Sterydoterapia miejscowa
Transkrypt
Sterydoterapia miejscowa
T E R A P I A Sterydoterapia miejscowa ostrych i przewlek³ych nie¿ytów górnych dróg oddechowych Topical corticotherapy in the treatment of seasonal and perennial allergic rhinitis Summary Prof. dr hab. n. med. Edward Zawisza Intranasal corticosteroids, such as budesonide and fluticasone propionate are widely prescribed in the treatment of seasonal and perennial allergic rhinitis. Daily budesonide and fluticasone nasal spray fund to provide similar efficacy in controling symptoms of allergic rhinitis. Poradnia Chorób Alergicznych i Zapalnych Oddzia³ Laryngologiczny Szpital Bielañski ............................................... Donosowe kortykosteroidy takie jak propionian flutikasonu i budesonid s¹ szeroko stosowane zarówno w sezonowych jak i ca³orocznych nie¿ytach nosa. Obydwa preparaty znakomicie kontroluj¹ objawy alergicznych nie¿ytów górnych dróg oddechowych. S tosowane donosowo sterydy s¹ bardzo skuteczne zarówno w zapobieganiu jak i leczeniu objawów powsta³ych zarówno we wczesnej jak i póŸnej fazie reakcji alergicznej (3). Mechanizm dzia³ania donosowych kortykosteroidów jest z³o¿ony i do koñca niewyjaœniony. Nie jest wiadome, w jaki sposób lek ten penetruje b³onê œluzow¹ nosa i dzia³a na komórki docelowe. Wp³ywa on specyficznie na mediatory i komórki zapalne zaanga¿owane w proces alergiczny. Sterydy wp³ywaj¹ g³ównie na mediatory takie jak prostaglandyny i leukotrieny. Maj¹ te¿ wp³yw na stabilizacje komórki tucznej, zmniejszaj¹ iloœæ i os³abiaj¹ funkcjê limfocytów T. W szczególnoœci dotyczy to komórek TH2. Si³a dzia³ania Miejscow¹ si³ê dzia³ania oceniamy na podstawie stopnia skurczu naczyñ krwionoœnych badanych na modelu skórnym. Najsilniej kurcz¹ skórne naczynia krwionoœne fluticasone propionate i mometazone fuorate. Stopieñ skurczu nie koreluje bezpoœrednio z dzia³aniem przeciwzapalnym, ale odzwierciedla dzia³anie kliniczne leku. Innym markerem si³y dzia³ania glukokortykosteroidów mo¿e byæ ich zdolnoœæ do wi¹zania siê z receptorem steroidowym w komórkach. Ranking si³y wiazania (affinity) od najmniejszej do najwiêkszej przedstawia siê nastêpuj¹co: dexomethasone, tramcinolone acetonie, budesonide, fluticasone, propionate i momethasone . (4) IV wydzia³ Nauki o Zdrowiu AM w Warszawie Drugim natomiast jest iloœæ, która po przedostaniu siê do gard³a jest po³ykana i wch³aniana do krwioobiegu z przewodu pokarmowego. Biodostêponoœæ mometazonu i flutikazonu jest bardzo niska i wynosi poni¿ej 1% W zalecanych dawkach sterydy donosowe nie wywo³uj¹ objawów ubocznych (4,5). Tradycyjnie dla oceny ogólnej aktywnoœci corticosteroidów mierzy siê funkcjê osi przysadkowo – nadnerczowej. Budezonid w dawkach 200mq na dobê nie wp³ywaj¹ na funkcjê osi przysadkowo – nadnerczowej (6). Miejscowe objawy uboczne Podawanie glikokortykosteroidów donosowo wywo³uje podra¿nienie b³ony œluzowej nosa. Lokalne objawy uboczne takie jak: pieczenie, suchoœæ, kichanie, bóle g³owy, krwawienia z nosa wystêpuj¹ od 5% do 10% pacjentów w zale¿noœci od tego, jaki lek podajemy.(7) Perforacje przegrody nosa s¹ bardzo rzadkie i mo¿na ich unikn¹æ podaj¹c lek na boczn¹ œcianê nosa a nie na przegrodê. Rozwi¹zaniem tego problemu jest propagowany przez amerykanów schemat podawania leków donosowych na przemian, praw¹ rêka do lewego nozdrza i odwrotnie. W ten sposób zmniejszamy ryzyko podania leku na przegrodê nosa. Nale¿y tak¿e unikaæ mechanicznego uszkodzenia œluzówki poprzez "nosek" aparatu wprowadzaj¹cego aerozol. Rola histaminy w regulacji uk³adu immunologicznego Ogólne objawy uboczne Uzale¿nione s¹ one od dwóch aspektów. Pierwszym z nich jest iloœæ wch³oniêta bezpoœrednio poprzez b³onê œluzow¹ nosa. Dr n. med. Jan Bardadin Histamina bierze udzia³ w progresji uk³adu immunologicznego poprzez wydzieanie prozapalnych cytokin takich jak IL-1 , IL-1 i IL-6, a tak¿e, chemokin takich jak RANTES i IL-8. Histamina S³owa kluczowe : Donosowe kortykosteroidy, sezonowych jak i ca³orocznych nie¿ytach nosa Key words : Intranasal corticosteroids, seasonal and perennial allergic rhinitis Zima 2005 A L E R G I A 27 T E R A P I A 1 TABELA Najczêœciej stosowane preparaty I Nazwa leku Beconase, Nazobec, Vancenase (beclometazon) Zmniejsza liczbê i aktywnoœæ komórek zapalnych prowadz¹c do obni¿enia zapalenia alergicznego Dawka dla doros³ych 2 x dziennie po 2 dozy (42mco/dawka) do ka¿dego otworu nosowego. Dawkowanie u dzieci < 6 lat nie stosuje siê > 6 lat dawki jak u doros³ych Przeciwwskazania uczulenie na lek Intereakcje nieustalone Stosowanie w ci¹¿y nie ustalono Objawy uboczne je¿eli stosuje siê wysokie dawki to mo¿e dojœæ do supresji kory nadnerczy. Nale¿y monitorowaæ wzrost dzieci (mo¿e przy b. Wysokich dawkach dochodziæ do zahamowania wzrostu) Jednak¿e najczêstszym objawem ubocznym jest miejscowe podra¿nienie b³ony œluzowej nosa. Nale¿y zwróciæ uwagê na sumowanie siê dawki podawanej donosowo i dooskrzelowo. Mo¿e wówczas wyst¹piæ zespó³ Cushinga ( twarz ksiê¿ycowa, przybytek wagi) 28 A L E R G I A Zima 2005 II Nazwa leku Nasalide, Nasarel, Syntaris (flunizolid) Dawka dla doros³ych 2 razy dziennie po 2 dawki do ka¿dego otworu nosowego (25 mcg/dawkê) Dawka dla dzieci < 6 lat nie stosowany 6-14 lat – 1 dawka do ka¿dego otworu nosowego 2 razy dziennie >14 lat jak u doros³ych Przeciwwskazania udokumentowana alergia na lek Interreakcje nie ustalono Ci¹¿a nie ustalono Objawy uboczne nie ustalono III Nazwa leku Buderhin, Rhinocort (budezonid) Dawka dla doros³ych 2 razy dziennie po 2 dawki do ka¿dego otworu nosowego (32 mcg/dawkê) Dawka dla dzieci < 6 lat nie ustalono Przeciwwskazania udokumentowane uczulenie Interreakcje nie ustalono Ci¹¿a nie ustalono Objawy uboczne nie ustalono IV Nazwa leku Flixonase (propionian fluticasonu) Dawka dla doros³ych 1-2 dawki do ka¿dego otworu nosowego (50mcg/dawkê) raz na dzieñ Dawka dla dzieci < 4 lat nie ustalono > 4 lat jak u doros³ych Objawy uboczne nie ustalono V Nazwa leku Nasonex (mometason) Dawka dla doros³ych 2 dawki 1 razy dziennie do ka¿dego otworu nosowego (50 mcg/dawkê) Dawka dla dzieci < 3 lat nie ustalono 3 –11 lat 1 dawka 1 razy dziennie do otworu nosowego > 12 lat jak u doros³ych Interreakcje nie donoszono Ci¹¿a nie ustalono Objawy uboczne nie ustalono T E R A P I A indukuje ekspresjê chemokin CC takich jak MCP-1 (monocyte c hemofactic protein 1), MC P2 (monocyte chemotactic protein 2) poprzez pobudzenie receptora histaminowego H1. Wp³yw histaminy na migracjê eozynofilów zale¿y od dawki tego mediatora. Wysokie dawki blokuj¹ nap³yw eozynofili poprzez stymulacjê receptora H2, natomiast niskie dawki nasila chemotaksjê poprzez stymulacjê receptora H1. Zarówno niedojrza³e jak i dojrza³e komórki dendrytyczne przedstawiaj¹ na swojej powierzchni wszystkie 4 typy receptorów. B³êdem lekarzy rodzinnych jest nieuzasadniona obawa przed stosowaniem sterydów donosowych. Nale¿y pamiêtaci, ¿e ³agodne przypadki ANN rzadko trafiaja do lekarza. Zwykle pacjent sam za¿ywa lek antyhistaminowy. W przypadku, gdy on nie pomaga pacjet trafia do lekarza rodzinnego, który powinien przepisac steryd donosowy. Mamy wówczas do czynienia z postaci¹ œredni¹ lub œrednio-ciê¿k¹ nie¿ytu. Miejscowe zmiany morfologiczne pod wp³ywem kortykosteroidów Nawet d³ugotrwa³e stosowanie kortykosteroidów nie powoduje istotnych zmian w morfologii b³ony œluzowej nosa. Badania w mikroskopie elektronowym wymazów z b³ony œluzowej z nosa, po rocznej sterydoterapii nie wykaza³y zmian w nab³onku. W innym badaniu obejmuj¹cym 90 pacjentów ze sta³ym (ca³orocznym) nie¿ytem nosa, b³ona œluzowa wykazywa³a tendencjê do normalizacji morfologicznej pod wp³ywem stosowanego beclometazonu przez 12 miesiêcy. Oceniaj¹c wp³yw mometasonu na b³onê œluzow¹ nosa w przebiegu 12 miesiêcznej terapii Minshall E, zauwa¿y³ zmniejszenie metaplazji komórkowej, brak wp³ywu na gruboœæ nab³onka oraz brak symptomów atrofii. Pocz¹tkowe, niewielkie zreszt¹ objawy podra¿nienia, wystêpuj¹ce po podawaniu aerozoli powietrznych ust¹pi³y lub zmniejszy³y siê znacznie po zastosowaniu roztworów wodnych. Brak wyraŸnych objawów ubocznych przy stosowaniu tych preparatów (Buderhin, Flixonase) umo¿liwi³o stosowanie ich u dzieci. 200ug/dzieñ by³ równie skuteczny jak octan traminolonu (220ug/dzieñ), belcometazon (336-400 ug/dzieñ) i flunizolid (200ug/dzieñ). Propionian fluticasonu jest skuteczny w terapii ANN podawany raz na dobê. W badaniu oceniano skutecznoœæ propionianu fluticasonu (Flixonase) w 2 dawkach po 100ug dawkowane dwa razy dziennie i 200ug jeden raz dziennie. Wykazano sta tys tyc zni e zna mie nne efe kty lec zen ia w porównaniu z placebo dla obu sposobów dawkowania. Objawy ze strony nosa ustêpowa³y równie szybko, zwiêksza³a siê te¿ iloœæ wolnych od objawów dni (11). Podobne efekty lecznicze uzyskano w terapii ca³orocznego alergicznego nie¿ytu nosa. Budesonid Budesonid jest wskazany w leczeniu sezonowego i ca³orocznego nie¿ytu nosa u doros³ych i dzieci powy¿ej 6 roku ¿ycia. Lek ten wymaga szczegó³owego opisu ze wzglêdu na niezwyk³¹ popularnoœæ i tanioœæ tego preparatu. Jest on dostêpny na polskim rynku pod nazwa Buderhin. W porównaniu z innymi poprzednio z syntetyzowanymi preparatami wykazuje on niezwykle silne powinowactwo do receptorów glukokortykoidowych.(12). W standartowych testach In vitro i na modelach zwierzêcych budesonid wykazuje 200 razy silniejsze powinowactwo do receptora glukokortykoidowego oraz 1000 razy silniejsze dzia³anie przeciwzapalne ni¿ kortizol. Budesonid jest racemiczn¹ mieszanin¹ 2 epimerów 22R i 22S, które nie mog¹ zamieniaæ siê jeden w drugi (interconvert). Obydwa epimery wykazuj¹ bardzo siln¹ glukokortykoidow¹ aktywnoœæ. Epimer 22R ma 2 razy wiêksz¹ ni¿ 22S epimer. Redukcja iloœci i aktywnoœci komórek zapalnych w œluzówce nosa jest istotnym elementem dzia³ania terapeutycznego budesonidu. Zwiêksza on uwalnianie histaminy z bazofilów, hamuje mediowan¹ przez monocyty cytotoksycznoœæ, obni¿a iloœæ i aktywnoœæ eozynofilów oraz indukuje aktywnoœæ neutralnych endopeptydaz (13). c.d. na str. 16 Badania kliniczne Propionian fluticasonu 1 RYCINA Struktura chemiczna tego preparatu i jego metabolitów. W szeregu badaniach wykazano, ¿e propionian fluticasonu jest bardzo skuteczny w leczeniu sezonowego i ca³orocznego nie¿ytu nosa. Skutecznie zwalcza on takie objawy jak kichanie, œwi¹d, blokadê nosa oraz wyp³yw wodnistej wydzieliny z nosa. Znacznie zwiêksza on iloœæ wolnych od objawów dni oraz redukuje albo eliminuje koniecznoœæ stosowania leków antyhistaminowych i betamimetyków (8). Propionian fluticasonu jest stosowany w postaci wodnych aerozoli, które w jednej dawce zawieraja 50ug czynnika aktywnego. Zalecany jest od stosowania u doros³ych i u dzieci od 4 roku zycia.(9). W badaniach porównawczych flutikason Zima 2005 A L E R G I A 29 Z P O G R A N I C Z A A L E R G O L O G I I fazie cyklu p³cio wego. Doust ne podan ie progesteronu powoduje w tym przypadku ca³kowit¹ remisjê dolegliwoœci oraz obni¿enie liczby eozynofilów [28]. Inne przypadki pokrzywki objawowej i obrzêku naczynioruchowego Pokrzywka barwnikowa i obrzêk naczynioruchowy (urticaria pigmentosa et angioedema) jest objawem mastocytozy uk³adowej przebiegaj¹cej z naciekami mastocytowymi w ró¿nych tkankach i narz¹dach organizmu, miêdzy innymi w skórze [4]. Na skutek infiltracji komórkowej skóry obserwuje siê nadmiern¹ jej wra¿liwoœæ na bodŸce fizyczne, które uwalniaj¹ mediatory w skupiskach komórek tucznych. Dra¿nienie skóry w takich przypadkach powoduje zmiany miejscowe typowe dla znamion Dariera, w obszarze których znajduj¹ siê liczne plamki barwnikowe. Gromadz¹ siê one g³ównie na tu³owiu i powstaj¹ w wyniku masywnego nacieku melaniny w ich obrêbie, powoduj¹cej uporczywy œwi¹d skóry. Pokrzywka objawowa i obrzêk naczyniowy towarzyszy zespo³owi hipereozynofilii samoistnej. Innym przyk³adem patogenetycznej roli krwinek kwasoch³onnych w patogenezie pokrzywki i obrzêku naczynioruchowego jest zespól opisany przez Gleicha w 1984 r. [29]. W zespole tym, oprócz zmian pokrzywkowo- obrzêkowych po³¹czonych z du¿ym wzrostem liczby eozynofilów obserwowano przyrost masy cia³a i gor¹czkê, wystêpuj¹cych napadowo i ustêpuj¹cych po prednizolonie . W okresie miêdzy napadami tej odmiany pokrzywki objawowej i obrzêku naczynioruchowego pacjenci byli wolni od jakichkolwiek objawów choroby uk³adowej lub narz¹dowej. ! Piœmiennictwo 1. Panaszek B. Wspó³czesne pogl¹dy na podzia³ i patogenezê pokrzywki i obrzêku naczynioruchowego. Adv Clin Exp Med 2004,13,337-341. 2. Sabroe RA, Greaves MW. What is urticaria? Physiological and histological considerations and classification. W: Urticaria and angioedema, red. MW Greaves, AP Kaplan, Marcel Dekker, Inc., New York 2004,1-18. 3. Champion R.H., Roberts SOB., Carpenter R.G., Roger J.H.: Urticaria and angio- oedema: a review of 554 patients. Brit. J. Dermatol. 1969, 81,588-597. 4. Panaszek B, Barg W, Ma³olepszy J, i wsp. Eozynofilia obwodowa i tkankowa u pacjenta z obrzêkiem naczynioruchowym wywo³anym inhibitorem enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ACE) – opis przypadku i przegl¹d piœmiennictwa. Pol Arch Med Wewn 2003,5,1339-1343. 5. Panaszek B. Pokrzywka i obrzêk naczyniowy. W: Choroby alergiczne i astma, red. J. Ma³olepszy. Volumed, Wroc³aw, 1996, 729-778. 6. Soter NA. Acute and chronic urticaria and angioedema. J Am Acad Dermatol. 1991,25,146-154. 7. Panaszek B, Ma³olepszy J, Kuryszko J, i wsp. Specific pollen allergen activates eosinophils in a patient with chronic allergic contact urticaria. Arch Immunol Ther Exp 1994,42, 253- 258. 8. Kikuchi Y, Kaplan AP. Mechanisms of autoimmune activation of basophiles in chronic urticaria . J. Allergy Clin Immunol, 2001,107,1056-1062 9. Badoux A, Levy DA. Psychologic symptoms in asthma and chronic urticaria. Ann Allergy 1994,72,229-234. 10. Ferrer M, Luquin E, Sanchez-Ibarrola A. i wsp. Secretion of cytokines, histamine and leukotrienes in chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol, 2002,129,254-260. 11. Ying S, Kikuchi Y, Meng Q, i wsp. TH1/TH2 cytokines and cells in skin biopsy specimens from patients with chronic idiopathic urticaria: comparison with the allergen-induced late-phase cutaneous reaction. J Allergy Clin Immunol, 2002,109,694-700. 12. McKenzie RC, Sander DN. The role of keratokinocyte cytokines in inflamation. J Invest Dermatol 1990,95,100-107. 13. Haas N, Hermes B, Henz BM. Adhesion molecules and cellular infiltrate: histology of urticaria. J Invest Dermatol Symp Proc, 2001,6,137-138. 14. Misery L, Meyronet D, Pichon M, i wsp. Aquadynia: a role for VIP? , Ann Dermatol Venerol, 2003,130,195-198. 15. Mechiche H, Koroglu A, Elaerts J, i wsp. Vascular effects of neurokinins in humans. Therapie 2001, 56,205-211. 16. Greaves MW, Kaplan AP. Systemic disorders with urticaria and/or angioedema. W: Urticaria and angioedema, red. MW Greaves, AP Kaplan, Marcel Dekker, Inc., New York 2004,441-452. 17. Bisaccia E, Adamo V, Rozan SW. Urticarial vasculitis progressing to systemic lupus erythematosus. Arch Dermatol 1988,124,1088-1090. 18. Lepsker D, Veran Y, Grunenberger F, i wsp. The Schnitzler syndrome. Four new cases and a review of the literature. Medicine 2001,80,37-44. 19. Soter NA. Acute and chronic urticaria and angioedema. J Am Acad Dermatol 1991,25,146-154. 20. Holgate ST, Church MK, Austen KF. Allergy. Grower Medical Publishing, London, 1993,21,1-12. 21. Greaves MW, Lawlor F. Angioedema: Manifestations and management. J Am Acad Dermatol 1991,25,155-165. 22. Paw³owicz R, Panaszek B. Znaczenie patogenetyczne i kliniczne zaka¿enia Helicobacter Pylori w przewlek³ej pokrzywce i obrzêku naczynioruchowym. Pol Merk Lek 2004,17,399-402. 23. Heymann WR. Acquired angioedema. J Am Acad Dermatol 1997,36,611-715. 24. Grattan CE, Francis DM, Slater NG, i wsp. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria. Lancet 1992,339,1078-1080. 25. Weston WL, Hogan PA. Vascular reactions. W: Pediatric dermatology, red. Schachner LA, Handen RC, Churchill Livingstone Inc, New York, Tokyo 1995, 915-952. 26. Wolska H. Nadwra¿liwoœæ na œwiat³o s³oneczne. Dermatologia 1996,1,7-13. 27. Isaacs NJ, Ertel NH. Urticaria and pruritis: uncommon manifestations of hyperthyroidism. J Allergy Clin Immunol 1971,48,73-81. 28. Mittman RJ, Bernstein DI, Steinberg DR, i wsp. Progesterone- responsive urticaria and eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 1989,84,304-310. 29. Gleich GJ. Episodic angioedema assocciated with eosinophilia. N Engl J Med 1984,310,1621-1626. c.d. ze str. 29 Sterydoterapia miejscowa ostrych i przewlek³ych nie¿ytów górnych dróg oddechowych Du¿e znaczenie w indukcji objawów chorobowych alergicznego nie¿ytu nosa ma proteina chemotaktyczna dla monocytów ((MCP-3 i MCP-4). Iloœæ tych protein wyraŸnie wzrasta po alergenowej stymulacji b³ony œluzowej nosa. Budesonid wyraŸnie usuwa lub zmniejsza iloœæ tych protein w b³onie œluzowej nosa. Miejscowe glukokortykosteroidy dzia³aj¹ niezale¿nie od antygenu wywo³uj¹cego rhinitis allergica. Powinny byæ stosowane na pocz¹tku terapii. W odró¿nieniu od leków antyhistaminowych nie potrzeba ich odstawiaæ przed wykonaniem testów skórnych. ! Piœmiennictwo 1. Mygind N. „Glucocorticosteroids and Rhinitis” Allergy 1993; 48: 476-90. 2. Mabry RL. “ Pharmacotherapy of allergic rhinitis: corticosteroids” Otolaryngol. Head. Neck Surgery 1995; 113: 120-5. 3. Kanno A. Yamakoshi T. “Mode of action of a topical steroid on immediate phase reaction after antigen challenge and nonspecific nasal hyperreactivity in nasal allegry.” Int.Arch. Allergy. Immunol. 2001; 108 (suppl 1): S 16 – 25. 4. Corren J. “ Intranasal corticosteroids for allergic rhinitis: how do different agents compare”J. Allergy. Clin. Immunol. 1999; 104(4) S 144-9. 5. Tripathy A., Patterson R. “Impact of allergic rhinitis on quality of life” Pharmacoeconomics 2001; 19(9): 891-9. 6. Wihl JA., Andersson KE.” Systemic effect of two nasally administered glucocorticosteroids” Allegry 1997; 52:620-6. 7. AstraZeneca. Rhinocort aqua nasal spray (budesonide) product monograph. Wilmington DE.2001. 8. Mabry RL.”Pharmacotherapy of allergic rhinitis: corticosteroids.” Otolaryngol Head Neck Surg. 1995; 113: 120 – 5. 9. GlaxoSmithKline. Flonase (fluticasone propionate) product monograf. Research Triangle Park NC. 2001. 10. Stern MA., Dahl R., Nielsen LP. „A comparison of agreors suspelisions of budesonide nasal spray (128 micrograms and 256 micrograms once daily) and fluticasone propionate nasal spray (200 micromgrams once daily) in the treatment of patients with severe seasonal allergic rhinitis to ragweed.” Ann. Allergy. 1994;72, 435-40. 11. Dolovich J. O`Connor M. “Double – bhind comparison of intranasal fluticasone propionate 200ug once daily with 200ug twice daily in the treatment of patients with sereve seasonal allergic rhinitis to ragweed.” Ann. Allergy 1994;72 435-40. 12. Derendorf H., Hochhans G., “Pharmacohinetics and phowmacodynamics of inhaled corticosteroids.: J. Allergy. Clin. Immunol. 1998; 101; S 440 - 6. 13. Borson DB., Gruenert Dc., “Glucocorticoids induce neutral endopeptidase in transformed human tracheal epithelial cells.” Am. J. Physiol. 1991; 260: L 83-9. 14. Sorensen H, Mygind N „Long term treatment of nasal polyps with beclamethasone dipropionate areosol “ Morfological studies and conclusions. Acta Otolaryngol. 1976:182;260-2. 15. Orgel HA. Melzer EO.”Intranasal fluorocortin butyl in patients with parennial rhinitis: a 12- month efficacy and safety study including nasal biopsy” J Allergy Clin. Immunol. 1991:88:257-64. 16. Minshall E Ghaffar O “Assessment by nasal biopsy of long term use of mometasone fuorate aqueous nasal spray (Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis Otolaryngol Head Neck SurG. 1998:118;648-54. 16 A L E R G I A Zima 2005