspozycji na światło słoneczne
i niedostatecznej syntezie w skórze. Postępowanie
takie jest bezpieczne i nie wymaga monitorowania.
Jednakże skuteczność leczenia wapniem i witaminą
D starszych zdrowych osób, spożywających dostatecznie dużo produktów mlecznych i z prawidłową
gęstością mineralną kości pozostaje nieznana.
Hormonalne leczenie zastępcze (HLZ)
Estrogeny podawane kobietom zarówno
wcześnie, jak i późno po menopauzie, a także w
wieku podeszłym, powodują zahamowanie ubytku
masy kostnej. Po menopauzie, po zaprzestaniu
HLZ ubytek masy kostnej ulega przyspieszeniu
i powraca do takiego samego tempa jak przed HLZ.
Wyniki licznych badań typu case-control oraz badań
kohortowych sugerują, że HLZ zmniejsza ryzyko
złamania szyjki kości udowej o ok. 30%. W badaniu
HERS nie stwierdzono jednak korzystnego wpływu
HTZ na ryzyko objawowych złamań. Opublikowane w lipcu 2002 r. wyniki randomizowanego
badania klinicznego WHI (n = 16608) przynoszą
pierwsze jednoznaczne potwierdzenie skuteczności przeciwzłamaniowej estrogenowo-progestagenowej terapii zastępczej. Uzyskana znamienna
redukcja ryzyka złamania szyjki kości udowej
o 34% (RR 0,66, CI 0,45 – 0,98) i podobnego rzędu
zmniejszenie ryzyka pozostałych typów złamań
osteoporotycznych, a także zmniejszenie ryzyka
raka jelita grubego jako korzyści, nie zrównoważyły
jednak w ogólnej ocenie zagrożenia związanego ze
wzrostem ryzyka choroby wieńcowej serca (RR
1,29, CI 1,02 – 1,63), udaru mózgu (RR 1,41, CI 1,07
– 1,85), raka piersi (RR 1,26, CI 1,00 – 1,59) i zatorowości płucnej (RR 2,13, CI 1,39 – 3,25). Spowodowało to przerwanie po ok. 5,2 latach badania
planowanego do 2005 roku. Wraz z obserwacją, że
redukcja ryzyka złamań, osiągana w czasie HLZ,
niezależnie od czasu stosowania estrogenów, ulega
zatraceniu po pięciu latach od zaprzestania terapii,
zmusza to do pytań o optymalne kryteria czasowe
tego leczenia.
Selektywne modulatory receptora estrogenowego
(SERM)
W zależności od rodzaju tkanek docelowych,
SERM działa jak agonista lub antagonista estrogenów. Tamoxifen nie zapobiega całkowicie
ubytkowi masy kostnej u kobiet po menopauzie.
Zwiększa natomiast ryzyko rozwoju raka endometrium, co wyklucza jego szerokie stosowanie
u zdrowych kobiet po menopauzie. Raloxifen
kompetycyjnie blokuje wpływ estrogenów na
gruczoł piersiowy i endometrium. Jednocześnie
wykazuje on działanie estrogenopodobne na kości
i metabolizm lipidów. W badaniu MORE, które
objęło 7705 kobiet z osteoporozą, uzyskano redukcję
ryzyka złamań trzonów kręgowych odpowiednio
o 50% u kobiet bez wcześniejszego złamania i o
30% u kobiet po wcześniej dokonanym złamaniu
trzonów kręgowych. Nie stwierdzono wpływu
leczenia raloxifenem na ryzyko złamań pozakręgowych. Ponadto w badaniu MORE leczenie raloxifenem obniżyło częstość raka piersi o 70%. Prowadzone obecnie badanie RUTH ma potwierdzić,
czy obniżenie stężeń LDL-cholesterolu i fibrynogenu, obserwowane u kobiet leczonych raloxi669
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
fenem powoduje zmniejszenie zagrożenia chorobą
wieńcową w populacji kobiet wysokiego – tak jak to
wykazano w badaniu MORE. Jednocześnie, leczenie
raloksyfenem zwiększa zagrożenie chorobą zakrzepowo-zatorową, zakrzepicą żylna i zatorowością
płucną w stopniu podobnym, co HLZ. Kolejne leki
z grupy SERM są obecnie przedmiotem zaawansowanych badań klinicznych.
Bisfosfoniany
Bisfosfoniany są silnymi inhibitorami resorpcji
kostnej. Redukują rekrutację i aktywność osteoklastów oraz nasilają ich apoptozę. Biodostępność
bisfosfonianów podawanych drogą doustną jest
niska i wynosi od 1% do 3% przyjętej dawki, Okres
półtrwania bisfosfonianów w tkance kostnej szacuje
się na wiele lat. Profil bezpieczeństwa bisfosfonianów jest dobry; zaś sporadycznie występujące
dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego,
wspólne dla wszystkich bisfosfonianów, rzadko
zmuszają do zaniechania leczenia.
Pierwszym zsyntetyzowanym bisfosfonianem
jest etidronian. Hamujący wpływ na kościotworzenie i ryzyko zaburzeń mineralizacji oraz rozwoju
kości „zamrożonej”, adynamicznej, ograniczają
podawanie leku do schematu stosowania cyklicznego (400 mg/d przez 2 tygodnie, co 3 miesiące).
Meta-analiza wszystkich kontrolowanych badań
z zastosowaniem placebo nad skutecznością
przeciwzłamaniową etidronianu, trwających od
1 do 4 lat, wskazuje na redukcję ryzyka złamań
trzonów kręgowych (RR 0,63, 95% CI 0,44 – 0,92),
przy braku wpływu na ryzyko złamań pozakręgowych.
Alendronian zapobiega pomenopauzalnemu
ubytkowi masy kostnej. W badaniu FIT, przeprowadzone na grupie 2027 kobiet z niską masą
kostną (BMD Tscore < - 2,0 SD) i co najmniej jednym
kompresyjnym złamaniem trzonu kręgowego,
leczenie alendronianem powodowało redukcję
ryzyka złamań trzonów kręgowych o 55% (RR 0,45,
p < 0,001), złamania nadgarstka o 51% (RR 0,49,
p = 0,013) oraz ryzyka złamania szyjki kości udowej
o 51% (RR 0,49, p = 0,047). Również w „drugim
ramieniu” badania FIT, przeprowadzonym wg
tego samego protokołu badawczego, na grupie
4432 kobiet z niską masą kostną (Tscore < -2,0 SD)
i bez wcześniejszych złamań osteoporotycznych,
wykazano znamienną redukcję ryzyka kompresyjnych złamań trzonów kręgowych o 53% (RR 0,47,
p<0,001). Natomiast w subpopulacji 1631 kobiet
spełniających kryteria diagnostyczne osteoporozy
wg WHO (Tscore < -2,5 SD) stwierdzono redukcję
ryzyka złamania szyjki kości udowej o 56%
(RR 0,44, p = 0,047). Łączna analiza wszystkich
kobiet uczestniczących w obydwóch ramionach
badania FIT dowodzi, że w trakcie stosowania
alendronianu redukcja ryzyka złamań osiągana
jest wcześnie, już po 12 – 18 miesiącach leczenia.
670
Potwierdzają to wyniki kolejnego, kontrolowanego badania FOSIT przeprowadzonego na grupie
1908 kobiet po menopauzie z niską masą kostną
(Tscore ≤-2,0), w którym wykazano 47% redukcję
ryzyka złamań pozakręgowych po 1 roku leczenia
10 mg alendronianu/d. Siedmioletnia obserwacja
leczenia alendronianem wykazuje systematyczny
wzrost gęstości mineralnej kości w trzonach kręgów
lędźwiowych w kolejnych latach terapii (0,8%
rocznie od 18 miesiąca obserwacji, przyrost BMD w
ciągu pierwszych 18 miesięcy był znacznie bardziej
intensywny). Aktywność markerów obrotu metabolicznego kości, obniżona w pierwszym roku leczenia
do wartości przedmenopauzalnych, w kolejnych
latach obserwacji utrzymywała się na jednakowym
poziomie i nie wykazywała tendencji do dalszej
redukcji.. Pośrednio potwierdza to bezpieczeństwo wieloletniego leczenia alendronianem i brak
zagrożenia adynamią kości. Wyniki przedstawionej
ostatnio przez Libermana i wsp. dziesięcioletniej
obserwacji tej samej populacji chorych pozostają w
pełnej zgodności z wcześniejszymi doniesieniami.
Co ważniejsze, odsetek pacjentek ze złamaniami
w populacji kobiet z osteoporozą leczonych
przewlekle alendronianem pozostaje taki sam
po 8 – 9 latach, jak po 1 - 3 latach terapii. Wbrew
wcześniejszym obawom, potwierdza to jej trwały
efekt przeciwzłamaniowy. Alendronian stosowany
w dawce 70 mg jeden raz w tygodniu wykazuje
bardzo dobry profil bezpieczeństwa i taki sam
wpływ na wzrost BMD i hamowanie obrotu
kostnego, jak 10 mg codziennie. Stosowanie leku
raz w tygodniu, a nie codziennie, może poprawić
długoterminową akceptację leczenia. Stanowi to
znaczne ułatwienie leczenia osteoporozy.
Risedronian stosowany w dawce 5 mg/d,
w północnoamerykańskiej edycji badania klinicznego VERT, obejmującej 2400 kobiet z przebytymi
uprzednio złamaniami trzonów kręgowych, zmniejszył ryzyko nowych złamań trzonów kręgowych
o 65% po pierwszym roku leczenia i o 41%
(RR 0,59, p = 0,003) po 3 latach, oraz skumulowane
ryzyko wszystkich złamań pozakręgowych o 39%
(p = 0,02). W części wielonarodowej badania VERT,
przeprowadzonej na 1226 pacjentkach z ciężką
osteoporozą, z co najmniej dwoma wcześniejszymi złamaniami trzonów kręgów, trzyletnie
leczenie risedronianem spowodowało redukcję
ryzyka nowych złamań kręgów o 49% (p < 0,001)
i nieznamienną redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 33% (p = 0,063). Wpływ leczenia risedronianem na ryzyko złamania szyjki kości udowej był
oceniany szczegółowo w badaniu HIP. W trzyletniej obserwacji obejmującej łącznie 9331 kobiet
w wieku od 70 do 90 lat z osteoporozą i różnie
nasilonymi pozakostnymi czynnikami ryzyka
złamań wykazano w odniesieniu do całej badanej
grupy redukcję ryzyka złamania szyjki kości udowej
o 30% (RR 0,7, p=0,02), zaś w grupie kobiet
Kalcytonina
Kalcytonina, peptyd produkowanu przez
komórki C tarczycy, obniża resorpcję kostną poprzez
bezpośrednie hamowanie aktywności osteoklastów.
W pięcioletnim badaniu PROOF, które objęło 1225
kobiet po menopauzie z osteoporozą, leczenie 200
IU kalcytoniny/d zmniejszyło częstość złamań
trzonów kręgów o ok. 30% w porównaniu do
placebo. Nie wykazano wpływu leczenia na ryzyko
złamań obwodowych. Natomiast dawki 100 i 400
IU/d nie wykazały skuteczności, ani wpływu na
BMD i na markery obrotu kostnego.
Parathormon (PTH)
Cykliczne wstrzyknięcia PTH odtwarzają
odporność tkanki kostnej poprzez stymulację
kościotworzenia na powierzchni kości, pogrubienie warstwy korowej i zachowanych beleczek
kostnych, oraz prawdopodobnie przez zwiększenie
liczby beleczek kostnych i ich połączeń. W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, obejmującym 1637 kobiet po menopauzie z wcześniejszymi złamaniami trzonów kręgów leczonych
codziennymi wstrzyknięciami podskórnymi 20
µg lub 40 µg rekombinowanego fragmentu 1
– 34 ludzkiego PTH (rhPTH 1-34, teriparatide),
uzyskano po 19 miesiącach znamienną redukcję
ryzyka nowych złamań trzonów kręgów (RR 0.35
lub 0.31, odpowiednio dla obu dawek). Ryzyko
złamań pozakręgowych zmniejszyło się dla obu
dawek o 53%. Badania kliniczne nad długoterminową skutecznością teriparatide przerwano po
odkryciu, że wysokie dawki rhPTH 1-34 indukują
występowanie osteosarcoma u szczurów. Wydaje
się jednak, że ten typ nowotworu występuje jedynie
u gryzoni eksponowanych od urodzenia na rhPTH.
W badaniach klinicznych przeprowadzonych
u ponad 1000 pacjentów, leczenie PTH lub jego
fragmentami do 3 lat nie zwiększało częstości występowania nowotworów kości lub innych tkanek.
Postępowanie niefarmakologiczne
Wapń jest najważniejszym składnikiem odżywczym
odpowiadającym za osiągnięcie właściwej szczytowej masy kostnej. Wydaje się, że istnieje wartość
progowa spożycia wapnia w diecie, około 400
mg/d, poniżej której farmakologiczne zwiększanie dobowej podaży wapnia jest potrzebne
i korzystne, zarówno u dzieci, jak u osób po 65 roku
życia. Różnego typu ćwiczenia fizyczne, jak marsze,
podnoszenie ciężarów czy trening siłowy indukują
niewielki (1 –2%) wzrost BMD, który jednak nie
utrzymuje się po zaprzestaniu ćwiczeń. Ćwiczenia
typu fitness pośrednio mogą zmniejszać indywidualne ryzyko złamań – poprzez poprawę zakresu
ruchomości, stanu mięśni oraz zmniejszać ryzyko
upadku. Po złamaniu trzonu kręgowego, osobom
starszym zaleca się nadzorowany program ćwiczeń
w celu podtrzymania siły i elastyczności kręgosłupa
piersiowego i lędźwiowego. W uzupełnieniu do
programu ćwiczeń fizycznych, szczególnie u osób
starszych, należy zadbać o strategię zapobiegania
upadkom. Konieczne jest, na przykład, rozpoznanie
i leczenie zaburzeń ostrości wzroku lub zaćmy, oraz
ograniczenie – w miarę możliwości – stosowanie
leków zwiększających ryzyko upadku, takich jak
benzoazepiny, leki nasenne, przeciwdepresyjne lub
wywołujące spadek ciśnienia krwi.
Wybór leczenia
Zgodnie ze Standardami Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (Warszawa, 2002)
wybór sposobu leczenia osteoporozy pomenopauzalnej powinien opierać się na ocenie indywidualnego ryzyka złamań oraz uwzględniać skuteczność i działania niepożądane poszczególnych
leków. Decyzja kiedy i jak leczyć zależy więc od
całokształtu obrazu klinicznego. Stwierdzenie
osteoporozy zgodnie z definicją WHO (Tscore kręgosłupa lub szyjki kości udowej albo obu jednocześnie
niższe lub równe –2,5 SD) oznacza, że ryzyko złamań
671
MATERIAŁY ZJAZDOWE
w wieku 70 – 79 lat z ciężką osteoporozą o 40%
(RR 0,6, p = 0,009), a nawet o 60% u pacjentek
z wcześniejszymi złamaniami trzonów kręgowych.
Częstość złamań szyjki kości udowej nie uległa
zmniejszeniu w grupie leczonych kobiet w wieku
80 – 90 lat, z licznymi czynnikami ryzyka, ale bez
udokumentowanej niskiej masy kostnej. W tej
grupie, pozaszkieletowe czynniki ryzyka złamań
wydają się zatem odgrywać rolę zasadniczą.
Ibandronian i zolendronian, dwa nowe, bardzo
aktywne bisfosfoniany, są obecnie w trakcie badań
klinicznych fazy III. U kobiet po menopauzie
z niską masą kostną i dokonanymi złamaniami kręgów, ibandronian, stosowany doustnie
w dawce łącznej 60 mg przez 12 dni, co 3 miesiące,
spowodował po trzech latach leczenia istotny
wzrost gęstości mineralnej kości i znamienną
redukcję ryzyka nowych złamań kręgów o ok.
50% w porównaniu do placebo. Wstępne wyniki
leczenia ibandronianem podawanym dożylnie
(2 mg co trzy miesiące) wykazują większy, niż obserwowany w trakcie leczenia doustnego, przyrost
BMD. Stosowany obecnie w onkologii, zolendronian w jednorocznym badaniu fazy 2 podawany
był kobietom po menopauzie z niską masą kostną
w postaci infuzji dożylnych jednorazowo, oraz co
trzy lub sześć miesięcy. We wszystkich zastosowanych schematach terapeutycznych autorzy uzyskali
znamienną redukcję aktywności markerów obrotu
kostnego do wartości przedmenopauzalnych
i znamienny wzrost gęstości mineralnej kości
w porównaniu do grupy placebo. Obawę jednak
budzi możliwość kumulowania się hamującego
wpływu kolejnych dawek leku na obrót metaboliczny kości oraz ryzyko „zamrożenia” tkanki
kostnej.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
jest wystarczająco wysokie aby wdrożyć leczenie.
Wobec rozpoznania osteopenii (Tscore pomiędzy –1.0
SD a –2.5 SD) leczenie zapobiegające powinno być
rozważane, szczególnie jeżeli BMD jest poniżej –2.0
SD, lub jeżeli współistnieją inne kliniczne czynniki
ryzyka złamań. Istnieje bezwzględna konieczność
leczenia osób z dokonanym złamaniem trzonu
kręgowego, bowiem ryzyko złamania kolejnego
trzonu jest bardzo wysokie Wynosi ono około
20% w ciągu roku po złamaniu poprzednim.
U pacjentów z innymi złamaniami po minimalnych
urazach decyzja o leczeniu powinna być rozpatrywana w oparciu o rodzaj złamania, oraz ocenę
gęstości mineralnej kości metodą DEXA. Złamania
palców rąk i stóp na ogół nie wynikają z osteoporozy, natomiast wszyscy pacjenci ze złamaniem
kości udowej wymagają leczenia.
Wybór leczenia jest również związany z wiekiem
i współistniejącymi zagrożeniami zdrowia. HLZ
może być postępowaniem z wyboru w zapobieganiu ubytkowi masy kostnej we wczesnym okresie
pomenopauzalnym, szczególnie u kobiet z nasilonymi objawami wypadowymi. Raloxifen stanowi
atrakcyjną alternatywę zapobiegania osteoporozie
u kobiet kilka- lub kilkanaście lat po menopauzie. Zmniejsza on u nich ryzyko złamań trzonów
kręgowych, oraz zagrożenie rakiem gruczołu piersiowego. Aminobisfosfoniany: alendronian i risedronian są jak dotąd jedynymi lekami o udokumentowanym działaniu przeciwzłamaniowym zarówno
w obrębie szkieletu osiowego (trzony kręgów), jak
i obwodowego (nadgarstek, szyjka kości udowej).
Stąd, stanowią leki pierwszego wyboru w zapobieganiu złamaniom u osób z wysokim ryzykiem.
Są też zalecane do leczenia osteoporozy u chorych
z dokonanymi już złamaniami, oraz osób starszych,
u których ryzyko złamania szyjki kości udowej
wzrasta wraz z wiekiem.
Wnioski
Dopiero w ciągu ostatniego dziesięciolecia osteoporozę zaczęto traktować jako poważną chorobę,
której można i należy przeciwdziałać. Sondaż
przeprowadzony przez IOF wykazał, iż mieszkańcy
11, spośród 16 objętych sondażem krajów europejskich, posiadają znikomą wiedzę na temat społecznych skutków osteoporozy. W 12 krajach wśród
lekarzy wykazano niedostateczną świadomość
powagi problemu osteoporozy. Aż 85% procent
kobiet nie wierzy, że zagraża im ryzyko zachorowania na tę chorobę. Pomimo dostępności skutecznych leków, jedynie niewielu chorym z osteoporozą
i ze złamaniami osteoporotycznymi proponowane
jest przewlekłe leczenie. Ta sytuacja pilnie wymaga
zmiany, ponieważ złamania są przyczyną znacznej
chorobowości i śmiertelności. Poza farmakoterapią, w leczeniu osteoporozy ważną rolę odgrywa
leczenie przeciwbólowe, fizykoterapia i regularne
672
ćwiczenia fizyczne, a także leczenie chorób współistniejących. Systematyczne, wieloletnie leczenie
chorych na osteoporozę może znacznie zmniejszyć ryzyko złamań, jednak pozostanie ono zawsze
większe, niż u ludzi zdrowych.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Cummings SR, Melton III LJ: Epidemiology and outcomes of
osteoporotic fractures. Lancet 2002; 359: 1761-1767.
Lorenc RS, Walecki J (red.) Diagnostyka osteoporozy. PZWL,
Warszawa 1999.
Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and
assessment of osteoporosis with densitometry. Committee of
Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation.
Osteoporosis Int 2000; 11: 192-202.
Meunier PJ. Delmas PD, Eastell R i wsp.: Diagnosis and
management of osteoporosis in postmenopausal women:
clinical guidelines. International Committee for Osteoporosis
Clinical Guidelines. Clin Ther 1999; 21: 1025-1244.
Davidson M, DeSimone ME: Osteoporosis Update. Clinician
Revievs 2002; 12: 75-82.
Cranney A, Guyatt G, Griffith L i wsp., The Osteoporosis
Methodology Group and The Osteoporosis Research
Advisory Group: Summary of Meta-analyses of therapies for
postmenopausal osteoporosis. Endocrine Revievs 2002; 23:
570 –578.
Häuselmann HJ, Rizzoli R: A comprehensive reviev of
treatments for postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis
Int 2003; 14: 2-12.
Standardy Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego,
Warszawa, 2002.
SESJA V
Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności tarczycy
Małgorzata Gietka-Czernel
Definicja
Niedoczynność tarczycy charakteryzuje się stałym
uczuciem zimna, spowolnieniem, obrzękiem
powiek i twarzy, chrypką, zaparciem, hipercholesterolemią, obniżonym stężeniem wolnej tyroksyny
i podwyższonym TSH*.
* w sporadycznych przypadkach niedoczynności tarczycy
pochodzenia przysadkowego lub podwzgórzowego stężenie
TSH jest obniżone (Zgliczyński S, Zgliczyński W Standardy
Endokrynologii, Warszawa 2002)
Niedoczynność tarczycy może być spowodowana:
− uszkodzeniem gruczołu tarczowego
i niedoborem tyroksyny (T4) oraz
trijodotyroniny (T3)
− uszkodzeniem ośrodków nadrzędnych
– podwzgórza i niedoborem tyreoliberyny
(TRH – Thyrotropin Releasing Hormone) lub
przysadki mózgowej i niedoborem tyreotropiny
(TSH – Thyroid Stimulating Hormone)
− zmniejszoną reaktywnością tkanek na hormony
tarczycy.
Niedoczynność tarczycy związana z uszkodzeniem
gruczołu tarczowego określana jest jako pierwotna.
Hipotyreoza związana z niedoborem TSH lub TRH
określana jest jako wtórna i trzeciorzędowa albo
jako niedoczynność tarczycy pochodzenia centralnego.
Przyczyny niedoczynności tarczycy mogą być
następujące:
A. Niedoczynność tarczycy pierwotna
1. Choroba Hashimoto i jej warianty:
poporodowe, bezobjawowe (silent
thyroiditis) i zanikowe zapalenie tarczycy
2. Przyczyny jatrogenne:
- leczenie 131-I,
- strumektomia,
- napromienienie zewnętrzne tarczycy
- leki: tyreostatyki, sole litu, interferon alfa,
interleukina-2, amiodaron i inne preparaty
zawierające farmakologiczne dawki jodu,
w tym jodowe środki kontrastowe
3. Niedobór jodu
4. Zaburzenia rozwojowe tarczycy
- agenezja (atyreoza)
- hipoplazja
- ektopia
5. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia
biosyntezy hormonów tarczycy
- zaburzenia transportu jodków
- zaburzenia organifikacji jodków
- zaburzenia syntezy tyreoglobuliny
- zaburzenia dejodynacji jodotyrozyn
6. Zmniejszona reaktywność na TSH
- defekt receptora TSH
- defekt lub niedobór białka Gs
7. Inne rzadkie przyczyny
- wole Riedla
- amyloidoza
- hemochromatoza
- sarkoidoza
- sklerodermia
- cystynoza
B. Niedoczynność tarczycy pochodzenia
centralnego
1. guzy okolicy przysadki mózgowej
i podwzgórza
- gruczolak
- czaszkogardlak
- oponiak
- glejak
- przerzuty raka sutka i raka płuc
2. Przyczyny jatrogenne
- operacje neurochirurgiczne
- napromienienie
3. Choroby zapalne CUN (Centralnego Układu
Nerwowego)
- ropień
- gruźlica
- kiła
- toksoplazmoza
4. Martwica niedokrwienna
- poporodowa martwica przysadki
mózgowej (zespół Sheehana)
- wstrząs hipowolemiczny
- cukrzyca
5. Choroby przebiegające z naciekaniem CUN
- limfocytarne zapalenie przysadki
mózgowej i podwzgórza
- sarkoidoza
- histiocytoza
- hemosyderoza
6. Uraz
7. Tętniak tętnicy szyjnej wewnętrznej
8. Zaburzenia rozwojowe przysadki
mózgowej i podwzgórza
673
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
MATERIAŁY ZJAZDOWE
9. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia
produkcji TSH
- mutacja genu dla białka Pit-1
- mutacja genu dla podjednostki beta-TSH
C. Zmniejszona reaktywność na hormony
tarczycy
1. Zespół obwodowej oporności na hormony
tarczycy i niektóre przypadki zespołu
uogólnionej oporności na hormony tarczycy
- defekt receptorowy lub postreceptorowy
dla hormonów tarczycy
Wśród wymienionych przyczyn niedoczynności
tarczycy najczęściej występuje postać pierwotna,
rozwijająca się w przebiegu choroby Hashimoto
lub jako efekt jatrogenny – po przebytym leczeniu
radiojodem lub strumektomii.
Niedoczynność tarczycy pochodzenia centralnego występuje bardzo rzadko i różni się od hipotyreozy pierwotnej uboższą symptomatologią oraz
częstym współistnieniem wtórnej niedoczynności
kory nadnerczy i gonad.
Niedoczynność tarczycy będąca następstwem
zmniejszonej reaktywności na hormony tarczycy
należy do wielkich rzadkości: udokumentowano
istnienie 1 przypadku obwodowej oporności
na hormony tarczycy i ponad 500 przypadków
oporności uogólnionej.
Hipotyreoza może mieć charakter przejściowy;
dzieje się tak w przebiegu poporodowego, bezobjawowego i podostrego zapalenia tarczycy, oraz
polekowych zaburzeń funkcji gruczołu tarczowego.
Należy podkreślić, że farmakologiczne dawki jodu
mogą być przyczyną zarówno niedoczynności, jak
i nadczynności gruczołu tarczowego, ale hipotyreoza rozwija się częściej w populacji o wysokim
spożyciu jodu.
Występowanie
Niedoczynność tarczycy występuje 5-krotnie
częściej u kobiet niż u mężczyzn, a jej częstość
wzrasta z wiekiem; dotyczy około 5% populacji
powyżej 60 r.ż.
Wrodzona niedoczynność tarczycy występuje
z częstością 1:4000 żywych urodzeń.
Objawy niedoboru hormonów tarczycy na
poziomie tkanek i narządów
Zasadniczy mechanizm działania HT polega na
połączeniu się aktywnego hormonu trijodotyroniny ze swoistym receptorem zlokalizowanym w
jądrze komórkowym, co inicjuje lub hamuje proces
transkrypcji i syntezy białek. Obecność receptorów
dla HT stwierdzono we wszystkich narządach
z wyjątkiem śledziony i jąder. Hormony tarczycy
wpływają zatem na funkcję prawie wszystkich
tkanek i narządów, a objawy ich niedoboru dotyczą
całego organizmu. HT są szczególnie niezbędne
dla prawidłowego rozwoju mózgu od okresu
674
życia płodowego do 2 lat oraz właściwego rozwoju
szkieletu.
Z badań przeprowadzonych u ludzi i zwierząt
wynika, że HT wpływają w niewielkim stopniu
na proliferację tkanki mózgowej. Ich zasadnicze
działanie dotyczy procesów różnicowania, wzrostu
i migracji komórek , synaptogenezy i mielinizacji.
Terenem działania HT w obrębie mózgu jest przede
wszystkim kora mózgowa, zwłaszcza wzrokowa
i słuchowa, móżdżek i hipokamp. Brak HT
w okresie życia płodowego prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu określanego mianem
kretynizmu neurologicznego.
Niedobór HT zmniejsza wydzielanie hormonu
wzrostu (GH- Growth Hormone) i wrażliwość
chrząstek nasadowych na działanie insulinopodobnego czynnika wzrostowego pierwszego
(IGF-I Insulin-like Growth Factor I). Następstwem
tych zaburzeń jest zahamowanie wzrostu kości na
długość oraz deformacja twarzoczaszki.
Skóra chorych z niedoczynnością tarczycy jest
sucha, pogrubiała, łuszcząca się i chłodna. Może
mieć odcień sinawy, co jest spowodowane skurczem
naczyń obwodowych i nagromadzeniem mukopolisacharydów, lub żółtawy, zależny od zaburzeń
przemiany karotenu do witaminy A. Charakterystyczne jest rzadkie owłosienie głowy, wypadanie
brwi i rzęs oraz utrata owłosienia płciowego.
W tkance podskórnej następuje odkładanie się hydrofilnych mukopolisacharydów,
co sprzyja powstawaniu obrzęków powiek, twarzy a
następnie całego ciała. Swoistą cechą tych obrzęków
(myxoedema) jest brak odkształceń przy ucisku.
W zakresie układu krążenia do charakterystycznych objawów należą: zmniejszenie tolerancji
wysiłku, bradykardia, tachyarytmie, a u 20-40%
chorych nadciśnienie tętnicze rozkurczowe.
Przyczyną obserwowanych zaburzeń jest
zmniejszenie kurczliwości serca i spadek objętości
minutowej o 30-50%, oraz wzrost oporu obwodowego związany częściowo z oszczędzaniem ciepła.
Objętość
krwi
krążącej
zmniejsza
się
w związku ze zwiększoną przepuszczalnością
kapilarów i przechodzeniem albumin i wody do
przestrzeni pozałożyskowej. Sprzyja to tworzeniu
się przesięków w jamach opłucnowych, worku
osierdziowym i otrzewnej. Zastoinowa niewydolność krążenia jest zjawiskiem rzadkim, a powiększona sylwetka serca w badaniu radiologicznym
jest spowodowana obecnością przesięku w worku
osierdziowym.
Niedoczynność tarczycy jest czynnikiem ryzyka
choroby niedokrwiennej serca zwłaszcza gdy
przebiega z nadciśnieniem tętniczym.
W zapisie EKG u chorych z hipotyreozą
stwierdza się bradykardię zatokową, tachyarytmie
komorowe, niski woltaż zespołów QRS, wydłużenie odcinka QT, oraz niespecyficzne zmiany
w obrębie odcinka ST-T.
W zakresie układu oddechowego zaawansowana niedoczynność tarczycy może być przyczyną
niewydolności oddechowej. Zaburzenia wentylacji są spowodowane upośledzeniem drożności
dróg oddechowych przez powiększony język
i duże wole, obecnością przesięków w jamach
opłucnowych, osłabieniem mięśni oddechowych
oraz zaburzeniami CUN.
Dominującym objawem hipotyreozy w obrębie
układu pokarmowego jest osłabienie motoryki
wiodące do uporczywych zaparć, a w drastycznych
przypadkach do niedrożności porażennej. Upośledzona motoryka pęcherzyka żółciowego i zmiana
składu żółci sprzyja kamicy żółciowej. Wchłanianie
jelitowe może być upośledzone dopiero w przypadkach nasilonej niedoczynności tarczycy, wskutek
odkładania się w ścianie jelit kwaśnych mukopolisacharydów.
Autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy
mogą towarzyszyć inne choroby z autoagresji, takie
jak: autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej
żołądka, pierwotna żółciowa marskość wątroby lub
przewlekłe aktywne zapalenie wątroby. Dołączają
się wówczas objawy swoiste dla tych jednostek
chorobowych.
W układzie moczowym zmniejsza się filtracja
nerkowa wskutek zmniejszenia objętości krwi
krążącej. W związku z tym wzrasta wydzielanie
hormonu antydiuretycznego (ADH - Antidiuretic
Hormone), a w konsekwencji następuje dalsze
zmniejszenie diurezy i rozwija się hiponatremia.
Inną przyczyną hiponatremii są zaburzenia
wchłaniania zwrotnego sodu, oraz jego wiązanie
w przestrzeni pozanaczyniowej przez kwaśne
mukopolisacharydy.
Zmiany w układzie krwiotwórczym to przede
wszystkim niedokrwistość rozwijająca się u 30-40%
chorych. Obserwuje się następujące rodzaje niedokrwistości:
1. niedokrwistość normocytarna, spowodowana
zmniejszonym zużyciem tlenu i spadkiem
produkcji erytropoetyny
2. niedokrwistość mikrocytarna w 2-15%
przypadków związana z zaburzeniami
wchłaniania żelaza lub jego utratą w
przebiegu obfitych miesiączek
3. niedokrwistość makrocytarna spowodowana
upośledzeniem wchłaniania witaminy
B12, wynikającym ze współistnienia
autoimmunologicznego zapalenia błony
śluzowej żołądka.
W niewielkim odsetku przypadków występują
zaburzenia funkcji płytek, oraz wzrost aktywności
fibrynolitycznej osocza, co sprzyja krwotocznym
miesiączkom.
W zakresie układu nerwowego charakterystyczne są: demencja, senność, brak zainteresowania
otoczeniem, a niekiedy depresja lub psychozy.
Występuje także ataksja móżdżkowa powodu-
jąca zaburzenia równowagi i motoryki oraz mowę
dysartryczną. Typowe jest osłabienie odruchów
ścięgnistych. Chorzy skarżą się na objawy polineuropatii - parestezje.
Charakterystycznym objawem mononeuropatii
jest natomiast zespół cieśni nadgarstka.
Zaburzenia ze strony układu rozrodczego
dotyczą głównie kobiet. Typowym objawem są
cykle bezowulacyjne prowadzące do obfitych
miesiączek i bezpłodności. Niewielkiego stopnia
hipotyreoza umożliwia zajście w ciążę, ale istnieje
zwiększone ryzyko poronienia samoistnego lub
porodu przedwczesnego. Hiperprolaktynemia
towarzysząca typowo hipotyreozie jest dodatkową
przyczyną hipogonadyzmu. U mężczyzn obserwuje
się spadek libido a w zaawansowanych przypadkach wodniaki jąder.
W zakresie układu endokrynnego stwierdza
się obniżoną produkcję i metabolizm kortyzolu.
W rezultacie stężenie kortyzolu w surowicy jest
prawidłowe lub nieco podwyższone, a wydalanie
jego metabolitów w moczu obniżone. Dobowy rytm
wydzielania kortyzolu jest zachowany prawidłowo.
Wtórnej niedoczynności tarczycy może towarzyszyć wtórna niedoczynność kory nadnerczy.
Pierwotna niedoczynność gruczołu tarczowego w przebiegu choroby Hashimoto może być
elementem
autoimmunologicznych
zespołów
wielogruczołowych i współistnieć z niedoczynnością przytarczyc, kory nadnerczy, gonad oraz
z cukrzycą typu 1.
Wrodzona niedoczynność tarczycy
Wrodzona niedoczynność tarczycy może mieć
charakter trwały lub przemijający. Jej przyczyny są
następujące:
1. trwała niedoczynność tarczycy
A. pierwotna
- zaburzenia rozwojowe tarczycy
- genetycznie uwarunkowane zaburzenia
biosyntezy hormonów tarczycy
- omyłkowe podanie radiojodu ciężarnej
B. wtórna i trzeciorzędowa
- zaburzenia rozwojowe przysadki mózgowej
i podwzgórza
- czaszkogardlak
2. przemijająca niedoczynność tarczycy
A. pierwotna
- niedobór jodu
- nadmiar jodu
- leczenie ciężarnej tyreostatykami
- choroba autoimmunologiczna tarczycy
u matki
Najczęstszą przyczyną wrodzonej niedoczynności tarczycy jest na świecie niedobór jodu.
Obecnie w Polsce nie odnotowuje się przypadków
hipotyreozy noworodków związanej z niedoborem
tego pierwiastka.
675
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
W krajach o dostatecznym spożyciu jodu
główną przyczyną wrodzonej niedoczynności
tarczycy, odpowiadającą za 85% jej przypadków, są zaburzenia rozwojowe gruczołu tarczowego (dysgenezja). Pojęcie to obejmuje całkowity
brak tarczycy (agenezja, atyreoza), niedostateczny
rozwój gruczołu tarczowego (hipoplazja) oraz
ektopię tarczycy. Nieprawidłowa lokalizacja może
dotyczyć nasady języka lub okolicy podjęzykowej
(wole językowe), przestrzeni przedtchawiczej oraz
śródpiersia.
Wrodzone zaburzenia biosyntezy hormonów
tarczycy
są
przyczyną
dalszych
10-15%
przypadków wrodzonej hipotyreozy. Autoimmunologiczna choroba tarczycy u ciężarnej, najczęściej przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy
i przechodzenie przez łożysko przeciwciał blokujących receptor TSH jest czynnikiem etiologicznym
około 2% przypadków niedoczynności gruczołu
tarczowego u noworodków.
Objawy kliniczne wrodzonej niedoczynności
tarczycy czyli takiej, która rozwija się w okresie
życia wewnątrzłonowego, są zależne od czynników
etiologicznych, stopnia niedoboru hormonów
tarczycy i czasu jego trwania do momentu
narodzin.
Najcięższy typ upośledzenia wynikający
z nieodwracalnego uszkodzenia CUN to kretynizm
endemiczny. Choroba dotyczy wyłącznie terenów
endemii wola, gdzie stopień niedoboru jodu jest
ciężki i występuje w rejonie Himalajów, Andów,
centralnej Afryki i Indonezji. Kraje, na terenie
których były prowadzone badania naukowe
dotyczące zjawiska kretynizmu endemicznego
to m.in.: Chiny, Indonezja, Nowa Gwinea, Zair,
Ekwador, Boliwia i Chile.
Ciężkość i nieodwracalność uszkodzeń CUN
stwierdzana w kretyniźmie endemicznym są nie do
końca zrozumiałym fenomenem.
Współczesna wiedza tłumaczy zjawisko kretynizmu endemicznego współistnieniem w okresie
życia płodowego hipotyreozy matki i dziecka.
Dodatkowym
prawdopodobnym
czynnikiem
patogenetycznym występującym na terenach
endemii w Afryce są wolotwórcze tiocyjanki
i niedobór selenu.
Tradycyjnie kretynizm endemiczny dzieli się
na neurologiczny (neurologic cretinism) i przebiegający z niedoczynnością tarczycy (hypothyroid
cretinism, myxedematous cretinism). W pierwszym
przypadku dominują cechy upośledzenia umysłowego i zaburzenia neurologiczne przy braku lub
niewielkich objawach hipotyreozy. Większość
chorych ma wole. W drugim- charakterystyczne jest
współistnienie objawów niedoczynności tarczycy,
tj: karłowaty wzrost, nieprawidłowe proporcje
ciała- duża głowa i tułów oraz krótkie kończyny,
deformacja twarzoczaszki- płaski nos, szeroko
rozstawione oczy i prognatyzm, brak cech dojrze-
676
wania płciowego. Stopień upośledzenia umysłowego i zaburzenia neurologiczne nie są natomiast
ciężkie. W większości przypadków nie stwierdza
się wola. Różnice w obrazie klinicznym tłumaczy
się tym, iż w przypadku kretynizmu neurologicznego niedobór HT dotyczy wyłącznie okresu życia
płodowego, natomiast w kretyniźmie przebiegającym z hipotyreozą utrzymuje się także po
urodzeniu.
Typowymi objawami uszkodzenia CUN
w przypadkach kretynizmu endemicznego są:
upośledzenie umysłowe ze współczynnikiem inteligencji (IQ) 30 punktów, głuchota, zaburzenia mowy,
zez, oczopląs, objawy ze strony układu piramidowego i pozapiramidowego.
Obecność ciężkich uszkodzeń w obrębie
CUN stwierdzanych w przypadkach kretynizmu endemicznego nie znajduje odzwierciedlenia w badaniach obrazowych mózgu. Sporadycznie wykonywany rezonans magnetyczny
nie wykazywał istotnych odchyleń od normy,
natomiast w tomografii komputerowej stwierdzano
atrofie kory mózgowej i struktur podkorowych oraz
zwapnienia zwojów podstawnych.
Wrodzona niedoczynność tarczycy nie związana
z endemią wola określana jest mianem kretynizmu
sporadycznego.
Jeśli czynność tarczycy matki jest w okresie ciąży
prawidłowa, to transport matczynych HT przez
łożysko i zwiększona aktywność dejodynaz płodu
sprawiają, że dziecko rodzi się bez uchwytnych
cech hipotyreozy. Wczesne wykrycie wrodzonej
niedoczynności tarczycy dzięki wprowadzeniu we
wszystkich krajach rozwiniętych przesiewowych
oznaczeń TSH lub fT4 i wdrożenie leczenia w ciągu
pierwszych 2 tygodni życia sprawiają, że dalszy
rozwój tych dzieci, zwłaszcza CUN przebiega w
większości przypadków prawidłowo i osiągają one
prawidłowy IQ.
W przypadkach ciężkiego lub długotrwałego niedoboru HT w okresie życia płodowego
cechy hipotyreozy mogą być widoczne wkrótce po
urodzeniu. Stwierdza się wówczas przedłużającą
powyżej 3 dni żółtaczkę fizjologiczną, hipotermię,
zaparcia, słabe łaknienie, przepuklinę pępkową,
bradykardię, powiększone ciemiączko tylne. Wiek
szkieletowy jest opóźniony. W tej grupie dzieci
w dalszych latach życia obserwuje się niższy IQ
średnio o 6-19 punktów, niedosłuch, zaburzenia
koncentracji oraz zmiany neurologiczne, tj.:
spastyczność, nieprawidłowości chodu i koordynacji ruchów, tremor, wzmożone odruchy ścięgniste, a w rzadkich przypadkach napady padaczkowe.
Wrodzona niedoczynność tarczycy związana
z uszkodzeniem podwzgórza lub przysadki
mózgowej charakteryzuje się dodatkowo niedorozwojem penisa u chłopców, hipoplazją nerwów
wzrokowych i hipoglikemią.
Wprowadzenie przesiewowych oznaczeń TSH
lub fT4 u noworodków zmniejszyły odsetek dzieci
z wrodzoną niedoczynnością tarczycy wymagających specjalnej edukacji z 40 do 10%.
Rozpoznanie
wrodzonej
niedoczynności
tarczycy ustala się w oparciu o przesiewowe
oznaczenia stężenia TSH lub fT4 wykonywane
w 3-5 dniu życia przy użyciu testu bibułowego.
W uzasadnionych przypadkach badania wykonuje
się już w chwili narodzin pobierając krew pępowinową. Badania przesiewowe wprowadzone
w latach 70-ych uwzględniają z powodów ekonomicznych tylko jedno oznaczenie: TSH lub fT4.
W większości krajów oceniane jest stężenie tyreotropiny, w związku z czym wczesnemu rozpoznaniu
mogą umknąć rzadkie przypadki niedoczynności
tarczycy pochodzenia centralnego.
W razie stwierdzenia stężenia TSH powyżej 40
mU/l obowiązuje pobranie krwi do oznaczeń TSH
i fT4 i jak najszybsze wdrożenie leczenia substytucyjnego. Jeśli stężenie TSH zawiera się pomiędzy
wartościami 20-40 mU/l, wykonuje się badania
rozszerzone- określając stężenie TSH i fT4 w krwi
żylnej, a ewentualne leczenie włącza po potwierdzeniu nieprawidłowych wyników badań.
W przypadkach potwierdzonej wrodzonej
hipotyreozy większość ośrodków zaleca badanie
wieku szkieletowego, np. na podstawie radiogramu
stawu kolanowego.
Wartość stężenia fT4 świadczy o ciężkości
niedoboru HT, a stopień opóźnienia wieku szkieletowego o długości trwania hipotyreozy w okresie
życia wewnątrzłonowego. Wyniki obydwu badań
mają wartość prognostyczną odnośnie przyszłych
zaburzeń rozwoju umysłowego i stanu neurologicznego.
Rozpoznanie wrodzonej hipotyreozy nakazuje
także jak najszybsze ustalenie jej przyczyn, bowiem
w części przypadków charakter choroby jest przemijający. Poza analizą stanu zdrowia matki, zażywanych przez nią leków i przebiegu ciąży zaleca się
wykonanie następujących badań:
1. ultrasonografii oraz scyntygrafii tarczycy
połączonej z testem jodochwytności z użyciem
radioizotopu
jodu;
wymienione
badania
obrazowe są pomocne w rozpoznawaniu dysgenezji gruczołu tarczowego, a test jodochwytności
w diagnostyce różnicowej wrodzonych zaburzeń
biosyntezy HT
2. przeciwciał blokujących receptor TSH (TBAb);
w uzasadnionych przypadkach podejrzenia
autoimmunologicznej choroby tarczycy u matki
3. tyreoglobuliny; niskie wartości są charakterystyczne dla dysgenezji tarczycy, wysokie- dla
niektórych postaci wrodzonych zaburzeń
biosyntezy HT
4. testu z nadchloranem badanie jest pomocne
w różnicowaniu wrodzonych zaburzeń biosyntezy HT.
Leczenie wrodzonej niedoczynności tarczycy
rozpoczyna się od podania pełnej dawki l-tyroksyny
wynikającej z przeliczenia na kg masy ciała,
wynoszącej u noworodków 10-15 mcg/kg/d, a u
niemowląt w wieku 6-12 miesięcy 6-8 mcg/kg/d.
Dawka ta jest dobrze tolerowana, a stężenie T3
w surowicy pozostaje w większości przypadków
prawidłowe. W warunkach optymalnych leczenie
powinno być wdrożone w ciągu pierwszych 2
tygodni życia i w czasie 2-3 tygodni doprowadzić
do stężenia T4 w surowicy powyżej 130 nmol/l. Nie
należy podawać preparatów l-tyroksyny rozkruszonych w odżywkach sporządzonych na bazie soi,
która znacznie upośledza ich wchłanianie.
Autorzy amerykańscy zalecają ocenę stężenia
TSH i T4 (fT4) w 7, 14, i 28 dniu, później co 30 dni
przez pół roku, następnie co 3 miesiące do 2 r.ż.
i dalej 1 raz w roku. W przypadkach, w których
rozpoznano przemijającą hipotyreozę można
wykonać próbę przerwania leczenia substytucyjnego po ukończeniu przez dziecko 3 lat, gdyż w
tym okresie nie wpływa to ujemnie na stan CUN.
Energiczne leczenie substytucyjne zapewnia
prawidłowy rozwój psychofizyczny u większości
dzieci z wrodzoną hipotyreozą.
Niebezpieczeństwem
przedawkowania
L-tyroksyny opartym na obserwacji dzieci z
wrodzoną nadczynnością tarczycy jest upośledzenie
umysłowe, przedwczesne zarastanie szwów czaszki
i mikrocefalia. Powyższe powikłania stwierdzano
jednak wyłącznie w sporadycznych przypadkach
leczenia substytucyjnego noworodków, u których
stosowano szczególnie duże dawki l-tyroksyny
dochodzące do 500 mcg/d.
Uszkodzenia CUN stwierdzane w kretyniźmie
endemicznym są nieodwracalne i nie istnieje
żadna skuteczna metoda ich leczenia. Chorzy
wymagają rehabilitacji, tak jak w innych przypadkach uszkodzeń neurologicznych. Chorobie można
jedynie zapobiegać poprzez zapewnienie dostatecznej podaży jodu na terenach endemii. Działania
profilaktyczne zapobiegają przypadkom kretynizmu wtedy, gdy są wdrożone przed zajściem
kobiety w ciążę, chociaż badania prowadzone
w Afryce wskazują na ich skuteczność także
w początkach ciąży.
Niedoczynność tarczycy wieku
dziecięcego i młodzieńczego
Najczęstszą przyczyną niedoczynności tarczycy
ujawniającej się w wieku dziecięcym i młodzieńczym jest choroba Hashimoto przebiegająca
z wolem.
Grupą szczególnego ryzyka jej rozwoju są dzieci
z zespołem Downa i Turnera, u których choroba
Hashimoto występuje odpowiednio w 16-28%
oraz 50% przypadków i z cukrzycą typu 1. Inne
przyczyny hipotyreozy tego okresu to: stosowane
677
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
leki tj.: tyreostatyki, sole litu, terapia 131-I, napromienienie zewnętrzne tarczycy w toku leczenia
guzów nowotworowych głowy i szyi, strumektomia, późno ujawniająca się dysgenezja tarczycy,
zwłaszcza wole językowe i wrodzone zaburzenia
biosyntezy HT.
Objawy kliniczne
Niedoczynność tarczycy ujawniająca się po 2 r.ż.
przebiega bez cech niedorozwoju umysłowego.
Objawy hipotyreozy u dzieci i młodzieży mogą
być subtelne i trudno uchwytne, a na konieczność
oceny czynności tarczycy często zwraca uwagę
obecność wola.
Najbardziej charakterystycznymi objawami
niedoczynności tarczycy tego okresu jest zahamowanie wzrostu i opóźnienie dojrzewania płciowego.
Niskiemu wzrostowi często towarzyszą zaburzenia
uzębienia. Wiek szkieletowy jest opóźniony.
Leczenie l-tyroksyną doprowadza do szybkiego
wzrastania i przedwczesnego dojrzewania kośćca.
Ostateczny wzrost jest niższy o 7-9 cm od spodziewanego. U części dzieci obserwuje się osłabienie
siły mięśniowej z pseudohipertrofią mięśni.
Dojrzewanie płciowe jest opóźnione nawet
u tych dzieci, które są leczone substytucyjnie,
średnio o 1,2 lata w stosunku do zdrowej populacji.
W skrajnie ciężkich przypadkach nie leczonej
hipotyreozy może ono w ogóle nie wystąpić.
Bardzo rzadko obserwuje się paradoksalnie
zespół
przedwczesnego
pseudodojrzewania
płciowego. U dziewczynek charakteryzuje się
on rozwojem sutków z towarzyszącym niekiedy
mlekotokiem, powiększeniem warg sromowych
mniejszych oraz wystąpieniem menarche. Badanie
ultrasonograficzne ujawnia powiększone, torbielowate jajniki. U chłopców następuje powiększenie
jąder (makroorchidyzm) przy prawidłowym dla
wieku rozwoju penisa. Stwierdza się przerost
kanalików nasiennych i początki spermatogenezy.
U obu płci brak jest cech adrenarche.
W badaniach hormonalnych charakterystyczne
jest podwyższone stężenie FSH, prawidłowe
LH, prawidłowe lub podwyższone stężenie PRL.
Poziom estrogenów jest podwyższony, testosteronu
odpowiedni dla wieku.
Etiopatogeneza zespołu jest niejasna. Wydaje
się, że nadmiar TSH stymuluje produkcję FSH lub
działa bezpośrednio na receptory FSH.
Zaburzenia ustępują pod wpływem leczenia
l-tyroksyną. Prawdziwy proces dojrzewania
płciowego następuje zwykle po 18 miesiącach
leczenia substytucyjnego.
Wbrew oczekiwaniom nadwaga nie jest charakterystycznym objawem niedoczynności tarczycy
wieku dziecięcego i młodzieńczego.
Rozpoznanie niedoczynności tarczycy ustala się
na podstawie analizy objawów klinicznych i oceny
stężenia TSH i fT4 w surowicy.
678
Charakterystyczne objawy hipotyreozy wieku
dziecięcego i młodzieńczego to :
- zahamowanie wzrostu
- opóźnienie dojrzewania płciowego
Interpretację wyników stężenia TSH i fT4
w surowicy podano w podrozdziale “Niedoczynność tarczycy wieku dorosłego i podeszłego”.
Celem ustalenia przyczyny hipotyreozy należy
wykonać następujące badania:
1. stężenie przeciwciał antyperoksydazowych
(a-TPO) i antytyreoglobulinowych (aTg) w surowicy - wysokie wartości są
charakterystyczne dla choroby Hashimoto
2. ultrasonografia tarczycy - w części
przypadków choroby Hashimoto wykazuje
charakterystyczne obniżenie echogeniczności,
jest także pomocna w rozpoznawaniu
niektórych przypadków dysgenezji tarczycy
3. scyntygrafia tarczycy i test jodochwytności
badanie jest użyteczne w diagnostyce
dysgenezji gruczołu tarczowego zwłaszcza
przypadków ektopii i późno ujawniajacych się
wrodzonych zaburzeń biosyntezy HT
4. stężenie tyreoglobuliny w surowicy i test z
nadchloranem - obydwa badania są rzadko
wykorzystywane w diagnostyce hipotyreozy
wieku dziecięcego i młodzieńczego; służą
rozpoznawaniu późno ujawniających się
wrodzonych zaburzeń biosyntezy HT
Leczenie substytucyjne dzieci i młodzieży obejmuje
utajoną i jawną niedoczynność tarczycy i polega na
stosowaniu l-tyroksyny w dawce docelowej:
- dzieci 1-5 r.ż. 5-6 mcg/kg/d
- dzieci 6-12 r.ż. 4-5 mcg/kg/d
- dzieci powyżej 12 r.ż. 1-3 mcg/kg/d
Leczenie rozpoczyna się od dawek mniejszych
i zwiększa stopniowo tak, aby nie spowodować
gwałtownego rośnięcia i zmniejszyć do minimum
przedwczesne dojrzewanie kośćca. Część ośrodków
zaleca jednoczesne stosowanie analogów GnRH w
celu opóźnienia dojrzewania płciowego i uzyskania
optymalnego wzrostu.
Niedoczynność tarczycy wieku dojrzałego
i podeszłego
Najczęstszą
przyczyną
hipotyreozy
wieku
dorosłego i podeszłego jest choroba Hashimoto,
przebyte leczenie 131-I lub strumektomia.
Objawy kliniczne
Symptomatologia
niedoczynności
tarczycy
u dorosłych zależy od tempa rozwoju choroby
i wieku chorego.
Pełnoobjawowa niedoczynność tarczycy wieku
dorosłego charakteryzuje się spadkim aktywności
intelektualnej i zawodowej, zmniejszonym łaknieniem i jednoczesnym przybywaniem na wadze,
bólami mięśniowymi, uczuciem chłodu, ubogą
mimiką, obrzękami twarzy i kończyn, oraz obfitymi
miesiączkami u kobiet.
U osób starszych przebieg niedoczynności
tarczycy może być monosymptomatyczny lub
skąpoobjawowy. Często dolegliwości takie jak:
stany depresyjne, osłabienie pamięci, marznięcie
oraz zaparcia są mylnie traktowane jako fizjologiczne objawy procesu starzenia.
Stadium końcowym choroby może być śpiączka
hipometaboliczna.
Rozpoznanie
Rozpoznanie niedoczynności tarczycy ustala się
w oparciu o typowe objawy kliniczne i ocenę
stężenia TSH i fT4 w surowicy.
Charakterystyczne objawy kliniczne hipotyreozy tego okresu to:
− spowolnienie
− senność
− obrzęki
− marznięcie
− suchość skóry
− zaparcia
− przybywanie na wadze
− bradykardia
Wyniki badań hormonalnych w niedoczynności
tarczycy są następujące:
− podwyższone stężenie TSH i obniżone
stężenie fT4 w surowicy w pierwotnej
niedoczynności tarczycy
− prawidłowe lub obniżone stężenie TSH
i obniżone stężenie fT4 w surowicy w
niedoczynności tarczycy pochodzenia
centralnego ( przysadkowego lub
podwzgórzowego ).
Inne, charakterystyczne dla hipotyreozy zmiany
w badaniach laboratoryjnych to: wzrost stężenia
cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu, trójglicerydów, apolipoproteiny (a), obniżenie
frakcji HDL cholesterolu, wzrost stężenia GOT,
LDH, CPK.
Dokonując rozpoznania niedoczynności tarczycy
należy dążyć do ustalenia jej przyczyny. Służą temu
następujące badania:
1. stężenie przeciwciał antyperoksydazowych
(a-TPO) i antytyreoglobulinowych (a-Tg)
w surowicy; wysokie wartości są
charakterystyczne dla choroby Hashimoto
2. ultrasonografia tarczycy; w części przypadków
choroby Hashimoto i de Quervaine’a wykazuje
charakterystyczne obniżenie echogeniczności
3. scyntygrafia tarczycy; zasadniczo jest
wykorzystywana w diagnostyce wrodzonej
hipotyreozy, natomiast u dorosłych może być
pomocna w rozpoznaniu późno ujawniającej
się ektopii tarczycy, np. wola językowego
4. biopsja aspiracyjna cienkoigłowa ( BAC );
potwierdza rozpoznanie choroby Hashimoto
i choroby de Quervaine’a.
Leczenie
Leczenie niedoczynności tarczycy polega na
doustnym podawaniu syntetycznej soli sodowej
lewoskrętnej tyroksyny. Nie stosuje się przetworów
tarczycy z uwagi na zmienną zawartość T4 i T3. Nie
znajduje także zastosowania w typowych przypadkach trijodotyronina z powodu gwałtownego
działania i stosunkowo krótkiego okresu półtrwania wynoszącego 24-48 godzin.
L- tyroksynę stosuje się raz dziennie z uwagi na
długi okres półtrwania (t½ 190 godzin), na czczo.
Wchłania się 60-80% podanej dawki. W tkankach
tyroksyna ulega konwersji do trijodotyroniny.
Wdrożonego preparatu l-tyroksyny nie należy
zmieniać na inny bez istotnego powodu z uwagi na
potencjalne różnice we wchłanianiu i konieczność
ponownego ustalania dawki leku.
Dawka docelowa l-tyroksyny u dorosłych
wynosi przeciętnie 1,6-2,0 µg/kg/d.
Leczenie niedoczynności tarczycy u dorosłych
można rozpocząć już na etapie utajonej postaci
choroby, ale nie jest to konieczne we wszystkich
przypadkach. Wskazania do leczenia subklinicznej
hipotyreozy przedstawiono osobno. Terapię rozpoczyna się zwykle od dawki 50 µg/d i zwiększa co
tydzień o dalsze 25-50 µg/d. W przypadkach osób
obarczonych chorobami układu krążenia, w długotrwałej hipotyreozie i u ludzi starszych leczenie
rozpoczyna się od dawek 12,5-25 µg/d przez
pierwsze 4 tygodnie, następnie zwiększa się co
3-4 tygodnie o dalsze 12,5-25 µg/d aż do osiągnięcia
stanu wyrównania czynności tarczycy.
W tej grupie chorych nie zawsze udaje się
uzyskać normalizację stężenia TSH i nie należy do
tego dążyć kosztem wywołania dolegliwości stenokardialnych lub zaburzeń rytmu serca.
Leczenie niewielkiej lub umiarkowanie nasilonej
niedoczynności tarczycy jest na ogół dość proste.
W sporadycznych przypadkach zachodzą jednak
trudności w wyrównaniu chorego. Ich przyczyny
mogą być następujące:
1. brak współpracy – nie przyjmowanie leku na
czczo, nie przestrzeganie zaleconej dawki
2. zmiana dotychczas stosowanego preparatu
l-tyroksyny
3. dieta wysokobłonnikowa, zwłaszcza
wegetariańska
4. przybywanie na wadze
5. ciąża
6. zespół złego wchłaniania
7. leki
A. upośledzające wchłanianie l-tyroksyny:
cholestyramina, fibraty, preparaty żelaza
i glinu
B. zwiększające pojemność białek
transportujących HT: estrogeny, fibraty,
heroina, metadon
C. przyspieszające metabolizm l-tyroksyny:
przeciwpadaczkowe, rifampicyna
679
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Skuteczność dawki l-tyroksyny ocenia się po
6-8 tygodniach jej stosowania, pamiętając o zachowaniu 24-godzinnej przerwy pomiędzy zażyciem
ostatniej porcji leku a pobraniem krwi do oznaczeń.
W przypadku pierwotnej niedoczynności tarczycy
ocenia się stężenie TSH. Właściwe wyrównanie oznacza stan klinicznej eutyreozy i prawidłowe stężenie TSH. Poziom fT4 może być prawidłowy lub podwyższony. W przypadku hipotyreozy pochodzenia centralnego ocenia się stężenie
fT4 w surowicy, a właściwe wyrównanie oznacza
stan klinicznej eutyreozy, prawidłowe lub nieco
podwyższone stężenie fT4 i prawidłowe stężenie fT3.
Podwyższone stężenie fT3 wskazuje na przedawkowanie l-tyroksyny.
Objawy przedawkowania l-tyroksyny to:
niepokój, tremor, zaburzenia rytmu serca (tachykardia, napadowe migotanie przedsionków) oraz
luźne stolce.
W ostatnich latach pojawiły się sugestie, iż
optymalne leczenie substytucyjne w niedoczynności tarczycy powinno polegać na jednoczesnym podawaniu preparatów tyroksyny i trijodotyroniny. Argumentem przemawiającym za takim
postępowaniem jest fakt, iż fizjologicznie tarczyca
wydziela zarówno T4 jak i T3 w stosunku 10-13:
1, oraz obserwacje przeprowadzone na zwierzętach (szczurach) wykazujące, że substytucja samą
l-tyroksyną prowadząca do normalizacji stężenia
TSH i fT4 w surowicy nie zawsze zapewnia dostateczne stężenie T3 w tkankach. Mimo tych logicznych przesłanek, prospektywne randomizowane prace kliniczne oceniające zarówno funkcje
psychiczne, jak i somatyczne nie wykazały u ludzi
jednoznacznej przewagi stosowania terapii łączonej
T4+T3 nad monoterapią T4.
Subkliniczna niedoczynność tarczycy
Definicja
Subkliniczna niedoczynność tarczycy określana
także mianem utajonej lub skompensowanej,
charakteryzuje się nieswoistymi objawami takimi,
jak: uczucie stałego zmęczenia, zaburzenia pamięci,
przybywanie na wadze lub brakiem objawów
klinicznych, a w badaniach laboratoryjnych izolowanym podwyższeniem stężenia TSH w surowicy,
najczęściej w zakresie 5-10 mU/l i prawidłowymi
poziomami fT4 i fT3.
Etiologia
Przyczyny subklinicznej niedoczynności tarczycy są
takie same jak jawnej hipotyreozy. Należą do nich:
1. choroba Hashimoto, przebiegająca najczęściej
z wolem, w 50-80% przypadków
2. przebyte leczenie radiojodem lub operacja
tarczycy z powodu nadczynności gruczołu
tarczowego i wola obojętnego
3. przebyte napromienienie okolicy szyi dużą
dawką energii jonizującej w przebiegu
680
leczenia ziarnicy złośliwej lub nowotworów
nosogardzieli i krtani
4. leki: zawierające jod - przede wszystkim
amiodaron, węglan litu, interferon alfa
Choroba wymaga różnicowania ze stanami klinicznymi przebiegającymi z podwyższonym stężeniem
TSH w surowicy, ale nie związanymi z patologią
tarczycy, np.: okres zdrowienia po ciężkich
chorobach ogólnoustrojowych, niedoczynność kory
nadnerczy, obecność heterofilnych przeciwciał
przeciwko TSH powodujących mylne oznaczenia
stężenia tyreotropiny, zażywanie leków antydopaminergicznych (domperidon, metoclopramid).
Występowanie i historia naturalna
Według współczesnych badań subkliniczna niedoczynność tarczycy dotyczy 1-10 % ogólnej populacji,
ale aż 20 % kobiet po 60 r.ż. i 15 % mężczyzn po
74 r.ż.
Badanie Whickham prowadzone prospektywnie
przez 20 lat na materiale 2779 dorosłych osób reprezentatywnych dla populacji angielskiej wykazało,
że subkliniczna niedoczynność tarczycy rozwinęła
się w ciągu tego okresu w jawną hipotyreozę
u 33 % badanych i aż u 55 % tych, u których stwierdzano jednocześnie podwyższone miano przeciwciał antymikrosomalnych. Z innych prac wynika,
że szczególnie duże ryzyko rozwinięcia się jawnej
niedoczynności tarczycy dotyczy populacji po 60 rż
z podwyższonym stężeniem przeciwciał tarczycowych : 80% przypadków w ciągu 4 lat. Spontaniczna
normalizacja wartości TSH została natomiast odnotowana zaledwie u 5% w ciągu rocznej obserwacji.
Badanie Whickham wykazało także zwiększone
ryzyko rozwinięcia się niedoczynności tarczycy
u osób ze stężeniem TSH powyżej 2 mU/l. Obserwacja ta nasuwa pytanie jaka jest prawidłowa
wartość stężenia TSH w surowicy. Zakres normy
stężenia TSH w surowicy wynoszący najczęściej
0,3-5,0 mU/l, został ustalony na podstawie badań
epidemiologicznych przeprowadzonych u ludzi
określanych jako „ogólnie zdrowi”. Zważywszy,
iż u 40% kobiet stwierdza się nacieki limfocytarne
w tarczycy, a u 10-15% obecność przeciwciał tarczycowych, bardziej miarodajne wydają się wyniki
badań, do których zakwalifikowano wyłącznie
osoby z ujemnym mianem przeciwciał antyperoksydazowych i bez wywiadów przebytej choroby
gruczołu tarczowego. Okazało się, że u 95% tak
wyselekcjonowanych badanych wartość TSH
w surowicy zawiera się w przedziale 0,48-3,6 mU/l
i taki zakres normy zaleca Amerykańska Akademia
Narodowa Biochemii Klinicznej (US National
Academy of Clinical Biochemistry).
Powyższe
obserwacje
są
dodatkowym
argumentem dla tych klinicystów, którzy uważają,
że stężenie TSH powyżej 5 mU/l jest nieprawidłowością związaną z występowaniem dolegliwości
u części pacjentów i wymagającą leczenia.
Leczenie
Uważa się leczenie subklinicznej niedoczynności
tarczycy jest konieczne:
- u dzieci
- u kobiet w wieku rozrodczym
- u ciężarnych,
a wskazane w przypadkach:
- objawów hipotyreozy
- wola
- hiperlipidemii
- dużego ryzyka rozwinięcia się jawnej
niedoczynności tarczycy u osób po 60
rż z dodatnim mianem przeciwciał
tarczycowych, po przebytym leczeniu 131-I
lub napromienieniu zewnętrznym szyi dużymi
dawkami energii jonizującej.
Konieczność leczenia kobiet w wieku rozrodczym
i ciężarnych wynika ze zmniejszonej płodności oraz
z ryzyka gorszego rozwoju psychomotorycznego
potomstwa tych matek, u których w okresie ciąży
stężenie fT4 jest niskie prawidłowe lub obniżone.
Argumentami przemawiającymi przeciwko
leczeniu wszystkich przypadków z izolowanym
podwyższeniem stężenia TSH jest wysoki koszt
i ryzyko spowodowania thyreotoxicosis factitia,
które według niektórych badań sięga 20%.
Śpiączka hipometaboliczna
Definicja
Śpiączka hipometaboliczna (myxoedema coma)
jest nagłym stanem klinicznym, spowodowanym ciężkim niedoborem hormonów tarczycy
i obarczonym wysoką śmiertelnością. Charakterystycznymi objawami są: utrata przytomności,
głęboka hipotermia i niewydolność oddechowa.
Etiopatogeneza
Każda postać niedoczynności tarczycy może
prowadzić do śpiączki hipometabolicznej, ale
najczęściej jest nią pierwotna hipotyreoza. Śpiączka
rozwija się w następstwie długotrwałej, nieleczonej
niedoczynności tarczycy pod wpływem dodatkowego czynnika, jakim może być: nagłe ochłodzenie, infekcja, leki sedatywne lub antydepresyjne,
dożylne podanie płynów.
W dwóch ostatnich przypadkach dochodzi do
pogłębienia zaburzeń oddychania i hiponatremii.
Objawy kliniczne
Charakterystycznymi objawami śpiączki hipometabolicznej, występującymi obok typowych objawów
niedoczynności tarczycy, są:
1. somnolencja prowadząca do stuporu i utraty
przytomności
2. hipotermia do 23,5oC
3. hipowentylacja i kwasica oddechowa
4. wyniszczenie, rzadko otyłość
5. hiponatremia
6. hipoglikemia
7. hipowolemia i hipotensja
Nieleczona śpiączka hipometaboliczna wiedzie do
zgonu, a leczona jest obarczona wysoką śmiertelnością 66-80%.
Rozpoznanie
Wyniki badań hormonalnych wykazują niskie
stężenia fT3 i fT4, oraz podwyższone stężenie TSH
w surowicy w przypadkach pierwotnej niedoczynności tarczycy, a prawidłowe lub obniżone stężenie
TSH w niedoczynności tarczycy pochodzenia
centralnego.
Należy pamiętać, że każdy przypadek ciężkiej
choroby ogólnoustrojowej może przebiegać
z obniżonym stężeniem fT3 i fT4 (zespół niskiej
trójjodotyroninemii i niskiej tyroksynemii), a więc
wykonanie tych oznaczeń nie zawsze rozstrzyga
o rozpoznaniu.
Dla śpiączki hipometabolicznej charakterystyczna jest konstelacja następujących wyników
badań:
1. cechy kwasicy oddechowej: ↓pH, ↓ PO2, ↑ PCO2
2. hipoglikemia
3. hiponatremia dochodząca do 115 mEq/l i
hipokaliemia
4. niedokrwistość
5. wzrost stężenia GOT, LDH, CPK - izoenzymu
MM-CPK
681
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Znaczenie kliniczne
Wiele argumentów przemawia za tym, że subkliniczna niedoczynność tarczycy jest chorobą, a nie
tylko nieprawidłowością laboratoryjną.
Część pacjentów odczuwa dolegliwości:
28% suchość skóry, 24% osłabienie pamięci, 22%
zwolnione tempo myślenia, 22% osłabienie siły
mięśniowej, 18% zmęczenie, 17% skurcze mięśni,
15% złą tolerancję zimna, 12% obrzęki wokół oczu,
8% zaparcia i 7% chrypę. Charakterystyczne jest
także obniżenie nastroju. Częstość występowania
tych objawów jest statystycznie znamiennie większa
niż w zdrowej populacji i ustępują one po leczeniu
l-tyroksyną. U osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy stwierdzono umiarkowanie nasilone
zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego
ustępujące po wdrożeniu leczenie substytucyjnego.
Badania holenderskie wykazały 2-krotnie większe
ryzyko miażdżycy i wzrost zachorowalności na
zawał serca w grupie kobiet około 50 rż.
U chorych ze stężeniem TSH powyżej 10 mU/l
lub stężeniem cholesterolu całkowitego powyżej
240 mg% leczenie l-tyroksyną doprowadza do
zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego śr.
o 8 mg% i frakcji LDL śr. o 10 mg%. Wpływ leczenia
na stężenie frakcji HDL pozostaje nieznamienny.
Większość badań randomizowanych wykazuje
poprawę nastroju, funkcji poznawczych i pamięci
dzięki leczeniu substytucyjnemu.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
6. w zapisie EKG: bradykardia zatokowa,
niski woltaż załamków QRS, niespecyficzne
zaburzenia w zakresie odcinka ST-T
7. w badaniu radiologicznym klatki piersiowej:
obecność płynu w jamach opłucnowych
i powiększenie sylwetki serca
Piśmiennictwo
Leczenie
Leczenie prowadzone jest w oddziałach intensywnej opieki medycznej i polega na postępowaniu
przyczynowym, jakim jest wyrównanie niedoboru
hormonów tarczycy, oraz na terapii zaburzeń
towarzyszących.
Niewydolność oddechowa często wymaga
intubacji i oddechu wspomaganego. W związku
z dość częstym występowaniem zapalenia płuc
konieczna jest antybiotykoterapia.
Umiarkowaną hiponatremię rzędu 120-130 mEq/l
można leczyć wstrzymaniem dowozu płynów.
W przypadkach ciężkiej hiponatremii, kiedy
stężenie sodu w surowicy wynosi 105-120 mEq/l,
należy podać dożylnie hipertoniczny roztwór soli:
50-100 ml 5% NaCl oraz furosemid w dawce 40-120
mg dla wywołania diurezy.
Wyrównanie hipoglikemii wymaga stosowania
hipertonicznych roztworów glukozy 20-40%.
W większości przypadków trudno jednoznacznie wykluczyć współistnienie niedoczynności
kory nadnerczy, chociaż sama śpiączka hipometaboliczna nie jest jej przyczyną.
Bezpieczne zatem jest podawanie dożylne
hydrocortyzonu w dawce 100 mg co 6 godzin przez
pierwsze 10 dni, a następnie doustnie w zależności
od sytuacji klinicznej.
Dla zwalczania hipotermii należy umieścić
chorego w ogrzewanym pomieszczeniu. Ocena
stopnia hipotermii nie może być ustalona przy
użyciu zwykłych termometrów nie posiadających
dostatecznej skali.
Leczenie przyczynowe polega na dożylnym
podaniu l-tyroksyny w dawce 300-600 µg pierwszego dnia, następnie po 50-100 µg dziennie przez
kolejne 10 dni.
Niektórzy zalecają równoległe podawanie
dożylne l-tyroksyny i l-trijodotyroniny z uwagi
na możliwe zaburzenia konwersji obwodowej
tyroksyny i łatwe przenikanie T3 przez barierę
mózgowo-rdzeniową.
Zalecany jest następujący schemat leczenia:
l-tyroksyna
l-trijodotyronina
I doba 200-300 µg iv 20 µg iv, a następnie
II doba 100
“
po 10 µg co 8 godzin
III doba 50
“
aż do odzyskania
świadomości przez
chorego i odstawienie leku
Alternatywą jest stosowanie wyłącznie trijodotyroniny w dawce: 100 µg dożylnie w pierwszej
dobie, następnie po 25 µg iv co 12 godzin lub po 10
µg iv co 8 godzin.
3.
682
1.
2.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Andersen S. et al.: Narrow individual variations in serum
T4 and T3 in normal subjects: a clue to the understanding of
subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87:
1068-72.
Bacchus H. Metabolic and Endocrine Emergencies. University
Park Press, Baltimore, 1984; 177-84.
Braverman L, Utiger R. Werner and Ingbar’s The Thyroid.
Lippincott- Raven, Philadelphia, 1996: 736-887.
Calaciura F et al. Childhood IQ measurements in infants with
transient congenital hypothyroidism. Clin.Endocrinol. 1995;
43: 473-77.
Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2001;
345: 260-65.
Chu J et al. The Treatment of Subclinical Hypothyroidism is
Seldom Necessary. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 459199.
Dayan C, Daniels G. Chronic Autoimmune Thyroiditis.
Medical Progress 1996; 335: 99-106.
Dayan C. Whose normal thyroid function is better – yours or
mine? The Lancet 2002; 360: 353-54.
De Zeghner F et al. The prenatal role of thyroid hormone
evidenced by fetomaternal Pit-1 deficiency. J Clin Endocrinol
Metab 1995; 80: 3127- 30.
Fenzi G. Subcinical hypothyroidism. In: The Thyroid and
age. Merck European Thyroid Symposium. Schattauer,
Stuttgart,1998: 305-14.
Górowski T. Choroby tarczycy. PZWL, wyd. IV; Warszawa
1988: 246-72.
Johnston J et al. The relationship between serum cholesterol
and serum thyroid hormones in male patients with suspected
hypothyroidism. Ann Clin Biochem 1993; 30: 256-59.
Kung A et al. Elevated serum lipoprotein (a) in subclinical
hypothyroidism. Clin Endocrinol 1995; 43: 445-49.
McDermott M et al. Subclinical Hypothyroidism Is Mild
Thyroid Failure and Should be Treated. J Clin Endocrinol
Metab 2001; 86: 4585-90.
Mc Kenzie J, Zakarija M. Fetal and Neonatal Hyperthyroidism
and Hypothyroidism due to Maternal TSH Receptor
Antibodies. Thyroid 1992; 2: 155-59.
Pinchera A et al. Thyroid autoimmunity and ageing. Horm
Res 1995; 43: 64-68.
Taner Y et al. Infection, thyroid disease and autoimmunity.
Endocr Rev 1993; 14: 107-11.
Vanderpump M et al. The incidence of thyroid disorders
in community: a twenty-Year follow-up of the Whickham
Survey. Clin Endocrinol 1995; 43: 55-68.
Zgliczyński S. Elektrokardiogram jako dynamiczny wskaźnik
prognostyczny w leczeniu niedoczynności tarczycy. Pol Arch
Med Wewn 1963; 33: 2-6.
Zulewski H et al. Estimation of tissue hypothyroidism by a
new clinical score: evaluation of patients with various grades
of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab
1997; 82: 771-76.
Nadczynność tarczycy ze szczególnym uwzględnieniem kobiet
ciężarnych i karmiących
Helena Jastrzębska
Nadczynność tarczycy
Definicja: Nadczynność tarczycy charakteryzuje się
uczuciem stałego gorąca, drżeniem rąk, kołataniem
serca, chudnięciem, nadmierną potliwością, bezsennością, miastenią, zwiększonym stężeniem wolnej
tyroksyny i zahamowanym wydzielaniem TSH*.
* w rzadko występujących gruczolakach przysadki typu
tyreotropinoma stężenie TSH mieści się w granicach
normy lub jest podwyższone
Nadczynność tarczycy - hipertyreoza - jest to
zespół kliniczny, który rozwija się na skutek zwiększonej syntezy i uwalniania hormonów tarczycy.
Prowadzi to do wzrostu krążących wolnych
hormonów tarczycy fT4 - wolnej tyroksyny lub fT3
- wolnej trójjodotyroniny oraz do nadmiaru trójjodotyroniny działającej na receptor komórkowy
w tkankach i komórkach docelowych. Szerszym
pojęciem jest tyreotoksykoza, która obejmuje zespół
kliniczny rozwijający się w wyniku nadmiaru
krążących fT4 lub fT3. Jest ona następstwem
zwiększonej syntezy hormonów tarczycy albo ich
uwolnienia na skutek destrukcji miąższu np. w
zapaleniu tarczycy. Poza tym może być skutkiem
podania z zewnątrz preparatów hormonów
tarczycy.
Etiologia nadczynności tarczycy
Przyczyny nadczynności tarczycy kształtują się
w zależności od wieku, zaopatrzenia w jod i predyspozycji genetycznych.
Główną przyczyną nadczynności tarczycy
u dzieci jest choroba Gravesa-Basedowa, sporadycznie mutacja receptora TSH właściwa tkance
autonomicznej, wyjątkowo nadmierna podaż
tyroksyny lub podostre i limfocytarne zapalenie
tarczycy.
W populacji dorosłych obserwuje się wybitną
zależność występowania chorób tarczycy od podaży
jodu. W krajach, gdzie podaż jodu jest dostateczna,
najczęstszą, bo stanowiąca około 90% przypadków,
przyczyną nadczynności tarczycy są autoimmunologiczne choroby tarczycy, w tym choroba GravesaBasedowa i choroba Hashimoto w fazie tzw.Hashitoxicosis
Na obszarach niedoboru jodu przeważająca liczba przypadków nadczynności tarczycy,
ponad 60% wynika z obecności tkanki autonomicznej dającej obraz kliniczny wola guzowatego
nadczynnego w postaci mnogich guzów autonomicznych określanego mianem choroby Plummera,
pojedyńczego guza autonomicznego czyli choroby
Goetscha, lub tkanki autonomicznej rozproszonej
w gruczole tarczowym.
Wyjątkowo do nadczynności tarczycy prowadzi
guz przysadki produkujący TSH. Nadmiar gonadotropiny kosmówkowej hCG (human Chorionic
Gonadotropin) w przebiegu ciąży lub pochodzącej
z guza trofoblastycznego jest rzadką przyczyną
nadczynności tarczycy.
Sporadycznie
do
nadczynności
tarczycy
prowadzi rak tarczycy, przy czym źródłem
nadmiaru hormonów tarczycy są zwykle przerzuty
raka
pęcherzykowego.
Niezwykle
rzadką
przyczyną nadczynności jest też wole jajnikowe
(struma ovarii).
Tyreotoksykoza może wystąpić w przebiegu
zapalenia tarczycy podostrego lub popromiennego. Predyspozycje genetyczne usposabiają do
rodzinnego występowania chorób autoimmunologicznych. Współcześnie wykazano, że dziedziczone mogą być także mutacje charakterystyczne
dla tkanki autonomicznej tarczycy.
Wyróżnia się grupę jatrogennych nadczynności
tarczycy, spowodowanych stosowaniem leków,
w tym: amiodaronu, organicznych i nieorganicznych związków jodu, węglanu litu, interferonu,
interleukiny 2, oraz nadczynność tarczycy po
leczeniu radiojodem na skutek indukowania przez
radiojod procesu immunologicznego.
Stosowanie nadmiernych ilości hormonów
tarczycy może prowadzić do tyreotoksykozy
określanej mianem thyreotoxicosis medicamentosa. Jedną z jej postaci jest thyreotoxicosis factitiaumyślne zażycie nadmiaru hormonów tarczycy.
Częstość występowania nadczynności
tarczycy
Nadczynność tarczycy dotyczy około 2% populacji
dorosłych, u dzieci występuje z częstością 10- 15razy
mniejszą. Nadczynność tarczycy noworodków
dotyczy 1 /50000 urodzeń. U niemowląt i małych
dzieci zdarza się sporadycznie, a w okresie dojrzewania ryzyko wystąpienia nadczynności tarczycy
istotnie zwiększa się. Zaznacza się wówczas
przewaga płci żeńskiej.
683
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Obraz kliniczny nadczynności tarczycy
Obraz kliniczny nadczynności tarczycy jest
podobny we wszystkich postaciach, niezależnie od
jej przyczyny. Nie zależy od stężenia hormonów
tarczycy we krwi, ale od wieku chorego i reakcji
poszczególnych narządów na podwyższone
stężenia hormonów.
Może to być pełnoobjawowa nadczynność
tarczycy, formy skąpoobjawowe np. sercowonaczyniowa, miasteniczna lub atypowe np.
apatyczna czy wreszcie zagrażające życiu nasilenie
zmian w przełomie tarczycowym. Zwykle nadczynność tarczycy przebiega ze wzrostem przemiany
materii i zwiększeniem produkcji energii cieplnej,
co prowadzi do zmniejszenia masy ciała, zwiększonego łaknienia, zmniejszenia tolerancji ciepła
i nadmiernej potliwości. Pobudzenie układu
nerwowego prowadzi do chwiejności emocjonalnej, bezsenności, drżenia rąk i osłabienia
siły mięśniowej. Bezpośredni i pośredni wpływ
nadmiaru hormonów tarczycy na serce i układ
krążenia, prowadzi do przyspieszenia czynności
serca, wzrostu skurczowego ciśnienia tętniczego,
nadkomorowych zaburzeń rytmu serca w tym
szczególnie często migotania przedsionków lub
niewydolności krążenia. W przebiegu nadczynności tarczycy występuje biegunka, łamliwość
paznokci, wypadanie włosów, skąpe krwawienia
miesięczne oraz ginekomastia u mężczyzn. Długotrwały nadmiar hormonów tarczycy prowadzi do
osteoporozy.
W oparciu o obraz kliniczny można ustalić
stopnie nasilenia nadczynności tarczycy jak podano
w tabl 1.
Naturalny przebieg zaburzeń czynności
tarczycy
Współcześnie przyjmuje się, że w przebiegu chorób
prowadzących do nadczynności tarczycy, może
wystąpić faza utajonej nadczynności, objawowej
nadczynności i zagrażające życiu nasilenie objawów
nadczynności czyli przełom tarczycowy (ryc 1).
Rycina 1
Naturalny przebieg zaburzeń czynności tarczycy
684
Tabela 1.
Stopnie nasilenia nadczynności gruczołu tarczowego
(wg. S. Zgliczyńskiego; Pol Arch Med Wewn 1964, 34: 1055).
Objawy podmiotowe
Punktacja
1. Uczucie stałego ciepła
2. Bicie serca
3. Zwiększone pragnienie
4. Bezsenność
Objawy przedmiotowe
1
1
1
1
5. Chudnięcie
6. Biegunka
7. Zwiększone ucieplenie i wilgotność skóry
8. Częstoskurcz od 90 do 115/min
ponad 115/min
9. Ciśnienie tętnicze:
amplituda ciśnień większa od rozkurczowego
o ponad 2,7 kPa (20 mmHg)
amplituda ciśnień większa od rozkurczowego
o mniej niż 2,7 kPa (20 mmHg)
10. Drżenie rąk
11. Szmer skurczowy na koniuszku serca
12. Szmer skurczowy u podstawy serca
13. Miastenia
2
2
2
2
3
3
2
2
2
1
4
do 4 punktów - eutyreoza
5-12 punktów - I stopień, umiarkowana nadczynność tarczycy
13-19 punktów - II stopień, średniociężka nadczynność tarczycy
20-24 punktów - III stopień, ciężka nadczynność tarczycy.
Utajona nadczynność tarczycy
Utajona nadczynność tarczycy jest to stan bezobjawowy lub skąpoobjawowy, który charakteryzuje
się obniżonym stężeniem TSH w surowicy poniżej
0,1mU/l wobec prawidłowych stężeń całkowitych
i wolnych T4 i T3. Towarzyszy temu obniżona
odpowiedź TSH po podaniu TRH.
Utajona nadczynność tarczycy występuje
w naturalnym przebiegu wola guzowatego
nadczynnego i choroby Gravesa-Basedowa lub
wynika ze stosowania ponadfizjologicznych dawek
hormonów tarczycy. Wykazano, że subklinicznej
nadczynności tarczycy może towarzyszyć:
1. zwiększone ryzyko migotania
przedsionków, dotyczące
28% chorych po 60rż, w
porównaniu z częstością 11%
w tej grupie wiekowej u osób
z prawidłowym stężeniem
TSH zawartym w przedziale
0,4-5,0mU/l,
2. stała tachykardia powyżej 100/
min, bez zwolnienia czynności
serca w godzinach nocnych,
3. skrócenie czasu wyrzutu
lewej komory i wzrost frakcji
wyrzutowej lewej komory,
4. wzrost wydalania sodu
z moczem,
Pomiar stężenia TSH w surowicy jest czułym
testem do oceny funkcji tarczycy, ponieważ TSH
jest wrażliwe na bardzo małe wahania stężeń T4 i
T3. U szczurów 50% trójjodotyroniny docierającej
do receptorów jądrowych w przysadce pochodzi
z wewnątrzprzysadkowej konwersji T4 do T3,
podczas gdy w innych narządach np. wątrobie
i nerkach tylko 20% trójjodotyroniny pochodzi
z wewnątrzkomórkowej dejodynacji, a reszta z
krążenia. Przez analogię, u człowieka zahamowanie wydzielania TSH nie musi być połączone ze
zmianami wskazującymi na nadmiar tyroksyny lub
trójjodotyroniny w innych docelowych komórkach.
Znaczenie ma także okres półtrwania hormonów,
wynoszący w przypadku T4-190godz, T3-19godz
i TSH- 30min. W naturalnym przebiegu utajonej
nadczynności tarczycy dochodzi albo do progresji
w jawną nadczynność w odsetku trudnym do
przewidzenia, uzależnionym od podaży jodu albo
do remisji samoistnej w chorobach autoimmunologicznych albo do utrzymywania się stanu utajonej
nadczynności tarczycy np. u chorych ze zróżnicowanym rakiem tarczycy leczonych supresyjnymi
dawkami tyroksyny.
Rozpoznanie nadczynności tarczycy
obniżających stężenie TSH. Uzyskanie podwyższonej wartości fT3 sugeruje rozpoznanie T3
toksykozy (ryc 2).
Rozpoznanie utajonej nadczynności tarczycy
nie jest możliwe w oparciu o badanie kliniczne
z uwagi na brak typowych objawów. Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu obniżonego
stężenia TSH, prawidłowych stężeń fT4 i fT3 oraz
podwyższonego stężenia SHBG i skrócenia czasu
wyrzutu lewej komory. Należy wyłączyć inne
przyczyny prowadzące do obniżenia stężenia
TSH - leczenie hormonami tarczycy, glukokortykoidami, analogami somatostatyny np. oktreotydem, dopaminomimetykami np.bromokryptyną
i L-DOPA, fentolaminą, opiatami oraz choroby
psychiczne, głodzenie i podeszły wiek. Obniżenie
sekrecji TSH obserwuje się w przypadku stosowania dexamethasonu w dawce co najmniej 0,5mg/
d, hydrocortizonu powyżej 100mg/d, dopaminy
1 µg/kg/min oraz oktreotydu powyżej 100 µg/d.
Rozpoznanie przełomu tarczycowego ustala
się w oparciu o całokształt obrazu klinicznego, ze
stwierdzeniem niewydolności szeregu narządów
i układów w tym układu krążenia, centralnego
układu nerwowego, nerek, wątroby i przewodu
pokarmowego. Nie ma jednoznacznych wskaźników laboratoryjnych pozwalających na potwierdzenie rozpoznania, w szczególności nie są nimi
stężenia hormonów tarczycy w surowicy
Nadczynność tarczycy u kobiety ciężarnej
Nadczynność tarczycy występuje z częstością 1 na
1000-2000 ciąż. Odsetek ten będzie się zmniejszał w
krajach, w których rutynowym leczeniem nadczynności tarczycy, stosowanym także u młodych
chorych, jest podanie radiojodu, prowadzące do
trwałego wyleczenia. Przyczyny nadczynności
tarczycy u kobiety ciężarnej są podobne jak w całej
Rozpoznanie typowych przypadków nadczynności tarczycy opiera się na obrazie klinicznym
z
uwzględnieniem
objawów
wyszczególnionych w tabeli 1
Rycina 2 Algorytm postępowania przy podejrzeniu nadczynności tarczycy
oraz stwierdzeniu obniżonego
stężenia TSH i podwyższonego
stężenia fT4 i/lub fT3. Wyjątek
stanowią chorzy z guzem
przysadki produkującym TSH,
u których podwyższone stężenie
hormonów tarczycy nie prowadzi
do zahamowania wydzielania
TSH. Stwierdzenie prawidłowego
stężenia TSH i fT4 w surowicy
pozwala wyłączyć nadczynność
tarczycy. Stwierdzenie obniżonego stężenia TSH i prawidłowego fT4 stanowi wskazanie
do oznaczenia fT3. Uzyskanie
prawidłowej
wartości
fT3
sugeruje subkliniczną nadczynność tarczycy, lub wpływ leków
685
MATERIAŁY ZJAZDOWE
5. obniżenie stężenia cholesterolu,
6. wzrost aktywności enzymów wątrobowych
i mięśniowych,
7. obniżenie gęstości mineralnej kości,
8. podwyższenie stężenia globuliny wiążącej
hormony płciowe- SHBG (Sex Hormone Binding
Globulin), której synteza w wątrobie jest
stymulowana przez hormony tarczycy,
9. osłabienie mięśniowe, pobudzenie
psychomotoryczne.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
populacji i zostały wyszczególnione na początku
omówienia. Najczęściej jest to choroba GravesaBasedowa i wole guzowate nadczynne. Specyficzna dla ciąży, niezwiązana z pierwotną chorobą
tarczycy, dotycząca około 1% kobiet, jest tzw.
tyreotoksykoza ciężarnych (gestational thyreotoxicosis). Spowodowana jest nadmiarem hCG, wykazującego aktywność zbliżoną do TSH. Rozwija się w I
trymestrze ciąży. Jest postacią samoograniczającą
się, zwykle o niewielkim nasileniu. Towarzyszą jej
niepowściągliwe wymioty ciężarnych (hyperemesis
gravidarum).
Nadczynność tarczycy w okresie ciąży stanowi
zagrożenie zarówno dla matki jak i dla dziecka.
Zwiększa odsetek poronień samoistnych i porodów
przedwczesnych. Kobieta ciężarna z nadczynnością
tarczycy narażona jest na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności serca
i rzucawki okołoporodowej oraz w przypadku
działania dodatkowego czynnika obciążającego
jakim jest np. poród na wystąpienie przełomu
tarczycowego. Zastoinową niewydolność serca
stwierdzono aż u 62% kobiet z nieleczoną nadczynnością tarczycy, w porównaniu z 3%, w których
uzyskano leczeniem stan wyrównanej czynności
tarczycy. Należy podkreślić, że wyrównanie
czynności tarczycy nie u wszystkich kobiet ciężarnych normalizuje parametry hemodynamiczne.
Tłumaczyć tym można występowanie stanu
przedrzucawkowego także u kobiet, u których
nadczynność tarczycy jest w ciąży dobrze kontrolowana. Dzieci urodzone przez kobiety z nieleczoną nadczynnością tarczycy mają niższą wagę
urodzeniową. W tej grupie stwierdza się istotnie
większy odsetek noworodków z wagą urodzeniową <2500g . W następstwie przechodzenia przez
łożysko immunoglobulin stymulujących receptor
TSH (TSAb) może rozwinąć się tyreotoksykoza
płodowa. Ryzyko wystąpienia tyreotoksykozy
płodowej dotyczy przypadków, w których u kobiet
stwierdza się wysokie, ponad 5-krotnie podwyższone stężenie TSAb. Tyreotoksykoza płodowa
rozwija się po 20-25 tygodniu ciąży, kiedy tarczyca
płodu uzyska zdolność odpowiedzi na stymulację
TSAb. Tyreotoksykoza płodowa jest przyczyną
zwiększonej śmiertelności okołoporodowej i wad
wrodzonych wynikających z przyspieszonego
dojrzewania układu kostnego, w tym microcranii
i craniosynostozy.
Piśmiennictwo dostarcza rozbieżnych informacji
o częstości wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez kobiety z chorobą Gravesa-Basedowa.
W populacji japońskiej stwierdzono zależność
częstości wad i stanu czynności tarczycy matki
w pierwszym trymestrze ciąży. Wady dotyczyły
6% dzieci, których matki z nadczynnością tarczycy
nie były leczone w pierwszym trymestrze ciąży,
w porównaniu z 1,7% dzieci, których matki były
leczone, ale nie uzyskano stanu wyrównania
686
czynności tarczycy i 0 % wad u tych dzieci, których
matki były leczone i uzyskano stan wyrównania.
Omawiane wady to niewykształcony odbyt, bezmózgowie, deformacje twarzoczaszki i gałki ocznej oraz
przepuklina pępkowa. W populacji amerykańskiej
ogólna częstość wad wrodzonych sięga 3%. Wynosi
także 3% w grupie dzieci, których matki w I trymestrze ciąży miały rozpoznaną nadczynność tarczycy
i nie były leczone i również 3% w grupie dzieci,
których matki uzyskały stan wyrównanej czynności
tarczycy w I trymestrze ciąży. Odnotowane wady
dotyczyły twarzoczaszki i serca, oraz polegały na
obecności przepukliny pępkowej, pachwinowej,
wodogłowia i dodatkowych palców. Uwzględniając rozbieżności w piśmiennictwie, wydaje się,
że częstość wad u dzieci urodzonych przez kobiety
z nieleczoną czy niedostatecznie leczoną nadczynnością tarczycy w pierwszym trymestrze ciąży jest
nieco większa niż spontaniczna.
Objawy nadczynności tarczycy u kobiety
ciężarnej
Wspólnymi objawami dla ciąży i nadczynności
tarczycy są: nadpobudliwość emocjonalna, nietolerancja ciepła i cechy krążenia hiperkinetycznego.
Charakterystyczny dla nadczynności tarczycy
u ciężarnej są brak adekwatnego przyrostu masy
ciała lub chudnięcie pomimo rozwoju ciąży.
Współistnieją cechy choroby tarczycy, która jest
przyczyną nadczynności. W przypadku choroby
Gravesa-Basedowa stwierdza się obecność wola
naczyniowego i zmian ocznych, sporadycznie
obrzęku przedgoleniowego i akropachii tarczycowej; natomiast w przypadku wola guzowatego nadczynnego obecność zmian guzowatych
w gruczole tarczowym. U większości ciężarnych
z chorobą Gravesa-Basedowa największe nasilenie
nadczynności tarczycy dotyczy I trymestru ciąży,
podczas którego dołącza się działanie dodatkowego czynnika tyreotropowego, jakim jest hCG.
W trakcie rozwoju ciąży, dzięki immunosupresyjnemu w stosunku do tarczycy działaniu łożyska,
dochodzi zwykle do obniżenia poziomu przeciwciał stymulujących receptor TSH i złagodzenia lub
ustąpienie objawów tyreotoksykozy.
Rozpoznanie nadczynności tarczycy u kobiety
ciężarnej
Do
rozpoznania
nadczynności
tarczycy
u ciężarnej pomocne jest stwierdzenie obniżonego
stężenia TSH i podwyższonego stężenia fT4 i/lub
fT3.
Leczenie nadczynności tarczycy u kobiety
ciężarnej
Leczenie nadczynności tarczycy u kobiety
ciężarnej polega na stosowaniu tyreostatyków.
Jedynie gestational thyreotoxicosis, samoograniczająca się postać nadczynności tarczycy, stanowi
wskazanie do leczenia wyłącznie β.blokerem np.
Propranololem w dawce około 30 mg/d.
obniża się do 7-10%. Zwykle występują w pierwszych trzech miesiącach leczenia, ale mogą pojawić
się także w okresie późniejszym.
Tyreostatyki zaleca się każdej ciężarnej z umiarkowaną czy ciężką nadczynnością tarczycy związaną
z pierwotną chorobą tarczycy. W przypadkach
choroby Gravesa-Basedowa przebiegającej bezobjawowo, z nieznacznie podwyższonym stężeniem fT4
nie przekraczającym 2,5ng/dl przy górnej granicy
Działanie tyreostatyków polega na hamowaniu
normy 2,0ng/dl, dopuszczalna jest ścisła obserwacja
wstępnych etapów syntezy hormonów tarczycy.
w oczekiwaniu na samoistną remisję choroby.
Pochodne tiomocznika ponadto mają działanie
Wybór tyreostatyku u ciężarnej opiera się nie
obwodowe wyrażające się blokowaniem konwersji,
tylko na ocenie skuteczności leku, ale także stopnia
czyli przekształcania tyroksyny w aktywny
przenikania przez łożysko i potencjalnego wpływu
metabolicznie hormon trójjodotyroninę. Obydwie
na tarczycę płodu oraz ryzyka działania teratogengrupy leków wykazują także niewielkie działanie
nego. Wykazano jednakową skuteczność pochodimmunosupresyjne.
nych obu grup zarówno propyltiouracylu jak
Poszczególne tyreostatyki różnią się efektem
i tiamazolu. Piśmiennictwo dostarcza rozbieżmetabolicznego działania. Przyjmuje się ,że równonych informacji co do stopnia docierania tyreostaważne dawki wynoszą: 1 mg tiamazolu = 10mg
tyku do płodu. Przesłanki teoretyczne, uwzględpropyltiouracylu
niające wysoki stopień wiązania propyltiouracylu z
Efekt metaboliczny zależy od koncentracji leku
albuminami osocza i zmniejszoną rozpuszczalność
w gruczole tarczowym i faktyczne jego działanie
w lipidach sugerują upośledzony transport leku
jest dłuższe niż wynikałoby to z okresu półtrwaprzez łożysko. Znalazło to potwierdzenie w ocenie
nia, wynoszącego dla imidazolu 3-5 godzin, a dla
pasażu przezłożyskowego dokonanej w ciążach
tiomocznika 1-2 godziny. Stosowanie tyreosta8-20 tygodniowych przy użyciu leków znakowatyków może wiązać się z wystąpieniem objawów
nych S35, podanych na 2 godz przed ukończeniem
ubocznych, wyszczególnionych w tabeli 2.
ciąży. Wykazano, że stosunek stężeń tiamazolu w
Częstość występowania objawów ubocznych
surowicy płodu/surowicy matki wynosi jak 0,72:
tyreostatyków zależy od dawki. Stosowanie
1, natomiast stężeń propyltiouracylu jak 0,27-0,35:
tiamazolu w dawce 120 mg/dobę wiąże się
1. Są też dowody, że obydwa leki w jednakowym
z ryzykiem objawów ubocznych u 36% leczonych,
stopniu docierają do płodu. W innych badaniach
natomiast podczas stosowania10 mg/d ryzyko
stwierdzono nawet, że stężenie propyltiouracylu we krwi pępowinowej jest
wyższe niż w surowicy matki.
Tabela 2. Objawy uboczne tyreostatyków.
Za
specyficzne
działanie
teratogenne tiamazolu uznawana
Odsetek leczonych Objawy uboczne
Postępowanie
jest aplasia cutis congenita1% - 5%
wysypka
zmiana preparatu
zaburzenie rozwojowe skóry. Jest
alergia skórna
tyreostatyków
to izolowany brak skóry głowy
bóle stawów
zmniejszenie dawki
na powierzchni 0,5-3 cm, zlokaliprzejściowa leukopenia
zowany w linii pośrodkowej ciała
zaburzenia smaku
w okolicy potylicy lub szczytu
objawy dyspeptyczne
głowy. Ubytek goi się samoistnie
wypadanie włosów
lub konieczny jest przeszczep
0,2% - 0,5%
agranulocytoza
natychmiastowe
skóry. Wzmiankowany efekt
odstawienie
tyreostatyków
teratogenny – aplasia cutis
poniżej 0,2%
niedokrwistość aplastyczna przeciwwskazanie do
congenita nie może być jednak
trombocytopenia
podania tyreostatyków
ściśle wiązany ze stosowaniem
w przyszłości
hepatitis (częściej po PTU)
tiamazolu. Odnotowano tę wadę
żółtaczka cholestatyczna
także bez związku z leczeniem
(częściej po tiamazolu)
z częstością 1/2000 porodów,
objawy rzekomo-toczniowe
jako wadę spontaniczną lub
hipoprotrombinemia
rodzinną, pojedynczą lub skojavasculitis
wskazanie do leczenia
rzoną z innymi anomaliami.
radykalnego
3-krotnie
większą
częstość
hipoglikemia spowodowana zmiana preparatu na
aplasia cutis congenita zanotoobecnością p/ciał
pochodną tiamazolu
wano w rejonie Hiszpanii, gdzie
antyinsulinowych (tiamazol) zmiana preparatu na
pochodną tiouracylu
nielegalnie dodawano tiamazol
687
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Tyreostatyki są to pochodne tionamidu i dzielą
się na dwie grupy:
1. pochodne tiomocznika
propyltiouracyl (Propycil, Thyrosan)
metyltiouracyl (Metylthiouracyl)
2. pochodne imidazolu
tiamazol (Metizol, Thiamazol, Thyrozol)
karbimazol (Carbimazol)
MATERIAŁY ZJAZDOWE
do paszy dla zwierząt. Nie opisano dotychczas tej
wady u dzieci, których matki były leczone propyltiouracylem. Propyltiouracyl nie powoduje też,
w przeciwieństwie do tiamazolu, zespołu immunologicznej hypoglikemii- zespołu Hirata. Inne wady
wiązane ze stosowaniem tiamazolu to niedrożność
nozdrzy tylnych, przetoka tchawiczo-przełykowa,
hipoplazja brodawek sutkowych, defekty twarzoczaszki i opóźnienie rozwoju psychomootrycznego.
Istotnie mniejsze ryzyko działania teratogennego
decyduje o uznaniu propyltiouracylu za lek
z wyboru w leczeniu nadczynności tarczycy u
kobiety ciężarnej. Lekiem drugiego rzutu jest
tiamazol, który znajduje zastosowanie w przypadkach reakcji alergicznej, nietolerancji lub słabej
odpowiedzi na propyltiouracyl.
Tyrestatyki należy stosować w jak najmniejszej,
ale skutecznej dawce, doprowadzając do stanu
wyrównanej czynności tarczycy oraz uzyskania
stężenia fT4 w górnej granicy normy. Postępowanie
takie, uwzględniające wartość fT4 w surowicy
matki, ma na celu ochronę płodu przed niedoczynnością tarczycy.
Leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki
dobowej 300mg tiouracylu, dzielonej co 8 godzin.
Za równoważną można przyjąć dawkę 30mg
tiamazolu. Większe dawki, sięgające 600-800mg
propyltiouracylu
stosowane
są
wyjątkowo:
w przypadku nasilonych objawów klinicznych,
dużego wola lub kontaminacji jodem. Dawki
poniżej 300mg zaleca się w łagodnej nadczynności.
W przypadkach stosowania tiamazolu przed ciążą,
zmiana na propyltiouracyl powinna być dokonana
przed planowanym poczęciem lub w pierwszym
trymestrze w okresie organogenezy.
Kontrolę obejmującą ocenę kliniczną oraz badanie
stężenia w surowicy fT4 i TSH należy przeprowadzać co 4 tygodnie. Pozwala to ustalać dawkę
tyreostatyku, którą z reguły stopniowo zmniejsza
się do podtrzymującej. Dąży się do podawania
takiej dawki leku, aby stężenie fT4 znajdowało się
w górnej granicy normy. Po uzyskaniu normalizacji TSH u kobiet z chorobą Gravesa-Basedowa
tyreostatyk może być odstawiony. Odstawienie
tyreostatyku należy także rozważyć, jeżeli wystarczająca okazuje się niewielka dawka leku odpowiadająca 50-100mg propyltiouracylu. Wykazano, że
odstawienie leku jest możliwe aż u 30% ciężarnych. W przypadkach wola guzowatego nadczynnego nie można liczyć na remisję choroby, zwykle
konieczne jest stosowanie dawek podtrzymujących wynoszących odpowiadających 150 - 25 mg
propyltiouracylu/d.
Ryzyko dla dziecka, którego matka otrzymuje
tyreostatyk w ciąży polega nie tylko na możliwości indukowania wzmiankowanych wad, ale
także wola i niedoczynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy jest w tych przypadkach zwykle
subkliniczna, definiowana jako podwyższone
688
stężenie TSH wobec prawidłowych stężeń fT3
i fT4. Wykazano ścisłą korelację miedzy czynnością
tarczycy matki leczonej tyreostatykiem i czynnością
tarczycy dziecka, przy czym obserwacje odnoszą się
do przypadków choroby Gravesa-Basedowa. Jeżeli
stężenie fT4 u matki mieściło się w górnej granicy
normy przejściową hypotyroksynemię stwierdzano u 10% noworodków. Odsetek noworodków
z hypotyroksynemią wzrastał do 36%, jeżeli stężenie
fT4 matki mieściło się w dolnej 1/3 normy i aż do
100% przy wartościach fT4 poniżej normy. Wyniki
nie zależały od rodzaju tyreostatyku ani dawki
leku koniecznej do wyrównania czynności tarczycy
u ciężarnej. Niedoczynność tarczycy, nawet przejściowa, budzi obawy upośledzenia zdolności
intelektualnych dziecka. Wykazano, że aż u 25%
- 32% kobiet ciężarnych leczonych tyreostatykiem
można okresowo stwierdzić obniżenie stężenia
fT4. Równocześnie nie udowodniono obniżenia
wskaźnika IQ u dzieci urodzonych przez kobiety
leczone w porównaniu z grupą kontrolną.
Dążenie do uniknięcia niedoczynności tarczycy
u ciężarnej leczonej tyreostatykiem nasuwa
koncepcję leczenia skojarzonego: tyroksyna +
tyreostatyk. Odnotowano istotnie mniejszą częstość
wola u noworodków urodzonych przez kobiety
otrzymujące leczenie skojarzone (0,6%) w porównaniu z leczonymi wyłącznie tyreostatykiem
(4,3%). Należy pamiętać, że terapia skojarzona
zwykle wiąże się ze stosowaniem większych dawek
tyreostatyku. Konieczne są prospektywne badania
celem ustalenia, czy dodanie tyroksyny szczególnie
w pierwszym trymestrze ciąży jest korzystne.
β-blokery niekorzystnie wpływają na rozwój
łożyska i płodu, prowokują czynność skurczową
macicy, prowadzą do hipoglikemii, bradykardii
i zaburzeń oddychania noworodków. Jako lek
pojedyńczy znajdują zastosowanie tylko u kobiet
z gestational thyrotoxicosis. Mogą stanowić
także leczenie uzupełniające dla tyreostatyków
w przypadkach ciężkiej nadczynności.
Ciężarna leczona tyreostatykami, z wyrównaną
czynnością tarczycy, może odbyć poród siłami
natury.
Nieleczona lub nieskutecznie leczona nadczynność tarczycy u kobiety ciężarnej, stwarza,
w sytuacji wystąpienia dodatkowego czynnika
obciążającego jakim jest poród lub poronienie,
zagrożenie rozwinięcia się przełomu tarczycowego.
Przypadki niewyrównanej czynności tarczycy są
wówczas wskazaniem do wdrożenia postępowania jak w zagrażającym przełomie tarczycowym. Konieczne jest podanie sterydów dożylnie
- Hydrocorticon 200 mg co 6 godzin; tyreostatyków
dożylnie - Favistan lub Thiamazol 40 mg co 6 godz
(nie ma preparatów tiouracylu do podaży parenteralnej), albo doustnie Metizol 20 mg co 4 godz
lub Propycil 200-250 mg co 4 godz, oraz β-blokera
w dawce zwalniającej czynność serca do <90/min.
Niewyrównana czynność tarczycy u rodzącej
jest wskazaniem do rozwiązania cięciem cesarskim
lub skrócenia II okresu porodu.
Operację tarczycy u kobiety ciężarnej wykonuje
się rzadko, tylko ze szczególnych wskazań. Należą
do nich nietolerancja tyreostatyków, konieczność
przewlekłego stosowania dużych dawek tyreostatyków i duże uciskające wole. Optymalnym okresem
do leczenia operacyjnego jest drugi trymestr ciąży.
Przygotowanie do operacji uwzględnia stosowanie
tyreostatyków, βblokera i płynu Lugola według
ogólnie obowiązujących zasad.
W okresie ciąży farmakologiczne dawki jodu
można stosować wyłącznie krótkotrwale, w przygotowaniu do strumektomii lub leczeniu przełomu
tyreotoksycznego. Jod przechodzi przez łożysko
i podawany w ponadfizjologicznych dawkach może
zahamować czynność tarczycy płodu, powodując
wole z uciskiem i zwężeniem dróg oddechowych oraz hipotyreozę. Tarczyca płodu nie ma
bowiem wykształconego mechanizmu adaptacji do
nadmiaru jodu- brak mechanizmu „escape”.
Obecność zmiany złośliwej w tarczycy lub podejrzanej o złośliwość jest zdaniem części autorów
wskazaniem do przeprowadzenia operacji w czasie
ciąży, zdaniem innych, możliwe jest odroczenie
operacji do rozwiązania.
U ciężarnej nie stosuje się radiojodu ani do badań
diagnostycznych , ani do leczenia chorób tarczycy.
Po porodzie można spodziewać się w przypadku
autoimmunologicznych chorób tarczycy zarówno
nasilenia nadczynności tarczycy jak i wystąpienia
fazy niedoczynności tarczycy. Określa się to mianem
poporodowych zaburzeń czynności tarczycy.
W przypadkach wola guzowatego nadczynnego
konieczne jest kontynuowanie leczenia tyreostatykiem.
Tyreostatyki przechodzą do mleka matki,
osiągając w nim niewielkie stężenie. W 1980 r
Kampmann i wsp. wykazali, że po podaniu
200mg propyltiouracylu z mlekiem matki wydali
się po 4 godzinach średnio 0,025% podanej dawki
i osiągnie w mleku stężenie odpowiadające zaledwie
10% stężenia w surowicy. Obliczono, że kobieta
karmiąca po zażyciu 3x200 mg propyltiouracylu
przekazuje dziecku dziennie 149 µg leku. Przenikanie tiamazolu do mleka jest 4-7 krotnie większe w
porównaniu z propyltiouracylem i sięga 0,1-0,17%
podanej dawki w czasie 8 godzin. Po podaniu
matce 40 mg tiamazolu dziecko otrzyma 70 µg
leku. Warto zestawić to z dawkami stosowanymi
w leczeniu nadczynności tarczycy u noworodków,
które wynoszą odpowiednio 0,5-1,0 mg/kg/dobę
tiamazolu i 5,0-10,0 mg/kg/dobę propyltiouracylu. Należy przyjąć, że kobieta karmiąca może być
leczona dawką dobową nie przekraczającą 450 mg
propyltiouracylu lub 20 mg tiamazolu bez istotnego
wpływu na czynność tarczycy dziecka. Zaleca się
podawanie leku tuż po karmieniu z przerwą 3-4
godzinną przed kolejnym karmieniem
Podkreślenia wymaga możliwość wpływu na
tarczycę karmionego dziecka innych czynników niż
tyreostatyk podawany matce. Czynnikiem tym są
przede wszystkim immunoglobuliny przekazane
przez łożysko, które mają zdolność stymulowania
czynności tarczycy dziecka jeszcze przez kilka
tygodni po urodzeniu
Stosowanie tyreostatyku u kobiety karmiącej
w podanych wyżej dawkach jest tak dalece
bezpieczne, że nawet doprowadzenie do fazy
niedoczynności tarczycy, nie powoduje zaburzeń
czynności tarczycy karmionego dziecka. Intelektualny i somatyczny rozwój dzieci, których matki
w okresie karmienia leczone były tiamazolem
nie różni się od grupy kontrolnej. Niepożądane
objawy uboczne tyreostatyków stwierdzane
u matki, polegające na alergicznej reakcji skórnej,
wystąpieniu agranulocytozy czy biochemicznych
cech uszkodzeniu wątroby nie były równocześnie
notowane u dzieci. Kontrola czynności tarczycy
matki karmiącej powinna być regularna, natomiast
nie jest konieczna kontrola czynności tarczycy
dziecka, jeżeli jego rozwój somatyczny i intelektualny przebiega prawidłowo. Stoi to w sprzeczności
z wcześniejszymi zaleceniami innych ośrodków,
które doradzały kontrolę stężenia TSH i fT4
u karmionego dziecka co 4 tyg.
Opracowano w oparciu o publikacje:
1.
2.
3.
4.
Mandel S, Cooper D. The use of antithyroid drugs in
pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86,
6, 2354-2359
Karlsson F.A, Axelsson O.A, Mehlus H. Severe embryopathy
and exposure to Methimazale in early pregnancy. J Clin
Endocrinol Metab 2002, 87,2, 947-948
Zgliczyński S, Zgliczyński W. Standardy endokrynologii,
2002
Gietka –Czernel M, Jastrzębska H. Rozpoznawanie i leczenie
chorób tarczycy, 2002, Biblioteka Lekarza Praktyka
689
MATERIAŁY ZJAZDOWE
SESJA VI
Type 1 diabetes mellitus – prospectives in pathogenesis
and treatment
Adam Krętowski
Department of Endocrinology, Diabetology and Internal Medicine, Medical University of Białystok, Poland
Summary The article is a review of the current knowledge
of diagnosis, pathogenesis and insulin therapy in type 1
diabetes mellitus. In synthetical way it presents practical
aspects of insulin therapy and perspectives of new theraeutic methods for the treatment of the disease.
Key words: type 1 diabetes mellitus, diagnois, pathogenesis,
treatment
Cukrzyca typu 1 – postępy w patogenezie i terapii
Adam Krętowski
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych AM w Białymstoku
Streszczenie Artykuł jest posumowaniem aktualnej
wiedzy na temat diagnostyki, patogenezy i leczenia
cukrzycy typu 1. W syntetycznym ujęciu przedstawia
praktyczne aspekty insulinoterapii oraz omawia nowe
przyszłościowe metody terapii tej choroby.
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, diagnostyka, patogeneza,
leczenie
Dr hab. n med. Adam Krętowski
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób
Wewnętrznych
Akademia Medyczna w Białymstoku
ul. M.C.Skłoodwskiej 24a, 15-276 Białystok
e-mail: [email protected]
Definicja i klasyfikacja cukrzycy typu 1
Cukrzyca typu 1 (typ 1A) jest chorobą należącą do
grupy zaburzeń metabolicznych spowodowaną
zniszczeniem ponad 80-90% komórek B wysp
trzustkowych przez komórkowy układ immunologiczny [1]. Charakteryzuje się poliurią, polidypsją, polifagią, chudnięciem oraz hiperglikemią,
ketoacidozą i obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom wysp trzustkowych
(ICA, IA-2A, GADA, IAA), i nie leczona insuliną
prowadzi do odwodnienia, śpiączki i śmierci.
Wg etiologicznej klasyfikacji WHO z 1999 roku
cukrzyca typu 1 jest jednym z 4 głównych typów
cukrzycy obok cukrzycy typu 2, cukrzycy ciężarnych i innych specyficznych typów cukrzycy, do
których należą postacie o zdefiniowanym podłożu
690
genetycznym, wywołane chorobami trzustki,
endokrynopatiami,
indukowane
czynnikami
chemicznymi lub zakażeniami wirusowymi) [1].
Cukrzyca typu 1A występuje równie często
w każdym wieku - poza klasycznym okresem wieku
dziecięcego i młodzieńczego (5-25 rż.) rozpoznawana jest też pod postacią cukrzycy noworodków
oraz po 25 roku życia (cukrzyca typu 1 dorosłych,
cukrzyca 1.5 LADA, Latent Autoimmune Diabetes
of Adults) [1, 2].
Rozpoznanie i różnicowanie cukrzycy
typu 1
Rozpoznanie cukrzycy typu 1 w wieku dziecięcym
i młodzieńczym na podstawie hiperglikemii
przygodnej (>200 mg%), kwasicy ketonowej
i wymienionych w definicji klasycznych objawów
nie sprawia trudności.
W praktyce klinicznej najczęściej mamy natomiast
wątpliwości z właściwym rozpoznaniem (diagnostyką różnicową z innymi typami cukrzycy) u osób
po 35 rż. i relatywnie „łagodnym„ przebiegiem
choroby (glikemie do 200-300 mg%). Rozpoznanie
cukrzycy typu 1 będzie bardziej prawdopodobne
jeżeli pacjent jest szczupły (schudł ostatnio), ma
upośledzoną sekrecję insuliny (obniżone wartości
peptydu C na czczo i po stymulacji glukagonem)
i wymaga terapii insuliną w ciągu kilku tygodni
lub miesięcy od rozpoznania. Rozpoznanie staje
się niemal pewne, gdy stwierdzamy obecność
przynajmniej jednego z przeciwciał skierowanych
przeciwko antygenom wysp trzustkowych (ICA,
Etiopatogeneza cukrzycy typu 1 - rola
czynników genetycznych
i środowiskowych
Współcześnie powszechnie uznawany jest pogląd,
że cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną, w której moment wystąpienia objawów
klinicznych poprzedzony jest okresem rozwoju
immunologicznej auto-destrukcji komórek B wysp
trzustkowych - stanem przedcukrzycowym (prediabetes) [7,8,9]. W przebiegu prediabetes obserwowane
są istotne „etapy” procesu autoimmunologicznego: tj. pojawienie się nacieku zapalnego wysp
trzustkowych (insulitis), indukcja immunologicznej
odpowiedzi komórkowej, produkcja przeciwciał
skierowanych przeciwko antygenom wysp trzustkowych (przeciwciała skierowane przeciwko
insulinie - IAA, przeciwko dekarboksylazie kwasu
glutaminowego - GADA, przeciwko fosfatazie
tyrozyny – IA-2A i przeciwciała przeciw-wyspowe
– ICA) oraz destrukcja komórek B wysp trzustkowych prowadząca do upośledzenie pierwszej fazy
wydzielania insuliny i ujawnienia objawów klinicznych cukrzycy [7-10].
Stan przedkliniczny cukrzycy typu 1- może
trwać zarówno od kilku tygodni lub miesięcy do
kilku, kilkunastu a nawet kilkudziesięciu lat, co
warunkuje różny wiek ujawnienia się cukrzycy typu
1. Zaobserwowano przy tym, że klinicznie „łagodniejszy” początek choroby u osób po 35 rż. koreluje
z rzadszym jednoczasowym występowaniem kilku
przeciwciał, podczas gdy cukrzyca ujawniająca się
w pierwszych latach życia jest wynikiem bardziej
„agresywnego” ataku układu immunologicznego [10].
Pacjenci z nowo-wykrytą cukrzycą typu 1
pytają nas często: Panie doktorze, dlaczego właśnie
ja... zachorowałem na tą chorobę...?. Udzielenie
przez nas prawidłowej odpowiedzi na to trudne
pytanie oznaczałoby prawdopodobnie, że wkrótce
otrzymamy ... Nagrodę Nobla. Wiemy jednak na
pewno, że ryzyko zachorowania jest związane
z
predyspozycją
genetyczną
(dziedziczenie
poligenowe) oraz rolą czynników środowiskowych [11,12]. Spośród czynników genetycznych
największy wpływ na warunkowanie predyspozycji do choroby mają geny II klasy HLA (ok.40%),
gen insuliny (ok.10%) i CTLA-4 (ok.10%) [12,13,14].
Warto też wiedzieć, że są geny zarówno zwiększające ryzyko zachorowania, jaki i chroniące nas
przed cukrzycą typu 1 (najsilniejsze właściwości
protekcyjne w populacji polskiej posiada allel
DQB1*0602) [5]. Do czynników środowiskowych,
które mogą odgrywać rolę w patogenezie choroby
możemy zaliczyć:m.in. infekcje wirusowe (enterowirusy, wirusy Coksackie?), niedobór witaminy
D3, wczesne wprowadzanie obcogatunowych
białek w okresie wczesnego dzieciństwa [15,16].
Do czynników działających ochronie zalicza się
obecnie niską wagę/długość urodzeniową dziecka,
karmienie piersią, wczesną suplementację witaminą
D3, współistnienie chorób atopowych, wczesny
kontakt z czynnikami infekcyjnymi (teoria „braku
higieny”) [10,15,17].
Leczenie cukrzycy typu 1
Insulina jest dla chorych na cukrzycę typu 1 lekiem
ratującym życie, ale nie prowadzi do jej wyleczenia.
Jakie są współczesne perspektywy rozwoju terapii
cukrzycy typu 1? Główne kierunki badań nad
nowymi sposobami leczenia cukrzycy typu 1 to:
1. Prewencja pierwotna – zapobieganie wystąpieniu
choroby u osób z predyspozycją genetyczną poprzez modyfikację czynników środowiskowych,
m.in.: behawioralnych, socjalno-ekonomicznych,
epiedmiologicznych (np. odpowiednia suplementacja witaminy D3 we wczesnym dzieciństwie) [10,17,18],
2. Prewencja wtórna- zapobieganie chorobie
w okresie przedcukrzycowym lub wkrótce po
ujawnieniu się objawów klinicznych, gdy pozostała jeszcze istotna pula niezniszczonych komórek B (nikotynamid, peptyd p277 białka szoku
termicznego, przeciwciała antyCD3) [19-23],
3. Alternatywne drogi podawania insuliny: mi.in.
wziewna, doustna, wszczepialne pompy dootrzewnowe [24-30],
4. Transplantacje wysp trzustkowych (m.in.:wg
protokołu z Edmonton) [31,32],
5. Terapia genowa i wykorzystanie klonowania
terapeutycznego („nie-zarodkowe” komórki macierzyste) - na etapie badań na zwierzętach [33].
Ad3.
A/Insulina wziewna – w III fazie badań
klinicznych, w USA przed rejestracją
- rozpoczyna działanie szybciej niż analogi szybkodziałajace insuliny i działa krócej, lepiej więc
naśladuje jej fizjologiczne działanie,
- podawana przed posiłkami zamiast wstrzyknięć
poskórnych warunkuje dobre wyrównanie metaboliczne - HbA1C porównywalna z terapią s.c.,
- leczenie dobrze tolerowane, bez upośledzenia
funkcji płuc (dotychczas najdłuzszy czas obserwacji ok. 3-4 lat ), ale wymaga jeszcze wieloletnich obserwacji,
- wykazano powtarzalność dawki w kolejnych
dniach [25,26].
B/Insulina doustna (doniesienia wstępne)
- w postaci aerozolu, wchłania się przez śluzówkę jamy ustnej i już po 10 min obserwowany
jest wzrost stężenia insuliny w krążeniu obwodowym, glikemia po 3 dniach nie różniła się
w porównaniu do insuliny podawanej s.c. [29],
691
MATERIAŁY ZJAZDOWE
GADA, IA-2A, IAA) a w badaniach genetycznych haplotypy DRB1*03-DQB1*02, DRB1*0401DQB1*0302 [3-6 ].
- w żelowych w kapsułkach - koniugat insuliny połaczony w pozycj 29 (Lys) z oligomerem
HIM2 (hexyl-insulin monoconjugate 2), nie ulega
enzymatycznej degradacji w przewodzie pokarmowym - jest bezpośrednio wchłaniana do wrotnego układu krwionośnego [27].
Ad4. Transplantacje wysp trzustkowych wg.
metody Edmonton:
- infuzja zawiesiny komórek B (9000 wysp/kg; od
2 dawców) do żyły wrotnej pacjenta z cukrzycą
typu 1,
- terapia immunosupresyjna bez glikokortykoidów: sirolimus (12-15 ng/ml) + tacrolimus (3-6
ng/ml) + dacluzimab (co 2 tyg, 5x),
- bez insuliny : po 12 m-cach 85%, po 24 m-cach
73% (HbA1C<6%),
- powikłania: przejściowy wzrost enzymów wątrobowych, wzrost poziomu cholesterolu, RR,
u jednego z pacjentów wystapiła zakrzepica
w krążeniu wrotnym (1:54), u 2 osób pogorszenie
funkcji nerek (immunosupresja) [31,32].
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Insulinoterapia – aspekty praktyczne
Celem współczesnej terapii insuliną cukrzycy typu
1 jest uzyskanie optymalnego poziomu wyrównania metabolicznego (normoglikemie poposiłkowe
i na czczo, HbA1C<6.5%) i zapobieżenia rozwoju
przewlekłych i ostrych powikłań cukrzycy (w tym
hipoglikemii) [34,35,36].
Metody insulinoterapii:
1. intensywna (3-4 wstrzyknięcia podskórne lub
więcej)- insulina podawana s.c. przed każdym
posiłkiem + zapewniająca podstawowy poziom
glikemii między posiłkami, zmniejsza ograniczenia w stylu życia, pozwala na „liberalniejsze”
stosowanie diety (tabela 1, tabela 2),
2. konwencjonalna (2 wstrzyknięcia podskórne)
- stosowana w cukrzycy o stabilnym przebiegu
i pacjentów utrzymujących „uregulowany” tryb
życia, w mniejszym stopniu wpływa na zapobieganie poposiłkowych (1 godz. po posiłku)
zwyżek glikemii
(Mieszanki insulinowe: Humulin M1,M2,M3,M4;
Mixtard 10,20,30,40,50; Gensulin M. 10 20 30 40
50, Mieszanki analogowe: Humalog MIX 25, Humalog MIX 50),
3. pompy insulinowe - ciągły wlew podskórny,
4. insulinoterapia i.v. – leczenie śpiączek
cukrzycowych [34,35,36].
Istnieje szereg dowodów, że najlepszym sposobem
uzyskania
dobrego
wyrównania
glikemii
u większości pacjentów (poza transplantacjami
wysp trzustkowych/trzustki) jest podawanie
insuliny w sposób jak najbardziej zbliżony do jej
fizjologicznej sekrecji, a więc intensywna insulinoterapia (wielokrotne wstrzyknięcia podskórne lub
pompy insulinowe).
692
Algorytmy insulinoterapii
Dobieranie optymalnych dawek insuliny, zapewniających dobre wyrównanie cukrzycy jest zawsze
sprawą indywidualną dla każdego chorego
i powinno być dostosowywane w zależności
od trybu życia (np. czas spożywania i obfitość
posiłków, wysiłek fizyczny, stan psychiczny)
i stanu zdrowia pacjenta (np. dodatkowe choroby,
rozwój niewydolności nerek) [34].
Znajomość algorytmów insulinoterapii może
nam jednak ułatwić znalezienie optymalnego
profilu dla naszego pacjenta.
W przypadku każdego schematu terapii insuliną
musimy ustalić:
1. liczba wstrzyknięć w ciągu doby,
2. dawkę dobową insuliny,
3. proporcje między dawką insuliny krótkodziałającej a insuliną o pośrednim czasie działania,
4. proporcje między dawkami insuliny podawanej
przed posiłkami oraz insuliny zapewniającej
podstawowe stężenia insulinemii między posiłkami i w nocy („ bed insulin”),
5. jak rozpocząć podawanie insuliny, aby jak najszybciej uzyskać dobre wyrównanie glikemii
i uniknąć hipoglikemii [35,36,37].
Najczęściej stosowane algorytmy insulinoterapii
oraz proporcje dawek insuliny na poszczególne
wstrzyknięcia przedstawiono na rycinach 1-5 [34,36].
Insulinoterapia z wykorzystaniem osobistych
pomp infuzyjnych
Najnowsze doniesienia sugerują, że insulinoterapia
za pomocą pomp infuzyjnych może stanowić obecnie
najlepszy model intensywnej terapii cukrzycy typu
1, dając szansę na lepsze wyrównanie glikemii,
zmniejszając ryzyko hipoglikemii oraz zwiększając
komfort życia pacjentów w porównaniu do terapii
metodą wielokrotnych wstrzyknięć podskórnych
[38,39,40].
Stosowanie pomp wymaga jednak wysokiej
motywacji, zaangażowania chorego, częstego stosowania samokontroli glikemii, ale przede wszystkim
„potencjału intelektualnego” pacjenta do samodzielnego ustalania dawek insuliny.
Z punktu widzenia medycznego współczesne
nowoczesne pompy insulinowe (np. MiniMed
507C, 508C, H-TRONplus V100, Disetronic) mogą
być stosowane przez wszystkich chorych na
cukrzycę typu 1, którzy są w stanie prawidłowo
je obsługiwać. Szczególne medyczne wskazania do
stosowania insulinoterapii w pompach infuzyjnych
istnieją przy częstych hipoglikemiach, przy skłonności do hiperglikemii porannej spowodowanej
efektem „dawn phenomen”, dla osób intensywne
uprawiających sport/ćwiczenia fizyczne, a także
dla kobiet ciężarnych, dzieci, przy świeżo wykrytej
cukrzycy typu 1 i gdy występują trudności wyrównania glikemii przy stosowaniu wielokrotnych
wstrzyknięć poskórnych [34,36].
Przy „przestawianiu” pacjenta na pompę insulinową należy pamiętać, że dawka dobowa jest
zwykle o 25% mniejsza niż przy wielokrotnych
wstrzyknięciach; 40-50% dawki dobowej powinien
stanowić przepływ podstawowy (0,12-0,15 jm/
kg masy ciała/godz), a 40-60% dawki insuliny
stanowią wstrzyknięcia posiłkowe (15%+15%+20%).
W nowoczesnych pompach w zależności od
dominujących składników posiłku (tj. węglowodany
czy tłuszcze) możemy ustawić posiłkowe iniekcje
„proste” lub „złożone”. Głównymi czynnikami
ograniczającymi stosowanie pomp insulinowych są
- poza ceną urządzenia i wysokimi kosztami comiesięcznej eksploatacji - możliwość infekcji i reakcji
uczuleniowych w miejscu infuzji podskórnej, a w
przypadku awarii systemu podającego insulinę do
tkanki podskórnej (choć nie powinna się zdarzyć) łatwa możliwość kwasicy ketonowej (małe „zapasy”
insuliny w tkance podskórnej).
Rycina 2B. Zastosowanie gotowych mieszanek – algorytm
3 wstrzyknięć insuliny.
Rycina 3. Rozkład dawek insuliny przy 2 wstrzyknięciach
na dobę.
Rycina 4. Intensywna insulinoterapia z zastosowaniem
insulin szybko-działających.
Rycina 2A. Zastosowanie gotowych mieszanek – algorytm
3 wstrzyknięć insuliny.
693
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 1. Intensywna insulinoterapia – algorytm 4
wstrzyknięć insuliny.
Rycina 5. Rozkład dawek insuliny w ciągu doby
przy połączeniu insuliny krótko/szybko-działającej z
Glarginą.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Tabela 1. Insuliny krótko- i szybko-działające w terapii
cukrzycy typu 1.
7.
8.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
9.
10.
11.
12.
13.
Tabela 2. Insuliny o pośrednim czasie działania,
długodziałające i insuliny “bez-szczytowe”.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
694
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification
of Diabetes mellitus. Report of the The Expert Committee
on the Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus.
Diabetes care 2003, 26 [Suppl 1]: S5-S9
Palmer JP, Hirrsch IB. What’s in a name. Latent autoimmune
diabetes of adults, type 1.5, adult type 1 diabetes. Daibetes
Care 2003, 26:536-538
Krętowski A, Kowalska I, Peczyńska J, Urban M, Kinalska
I: Przeciwciała anty-IA-2 i anty-GAD u pacjentów z nowo
rozpoznaną cukrzycą typu 1 i ich krewnych 1 stopnia. Przegl
Lek. 2000, 57:143-6
Krętowski A., Kinalska I. Ocena wybranych alleli HLA DRB1
jako genetycznych markerów cukrzycy insulinozależnej
w populacji regionu Północno-Wschodniej Polski. Polski
Merkuriusz Lekarski 1999, 7: 208-209
Krętowski A., Kinalska I.: Geny DQA1 i DQB1 jako markery
cukrzycy insulinozależnej w populacji polskiej. Pol Arch
Med. Wewn 1999,CI, 3:205-211
Krokowski M., Bodalski J., Bratek A. i wsp: HLA class II
associated predisposition to IDDM in Polish population.
Hum. Immunol. 1998, 59, 451
Verge Ch, Stenger D, Bonifacio E et al. Combined use of
autoantibodies (IA-2A, GADA,IAA, ICA) in diabetes type 1.
Diabetes 1998, 47:1857-66
Krętowski A., Szelachowska M., Kowalska I., Peczyńska J.,
Urban M., Kinalska I. : Obecność przeciwciał skierowanych
przeciwko
dekarboksylazie
kwasu
glutaminowego
(antyGAD) jako marker ryzyka rozwoju cukrzycy
insulinozależnej. Przegl Lek 1998, 55, 315-319
Krętowski A, Szelachowska M, Kinalska I: Ocena znaczenia
przeciwciał przeciwwyspowych (ICA) i skierowanych
przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (antyGAD) w prognozowaniu cukrzycy typu 1 w populacji
polskiej – obserwacja 5-letnia. Pol Arch Med. Wewn 1999, CI,
4: 323-327
Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new
perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet
2001, 358: 221-9
Hyttinen V, Kaprio J, Kinnunen L, Koskenvuo M, Tuomilehto
J. Genetic liability of type 1 diabetes and the onset age among
22650 young Finnish twin pairs. Diabetes 2003, 52: 10521055
Hermann R, Knip M, Vejola R et al. Temporal changes in
the frequencies of HLA genotypes in patients with type 1
diabetes-indication of an increased environmental pressure?
Diabetologia 2003, 46: 420-425
Vafiadis P, Ounissi-Benkalha H, Palumbo M\et al. Class
III alleles of the variable number of tandem repeat insulin
polymorphism associated with silencing of thymic insulin
predispose to type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001,
86: 3705-3710.
Ueda H, Howson JM, Esposito L et al. Association of T-cell
regulatory gene CTLA-4 with susceptibility to autoimmune
disease. Nature 2003, 423: 506-11
Soltesz G. Diabetes in the young: a pediatric and
epidemiological perspective. Diabetologia 2003, 46: 447-54
Salminen K, Sadeharju K, Lonnrot M et al. Enterovirus
infections are associated with the induction of Beta-cell
autoimmunity in a prospective birth cohort study. J Med
Virol 2003, 69: 91-8
Hyponen E, Laaara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen
SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birthcohort study. Lancet 2001, 358: 1500-1503
Sadeharju K, Hamalainen AM, Knip M, Lonnrot M, Koskela
P, Virtanen SM, Ilonen J, Akerblom HK, Hyoty H; Finnish
TRIGR Study Group. Enterovirus infections as a risk factor
for type I diabetes: virus analyses in a dietary intervention
trial. Clin Exp Immunol. 2003, 132: 271-7
Paronen J, Knip M, Savilahti E et al. Effect of milk exposure
and maternal type 1 diabetes on cellular and humoral
immunization to dietary insulin in infants at genetic risk
for type 1 diabetes. Finish Trial to Reduce IDDM in the
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Genetically at Risk (TRIGR) Study Group. Diabetes 2000, 49:
1657-65
Greenbaum CJ, Harrison LC on behalf of the Immunology of
Diabetes Society. Guidelines for intervention trials in subjects
with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes 2003, 52:
1059-65
Gale EA. Intervening before the onset of Type 1 diabetes:
baseline data from the European Nicotinamide Diabetes
Intervention Trial (ENDIT). Diabetologia. 2003, 46: 339-46
ENDIT Group . Intervening before the onset of type 1
diabetes: results of European Nicotinamide Diabetes
Intervention Trial. Diabetologia, in press
Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group.
Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes
mellitus. N Engl J Med. 2002, 346: 1685-91
Charbonnel B, Sai P. Oral insulin administration and
residual beta-cell function in recent-onset type 1 diabetes:
a multicentre randomised controlled trial. Diabete Insuline
Orale group. Lancet. 2000, 356:545-9.
Skyler JS, Cefalu WT, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas
CC, Cheng SL, Gelfand RA. Efficacy of inhaled human
insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomised proof-ofconcept study.Lancet. 2001,357:331-5.
Cefalu WT, Skyler JS, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas
CC, Cheng S, Gelfand RA; Inhaled Insulin Study Group.
Inhaled human insulin treatment in patients with type 2
diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2001,134:203-7.
Kipnes M, Dandona P, Tripathy D, Still JG, and Kosutic G
. Control of postprandial plasma glucose by an oral insulin
product (HIM2) in patients with type 2 diabetes. Diabetes
Care 2003, 26: 421-426.
Pozzilli P, Gisella Cavallo M. Oral insulin and the induction
of tolerance in man: reality or fantasy? Diabetes Metab Res
Rev. 2000,16:306-7.
Cavallo MG, Coppolino G, Romeo S, Pozzilli P. Inhaled
insulin in type 1 diabetes. Lancet. 2001, 357:1980
30. Schwartz S, Modi P. Pharmacodynamics of oral insulin in
healthy volunteers. Diabetologia 2000, 43[Suppl 1]:776
31. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman
NM, Bigam D, Rajotte RV, Shapiro AM. Successful islet
transplantation: continued insulin reserve provides longterm glycemic control. Diabetes. 2002, 51:2148-57
32. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock
GL, Kneteman NM, Rajotte RV. Islet transplantation in seven
patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoidfree immunosuppressive regime. N Engl J Med. 2000, 343:
230-8
33. Kretowski A. The role of genetic studies in the pathogenesis,
diagnosis and therapy of type 1 diabetes. Pol Arch Med
Wewn. 2001;105 Suppl:347-50
34. Tatoń J. Diabetologia. PZWL, Warszawa 2002
35. Czech A., Tatoń J. Standardy rozpoznawania i leczenia
cukrzycy. Wydawnictwa Lekarskie PZWL, Warszawa 2003
36. Bergenstal RM. Optimization of insulin therapy in patients
with type 2 diabetes. Endocr Pract. 2000: 6: 93-7.
37. Krętowski A. Praktyczne aspekty insulinoterapii. 2003,
submitted for publication.
38. Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglio J, Seshadri R.
Insulin Pump Therapy: A meta-analysis Diabetes Care 2003,
26: 1079-1087
39. Hanaire-Broutin H, Melki V, Bessieres-Lacombe S, Tauber
JP. Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion
and multiple daily injection regimens using insulin lispro
in type 1 diabetic patients on intensified treatment: a
randomized study. The Study Group for the Development
of Pump Therapy in Diabetes. Diabetes Care 2000, 23: 12321235
40. DeVries H., Snoek FJ, Kostense PJ, Masurel N, and Heine
RJ. A Randomized Trial of Continuous Subcutaneous Insulin
Infusion and Intensive Injection Therapy in Type 1 Diabetes
for Patients With Long-Standing Poor Glycemic Control.
Diabetes Care 2002, 25: 2074-2080
695
MATERIAŁY ZJAZDOWE
The molecular background of type 2 diabetes mellitus
– implications for the clinical practice
Maciej T. Małecki
Department of Metabolic Diseases, Jagiellonian University, Medical College
Abstract
The aim of this lecture is to review the current knowledge
of the molecular background of type 2 diabetes mellitus
and to discuss its clinical usefulness. A large scientific
progress has been achieved over recent years on the field
of genetics, techniques of molecular biology and genetic
statistical analysis. This progress allowed to enlarge our
understanding of the knowledge of the molecular base
of the diseases and pathophysiological mechanisms
underlying them. It is a rule that applies to many diseases
that monogenic forms are much easier for genetic analysis
than their more common complex, polygenic forms. It
concerns also type 2 diabetes mellitus. The monogenic
forms that have been identified so far are characterised
below. The particular attention should be paid to
autosomal dominant type 2 diabetes mellitus known also
as MODY (maturity onset diabetes of the young). The
current state of the knowledge of the polygenic form of
type 2 diabetes is also presented. In the summary part the
possibilities of using the genetic achievements in clinical
practise are reviewed. A few aspects should be mentioned:
diagnostic, therapeutic, prognostic, and prophylactic. In
the future the clinical usefulness of genetic analysis of
type 2 diabetes will be growing.
Key words: type 2 diabetes melltus, molecular background,
mutations, polymorphsisms
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Podstawy molekularne patogenezy cukrzycy typu 2
– implikacje praktyczno-kliniczne
Maciej T. Małecki
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum UJ, Kraków
Streszczenie
Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie
aktualnego
stanu
wiedzy
na
temat
podłoża
molekularnego cukrzycy typu 2 oraz ocena możliwości
jej wykorzystania w praktyce klinicznej. Ostatnie lata
przyniosły znaczny postęp na polu genetyki, technik
biologii molekularnej oraz statystyki. Pozwoliło to
na poznanie podłoża molekularnego wielu chorób
oraz poszerzenie wiedzy na temat mechanizmów
patofizjologicznych leżących u ich podłoża. Jest regułą
odnoszącą się do wielu schorzeń, że formy monogenowe
ze względu na swoją specyfikę są znacznie łatwiejszym
obiektem tego rodzaju badań niż formy wielogenowe,
złożone. Dotyczy to także cukrzycy typu 2. Poniżej
przedstawiono zidentyfikowane do chwili obecnej formy
monogenowe tej choroby oraz ich charakterystykę.
Szczególną uwagę zwrócono na autosomalną dominującą
cukrzycę typu 2 zwaną także MODY (maturity onset
diabetes of the young). Zaprezentowano także aktualny
696
stan wiedzy na temat form wielogenowych choroby.
W podsumowującej części wywodu dokonano
przeglądu
możliwości
wykorzystania
osiągnięć
genetyki w codziennej praktyce lekarskiej. Należy tu
wspomnieć o aspekcie diagnostycznym, terapeutycznym,
prognostycznym i profilaktycznym. Trzeba także
zauważyć, że w przyszłości możliwości te będą się
zwiększać.
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, podłoże molekularne,
mutacje, polimorfizmy
Dr med. Maciej Małecki
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych
Collegium Medicum UJ
ul. Kopernika 15, 31-501 Kraków
tel. 0-12 421 37 94
e-mail: [email protected]
[email protected]
Cukrzyca jest zróżnicowaną grupą schorzeń
metabolicznych, która charakteryzuje się wysokim
poziomem glukozy we krwi. Nierozpoznana lub
źle kontrolowana metabolicznie prowadzi do
powstania przewlekłych powikłań oraz wiąże
się z istotnym skróceniem oczekiwanego okresu
przeżycia. Szacuje się, że liczba chorych na świecie
może w niedługim czasie osiągnąć 200 milionów.
W 1997 roku ogłoszono nowy, etiologiczny
podział cukrzycy, który wyróżnia dwie podstawowe postacie tej choroby: typ 1 i typ 2 [1]. Typ 1,
zwany dawniej cukrzycą insulinozależną, powstaje
w wyniku autoimmunologicznej destrukcji komórek
β produkujących insulinę w trzustce. Stanowi on
około 5-10% wszystkich przypadków choroby.
Wiek rozpoznania przypada najczęściej na dzieciństwo lub okres adolescencji. Typ 1 cukrzycy charakteryzuje się objawami klinicznymi bezwzględnego
niedoboru insuliny, dynamika objawów jest najczęściej duża. Przy rozpoznaniu polidypsja, poliuria,
utrata masy ciała są z reguły nasilone, a skłonność
do ketozy wyraźnie zaznaczona. Chorobie prawie
zawsze towarzyszy obecność markerów immunologicznych, a nosiciele niektórych antygenów HLA
zapadają na nią częściej niż reszta populacji [1, 2].
Część pacjentów, u których występują laboratoryjne cechy ataku immunologicznego skierowanego przeciwko komórkom β, klinicznie przypomina swym obrazem typ 2 cukrzycy z charakterystycznym względnym niedoborem insuliny. Rozpoznanie cukrzycy u tych pacjentów ma miejsce
z reguły w okresie dorosłości. Niemniej jednak
z etiologicznego punktu widzenia chorzy ci nie
różnią się od pacjentów z typową cukrzycą typu 1.
Grupa opisywanych pacjentów charakteryzuje się
także częstszą obecnością niektórych antygenów
HLA i niskim poziomem insuliny. Co więcej,
pozorna insulinoniezależność szybko postępuje do
typowej dla cukrzycy typu 1 pełnej klinicznej insulinozależności. Pacjentów tych zwykło się opisywać
jako chorujących na cukrzycę LADA (latent autoimmune diabetes in adults) [3], czyli rozwijając
i tłumacząc skrót, utajoną, autoimmunologiczną
cukrzycę dorosłych.
Typ 2, w odniesieniu do którego używano
terminu cukrzyca insulinoniezależna, jest dużo
powszechniejszą formą, odpowiadającą za około
90% wszystkich przypadków w regionach uprzemysłowionych świata. Charakteryzuje się on
zarówno upośledzeniem wydzielania insuliny jak
i jej obwodowego działania [1, 4]. Ten typ cukrzycy
rozwija się z reguły w wieku średnim lub późnym,
towarzyszy mu prawie zawsze otyłość, objawy
kliniczne cechują się małą dynamiką, a choroba
przez wiele lat może pozostać nierozpoznana.
Skłonność do kwasicy najczęściej nie występuje.
Markery immunologiczne nie pojawiają się i nie
stwierdza się związku choroby z układem HLA.
Szereg znanych od dawna obserwacji naukowych
(występowanie w rodzinach, duża zgodność zachorowania u bliźniaków jednojajowych, wysoka
zachorowalność w niektórych grupach etnicznych)
przemawia za tym, że predyspozycja genetyczna
odgrywa ważną rolę w rozwoju cukrzycy typu 2
[4, 5].
II. Podłoże molekularne cukrzycy typu 2.
Z punktu widzenia roli czynników genetycznych w
cukrzycy typu 2 można wyodrębnić dwie podstawowe grupy: formy monogenowe i formy złożone
[7, 8]. Formy monogenowe są konsekwencją
rzadkich mutacji w pojedynczych genach [8].
Mutacje te znacząco zmieniają strukturę, a w konsekwencji funkcję białka, lub znacznie rzadziej tRNA.
Formy monogenowe charakteryzują się z reguły
wysoką penetracją fenotypową, wczesnym wiekiem
zachorowania i dość ciężkim obrazem klinicznym.
Podłoże genetyczne ma decydujące znaczenie
w ich patogenezie, czynniki środowiskowe modyfikują jedynie nieznacznie jego wpływy. Formy
monogenowe stanowią wprawdzie stosunkowo
niewielką część całości cukrzycy typu 2 (5-10%),
jednak to właśnie w zakresie wiedzy o ich podłożu
molekularnym nastąpił największy postęp [7, 8].
Wynika on głównie z faktu, że poszczególne formy
monogenowe mają zdefiniowany model dziedziczenia, a zbieranie wielopokoleniowych rodzin do
badań genetycznych jest ułatwione przez wczesny
początek choroby. Wśród form monogenowych
cukrzycy typu 2 należy wyróżnić kilka postaci,
między innymi podtypy autosomalnej dominującej
cukrzycy typu 2 (MODY – maturity onset of the
young) (Tabela 1) [9, 10], dziedziczoną matczynie
cukrzycę związaną z mutacjami mitochondrialnymi
[11] oraz rzadkie przypadki wynikające z mutacji
receptora insulinowego [12] lub też genu insuliny
[13]. Większość białek związanych z patogenezą
cukrzycy typu MODY to czynniki transkrypcyjne,
regulujące ekspresję genów na poziomie syntezy
mRNA. Należy zwrócić uwagę, że formom monogenowym cukrzycy typu 2 mogą czasami, choć nie jest
to zjawisko częste, towarzyszyć pozatrzustkowe
manifestacje kliniczne (Tabela 2).
Obraz kliniczny postaci złożonej cukrzycy typu
2, zwanej także wielogenową lub wieloczynnikową, powstaje w wyniku oddziaływania środowiska i podłoża genetycznego, która to interakcja
obejmuje także wzajemny wpływ różnych genów.
Do złożonej postaci cukrzycy typu 2 predysponują stosunkowo częste polimorfizmy tworzące
warianty aminokwasowe (w egzonach) lub też
wpływające na ekspresję genów (w częściach
regulatorowych) [7, 8]. Allele tych polimorfizmów
występują, aczkolwiek z różną częstością, zarówno
u ludzi bez zaburzeń metabolizmu glukozy jak i u
697
MATERIAŁY ZJAZDOWE
I. Wstęp.
Tabela 1
Geny odpowiedzialne za autosomalną
cukrzycę typu 2 (MODY) na rok 1999
Gen
dominującą
Lokalizacja
chromosomalna
Podtyp
HNF-4α
20q
MODY 1
Glukokinaza
7p
MODY2
HNF-1α
12q
MODY3
IPF1/IDX1
13q
MODY4
HNF-1β
17q
MODY5
BETA2/NEUROD1
2q
MODY6
SUR1
12q
MODY7
?
MODY8
?
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Tabela 2
Formy monogenowe cukrzycy typu 2 a inne cechy
fenotypowe
Gen
Cecha
HNF-4α (MODY 1)
Zaburzenia lipidowe
Glukokinaza (MODY2)
Niska masa urodzeniowa
HNF-1α (MODY3)
Tubulopatia nerkowa
IPF1/IDX1 (MODY4)
Agenezja trzustkia
HNF-1β (MODY5)
Wady rozwojowe nerek
Mutacje mitochondrialne
Głuchota, zaburzenia
neurologiczne
Receptor insulinowy
Zmiany skórne, hirsutyzm
a
Cecha opisana u homozygotycznych nosicieli mutacji w genie
IPF1.
chorujących na cukrzycę typu 2. Ich nosicielstwo
wiąże się z umiarkowanym wzrostem ryzyka
zachorowania. Są to więc warianty, które jedynie
sprzyjają zachorowaniu, a nie jednoznacznie je
determinują. Diagnoza, inaczej niż w postaciach
monogenowych, z reguły przypada na wiek średni
lub późny, a hiperglikemia rozwija się stopniowo
[7, 8]. Wykazano związek dwóch genów, kalpainy
10 i PPARγ (peroxisome proliferator-activated
receptor γ – peroksysomalny aktywowany proliferacyjnie receptor γ), ze złożonymi, wielogenowymi
formami cukrzycy typu 2 [14, 15]. Kalpaina 10 jest
przedstawicielem dużej rodziny proteaz cytoplazmatycznych [16]. PPARγ to receptor jądrowy,
który reguluje adipogenezę, a więc wpływa na
rozwój jednej z tkanek związanych z insulinopornością [17]. Szczegóły mechanizmów działania tych
genów nie są do końca poznane, jednak wydaje się,
że modyfikują one zarówno wrażliwość na insulinę
jak i wydzielanie tego hormonu. W trakcie ostatniej
dekady opublikowano także szereg doniesień
dotyczących potencjalnego związku innych genów
z cukrzycą typu 2, ale żadnego z tych doniesień
698
nie udało się w sposób jednoznaczny potwierdzić.
Dotyczy to na przykład takich genów jak adiponektyna [18], receptor sulfonylomocznika 1 (SUR1) [19],
gen HFE hemochromatozy wrodzonej [20].
III. Diagnostyka genetyczna typów
cukrzycy a praktyka kliniczna.
Nie sposób nie zauważyć, że ostatni okres przyniosł
olbrzymi postęp w poznaniu etiologii poszczególnych form cukrzycy. Mimo tego prawidłowe rozpoznanie typu choroby w przypadku form granicznych takich jak MODY, cukrzyca typu 2 u dzieci i
osób młodych czy LADA bywa trudne. Właściwe
rozpoznanie może wpłynąć na sposób leczenia.
O ile w cukrzycy LADA do terapii musi zostać
wprowadzona insulina, to w przypadku MODY
bardzo efektywne są pochodne sulfonylomocznika [21]. Ich skuteczność w formach związanych
z czynnikami transkrypcyjnymi trwa kilka, kilkanaście lat, natomiast u nosicieli mutacji w glukokinazie może obejmować całe życie [21, 22, 23].
Niestety możliwości potwierdzenia diagnozy
cukrzycy MODY na poziomie molekularnym
mają charakter ograniczony. Wysokie koszty oraz
problemy organizacyjne, jakie ze sobą niosą te
badania, limitują aktualnie ich przeprowadzanie
głównie do projektów naukowych. Jeżeli jednak
dziedziczenie cukrzycy w rodzinie odpowiada
modelowi autosomalnie dominującemu, a obraz
kliniczny mimo wczesnego początku jest stosunkowo łagodny z umiarkowaną hiperglikemią,
można z dużym prawdopodobieństwem rozpoznać
cukrzycę typu MODY, wyciągając z tej diagnozy
stosowne wnioski terapeutyczne. Dodatkowych
argumentów w procesie diagnostycznym może
dostarczyć obecność wspomnianych powyżej cech
fenotypowych towarzyszących czasami poszczególnym formom cukrzycy MODY (Tabela 2) oraz
ujemny wynik badania w kierunku autoprzeciwciał
występujących w cukrzycy typu 1. W złożonych
formach cukrzycy typu 2 szczególny nacisk należy
położyć na redukcję masy ciała, zmianę diety
i stylu życia [24]. Także tu leki doustne mają do
odegrania dużą rolę. Postawienie prawidłowej
diagnozy ma także znaczenie prognostyczne
w rodzinie. W cukrzycy typu MODY ryzyko zachorowania każdej osoby w kolejnym pokoleniu
wynosi 50%, w cukrzycy typu 2 około 20%, zaś
w cukrzycy typu 1 nie przekracza kilku % [2, 4,
5]. Należy także podkreślić możliwości profilaktyki wśród krewnych chorego. O ile nie potrafimy
zapobiegać wystąpieniu cukrzycy typu 1, a także w
zasadzie MODY, to w przypadku cukrzycy typu 2
takie możliwości są duże. Zachowanie właściwej
diety, szczupłej sylwetki, ćwiczenia fizyczne mogą
przesunąć w czasie lub całkowicie zapobiec wystąpieniu choroby [24]. W podsumowaniu, należy
podkreślić, że prawidłowa diagnostyka typów
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Report of a WHO Consultation: Definition, Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus and its Complications.
Geneva, 1999
Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new
perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet
2001; 358: 221-229
Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring
insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the
adult): definition, characterization, and potential prevention.
Diabetes Care 2001; 24: 1460-1467
Kahn CR. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type
II diabetes. Diabetes 1994; 43: 1066-1082
Newman B, Selby JV, King MC, Slemenda C, Fabsitz
R, Friedman GD. Concordance for type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia
1987; 30: 763-768
Warram JH, Rich SS, Krolewski A. Epidemiology and
genetics of diabetes mellitus. W Joslin’s diabetes mellitus.
Wyd. 13 pod red. Kahn CR, Weir GC. Pensylvania: Lea &
Febiger, Malvern, PE, USA, 1994
McCarthy MI, Froguel P. Genetic approaches to the
molecular understanding of type 2 diabetes. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2002; 283: E217-E225
McCarthy MI. Susceptibility gene discovery for common
metabolic and endocrine traits. J Mol Endocrinol 2002; 28:
1-17
Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and
clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the
young. N Engl J Med 2001; 345: 971-980
Malecki MT, Jhala US, Antonellis A, Fields L, Doria A,
Orban T, Saad M, Warram JH, Montminy M, Krolewski AS.
Mutations in the BETA2/NEUROD1 gene are associated with
the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 1999;
23: 323-328
Maassen JA, Kadowaki T. Maternally inherited diabetes and
deafness: a new diabetes subtype. Diabetologia 1996; 39: 375382
White MF, Kahn CR. Molecular aspects of insulin action.
W Joslin’s diabetes mellitus, rozdział 8, wydanie 13 pod
redakcją Kahn CR, Weir GC. Pensylvania: Lea & Febiger,
Malvern, PE, USA, 1994
Shoelson S, Haneda M, Blix P, Nanjo A, Sanke T, Inouye K,
Steiner D, Rubenstein A, Tager H. Three mutant insulins in
man. Nature 1983; 302: 540-543
Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, Li X, Orho-Melander M, Hara
M, Hinokio Y, Lindner TH, Mashima H, Schwarz PE, del
Bosque-Plata L, Horikawa Y, Oda Y, Yoshiuchi I, Colilla
S, Polonsky KS, Wei S, Concannon P, Iwasaki N, Schulze
J, Baier LJ, Bogardus C, Groop L, Boerwinkle E, Hanis CL,
Bell GI. Genetic variation in the gene encoding calpain 10 is
associated with type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 2000; 26:
163-175
Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, Lindgren CM,
Vohl MC, Nemesh J, Lane CR, Schaffner SF, Bolk S, Brewer
C, Tuomi T, Gaudet D, Hudson TJ, Daly M, Groop L, Lander
ES. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is
associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet
2000; 26: 76-80
Sorimachi H, Ishiura S, Suzuki K. Structure and physiological
function of calpains. Biochem J 1997; 328: 721-732
Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Stimulation of
adipogenesis in fibroblasts by PPARγ2, a lipid activated
transcription factor. Cell 1994; 79: 1147-1156
18. Kondo H, Shimomura I, Matsukawa Y Kumada M, Takahashi
M, Matsuda M, Ouchi N, Kihara S, Kawamoto T, Sumitsuji
S, Funahashi T, Matsuzawa Y. Association of adiponectin
mutation with type 2 diabetes: a candidate gene for the
insulin resistance syndrome. Diabetes 2002; 51: 2325-2328
19. Reis AF, Ye WZ, Dubois-Laforgue D, Bellanne-Chantelot C,
Timsit J, Velho G. Association of a variant in exon 31 of the
sulfonylurea receptor 1 (SUR1) gene with type 2 diabetes
mellitus in French Caucasians. Hum Genet 2000; 107: 138144
20. Moczulski DK, Grzeszczak W, Gawlik B. Role of
hemochromatosis C282Y and H63D mutations in HFE gene
in development of type 2 diabetes and diabetic nephropathy.
Diabetes Care 2001; 24: 1187-1191
21. Pearson ER, Liddell WG, Shepherd M, Corrall RJ, Hattersley
AT. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte
nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for
pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med 2000; 17: 543-545
22. Hattersley AT: Maturity-onset diabetes of the young: clinical
heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet
Med 1998; 15: 15-24
23. Froguel P, Zouali H, Vionnet N, Velho G, Vaxillaire M,
Sun F, Lesage S, Stoffel M, Takeda J, Passa P. Familial
hyperglycemia due to mutations in glucokinase. Definition
of a subtype of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 328:
697-702
24. Type 2 diabetes in children and adolescents. American
Diabetes Association. Pediatrics 2000; 105: 671-680
MATERIAŁY ZJAZDOWE
cukrzycy, w tym także przy użyciu metod biologii
molekularnej, ma coraz większe znaczenie kliniczne
i trzeba mieć nadzieję, że z roku na rok środowisko
medyczne będzie potrafiło coraz lepiej radzić sobie
z tym wyzwaniem.
699
Insulinoma: najczęstsze błędy diagnostyczne
Janusz Krassowski
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Insulinoma jest endokrynnym guzem trzustki
wywodzącym się z komórek ? wysp Langerhansa,
produkującym w sposób autonomiczny insulinę
i prowadzącym do hipoglikemii. W obrazie
klinicznym dominują objawy neuroglikopenii.
Najczęstszą przyczyną insulinoma jest pojedynczy
gruczolak (70-80%), rzadziej hiperplazja, mnogie
gruczolaki lub rak. Około 10% przypadków insulinoma jest związanych z zespołem MEN 1 (wówczas
gruczolaki są mnogie i często współistnieją
z hiperplazją). Guzy są małe, w większości < 2 cm,
w ponad połowie przypadków < 1 cm, w związku
z czym ich lokalizacja jest trudna [1].
Rozpoznanie opiera się na wykazaniu hiperinsulinizmu w czasie hipoglikemii. Ogólnie przyjęte
kryteria rozpoznania są następujące: poziom
insuliny (metodą RIA) > 6 µU/ml przy glikemii
< 45 mg/dl w warunkach podstawowych (na czczo).
W połowie przypadków do rozpoznania konieczne
jest przeprowadzenie próby głodowej. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić przede
wszystkim wszystkie przypadki hipoglikemii
współistniejącej z hiperinsulinizmem, t.j. hipoglikemię po podaniu pochodnych sulfonylomocznika (przypadkowym lub celowym), hipoglikemię
poinsulinową oraz hipoglikemię autoimmunologiczną (przeciwciała insulinowe).
Leczenie insulinoma jest chirurgiczne (najczęściej resekcja guza lub dystalna pankreatektomia).
W wybranych przypadkach alternatywą jest
leczenie farmakologiczne (diazoksyd).
Rozpoznanie insulinoma zazwyczaj jest łatwe,
ale w niektórych sytuacjach zdarzają się trudności,
które mogą być przyczyną błędów diagnostycznych. W oparciu o materiał kliniczny obejmujący
70 przypadków insulinoma pragnę przedstawić
podstawowe błędy i trudności diagnostyczne
w rozpoznawaniu insulinoma.
1. Rozpoznanie może być ustalone nawet przy
prawidłowym poziomie insuliny. Przeświadczenie, że warunkiem rozpoznania insulinoma jest
podwyższony poziom insuliny jest bodaj najczęstszym błędem. Wartości referencyjne dla insuliny
mierzone metodą radioimmunologiczną (RIA)
wynoszą 2-20 µU/ml. Oznacza to, że insulinoma
można rozpoznać przy prawidłowym poziomie
insuliny [1, 2]. W materiale autora 15% chorych
miało prawidłowe poziomy insuliny. Przy glikemii
< 45 mg/dl nawet prawidłowe poziomy insuliny
są nieadekwatnie wysokie, odzwierciedlając
znieniesienie bardzo czułej regulacji między
700
stężeniem glukozy i wydzielaniem insuliny, która
w warunkach fizjologicznych polega na hamowaniu
wydzielania insuliny przez hipoglikemię.
2. Oznaczanie insuliny metodą immunoradiometryczną (IRMA). Metoda IRMA określa
czystą insulinę, natomiast metoda RIA określa
poza insuliną, również proinsulinę oraz produkty
rozpadu proinsuliny. W warunkach fizjologicznych proinsulina oraz rozszczepione proinsuliny
stanowią około 10% immunoreaktywności insuliny
mierzonej metodą RIA. W przypadku insulinoma
zawartość proinsuliny jest zwiększona > 20 % i może
dochodzić nawet do 80 % – 90%. Ocena poziomu
insuliny metodą IRMA może dać fałszywie niskie
wyniki [1, 3].
3. Oparcie rozpoznania na wskaźniku insulina/
glukoza. W warunkach fizjologicznych wskaźnik
insulina(µU/ml) /glukoza (mg/dl) wynosi <
0,3. Dla insulinoma diagnostyczny jest wskaźnik
> 0,4. Jednakże przy niskich poziomach insuliny
wskaźnik może być < 0,4 i tym samym wynik
fałszywie negatywny. Przy niskich poziomach
insuliny bardziej czuły jest rzadko stosowany tzw.
poprawiony wskaźnik Turnera [1].
4. Hipoglikemia reaktywna. Objawy hipoglikemii reaktywnej są często mylone z hipoglikemią
w przebiegu insulinoma. Charakterystyczne
dla hipoglikemii reaktywnej jest występowanie
objawów 2-3 godziny po posiłku. Dominują objawy
adrenergiczne. Pacjenci (najczęściej są to młode
kobiety) bardzo dobrze tolerują dłuższą przerwę
między posiłkami. Dobrym testem przesiewowym
jest tzw. skrócona próba głodowa, tj. ocena glikemii
i insulinemii o godz. 8.00 rano i 12.00 w południe,
która z dużym prawdopodobieństwem pozwala
wykluczyć insulinoma. Należy jednak pamiętać, że
pacjenci z insulinoma zwłaszcza w początkowym
okresie choroby mogą mieć również hipoglikemię
reaktywną [1]. Różnicowanie obu patologii przedstawiono w Tab.1.
5. Hipoglikemia autoimmunologiczna. Ten typ
hipoglikemii spowodowany obecnością przeciwciał insulinowych może być czasami rozpoznany
jako insulinoma. Obraz kliniczny hipoglikemii
autoimmunologicznej jest różny od insulinoma.
Najbardziej charakterystyczny jest brak związku
między występowaniem hipoglikemii a głodzeniem
i wysiłkiem fizycznym, które prowokują hipoglikemię w insulinoma. Poziom insuliny w hipoglikemii autoimmunologicznej jest bardzo wysoki,
rzędu kilkuset µU/ml, natomiast w insulinoma
poziom insuliny zazwyczaj nie przekracza
100 µU/ml. Obecność przeciwciał insulinowych
może być efektem leczenia metimazolem [4]. Różnicowanie obu typów hipoglikemii przedstawiono
w Tab.2.
6. Hipoglikemia poinsulinowa. Osoby mające
dostęp do insuliny (personel medyczny, paramedyczny, rodzina osoby leczonej insuliną) mogą
celowo wywoływać hipoglikemię wstrzykując sobie
insulinę. Wnikliwe zebranie wywiadów pozwala
wykluczyć insulinoma. Decyduje poziom peptydu
C, który w hipoglikemii po wstrzyknięciu insuliny
jest bardzo niski.
7. Hipoglikemia po podaniu pochodnych sulfonylomocznika (SM). Może być wywołana przypadkowym [5] lub celowym stosowaniem pochodnych
SM. Odróżnienie tego typu hipoglikemii może być
bardzo trudne, bo zarówno insulina jak i peptyd
C w obu typach hipoglikemii są podwyższone.
Wnikliwa obserwacja kliniczna zwykle pozwala
odróżnić oba typy hipoglikemii. W wątpliwych
przypadkach rozstrzyga oznaczanie pochodnych
SM w moczu.
Obserwacje własne autora wskazują, że błędy
w diagnostyce insulinoma są coraz rzadsze.
Czas trwania objawów do postawienia właściwego rozpoznania uległ wyraźnemu skróceniu.
W materiale 50 pacjentów pacjentów obserwowanych w Klinice Endokrynologii CMKP w latach
1985-1998 wynosił aż 30 miesięcy [1], natomiast
obecnie (lata 1999-2002) już tylko 14 miesięcy.
Piśmiennictwo
1.
Krassowski J, Tołłoczko T, Jeske W. Zespół insulinoma
- problemy diagnostyczne i terapeutyczne u 50 pacjentów.
Diabetol Pol 1999; 6: 141-147.
2. Krassowski J, Jeske W. Insulinoma z prawidłowym stężeniem
insuliny. Diabetol Pol 1998; 5:191-192.
3. Jeske W, Gorzelak K, Krassowski J. Serum insulin
concentration, as determined by immunoradiometric and
radioimmunological methods. Endokrynol Pol 1997; 48: 3543.
4. Jastrzębska H, Gietka-Czernel M, Krassowski J, Jeske
W, Zgliczyński S, Wróblewska M. Autoimmunologiczna
hipoglikemia (zespół Hirata) indukowana Metizolem. Opis
przypadku i przegląd literatury. Endokrynol Pol 2000; 51:
317-326.
5. Krassowski J, Drac-Kaniewska J. Zespół pseudoinsulinoma
spowodowany przypadkowym zatruciem chlorpropamidem.
Diabetol Pol 1998; 5: 254-255.
Insulinoma
Hipoglikemia reaktywna
Na czczo
Po posiłku
Dominują objawy neuroglikopenii
Dominują objawy adrenergiczne
Wpływ głodzenia
Nasila
Bez wpływu
Wpływ wysiłku
Nasila
Nasila
Występowanie
hipoglikemii
Objawy
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Tabela 1. Różnicowanie hipoglikemii w insulinoma i hipoglikemii reaktywnej.
Tabela 2. Różnicowanie insulinoma i hipoglikemii autoimmunologicznej.
Insulinoma
Hipoglikemia autoimmunologiczna
Poziom insuliny
Podwyższony (może być
prawidłowy)
Bardzo wysoki
Przebieg choroby
Nasilanie się objawów z czasem
trwania choroby
Stopniowe ustępowanie objawów
z czasem trwania choroby
Głodzenie
Prowokuje hipoglikemię
Brak związku
Wysiłek fizyczny
Prowokuje hipoglikemię
Brak związku
Objawy hipoglikemii
Zwykle rozwijają się stopniowo
Występują nagle
701
Otyłość: genetyczne uwarunkowania – problem XXI wieku
Ewa Szczepańska
MATERIAŁY ZJAZDOWE
I Oddział Chorób Wewnętrznych i Klinika Endokrynologii CMKP
Otyłość jest jednym z podstawowych zagrożeń
zdrowia publicznego XXI wieku i zaczyna powoli
wypierać niedożywienie i choroby zakaźne jako
główne przyczyny śmierci w światowej populacji.
Otyłość jest definiowana jako wartość BMI ( ciężar
ciała w kg podzielony przez wzrost w cm do
kwadratu) przekraczająca 30.
Otyłość występuje w Europie z częstością 15%
u mężczyzn i 22% u kobiet, a nadwagę stwierdza się
u ponad 50% populacji. Otyłość występuje szczególnie często w ubogich warstwach społeczeństwa
. Jej częstość gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich
dwudziestu lat. Stanowi to poważne zagrożenie
zdrowia publicznego, gdyż nadmierna masa ciała
jest przyczyną – cukrzycy typu 2, chorób układu
krążenia, nowotworów i bezdechu nocnego.
Otyłość stanowi przykład złożonej patologii,
której powstanie warunkują czynniki genetyczne,
warunki odżywiania w okresie płodowym jak
i działające później czynniki środowiskowe
i kulturowe. Czynniki genetyczne sprzyjające
otyłości omówione zostaną szczegółowo w dalszej
części opracowania. Niedożywienie płodu podczas
rozwoju wewnątrzmacicznego przyczynia się do
rozwoju otyłości, cukrzycy typu 2 i nadciśnienia
tętniczego w wieku dorosłym. Niedostateczny
dowóz pokarmu w najwcześniejszym etapie
życia prowadzi do rozwoju ‘fenotypu oszczędzającego’ czyli adaptacji metabolizmu do głodu
i wyjątkowo sprawnego wykorzystywania dostarczanych substancji odżywczych, co w konsekwencji
powoduje otyłość. Również rozwój komórek
trzustkowych beta, który dokonuje się w życiu
płodowym i do ukończenia pierwszego roku życia
ulega zaburzeniu, co stwarza w późniejszym okresie
skłonność do występowania cukrzycy typu 2.
Wpływ czynników środowiskowych warunkujących otyłość jest niekwestionowany. Udowodniono, że osoby wykazujące zwiększoną aktywność
fizyczną są szczuplejsze. Natomiast zaskakujące
jest, że w dużych badaniach populacyjnych nie
potwierdzono jednoznacznie związku pomiędzy
występowaniem otyłości, a zwiększonym poborem
pokarmu. Mylące wyniki tych badań wynikają
z faktu, że osoby otyłe o 30% zaniżały podawaną
ilość pożywienia, a więc w istocie spożywały go
o 30% więcej niż osoby szczupłe. Czynniki kulturowe
i tzw. westernizacja życia odgrywają ważną rolę
w patogenezie otyłości. Dla przykładu południowoamerykańscy indianie Pima, u których występuje
genetyczna skłonność do otyłości i cukrzycy typu
2, mieszkając w USA ważą przeciętnie 25 kg więcej
702
niż w rodzinnym kraju. Otyłość częściej występuje
w populacji mniejszości kolorowej w USA i w
ubogich warstwach społeczeństwa. Tendencja do
nadwagi zaznacza się także u kobiet po ślubie i po
urodzeniu dziecka.
W miarę rozwoju badań nad otyłością coraz
bardziej podkreśla się rolę czynników genetycznych, które mają kluczowe znaczenie w jej patogenezie.
Tabela 1
Klasyfikacja otyłości wg. komitetu ekspertów WHO
BMI
Klasyfikacja WHO tradycyjne określenie
< 18,5
Niedowaga
Niedowaga
18,5-24,9 -
Prawidłowy ciężar ciała
25,0-29,9 Stopień 1 nadwagi
Nadwaga
30,0-39,9 Stopień 2 nadwagi
Otyłość
> 40,0
Otyłość olbrzymia
Stopień 3 nadwagi
Genetyczne uwarunkowania otyłości
Z praktycznego punktu widzenia defekty
genetyczne powodujące otyłość podzielić można
na 4 grupy
1. Zespoły monogeniczne kojarzące się z otyłością
2. Zaburzenia regulacji łaknienia i sytości
3. Upośledzenie termogenezy
4. Zaburzenia powiązane z insulinoopornością
Zespoły monogeniczne kojarzące się z otyłością
Do tej grupy należy kilkanaście rzadkich zespołów
chorobowych,dziedziczonych zgodnie z klasycznymi prawami mendlowskimi, spośród których
najczęściej występuje zespół Pradera-Willego oraz
zespół Bardeta-Biedla.
Zespół Pradera-Willego występuje z częstością 1:15 000 żywych urodzeń, a jego przyczyną
jest delecja, lub disomia części chromosomu 15.
Choroba charakteryzuje się nadmiernym łaknieniem i otyłością zaczynającą się we wczesnym
dzieciństwie, niedorozwojem umysłowym, niskim
wzrostem i hipogonadyzmem. W późniejszym
okresie życia dochodzi do znacznej otyłości
i cukrzycy. Produktem uszkodzonego genu
jest mała jądrowa rybonukleina polipeptydu N
(small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N
gene- SNRP) białko odgrywające rolę w procesie
składania RNA w komórkach ośrodkowego układu
nerwowego. Upośledzenie tego procesu powoduje
zaburzenia funkcji podwzgórza i deficyt intelektualny.
Zespół Bardeta-Biedla występuje rzadziej niż
zespół Pradera-Willego. Opisano 6 polimorfizmów
genów zlokalizowanych w różnych chromosomach
powodujących jego występowanie. Zespół BardetaBiedla charakteryzuje się współistnieniem otyłości
i niedorozwoju umysłowego z polidaktylią, hipogonadyzmem i barwnikowym zapaleniem siatkówki.
Zaburzenia regulacji łaknienia i sytości
Genetycznie
uwarunkowane
upośledzenie
hamowania zwrotnego pomiędzy tkanką tłuszczową, a ośrodkami sytości w podwzgórzu wydaje
się odgrywać kluczową rolę w patogenezie otyłości.
W warunkach prawidłowych tkanka tłuszczowa
produkuje hormon sytości leptynę. Leptyna poprzez
receptor leptynowy (LEPR) stymuluje neurony jądra
łukowatego podwzgórza do wydzielania hormonów
hamujących łaknienie, powstającego z proopiomelanokortyny hormonu stymulującego α-melanocyty (α-MSH, α-melanocyte stimulating hormone)
i transkryptu regulowanego kokainą i amfetaminą.
Leptyna hamuje także ekspresję neuronów jądra
łukowatego produkujących hormony zwiększające
łaknienie- neuropeptydu Y i agouti related protein.
Wydzielany przez jądro łukowate α-MSH łączy się
z 4 receptorem melanokortyny w jądrze okołokomorowym i w obszarze bocznym podwzgórza co
powoduje zwiększone wydzielanie hormonów
hamujacych łaknienie (CRH,TRH) i zahamowanie wydzielania hormonów zwiększających
łaknienie(melanin concentrating hormone-MCH
i oreksyny). W rezultacie zwiększone stężenie
leptyny powoduje zmniejszenie poboru energii,
i na drodze hamowania zwrotnego, zmniejszenie
ilości tkanki tłuszczowej. Leptyna odgrywa więc
fizjologiczną rolę adaptacyjną. Głodzenie powoduje
wzrost stężenia leptyny i zwiększenie łaknienia,
natomiast w okresie sytości stężenie hormonu
i pobór pokarmu zmniejsza się.
Leptyna jest białkiem składającym się ze 167
aminokwasów, kodowanym przez gen LEP zlokalizowanym na chromosomie 7. Leptyna jest produkowana wyłącznie w adipocytach, a w czasie ciąży
także w łożysku i w nowotworach trofoblastycznych. Receptory dla niej znajdują się w licznych
tkankach – w podwzgórzu, płucach, nerkach,
wątrobie, trzustce, jelitach, sercu, łożysku, gruczole
krokowym, jądrach i jajnikach. Istnieją 4 izoformy
receptora leptynowego; jedna długa i trzy krótkie
oraz forma rozpuszczalna receptora występująca w
surowicy. Długa izoforma receptora leptynowego
występuje w podwzgórzu i jest odpowiedzialna za
działanie anorektyczne hormonu. Krótkie izoformy
receptora są zlokalizowane w tkankach obwodowych i w splocie naczyniówkowym mózgu, gdzie
odpowiadają za wychwytywanie i transport
hormonu do podwzgórza. Leptyna w surowicy jest
u osób szczupłych w 60-98% związana z białkami
i z rozpuszczalną izoformą receptora leptynowego.
U otyłych większość krążącej leptyny stanowi
forma wolna podlegająca szybkiej enzymatycznej
degradacji, co jest prawdopodobną przyczyną
zmniejszenia jej działania anorektycznego. Leptyna
wykazuje rytm dobowy z wysokimi stężeniami w
nocy, a niskimi w ciągu dnia oraz jak większość
hormonów jest wydzielana pulsacyjnie.
Oprócz
wyżej
wymienionego
działania
hamującego łaknienie, leptyna wywiera szereg
innych działań fizjologicznych, odgrywa rolę
w regulacji procesów immunologicznych, w utrzymywaniu płodności oraz jest niezbędna do inicjacji
dojrzewania płciowego. Szczep myszy ob/ob
z genetycznie uwarunkowanym brakiem leptyny,
charakteryzuje
się
otyłoscią,
niepłodnością
i zaburzeniami odporności. Wszystkie powyższe
odchylenia ustępują po podaniu hormonu. Leptyna
poprzez receptory w komórkach beta trzustki
hamuje wydzielanie insuliny. W badaniach na
zwierzętach wykazano, że dożylny wlew leptyny
powoduje wzrost ciśnienia tętniczego, stymulacji
współczulnej oraz częstości rytmu serca.
Opisano szereg genetycznie uwarukowanych zaburzeń osi tkanka tłuszczowa-leptynapodwzgórze predysponujących do rozwoju
otyłości.
Deficyt leptyny powiązany z mutacją powodującą całkowitą utratę funkcji genu opisano w dwóch
rodzinach, fenotypowo przejawia się on olbrzymią
otyłoscią, hiperfagią i hipogonadyzmem hipogonadotropowym.
Mutacja genu receptora leptynowego została
opisana w jednej rodzinie. U homozygot oprócz
znacznej otyłości stwierdzano istotnie niższy wzrost
oraz niedoczynność tarczycy pochodzenia ośrodkowego, a zatem obraz kliniczny istotnie różny od
stwierdzanego w przypadkach deficytu leptyny.
Prawdopodobnym wytłumaczeniem powyższych
różnic jest możliwość interakcji receptora leptynowego z innymi niż leptyna ligandami i pobudzenie
przez niego produkcji podwzgórzowych hormonów
uwalniających. W związku z powyższym defekt
receptora powoduje większe zaburzenia niż deficyt
ligandu.
Mutacja genu proopiomelanokortyny powodująca utratę jego funkcji została stwierdzona
u dwojga dzieci z olbrzymią otyłością. POMC
jest prekursorem hamującego łaknienie hormonu
α-MSH, ACTH oraz β- endorfiny. W genetycznie
uwarunkowanym niedoborze proopiomelanokortyny oprócz otyłości występuje wtórna niedoczynność nadnerczy i zaburzenia pigmentacji związane
z niedoborem ACTH i α-MSH.
Mutacja i polimorfizm genu 4-receptora melanokortyny jest, w odróżnieniu od opisanych wyżej
kazuistycznych przypadków deficytu leptyny,
POMC i mutacji receptora leptynowego, częstą
703
MATERIAŁY ZJAZDOWE
przyczyną otyłości. Występowanie tej anomalii,
powodującej całkowitą, lub częściową utratę funkcji
receptora wynosi w populacji otyłych 0,5-5,8%.
W następstwie hipofunkcji receptora dochodzi
do braku hamującego łaknienie działania α-MSH.
Klinicznym obrazem powyższego zaburzenia jest
otyłość często olbrzymia, hiperfagia, wysoki wzrost,
zwiększenie gęstości mineralnej kości i hiperinsulinemia. Wysoki wzrost i duża gęstość mineralna
kości wiąże się prawdopodonie z hiperinsulinemią,
ponieważ poziom GH i IGF I pozostawał u tych
chorych w granicach normy. Ciężka hiperinsulinemia rozwijająca się wcześniej niż otyłość jest
blokowana przez agonistów receptora α- adrenergicznego, co sugeruje, że pobudzenie MC4R
powoduje zahamowanie wydzielania insuliny
drogą stymulacji współczulnej trzustki. Istnieją
prace wykazujące związek hipofunkcji 4-receptora
melanokortyny z zaburzeniem określanym jako
„napadowe obżarstwo”, polegającym na kompulsywnym spożywaniu dużych ilości pokarmu
z towarzyszącym poczuciem winy. Patologia ta
występuje w otyłości bardzo często z częstością
około 30%.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Upośledzenie termogenezy
Zgodnie z prawami termodynamiki otyłość rozwija
się, gdy dostarczana do organizmu jako pożywienie
energia przekracza jej zużycie w postaci ciepła,
lub pracy. Spoczynkowa przemiana materii jest
to energia zużywana, gdy organizm znajduje
się w stanie spoczynku i jest ona odzwierciedleniem termogenezy czyli stałej produkcji ciepła
powstającego w procesach metabolicznych. Proces
termogenezy nasila się po ekspozycji na niską
temperaturę oraz po posiłku jako wyraz nasilenia
spalania dostarczanego pokarmu. Ekspozycja na
zimno jest wykrywana przez mózg, co powoduje
pobudzenie nerwów współczulnych i poprzez
receptory β3 - adrenergiczne, aktywację termogenezy w brunatnej tkance tłuszczowej i w mięśniach
szkieletowych. U zwierząt doświadczalnych
zniszczenie podwzgórza powoduje otyłość nawet
wtedy, gdy ograniczony jest dowóz pożywienia.
Przyczyną tego jest zmniejszenie termogenezy
i spoczynkowej przemiany materii stymulowanej
przez podwzgórze. Brunatna tkanka tłuszczowa
jest intensywnie unerwiona przez nerwy współczulne, które wywierają swoje działanie poprzez
receptor β3-adrenergiczny. Dotychczas uważano,
że tkanka ta, odgrywa podstawową rolę w procesie
termogenezy u gryzoni, a u dorosłych ssaków
zanika. Wykazano jednak, że u dorosłych ludzi
komórki brunatnej tkanki tłuszczowej nie zanikają,
lecz występują w rozproszeniu, wśród białej tkanki
tłuszczowej. Brunatna tkanka tłuszczowa charakteryzuje się dużą ilością mitochondriów, w których
obecne jest swoiste białko tzw. białko rozsprzęgające 1 (uncoupling protein 1, UCP-1, termogenina).
704
UCP-1 jest obecne wyłącznie w brunatnej tkance
tłuszczowej i jest odpowiedzialne za rozpraszanie
energii w postaci ciepła. W mitochondriach wszystkich tkanek organizmu glukoza zużywana jest do
produkcji ATP, przy czym proces ten jest ściśle
określony, z jednej cząsteczki glukozy powstaje
36 cząsteczek ATP. W mitochondriach brunatnej
tkanki tłuszczowej protony wodorowe, powstające
w łańcuchu oddechowym jako końcowy produkt
spalania glukozy oraz będące nośnikami energii,
są wychwytywane przez białko rozsprzęgające
1 i zużywane do produkcji ciepła. Pobudzenie
receptorów β3-adrenergicznych w brunatnej
tkance tłuszczowej na skutek zimna, lub działania
swoistych agonistów powoduje nasilenie termogenezy. Odbywa się to poprzez mechanizm
natychmiastowy polegający na aktywacji UCP-1
i nasileniu lipolizy, a przy przedłużonej stymulacji
współczulnej, trwającej godziny, lub dni również
poprzez zwiększenie transkrypcji genu białka
rozsprzęgającego 1, biogenezę mitochondriów
i hiperplazję komórek brunatnej tkanki tłuszczowej.
Transkrypcja genu UCP-1, oprócz wzrostu stężenia
wewnątrzkomórkowego c-AMP zależnego od
pobudzenia receptora β3-adrenergicznego, znajduje
się pod kontrolą szeregu aktywatorów takich jak
hormony tarczycy, kwas retinowy oraz receptor
gamma aktywowany przez proliferazy peroksysomów (PPARG-γ). PPARG-γ jest hormonalnym
receptorem jądrowym aktywowanym przez różne
czynniki takie jak stymulacja β-adrenergiczna
i leki hipoglikemizujące z grupy tiazolidynendionów. Występuje on w adipocytach białej
i brunatnej tkanki tłuszczowej, a jego pobudzenie
nasila procesy oddychania komórkowego poprzez
pobudzenie transkrypcji białek mitochondriów,
białka rozsprzęgającego oraz zwiększenie spalania
kwasów tłuszczowych w procesie β-oksydacji.
Termogeneza i spoczynkowa przemiana materii
pozostają więc pod ściśle określoną kontrolą na
poziomie molekularnym, genetycznie uwarunkowany defekt tej kontroli może być jedną z przyczyn
otyłości.Zaburzenia genetyczne procesu termogenezy to: polimorfizm genu receptora β3-adrenergicznego, mutacje białka rozsprzęgającego-1,
mutacje PPARG-γ.
Polimorfizm genu receptora β3-adrenergicznego może się wiązać z utratą funkcji receptora,
zmniejszeniem termogenezy i spoczynkowej
przemiany materii. Najczęściej występujący
polimorfizm polega na zamianie tryptofanu w
argininę w kodonie 64 genu i występuje z częstością
około 20% w rasie białej i 50% wśród indian Pima.
Dotychczas nie ma dowodów, że odchylenie to
upośledza funkcję receptora, a wyniki metaanalizy,
która objęła w sumie 7000 pacjentów są rozbieżne.
Mutacja genu białka rozsprzęgającego-1 jest
hipotetyczną przyczyną otyłości, gdyż upośledzenie
funkcji tego białka wiązałoby się z istotnym zmniej-
Zaburzenia powiązane z insulinoopornością
Otyłość jest często skojarzona z insulinoopornością
i wchodzi w skład zespołu polimetabolicznego.
Składowymi tego zespołu są: insulinooporność,
hiperinsulinemia, otyłość wisceralna, dyslipidemia,
cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze i choroba
wieńcowa. Sugeruje się, że przyczyną zespołu
polimetabolicznego są genetycznie uwarunkowane
zaburzenia funkcji receptora insulinowego.
Receptor insulinowy składa się z zewnątrzkomórkowej podjednostki α odpowiedzialnej
za łączenie ligandu i z podjednostki β przekazującej sygnał insulinowy do komórki. Podjednostka β posiada aktywność kinazy tyrozynowej
i po aktywacji receptora dokonuje ona fosforylacji
wewnątrzkomórkowych
białek
sygnałowych
– IRS 1 (insulin receptor substrate-1) oraz białka
tub. IRS-1 jest obecne w układzie nerwowym i w
tkankach obwodowych, a jego działanie polega na
pobudzeniu szlaków metabolicznych zależnych
od insuliny. Białko tub występuje w podwzgórzu
i odpowiada za anorektyczne działanie insuliny,
bowiem Insulina podobnie do leptyny działa bezpośrednio na podwzgórze hamując łaknienie. Wywiera
ona to działanie również pośrednio, poprzez
stymulację wydzielania leptyny. W cukrzycy typu
1, w związku z niedoborem insuliny obserwujemy
hiperfagię, której jednakże nie towarzyszy otyłość,
ponieważ insulina jest niezbędna do odkładania
tkanki tłuszczowej. Mutacja genu Tub, powodująca utratę funkcji tego genu u myszy (mysz tubby)
powoduje wzmożone łaknienie i otyłość. Występowanie tego typu mutacji u ludzi, choć nie udowodnione, jest bardzo prawdopodobne.
Polimorfizm genu IRS-1, najważniejszego
wewnątrzkomórkowego
białka
sygnałowego,
odpowiedzialnego za działanie fizjologiczne
insuliny, jest genetycznie uwarunkowaną przyczyną
insulinooporności. Opisano 11 polimorfizmów IRS1, spośród których najczęściej występuje polimorfizm polegający na zamianie glicyny na argininę
w kodonie 972.
Występowanie tego zaburzenia jest skojarzone
z insulinoopornością i otyłością.
Zwiększona ekspresja genu dla TNF (czynnika
martwicy nowotworów) w adipocytach i zwiększone stężenie tej cytokiny w surowicy jest kolejnym
genetycznym zaburzeniem skojarzonym z otyłością.
Nie jest wyjaśnione dlaczego TNF nie wywiera
w tym przypadku swego działania wyniszczającego. Udowodniono, że TNF hamuje funkcję kinazy
tyrozynowej receptora insulinowego, powodując
insulinooporność. W populacji indian Pima stwier-
dzono polimorfizm w regionie promotora genu dla
TNF, co może mieć związek ze stwierdzaną u nich
insulinoopornością.
Leczenie otyłości- nowe horyzonty
Leczenie otyłości jest procesem trudnym, żmudnym
i niechętnie podejmowanym przez klinicystów.
Obecnie stosowane leki charakteryzują się ograniczoną skutecznością rzędu 10% utraty masy ciała
i niemożliwością utrzymania pożądanej wagi po
odstawieniu leczenia. Sugeruje się, że leczenie
otyłości powinno być, podobnie jak np. nadciśnienia tętniczego leczeniem przewlekłym. Obecnie
dostępne leki to sibutramina, orlistat i efedryna.
Sibutramina
hamuje
wychwyt
zwrotny
noradrenaliny, serotoniny i dopaminy wywierając
ośrodkowe działanie hamujące łaknienie.
Orlistat jest inhibitorem lipazy trzustkowej,
który blokuje wchłanianie 30% przyjętych doustnie
triglicerydów.
Efedryna i kofeina zwiększają zużycie tlenu
poprzez nasilenie termogenezy i ośrodkowe
działanie anorektyczne.
Poznanie molekularnych podstaw otyłości,
mechanizmów regulacji łaknienia i termogenezy
otwiera nowe perspektywy terapii. Obecnie w fazie
badań znajdują się trzy grupy leków:
1. Leki zmniejszające łaknienie
2. Leki zmniejszające wchłanianie tłuszczów
z przewodu pokarmowego
3. Leki aktywujące termogenezę
1. Leki zmniejszające łaknienie
Podstawową substancją tej grupy jest hormon
sytości – leptyna. W badaniach klinicznych
powodowała ona zależną od dawki utratę wagi,
wywołując jednak istotny dyskomfort w miejscu
wstrzyknięcia. Obecnie trwają poszukiwania
drobnocząsteczkowego agonisty receptora leptynowego, który mógłby być podawany doustnie i bez
trudu przenikać barierę krew-mózg, w odróżnieniu
od leptyny, która jako cząstka białkowa wymaga
systemu receptorów transportujących, ulegających
wysyceniu. Drugą istotną substancją są agoniści
4-receptora melanokortyny. Defekt tego receptora
występuje u 5% otyłych, co świadczy o jego
kluczowej roli w regulacji łaknienia.
Istotną rolę w modulacji łaknienia odgrywa
układ
serotoninergiczny,
noradrenergiczny
i dopaminergiczny. Stosowana w przeszłości
fenfluramina wywierała silny efekt anorektyczny
poprzez pobudzenie receptora serotoninowego
5HT2c. Niestety rozwój wady zastawkowej
w czasie stosowania fenfluraminy ograniczył poszukiwanie nowych leków aktywujących receptory
serotoninowe. Wykazano, że agoniści receptorów
α1-adrenergicznych zmniejszają pobór pokarmu,
również stymulacja receptorów dopaminergicznych
mózgu hamuje łaknienie, wpływając równocześnie
705
MATERIAŁY ZJAZDOWE
szeniem termogenezy i spoczynkowej przemiany
materii. Prace nad tym zagadnieniem znajdują się
w fazie badań.
Defekt ekspresji genu PPARG-γ opisano u 4
osób, u których był on przyczyną otyłości.
na rozwój hedonistycznych zachowań związanych
z jedzeniem.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
2. Leki zmniejszające wchłanianie tłuszczów
z przewodu pokarmowego
Stosowane w klinice inhibitory lipazy trzustkowej
(orlistat) hamując trawienie tłuszczów, zmniejszają
ich wchłanianie, jednocześnie wywołując efekt
uboczny w postaci stolców tłuszczowych. W fazie
badań znajdują się substancje nie upośledzające
trawienia tłuszczów do kwasów tłuszczowych,
lecz blokujące wchłanianie kwasów tłuszczowych
w jelicie. Są to antagoniści jelitowego transportera
kwasów tłuszczowych (Fatty Acid Transporter,
FAT 4).Leki te blokują wchłanianie tłuszczów, nie
powodując stolców tłuszczowych, mogą jednakże
powodować utratę kationów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.
3. Leki aktywujące termogenezę
Od ponad 100 lat poznano działanie hormonów
tarczycy powodujących utratę ciężaru ciała poprzez
nasilenie zużycia energii, niestety powodują
one utratę wapnia i zmniejszenie masy kostnej
i nie mogą być stosowane w leczeniu otyłości.
Również dinitrofenol nasilający termogenezę
poprzez rozsprzęganie oksydatywnej fosforylacji
powoduje utratę na wadze. Został on wycofany
z badań z uwagi na powodowanie zaćmy i neuropatii . Dużą nadzieję budzą selektywni agoniści
receptora β3-adrenergicznego. Dotychczas poznane
związki nie zostały wprowadzone do lecznictwa
z uwagi na nieselektywne pobudzanie receptorów
β1 i β2 adrenergicznych i wywoływanie objawów
ubocznych takich jak tremor i tachykardia. W ciągu
najbliższych lat selektywni agoniści receptora
β3-adrenergicznego mają szansę wejść do terapii.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Wnioski
Otyłość jest epidemią współczesnego świata. Od
chwili odkrycia leptyny przez Zhanga w 1994 roku
nasza wiedza o tej chorobie uległa znacznemu
poszerzeniu. Otyłość jest nie tylko wynikiem braku
dyscypliny, większej dostępności pożywienia, czy
zmiany sposobu życia, ale jest głębokim zaburzeniem regulacji metabolizmu. Poznanie molekularnych defektów powodujących zwiększone
odkładanie tkanki tłuszczowej stwarza nadzieję na
rozwój skutecznego leczenia. Obecnie zalecane w
terapii otyłości leki to sibutramina i orlistat charakteryzujące się ograniczoną skutecznością rzędu 10%
utraty ciężaru ciała w ciągu roku. W fazie badań
znajdują się agoniści 4 receptora melanokortyny,
agoniści receptora β3-adrenergicznego oraz leki
hamujące wchłanianie tłuszczów z przewodu
pokarmowego.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
706
Seidell,J.C. The impact of obesity on health status: some
implications for health care costs. Int J Obesity 1996; 19
(Suppl. 6), S13-S16
Rissanen, A. et al. Determinants of weight gain and
overweight in adults Finn. Eur.J.Clin.Nutr 1991;. 45, 419-430
Prentice ,A.M. & Jebb, S.A. Obesity in Britain: gluttony or
sloth? Br. Med. J 1995; 311, 437-439
Poppitt, S.D., Swann, D., Black, A.M , Prentice, A.M.
Assesment of selective under-reporting of food intake by
both obese and non-obese women in metabolic facility. Of
Int J Obesity 1998 ; 22, 303-311
Hales, C.N. at al. Fetal and infant growth and impared
glucose tolerance at age 64. Br. Med. J 1991; 303, 1019-1022
Ravelli, J.P., Stein, Z.A. & Susser, M.W. Obesity in young
men after famine exposure in utero and early infancy. N.
Engl. J. Med. 1976; 295, 349-353
Kopelman, P. Obesity as a medical problem. Nature 2000 Vol
404 ,635-643
Szpecht-Potocka A. Badania molekularne w Zespole PraderaWillego. Etapy postępowania diagnostycznego. Medycyna
Wieku Rozwojowego 1999; 3: 407-419
Chagnon ,Y.C., Perusse, L., Weisnagel, S.J. and al. The
human obesity gene map: the 1999 update. Obes Res 2000; 8
(1):89-117
Comuzzie, A.G., Allison, D.B.: The search for human obesity
genes. Science 1998; 280:1374- 1377
Miczke, A., Pupek-Musialik, D.: Leptyna a otyłość. Pol. Merk
Lek 2000; 8(44): 109-112
Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M., Positional cloning of the
mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;
372: 425-432
Sinha, M.K., et al. : Evidence of free and bound leptin in
human circulation. J Clin Invest, 1996, 98, 1277.
Masuzaki, H. et al.: Nonadipose tissue production of leptin.
Nat. Med., 1997,3,1029
Montague, C.T., Farooqi, I.S., Whitehead, J.P., et al.
Congenital leptin defficiency in associated with severe earlyonset obesity in humans. Nature 1997; 387:903-8
Farooqi, I.S., Jebb, S..A. Langmack, G., et al. Effects of
recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin
defficiency. N Engl J Med 1999; 341: 879-84
Clement, K., Vaisse, C., Lahlou, N., et al. A mutation in the
human leptin receptor gene causes obesity and pituitary
dysfunction. Nature 1998; 392 : 398-401.
Krude, H., Biebermann, H., Luck, W. et al., Severe early onset
obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused
by POMC mutations in humans. Nat Genet 1998; 19: 155-7
Farooqi, I.F., Keogh, B.Sc., Yeo, G.S. et al. : Clinical spectrum
of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene.
N Engl J Med 2003. 348;12: 1085-1095
List, J.F., Habener, J.F., Defective melanocortin 4 receptors in
hyperphagia and morbid obesity. N Engl J Med 2003. 348;12:
1160-1163
Branson, R, Potoczna, N., Kral, J.G., et al.: Binge- eating as a
major phenotype of melanocortin 4 receptor gene mutations.
N Engl J Med 2003. 348;12 : 1098-1102
Levine, J.A., Eberhardt, N.L.,& Jensen, MD, Role of
nonexercise activity thermogenesis in resistance to fat gain in
humans. Science 1999; 283:212-214
Lowell, B.B., & Spiegelman, B.M. Towards a molecular
understanding of adaptive thermogenesis. Nature 2000; 404:
652-660.
Sims, E.A. & Danforth, E. Jr: Expenditure and storage of
energy in man. J Clin Invest 1987. 79, 1019-1025
Nicholls, D.G. & Locke, R.M.. Thermogenic mechanisms in
brown fat. Physiol Rev 1984; 64: 1-64
Enerback S. et al. Mice lacking mitochondrial uncoupling
protein are cold-sensitive but not obese. Nature 1997; 387:
90-94
Arch ,J.R., et al. Atypical beta-adrenoreceptor on brown
adipocytes as target for anti-obesity drugs. Nature 1984; 309,
163-165.
28. Allison, D.B., Heo M. et al.: Metaanalysis of the association
of the Trp 64 Arg polymorphism in the beta 3- adrenergi8c
receptor with body mass index. Int. J. Obes. 1998;22: 559-566
29. Strosberg, A.D., & Pietri Rouxel, Function and regulation of
the beta 3 -adrenoreceptor. Trends Pharmacol. Sci. 1996; 17,
373-381
30. Sears, I.B., MacGinnitie, M.A., Kovacs, L.G. & Graves,
R.A. Differentiation-dependent expression of the brown
adipocyte uncoupling protein gene: regulation by proxisome
proliferator-activated receptor gamma. Mol Cell Biol 1996.
16, 3410-3419.
31. Tai, T.A.C. et al. Activation of the nuclear receptor
peroxisome proliferator activated receptor gamma promotes
brown adipocyte differentiation. J Biol Chem 1996; 271,
29909-29914
32. Schwartz, M.W., Woods ,S., Porte, D. Central nervous system
control of food intake. Nature 2000; 404: 661- 671
33. Baskin, D.G., Sipols, A.J., Schwartz, M.W. & White, M.F.
Insulin receptor substrate- 1 (IRS-1) expression in rat brain.
Endocrinology 1994;134: 1952-1955
34. Kapeller, R. et al. Tyrosine phosphorylation of tub and its
association with Src homology 2 domain containing proteins
implicate tub in intracellular signaling by insulin. J Biol
Chem 1999; 272: 6093-6096
35. Fernandez-Real
,J.M.,
Yendreli.,J.,
Ricart,W.et
al.,Polymorphism of the tumor necrosis factor alfa receptor
2 gene in associated with obesity, leptin levels and insulin
resistance in young subjects and diet-treated type 2 diabetic
patients. Diab Care 2000; 23 (6): 831-837
36. World Health Organization. Obesity: Preventing and
managing the global epidemic (World Health Organization,
Geneva, 1998)
37. Bray, G.A.. et al. Sibutramine produces dose-related weight
loss. Obes Res 1999; 7: 189-198
38. Sjostrom, L. et al. Randomized placebo- controlled trial of
orlistat for weight loss and prevention of weight regain in
obese patients. European Multicentre Orlistat Study Group.
Lancet 1998 352, 167-172
39. Bray, G.A., Tartaglia, L.A. Medical strategies in the
traeatment of obesity. Nature 2000; 404: 672-677
Farmakologiczne leczenie otyłości
Małgorzata Godziejewska-Zawada
Od końca I Wojny Światowej narasta epidemia
otyłości. Z nadwagą i otyłością wiąże się zwiększone ryzyko wielu chorób, w tym cukrzycy
i nadciśnienia tętniczego. Śmiertelność związaną
z tymi schorzeniami można zmniejszyć proporcjonalnie do zmniejszenia zawartości tłuszczu. Od
lat dwudziestych XX wieku poszukuje się nowych
leków do stosowania w otyłości.
Pierwszym lekiem stosowanym w leczeniu
otyłości były hormony tarczycy. Tyroksyna i trójjodotyronina dawały szybki ubytek wagi. Niestety
dotyczył on głównie (w 80%) beztłuszczowej masy
ciała. Poza tym powodowały inne działania niepożądane, w tym: nadmierne wydalanie z moczem
azotu mocznikowego i wapnia, tachykardię,
zaburzenia rytmu serca i nagłe zgony. Obserwowano też szybki przyrost ciężaru ciała po ich odstawieniu.
Następnym szerzej stosowanym lekiem była
amfetamina, która ma działanie anorektyczne,
sympatykomimetyczne i pobudzające ośrodkowy
układ nerwowy (OUN). Stanowiła ona między
innymi składnik złożonego leku przeciw otyłości, w
którym znajdowały się również hormony tarczycy,
digoksyna i leki moczopędne (tzw. „Rainbow
Pills”), który stosowano od lat czterdziestych do
sześćdziesiątych XX wieku. Nie tylko amfetamina
okazała się szkodliwa (powodowała uzależnienie), ale i jej pochodna – Aminorex. Powodował
on przewlekłe nadciśnienie płucne, a śmiertelność
u osób, które go przyjmowały wyniosła 50%.
W latach 90-tych XX wieku wdrożono do leczenia
fenfluraminę i dexfenfluraminę – leki antyserotoninergiczne. Niestety, one również wywoływały
nadciśnienie płucne. Poza tym powodowały też
zmiany w zastawkach, charakterystyczne dla
nadmiaru serotoniny. Ostatnim lekiem wycofanym
z rynku był lek sympatykomimetyczny, fenylopropanolamina. Jej stosowanie zwiększało częstość
krwotocznych udarów mózgu.
Obecnie stosowane są leki noradrenergiczne
takie jak fendimetrazyna, benzfetamina, dietylpropion, fentermina oraz sibutramina i orlistat
– inhibitor lipaz. W Stanach Zjednoczonych do
przewlekłego stosowania w otyłości FDA (Food
and Drug Administration) zaaprobował tylko dwa
ostatnie leki – sibutraminę i orlistat.
Selektywne
leki
noradrenergiczne
mogą
powodować 3-8% utraty ciężaru ciała w porównaniu z placebo, jednak powodują działania
niepożądane w postaci kołatania serca, tachykardii,
utraty węchu, nadciśnienia i suchości w ustach. Nie
zaleca się ich podawania dłużej niż 12 tygodni.
Sibutramina blokuje presynaptyczny wychwyt
zwrotny noradrenaliny i serotoniny. W najdłuższym randomizowanym badaniu metodą podwójnie
ślepej próby, grupa leczona sibutraminą osiągnęła
średnio 8,9 kg ubytku na wadze. W innych licznych
badaniach utrata ciężaru ciała wynosiła 4,7 do 7,3%
wagi początkowej lub była 2-3 razy większa niż w
grupie placebo. Dodatkowo zanotowano obniżenie
stężenia trijglicerydów i wzrost HDL-cholesterolu.
707
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii CMKP w Szpitalu Bielańskim w Warszawie
Objawami niepożądanymi leczenia sibutraminą
były nieznaczny wzrost ciśnienia skurczowego
i rozkurczowego oraz niewielkie przyspieszenie
spoczynkowej czynności serca.
Orlistat jest inhibitorem lipaz przewodu pokarmowego, głównie lipazy trzustkowej, niezbędnej
do trawienia trijglicerydów do wolnych kwasów
tłuszczowych w świetle jelit. Może zmniejszyć
wchłanianie tłuszczu o 30%. Lek nie wywiera
ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Może
jednak wymagać suplementacji witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Ubytek ciężaru ciała podczas
stosowania orlistatu był większy niż po placebo.
Lek zmniejszył również częstość wystąpienia jawnej
cukrzycy u osób z nietolerancją glukozy.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Jak stosować leki w otyłości
Leczenie początkowe u wszystkich osób z nadwagą
to dieta. Wiąże się jednak z koniecznością zmiany
nawyków żywieniowych i zwiększonym wysiłkiem
fizycznym. Leczenie farmakologiczne należy
zarezerwować dla osób z BMI powyżej 30 kg/m2
lub z BMI powyżej 27 kg/m2, jeżeli dana osoba ma
nadciśnienie, dyslipidemię, chorobę wieńcową,
cukrzycę typu 2 lub zespół bezdechu nocnego.
Warto pamiętać, że jeżeli pacjent nie straci więcej
niż 2 kg w czasie pierwszego miesiąca leczenia
farmakologicznego, to prawdopodobnie nie będzie
ono skuteczne. Jeżeli utrata na wadze będzie
większa, warto kontynuować leczenie tak długo,
jak będzie utrzymywała się jego skuteczność. Utrata
na wadze osiągalna za pomocą współcześnie stosowanych metod wynosi około 10% początkowego
ciężaru ciała. Dalszy ubytek na wadze, jak również
utrzymanie nowego, odpowiedniego ciężaru ciała
są coraz trudniejsze.
Obecnie wiadomo, że długofalowa regulacja
zawartości tłuszczu w ciele podlega zarówno
mechanizmom obwodowym, które przekazują
informacje do mózgu (insulina, leptyna, ghrelina),
jak i zwrotnemu krążeniu w podwzgórzu, które
reguluje łaknienie i wydatek energetyczny (neuropeptyd Y, hormon stymulujący a-melanocyty
- aMSH, białko AgRP). Leczenie w przyszłości
prawdopodobnie będzie oparte na tych mechanizmach. Już obecnie trwają próby stosowania takich
leków.
Ponieważ
leptyna
zmniejsza
łaknienie,
próbowano leczyć otyłość podając rekombinowaną
leptynę. Okazało się jednak, że występuje częsta
oporność na jej działanie. Leptyna wydaje się
natomiast obiecującym lekiem powstrzymującym
ponowne przybywanie na wadze. Być może lekiem
skutecznym w leptynooporności będzie ciliary
neurotrophic factor, działający na postreceptorowe
szlaki sygnałowe dla leptyny. Powodował on szybki
ubytek na wadze u otyłych zwierząt i ludzi.
708
a-MSH, podawany w formie donosowej,
zmniejszył o 1,68 kg tłuszczową masę ciała oraz
stężenia leptyny i insuliny. Lekami skutecznymi
w wybranych przypadkach (np. zespół PraderWilli) mogą być środki hamujące działanie ghreliny.
Trwają również próby nad innymi lekami, w tym
nad rekombinowanym receptorem dla hormonu
zwiększającego koncentrację melatoniny - silnego,
hamującego łaknienie neuroprzekaźnika, produkowanego w podwzgórzu, a także nad dehydrogenazą 11-beta hydroksysteroidową.
Wybrane piśmiennictwo:
Weigle David S. Pharmacological Therapy of Obesity: Past,
Present and Future. J Clin Endocrinol Metab June 2003, 88(6):
2462-2469
SESJA VII
Andropause – definition, diagnosis and treatment
Stefan Zgliczyński
Department of Endocrinology, Medical Center of Postgraduate Education at Bielanski Hospital in Warsaw
Summary
Definition. Andropause characterizes as erectile
dysfunctions, impotence, hot flushes, deterioration in
libido and sleep quality, permanent fatigue and loss of
selfconfidence due to the decline in serum testosterone
concentration (T) ≤ 4.0 µg/L and a decrease in andropause
index (T/LH) ≤ 1.
The diagnosis of andropause is based on the clinical signs
and symptoms in aging men with decreased in serum
testosterone concentration and andropause index. The
hormonal replacement therapy (HRT) with testosterone
enanthane administered i.m. in a dose of 200 mg every 2
weeks during the period up to 12 years, according to our
experience improves of the erectile dysfunction, libido,
sleep quality, well being and selfconfidence. Testosterone
administration decreases in serum cholesterol, LDLcholesterol, insulin, insulinresistance index and fat
mass. However, it increases lean body mass and bone
mineral density (BMD) in L3-L5 and in femur. HRT with
testosterone appeared to be safe, cheap and well accepted
by the patients.
Andropauza – definicja, rozpoznawanie i leczenie
Stefan Zgliczyński
Streszczenie
Definicja. Andropauza objawia się zaburzeniami erekcji,
impotencją, uderzeniami gorąca, pogorszeniem libido
i jakości snu, uczuciem stałego zmęczenia i utratą
pewności siebie w następstwie spadku stężenia
testosteronu w surowicy (T) ≤ 4 µg/L i wskaźnika
andropauzy T/LH poniżej ≤ 1.
Rozpoznanie andropauzy u starszych mężczyzn opiera się
na objawach klinicznych, obniżeniu stężenia testosteronu
w surowicy i wskaźnika andropauzy. Hormonalne
leczenie zastępcze (HLZ) enantanem testosteronu
podawanym i.m. w dawce 200 mg co 2 tygodnie
przez okres aż do 12 lat, wg naszego doświadczenia,
prowadziło do ustępowania zaburzeń erekcji, poprawy
libido, jakości snu, samopoczucia i pewności siebie.
Obniżało też stężenie cholesterolu, LDL-cholesterolu,
insuliny, wskaźników insulinooporności i masy tłuszczu.
Zwiększało natomiast beztłuszczową masę ciała i gęstość
mineralną kości (BMD) zarówno w zakresie L3-L5 jak i w
szyjce kości udowej. HLZ testosteronem jest bezpieczne,
tanie i dobrze znoszone przez pacjentów.
Definicja. Andropauza objawia się zaburzeniami
erekcji, impotencją, uderzeniami gorąca, pogorszeniem libido i jakości snu, uczuciem stałego
zmęczenia i utratą pewności siebie w następstwie
spadku stężenia testosteronu w surowicy (T) ≤ 4
µg/L i wskaźnika andropauzy T/LH poniżej ≤ 1.
Częstość występowania andropauzy wzrasta
wraz z wiekiem i szacunkowo określa się na 20%
populacji mężczyzn powyżej 50 roku życia.
Występowanie
andropauzy
w
populacji
mężczyzn ilustruje rycina 1, która przedstawia
zależność pomiędzy stężeniem testosteronu,
a wiekiem mężczyzn. Na rycinę, opartą o wyniki
badań opublikowanych w Endokrynologii Polskiej
(2003, 54 (1): 49-56), rzutuje się średnie stężenie
estradiolu (E2), które u kobiet gwałtownie spada
po 50. roku życia. Jest to przyczyną menopauzy.
U mężczyzn, przeciwnie, stężenie testosteronu obniża się stopniowo i bardzo powoli nie
prowadząc do żadnej pauzy. A zatem terminem
„andropauzy” umownie nazywamy ujawniający
się wraz z wiekiem hipogonadyzm, który dotyczy
szacunkowo 20% starzejących się mężczyzn.
W naszym kraju odpowiadałoby to milionowej
populacji mężczyzn, która w ciągu najbliższych lat
wzrośnie niemal trzykrotnie.
W Stanach Zjednoczonych zaburzenia erekcji
(ED–Erectile Dysfunction) dotyczą 50%, a całkowita
impotencja 10% całej populacji mężczyzn pomiędzy 40
i 70 rokiem życia (3). Zaburzeń erekcji współcześnie nie
wiąże się z przyczynami psychogennymi, ale z organicznymi. Są one bowiem następstwem zmniejszenia
przepływu przez ciała jamiste, zwężenia łożyska naczyniowego oraz uszkodzenia śródbłonka naczyń, w następstwie miażdżycy aorty brzusznej, tętnic biodrowych
i ich rozgałęzień w zakresie miednicy małej. Mogą też
być skutkiem postępującego wraz z wiekiem niedoboru
testosteronu (1).
709
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Endokrynologii CMKP w Szpitalu Bielańskim w Warszawie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 1. Współzależność pomiędzy stężeniami testosteronu (T µg/L) u mężczyzn i estradiolu (E2 pg/ml) u kobiet
a wiekiem badanych (Endokrynol Pol 2003, 54(1): 49-56).
Ponieważ rozwojowi miażdżycy u mężczyzn
często towarzyszy niedobór testosteronu, dlatego
rodzi się pytanie, czy hormonalne leczenie zastępcze
(HLZ) testosteronem jest „dobre dla serca”, czy nie
sprzyja rozwojowi miażdżycy, czy nie zwiększa
częstości występowania zmian zakrzepowych
i zgonów, tak jak to wykazano w kontrolowanych
badaniach z zastosowaniem estrogenów i „placebo”
w latach 60-tych, w odniesieniu do mężczyzn (7,8),
a obecnie, tj. 40 lat później, w odniesieniu do kobiet
(4,5).
U zwierząt doświadczalnych, samców na diecie
wysokocholesterolowej, testosteron hamuje rozwój
miażdżycy (10,11), natomiast u samic nasila powstawanie zmian miażdżycowych (12). Również dobrze
udokumentowane badania kliniczne dowodzą,
że testosteron w dawkach fizjologicznych nie ma
szkodliwego działania u mężczyzn, natomiast
u kobiet testosteron przyspiesza rozwój miażdżycy
tętnic wieńcowych (9).
Opierając się na wynikach dostępnych współcześnie badań nad działaniem hormonów gonadowych
na układ sercowo-naczyniowy można powołać się
na hipotezę Barret-Connor (21). Zgodnie z nią
niedobór odpowiednich dla obu płci hormonów
może być szkodliwy dla serca. Natomiast wyrównanie, w granicach fizjologicznych, odpowiednich
dla obu płci niedoborów hormonów może znosić
niekorzystne ich skutki.
710
U mężczyzn leczenie testosteronem, w porównaniu z placebo, zwiększa pojemność wyrzutową
lewej komory w warunkach spoczynkowych
i po wysiłku (18). U mężczyzn z niewydolnością
wieńcową zwiększa tolerancję wysiłku w ekg (15).
Rozszerza też naczynia wieńcowe (16,17). Nie ma
natomiast korzystnego działania w chorobach
naczyń obwodowych w zakresie miednicy
i kończyn (13,14). Tym zapewne należy tłumaczyć
brak korzystnego działania testosteronu w
zaburzeniach erekcji, które u większości starszych
mężczyzn są zapewne następstwem miażdżycy.
Nie wiemy tylko, w jakim stopniu miażdżyca
tętnic biodrowych i ich rozgałęzień jest przyczyną
zaburzeń erekcji.
Wiemy natomiast, że sildenafil (Viagra), który
miał rozszerzać naczynia wieńcowe, hamując
aktywność typu 5 tkankowej fosfodisterazy, zwiększając tym samym aktywność cyklicznego GMP
i nasilając uwalnianie tlenku azotu (NO), okazał
się być niezwykle skuteczny w leczeniu zaburzeń
erekcji (19,20).
Natomiast u starszych mężczyzn z hipogonadyzmem testosteron dodatkowo wywiera
korzystny wpływ na hydrauliczny mechanizm
utrzymywania wypełnienia ciał jamistych. U 78%
mężczyzn z andropauzą obserwowaliśmy cofanie
się zaburzeń erekcji po uzupełnieniu niedoborów
testosteronu (4). Wykazaliśmy również, że wyrów-
nanie niedoboru testosteronu przywraca pewność
siebie, poprawia samopoczucie, jakość snu i libido,
zmniejsza masę tłuszczu, insulinooporność, stężenie
cholesterolu i LDL cholesterolu. Zwiększa natomiast
beztłuszczową masę ciała i gęstość mineralną kości
(BMD) zarówno w zakresie trzonów kręgowych jak
i w szyjce kości udowej (4). HLZ testosteronem,
stosowane przez nas najdłużej ponad 12 lat, nie
prowadziło do rozwoju raka prostaty, nie nasilało
dolegliwości u chorych z przerostem gruczołu
krokowego, było bezpieczne, tanie i bardzo dobrze
akceptowane przez pacjentów (4).
Powstaje zatem pytanie, kto z 5-milionowej
populacji mężczyzn po 50-tym roku życia w naszym
kraju może odnieść korzyści z HLZ testosteronem?
Wyniki naszych badań (4,5) wskazują, że
korzystne efekty odnieśli mężczyźni z zaburzeniami erekcji i impotencją, uderzeniami gorąca,
pogorszeniem libido i jakości snu, uczuciem stałego
zmęczenia i utratą pewności siebie, u których
stężenie testosteronu w surowicy wynosiło ≤ 4 µg/L
a wskaźnik andropauzy ≤ 1.
Warto też zwrócić uwagę na fakt, że im niższe
było stężenie testosteronu, tym lepsze były efekty
wyrównania jego niedoboru.
Stosowane przez nas HLZ polegało na
podawaniu domięśniowo 200 mg enantanu testosteronu (Testosteronum prolongatum amp. A 100
mg) co dwa tygodnie. Tak prowadzone HLZ testosteronem monitorowano oznaczając stężenie PSA
(Prostatit Specific Antigen), hemoglobiny, hematokryt i liczbę krwinek czerwonych co 6 miesięcy.
Jako przeciwwskazanie do HLZ testosteronem
w andropauzie należy wymienić raka gruczołu
krokowego, wzrost stężenia PSA > 4 µg/L, polycystemię i raka gruczołu piersiowego.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wiktorowicz-Dudek A, Rabijewski M, Zgliczyński S.
Wpływ starzenia się na wskaźnik andropauzy i stęzenia
testosteronu, LH, FSH, S-DHEA i SHBG. Endokrynol Pol
- Polish J Endocrinol 2003; 54: 49-56
Zgliczyński S. Czy andropauza stanie się problemem XXI
wieku. Antyaging 2003; 1: 4(2)
Feldman H A, Goldstein I, Hatzichriston DG, Krane RJ,
Mc Kinley JB. Impotence and ist medical and psychosocial
correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J
Urol 1994; 151: 54-61
Rabijewski M, Kubuj M, Zgliczyński S. Skuteczność i
bezpieczeństwo hormonalnego leczenia zastępczego (HLZ)
testosteronem u starszych mężczyzn z hipogonadyzmem.
Endokrynol Pol – Polish J Endocrinol 2003; 54: 293-300
Zgliczyński S, Rabijewski M, Wiktorowicz-Dudek A.
Wskaźnik Andropauzy w rozpoznawaniu i leczeniu
ujawniającego się wraz z wiekiem hipogonadyzmu.
Endokrynol Pol – Polish J Endocrinol 2003; 54: 149-154
Rabijewski M, Adamkiewicz M, Zgliczyński S. Wpływ
wyrównywania niedoboru testosteronu na jakość życia,
21.
gęstość mineralną kości i lipidy osocza u starszych mężczyzn.
Pol Arch Med. Wewn 1998; 100: 212-221
Coronary Drug Project Research Group. The Coronary Drug
Project. Findings leading to discontinuation of the 2.5-mg
day estrogen group. JAMA 1973; 226: 652-657
The Veterans Administration Co-operative Urological
Research Group. Treatment and survival of patients with
cancer of the prostate. Surg Gynecol Obstet 1967; 124: 10111017
Birdsall MA, Farquhar CM, White HD. Association between
polycystic ovaries and extent of coronary artery disease in
women having cardiac catheterization. Ann Intern Med 1997;
126: 32-35
Larsen BA, Nordestgaard B, Stender S, Kjeldsen K. Effect of
testosterone on atherogenesis in cholesterol-fed rabbits with
similar plasma cholesterol levels. Atherosclerosis 1993; 99:
79-86
Alexandersen P, Haarbo J, Bryjalsen I, Lawetz H, Christiansen
C. Natural androgens inhibit male atherosclerosis. A study in
castrated, cholesterol-fed rabbits. Circ Res 1999; 84: 813-819
Adams MR, Williams JK, Kaplan JR. Effects of androgens
on coronary artery atherosclerosis and atherosclerosisrelatedimpairment of vascular responsiveness. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1995; 15: 562-570
Gupte SA, Li KX, Okada T, Sato K, Oka M. Inhibitors of
pentose phosphate pathway cause vasodilation: involvement
of voltage-gated potassium channels. J Pharmacol Exp Ther
2002; 301: 299-305
Svec F, Porter JR. The actions of exogenous
dehydroepiandrosteronu in experimental animals and
humans. Proc Soc Exp Biol Med. 1998; 218: 174-191
Jaffe MD. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST
segment depression. Br Heart J 1977; 39: 1217-1222
Webb CM, Adamson DL, de Zeigler D, Collins P. Effect
of acute testosterone on myocardial ischemia in men with
coronary artery disease. Am J Cardiol 1999; 83: 437-439, A9
Thompson PD, Ahlberg AW, Moyna NM, Duncan B,
Ferraro-Borgida M, White CM, McGill CC, Heller GV. Effect
of intravenous testosterone on myocardial ischemia in men
with coronary artery disease. Am Heart J 2002; 143: 249-256
Pugh PJ, Jones RD, West JN, Channer KS, Jones TH.
Testosterone therapy for men with chronic congestive heart
failure. Program of the 84th Annual Meeting of The Endocrine
Society, San Francisco CA, p 144(Abstract OR59-4)
Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers
WD, Wicker PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile
dysfunction. Sidenafil Study Group. N Engl J Med 1998; 338:
1397-1404
Corbin JD, Francis SH, Webb DJ. Phosphodiesterase type 5 as
a pharmacologic target in erectile dysfunction. Urology 2002;
60: 4-11
Barrett-Connor E. Testosterone, HDL-cholesterol and
cardiovascular disease. In: Bhasin S, Gabelnick HL, Spieler
JM, Swerdloff RS, Wang C, Kelly C, eds. Pharmacology,
biology, and clinical applications of androgens: current
status and future prospects. New York, Wiley-Liss, 1996;
215-223
711
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Menopauza oraz hormonalne leczenie zastępcze w świetle
najnowszych wyników badań
Dorota Gapys
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Definicje
Menopauza według definicji Światowej Organizacji
Zdrowia z 1996 roku jest to trwałe zahamowanie
miesiączkowania, które stanowi następstwo utraty
czynności pęcherzykowej jajników. Fizjologiczna
menopauza jest rozpoznawana na podstawie braku
krwawień miesięcznych przez kolejne 12 miesięcy.
Określenie wywodzi się od słów „men” miesiąc
i „pausis” pauza.
Perimenopauza (okres okołomenopauzalny)
obejmuje 2-8 lat poprzedzających menopauzę,
w których zmiany rytmu miesiączkowania i objawy
kliniczne zapowiadają mającą nastąpić menopauzę
oraz jeden rok po menopauzie.
Okres pomenopauzalny jest to okres życia
kobiety po ostatnim cyklicznym krawieniu
miesięcznym, który w naszym kraju rozpoczyna
się zwykle po 50 roku życia i charakteryzuje się
niedoborami hormonalnymi, głównie hormonów
jajnikowych: estradiolu i progesteronu.
Menopauza wyrazem starzenia się
społeczeństwa
W ostatnich 150 latach przeciętna długość życia
kobiety wzrosła o ponad 30 lat. Poprawa warunków
życia sprawia, że coraz więcej kobiet żyje dłużej po
menopauzie. Jeszcze sto lat temu przeciętna długość
życia kobiet nie przekraczała wieku menopauzy.
Obecnie w krajach wysoko rozwiniętych średnia
długość życia kobiety wynosi 80 lat.
Średni wiek wystąpienia menopauzy przypada
obecnie na 51 rok życia. Oznacza to, że ponad 1/3
ich życia to okres pomenopauzalny. Ponad 500 mln
kobiet na świecie jest w wieku 50 lat i powyżej.
Opierając się na prognozach demograficznych
można założyć, że w 2030 roku liczba ta wzrośnie
do 1,2 miliarda i będzie powiększana co roku
o 43 miliony [1,2,3]. Ocenia się, że każdego roku
w okres menopauzy wchodzi 25 mln kobiet. Kobiety
po menopauzie stanowią 10% światowej populacji.
W naszym kraju populacja kobiet i mężczyzn
po 50 roku życia po roku 2000 przekroczyła 10,7
milionów.
Na
przykładzie
Stanów
Zjednoczonych
wykazano, że przyczyną niezdolności do pracy,
kalectwa i zgonów u kobiet po menopauzie są:
w 54% zawał serca, w 15% udary mózgu, w 11% rak
sutka, w 10% osteoporoza, w 9% choroba Alzhe712
imera, w 0,1% rak endometrium i w 0,1% rak jelita
grubego i odbytnicy.
Wiek menopauzy
Prawidłowy wiek wystąpienia menopauzy wynosi
ok. 50 lat. Za nieprawidłowe uważa się jej wystąpienie w wieku poniżej 40 lat i powyżej 60 lat.
Przeciętny wiek menopauzy prawdopodobnie nie
różni się w znaczny sposób od wielu stuleci. Już
Arystoteles żyjący pomiędzy 384 a 322 rokiem przed
narodzeniem Chrystusa odnotował, że u kobiet
w wieku 40 lat następuje utrata miesiączkowania
i płodności. Istnieje wiele czynników zmieniających
wiek menopauzy. Przyspieszają go palenie
papierosów ponad 10 dziennie, utrata jajnika
w młodym wieku, przebyta chemioterapia, uraz
chirurgiczny upośledzający przepływ krwi przez
naczynia jajnikowe oraz czynniki dziedziczne.
Opóźnienie menopauzy występuje u kobiet
u których pokwitanie lub menopauza ich matek
była późno, oraz u kobiet stosujących doustne
środki antykoncepcyjne albo spożywających
umiarkowane ilości alkoholu.
Zaburzenia czynnościowe i hormonalne
okresu okołomenopauzalnego
i pomenopauzalnego
Wygaśnięcie czynności jajników po menopauzie
jest procesem fizjologicznym zaprogramowanym
genetycznie. Kończy on okres rozrodczy kobiety.
Występują zaburzenia, a później ustanie miesiączkowania, objawy wypadowe oraz objawy wynikające z hipoestrogenizmu.
Liczba pierwotnych pęcherzyków w jajniku
zmniejsza się równomiernie pomiędzy okresem
dzieciństwa a 40 rokiem życia. W późniejszym
okresie życia zaczyna się gwałtownie zmniejszać.
Z wiekiem nie tylko zmniejsza się liczba oocytów
ale także upośledzona jest ich czynność. Częściej
ulega uszkodzeniu sprawność elementów komórkowych, które biorą udział w procesach mejotycznych. Prawdopodobnie wiąże się z tym zwiększona
częstość zaburzeń rozwojowych u potomstwa
starszych matek.
Czynność janików (rozwój i dojrzewanie pęcherzyków oraz wydzielanie hormonów) znajduje się
pod kontrolą gonadotropin FSH i LH wydzielanych
przez przysadkę. Wydzielanie LH jest regulowane
a ok. 20% pochodzi z jajnika. Po menopauzie jego
stężenie obniża się średnio o 50%, do wartości 800900 pg/ml.
Stężenie testosteronu ulega zmniejszeniu do
około 250 pg/ml. Pochodzi on w tym okresie
z jajników i nadnerczy, a w ok. 14% z konwersji
androstendionu [13,17,18,19].
Receptory estrogenowe są obecne nie tylko
w obrębie narządów płciowych ale także w drogach
moczowych, układzie sercowo-naczyniowym, oraz
ośrodkowym układzie nerwowym.
Niedobór estrogenów w okresie menopauzy jest
związany z wystąpieniem objawów naczynioruchowych jak uderzenia gorąca i nocne poty, atrofią
śluzówki pochwy i dróg moczowych. Prowadzi do
zaburzeń remodelowania kości i zmniejszenia ich
gęstości, czego następstwem może być osteopenia
lub osteoporoza. Kobiety po menopauzie znajdują
się w grupie podwyższonego ryzyka chorób układu
sercowo-naczyniowego.
Hormonalne leczenie zastępcze (HLZ)
Definicja
Hormonalnym leczeniem zastępczym teoretycznie
można nazwać każdy rodzaj terapii hormonalnej,
stosowany
w
przypadkach
niewydolności
gruczołu wydzielania wewnętrznego. Praktycznie
jednak termin ten jest najczęściej odnoszony
do podawania estrogenów z progestagenami
z powodu niewydolności janików. Preparaty
o działaniu estrogennym i gestagennym są
podawane w dawkach zapewniających ich działanie
biologiczne na poziomie fizjologicznym dla okresu
rozrodczego.
Wskazania i przeciwwskazania do HLZ
Wskazania do stosowania HLZ:
1. Pierwotna niewydolność jajników.
2. Wtórna niewydolność jajników.
3. Zespół pokastracyjny.
4. Okres okołomenopauzalny i okres
pomenopauzalny.
Bezwzględne przeciwwskazania do HLZ:
1. Aktywna choroba zakrzepowo-zatorowa.
2. Ostra choroba wątroby.
3. Nawrót raka sutka.
4. Nawrót raka błony śluzowej macicy.
Względne przeciwwskazania do HLZ:
1. Krwawienia z macicy o nieustalonej
przyczynie.
2. Guzki sutka przed ustaleniem rozpoznania.
3. Rak sutka w wywiadzie.
4. Rak błony śluzowej macicy w wywiadzie.
5. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w
wywiadzie.
6. Rodzinne występowanie raka sutka.
7. Rodzinne występowanie zakrzepicy.
713
MATERIAŁY ZJAZDOWE
przez pulsacyjne wydzielanie GnRH z podwzgórza
oraz sprzężenie zwrotne z estradiolem i progesteronem. Wydzielanie FSH jest mniej zależne od pulsów
GnRH, podlega ujemnemu sprzężeniu zwrotnemu
ze strony hormonów jajnikowych – estradiolu
i progesteronu, ale także ze strony inhibiny.
Inhibina jest wydzielana przez komórki ziarniste
jajnika. Odpowiada ona za parakrynną regulację
czynności janików oraz bezpośrednie hamowanie
syntezy i wydzielania FSH.
Podwyższone wartości FSH mogą o kilka lat
wyprzedzać menopauzę. Stężenie FSH rośnie wraz
z wiekiem, spada poziom produkowanej inhibiny
przez komórki ziarniste (starzenie się jajników).
Zmiany te poprzedzają obniżanie się estradiolu.
Wysokie stężenie FSH wynika z niskiego poziomu
inhibiny a nie estradiolu. Coraz więcej cykli ma
charakter bezowulacyjny, a stężenie progesteronu jest coraz niższe. Rozwój pęcherzyków jest
zmienny, a stężenie estadiolu podlega dużym
wahaniom. Krwawienia miesięczne są nieregularne.
Gdy stężenie estradiolu spadnie do około 20 pg/ml,
endometrium nie odbudowuje się na tyle, by mogło
wystąpić krwawienie. Stężenie FSH osiąga wartości
10-30 IU/l w okresie przejściowym i 30-100 IU/l po
menopauzie. Rośnie także stężenie LH. Stosunek
FSH/LH wzrasta.
W okresie perimenopauzy pęcherzyki nie
osiągają pełnej dojrzałości, ciałko żółte jest niewydolne lub wcale nie powstaje. Zmiany hormonalne
typowe dla tego okresu to niedobór progesteronu,
podwyższone stężenie FSH, zmniejszone stężenie
inhibin. Stężenia estradiolu i LH pozostają niezmienione. Zmniejsza się istotnie wydzielanie androgenów nadnerczowych DHEA i DHEAS.
Okres pomenopauzalny cechuje hipoestrogenizm. Nie ustalono dokładnie co jest źródłem
estradiolu po menopauzie. Udowodniono, że nie
są to jajniki, ponieważ ich chirurgiczne usunięcie
nie wpływa na stężenie estradiolu we krwi.
Bardziej prawdopodobnym źródłem są nadnercza.
Dowodem jest zmniejszenie stężenia estradiolu
po dexametazonie w przypadku wcześniejszego
usunięciu jajników. Estradiol powstaje także na
drodze obwodowej konwersji z testosteronu oraz
konwersji z estronu. Występujący we krwi estradiol
związany jest z globuliną wiążącą hormony płciowe
(SHBG) i z albuminami. Występuje podwyższenie
stężenia FSH i LH. Dominującym w tym okresie
estrogenem jest estron. Jego stężenie wynosi 20 – 60
pg/ml, średnio 35 pg/ml. We krwi jest on związany
z SHBG i w niewielkim stopniu z albuminami.
Ma on 25% bioaktywności estradiolu. Głównym
źródłem estronu jest obwodowa konwersja z androstendionu. Powstaje on w komórkach zrębowych
tkanki tłuszczowej, mięśniach, wątrobie, nerkach,
mózgu i nadnerczach. Głównym androgenem
u kobiet po menopauzie jest androstendion. Podstawowym źródłem jego wydzielania są nadnercza
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Droga podania i rodzaj stosowanych hormonów.
Pierwsze preparaty stosowane w hormonalnym
leczeniu zastępczym pojawiły się ponad 50 lat
temu. Od tamtego czasu zmienił się rodzaj stosowanych substancji, dawki i drogi podawania. Obecnie
stosowane są estrogeny naturalne: estradiol i estriol
oraz skoniugowane estrogeny końskie. U pacjentek
z zachowaną macicą wskazana jest terapia złożona,
estrogenowo-gestagenowa, celem zapobiegania
przerostom endometrium. W HLZ stosowany jest
progesteron mikronizowany oraz syntetyczne
progestageny: pochodne 19-nortestosteronu i 17αhydroksyprogesteronu.
Najczęściej stosowaną drogą podania jest droga
doustna. Drugą często wykorzystywaną jest droga
przezskórna. Istnieją także preparaty w postaci
podskórnych implantów, pierścieni dopochwowych, wkładek wewnątrzmacicznych, kremów
i żeli.
Jeśli hormon jest podawany doustnie, przez
przewód pokarmowy dostaje się do krążenia
wrotnego i prowadzi do zmian w metabolizmie wątroby (tak zwany „efekt pierwszego
przejścia”). Pod wpływem preparatu estrogenowego dochodzi do wzrostu wydzielania angiotensynogenu, globuliny wiążącej steroidy płciowe
(SHBG), globuliny wiążącej steroidy (CBG), frakcji
HDL cholesterolu, trójglicerydów i czynników
krzepnięcia krwi oraz zmniejszenia wydzielania
frakcji LDL cholesterolu i całkowitego cholesterolu. Podanie preparatu estrogenowego drogą
przezskórną prowadzi jedynie do zmniejszenia
wydzielania całkowitego cholesterolu i frakcji LDL.
Progestageny zależnie od stopnia działania
adrogennego mają różny wpływ na profil lipidowy.
Progesteron nie wywołuje niekorzystnego wpływu
na profil lipidowy. Pochodne 19-nortestosteronu obniżają stężenie frakcji HDL cholesterolu,
a także obniżają stężenie trójglicerydów. Natomiast
pochodne 17α-hydroksyprogesteronu podwyższają
stężenie frakcji HDL cholesterolu ale podnoszą
równocześnie stężenie trójglicerydów. Wszystkie
gestageny zmniejszają stężenie całkowitego cholesterolu i frakcji LDL. Wybór preparatów estrogenowych, dawki i drogi ich podania powinny
być ustalone indywidualnie. U kobiet z osteoporozą stosuje się 17β-estradiol lub skoniugowane
estrogeny wraz z progestagenem (progesteron,
octan
medroksyprogesteronu,
dydrogesteron,
L-norgestrel lub norethisteron). U kobiet z cukrzycą,
ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej, hipertrójglicerydemią, nadciśnieniem, otyłością, kamicą
żółciową lub pozapalnym uszkodzeniem wątroby
zaleca się przezskórne podawanie 17β-estradiolu.
Niskohormonalna terapia zastępcza
Po wielu latach doświadczeń w stosowaniu
terapii hormonalnej zaobserwowano, że większość
objawów ubocznych towarzyszących HLZ zależy
714
od dawki stosowanych hormonów. Redukcja dawki
estrogenów i gestagenów może obniżyć nasilenie
i częstość objawów ubocznych, przyczyniając się
w konsekwencji do wzrostu akceptacji HLZ. Jeszcze
do niedawna sądzono, że jedynie tradycyjnie
wyższe dawki estrogenów (2 mg estradiolu na dobę
doustnie, 0,625 mg estrogenów skoniugowanych
na dobę doustnie lub 50 µg 17β-estradiolu na dobę
przezskórnie) są skuteczne w profilaktyce i leczeniu
osteoporozy i chorób układu sercowo-naczyniowego.
Zasady aktualnie prowadzonego hormonalnego
leczenia zastępczego to indywidualne dopasowywanie dawek oraz rodzaju estrogenu i progestagenu, stosownie do potrzeb i oczekiwań pacjentki,
a także indywidualne rozważenie korzyści leczenia
z uwzględnieniem ryzyka oraz indywidualne
zaprogramowanie czasu trwania terapii.
Preferowane niskie dawki estrogenów, uznane
za skuteczne w profilaktyce i leczeniu osteoporozy oraz chorób układu krążenia, to doustnie
1 mg 17β-estradiolu/dobę, 0,3 mg skoniugowanych estrogenów/dobę oraz przezskórnie 25 µg
17β-estradiolu/dobę. Obniżanie dawki stosowanych hormonów jest procesem, który rozpoczął się
prawie równocześnie z wprowadzeniem HLZ.
Pierwsze pilotażowe wyniki badań leczenia
niskimi dawkami w HLZ były prezentowane
w 1990 roku na VI Międzynarodowym Kongresie
Menopauzy w Bangkoku. Badania te wykazały, że
pacjentki otrzymujące niższą dawkę estrogenów
(25 µg przezskórnie) lepiej tolerowały leczenie
i rzadziej miały epizody krwawień.
Insulinooporność
Wiadomo, że proces starzenia się, z którym
nieodłącznie wiąże się menopauza, polega na
wzroście insulinooporności i kompensacyjnym
zwiększeniu wydzielania insuliny. W wyniku
tego po menopauzie zwiększa się masa tłuszczu,
a zmniejsza się beztłuszczowa masa ciała. Ujawnia
się też nietolerancja glukozy i cukrzyca. Dotychczas
uważano, że stosowane doustnie estrogeny
zwiększają insulinooporność i pogarszają przebieg
cukrzycy. Poglądy te opierały się na pojedynczych
spostrzeżeniach ze stosowaniem wyższych dawek
estrogenów u otyłych kobiet ze źle kontrolowaną
cukrzycą. W przeprowadzonym w naszej klinice
prospektywnym, randomizowanym i kontrolowanym badaniu z zastosowaniem placebo, po raz
pierwszy wykazano, że niskohormonalne leczenie
zastępcze (1 mg 17β-estradiolu z 0,5 mg octanu
norethisteronu metodą ciągłą) może odwrócić
ten patologiczny proces związany ze starzeniem
się. Nasze badanie zostało przeprowadzone na
stosunkowo niewielkim materiale klinicznym
(20 kobiet w grupie badanej i 20 kobiet w grupie
kontrolnej). Dlatego nie upoważnia ono do
wyciągania zbyt daleko idących wniosków.
W naszym badaniu oporność insulinową
oceniono w oparciu o wskaźnik insulinooporności HOMA (homeostatic model asesment) oraz
wskaźnik insulinowrażliwości Quicki (quantitive
insulin sensitivity check index). Stwierdzono
w grupie otrzymującej niskohormonalne leczenie
zastępcze istotne statystycznie zmniejszenie stężenia
insuliny na czczo oraz brak wpływu na stężenie
glukozy (ryc.1). Natomiast wskaźnik oporności
insulinowej HOMA uległ istotnemu statystycznie
obniżeniu, a wskaźnik insulinowrażliwości Quicki
istotnmu statystycznie wzrostowi (ryc.2).
W 1992 roku Cagnacci i wsp. stwierdzili,
że pod wpływem 17β-estradiolu podanego
drogą przezskórną dochodzi do zmian w teście
z doustnym obciążeniem glukozą, w profilu insuliny
i peptydu C. Świadczą one o zwiększonym wydzielaniu insuliny przez trzustkę, lepszej jej eliminacji
i zmniejszeniu oporności insulinowej. Także badania
doświadczalne u zwierząt wykazują wzrost wydzielania insuliny pod wpływem estrogenów i progesteronu. Dodanie gestagenów ma przeciwstawny lub
neutralny wpływ na metabolizm węglowodanów.
Końcowy efekt zależy tu od proporcji estrogenu
i progestagenu oraz od drogi podania.
Na podstawie wcześniejszych badań zaobserwowano, że doustne stosowanie zmikronizowanego 17β-estradiolu w dawce 2 mg wraz
z octanem medroksyprogesteronu w dawce 5
mg lub skoniugowanych końskich estrogenów w
dawce 0,625 mg wraz z lewonorgesterelem w dawce
0,075 mg w sposób ciągły, prowadzi do wzrostu
oporności insulinowej i pogorszenia tolerancji
glukozy. Prawdopodobnie jest to związane
z nasiloną wątrobową eliminacją insuliny przy
braku jej wyrównawczego wzrostu wydzielania
przez trzustkę.
Natomiast podanie doustne lub przezskórne
17β-estradiolu w dawce 2 mg dziennie z octanem
norethisteronu w dawce 1 mg dziennie, nie wpływa
na oporność insulinową i poziom glukozy.
Jakość życia
Po menopauzie występują typowe dla tego okresu
objawy naczynioruchowe, takie jak uderzenia gorąca
i nocne poty oraz objawy somatyczne jak zawroty
i bóle głowy, bóle stawów, parestezje, ogólne osłabienie, zaburzenia snu, a także objawy psychiczne jak
drażliwość lub depresja. Na podstawie wielu badań
zaobserwowano, że hormonalne leczenie zastępcze,
stosowane w tradycyjnie większych dawkach,
łagodzi powyższe dolegliwości lub znosi je całkowicie. Poprawia zatem w znacznym stopniu jakość
życia kobiet po menopauzie.
W naszym badaniu z zastosowaniem niskohormonalnego leczenia zastępczego 1 mg 17βestradiolu z 0,5 mg octanu norethisteronu metodą
ciągłą, jakość życia oceniano w oparciu o wskaźnik
Kuppermana. U kobiet po menopauzie leczonych
hormonalnie zaobserwowano korzystny istotny
statystycznie wpływ leczenia, zarówno na objawy
naczynioruchowe jak somatyczne i psychiczne,
w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryc. 3).
Działania niepożądane w postaci krwawień
i mastalgii, obserwowane tylko u pięciu kobiet
w grupie leczonej hormonalnie, ustąpiły po trzech
miesiącach leczenia.
Już 1995 r. Stadberg i wsp. badali wpływ
niższych dawek hormonów (1mg E2+0,25mg NETA
i 1 mg E2+0,5mg NETA) na objawy wypadowe,
epizody krwawień i mastalgię, w porównaniu
z wyższą powszechnie stosowaną dawką (2mg
E2+1mg NETA). Badanie to trwało 1 rok. Zaobserwowali oni statystycznie znamienną redukcję
nasilenia objawów wypadowych, porównywalną
wśród trzech badanych grup (p<0,05). Krwawienia
występowały częściej u kobiet otrzymujących niższą
dawkę hormonów, ale ustępowały po pierwszych
miesiącach leczenia. Mastalgia miała znamiennie
mniejsze nasilenie przy stosowaniu mniejszych
dawek w porównaniu z tradycyjnie wyższymi
W badaniach klinicznych, dotyczących zmian
nastroju pod wpływem HLZ, wykazano pozytywny
wpływ tej terapii na stany napięcia nerwowego
i nastroje depresyjne. Doświadczenia kliniczne
wskazują ponadto, że estrogeny stosowane
w HLZ w standardowych dawkach nie wpływają
istotnie na nastrój w ciężkiej depresji, natomiast
wykazują korzystny wpływ na ogólne samopoczucie i zdrowie psychiczne nieobciążonych innymi
chorobami kobiet w okresie menopauzy.
Niekorzystny wpływ gestagenów na nastrój
wykazano w wielu badaniach klinicznych z zastosowaniem octanu medroxyprogesteronu i octanu
noretisteronu.
Natomiast liczne wcześniejsze badania doświadczalne oraz obserwacje kliniczne dowodzą korzystnego wpływu estrogenów na zdolności poznawcze
oraz pamięć.
Nie ma z kolei przekonujących dowodów na to,
że progestageny zmniejszają pozytywny wpływ
estrogenów na funkcje poznawcze.
Gęstość mineralna kości (BMD)
Zwiększona utrata masy kostnej rozpoczyna się
w okresie perimenopauzy. Dramatyczny wzrost
tempa ubytku masy kostnej obserwuje się u kobiet
po menopauzie fizjologicznej i chirurgicznej, oraz
we wszystkich stanach przebiegających z przewlekłym hipoestrogenizmem. Szybkość ubytku masy
kostnej szacuje się na 2-3 % rocznie, a u części
kobiet, tzw. “fast bone loosers”, może przekraczać
6-7 % rocznie. Przyspieszony okres utraty masy
kostnej trwa 2-4 lata w obrębie kości beleczkowej
i 5-7 lat w kości korowej. Przy utracie masy kostnej
rzędu 30-35 % pojawia się zagrożenie złamaniami
715
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Ryc. 1 Stężenia glukozy
i insuliny przed i po 3, 6 i 12
miesiącach leczenia
* p<0,05 vs.gr. kontrolna
Ryc. 2 Wskaźnik HOMA
i wskaźnik Quicki przed i po
3, 6 i 12 miesiącach leczenia
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Ryc. 3 Wskaźnik Kuppermana
przed i po 3, 6 i 12 miesiącach
leczenia
[30]. Estrogeny odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu masy kostnej i stabilizacji obrotu kostnego.
Regulują one wchłanianie i wydalanie wapnia z
ustroju przez bezpośredni wpływ na parathormon,
kalcytoninę, aktywną witaminę D oraz na receptory
wapniowe w ścianie jelit.
W osteoblastach znajdują się receptory
estrogenowe. Estrogeny najsilniej wpływają na
proces remodelowania kości poprzez hamowanie
ekspresji genu dla interleukiny-6, odpowiedzialnej
za czynność i dojrzewanie osteoklastów, a także
poprzez hamowanie apoptozy osteoblastów.
Estrogenowa terapia zastępcza w przypadku
pomenopauzalnego ubytku masy kostnej uważana
jest za leczenie standardowe. Uważa się, że rozpoczęcie leczenia estrogenami wkrótce po menopauzie
może zmniejszyć częstość złamań osteoporotycznych nawet o 50%. W chwili obecnej u kobiet po
menopauzie nie ustalono jednak, w sposób jednoznaczny, optymalnej dawki zapobiegającej utracie
masy kostnej.
716
W naszym badaniu wykazaliśmy korzystny
wpływ leczenia niższymi dawkami hormonów (1mg
17β-estradiolu + 0,5 mg NETA) na gęstość kości w
obrębie kręgosłupa oraz szyjki kości udowej (5%
wzrost BMD). W grupie kontrolnej zaobserwowano
natomiast 3% spadek BMD (ryc. 4 i ryc. 5).
W badaniu przeprowadzonym w 2000 r. przez
Delmas’a i wsp., 135 kobiet otrzymywało przez
okres 2 lat, w pierwszej grupie 1 mg 17β-estradiolu
+ 0,25mg NETA, w drugiej grupie 0,5 mg 17β-estradiolu + 0,5 NETA lub placebo. Po 2 latach leczenia
gęstość mineralna kości w odcinku lędźwiowym
kręgosłupa i w obrębie szyjki kości udowej zmniejszyła się w grupie otrzymującej placebo (ok. 0,9%
spadek BMD). Wzrosła natomiast znamiennie
statystycznie w grupie leczonej większą i mniejszą
dawką 17β-estradiolu (ok. 5% wzrost BMD).
W 1996 roku Evans i współpracownicy porównywali efekty 3-letniej terapii tradycyjną dawką
estradiolu (50 µg/dobę) z niską dawką podawanych przezskórnie estrogenów (25 µg/dobę).
Ryc. 4 Gęstość mineralna
kości (BMD) L2 - L4 przed
i po 12 miesiącach leczenia
* p<0,05
Ryc. 5 Gęstość mineralna
(BMD) szyjki kości udowej
przed i po 12 miesiącach
leczenia
Niska dawka była równie efektywna. Przyrost
BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosił
odpowiednio 8% i 9%.
Badania Mizunuma i współpracowników z 1997
roku wykazały natomiast przyrost BMD o 3,2%
po dwóch latach leczenia niską dawką skoniugowanych estrogenów (0,31 mg) wraz z octanem
medroksyprogesteronu (2,5mg), w porównaniu ze
spadkiem BMD w grupie kontrolnej. Inni autorzy
obserwowali także pozytywny wpływ na gęstość
mineralną kości niskich dawek estrogenów (25 µg)
podawanych drogą przezskórną.
Wyniki naszego prospektywnego, randomizowanego z zastosowaniem placebo badania oraz
przytoczone dane ze światowego piśmiennictwa,
upoważniają do wyciągnięcia wniosku, że u kobiet
po menopauzie, niskodawkowe hormonalne
leczenie zastępcze wykazuje korzystny wpływ na
gęstość mineralną kości (BMD).
Profil lipidowy
U kobiet w okresie pomenopauzalnym w miarę
upływu lat występują zaburzenia w metabolizmie
lipidów. Dochodzi do wzrostu stężenia w surowicy
cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, frakcji
cholesterolu LDL oraz obniżenia stężenia frakcji
HDL. Zaburzenia te są jednym z najważniejszych czynników ryzyka chorób układu krążenia.
Wykazano istnienie związku między zaburzeniami
w przemianach lipidowych a stężeniami estradiolu.
Rola estrogenów w regulacji gospodarki
lipidowej polega na stymulacji aktywności
wątrobowej lipazy lipoproteinowej, wykazującej
aktywność lipazy mono i trójglicerydów oraz fosfolipazy. Estrogeny mogą regulować aktywność tego
enzymu, wpływając na transkrypcję i translację
w hepatocytach, potranslacyjną modyfikację
struktury enzymu oraz jego transport z hepatocytów do komórek śródbłonka, a także syntezę
receptorów wiążących enzym w śródbłonku.
W naszym badaniu zaobserwowano korzystny
wpływ leczenia na stężenie całkowitego cholesterolu. Po 12 miesiącach leczenia 1 mg 17β-estradiolu z 0,5 mg octanu norethisteronu metodą
ciągłą uzyskano 10% spadek jego stężenia we krwi
w grupie stosującej HLZ w porównaniu z wartością
wyjściową. Nie zaobserwowano natomiast istotnej
zmiany w stosunku do grupy kontrolnej. Fakt ten
można tłumaczyć pozytywnymi zmianami trybu
życia wśród biorących udział w badaniu kobiet,
większą ich aktywnością fizyczną oraz poprawą
diety. Nie zaobserwowano wpływu leczenia na
stężenie frakcji HDL cholesterolu. Po 12 miesiącach leczenia stężenie trójglicerydów i LDL cholesterolu obniżyło się w grupie stosującej leczenie
hormonalne w porównaniu z grupą kontrolną, ale
różnica ta nie osiągnęła znamienności statystycznej.
Prawdopodobnie zwiększenie liczby kobiet w obu
badanych grupach pozwoliłoby wykazać istotną
statystycznie różnicę.
W 1996 roku Stadberg i współpracownicy oceniali u 60 kobiet po menopauzie wpływ
17β-estradiolu i octanu norethisteronu w różnych
dawkach stosowanych w terapii ciągłej na profil
lipidowy. Pierwsza grupa otrzymywała 1 mg
717
MATERIAŁY ZJAZDOWE
* p<0,05
MATERIAŁY ZJAZDOWE
17β-estradiolu+0,25mg NETA, druga 1 mg 17βestradiolu+0,5mg NETA, trzecia 2 mg 17β-estradiolu+1 mg NETA. Po 12 miesiącach leczenia
stwierdzono znamienne statystycznie zmniejszenie
stężenia cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL
we wszystkich grupach, bez istotnych różnic między
nimi. Stężenie frakcji HDL cholesterolu zmniejszyło
się we wszystkich grupach odpowiednio o 0,15
mmol/l, 0,11 mmol/l i 0,15 mmol/l, ale wskaźnik
LDL/HDL pozostał niezmieniony. Obserwowano
także znamienne zmniejszenie stężenia trójglicerydów, po 12 miesiącach odpowiednio o 7,6%, 22,5%
i 5,2%. Wśród kobiet, które kontynuowały leczenie
przez dwa lata, stwierdzono zmniejszenie stężenia
trójglicerydów średnio o 8%. Stężenie frakcji HDL
cholesterolu wzrosło w grupie I o 10%, w grupie
II o 2%, a w grupie trzeciej zmniejszyło się o 9%.
Stężenie frakcji LDL cholesterolu zmniejszyło się
odpowiednio o 19%, 15% i 8% w stosunku do
wartości wyjściowych, a stężenie trójglicerydów
spadło o 27%, 20% i 11%. Różnice między grupami
nie były znamienne statystycznie.
W innym badaniu wykazano, że stosowanie
niskich dawek estrogenów (0,3 mg skoniugowanych estrogenów dziennie) powoduje zmniejszenie
frakcji LDL cholesterolu we krwi, a nie wpływa na
zmianę stężenia frakcji HDL cholesterolu.
Lobo i współpracownicy w 2001 roku stwierdzili, że podanie skoniugowanych estrogenów
w dawkach 0,45 i 0,625 mg dziennie, samych lub
w połączeniu z medroksyprogesteronem, obniża
stężenie frakcji LDL cholesterolu we krwi w
granicach od 7% do 9%. Podnosi też ponad wartość
wyjściową stężenie frakcji HDL cholesterolu.
Wyniki powyższych badań obserwacyjnych nie
są jednak jednoznaczne.
Homeostaza
Zachowanie
prawidłowej
homeostazy
jest
możliwe dzięki zachowaniu równowagi między
układem krzepnięcia a układem fibrynolizy oraz
regulującymi te układy czynnikami hamującymi
i pobudzającymi. Wyniki badań cytowanych
w piśmiennictwie nad wpływem hormonalnego
leczenia zastępczego na układ krzepnięcia są
niejednoznaczne. W jednych obserwowano wzrost
czynnika VII (proenzym w zewnątrzpochodnym
układzie krzepnięcia) w innych obserwowano jego
obniżenie lub brak wpływu na jego stężenie.
Wysokie stężenia fibrynogenu uznaje się
za niezależny czynnik rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Koreluje on dodatnio ze stopniem
zaawansowania i śmiertelnością.
W większości badań stwierdzano zmniejszenie
stężenia krążącego fibrynogenu pod wpływem HLZ.
W naszym badaniu, w którym stosowaliśmy
1 mg 17β-estradiolu z 0,5 mg octanu norethisteronu
metodą ciągłą (1 x 1 tabl.), nie zaobserwowaliśmy
istotnych statystycznie zmian stężeń fibrynogenu.
718
Jego poziom utrzymywał się w zakresie wartości
prawidłowych.
W badaniach PEPI wykazano znamiennie
wyższe stężenie fibrynogenu w grupie placebo w
porównaniu z grupą leczoną hormonalnie, zarówno
przy podaniu samych skoniugowanych estrogenów
jak i estrogenów stosowanych łącznie z octanem
medroksyprogesteronu lub z mikronizowanym
progesteronem. W 2000 roku opublikowano wyniki
trwającego dotychczas 6 lat badania ARIC (The
Atherosclerosis Risk in Communities), w którym
uczestniczy 549 kobiet. Potwierdzają one korzystny
wpływ hormonalnego leczenia zastępczego na
stężenie fibrynogenu. Stwierdzono, że stężenie
fibrynogenu rośnie wraz z wiekiem a wzrost ten
jest mniejszy u kobiet, które rozpoczęły HLZ.
Na podstawie powyższych badań można zatem
stwierdzić, że niskohormonalne leczenie zastępcze
wywiera korzystny wpływ na jakość życia i zdrowie
kobiet po menopauzie. Zwiększa gęstość mineralną
kości (BMD) oraz zmniejsza stężenie insuliny
i insulinooporność.
Piśmiennictwo
1. Zgliczyński S, Wiktorowicz – Dudek A. Określenie
populacji kobiet stosujących hormonalne leczenie zastępcze.
Endokrynologia Polska 2000;51: 271-275.
2. Zgliczyński S, Wiktorowicz – Dudek A. Określenie
populacji kobiet stosujących hormonalne leczenie zastępcze.
Doniesienie słowne.
3. Hill K.: The demography of menopause. Maturitas, 1996, 23,
113 –128.
5. Utian W.H.: Menopause – a modern perspective from a
controversial history. Maturitas ; 1997, 26, 73-82.
7. Torgerson D.J. ; Thomas R.E., Campbell M.K., Reid D.M.:
Alcohol consumption and age of maternal menopause are
associated with menopause onset. Maturitas, !997, 26, 21 – 26.
8. A.Katz et al. Quantitive insulin sensitivity check index: a
simple, accurate method for assessing insulin sensitivity
in humans. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism 2000; 85:2402-10.
9. Hrebicek J et al. Detection of insulin resistance by simple,
accurate method for assesing insulin sensitivity in humans.
The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
2002;87(1):144-147.
10. Nilas L, Christiansen C. Bone mass and its relationship to age
and the menopause. J Clin Endocrinol Metab 1987 ; 65:697-702.
11. Christiansen C. & Riis B.J.: Five years with continuous
combined oestrogen/progestogen therapy. Effects on
calcium metabolism, lipoproteins and bleeding pattern.
British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1990: 97:
1087.
12. Jensen J. & Christiansen C.: Dose – response effects on serum
lipids and lipoproteins following combined oestrogenprogestogen therapy in postrmenopausal women. Maturitas
1987; 9: 259.
11. Schneider H.P.G., Gallagher J.C., Moderation of the daily
dose of HRT: benefits for patient. Maturitas 1999; 33: 25-29.
13. Jennifer Hays, Ph.D.,Judith K. Ockene, Ph.D., Robert L.
Brunner, Ph.D.,et al. Effects of Estrogen plus Progestin on
Health – Related Quality of Life. The New England Journal
of Medicine, No 8, May 2003.
14. Mizunuma H, Okano H, Soda M i wsp. Prevention of
postmenopausal bine loss with minimal uterine bleeding
usinh low dose continous estrogen/progestin therapy: a 2year prospective study. Maturitas, 1997,: 27 (1): 69-76.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
719
MATERIAŁY ZJAZDOWE
720
Wybór hormonalnego leczenia zastępczego
Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska
Menopauza jest to utrzymujący się od ponad roku
brak miesiączki spowodowany trwałą niedoczynnością jajników [1].
Uzupełnianie niedoborów estrogenów wydawać
by się mogło zatem najlepszą metodą zapobiegającą schorzeniom pojawiającym się po menopauzie. Uważano do niedawna, że hormonalne leczenie
zastępcze (HLZ) zmniejsza o 50% ryzyko wystąpienia udaru mózgu, zawału mięśnia serca i osteoporozy. Logicznym następstwem tych poglądów były
bardzo szerokie wskazania do stosowania terapii
hormonalnej, a nie zlecano jej jedynie w wypadkach
obecności przeciwwskazań. Leczenie hormonalne,
z uwagi na jego profilaktyczne znaczenie,
planowano na wiele lat.
W 1993 roku Narodowy Instytut Zdrowia
(NIH) rozpoczął w Stanach Zjednoczonych wieloośrodkowe, randomizowane badanie Women′s
Health Initiative (WHI) przeprowadzone metodą
podwójnej ślepej próby, które dostarczyło nowych
epidemiologicznych
danych
kwestionujących
dotychczasowe szerokie wskazania do hormonalnego leczenia zastępczego. W tabeli I przedstawiono
najważniejsze wyniki badania WHI, wskazujące na
przewagę ryzyka nad korzyściami u leczonych
hormonalnie kobiet [2].
Niespodziewanie w maju 2003 roku opublikowano w New England Journal of Medicine doniesienie oparte o dane uzyskane przy okazji badań WHI
na temat wpływu HLZ na zależną od zdrowia jakość
życia. Z doniesienia tego wynika, że HLZ poprawia
jakość życia u kobiet młodszych, tzn. między 50
i 54 rokiem życia. Kobiety starsze, jak można było
oczekiwać nie odczuły w wyniku leczenia hormonalnego znaczącej poprawy jakości życia [3, 4].
Opublikowanie
wyników
badania
WHI
wznieciło żywą dyskusję w środowisku lekarskim.
Wśród krytycznych uwag, podnoszono przede
Tabela I. Porównanie częstości
powikłań wśród kobiet stosujących
i nie stosujących hormonalnego
leczenia zastępczego w przeliczeniu
na 10 000 kobiet na rok.
wszystkim nieprawidłową selekcję kobiet biorących
udział w badaniu oraz jednolity, nie dla wszystkich
odpowiedni, stosowany sposób leczenia hormonalnego.
Zastrzeżenia wzbudza fakt, że średni wiek
kobiet poddanych obserwacji wynosił 63, 2 lat
a rozrzut wiekowy 50 – 79 lat, z czego 33,4 % kobiet
było między 50 – 59 rokiem życia, 45,3 % między 60
– 69, a 21,3 % między 70 – 79. Wyraźnie widać, że
w większości były to kobiety wiele lat po menopauzie. W badaniu nie uwzględniono w ogóle kobiet
z menopauzą wczesną i kobiet w okresie okołomenopauzalnym, do których przede wszystkim
adresowane jest hormonalne leczenie zastępcze.
Kobiety biorące udział w badaniu w założeniu
miały być zdrowe, tymczasem aż 35,7 % z nich
było leczone z powodu nadciśnienia, 12,5 % miało
wysoki, wymagający leczenia farmakologicznego,
poziom cholesterolu, 7,7 % miało już wcześniej
schorzenia układu sercowo-naczyniowego, 35%
było otyłych i tyle samo miało nadwagę.
Pomimo wielu zastrzeżeń do omawianych badań
nie sposób odmówić im dostatecznej mocy statystycznej. W tej sytuacji Zarząd Północnoamerykańskiego Towarzystwa Menopauzy powołał Grupę
Doradczą złożoną z ekspertów, wśród których
znaleźli się m.in.: Wulf Utian, Bruce Ettinger, Chris
Gallagher i David Herrington. Grupa Doradcza
została powołana celem opracowania aktualnych
po badaniu WHI zaleceń dotyczących stosowania
hormonalnego leczenia zastępczego u kobiet po
menopauzie. Zalecenia te zacytowano poniżej:
• Pierwotnym wskazaniem do HLZ jest leczenie
objawów menopauzalnych (np. naczyniowych
i dotyczących układu moczowo-płciowego)
• HLZ nie powinno być traktowane jako metoda
pierwotnej lub wtórnej prewencji choroby
niedokrwiennej serca
powikłanie
kobiety nie
kobiety
stosujące HT stosujące HT
choroba niedokrwienna serca
30
37
udar mózgu
21
29
żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
16
34
rak sutka
30
38
choroby dróg żółciowych
129
191
rak jelita grubego
16
10
złamanie szyjki kości udowej
15
10
złamania kręgów
15
9
wszystkie złamania
191
147
ryzyko
+29%
+41%
+111%
+26%
+48%
-37%
-34%
-34%
-24%
721
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
• Wiele leków stosowanych w HLZ ma
udokumentowaną wartość w zapobieganiu
osteoporozie, jednak należy rozważyć inne
metody profilaktyki osteoporozy, wyważając
ryzyko i korzyści leczenia
• Dawki hormonów stosowane w HLZ powinny
być mniejsze niż dotychczas uważane
za standardowe, bowiem jak wykazano,
skutecznie zwalczają one objawy menopauzalne
i zapobiegają utracie masy kostnej
• Jedynym wskazaniem do stosowania
gestagenów u kobiet w okresie menopauzy jest
zapobieganie rozrostom endometrium
• Wyniki badań WHI nie dotyczą bezpośrednio
kobiet w okresie okołomenopauzalnym ani
kobiet z przedwczesną menopauzą
• Każdorazowo należy indywidualnie oszacować
ryzyko HLZ, uświadomić je pacjentce
i wspólnie z nią je podjąć.
Jak postępować wobec powyższych zaleceń
w codziennej praktyce lekarskiej?
Warto przytoczyć opinię największych autorytetów w dziedzinie hormonalnego leczenia zastępczego.
Andrea Genazzani uważa, że nie można
w żadnym razie przenosić wyników badania WHI
na zdrowe kobiety w okresie perimenopauzy, dla
których badanie WHI nie może być absolutnie
uznane za miarodajne, a które są najlepszymi
kandydatkami do leczenia hormonalnego. Każdorazowo należy indywidualnie ocenić stan zdrowotny
kobiety, czynniki ryzyka i zdecydować o sposobie
leczenia. Kobiety, poddane leczeniu hormonalnemu
w ramach badania WHI, w wielu wypadkach nie
nadawały się do takiego leczenia i miały zupełnie
inne ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych niż
zdrowe kobiety w wieku okołomenopauzalnym [5].
Leon Speroff podkreśla, że kliniczne rekomendacje do HLZ nie mogą być oparte tylko na jednym
badaniu WHI, które nie dało m.in. odpowiedzi na
pytania:
1) Czy HLZ rozpoczęte wcześniej w okresie
menopauzy zmniejszy ryzyko choroby
wieńcowej w przyszłości?
2) Czy HLZ jest odpowiedzialne za powstawanie
nowych nowotworów piersi?
Badanie to nie mogło dostarczyć informacji na
temat prewencji pierwotnej chorób układu krążenia,
bowiem obejmowało grupę kobiet starszych,
u których już występowała miażdżyca. Nasuwa się
pytanie, czy nieznacznie większa częstość epizodów
sercowo-naczyniowych w grupie leczonej nie była
fałszywie zawyżona przez stosowanie aspiryny
i statyn w grupie placebo. Odnośnie zwiększonej
częstości raka piersi w pierwszych latach wydaje
się, że doszło do hormonalnej stymulacji już istniejących nowotworów. Wiadomo z literatury, że HLZ
nie zwiększa ryzyka raka piersi z wyjątkiem osób
722
obciążonych nim genetycznie. Speroff proponuje
indywidualny wybór leczenia dla każdej pacjentki,
oparty nie tylko na wynikach jednego badania
WHI, ale także na własnym doświadczeniu. Nie
rekomenduje on leczenia hormonalnego jedynie
u kobiet z istniejącą miażdżycą i epizodami
sercowo-naczyniowymi w przeszłości. Z uwagi na
największe ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej
w pierwszych 2 latach leczenia poleca dodatkowo
statyny lub aspirynę. Zwraca uwagę, że badanie
WHI nie upoważnia w żadnym razie do wyciągania
wniosków na temat długotrwałego leczenia hormonalnego. Korzyści płynące z takiego leczenia to, poza
likwidacją objawów wazomotorycznych, poprawa
jakości życia w szerszym tego słowa znaczeniu,
prewencja osteoporozy i złamań, raka jelita
grubego, utrzymanie elastyczności i napięcia skóry.
W dalszej obserwacji może się okazać, że dotyczy
to także pierwotnej prewencji choroby wieńcowej
i choroby Alzheimera. Największą korzyść odniosą
te kobiety, u których leczenie włączono wcześniej,
w początkowym okresie menopauzy [6].
Morris Notelovitz zwraca przede wszystkim
uwagę na różnorodność kliniczną kobiet, które
wchodzą w okres menopauzy. Różnią się one nie
tylko indywidualnym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, osteoporozy, raka piersi i choroby
Alzheimera ale i indywidualnie różnym zapotrzebowaniem na hormony, jak też oczekiwaniami w
stosunku do leczenia. Leczenie zatem wszystkich
kobiet tym samym lekiem, w ten sam sposób, jest
nieracjonalne. Podkreśla on fakt, że badanie WHI
jest nadal kontynuowane w grupie kobiet otrzymujących same estrogeny, gdyż w tej grupie nie stwierdzono niekorzystnych efektów ubocznych leczenia.
Nasuwa się przypuszczenie, że za powikłania
związane z leczeniem hormonalnym może być
odpowiedzialny gestagen, czyli octan medroksyprogesteronu (MPA). W HLZ powinno się raczej
stosować progestageny – pochodne testosteronu
niż octan medroksyprogesteronu, bowiem mają one
korzystniejszy profil metaboliczny [7].
Jakie wnioski należy wyciągnąć z aktualnie
obowiązujących rekomendacji do hormonalnego
leczenia przedstawionych podczas Zjazdu „ENDO
2003” (rekomendacje cytowane w sprawozdaniu ze
Zjazdu), wytycznych Grupy Doradczej NAMS i nie
zawsze pozostających z nimi w zgodności, przytoczonych powyżej opinii ekspertów. Czy powinniśmy ściśle stosować się w praktyce lekarskiej
do zaleceń obowiązujących w USA, wiedząc, że
zostały one opracowane w oparciu o grupę kobiet
starszych, leczonych rzadko stosowanymi przez nas
lekami, dodatkowo bez uwzględnienia obowiązujących u nas przeciwwskazań do takiego leczenia?
Można przypuszczać, że w następnych latach ukażą
się nowe opracowania, uwzględniające krytyczne
uwagi dotyczące WHI i zasady hormonalnego
leczenia mogą znów ulec zasadniczej modyfikacji,
tak jak stało się z poprzednio obowiązującymi. Ale
to wymaga czasu. Tymczasem zgłaszają się do nas
pacjentki nie tylko z powodu uciążliwych objawów
wypadowych, ale też z powodu spadku napędu
życiowego, zwiększonej nerwowości, chęci utrzymania dobrego stanu skóry i te, które zrezygnowały
z leczenia na skutek kampanii prasowej i bardzo źle
się czują w swojej ocenie bez hormonów.
Kogo, kiedy i jak w takim razie leczyć?
By rozstrzygnąć tę kwestię, trzeba odpowiedzieć na
następujące pytania:
Jakie są wskazania do HLZ ?
Zasadniczym i nie budzącym wątpliwości wskazaniem do hormonalnej terapii jest leczenie objawów
menopauzalnych m.in. naczyniowych i objawów
z układu moczowo-płciowego. Co jednak rozumiemy pod pojęciem objawów menopauzalnych,
czy tylko uderzenia gorąca, poty i skutki atrofii
śluzówek w układzie moczowo-płciowym ?
Zgodnie z indeksem Kuppermana objawy
menopauzalne to uderzenia krwi do głowy, pocenie
się, bezsenność, nerwowość, przygnębienie, zawroty
głowy, bóle głowy, bóle mięśniowo-stawowe,
kołatania serca, parestezje, ogólne osłabienie. Skala
Greene′a wyróżnia kołatania serca, nerwowość,
trudności w zasypianiu, nadmierną pobudliwość,
napady lęku, trudności w koncentracji, uczucie
zmęczenia bądź braku energii, utratę zainteresowań, uczucie przygnębienia, ataki płaczu, drażliwość, zawroty głowy i omdlenia, uczucie napięcia,
drętwienia lub mrowienia, bóle głowy, bóle mięśni
i stawów, utratę czucia w rękach lub stopach,
trudności w oddychaniu, uderzenia gorąca, nocne
poty, utratę zainteresowania życiem płciowym.
Niedobór estradiolu jest odczuwany bardzo
indywidualnie przez kobiety, a jego objawy mogą
być różnorodne, zatem wskazania do leczenia w
tym okresie życia powinny być ustalane także
indywidualnie. Każda kobieta powinna być
poinformowana o ryzyku jakie może się wiązać
ze stosowaniem hormonów i wspólnie z lekarzem
podjąć decyzję o leczeniu, o ile w jej konkretnym
przypadku nie stwierdza się obecności przeciwwskazań. Ocena pogorszenia jakości życia w okresie
menopauzy jest bowiem bardzo subiektywna,
podobnie jak i jego poprawa przy stosowaniu
HLZ. Jednym z głównych czynników decydujących o leczeniu powinna być w takim razie wola
świadomej korzyści i ryzyka kobiety.
Bardzo niewiele prac poświęconych jest dotychczas wpływowi hormonalnego leczenia na stan
skóry. Wiadomo, że niedobór estrogenów powoduje
zanik kolagenu, którego zawartość spada o 30%
w pierwszych 5 latach po menopauzie, a potem
utrata wynosi 2,1% rocznie. Estrogeny egzogenne
powodują zwiększenie grubości skóry, wpływają
na jej wygląd, chronią przed atrofią, suchością
i tworzeniem się zmarszczek [8, 9, 10]. Dla wielu
pań właśnie pogorszenie stanu skóry jest czynnikiem decydującym o pogorszeniu jakości życia.
Czy można im odmówić leczenia? Nie, o ile nie ma
doń przeciwwskazań, bowiem leczenie powinno
być traktowane bardzo indywidualnie i powinno
uwzględniać oczekiwania i potrzeby konkretnej
kobiety.
Różne są opinie co do stosowania terapii hormonalnej celem zapobiegania osteoporozie, choć jej
wartość w tym zakresie została udowodniona.
Grupa Doradcza NAMS zaleca indywidualną ocenę
korzyści i ryzyka leczenia, ale raczej poleca inne
metody zapobiegania zmniejszaniu się gęstości
kości. Notelovitz opowiada się za HLZ porównując
60-letnie doświadczenie z estrogenami z kilkuletnim dopiero z bisfosfonianami i raloksyfenem.
Wydaje się, że racjonalne są wytyczne podane
w British Medical Journal w lutym b.r. z których
wynika, że kobietom z podwyższonym ryzykiem
osteoporozy lub osteoporozą można zaproponować
długotrwałą HLZ [11].
Zgodne są opinie co do nie zlecania HLZ
kobietom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub dużym ryzykiem tych schorzeń. W chwili
obecnej leczenia tego nie należy traktować jako
prewencji pierwotnej lub wtórnej chorób układu
krążenia, choć brak jest badań pozwalających na
wyciągnięcie ostatecznych wniosków w tej kwestii.
Podsumowując, wskazania do hormonalnego
leczenia zastępczego to:
• objawy menopauzalne w szerokim tego słowa
znaczeniu, związane z obniżeniem stężenia
estradiolu
• profilaktyka lub leczenie osteoporozy
U których kobiet HLZ jest przeciwwskazane?
Hormonalne leczenie jest przeciwwskazane u tych
kobiet, u których stwierdzono w przeszłości raka
piersi, choroby układu sercowo-naczyniowego,
chorobę zakrzepowo-zatorową czy zawał mięśnia
serca lub gdy ryzyko tych powikłań jest wysokie.
Kiedy rozpocząć leczenie i jak długo
je kontynuować?
Leczenie powinno się rozpocząć jak najwcześniej,
gdy dochodzi do zaburzeń cyklu, lub gdy pojawiają
się objawy wypadowe. W okresie perimenopauzy
można kontynuować podawanie niskodawkowych tabletek antykoncepcyjnych lub zastosować
niskodawkową hormonalną terapię sekwencyjną.
Speroff jest zdania, że największą korzyść odniosą
te kobiety, u których leczenie włączono wcześniej,
w początkowym okresie menopauzy.
Kobiety, u których menopauza wystąpiła przedwcześnie lub które przed okresem menopauzy
przeszły kastrację chirurgiczną, powinny także jak
najszybciej otrzymać substytucję hormonalną.
723
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Co do czasu trwania leczenia opinie są podzielone. Zalecenia Grupy Doradczej NAMS, podobnie
jak rekomendacje przedstawione podczas Zjazdu
„ENDO 2003”, są jednoznaczne. Leczenie powinno
się stosować jak najkrócej. Przez krótkotrwałe
leczenie rozumie się kurację trwającą 6 miesięcy do 5
lat. Speroff, którego opinie na temat leczenia długotrwałego zacytowano już powyżej, bardzo wyraźnie
podkreśla brak podstaw do wyciągania wniosków
w kwestii długotrwałego leczenia hormonalnego
z badania WHI. Korzyści takiego leczenia powinny
być ocenione bardzo indywidualnie, bo tylko
indywidualnie każda spośród leczonych hormonalnie kobiet może ocenić jego wpływ na swą jakość
życia. Obiektywnie długotrwałe leczenie zmniejsza
ryzyko osteoporozy i złamań, raka jelita grubego
i pozwala utrzymać elastyczność i napięcie skóry.
Dalsze wieloletnie obserwacje pozwolą rozstrzygnąć czy stanowi ono także prewencję choroby
Alzheimera lub choroby wieńcowej.
J. Rymer w wytycznych do długotrwałego
leczenia hormonalnego podaje obecność osteoporozy lub jej zwiększone ryzyko [11].
Podsumowując, należy przyjąć jako obowiązującą ogólną zasadę jak najwcześniejszego włączania
leczenia hormonalnego. Leczenie powinno być
krótkotrwałe, tzn. powinno trwać do 5 lat. Indywidualnie można zlecać leczenie wieloletnie, np.
w przypadku osteoporozy lub gdy pacjentka ocenia
HLZ jako zdecydowanie poprawiające jakość jej
życia. Naturalnie powinna ona być poinformowana
o zwiększonym ryzyku raka piersi, towarzyszącym
długotrwałemu leczeniu.
Jaki rodzaj i jakie dawki hormonów
zastosować w HLZ?
Preparaty dostępne na rynku zawierają naturalny
17β-estradiol kobiecy w postaci doustnych
tabletek, plastrów lub donosowej, oraz skoniugowane estrogeny końskie w tabletkach. Polecane
jest stosowanie niskich dawek, co odpowiada
1 mg 17β-estradiolu w tabletce, 25µg wchłaniane
dziennie w plastrach lub 0,3 g estrogenów skoniugowanych. Zastosowanie wyższych dawek może
być konieczne w przypadkach menopauzy przedwczesnej lub po operacyjnym usunięciu jajników
u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, a także
u kobiet, u których niska dawka jest nieskuteczna w
likwidacji objawów.
Progestageny podajemy jedynie w celu
zapobiegania rozrostom endometrium, zatem
kobiety z usuniętą macica powinny otrzymywać
same estrogeny. Wyjątek mogą stanowić kobiety
z endometriozą w wywiadzie, u których podawanie
metodą ciągłą gestagenów powinno zapobiegać
wznowom.
Progestageny mogą powodować wiele objawów
ubocznych, zatem w im mniejszej zastosujemy je
724
dawce, tym korzystniej. Dawka ta powinna dawać
skuteczną ochronę śluzówki macicy. Niska dawka
estrogenów pozwala na równoczesne zmniejszenie
ilości gestagenu.
Dość dużo jest dostępnych na rynku progestagenów, jednak wybór właściwego, dobrze tolerowanego, powodującego jak najmniej objawów
ubocznych, a dostatecznie silnie oddziaływującego
na endometrium, bywa czasami trudny.
Progestageny są pochodnymi progesteronu
lub 19-nortestosteronu i wiążą się z różną siłą
z receptorami progesteronu, estrogenów, mineralokortykoidów, glukokortykoidów i androgenów, co
warunkuje ich odmienne właściwości.
Fakt, iż w badaniu WHI w grupie kobiet otrzymujących same estrogeny nie zaobserwowano większej
częstości powikłań niż w grupie placebo, skierował
uwagę na zastosowany w badaniu gestagen czyli
octan medroksyprogesteronu, mogący mieć wpływ
na wyniki badania u kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami końskimi z dodatkiem MPA.
Udowodniono, że pochodne pochodzenia androgennego mają lepszy profil metaboliczny i powinny
stanowić składową leczenia hormonalnego. MPA
w znacznie większym stopniu niż octan norethisteronu (NETA) antagonizuje antymiażdżycowe
działanie estrogenów na układ sercowo-naczyniowy, wpływa na proliferację mięśniówki gładkiej
w tętnicach, zwiększa ekspresję receptora trombinowego a tym samym, poprzez swoje działanie
glukokortykoidowe, zwiększa ryzyko powstawania
zakrzepów i wzmaga skurcz naczyń zależny od
endoteliny. W przeciwieństwie do NETA nie obniża
zależnego od estrogenów wzrostu poziomu trójglicerydów.
Alternatywę dla podawania gestagenów
doustnie stanowi założenie wkładki domacicznej
uwalniającej lewonogestrel.
W jaki sposób podawać hormony?
Zgodnie z rekomendacjami podanymi podczas
Zjazdu „ENDO 2003”, u kobiet odczuwających
objawy wypadowe w okresie okołomenopauzalnym
tj, pomiędzy 40 a 50 rokiem życia, czyli w okresie
kiedy przydatna może być antykoncepcja doustna
(OC), wskazane jest stosowanie niskodawkowych
tabletek antykoncepcyjnych (20 µg etinyloestradiolu), które zapewniają dobrą kontrolę krwawień,
eliminując jednocześnie objawy wypadowe. Można
się w zasadzie zgodzić z tą opinią, pod warunkiem
bardzo ścisłego przestrzegania przeciwwskazań
do stosowania tabletek antykoncepcyjnych w tym
wieku. I tak: żylna choroba zatorowo-zakrzepowa,
trombofilia, zwiększone ryzyko zakrzepicy, choroba
wieńcowa, nadciśnienie tętnicze ponad 160/100
mm Hg, choroby naczyń mózgowych, rak piersi,
trwałe uszkodzenie czynności wątroby, migreny
z aurą, patologiczna otyłość, a po 35 roku życia
Nie ulega wątpliwości, że badanie WHI, pomimo
swych wszystkich ułomności, zmieniło generalnie
nasze podejście do hormonalnego leczenia zastępczego. Kiedy kilka lat temu o nie podjęciu leczenia
decydowała obecność przeciwwskazań, o tyle dziś
o podjęciu takiego leczenia decyduje obecność
konkretnych wskazań.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Bińkowska M, Zgliczyński W, Dębski R. Menopauza.
Standardy Endokrynologii (Zgliczyński S, Zgliczyński W)
Warszawa 2002: 117-119
Writing Group for the WHI Investigators. Risks and Benefits
of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal
Women. JAMA 2002; 288 (3): 321-333
Hays J, Ockene JK, Brunner RI, Kotchen JM, et al. Effects of
Estrogen plus Progestin on Health Related Quality of Life. N
Engl J Med 2003; 348 (19)
Grady D. Postmenopausal Hormones – Therapy for
Symptoms Only. N Engl J Med 2003; 348 (19)
Genazzani A. Critical comments. HERS and WHI: unsuitable
selection of study population. Maturitas 2003; 44 (1): 11-12
Speroff L. Critical comments. A clinician′s medical judgment.
Maturitas 2003; 44 (1): 14-16
Notelovitz M. The clinical practice impact of Women′s
Health Initiative: political vs. biologic correctness. Maturitas
2003; 44 (1): 3-9
Kaweski S. Anti-Aging Medicine: Part I. Hormone
Replacement Therapy in Women. Plast Reconstr Surg 2003;
111 (2): 935-938
Whitmore SE. Estrogen, Skin, Aging, and Study Design.
Arch Dermatol 1997; 133 (11): 1460-1462 (artykuł w piśmie
naukowym)
Maheux R, Naud F, Grenier M, et al. A Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled Study on the Effect of Conjugated
Estrogens on Skin Thickness. Am J Obstet Gynecol 1994; 170
(2): 642-649
Rymer J, Wilson R, Ballard K. Making decision about
hormone replacement therapy. BMJ 2003; 326 (7384): 322326
MATERIAŁY ZJAZDOWE
palenie papierosów wykluczają możliwość zlecenia
antykoncepcji doustnej.
Równie dobrą kontrolę cyklu i krwawień
w tym okresie życia daje niskodawkowa hormonalna terapia sekwencyjna, która zawiera znacznie
niższą od tabletek antykoncepcyjnych dawkę estrogenów.
Na metodę ciągłą leczenia tzn. bez odtwarzania
miesiączek można przejść około 50 roku życia,
chyba że kobieta jest co prawda młodsza, ale nie
miesiączkuje już od roku.
Większe, uważane do niedawna za standardowe, dawki hormonów powinny być zlecane
w szczególnych przypadkach, gdy niska dawka
okazuje się niewystarczająca. Na rycinie 1 przedstawiono schematycznie zasady hormonalnego
leczenia kobiet w okresie okołomenopauzalnym
i po menopauzie.
Estrogenowa terapia miejscowa, dopochwowa,
jest polecana u kobiet, które przy łagodnych
objawach
wypadowych
odczuwają
przede
wszystkim skutki atroficznych zmian zanikowych
układu moczowo-płciowego, jak m.in. suchość
pochwy. Terapia miejscowa może być stosowana
nadal po odstawieniu leczenia hormonalnego.
Ryc. 1 Ogólny schemat hormonalnego leczenia kobiet
w okresie okołomenopauzalnym i po menopauzie.
725
SESJA VIII
Krwawienia czynnościowe – diagnostyka i terapia
Romuald Dębski
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Ginekologii i Położnictwa CMKP, Warszawa
Krwawienia czynnościowe (DUB – Dysfunctional
Uterine Bleeding) to nieprawidłowe, ale nie posiadające przyczyny organicznej, skąpe lub obfite,
regularne lub acykliczne krwawienia z jamy
macicy. Jeżeli w obrębie narządu rodnego znajdujemy jednak jakiś czynnik organiczny mogący być
przyczyną krwawienia np. mięśniaki trzonu macicy,
to powinniśmy postawić rozpoznanie krwawienia
z macicy mięśniakowatej. Oczywiście obecność
mięśniaków macicy nie wyklucza czynnościowego
charakteru krwawienia. Diagnostyka krwawień
czynnościowych polega na wykluczeniu przyczyn
organicznych, a terapia często w wielu punktach
jest zbieżna i niejednokrotnie, stosując schematy
leczenia, można uzyskać bardzo dobre efekty
również u pacjentek z patologią narządu rodnego.
Nieprawidłowe krwawienia z jamy macicy
mogą przyjmować bardzo różne postacie kliniczne.
W zależności od regularności i obfitości krwawień
wyróżnia się:
• Krwawienia (plamienia) międzymiesiączkowe
– plamienia lub krwawienia o różnym nasileniu występujące pomiędzy prawidłowymi,
regularnymi krwawieniami miesiączkowymi.
Krwawienia te muszą posiadać cechy różnicujące je od krwawienia miesiączkowego – obfitość,
czas trwania, wygląd krwi. Wiele pacjentek
nie potrafi odróżnić miesiączki od krwawienia
międzymiesiączkowego, podają one wtedy, że
miesiączki występują co około dwa tygodnie.
• Oligomenorrhea – rzadkie miesiączkowanie
– krwawienia najczęściej dość krótkie, mają prawidłowe nasilenie, występują dość regularnie,
ale odstęp czasu pomiędzy rozpoczęciem się
dwu kolejnych krwawień przekracza 40 dni.
• Polymenorrhea – częste miesiączkowanie
– krwawienia o zmiennym nasileniu i czasie
trwania, występujące regularnie, ale częściej niż
co 21 dni.
• Menometrorrhagia to przedłużone krwawienia
miesiączkowe, o zmiennym nasileniu, występujące w regularnych odstępach czasu.
• Hypermenorrhea – nadmiernie obfite miesiączki,
określane również mianem menorrhagia – są to
występujące w regularnych odstępach czasu przedłużone krwawienia, trwające dłużej niż 7 dni,
obfite, o objętości traconej krwi przekraczającej 80
ml. Ta postać nieprawidłowych krwawień występuje najczęściej u kobiet z mięśniakami macicy.
726
• Metrorrhagia to krwawienia nieregularne, występujące zazwyczaj częściej niż co cztery tygodnie, długotrwałe, dłuższe od 7 dni, o zmiennym
nasileniu, często bardzo obfite, krwotoczne. Ta
postać nieprawidłowych krwawień macicznych
jest dość typowa dla okresu premenopauzalnego.
Krwawienia czynnościowe występować mogą
w całym okresie prokreacyjnym. Krwawienie
przed pokwitaniem lub po menopauzie nie
jest krwawieniem czynnościowym. Około 20 %
krwawień czynnościowych to krwawienia młodocianych, 40% występuje pomiędzy 18 a 45 rokiem
życia, pozostałe 40 % to krwawienia występujące
w okresie premenopauzalnym. Biorąc pod uwagę
czas trwania tych poszczególnych okresów życia
kobiety, krwawienia czynnościowe występują
najczęściej tuż po menarche i w ostatnich kilku
latach przed menopauzą. Jest to wynikiem tego, że
krwawienia czynnościowe w ogromnej większości,
w przeszło 90% są wynikiem występowania cykli
bezowulacyjnych. Nieprawidłowe krwawienia
są wynikiem braku cyklicznych zmian w błonie
śluzowej typowych dla cyklu miesiączkowego.
Niewielka grupa krwawień czynnościowych występujących w cyklach owulacyjnych to plamienia
owulacyjne – 1-2 dniowe plamienia występujące na
14-15 dni przed miesiączką wynikające z przejściowego przedowulacyjnego obniżenia stężenia estrogenów. W cyklach owulacyjnych mogą występować
również plamienia przedmiesiączkowe, będące
wynikiem niedomogi lutealnej charakteryzującej się
obniżonym lub częściej przedwcześnie obniżającym
się stężeniem progesteronu w drugiej fazie cyklu
miesiączkowego. W krańcowej postaci niedomogi
lutealnej może dochodzić do skrócenia drugiej fazy
cyklu i wystąpienia nieprawidłowych krwawień
o charakterze polymenorrhea.
W prawidłowym cyklu miesiączkowym już
w trakcie trwania krwawienia pod wpływem
estrogenów dochodzi do regeneracji endometrium
z jej warstwy podstawnej. Obnażone powierzchnie
jamy macicy, leżące pomiędzy ujściami gruczołów,
stopniowo pokrywane są warstwą nabłonka
gruczołowego. Równolegle dochodzi do rozrostu
podścieliska i w kilka dni po skończeniu miesiączki
endometrium ma już kilka milimetrów grubości.
O tym, jak ważne dla zatrzymania krwawienia jest
prawidłowe stężenie estrogenów niech świadczy
fakt, że u większości kobiet stosujących doustną
antykoncepcję lub sekwencyjną hormonalną terapię
zastępczą do zatrzymania, lub co najmniej bardzo
wyraźnego zmniejszenia krwawienia dochodzi już
w pierwszym dniu przyjmowania nowego opakowania tabletek. W drugiej połowie cyklu, pod
wpływem progesteronu, dochodzi do typowych
zmian wydzielniczych. Komórki gruczołowe
produkują śluz, podścielisko ulega obrzękowi.
Obniżenie stężenia progesteronu prowadzi w dość
złożonym mechanizmie do wystąpienia zmian
martwiczych w endometrium, krótkotrwałego
wzrostu przepływu przez tętnice spiralne, co
prowadzi do odwarstwienia fragmentów błony
śluzowej i wystąpienia miesiączki. W trakcie prawidłowego krwawienia miesiączkowego dochodzi
do złuszczenia całej warstwy czynnościowej błony
śluzowej. Zatrzymanie krwawienia jest wynikiem
zmniejszenia przepływu przez tętnice spiralne
i zmiany mechanizmów hemostatycznych w macicy.
Oba te zjawiska są wynikiem zmian lokalnych stężeń
tromboksanu i prostaglandyn PgE2, PgD2 i PgI2.
Martwica komórek zostaje zatrzymana poprzez
lokalne zahamowanie aktywności lizosomów.
Do regeneracji endometrium dochodzi w wyniku
pojawienia się w jego komórkach receptora dla
epidermalnego czynnika wzrostu (EGF) – białka
syntetyzowanego pod wpływem wzrastających
stężeń estrogenów. W procesie regeneracji nabłonka
biorą również udział inne lokalne czynniki takie jak
TGFα, TGFβ.
W cyklach bezowulacyjnych występują również
krwawienia, które bardzo często przypominają
normalne krwawienia miesiączkowe. Jeżeli jednak
cykle bezowulacyjne powtarzają się, pod wpływem
estrogenów dochodzi do rozrostu błony śluzowej
macicy. W drugiej połowie cyklu zamiast typowych
zmian wydzielniczych obserwuje się dalszy rozrost
nabłonka. W pęcherzyku jajnikowym produkującym przez cały cykl estrogeny, w pewnym
momencie zmniejsza się synteza hormonów,
dochodzi do obniżenia stężenia estradiolu
w surowicy i w odpowiedzi na to w endometrium
dochodzi do ogniskowego zastoju krwi, wytworzenia się obszarów niedokrwienia z lokalną
martwicą komórek i podścieliska i tworzenia
się ognisk rozpadu endometrium. Najbardziej
obrazowo porównując wygląd błony śluzowej
trzonu w trakcie prawidłowej miesiączki i podczas
krwawienia czynnościowego można przyjąć, że
w cyklu owulacyjnym dochodzi do równomiernego, całkowitego złuszczenia warstwy czynnościowej, zaś w trakcie krwawienia czynnościowego
błona śluzowa jest „ponadgryzana” przez ogniska
martwicy i składa się z obszarów silnie rozwiniętej
śluzówki i „dziur” rozpadającego się endometrium.
Prowadzono wiele badań mających na celu
wyodrębnienie grupy pacjentek zagrożonych
wystąpieniem nadmiernych krwawień miesiączkowych. Wykazano między innymi, że aktywność
fibrynolityczna osocza u kobiet z prawidłowymi
i nadmiernymi krwawieniami z macicy jest
podobna. Natomiast u tych ostatnich obserwuje
się znamiennie wyższą aktywność fibrynolityczną
we krwi miesiączkowej, co stanowi teoretyczną
podstawę do stosowania leków antyfibrynolitycznych. Wykazano również, że u kobiet z nadmiernie
obfitymi krwawieniami miesięcznymi wykazać
można w endometrium podwyższone stężenie
tkankowego aktywatora plazminogenu, ale tylko
w późnej fazie wydzielniczej. W okresie miesiączki,
w pierwszej połowie cyklu i we wczesnej fazie
wydzielniczej jego aktywność jest identyczna
u kobiet z prawidłowymi i nadmiernymi krwawieniami.
Powszechnie przyjmuje się, że kobiety z dużą
macicą mają obfitsze krwawienia. Porównując
objętość macicy z ilością traconej krwi rzeczywiście można wykazać taką zależność, ale współczynnik korelacji tych dwu zmiennych jest dość
niski i wynosi 0,329. Wiele nadziei wiązano
z zastosowaniem ultrasonograficznej oceny błony
śluzowej w diagnostyce krwawień czynnościowych. Badając zależność pomiędzy grubością
endometrium i obfitością krwawienia stwierdzono
jeszcze niższy wskaźnik korelacji, wynoszący tylko
0,185. Zatem za pomocą tych dwu prostych i dość
obiektywnych metod nie można określić ryzyka
wystąpienia obfitych krwawień z macicy. Dlatego
też tak duże znaczenie ma prawidłowe zebranie
wywiadu dotyczącego charakteru krwawień
z macicy. Informacje uzyskiwane od pacjentek,
dotyczące częstości i regularności krwawień oraz
czasu ich trwania są, o ile pacjentka nie próbuje
symulować objawów, danymi obiektywnymi
i zgodnymi z prawdą. Odpowiedzi udzielane na
pytanie o obfitość krwawienia są często zabarwione emocjonalnie i niejednokrotnie mijają się
z prawdą. Objętość utraconej krwi ocenić można
obiektywnie ważąc wszystkie tampony i podpaski
zużyte w trakcie miesiączki, mierząc zawartą
w nich hemoglobinę lub utracone żelazo. Metody
te są praco- i czasochłonne i znajdują zastosowanie
głównie w opracowaniach badawczych. Posługując
się metodami obiektywnymi określono, że utrata
krwi w trakcie prawidłowej miesiączki nie powinna
przekroczyć 80 ml. Jak subiektywna jest ocena ilości
traconej krwi niech świadczy fakt, że kobiety które
oceniają obfitość miesiączki za prawidłową tracą
od 1,5 do prawie 300 ml, zaś prawie jedna trzecia
kobiet skarżących się na krwotoki maciczne traci
mniej niż 80 ml. Pewną próbą zobiektywizowania
informacji uzyskiwanej od pacjentki jest pytanie
o obecność skrzepów krwi miesiączkowej.
Nadmierne krwawienie z macicy praktycznie
zawsze kojarzy się z występowaniem skrzepów,
obecność których jest dowodem na to, że objętość
727
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
wynaczyniającej się krwi przekracza wydolność
układu fibrynolitycznego macicy. Bardzo prostą
metodą, pozwalającą przybliżyć się do rzeczywistej
oceny traconej krwi, jest porównanie morfologii
przed i po zakończeniu krwawienia miesiączkowego. Niedokrwistość z niedoboru żelaza
u kobiety uskarżającej się na obfite krwawienia
może być również wynikiem błędów żywieniowych, zaburzeń wchłaniania itd. Wyraźne obniżenie
stężenia hemoglobiny po miesiączce przemawia
jednak za tym, że niedokrwistość jest wynikiem
nadmiernej utraty krwi.
Pacjentki zgłaszające się do lekarza z powodu
nieprawidłowych krwawień dość często, bardzo
barwnie opowiadają o tym, że krwawienie rozpoczyna się lub kończy jedno- lub kilkudniowym
plamieniem, co niekiedy może być pomocne
w ustaleniu rozpoznania (niewydolność lutealna,
ciało obce w macicy). Natomiast informacje o
nieprawidłowym wyglądzie (czarna krew, brunatna
wydzielina) lub nietypowym zapachu mogą mieć
znaczenie w diagnostyce przyczyn organicznych,
natomiast nie mają wpływu na postępowanie
terapeutyczne w krwawieniach czynnościowych.
Jak wspomniano wcześniej, krwawienie czynnościowe rozpoznajemy wtedy, gdy wykluczymy
wszystkie przyczyny organiczne. Zatem, zanim
postawimy to rozpoznanie, musimy wyeliminować
mniej lub bardziej groźne organiczne przyczyny
nadmiernego krwawienia z macicy. Najczęstszymi
przyczynami krwawień z macicy w okresie premenopauzalnym są mięśniaki macicy, rozrosty i polipy
endometrioidalne. Jednym z częstszych rozpoznań
histopatologicznych materiału wyłyżeczkowanego
z jamy macicy jest zapalenie błony śluzowej macicy.
Zmiany zapalne są jednak najczęściej wtórne do
długotrwałego krwawienia, znacznie rzadziej są
one pierwotną przyczyną krwawienia. Prawdopodobieństwo tego, że przyczyną krwawienia jest
poronienie zagrażające, czy też ciąża ektopowa jest
uzależnione w dużym stopniu od wieku pacjentki,
ale zawsze wtedy, gdy podejrzewamy krwawienie
funkcjonalne, nawet u bardzo młodych dziewcząt
i u pań w okresie premenopauzalnym powinniśmy
wykluczyć krwawienie spowodowane nieprawidłowo rozwijającą się ciążą. Podstawowe jednak
znacznie ma wykluczenie procesów nowotworowych: raka szyjki macicy i raka endometrium,
chorób, w których krwawienie może być pierwszym
objawem klinicznym. Poszukując przyczyny
krwawienia z dróg rodnych należy upewnić się
czy krwawienie to nie jest wynikiem stosowanej
terapii. Krwawienie może być wynikiem stosowania estrogenów, w tym również estrogenów
lub stilbenów w maściach lub kremach. Plamienia
lub skąpe krwawienia z macicy często występują
u kobiet stosujących doustną antykoncepcję hormonalną. Coraz popularniejsze jest stosowanie małych
dawek aspiryny w profilaktyce choroby wieńcowej
728
i choroby zakrzepowo-zatorowej. Również coraz
częściej trafiają do ginekologa pacjentki przewlekle
otrzymujące leki przeciwzakrzepowe. W obu tych
grupach diagnostykę należy rozpocząć od oceny
układu krzepnięcia i ewentualnie modyfikacji
leczenia. Przewlekłe, obfite krwawienia z macicy
bez uchwytnej przyczyny, nie reagujące na typowe
leczenie, mogą być pierwszym objawem choroby
von Willebranda, trombocytopenii, białaczki,
marskości wątroby, a nawet wrodzonych niedoborów czynników krzepnięcia.
Jedną z częstszych przyczyną nadmiernie
obfitych i długotrwałych krwawień z macicy jest
wkładka wewnątrzmaciczna. Ciało obce drażni
błonę śluzową trzonu i może stymulować nieprawidłową czynność skurczową mięśniówki. Jeżeli
rozpoznaje się nieprawidłowe krwawienia z macicy
u kobiety z założoną wkładką wewnątrzmaciczną
po pierwsze powinno się usunąć wkładkę. Najczęściej samo usunięcie drażniącego ciała obcego
wystarczy aby zupełnie ustąpiły dolegliwości. Nie
powinno się podejmować próby leczenia hormonalnego przed usunięciem wkładki wewnątrzmacicznej. Oczywiście, jeżeli po wyjęciu wkładki pacjentka
nadal obficie krwawi, należy przeprowadzić pełną
diagnostykę, niekiedy łącznie z wyłyżeczkowaniem
jamy macicy i można wdrożyć leczenie hormonalne. Gdy uda się już opanować nieprawidłowe
krwawienia, można rozważyć ponowne założenie
wkładki, choć wydaje mi się, że rozsądniejszy jest
wybór innej metody zapobiegania ciąży. Rozważyć
można zastosowanie antykoncepcji doustnej lub
wkładki domacicznej z gestagenem.
Pacjentka zgłaszająca się do ginekologa ze
względu na przedłużające się, nieregularne
i nadmiernie obfite krwawienia powinna mieć
dokładnie zebrany wywiad dotyczący czasu
trwania i rytmu krwawień. Najlepiej jest zaproponować pacjentce założenie tzw. kalendarzyka menstruacyjnego, gdzie w zrozumiały dla
siebie sposób zaznaczać będzie kiedy występują
krwawienia i jak są one w jej subiektywnej ocenie
obfite. Może być to schemat: (+/-) - plamienie, (+)
krwawienia skąpe, (++) - krwawienie obfite, (+++)
- krwotok, krwawienie bardzo obfite ze skrzepami.
Bardzo trudno jest ocenić obfitość krwawienia
– odpowiedź na to pytanie często jest zabarwiona
emocjonalnie, a z informacji o ilości używanych
podpasek czy tamponów też często nic nie wynika.
Najprościej jest zaproponować pacjentce wizytę
w tym dniu, w którym ocenia że występuje najobfitsze krwawienie.
Jak wspomniano wcześniej, w ogromnej
większości krwawienia czynnościowe są wynikiem
cykli bezowulacyjnych lub niewydolności ciałka
żółtego. Rozpoznanie tych zaburzeń można
postawić na podstawie analizy niedocenianych
wykresów temperatury, wymazów cytohormonalnych lub wyskrobin z jamy macicy. Podsta-
wowym jednak sposobem ceny niewydolności
ciałka żółtego jest ocena stężenia progesteronu
w surowicy. Najprecyzyjniejsze rozpoznanie
postawić można oceniając kilkakrotnie stężenie
progesteronu, ale wykonywanie kilku oznaczeń
hormonalnych w jednym cyklu podnosi znacznie
koszty procesu diagnostycznego. Najczęściej zaleca
się wykonanie jednego oznaczenia, mniej więcej
na tydzień przed spodziewaną miesiączką. Godny
polecenia jest schemat połączenia oceny wykresu
temperatury i oznaczeń hormonalnych. W cyklu,
w którym pacjentka bada ciepłotę poranną,
wykonuje również badanie hormonalne. Stężenie
progesteronu określane jest w piątym – szóstym
dniu po utrzymującym się wzroście temperatury.
Jeżeli krwawienie pojawi się, a pacjentka nie
zaobserwuje wyraźnego wzrostu porannej ciepłoty
ciała to ocenę powtarza się w kolejnym cyklu. Jeżeli
w drugim cyklu sytuacja ta powtarza się, to mamy
podstawy do rozpoznania cykli bezowulacyjnych
i wdrożenia odpowiedniego leczenia.
Do innych badań, które powinniśmy zlecić
pacjentce z krwawieniami czynnościowymi, należy
morfologia z rozmazem i liczbą płytek krwi, podstawowe badania układu krzepnięcia, i w wybranych
sytuacjach próba ciążowa (lub ocena stężenia HCG
w surowicy) i stężenia hormonów tarczycy.
Podstawowe znaczenie w diagnostyce krwawień
czynnościowych ma ocena błony śluzowej trzonu
macicy. Endometrium ocenić możemy za pomocą
badania ultrasonograficznego. Badanie to powinno
być wykonywane z użyciem głowicy przezpochwowej o wysokiej częstotliwości. W trakcie
badania dokonywany jest pomiar grubości obu
warstw błony śluzowej, oceniana jej echostruktura,
obecność echa centralnego, zarys granic zewnętrznych i ewentualna obecność płynu w jamie. Badanie
ultrasonograficzne powinno być wykonywane tuż
po skończeniu miesiączki. Endometrium u kobiet
z krwawieniami czynnościowymi na kilka dni
przed wystąpieniem krwawienia jest dość grube
– może mieć i kilkanaście milimetrów grubości, ma
dość jednorodną, podwyższoną echogeniczność,
echo centralne jest dość słabo widoczne, granice
zewnętrze (granica pomiędzy błoną śluzową
i mięśniem jest wyraźna i równa). Badanie wykonywane w trakcie krwawienia jest często trudne
do oceny. W jamie macicy mogą być widoczne
niewielkie ogniska płynne, co w konsekwencji daje
obraz niejednorodnej echogeniczności endometrium. W trakcie krwawienia najczęściej nie udaje
się uwidocznić lub widoczny jest tylko fragmentarycznie obraz echa centralnego. W związku
z trudnościami interpretacyjnymi należy raczej
unikać wykonywania badania w trakcie obfitego
krwawienia z jamy macicy.
Podstawową metodą oceny morfologicznej
jest jednak badanie mikroskopowe materiału
pobranego z jamy macicy. W diagnostyce zaburzeń
hormonalnych bardzo wartościową metodą jest
ocena materiału uzyskanego na drodze biopsji
szczoteczkowej, aspiracyjnej, cienką sondą lub
komórek wypłukanych z jamy macicy. Techniki
te mają jednak mniejsze zastosowanie w diagnostyce onkologicznej. Najczęściej stosowaną metodą
jest wyłyżeczkowanie jamy macicy, które obok
pobrania dużej ilości materiału do badania histologicznego jest bardzo często skuteczną metodą
leczenia nadmiernych krwawień. Jeżeli pacjentka
obficie krwawi, to nie mają sensu próby leczenia
farmakologicznego, najskuteczniej, a ze względu na
to, że uzyskamy ostateczne rozpoznanie, również
najbezpieczniej jest wykonać zabieg wyłyżeczkowania jamy macicy. Nieco inaczej wygląda sytuacja
gdy pacjentka obficie krwawi, a przed miesiącem
czy dwoma była już wyłyżeczkowana. W takich
sytuacjach pomimo obfitego krwawienia może być
uzasadnione pierwotne leczenie farmakologiczne.
Krwawienia czynnościowe można leczyć na
wiele sposobów, rozpoczynając od metod mających
na celu symulację fizjologicznych cykli jajnikowych,
kończąc zaś na leczeniu operacyjnym. W terapii
krwawień czynnościowych nie ma natomiast zastosowania ani stymulacja jajeczkowania ani farmakologiczna stymulacja czynności ciałka żółtego.
Te metody powinny być stosowane tylko
w leczeniu niepłodności. Do grupy metod stosowanych w leczeniu krwawień czynnościowych
zaliczyć można:
• Wyłyżeczkowanie jamy macicy
• Leczenie progestagenami
• Terapię estrogenami i progestagenami
• Zastosowanie niesterydowych leków
przeciwzapalnych
• Terapię danazolem (metoda stosowana
obecnie wyjątkowo)
• Zastosowanie analogów LH-RH
• Ablację endometrium
• Usunięcie trzonu macicy / macicy
W przypadku obfitego krwawienia z macicy
w okresie premenopauzalnym (krwawienie
w okresie pomenopauzalnym to nie jest krwawienie
czynnościowe) najrozsądniejszym sposobem postępowania jest wyłyżeczkowanie jamy macicy (wyłyżeczkowanie frakcjonowane). Postępowanie to
łączy w sobie element terapeutyczny – usunięcie
zmienionego endometrium z ogniskami martwicy
i mechaniczną stymulację skurczu mięśniówki
oraz jeszcze ważniejszy element diagnostyczny
– pobrany materiał poddany zostaje ocenie mikroskopowej. Wykonanie w takiej sytuacji zabiegu
histeroskopowego
ma
wielu
zwolenników.
Przewaga zabiegów wykonywanych pod kontrolą
wzroku jest oczywista, ale w przypadku obfitego
krwawienia trudno jest dobrze uwidocznić jamę
macicy, a zabieg histeroskopowy, w celu zatrzymania krwawienia, z reguły należy uzupełnić
wyłyżeczkowaniem macicy. Pobranie materiału
729
MATERIAŁY ZJAZDOWE
MATERIAŁY ZJAZDOWE
do badania histopatologicznego jest kanonem
postępowania diagnostycznego w tych wszystkich
przypadkach, w których istnieje podejrzenie nieprawidłowego rozrostu endometrium.
Najskuteczniejszym farmakologicznym sposobem zatrzymania obfitego krwawienia z jamy
macicy, np. ponownego krwawienia u pacjentki,
która w ostatnich miesiącach miała już wykonane
wyłyżeczkowanie jamy macicy, lub u młodych
dziewcząt z krwawieniem młodocianych, jest
podanie dużej dawki estrogenów. Estrogeny
podane w dużej, proliferacyjnej dawce, prowadzą
do wzrostu błony śluzowej macicy, co prowadzi
do zatrzymania krwawienia. Po zatrzymaniu
krwawienia należy razem z estrogenami podawać
progestageny aby doprowadzić do wystąpienia
typowych zmian wydzielniczych w endometrium,
a następnie, po kilku, kilkunastu dniach jednocześnie odstawić oba leki aby wywołać krwawienie
z odstawienia, które powinno przypominać prawidłową miesiączkę. W celu zatrzymania obfitego
krwawienia powinno się podawać doustnie do 10
mg estrogenów sprzężonych lub 8-16 mg estradiolu w ciągu doby. Rozsądnym rozwiązaniem jest
podanie 1-2 ampułek Oestradiolum benzoicum 1 do
2 razy dziennie. Przy zastosowaniu takich dawek
krwawienie powinno zatrzymać się w ciągu 1-2 dni
od chwili od rozpoczęcia leczenia. W tym momencie
powinno się zmniejszyć dawkę estrogenu i dodać
progestagen, np. medroksyprogesteron – 10-20 mg,
noretisteron lub linestrenol 5-10 mg, albo nomegestrol 5 mg dziennie. Leczenie takie kontynuuje się
przez 10-14 dni. Dwa – trzy dni po odstawieniu tych
leków wystąpi miesiączka. W kolejnych cyklach
pacjentka powinna otrzymywać substytucję drugiej
fazy cyklu lub antykoncepcję doustną.
Obfite krwawienie można również zatrzymać za
pomocą tabletek antykoncepcyjnych. W tym celu
stosuje się codziennie po cztery tabletki zawierające po 50 mg etynyloestradiolu (dawka dobowa
200 mg EE). Krwawienie zatrzymuje się najczęściej
w drugim – trzecim dniu terapii. Tę samą dawkę
utrzymuje się przez tydzień, po odstawieniu leku
występuje krwawienie odpowiadające miesiączce.
W kolejnych cyklach zasadne może być podawanie
tabletek antykoncepcyjnych, ale już o niższej dawce
EE i podawanych w sposób typowy.
Podanie samych progestagenów u pacjentek
z obfitym krwawieniem może być postępowaniem
nieskutecznym. Jeżeli nie mamy pewności, że
błona śluzowa jest silnie rozwinięta, podawanie
progestagenów mija się z celem. Jeżeli pacjentka
obficie krwawi, a w badaniu ultrasonograficznym
widzimy bardzo cienkie endometrium, to podanie
nawet bardzo dużej dawki progestagenu nie
zahamuje krwawienia, gdyż leki te oddziaływują
tylko na błonę śluzową macicy poddaną uprzednio
działaniu estrogenów. Podstawowym uzasadnieniem do stosowania gestagenów jest to, że umożli-
730
wiają długotrwałą kontrolę błony śluzowej macicy,
można je, w postaci wstawek w drugiej fazie cyklu
stosować przez wiele miesięcy lub lat, zapobiegając
występowaniu nadmiernie obfitych krwawień
z jamy macicy. Wybór rodzaju progestagenu, jego
dawki i czasu podawania powinien być indywidualizowany w zależności od obfitości krwawienia,
masy ciała, nadmiernego owłosienia, objawów
ubocznych i ewentualnych chorób towarzyszących itd. W rzeczywistości wybór ten najczęściej
uzależniony jest od przyzwyczajeń ordynującego
– niektórzy zlecają tylko linestrenol (Orgametril,
Endometril), inni tylko medroksyprogesteron
(Provera), inni tak bardzo przyzwyczaili się do chlormadinonu, że zapisują go do dziś, pomimo tego,
że lek ten został skreślony z polskiego lekospisu.
Najbliższe fizjologii jest podawanie zmikronizowanego progesteronu (doustnie lub dopochwowo)
lub dydrogesteronu doustnie. Najskuteczniejszymi
preparatami w hamowaniu nadmiernie obfitych
krwawień są pochodne 19-nortestosteronu. Najczęściej na świecie stosowany jest octan medroksyprogesteronu – rozsądny kompromis skuteczności
i działań ubocznych (Provera 5-10 mg przez 10-14
dni, najczęściej od 16. do 25. dnia cyklu). Bardzo
interesującym sposobem zapobiegania nadmiernie
obfitym krwawieniom z macicy, krwawieniom
czynnościowym jak i krwawieniom związanym z
występowaniem mięśniaków śródściennych jest
farmakologiczna ablacja endometrium za pomocą
wkładki domacicznej, uwalniającej tonicznie
niewielką dawkę levonorgestrelu (Mirena-IUD).
Wkładka ta mająca zastosowanie antykoncepcyjne
jest również bardzo skutecznym sposobem leczenia
nadmiernie obfitych krwawień miesiączkowych.
Po 3-4 miesiącach po założeniu wkładki obfitość
krwawienia wyraźnie zmniejsza się, u 20-25%
pacjentek dochodzi do całkowitego zahamowania
krwawień.
W Polsce jeszcze bardzo rzadko stosowane,
a w wielu krajach traktowane jako postępowanie
podstawowe, jest stosowanie inhibitorów syntezy
prostaglandyn w trakcie obfitego krwawienia
z macicy. Leczenie to, które jest również skuteczne
u kobiet z obfitymi miesiączkami w cyklach owulacyjnych, ma na celu zablokowanie syntezy prostacykliny bez wpływu na syntezę tromboksanu. W tym
celu podawany jest w trakcie obfitego krwawienia
kwas mefenamowy w dawce 3 x 500 mg (Mefacit 3
x 2 tabl. dziennie) do chwili zmniejszenia obfitości
krwawienia
W trakcie obfitego krwawienia, w celu jego
zmniejszenia można również stosować leki obkurczające mięsień macicy (Ergotaminum tartaricum
tabl. po 1 mg. 2 - 3 x dziennie), lub ampułki metyloergometryny (Methergin amp. po 0,2 mg 1 - 2 x
dziennie). Powszechnie stosowany jest również 5%
granulat kwasu ε-aminokapronowego, który może
być podawany w dawce do 30 g na dobę.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Broelmann HAM, Koks CA, Bongers M Y. Endometrial
electrosurgical resection by hysteroscopy in 32 menorrhagic
patients: Endometrial preparation with a GnRH agonist may
have some effect on results. J Gynecol Surg 1995; 11 (2): 65.
Carlson KJ, Nichols DH, Schiff I. Indications for hysterectomy.
N Engl J Med 1993; 328: 856.
Garry R et al. A comparison of goserelin and danazol as
endometrial thinning agents prior to endometrial laser
ablation. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 339.
Gerbie MV. Complications of menstruation; Abnormal
Uterine Bleeding. in DeCherney AH, Rernol ML. Curent
Obstetrics & Gynecological Diagnosis & Treatment. Ed.
Appleton & Lange 1994; 662.
Loffer K et al. Hysteroscopy, combined withe selective
endometrial sampling, compared with D and C for abnormal
uterine bleeding: The value of a negative hysteroscopic view.
Obstet Gynecol 1989; 73: 16.
OConnor H, Magos A. Endometrial resection for the
treatment of menorrhagia. N Engl J Med 1996; 335(3): 151.
Sutton CJG. Thinning the endometrium prior to ablation: is it
wortwhile? Br J Obstet Gynaecol 1994; 101 (Suppl. 10): 10.
Varcellini P et al. Treatment with a gonadotropin releasing
hormone agonist before endometrial resection: a multicentre,
randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103:
562.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Analogi GnRH w terapii krwawień czynnościowych stosowane są wyjątkowo. Zablokowanie
osi podwzgórze-przysadka-jajnik prowadzi do
zatrzymania krwawienia właściwie u wszystkich
pacjentek. Długotrwałe, choć skąpe krwawienia
utrzymujące się pomimo podawania analogów
obserwowaliśmy jedynie u pacjentek z mięśniakami zlokalizowanymi w jamie macicy. Należy
jednak pamiętać, że po podaniu pierwszej dawki
analogu wystąpi jeszcze jedno, często obfite
i długotrwałe krwawienie. Dopiero po skończeniu
tego krwawienia dochodzi do atrofii endometrium.
Krwawienie pojawi się dopiero 2-3 miesiące po
zakończeniu podawania analogów GnRH. W trakcie
podawania leku, w związku z hipoestrogenizmem,
z reguły nie występują żadne krwawienia. Leczenie
to jest jednak obciążone dość licznymi działaniami
ubocznymi, w związku z tym w terapii krwawień
czynnościowych stosowane jest tylko w sytuacjach
wyjątkowych, na przykład w celu odroczenia
zabiegu operacyjnego.
Ostateczną metodą leczenia niepoddających
się farmakoterapii krwawień czynnościowych jest
usunięcie trzonu macicy lub usunięcie macicy.
Alternatywą dla tego okaleczającego zabiegu operacyjnego jest ablacja endometrium. Błonę śluzową
trzonu macicy można w sposób trwały usunąć
stosując krioterapię, ablację termiczną, ale najczęściej stosowaną metodą jest histeroskopowa resekcja
endometrium. Jest to zabieg dość trudny technicznie, wymagający dużego doświadczenia endoskopowego. Nawet w doświadczonych rękach wiąże
się z ryzykiem uszkodzenia ciągłości ściany macicy
(celowość równoczesnej kontroli laparoskopowej),
dość często również (do 40%) po zabiegu można
uwidocznić endometrium i występują, z reguły
już dość skąpe, krwawienia miesiączkowe. Przed
wykonaniem ablacji endometrium powinna być
dokonana ocena histopatologiczna błony śluzowej
macicy, jako że uzasadnieniem do jego wykonania
mogą być zarówno krwawienia czynnościowe jak
i rozrosty błony śluzowej, natomiast przeciwwskazaniem jest rak endometrium. Błonę śluzową
trzonu usuwać można za pomocą pętli elektroresektora, walca obrotowego „roller ball” lub też za
pomocą techniki laserowej. Zabieg jest tym prostszy
im cieńsza jest błona śluzowa. W tym celu przez
zabiegiem pacjentkom podaje się tabletki antykoncepcyjne, danazol lub analogi GnRH. Wszystkie te
sposoby prowadzą do tego, że błona śluzowa staje
się cieńsza i mniej krwawi przy dotyku.
O embolizacji tętnic macicznych – następnym
razem.
731
Elementarz endokrynologii – Mechanizmy różnicowania się płci
Romuald Dębski, Małgorzata Wilk-Mądzik
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Klinika Ginekologii i Położnictwa CMKP, Warszawa
Płeć od zawsze była przedmiotem wnikliwych
studiów
anatomicznych,
psychologicznych
i filozoficznych, choć powszechne poczucie przynależności płciowej jest tak oczywiste, że rzadko
skłania człowieka do głębszej refleksji. Sięgając
wstecz, warto jednak odwołać się do Pięcioksięgu,
gdzie w Księdze Genesis został wyrażony pogląd
o hermafrodytyzmie Adama. Również we współczesnej praktyce lekarskiej, w niektórych przypadkach, identyfikacja płci jest niejednoznaczna, choć
encyklopedyczna definicja płci jest prosta:
Płeć jest to zespół cech organizmu, warunkujący
jego zdolność do wytwarzania komórek rozrodczych.
Dla celów naukowych i klinicznych istnieje
konieczność
wyodrębnienia
całego
szeregu
kryteriów określających płeć. Wyróżnia się zatem
pojęcia płci: chromosomalnej lub genetycznej,
gonadalnej, hormonalnej, płci zewnętrznych
narządów płciowych lub genitalnej, płci wewnętrznych narządów płciowych, płci metrykalnej
i psychicznej czyli orientację psychoseksualną. Płeć
wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych
oraz trzeciorzędowe cechy płciowe określają tzw.
płeć somatyczną.
Rycina 1. Kryteria określania płci
732
Każdy osobnik posiada też płeć metrykalną
określaną po urodzeniu, zgodnie z wyglądem
zewnętrznych narządów płciowych.
U prawidłowo rozwiniętego osobnika wszystkie
wymienione kryteria określające płeć są zgodne
i jednolicie męskie lub żeńskie. Niezgodność choćby
w zakresie jednego z podanych kryteriów określających płeć upoważnia do rozpoznania interseksualizmu (występowanie u określonego osobnika
danej płci jednocześnie cech płciowych typowych
dla płci przeciwnej).
Rozwój płci człowieka obejmuje kilka etapów:
determinację płci genetycznej oraz gonadalnej,
różnicowanie się narządów płciowych w okresie
prenatalnym, a następnie pojawianie się drugorzędowych cech płciowych i gamet w czasie pokwitania.
Pod pojęciem genetycznej determinacji płci,
poza powstaniem zygoty o układzie chromosomów płciowych XX lub XY, rozumie się obecność
prawidłowego materiału genetycznego odpowiedzialnego za różnicowanie pierwotnej gonady w
kierunku jądra lub jajnika. Geny zlokalizowane
w chromosomach płciowych oraz autosomach
regulują dalsze procesy różnicowania płciowego
przez zabezpieczenie niezakłóconej
syntezy czynników, hormonów, białek
receptorowych w odpowiedniej ilości
i sekwencji czasowej [1, 11].
Proces różnicowania się pierwotnej
gonady jest uzależniony od obecności
lub braku obecności tzw. czynnika
determinującego powstanie jądra TDF
(testis determining factor) [7, 8, 10],
Gen dla tego czynnika zlokalizowany
jest na ramieniu krótkim chromosomu
Y – gen SRY (sex-determinig region
of the Y chromosome). Produktem
genu SRY jest białko wiążące DNA,
które jest regulatorem ekspresji innych
genów. W przypadku braku genu
SRY gonada różnicuje się w kierunku
jajnika. Dotychczas nie wiadomo, czy
gen SRY stanowi pierwotny element
inicjujący rozwój płciowy w kierunku
męskim [4, 5]. Inne geny występujące
w autosomach oraz w chromosomie X
także mają istotne znaczenie w różnicowaniu gonad. Według hipotezy kaskadowej regulacji determinacji płci hipotetyczne geny autosomalne Z są represorami genów specyficznie męskich.
życia
płodowego
i
podejmuje
czynność hormonalną warunkującą
rozwój wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych w kierunku
męskim. Istnieje ścisła zależność
między wzrostem stężenia gonadotropiny kosmówkowej hCG (human
Chorionic Gonadotropin), a początkiem
wydzielania testosteronu. Stymulacja
steroidogenezy i wydzielanie testosteronu odbywa się przez pobudzenie
receptora
LH,
znajdującego
się
w komórkach Leydiga. Po pobudzeniu
receptora następuje aktywacja genu
StAR (Steroidogenic Activity Regulatory gene), który umożliwia przemieszczenie cholesterolu do mitochondriów
i uruchomienie całego układu enzymatycznego steroidogenezy. Od 8 tygodnia
życia płodowego komórki Leydiga
są źródłem testosteronu. Pobudza
on rozwój przewodów śródnerczowych (przewodów Wolffa) w kierunku
najądrza, nasieniowodu i pęcherzyków
nasiennych. Komórki Sertoliego wytwarzają hormon antymüllerowski (AMH),
wywołujący zanik przewodów okołośródnerczowych (przewodów Müllera), zawiązków żeńskich
wewnętrznych narządów płciowych.
Proces ten zachodzi niezależnie po prawej
i lewej stronie. Oba hormony działają na drodze
parakrynnej, miejscowo i nie wywierają wpływu na
stronę przeciwną.
W przypadku niedoboru miejscowo działającego
testosteronu przewody śródnerczowe nie rozwijają
się i ulegają degeneracji do około 10 tygodnia życia
płodowego.
Tak więc różnicowanie się wewnętrznych
narządów płciowych w kierunku męskim jest
procesem aktywnym i zachodzi pod wpływem
czynników wytwarzanych przez płodowe jądra.
Jeśli pierwotna gonada nie różnicuje się w kierunku
jądra i brak jest hormonów przez nie wytwarzanych, to rozwój narządów płciowych odbywa się
w kierunku żeńskim. Obecność lub brak jajnika
nie ma bezpośredniego wpływu na ten proces.
Gdy nieobecny jest hormon antymüllerowski
(AMH) przewody okołośródnerczowe rozwijają się
w jajowody, macicę i górną część pochwy.
Proces rozwoju zewnętrznych narządów
płciowych pozostaje w ścisłym związku z rozwojem
układu moczowego i pokarmowego (etapy tego
rozwoju są pod kontrolą wielu nieznanych jeszcze
czynników genetycznych, nie związanych z płcią
płodu) oraz układu dokrewnego związanego
z płcią, zależnego od krążących androgenów. Testosteron ulega obwodowej konwersji do dwuhydrotestosteronu (DHT), pod wpływem enzymu 5-alfa
reduktazy obecnej w tkankach okolic płciowych.
Produkt białkowy genu SRY blokuje autosomalne geny Z i następuje aktywacja genów specyficznie męskich.
Do „odwrócenia płci” (sex reversal) może dojść
w przypadku nieprawidłowości dotyczących genu
SRY, ale również, gdy zaburzenie występuje w tzw.
genach odwrócenia płci [6, 7, 10].
Do tej grupy genów zaliczamy gen DSS (dosage
sensitive sex reversal), położony na krótkim
ramieniu chromosomu X. Jeżeli występują dwa
aktywne allele tego genu, są one supresorem rozwoju
tkanki jądrowej. DSS może odgrywać kluczową rolę
w rozwoju tkanki jajnikowej i być pomostem
między różnicowaniem gonady w kierunku męskim
i żeńskim. W chromosomie 11 zlokalizowany
jest gen WT-1, który współdziała z genem SRY
w różnicowaniu gonady w jądro. W przypadku
jego mutacji dochodzi do rozwoju guza Wilmsa,
niewydolności nerek i dysgenezji gonad, oraz
wykształcenia obojnaczych narządów płciowych.
Inny gen, SOX-9, jest skojarzony z występowaniem
dysplazji kampomelicznej i odwróceniem płci [2, 3].
Zanim zostaną uruchomione geny odpowiedzialne
za steroidogenezę, obserwuje się ekspresję genu SF1 (steroidogenic factor), a w przypadku jego mutacji
dochodzi również do odwrócenia płci.
Każdy płód jest wyposażony w struktury
potrzebne dla wykształcenia się obu płci. Rozwój
jednego
kompletu
zawiązków
płciowych,
a stopniowy zanik drugiego, zostaje wyznaczony
przez rodzaj gonady. Początkowo pierwotna
gonada jest bipotencjalna. Jądro płodowe różnicuje
się bardzo wcześnie, między 6 a 8 tygodniem
733
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 2. Etapy rozwoju płciowego. Determinacja płci genetycznej
ma miejsce podczas zapłodnienia. Determinacja płci gonadalnej oraz
różnicowanie płciowe zachodzą w okresie prenatalnym,
a dojrzewanie płciowe w okresie pokwitania.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 3. Schemat genetycznej regulacji
rozwoju narządów płciowych u płodu
męskiego:
SRY – region determinacji płci na
chromosomie Y powodujący rozwój
gonady w kierunku jądra; geny odwrócenia
płci: WT-1 – gen odpowiedzialny za
rozwój nerek i gonad, związany z
rozwojem guza Wilmsa; DSS – gen na
chromosomie X warunkujący odwrócenie
płci, wrażliwy na efekt dawki, supresor
rozwoju jądra; SOX-9 – sekwencja
wywołująca
różnicowanie
gonad,
związana z dysplazją kampomeliczną;
SF-1 – czynnik steroidogenezy pierwszy
inicjujący czynność hormonalną gonad
i nadnerczy, LHR – receptor LH/hCG,
StAR – gen regulujący steroidogenezę,
odpowiedzialny
za
przemieszczenie
cholesterolu do mitochondriów; geny
kodujące następujące enzymy biosyntezy
steroidów: P-450scc – 20,22 liaza
cholesterolowa, 3β-HSD – dehydrogenaza
3β-hydroksysteroidowa; P-450c17 – 17αhydroksylaza i 17,20 liaza, 17β-HSD –
dehydrogenaza 17β-hydroksysteroidowa
(17β-ketoreduktaza); AMH – hormon
antymüllerowski; AMHR – receptor dla
AMH; 5α-r – 5α-reduktaza przekształcająca
testosteron w dwuhydrotestosteron; DTH
– dwuhydrotestosteron; AR – receptor
androgenowy.
Dodatkowo musi istnieć jądrowy receptor dla
androgenów. Wzgórek płciowy szybko zaczyna
się wydłużać, pociągając za sobą fałdy płciowe,
które zamykają się nad zatoką płciową w obrębie
wyrostka płciowego i nad rowkiem cewki
moczowej. Wykształca się w ten sposób męska
cewka moczowa, prącie i moszna. Dokonuje się to
między 8 a 14 tygodniem ciąży. Jeżeli androgeny
są obecne po tym krytycznym okresie, zachodzi
jedynie powiększanie się wyrostka fallicznego.
W dalszym etapie jądra trójfazowo zstępują do
moszny. Początkowo migrują doogonowo wraz
ze śródnerczem, później opuszczają jamę brzuszną
i zstępują do kanałów pachwinowych, które osiągają
w 12 tygodniu ciąży. Na proces wewnątrzbrzusznej
migracji ma wpływ hormon antymüllerowskii
i ostatnio odkryty insulinopodobny hormon 3
(insulin-like hormone 3 – InsL3) wydzielany przez
komórki Leydiga [9].
Ostatnia faza, polegająca na migracji jąder
przez kanały pachwinowe do moszny, następuje
w ostatnich 2 miesiącach ciąży i jest stymulowana
przez gonadotropiny i zależna jest od wysokiego,
lokalnego stężenia androgenów.
U płodów żeńskich zewnętrzne narządy płciowe
rozwijają się nieco wolniej, jako objaw ogólnej
embriologicznej tendencji do rozwoju układu
płciowego w kierunku żeńskim [8, 10]. Jajniki
734
wytwarzają niewielkie ilości estrogenów. Ilości te
są zbyt małe, aby miały znaczącą rolę w tworzeniu
narządów płciowych. Natomiast duży wpływ mają
wysokie stężenia hormonów żeńskich, wytwarzanych przez jednostkę płodowo-łożyskową.
Udowodniony jest wpływ hormonów płciowych
na ośrodki mózgowe, powodujący ich trwałe
zróżnicowanie w kierunku żeńskim lub męskim.
Podobnie do rozwoju narządów płciowych istnieje
tendencja do różnicowania ośrodków podwzgórza
w kierunku żeńskim, charakteryzującym się
cykliczną aktywnością. Natomiast maskulinizacja
ośrodków płciowych jest determinowana przez
wyższe stężenia androgenów w krytycznym okresie
różnicowania się podwzgórza, prawdopodobnie
pod koniec okresu płodowego lub w pierwszych
tygodniach życia pozałonowego. Maskulinizacja
ośrodków płciowych jest bezpośrednio uzależniona
od stężenia androgenów oraz od poziomu estradiolu, który powstaje z testosteronu pod wpływem
aromatazy zawartej w dużej ilości w podwzgórzu.
U płci męskiej wykształca się acykliczny sposób
wydzielania gonadotropin.
Poczucie przynależności płciowej kształtuje się
do trzeciego roku życia i na obecnym etapie wiedzy
brak jednoznacznych dowodów, które z kryteriów
płci ma decydujące znaczenie w tej materii.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
Baron J. Interseksualizm w: Ginekologia (red. Słomko Z.)
PZWL; Warszawa 1997
De Santa Barbara P, Bonneaud N, Boizet B. Direct interaction
of SRY-related protein SOX9 and steroidogenic factor 1
regulates transcription of the human anti-Mullerian hormone
gene, Mol Cell Biol 1998; 18: 6653-65.
Giordano J, Prio HM, Bamforth JS, Walter MA. Genetic study
of SoX9 in a case of campomelic dysplasia, Am J Med Genet
2001; 98: 176-181.
Hacker A, Capel B, Goodfellow P, Loveell-Badge R.
Expression of SRY, the mouse sex determining gene,
Development 1995; 121: 1603-14.
Jeske YW, Bowles J, Greenfiel A, Koopman P. Expression of
a linear SRY transcript in the mouse genital ridge, Nat Genet
1995; 10: 480-2.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Krawczyński
MR,
Krawczyński
M.
Genetycznie
uwarunkowane zaburzenia determinacji płci, Endokrynologia
Polska 1996; 47: 213-220.
Kusz K. Wybrane aspekty molekularne patologii
determinacji płci: zespołu Swyera, zespołu mężczyzny XX
oraz hermafrodytyzmu prawdziwego XX, praca doktorska,
Poznań, Polska Akademia Nauk, Zakład Genetyki
Człowieka. 2001.
Larsen WJ. Human embryology, Churchil Livingston Inc.
1997
Nef S, Parada LF. Hormones in male sexual development,
Genes Dev 2000; 14: 3075-86.
Romer TE i wsp. Zaburzenia hormonalne u dzieci i
młodzieży, Omnitech Press, Warszawa 1993.
Szaras-Czapnik M, Romer TE. (). Zaburzenia rozwoju
narządów płciowych. w: Endokrynologia kliniczna, red.
Romer TE, Springer PWN, Warszawa 1998; s.112-132
735
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Rycina 4.
Schemat płodowego rozwoju narządów
płciowych:
AMH – hormon antymüllerowski;
DTH – dwuhydrotestosteron;
E2 – estradiol.

zjazdy / congresses - Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne

Transkrypt

Podobne dokumenty

hormony a skóra

Zaburzenia endokrynologiczne w ciąży

Trzeba zatrzymać szkodliwą zmianę