Insulinooporność (IR) jest elementem zespołu metabolicznego

Nr wniosku: 197577, nr raportu: 16732. Kierownik (z rap.): mgr Agnieszka Mikłosz
Insulinooporność (IR) jest elementem zespołu metabolicznego występującego m.in. w otyłości czy
cukrzycy typu 2 (T2DM). Obecny postęp cywilizacyjny oraz rozwój ekonomiczny niewątpliwie przyczyniły się
do ich rozwoju. Podaż wysokokalorycznej żywności, w ilościach przewyższających zapotrzebowanie
energetyczne organizmu, prowadzi do nadmiernej akumulacji lipidów, co skutkuje rozwojem chorób
metabolicznych. Nie bez znaczenia pozostaje także siedzący tryb życia oraz mała aktywność fizyczna. Od
kilkudziesięciu lat obserwuje się wzrost częstości występowania otyłości oraz T2DM, zarówno na świecie jak i w
Polsce, co gorsza ich rozpowszechnienie wciąż rośnie w alarmującym tempie. Wobec czego, poznanie
patomechanizmu zjawiska insulinooporności nabiera tak istotnego znaczenia. Należy przy tym podkreślić, że to
właśnie mięśnie szkieletowe są głównym efektorem działania insuliny, gdyż odpowiadają w 80% za stymulowany
insuliną wychwyt glukozy. Dlatego też, zaburzenia wrażliwości na insulinę dotyczące mięśni szkieletowych w
znacznej mierze decydują o ogólnoustrojowej insulinooporności.
Wyniki intensywnych badań naukowych insulinowego szlaku przekaźnictwa sygnału doprowadziły do
poznania jednego z jego elementów, białka AS160 (TBC1D4). Znanym jest, że AS160 reguluje dokomórkowy
transport glukozy, poprzez proces translokacji transporterów GLUT4 z przedziałów wewnątrzkomórkowych do
błony komórkowej miocytów. Stosunkowo niedawno wykazano, iż w analogiczny sposób transportery kwasów
tłuszczowych ulegają przemieszczaniu się do sarkolemmy. Obecnie wiadomo, że najbardziej prawdopodobną
przyczyną rozwoju insulinooporności mięśni szkieletowych jest nadmierna akumulacja lipidów
wewnątrzmięśniowych głównie we frakcji triacylogliceroli (TAG), diacylogliceroli (DAG) i ceramidów (CER).
W tkankach nieprzystosowanych do ich magazynowania (tj. innych niż tkanka tłuszczowa) wywiera ona
niekorzystny wpływ na ich funkcjonowanie prowadząc do licznych zaburzeń pracy komórek, w tym także do
upośledzenia ścieżki sygnałowej insuliny. Do tej pory w komórkach mięśni szkieletowych zidentyfikowano 3
grupy białkowych transporterów kwasów tłuszczowych: translokazę kwasów tłuszczowych (FAT/CD36),
błonowe białko wiążące kwasy tłuszczowe (FABPpm) oraz białka transportujące kwasy tłuszczowe (FATP 1-6).
Jednakże, jak dotąd, brak jest badań wiążących ekspresję białka AS160 ze zmianami zawartości transporterów
kwasów tłuszczowych oraz zmianami zawartości lipidów w mięśniach szkieletowych. Wobec czego, w
prezentowanych badaniach oceniono wpływ wyciszenia genowego AS160 na profil lipidowy oraz ekspresję
białkowych transporterów kwasów tłuszczowych w miotubach L6. Co więcej, sprawdzono, czy wyciszenie genu
AS160 faworyzuje dokomórkowy transport kwasu palmitynowego, z drugiej zaś strony, czy stymulacja kwasem
palmitynowym wpływa na aktywność białka AS160.
Z przeprowadzonych badań wynika, iż obniżenie aktywności AS160 w komórkach mięśni szkieletowych
skutkuje zwiększeniem ekspresji białkowych transporterów (tj. FAT/CD36, FABPpm), co prowadzi do nasilenia
dokomórkowego transportu kwasu palmitynowego. Konsekwencją obserwowanych zmian jest znaczący wzrost
akumulacji lipidów we frakcji DAG i PL oraz spadek zawartości TAG. Dodatkowo oceniono wpływ wyciszenia
genowego AS160 na profil lipidowy w miotubach L6 inkubowanych z palmitynianem. W badaniach in vitro, postPA-silencing of AS160 (inkubacja z palmitynianem z następnie wyciszoną ekspresją AS160) skutkuje
wewnątrzkomórkowym spadkiem zawartości DAG, TAG oraz PL, frakcji lipidowych sprzyjających rozwojowi
insulinooporności, co może sugerować, iż interwencja ta zmniejsza toksyczność działania palmitynianu w
komórkach L6. Natomiast, w modelu pre-PA-silencing of AS160 (grupa z pierwotnie wyciszoną ekspresją AS160
i następczą inkubacją z palmitynianem) nie zauważono istotnych statystycznie zmian w zawartości badanych
frakcji lipidowych. Wartym podkreślenia jest fakt, iż w obu badanych grupach odnotowano wzrost ekspresji
białkowych transporterów kwasów tłuszczowych (FAT/CD36, FATP-1, 4), co w rezultacie doprowadziło do
wzrostu wychwytu kwasu palmitynowego w komórkach mięśniowych L6.
Na podstawie przeprowadzonych badań można stwierdzić, iż aktywność białka AS160 odgrywa istotną
rolę w regulacji stopnia insulinooporności miocytów, co stwarza możliwość przeciwdziałania zjawisku nasilania
się insulinooporności, a w dalszej konsekwencji hamuje progresję cukrzycy typu 2 oraz otyłości.
Rycina: Wpływ bioaktywnych frakcji lipidowych na działanie insulinowego szlaku przekaźnictwa sygnału w
komórkach mięśni szkieletowych.
Akt/PKB – kinaza białkowa B; AS160 – substrat Akt o masie 160 kDa (TBC1D4); CER – ceramid; DAG –
diacyloglicerol; FABPpm – błonowe białko wiążące kwasy tłuszczowe; FAT/CD36 – translokaza kwasów
tłuszczowych; FATP-1,4 – białka transportujące kwasy tłuszczowe 1, 4; FFA – wolne kwasy tłuszczowe; GLUT4 – transporter glukozy 4; GSV – pęcherzyki magazynujące transportery glukozy 4; IKK – kompleks kinaz
białkowych inhibitora IκB; IRS –substrat receptora insuliny; JNK – kinaza białka c-Jun; LCFA-CoA – acetylCoA długołańcuchowych kwasów tłuszczowych; MITO – mitochondria; PI3K – 3-kinaza fosfatydyloinozytolu;
PKCε – kinaza białkowa C izoforma epsilon; PP2A –fosfataza białkowa 2A; TAG – triacyloglicerol.