etiologia objawy pro.. - e

Komentarze

Transkrypt

etiologia objawy pro.. - e
Czujność onkologiczna. Wczesne objawy
nowotworów. Metody rozpoznawania
nowotworów. Stopniowanie nowotworów. Rola
lekarza pierwszego kontaktu w rozpoznaniu
nowotworu i opiece nad pacjentem
onkologicznym oraz po zakończeniu leczenia
onkologicznego. Rola samobadania. Markery
nowotworowe, czynniki rokownicze
i predykcyjne. Badania przesiewowe.
Najważniejsze czynniki etiologiczne
nowotworów, nowotwory tytoniozależne
i uwarunkowane genetycznie
WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”
PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.
Przyczyny powstawania
nowotworów
 Obecnie nie można z całą pewnością określić przyczyny
większości nowotworów.
 Epidemiolodzy uważają, że 3/4 nowotworów u ludzi
wywołują czynniki środowiskowe.
 Narażenie na czynniki rakotwórcze musi trwać przez
wiele lat, aby postępująca dysplazja uległa przemianie
nowotworowej.
 Niektóre wyjątki:
a) białaczki indukowane promieniowaniem
jonizującym - 2 lata
b) nowotwory wieku dziecięcego - uwarunkowane
genetycznie
SCHEMAT ROZWOJU RAKA SZYJKI
MACICY
 Czynniki kancerogenne
(np. HPV)
 Dysplazja (stan
przedrakowy)
 Rak przedinwazyjny
szyjki (ograniczony do
nabłonka)
 Rak naciekający szyjki
 Proces uogólniony z
przerzutami
Miejscowe działanie nowotworów
na organizm
• Nowotwory niezłośliwe
powodują groźne następstwa tylko wtedy, gdy
występują w miejscu o szczególnym znaczeniu dla
ustroju, zamykając np. drogi oddechowe, moczowe,
przewód pokarmowy, wywierając ucisk na tkankę mózgu
lub rdzenia kręgowego
• Nowotwory złośliwe
obok zaburzeń drożności "przewodów" są przyczyną
krwotoków, owrzodzeń, wtórnego zakażenia, bólów
nerwowych, itp.
Układowe działanie nowotworów
na organizm
1. Hematologiczne:
a) niedokrwistość- złe wchłanianie żelaza, utrata krwi,
erytropoetyna, zmniejszony okres przeżycia krwinek,
wyparcie komórek szpiku
b) małopłytkowość- hipersplenizm, DIC, białaczkowe
nacieczenie szpiku
c) leukopenia w ostrych białaczkach (najczęściej)
d) nadkrzepliwość w raku trzustki i innych nowotworach
wewnątrzbrzusznych
2. Neurologiczne:
postępująca demielinizacja OUN przy braku przerzutów do
OUN, objawy miopatyczne, dermatomiositis
Układowe działanie nowotworów
na organizm
3.Hormonalne:
Nowotwory mogą wydzielać hormony lub substancje
hormonopodobne (np. rak płuca – ACTH, parathormon,
wazopresyna)
4. Kostno-stawowe (np. rak płuca)
5. Metaboliczne
6. Utrata masy ciała i wyniszczenie
ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE
 są to wywołane rozwojem nowotworu dysfunkcje
tkanek odległych od miejsca, w którym znajduje się
nowotwór lub jego przerzuty.
 często ustępują po wyleczeniu choroby zasadniczej.
 wiele z tych zespołów może występować bez obecności
nowotworu, dlatego bardzo trudno ściśle określić, na
ile są one rzeczywistymi markerami chorób
nowotworowych.
ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE
 WYWOŁANE NIE BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIEM GUZA , ALE
SUBSTANCJAMI PRZEZ NIEGO WYDZIELANYMI (HORMONY,
CYTOKINY)
 NAJCZĘŚCIEJ RAK PŁUCA I RAK NERKI
 Rak płuca
 Objawy endokrynologiczne – gonadotropiny
(ginekomastia, laktacja), hormon antydiuretyczny
(hiponatremia), parathormon (hiperkalcemia), ACTH
(zesp. Cushinga)
 Objawy neurologiczne (zespół miasteniczny, neuropatia
obwodowa, podostre zwyrodnienie móżdżku,
zwyrodnienie kory mózgowej)
 Inne (zapalenie wielomięśniowe, wędrujące zapalenie żył
– zespół Troussea, niebakteryjne zapalenie wsierdzia,
DIC, niedokrwistość, zespół nerczycowy.
 Objawy ogólne (utrata masy ciała, podwyższona
temperatura)
SKÓRNE ZESPOŁY
PARANOWOTWOROWE
Dermatologiczne objawy
nowotworów uwarunkowanych
genetycznie
Zespół Cowdena: liczne trichilemmoma
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Gardnera: torbiele epidermoidalne
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Peutza-Jeghersa: Perioral
Pigmented Macules
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Muir-Torre: nowotwory gruczołów
łojowych
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Howela-Evansa: hyperkeratoza
stóp i dłoni
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Birt-Hogg-Dube: łagodne guzy
mieszków włosowych
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Wrodzony zespół leiomyomatosis/rak
nerkowokomórkowy: liczne skórne
leiomyoma
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół czerniak/rak trzustki: liczne
atypowe znamiona barwnikowe oraz
czerniak
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół mnogich nerwiaków śluzówkowych
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Neurofibromatosis Type 1 (choroba von
Recklinghausena): plamy cafe-au-Lait i
nerwiakowłókniaki
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Louisa-Bara (AtaxiaTelangiectasia): teleangiektazje spojówek
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
SKÓRNE ZESPOŁY
PARANOWOTWOROWE
Dermatologiczne objawy
nowotworów wydzielających
hormony
Zespół ektopowego wydzielania ACTH:
hiperpigmentacja
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Cassidy’ego (carcinoid): zespół
nagłego zaczerwienienia twarzy
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Glucagonoma: rumień wędrujący
nekrolityczny
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
SKÓRNE ZESPOŁY
PARANOWOTWOROWE
Dermatologiczne zespoły zapalne
i proliferacyjne jako skórne
rewelatory nowotworów
narządów wewnętrznych
Nabyty zespół hypertrichosis lanuginosa:
owłosienie typu lanugo
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Acanthosis Nigricans: hyperpigmentacja
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Lesera-Trelata: wysiew brodawek
łojotokowych
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Zespół Bazexa: acroceratosis
paraneoplastica
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Bazex Syndrome: zmiany łuszczczycopodobne
kończyn
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Pierwotna systemowa amyloidoza:
krwotoczne grudki wokół oczu
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Scleromyxedema: liszajopodobne grudki
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Sweet Syndrome (Acute Febrile Neutrophilic
Dermatosis): grudki i tarczki z centralnym
owrzodzeniem podobne do pyoderma gangrenosum
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Pyoderma gangrenosum (typowy obraz)
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Pyoderma gangrenosum (nietypowa
prezentacja): powierzchowne, ropne,
owrzodziałe tarczki
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Paraneoplastic Pemphigus: erozje
sluzówek jamy ustnej
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Dermatomyositis: grudki Gottrona,
telangiektazje przypaznkciowe
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Osteoartropatia przerostowa
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Cutaneous Leukocytoclastic Vasculitis
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Rozsiane wykrzepianie wenątrznaczyniowe
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Erythema Gyratum Repens
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Pozasutkowa choroba Pageta
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Candidiosis
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Półpasiec
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
Nabyta rybia łuska w przebiegu choroby
Hodgkina
From Thiers, B. H. et al.
CA Cancer J Clin 2009;59:73-98.
Copyright ©2009 American Cancer Society
ROZWÓJ NOWOTWORU A STAN
PACJENTA
 Faza proliferacji
bardzo często bezobjawowe
początki choroby
anemizacja, spadek odporności
 Guz
 Naciekanie
 Przerzuty do regionalnych
węzłów chłonnych
 Rozsiew
osłabienie, utrata masy ciała
ból,brak łaknienia,objawy
niedrożnościowe, toksemia
nudności wymioty
uogólnione wyniszczenie
organizmu, wzrost stężenia
produktów przemiany materii i
rozpadu-toxemia-cachexia
nowotworowa
CACHEXIA CANCEROSA - PRZYCZYNY
 Niedostateczna podaż
 Anorexia - brak łaknienia, zmiana smaku
 Uczucie nasycenia - ucisk, zmniejszenie objętości
przewodu pokarmowego
 Ból, infekcje grzybicze,czynniki psychiczne-stres
 Nieprawidłowe wykorzystanie pokarmu-rywalizacja guz
vs gospodarz
CACHEXIA CANCEROSA
 Zwiększone straty - wymioty, biegunki, przetoki, przesięki i
wysięki
 Nieprawidłowy metabolizm - nieprawidłowe wchłanianie
(niedrożność, uszkodzenie narządów, przerzuty w wątrobie/
 Wzrost ilości toksycznych produktów przemiany materii i
toksyn z rozpadu nowotworu
 Odleżyny
Przyczyny zgonów z powodu
nowotworów złośliwych







rozsiew do mózgu, płuc,wątroby, kości, itp.
zaburzenia metaboliczne i toksemia
zakażenia i posocznice
wyniszczenie
powikłania leczenia
ucisk na moczowody – bezmocz
gwałtowne krwotoki (płuco, białaczki, nowotwory
ginekologiczne).
DIAGNOSTYKA
I STOPNIOWANIE
NOWOTWORÓW
Rozpoznanie i dokładna ocena rozległości
choroby za pomocą dostępnych metod
diagnostycznych
ZASADY DIAGNOSTYKI
 USTALIĆ DOKŁADNE ROZPOZNANIE,
UMIEJSCOWIENIE, BUDOWĘ HISTOLOGICZNĄ I
ZASIĘG NOWOTWORU W ORGANIZMIE.
 TAK DOBRAĆ METODY BADAŃ, ABY
ROZPOZNANIE BYŁO NAJPEŁNIEJSZE I
DOTYCZYŁO ZARÓWNO CHOROBY, JAK I STANU
CHOREGO
Po zakończeniu badań
diagnostycznych musimy znać:
 Punkt wyjścia nowotworu i umiejscowienie zmiany
pierwotnej w narządzie
 Wielkość ogniska pierwotnego
 Typ histologiczny guza
 Stan okolicznych węzłów chłonnych
 Obecność przerzutów odległych i ich umiejscowienie
ROZPOZNANIE NOWOTWORÓW
 WYWIAD
 BADANIE FIZYKALNE
 WSTĘPNE ROZPOZNANIE
 BADANIA LABORATORYJNE
 LOKALIZACJA NOWOTWORU
 ROZPOZNANIE MIKROSKOPOWE
 OCENA STOPNIA ZAAWANSOWANIA I CZYNNIKÓW
PROGNOSTYCZNYCH
 BADANIA ZWIĄZANE Z WYBOREM METODY LECZENIA
WYWIAD
 OBJAWY
 NARAŻENIE NA CZYNNIKI RAKOTWÓRCZE
 STANY PREDYSPONUJĄCE DO ROZWOJU NPL
1. IMMUNOSUPRESJA (STAN PO PRZESZCZEPIE
NARZĄDÓW, ZAKAŻENIE HIV)
2. PRZEWLEKŁE STANY ZAPALNE (ZAP. WĄTROBY,
ZAKAŻENIE SCHISTOSOMĄ, BRODAWCZAKI)
3. CHOROBY Z AUTOAGRESJI (WRZODZIEJĄCE ZAP.
OKRĘŻNICY, WOLE HASHIMOTO)
 WYWIAD: socjalny, rodzinny, narażenia, seksualny,
nałogi, przyzwyczajenia, nawyki żywieniowe,
ekspozycja na promieniowanie jonizujące, UV
UWAGA: Objawy kancerofobii nie wykluczają choroby
nowotworowej.
Rola lekarza pierwszego
kontaktu
w rozpoznaniu nowotworu
 Czujność onkologiczna
 Znajomość wczesnych objawów
 Umiejętność dobrania badań diagnostycznych
 Nakłanianie pacjentów do uczestnictwa w
programach badań przesiewowych
 Wiedza o organizacji walki z rakiem w Polsce
Błędy diagnostyczne popełnianie
przez lekarza I kontaktu
 Leczenie uporczywych owrzodzeń, krwawień, upławów
bez weryfikacji cytologicznej i patomorfologicznej
 Bezkrytyczne podchodzenie do uzyskanego wyniku
histopatologicznego wycinka (brak procesu npl. w
badaniu histologicznym gdy klinicznie obraz przemawia
za rakiem)
 Brak szerokiego wykorzystania badań endoskopowych
- procedury weryfikującej nieprawidłowe cytologie lub
dysonans stanu klinicznego do uzyskanego wyniku
hist-pat. z pobranego wycinka
 Brak pełnego badania fizykalnego, ginekologicznego
(we wziernikach, per vaginam, per rectum, piersi,
skóry) – brak dokumentacji
Błędy diagnostyczne popełnianie
przez lekarza I kontaktu
 Po uzyskaniu rozpoznania
patomorfologicznego często brak skierowania
do referencyjnego oddziału
 Brak znajomości wymaganych badań
uzupełniających powoduje, że mimo
skierowania od razu do ośrodka
onkologicznego ścieżka diagnostyczna
pacjentki się wydłuża (brak RTG klatki
piersiowej, USG jamy brzusznej, konsultacji
internistycznej dotyczącej leczenia chorób
współistniejących, podstawowych badań
laboratoryjnych)
Opóźnienie wdrożenia właściwego
leczenia w raku – kto winien?
wg badań Pawlickiego:
z winy lekarza podstawowej opieki: ok. 6 miesięcy
z powodu przedłużonej diagnostyki w szpitalu rejonowym: ok.
6 tygodni
z powodu oczekiwania na leczenie w ośrodku onkologicznym:
3 - 6 tygodni
„czas stracony” to czas od rozpoznania do rozpoczęcia
leczenia; u ok. 20% chorych ponad 3 miesiące
Np.u chorych na raka szyjki macicy opóźnienie leczenia o 1-2
mies. ma istotny wpływ na ryzyko nawrotu (Wyatt et al.
Gynecol Oncol 1999)
Gdzie leczyć chorych na
nowotwory?
Podstawowa diagnostyka w „rejonie”
Leczenie w ośrodkach referencyjnych dysponujących
specjalistami w zakresie chirurgii, radioterapii
i chemioterapii oraz odpowiednim wyposażeniem
aparaturowym i możliwością prowadzenia badań
kontrolnych (oraz badań naukowych)
DIAGNOSTYKA
NOWOTWORÓW
Badanie fizykalne:
badać należy całego
chorego, m.in.
•węzły chłonne obwodowe
•badanie per rectum
•badanie piersi
•badanie ginekologiczne
•ocena skóry
•stan neurologiczny (guz
OUN, zespoły
paranowotworowe)
CZUJNOŚĆ ONKOLOGICZNA
 guz lub zgrubienie tkanek
 powiększenie węzłów chłonnych
 niegojące się owrzodzenie
 krwawienia z otworów naturalnych (np. krwawienia
pomenopauzalne)
 niefizjologiczny wyciek
 zmiany w obrębie znamion i innych wykwitów skórnych
 zaburzenia czynności narządów, nieprawidłowe
wydalanie i wydzielanie (zaparcia, upławy, chrypka,
krwiomocz)
 niedokrwistość, osłabienie i kacheksja
 podwyższona temperatura
 ból
 uporczywy kaszel lub chrypka
BADANIA LABORATORYJNE
TESTY UZASADNIAJĄCE ROZPOZNANIE, MAJĄCE
ZNACZENIE PROGNOSTYCZNE, WPŁYWAJĄCE NA
DECYZJE TERAPEUTYCZNE, UŁATWIAJĄ BADANIA
KONTROLNE.
 Badania hematologiczne
 Badania szpiku
 Enzymy
 Proteinogram
 Markery nowotworowe (większość markerów nie jest
specyficzna, wzrost może towarzyszyć zmianom
niezłośliwym)
 Testy komórkowe (cytofotometria przepływowa,
onkobiogramy)
Lokalizacja guza pierwotnego
 Poszukiwanie ogniska pierwotnego oparte jest na podstawie
hipotetycznego rozpoznania postawionego w oparciu o
wywiad, badanie fizykalne i laboratoryjne
 Bezpośrednie uwidocznienie guza z możliwością pobrania
materiału do badania mikroskopowego
 Bronchoskopia
 Kolonoskopia/rektoskopia (z możliwością endosonografii)
 Cystoskopia
 Ezofagogastroduodenoskopia
 Histeroskopia
 Laparoskopia (ocena zaawansowania i operacyjności)
 Mediastinoskopia (ocena zmian w śródpiersiu)
 Torakoskopia (ocena opłucnej i zmian niedostępnych w
mediastinoskopii, zabiegi chirurgiczne)
DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW
3. Badania RTG:
RTG warstwowe,
kontrastowe,
z podwójnym kontrastem,
mammografia, angiografia
(embolizacja), angiografia
subtrakcyjna, flebografia,
limfografia
DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW
Mammografia przesiewowa i diagnostyczna
DIAGNOSTYKA
NOWOTWORÓW
4. USG
5. TK
6. NMR
7. PET
biopsje celowane
pod USG, NMR,
TK
PET
liczne przerzuty do:
 pachy,
 ściany klatki piersiowej,
 kręgosłupa Th i L,
 powłok brzucha,
 węzłów biodrowych,
 obu kości udowych,
 prawej kości biodrowej,
 lewego nadnercza
Materiały The University of
Cansas Medical Center
DIAGNOSTYKA
NOWOTWORÓW
8. Badania endoskopowe:
cysto, gastrofibero, kolono,
artro, mediastino, laryngo,
sigmoido, rekto, ano,
laparo- skopia, wsteczna
pankreatografia ECPW
DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW
DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW
9. Badania izotopowe:
scyntygrafia np. kości, wątroby, tarczycy
radioimmunoscyntygrafia (przeciwciała
znakowane radionuklidem przeciwko
antygenom nowotworowym)
10. Cytologia:
złuszczeniowa, zeskrobiny
11. Biopsja: chirurgiczna,
cienkoigłowa, gruboigłowa, wspomagana
podciośnieniem, wycinki
12. Markery, receptory, hormony,
enzymy, OB, morfologia, rozmaz,
badanie szpiku
Markery nowotworowe
Szereg antygenów nowotworowych możemy wykryć metodami
biochemicznymi w surowicy krwi i innych płynach ustrojowych.
Są one wykorzystywane do
•Wykrywania niektórych nowotworów w grupach wysokiego
ryzyka (np. PSA w raku stercza)
•Monitorowania wyników leczenia operacyjnego (np. w raku
jądra)
•Monitorowania nawrotów (np. CEA w raku jelita grubego)
•Monitorowaniu odpowiedzi na chemioterapię (np. CA-125 w
raku jajnika)
•W ocenie rokowania
•W ocenia stopnia zaawansowania choroby nowotworowej
Szczególne znaczenie ma narastanie poziomu markera w czasie
kilkakrotnego badania w pewnych odstępach czasu
Markery nowotworowe
CEA - tzw. uniwersalny, głównie w nowotworach
jelita grubego
AFP – pierwotne guzy wątroby, nienasieniaki jądra,
n. germinalne jajnika
BHCG - nabłoniak kosmówkowy, n. jądra, n.
germinalne jajnika
fosfataza zasadowa - choroby wątroby, przerzuty
do kości
PAP - fosfataza sterczowa
Markery nowotworowe
PSA - specyficzny antygen sterczowy
CA 125 - jajnik
CA 19.9 - przewód pokarmowy (trzustka, żołądek,jelito
grube, drogi żółciowe)
SCC - rak płaskonabłonkowy (szyjka macicy, płuco, uszy,
nos, gardło)
CA 15.3, MCA, TPA, CA 27-29 - rak sutka
LDH – (monitorowanie leczenia) rak jądra, mięsak Ewinga,
chłoniaki nieziarnicze, białaczki
NSE – neuroblastoma, drobnokomórkowy rak płuca, guz
Wilmsa, czerniak
Markery nowotworowe
Jajnik
CA 125, CA 72-4, TPA, AFP, hCG
Piersi
CA 15-3, CEA, TPA, TK, p53, uPA
Trzustka, drogi żółciowe
CA 19-9, CEA, TPA
Jelito grube
TPA, CEA, CA 19-9, p53
Żołądek
CEA, CA 72-4, CA 19-9
Wątroba
TPA, AFP
Jądra
AFP, hCG, TPA
Prostata
PSA, fPSA, TPA, PAP
Pęcherz moczowy
TPA
Płuco
TPA, NSE, CEA, TK, p53
Mózg, czerniak
S100
Neuroblastoma
HVA, VMA, NSE
Chłoniak, białaczka
TK, b-2 mikroglobulina
Rola biomarkerów - prognostyczna i predykcyjna
Czynniki prognostyczne i predykcyjne
Ekspresja receptora estrogenowego w raku piersi
POSZUKIWANIE PRZERZUTÓW
narząd
kości
szpik
mózg
wątroba
płuco
węzły
chłonne
badanie
całego
ciała
wskazania
metoda
npl dający często rozsiew do
scyntygrafia
kości, lub kliniczne
kośćca, rtg
podejrzenie przerzutów
kości, TK
ocena stopnia
zaawansowania, wskazania
kliniczne
biopsja szpiku
ocena stopnia
zaawansowania, wskazania
kliniczne
TK, NMR
ocena stopnia
zaawansowania, wskazania
kliniczne, ocena możliwości
resekcji meta
ocena stopnia
zaawansowania
najczęstszy guz
pierwotny
pierś, płuco,
szpiczak, prostata,
tarczyca, mięsaki,
chłoniaki
chłoniaki, pierś,
płuco drobnokomórkowy,
płuco drobnokomórkowy,
inne
usg, TK, TK z
angiografią,
śródoperacyjne jelito grube, żołądek,
usg
trzustka, pierś, płuco
RTG, TK
płuco, inne
nowotwory układowe, każde
inne podejrzenie kliniczne
usg, TK,
limfografia
chłoniaki i inne
obecność rozsiewu
scyntygrafia,
PET/CT
rak tarczcy, inne
ROZPOZNANIE MIKROSKOPOWE
 TYP NOWOTWORU
 STOPIEŃ ZŁOŚLIWOŚCI
 ZAAWANSOWANIE (pTNM)
 MARKERY MOLEKULARNE– jako czynniki
predykcyjne i prognostyczne (np. rak piersi –
receptory estrogenowe i progesteronowe i
ekspresja HER2)
ZASADY KLASYFIKACJI NOWOTWORÓW
 1929 LIGA NARODÓW- konieczność ujednolicenia
 1938 Organizacja Zdrowia Ligi Narodów opublikowała Atlas
Illustrating the Division of the Uterine Cervix into four
stages (Heymann)
 1946 – Denoix zaproponował system TNM, od tego czasu
system systematycznie ulepszany
 1987 czwarta wersja UICC (Union Internationale Contre le
Cancer) klasyfikacji TNM - zgodna z klasyfikacją FIGO
(Federation Internationale de Gynecologie et d’Obstetrique),
SIOP (Societe Internationale d’Oncologie Pediatrique), AJCC
(American Joint Committee on Cancer)
 Stale unowocześniane: ostatnia, 6 edycja - 2002 rok
Po ustaleniu rozpoznania nowotworu
należy ocenić rozległość choroby- staging
(podział na stopnie zaawansowania
klinicznego)
0 rak in situ
I wczesne i ograniczone miejscowo naciekanie
II ograniczone szerzenie się miejscowe i/albo mała ilość
zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych
III znaczne zaawansowanie miejscowe i/lub większa ilość
przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych
IV znaczne zaawansowanie miejscowe i/lub obecność
przerzutów odległych
Stopniowanie nowotworów
 TNM
 FIGO –
nowotwory
narządu rodnego
 Czerniak skóry –
skale Clarka i
Breslowa
Rak okrężnicy - stopniowanie
DLACZEGO NALEŻY STOSOWAĆ
SYSTEM TNM
 Porównywanie stopni zaawansowania i wyników leczenia
osiąganych w różnych ośrodkach i krajach
 Ocena przypuszczalnego przebiegu choroby
 Właściwy dobór metody leczenia, zwłaszcza uzupełniającego
(optymalne kojarzenie podstawowych metod onkologicznych
– chirurgia, radioterapia, chemioterapia)
 Prawidłowa organizacja rejestrów nowotworów
 Planowanie i organizacja działań walki z rakiem –
rozlokowanie środków (np. profilaktyka czynna – badania
skryningowe), ocena i usprawnienie działań
 Prowadzenie wieloośrodkowych badań klinicznych
SYSTEM TNM
 Odzwierciedla naturalną historię rozwoju nowotworów
 od wzrostu tylko miejscowego – T
 przez przerzuty do węzłów chłonnych – N
 do przerzutów odległych – M
 Umożliwia opis każdej sytuacji klinicznej przed
rozpoczęciem leczenia cTNM
 W trakcie zabiegu operacyjnego sTNM
 Zaawansowania patologicznego pTNM
 Na podstawie autopsji aTNM
 Ponowna ocena wznowy rTNM
 Ocena zaawansowania w trakcie lub po zastosowanym
leczeniu radioterapią lub chemioterapią yTNM (ycTNM lub
ypTNM)
SYSTEM TNM
 Podstawowe znaczenie ma cTNM i pTNM
 Ocena cTNM oparta na badaniu fizykalnym, badaniach
obrazowych, endoskopowych pozwala na początkową
decyzję o leczeniu i rokowaniu.
 Migracja stopni zaawansowania wraz z postępem badań
diagnostycznych
 Ocena pTNM - informacje uzyskane przed leczeniem są
uzupełniane lub modyfikowane danymi uzyskanymi po
zabiegu chirurgicznym i badaniu mikroskopowym
SYSTEM TNM
Jeśli diagnoza została postawiona u pacjenta,
który nie kwalifikuje się do leczenia, można
ustalić stopień TxNxMx – pomijając jakiekolwiek
badania w celu ustalenia stopnia zaawansowania
SYSTEM KLASYFIKACJI TNM
T- tumor
N- nodulus
M- metastases
CECHA T –
WIELKOŚĆ OGNISKA PIERWOTNEGO
 Tis- rak przedinwazyjny
 T0-nie stwierdza się guza pierwotnego
 T1-T4 rozmiary guza, zaawansowanie
miejscowe
 Tx-brak danych o ognisku pierwotnym
CECHA N REGIONALNE WĘZŁY CHŁONNE
 N0- nie stwierdza się zajęcia regionalnych
węzłów chłonnych
 N1-N3- określenie coraz większego zajęcia węzłów
chłonnych
 Nx- brak możliwości oceny węzłów chłonnych
CECHA M –
PRZERZUTY ODLEGŁE
 M0- nie stwierdza się przerzutów odległych
 M1- stwierdza się przerzuty odległe
 Mx- brak możliwości oceny przerzutów odległych
PODZIAŁ NOWOTWORÓW ZE
WZGLĘDU NA ZŁOŚLIWOŚĆ
HISTOLOGICZNĄ - GRADING
 Nowotwory anaplastyczne - nie zróżnicowanekomórki przypominają prymitywne rozwojowo
komórki
 Nowotwory nisko zróżnicowane - komórki
zbliżone są budową do komórek wczesnego
stadium rozwoju tkanki z której się wywodzą
 Nowotwory o średnim stopniu zróżnicowania
 Nowotwory wysoko zróżnicowane, dojrzałe komórki przypominają prawidłowe komórki
tkanki
TERAPIA NOWOTWORÓW
GŁÓWNY CEL - WYLECZENIE CHOREGO
DEFINICJA RUSSELA:
•
•
•
•
WYLECZENIE - W GRUPIE CHORYCH, KTÓRZY
PRZEŻYLI 10-20 LAT BEZ OBJAWÓW
CHOROBY ODSETEK ZGONÓW JEST TAKI SAM
ZE WSZYSTKICH POWODÓW JAK DLA RESZTY
POPULACJI
JEŚLI WYLECZENIE JEST NIEMOŻLIWE
NALEŻY DĄŻYĆ DO SZYBKIEJ REMISJI I JAK
NAJDŁUŻEJ JĄ UTRZYMAĆ
PRZEDŁUŻENIE ŻYCIA
ZACHOWANIE SPRAWNOŚCI PACJENTA
Zasady leczenia onkologicznego
1. Ustalenie rozpoznania hist. - pat.
2. Określenie stopnia zaawansowania klinicznego.
3. Ocena stanu ogólnego chorego.
4. Znajomość przebiegu naturalnego choroby.
5. Ustalenie strategii postępowania.
Zasady leczenia onkologicznego
6. Ocena technicznych możliwości przeprowa- dzenia
leczenia (chirurgia, RTH, CHTH).
7. Uzyskanie zgody chorego na leczenie.
8. Ocena odpowiedzi na leczenie.
9. Rehabilitacja i protezowanie.
Taktyka leczenia
onkologicznego zależy od:
 histologicznego typu nowotworu
 jego złośliwości G
 właściwości biologicznych
 umiejscowienia i od zaawansowania procesu
 stanu ogólnego pacjenta i jego zgody na leczenie
 możliwości terapeutycznych
Leczenie onkologiczne
Konieczne jest:
 ustalenie dokładnego planu leczenia (strategii postępowania)
 wdrożenie tego leczenia
 jego modyfikowanie w zależności od efektów leczenia i
ewentualnych powikłań
WSPÓŁCZESNE METODY TERAPII
NOWOTWORÓW
1.
2.
3.
4.
5.
6.
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA
IMMUNOTERAPIA
TERAPIA GENOWA
OCENA STANU PACJENTA
WHO (Zubrod) / KARNOFSKY
skale stopnia wydolności
ECOG /WHO /
Zubrod
Karnofsky
0
100
1
80 - 90
2
60 - 70
3
40 - 50
4
20 - 30
WHO (Zubrod)
Stopień
sprawności
Definicja
0
sprawność prawidłowa, zdolność do wykonywania
samodzielnego wykonywania codziennych czynności
1
obecność objawów choroby, możliwość chodzenia i
wykonywania lekkiej pracy
2
zdolność do wykonywania czynności osobistych,
niezdolność do pracy, spędza w łóżku około połowy
dnia
3
ograniczona zdolność wykonywania czynności
osobistych, spędza w łóżku ponad połowę dnia
4
konieczność opieki osoby drugiej, spędza w łóżku
cały dzień
5
zgon
Skala Aktywności Ogólnej
Karnofsky’ego
 100% - stan prawidłowy, bez skarg, bez zmian chorobowych
 90% - zdolny do normalnej aktywności, bez większych objawów
lub symptomów choroby
 80% - normalna aktywność, jakieś objawy i symptomy choroby
 70% - obsługuje się sam, niezdolny do prowadzenia normalnej
aktywności lub aktywnej pracy
 60% - potrzebuje okresowo osoby towarzyszącej, ale zdolny
obsłużyć większość swoich potrzeb
Skala Aktywności Ogólnej
Karnofsky’ego
 50% - potrzebuje udziału osoby towarzyszącej i często pomocy
medycznej
 40% - obezwładniony, potrzebuje specjalnej troski i osoby
towarzyszącej
 30% - ciężko obezwładniony, wskazana hospitalizacja jakkolwiek
śmierć nie zagraża
 20% bardzo chory, konieczna hospitalizacja, konieczne leczenie
podtrzymujące
 10% - umierający, gwałtowana progresja.
Chemioterapia
Leczenie systemowe obejmuje stosowanie leków:
• cytostatycznych
• hormonalnych
• biologicznych modulatorów odpowiedzi
• immunoterapii
które oddziaływają na komórki nowotworowe
rozprzestrzenione w różnych miejscach organizmu
Wilhelm Conrad
Röntgen
1845-1923
Nagroda Nobla
w 1901 r.
Radioterapia
Polega na stosowaniu promieniowania jonizującego w
leczeniu nowotworów złośliwych.
Metoda ta rozwinęła się na początku lat trzydziestych XX
wieku i obecnie należy do podstawowych metod
leczenia onkologicznego.
 Metoda leczenia neoadjuwantowego jak również
uzupełniającego
 W wybranych przypadkach może stanowić podstawę
leczenia radykalnego
 Bardzo ważna metoda leczenia paliatywnego
Chirurgia onkologiczna
 od operacji możliwie rozległej ale
jeszcze tolerowanej
 do minimalnej ale efektywnej
 marginesy resekcji
Alternatywne
metody leczenia nowotworów:
o nieudowodnionej
skuteczności
czy o udowodnionym
braku skuteczności
Alternatywne metody leczenia
Przegląd badań klinicznych na temat alternatywnych metod
leczenia, które wykazały ich nieskuteczność
 Metoda Livingston-Wheeler (dieta, czyszczące wlewy
doodbytnicze i szczepionki)
 Terapia wielolekowa Di Belli (melatonina, bromokryptyna,
oktreotyd, retinoidy i cyklofosfamid)
 Metoda Revici (glicerol, alkohol n-butylowy, sirkowany olej
roslinny)
Alternatywne metody leczenia
 Chaparral (pustynny krzew używany przez Indian do
leczenia wszystkich chorób)
 Siarczan hydralazyny
 Laetrile (naturalny glikozyd występujący m. in. w pestkach
moreli)
 Chrząstka rekina dostępna w drogeriach i internecie (nie
mylić z antyangiogennym preparatem Neovastat, który jest
w trakcie badań klinicznych)
 Terapia metobliczna Gersona (wlewy dookrężnicze z kawy
naturalnej, specjalna dieta, surowe soki, enzymy,
suplementy)
Alternatywne metody leczenia
 Antyneoplastony Burzyńskiego (mieszanina
peptydów, aminokwasów oraz innych prostych
substancji organicznych)
 Witamina C w wysokich dawkach
 Psychoterapia (zaobserwowano korzystny wpływ
w zakresie bólu i nastroju bez różnic pod
względem czasu przeżycia)
Rola lekarza pierwszego kontaktu w
opiece nad pacjentem onkologicznym
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia onkologicznego
 Możliwość nawrotu choroby nowotworowej
 Prawdopodobieństwo wystąpienia drugiego
pierwotnego nowotworu
 Powikłania przebytego leczenia
 Trudności psychospołeczne
 Profilaktyka I, II, i III rzędu
 Ocena genetycznych predyspozycji do zachorowania na
nowotwór u pacjent i jego rodziny
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
1.„Czekaj i obserwuj”
lub
2.Postępowanie aktywne:
okresowe badania kontrolne
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
 Większość pacjentów z chorobą nowotworową oczekuje
na badania kontrolne, mimo dyskomfortu psychicznego
związanego z samym badaniem
 Często wykonuje się badania o niepotwierdzonym
wpływie na wykrycie nawrotu choroby
 W większości przypadków największe znaczenie
ma wywiad i badanie fizykalne
 Znaczącą część nawrotów wykrywają sami
pacjenci w okresie pomiędzy wyznaczonymi
terminami badań kontrolnych
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Rak piersi
 coroczna mammografia
 po leczeniu oszczędzającym - mammografia co 6
miesięcy
 badanie fizykalne co 3 do 6 miesięcy (raz w roku
po 5 latach)
 coroczne badanie ginekologiczne (m. in. wpływ
kancerogenny tamoksyfenu)
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Rak jelita grubego
 CEA co 3-4 miesiące
 Badania endoskopowe
 Badanie fizykalne i wywiad
 Badania obrazowe wątroby (TK)
 RTG klatki piersiowej
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Rak gruczołu krokowego
 PSA
 Badanie per rektum
 Szczególne znaczenie ma postępowanie w
przypadku stwierdzenia zaburzeń fizjologicznych
nabytych w wyniku leczenia
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Rak jądra
 Markery: bHCG, AFP
 Badanie fizykalne
 RTG klatki piersiowej
 Nawroty często nawet po 10 latach od leczenia
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Ziarnica złośliwa
 Ocena miejsc pierwotnej lokalizacji
nowotworu za pomocą badań obrazowych
(TK, PET)
 Duże ryzyko wystąpienia drugiego
pierwotnego nowotworu (rak piersi, płuca,
przewodu pokarmowego, białaczki, chłoniaki
nieziarnicze)
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Białaczki i chłoniaki nieziarnicze
 Ocena miejsc pierwotnej lokalizacji
nowotworu za pomocą badań obrazowych
(TK, PET)
 Duże ryzyko wystąpienia drugiego
pierwotnego nowotworu (czerniaki, raki
pęcherza moczowego, nerki, wargi, języka,
tarczycy, mięsaki tkanek miękkich, guzy
OUN, zairnica złośliwa i ostre białaczki)
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Rak płuca – dwa schematy (śmiertelność w obu
grupach taka sama)
 Badanie pacjentów tylko w przypadku wystąpienia
niepokojących objawów
 Częste badanie przedmiotowe, RTG i TK klatki
piersiowej
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Nowotwory narządu rodnego: szyjki macicy, trzonu
macicy i jajników
 Uzasadniona jest rutynowa kontrola ale nie ma
potrzeby, żeby była intensywna
 Konieczne badanie pacjentów w przypadku wystąpienia
niepokojących objawów
 Wykrycie wznowy dzięki wykonywaniu intensywnych
badań nie wpływa znacząco na poprawę przeżycia
Postępowanie z chorym po
zakończeniu leczenia
onkologicznego
Nowotwory układu moczowego: pęcherza moczowego i
nerki
 Niepotwierdzona hipoteza sugerująca, że wczesne
usunięcie izolowanego przerzutu raka nerki do płuc
może spowodować wyleczenie
 Częste cystoskopie u chorych po miejscowym leczeniu
raka pęcherza moczowego
 Dotychczas nie ma przekonujących danych aby w
innych przypadkach wykrycie wznowy dzięki
wykonywaniu intensywnych badań wpływało znacząco
na poprawę przeżycia
Molekularne i genetyczne
uwarunkowania
zachorowań na nowotwory
Nowotwory jako wynik serii
germinalnych (wrodzonych) i/lub
somatycznych mutacji
 Mutacja to zmiana molekularna, której towarzyszą
anomalie chromosomowe (marker procesu
nowotworowego)
 Pierwsza specyficzna zmiana chromosomowa odkryto
40 lat temu w komórkach przewlekłej białaczki
szpikowej (CML)- chromosom Filadelfia
 Postęp technik cytogenetycznych i hodowli
komórkowych umożliwia identyfikację wielu aberracji
chromosomowych w nowotworach - zidentyfikowano
ponad 200 powtarzających się translokacji, które
odgrywają rolę w transformacji i/lub progresji
nowotworów specyficznych dla poszczególnych typów
nowotworów, mających znaczenie rokownicze
GENY
Scharakteryzowano ok. 200 genów, które kodują
głównie białka pozytywnie i negatywnie regulujące:
 proliferację
 różnicowanie
 programowaną śmierć komórki (apoptoza)
 stabilizację genomu
 angiogenezę
 inwazyjność i zdolność do tworzenia przerzutów
Rodzaje mutacji
Mutacje powstają w wyniku:
 rearanżacji chromosomowe (translokacje, inwersje,
delecje)
 amplifikacje genowe
 molekularne zmiany DNA pojedynczych nukleotydów
Kliniczne znaczenie mutacji
Obecnie wykrycie aberracji genetycznej metodami
badań genetycznych i/lub molekularnych ma
zastosowanie w:
 rozpoznawaniu nowotworu
 ich klasyfikacji
 określeniu ryzyka progresji
 rokowaniu
 monitorowaniu przebiegu leczenia
 ocenie choroby przetrwałej
 wybór metody leczenia (mutacje genów kodujących
mogących polegać na leczeniu inhibitorami kinaz
tyrozynowych)
Rodzaje uszkodzeń genetycznych
w komórkach nowotworowych
 Zmiany liczby chromosomów
(aneuploidia, poliploidia)
 Zmiany strukturalne chromosomów
Zmiany liczby chromosomów
 aneuploidia: utrata (monosomia) i delecje,
niewzajemne translokacje - utrata jednego z
dwóch alleli; sprzyja nagromadzeniu dalszych
mutacji genomowych i transformacji
nowotworowej
 poliploidia : np trisomia – obecność
dodatkowego chromosomu: efekt dawki –
zwiększenie ekspresji genów
Zmiany strukturalne
chromosomów
 Złamania i błędne połączenia DNA- translokacje,
inwersje, insercje, delecje, duplikacje
 Najczęstsze- translokacje: deregulacja (głównie
nadekspresja) onkogenów zlokalizowanych w
miejscach złamań chromosomów poprzez
przemieszczenie ich w region elementów
regulatorowych; dominuje w chorobach rozrostowych
układu limfatycznego
 Fuzja fragmentów dwóch genów leżących w miejscu
złamania dotkniętych chromosomów - tworzy się nowy
gen (transkrypt mozaikowy); rzadszy w białaczkach i
chłoniakach, częstszy w rozrostach szpikowych i
guzach litych
Mutacje molekularne
Mutacje DNA - submikroskopowe
 Mutacje punktowe (zmiana poj. nukleotydu„missense”, „nonsense”)- efekt: zmiana poj.
aminokwasu, lub „stop kodon”- wytworzenie
uszkodzonego białka; „missense” wykrywa się zarówno
w onkogenach (aktywacja genu, efekty dominującyobecny nawet przy zachowaniu funkcji prawidłowego
drugiego allelu) jak i genach supresorowych
(unieczynnienie kodowanych przez nie białek,
genetycznie i funkcjonalnie recesywne)
 Mutacja powodująca zmianę odczytu kodu
genetycznego („frame shift mutations”)- utrata lub
wstawienie kilku nukleotydów- zakłócenie kodu
genetycznego i synteza nieprawidłowego białka
Geny karcinogenezy
 Onkogeny
 Geny supresorowe
 Geny mutatorowe
Onkogeny
 Geny komórkowe strukturalnie zmienione (protoonkogeny)
zaangażowane w podstawowe funkcje komórkowe – cykl
podziałowy, różnicowanie, apoptoza
 Obecnie znamy ok. 100 onkogenów
 Kontrola wzrostu i różnicowania- cytokiny i czynniki wzrostu
+ ich receptory powierzchniowe- uruchomienie kaskady
wewnątrzkomórkowych sygnałów biochemicznych
 aktywacja i represja różnych genów docelowych
 Protoonkogeny- pełnią rolę na każdym stopniu kaskady
poprzez białka (produkty onkogenów) spełniające rolę:
 zewnątrzkomórkowych stymulatorów wzrostu,
 cytoplazmatyczne czynniki transmitujące sygnały
biochemiczne do jądra komórkowego,
 czynniki regulujące transkrypcję i replikację DNA
 nieprawidłowa aktywacja tych genów zakłóca podstawowe
funkcje komórki i indukuje ich transformację nowotworową
Onkogeny
 również onkogeny zaangażowane w proces starzenia komórek i
apoptozę- przedłużają cykl życiowy komórki i zwiększają ich
przeżywalność, co sprzyja dalszej kumulacji uszkodzeń
genomowych transformacji nowotworowej
 grupa onkogenów, która redukuje zapotrzebowanie komórki na
czynniki wzrostu (niekontrolowane podziały)
 Aktywacja onkogenów zachodzi poprzez mutacje DNA (np.
mutacje punktowa onkogenu RAS w raku jelita i płuc) lub w w
wyniku translokacji chromosomowych (np.
t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej i
translokacja t(8;14)(q24;q32)/IGH-CMYC w chłoniaku Burkita)
 Amplifikacja genomowa (np. amplifikacja CMYC i ERBB2 w
rakach sutka, NMYC w neuroblastoma i MDM2 i CDK4 w
mięsakach
 Są to uszkodzenia dominujące, tzn. efekt uwidacznia się również
w obecności prawidłowego białka
Geny supresorowe (antyonkogeny)
 Kontrolują wejście komórki w cykl komórkowy
(gatekeepers)- regulują wzrost i różnicowanie,
dziedziczy się recesywnie
 Brak supresorowego działania - niekontrolowane
namnażanie się i rozrost nowotworowy
 Przykład – retionblastoma; hipoteza dwóch
uderzeń (dwie mutacje unieczynniające oba
allele: mutacja germinalna i somatyczna) rozwój dziedzicznej formy siatkówczaka
Geny supresorowe (antyonkogeny)
 Mutacje unieczynniające geny supresorowe
korelują często z zaawansowanym stadium
choroby i wysoką złośliwością
 Zidentyfikowano ok. 30 genów supresorowych
oraz istnieją przesłanki wynikające z danych
cytogenetycznych i molekularnych wskazujące na
częstsze istnienie powtarzających się w
nowotworach delecji określonych regionów
chromosomów i utratę heterozygotyczności (loss
of hetereozygosity - LOH)
 W ostatnich latach zidentyfikowano niekodujące
sekwencje RNA (microRNA) regulujące
transkrypcję szeregu genów i wpływające na
procesy komórkowe- proliferację i apoptozę zmiany w ich sekwencji wykryto w kilku
rodzajach nowotworów np. przewlekłej białaczce
szpikowej
Geny mutatorowe
 Geny biorące udział w procesach naprawczych błędnie
sparowanych zasad DNA - odpowiedzialne za
utrzymanie integracji DNA i korekcję błędów w trakcie
replikacji lub w wyniku innych czynników (np.
chemicznych i fizycznych)
 Znany fenotyp mutatora w sporadycznym lub
dziedzicznym raku jelita grubego - to niestabilne
mikrosatelity (powtarzająca się sekwencja kilku
nukeotydów, stały element genomu człowieka). Jako
wynik uszkodzenia genów odpowiedzialnych za procesy
naprawcze DNA nie są odpowiedzialne za transformacje
nowotworową, ale przyczyniają się do stanu
nierównowagi genetycznej i lawinowego wzrostu tempa
mutacji innych genów
 Mutacje germinalne szeregu genów mutatorowych (np.
hMLH1, hMSH2, hPMS1 i hPMS2) powodują dziedziczną
predyspozycję do rozwoju raka jelita grubego i innych
nowotworów
Diagnostyka zmian
genetycznych
 Wykrywanie zmian kariotypowych
 Molekularne metody wykrywania translokacji
chromosomowych
 Badanie rearanżacji limfocytarnych genów
receptorowych
 Wykrywanie mutacji
Wykrywanie zmian kariotypowych
 klasyczna cytogenetyka - analiza chromosomów
przeprowadzana po krótkotrwałej hodowli komórek
nowotworowych in vitro z ew. udziałem czynników
wzrostowych i mitogennych, po prążkowym
wybarwieniu chromosomów metafazalnych
 umożliwia wykrywanie swoistych zmian
chromosomowych w komórkach nowotworowych
istotnych dla diagnostyki różnicowej, rozróżnienie
proliferacji klonalnej od nieklonalnej, również
wykrycie więcej niż jednego klonu w nowotworach
złożonych
 ograniczenia: trudność w uzyskaniu płytek
metafazalnych, zła jakość chromosomów,
ograniczona zdolność rozdzielcza prążków
chromosomowych
Wykrywanie zmian kariotypowychfluorescencyjna hybrydyzacja in situ
 Są to nowoczesne metody obejmujące: metodę M-FISH
(multiplex FISH) i SKY (spectral karyotyping) oraz metoda
porównawczej hybrydyzacji genomowej przy użyciu
micromacierzy (CGH- array comperative genomic
hybridization)
 Istota - poddanie hybrydyzacji, detekcji i lokalizacji
specyficznych, komplementarnych sekwencji nukeotydów
(sondy DNA znakowane różnymi fluorochromami) na
chromosomach lub jądrach komórkowych; najczęściej używane
sondy to sondy centromerowe (ocena zmiany liczby
chromosomów), sondy „malujące” indywidualne chromosomy
oraz sondy specyficzne dla określonych genów lub sekwencji
nukeotydowych (wykrywanie aberracji strukturalnych
chromosomów)
 Metoda M-FISH i SKY - stosowanie 24 kolorów do jednoczesnej
identyfikacji wszystkich chromosomów nie tylko na płytkach
metafazalnych, również w jądrach komórkowych, rozmazach
szpiku i krwi, czy preparatach odbitkowych, skrawkach
mrożonych czy parafinowych; duża czułość, szybkość i
specyficzność
Metoda porównawczej hybrydyzacji
genomowej przy użyciu micromacierzy
(CGH- array comperative genomic hybridization)
 umożliwia globalną analizę genomu i wykrycie zmian
liczby kopii DNA (niezbalansowane delecje, duplikacje i
amplifikacje; nie wykrywa translokacji); całkowite DNA
wyizolowane z komórek badanych (np. nowotworowych) i
referencyjnych (np. limfocyty dawcy) jest znakowane za
pomocą zielonego i czerwonego fluorochromu,
hybrydyzuje się z szeregiem mikrosond DNA – poddanie
analizie relatywnej intensywność fluorescencji próbki
badanej i kontrolnej
 Wskazuje na zrównoważony lub niezrównoważony (utrata
lub zysk) stan poszczególnych sekwencji, dane są
normalizowane i ostatecznie prezentowane w formie
wykresu
 Wysoka rozdzielczość metody pozwala ustalić precyzyjną
mapę zmienionego regionu DNA (nawet poj. genów)- j.t.
molekularne kariotypowanie
Techniki molekularne
Wymagają znajomości genów lub sekwencji DNA. Metody:
 „blottingu” Southerna (ang. Southern blotting)
 reakcja łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain
reaction; PCR
 FISH
 technika mikrosiatek (macierzy) oligonukleotydów (DNA chip
technology)-
Techniki molekularne
Southern blotting - enzymatyczna fragmentaryzacja
badanego DNA, rozdział elektroforetyczny, następnie
przeniesiony na filtr nylonowy, poddanie hybrydyzacji z
wyznakowaną sondą komplementarną do badanych
sekwencji nukleotydów; ocena porównawcza pozycji
znakowanych fragmentów z komórek nowotworowych i
komórek prawidłowych; przydatna metoda do wykrywania
translokacji nawet gdy miejsca złamań DNA skupiają się
na stosunkowo niewielkiej przestrzeni (zmiany w kom.
chłoniaka, białaczek), badanie wymaga dużej ilości DNA,
granica wykrywalności na poziomie ok. 5%
Techniki molekularne
PCR (polymerase chain reaction)- metoda
bardziej nowoczesna analizy DNA,
enzymatyczna amplifikacja fragmentu DNA,
ograniczonego dwoma oligonukleotydami
starterami (ang. primers), zachodząca w trakcie
powtarzających się cykli replikacji i separacji
nici DNA; metoda o wysokiej czułości
(możliwość wykrycia 1 komórki neo na 103- 107
prawidłowych komórek), wymaga niewielkiej
ilości DNA z każdego rodzaju materiału, krótki
czas badania; wykorzystywany w diagnostyce
nowotworów jak również w monitorowaniu
leczenia białaczek, chłoniaków i nowotworów
litych
Techniki molekularne
Technika mikrosiatek (macierzy)
oligonukleotydów (DNA chip technology)metoda o istotnym znaczeniu diagnostycznym
w przyszłości, umożliwia badanie ekspresji
tysięcy genów w czasie jednego badania lub
sekwencjonowanie DNA;
Techniki te doprowadziły do wyodrębnienia
nowych molekularnych podtypów nowotworów
oraz identyfikację nowych markerów
diagnostycznych, rokowniczych i
terapeutycznych
Molekularne markery
nowotworowe
Rearanżacje limfocytarnych genów
receptorowych antygenów limfocytów B i T (geny
immunoglobulinowe IG i geny receptorów komórek T
TCR) - rearanżowane geny są swoistymi markerami,
ich monoklonalny wzór świadczy o złośliwym
charakterze rozrostu i jego rodowodzie;
Przydatne do monitorowania leczenia i identyfikacji ew.
wznowy
Do oznaczenia struktury genów receptorowych stosuje
się metody immunohistochemiczne, wzbogacone o
analizy w cytometrze przepływowym, do badania
molekularnego stosuje się techniki oparte o PCR oraz
blotting Southerna
Wykrywanie mutacji
 Wrodzone mutacje predysponujące do rozwoju
nowotworów i mutacje sporadyczne można wykazać w
badaniach molekularnych opartych na bezpośrednim i
pośrednim badaniu struktury DNA
 W praktyce wykorzystuje się obecnie ok. 10-12 metod;
standardową metodą jest bezpośrednie sekwencjonowanie
DNA stosowane do wykrywania nowych mutacji, ale jest to
metoda kosztowna i czasochłonna
 Metody skanowania DNA pozwalają na szybkie wykrycie
mutacji, ale są one kosztowne i wymagają dużego
doświadczenia;
 Metody diagnostyczne polegają na wykrywaniu znanych
mutacji (ASA, ASO, OLA i in.); wykorzystują m.in. różnice
w migracji elektroforetycznej sekwencji DNA, chemiczna
lub enzymatyczna fragmentaryzacja DNA i analiza
strukturalnie zmienionych przez mutacje duplexów DNA,
inne wykorzystują zmiany mutacyjne odzwierciedlone na
poziomie białka
Mutacje warunkujące dziedziczne
predyspozycje do rozwoju nowotworów
Dwie grupy zespołów silnych predyspozycji do rozwoju
nowotworów:

rodzinne przekazywanie mutacji genów
supresorowych,

dziedziczne defekty reperacji uszkodzeń DNA
prowadzące do wysokiej wrażliwości na działanie
czynników karcinogennych
W obu grupach obserwuje się wzmożoną
transformację nowotworową - obecność inicjujących
zmian germinalnych we wszystkich komórkach
Ryzyko ujawnienia się nowotworów jest bardzo duże
60-100%- a więc identyfikacja osób obciążonych
stwarza szansę odpowiedniej profilaktyki wtórnej
Zespoły wrodzonej mutacji
genów supresorowych
Genetyczna predyspozycja do zachorowania na raka
piersi - wrodzona lub nabyta mutacja genów
BRCA1(40-50%) i BRCA2 (30-40%); 10-20% chorych
na raka piersi jest obciążona rodzinnie, ryzyko
zachorowania u nosicielek - 80%
 mutacja dziedziczna dominująca
 związana jest również ze zwiększonym ryzykiem
zachorowania na raka jajnika (szczeg. BRCA1),
także powodują wzrost zachorowania na rak piersi
u mężczyzn
 mutacja BRCA1 wpływa na zakłócenie cyklu i
rozwoju komórkowego
Zespół Li-Fraumeni
Rzadka autosomalnie dominująca rodzinna predyspozycja do
rozwoju rozmaitych typów nowotworów pochodzenia
mezenchymalnego i nabłonkowego (najczęściej mięsaki
tkanek miękkich i kości, rak piersi przed menopauzą, rzadziej
guz mózgu, rak kory nadnerczy, białaczki)- ujawnia się u
dzieci i dorosłych.
 Mutacja genu supresorowego p53 (TP53), gen
najczęściej mutowany w nowotworach człowieka
 Koduje jądrową fosfoproteinę, która pełni funkcję
czynnika transkrypcyjnego regulującego ekspresję
szeregu innych genów regulatorowych, bierze udział w
negatywnej kontroli kilku krytycznych etapów cyku
komórkowego, ma wpływ na apoptozę i regulację
procesów naprawczych DNA, uszkodzonego przez
promieniowanie jonizujące i niektóre leki cytotoksycvzne
 Germinalny i somatyczny defekt p53 jest mutacją typu
„missense”
 Prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu u tych
osób sięga 50% w wieku 30 lat i 90% w wieku 70 lat
Dziedziczne defekty naprawy
uszkodzeń DNA
Dziedziczna podatność do rozwoju
niepolipowatego raka jelita grubego (zespół
Lynch I i II)- jest stosunkowo częsty (1/200- 1000
osób)
 Zwiększona zapadalność na raka jelita grubego,
narządów rodnych, żołądka, dróg żółciowych i
trzustki
 Indywidualne ryzyko choroby nowotworowej wynosi
80%
 Autosomalnie dominująca cecha jest uwarunkowana
zarodkową mutacją w jednym z genów
mutatorowych: hMSH2 (2p15), hMLH1 (3p21),
hPMS2 (7p22) i hPMS1 (2q31)
Dziedziczne defekty naprawy
uszkodzeń DNA
Zespół nadwrażliwości na promieniowanie
jonizujące (ang. Ataxia- teleangiectasia; AT)
związany z niedoborem immunologicznym i wzrostem
zachorowań na nowotwory, głównie pochodzenia
limfoidalnego, częstość występowania ok. 1/40 000
osób
 Częste występowanie zmian chromosomowych
dotyczących genów receptorów antygenowych
limfocytów T i B
 Gen zmutowany u chorych z zespołem AT
(ATM/11q.23) koduje białko o cechach kinazy, które
prawdopodobnie współdziała z p53 w przekazywaniu
sygnałów wewnątrzkomórkowych- powstaje niepełne
uszkodzone białko
 Mutacje te wykryto również w sporadycznych
rozrostach nowotworowych ukł. chłonnego
Inne mutacje genów mutatorowych
 Xeroderma pigmentosum- wybitnie zwiększona
zapadalność na raka skóry, uwarunkowana
nadwrażliwością na promieniowanie jonizujące,
 Niedokrwistość aplastyczna Fanconiego; chorobie
towarzyszy zwiększona łamliwość chromosomów
 Zespół Blooma – zwiększona częstość wymian chromatyn
siostrzanych
 Zespół Cockaine’a- dziedzicznie uwarunkowana
pęcherzowe złuszczanie naskórka
W w/w zespołach podstawą zaburzeń jest upośledzona
naprawa uszkodzonego DNA, rozpoznawana zazwyczaj
u homozygot (mutacja dziedzicząca się recesywnie)
Silna predyspozycja do rozwoju nowotworów złośliwych
przejawia się już w wieku dziecięcym zwiększoną
zachorowalnością na białaczki, chłoniaki i nowotwory
centralnego układu nerwowego
Swoiste zmiany genetyczne w
nowotworach hematologicznych
Translokacje prowadzące do deregulacji protoonkogenów:
typowa cytogenetyczna cecha rozrostów nowotworowych
komórek limfatycznych to translokacje chromosomowych
genów receptorów antygenowych limfocytów B (IG) lub T
(TCR)
 Klasyczna translokacja t(8;14)(q24;q32) występuje w
chłoniaku Burkitta; translokacja przemieszcza onkogen
CMYC (8q24) do rejonu genów immunoglobulinowych
kodujących łańcuchy ciężkie lub lekkie immunoglobulin,
w efekcie nadekspresja onkogenu; produkt CMYC jest
zaangażowany w kontrolę transkrypcji genów
regulujących proliferację komórek i ich różnicowanie
Swoiste zmiany genetyczne w
nowotworach hematologicznych
 Podobne translokacje w innych podtypach chłoniakównajczęściej t(14;18)(q32,q21) występująca w przeszło
90% przypadkach chłoniaka grudkowego (marker), 30%
chorych na chłoniaka z dużych komorek typu B.
Prowadzi do deregulacji genu BCL2, inhibitora apoptozy
 Swoista translokacja t(11;14) w komórkach
agresywnego chłoniaka typu B z komórek płaszcza;
deregulacja i nadekspresja genu kodującego cyklinę D1
(CCND1, BCL1, PRAD1) kontrolującą przejście z fazy
spoczynku G1 do fazy S cyklu komórkowego- występuje
w 50-60% przypadków
Swoiste zmiany genetyczne w
nowotworach hematologicznych
 Translokacja genu BCL6 t(3q27) funkcjonującego jako czynnik
transkrypcyjny biorący udział w regulacji różnicowania komórek B,
niezbędny dla rozwoju ośrodków zarodkowych limfocytów- w 40%
chłoniaków z dużych komórek typu B i 10% chłoniaków grudkowych
Translokacje prowadzące do fuzji genów:
 t(2;5)(p23;q35)- obecne w 50% przypadków chłoniaków
anaplastycznych typu T występujących głównie u dzieci; dotyczy
genów ALK i NPM, tworzy się chimeryczny transkrypt NPM-ALK o
cechach kinazy tyrozynowej, jest pomyślnym czynnikiem
rokowniczym, istotnym w wyborze postępowania
terapeutycznego; w badaniu immunohistochemicznym gen ALK
nie ulega ekspresji w prawidłowych komórkach- jest najbardziej
efektywną metodą diagnostyczną w chłoniakach
anaplastycznych
Swoiste zmiany genetyczne w
nowotworach hematologicznych
 t(9;22)(q34;q11) zwana translokacją Filadelfia występuje prawie we
wszystkich przypadkach przewlekłej białaczki szpikowej (CML), w 1725% przypadków ALL u dorosłych i 2-3% de novo AML; polega na fuzji
genu ABL1 z fragmentem BCR - chimeryczny transkrypt BCR-ABL1,
którego produkt ma właściwości kinazy tyrozynowej i posiada
właściwości transformujące; wysoce niekorzystny czynnik rokowniczy,
chorzy mają szanse na skuteczne leczenie imatynibem (blokowanie
białka BCR-ABL1). Przydatny marker monitorowania leczenia
 t(15;17) itp. to ważne translokacje chromosomowe w AML dotyczy
genu kodującego receptor kwasu retinowego (retinoic acid receptor
alpha; RARA)- w 100% przypadków ostrej białaczki promielocytarnej,
RARA odpowiada za represję lub aktywację genów biorących udział w
rozwoju komórek szpikowych i blokadę ich różnicowania - blok można
ominąć poprzez stosowanie wysokich dawek kwasu retinowego, co
spowodowało znaczne wydłużenie przeżycia
Mutacje w nowotworach litych
 Stanowią 95% wszystkich chorób rozrostowych - ale
wiedza na temat swoistych zmian cytogenetycznych
oraz klinicznego znaczenia w tych nowotworach jest
bardzo ograniczona; to wynik trudności
metodologicznych, rozmaitością i złożonością zmian
cytogenetycznych w komórkach nowotworów litych
 Większość nowotworów wykazuje pochodzenie
monoklonalne, nowotwory nabłonkowe wieloklonalność
 Zidentyfikowano ponad 200 powtarzających się
aberracji chromosomowych. Najczęstsze: translokacje,
delecje i inwersje, zwiększona liczba kopii sekwencji
DNA (dmin i hsr)
Translokacje chromosomów w
mięsakach
W kilku podtypach mięsaka (maziówczak złośliwy,
tłuszczokomięsak śluzowy, mięsak Ewinga i mięsak
poprzecznie prążkowany- typ pęcherzykowy) występują
specyficzne translokacje mające znacznie diagnostyczne
 t(X;18)(p11,2;q11,2)- cytogenetyczny marker w
maziówczaku złośliwym, niekorzystny czynnik
rokowniczy występuje w podtypie dwufazowym o
szybszym tempie proliferacji
 t(11;22)(q24;q12) specyficzna dla mięsaka Ewinga,
trudnego do odróżnienia od innych mięsaków z drobnych
komórek, pomocnicza w różnicowaniu
 homologiczny gen FUS wynik t(12;16)(q13;p11)typowy
dla tłuszczakomięsaka śluzowego, wynik fuzji z genem
CHOP, kodującym najprawdopodobniej negatywny
regulator transkrypcji
Amplifikacje genów w
nowotworach litych
 Zwiastunami amplifikacji genów są
pozachromosomowe (dmin) lub
wewnątrzchromosomowe struktury (hsr) zawierające
wielokrotnie powielone kopie genów; najczęściej
amplifikacji ulegają znane protoonkogeny (MYC, RAS,
receptory czynników wzrostu ERBB-1 i -2, FGFR-1 i -2)
jak i geny zaangażowane w regulację cyklu
komórkowego (CCND1, CCNE, MDM2, CDK4)
 Amplifikacje obserwuje się w 50-80% przypadków
neuroblastoma, raka piersi i jajnika,
drobnokomórkowego raku płuca i raka
płasnonabłonkowego głowy i szyi
Amplifikacje genów w
nowotworach litych
 Są niekorzystnym czynnikiem rokowniczym (wysokie
ryzyko naciekania i przerzutów)
 Ostatnie badania wykazały, że nowotwory z
amplifikacją genów kodujących kinazy tyrozynowe
(CKIT, PDGFR, VEGFR, EGFR) są wrażliwe na leczenie
niskocząsteczkowymi inhibitorami tych białek
 Sposoby wykrywania: analiza cytogenetyczna FISH,
CGH, blotting Southerna, techniki PCR
Cytogenetyka neuroblastoma
 Ok. 25% przypadków wykazuje amplifikację
genu NMYC (2p24) wykrywalna już w
pierwszym okresie choroby, jest
niekorzystna rokowniczo, leczenie
konwencjonalne nieskuteczne
 Inne markery: index DNA, delecje
chromosomu 1p i 14q oraz ekspresja genów
kodujących receptory czynników
neurotroficznych
Wyróżniono 3 podtypy
neuroblastoma
1. brak amplifikacji NMYC, z hiperploidią lub okołotriploidią,
nadekspresja genu TRK-A- nowotwór w zaawansowaniu
lokalnym, u dzieci poniżej 12 m-cy, przeżycia powyżej 95%
2. okołodiploidalny kariotyp, delecja 1p lub 14q, niska ekspresja
TRK-A- chorzy starsi, w bardziej zaawansowanym stadium i
wolnym wzrostem, rokowanie gorsze – 25% przeżyć
3. obecna amplifikacja NMYC z delecją 1p i diploidalny kariotyp,
brak lub niska ekspresja TRK-A- chorzy w starszym wieku,
zaawans. choroba, szybka progersja, przeżycia poniżej 5%
Mutacje aktywujące onkogeny
 Liczne mutacje genów zaangażowanych w kluczowe
funkcje komórki- rosnący potencjał terapii celowanej
(inhibitory kinazy tyrozynowej- CKIT, PDGFRA, EGFR)
 Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego
(ang. gastrointestinal stromal tumors GIST)nadekspresja i mutacja CKIT, rzadziej PDGFRA,
odpowiedź na leczenie celowane 85%
 Mutacje CKIT i PDGFRA obecne również w
maziówczakach i innych mięsakach
 Mutacje EGFR obecna w komórkach raka
niedrobnokomórkowego płuc
DZIEDZICZNY RAK PIERSI LUB
JAJNIKA
(KRYTERIUM RODOWODOWO KLINICZNE)
A.
Diagnoza definitywna – przynajmniej 3 krewnych
dotkniętych rakiem piersi/jajnika w dowolnym wieku
B.
Diagnoza z dużym prawdopodobieństwem
- 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I°(lub II°przez
mężczyznę)
- 1 rak piersi i 1 rak jajnika wśród krewnych I°(lub
II°przez mężczyznę)
DZIEDZICZNY RAK PIERSI LUB
JAJNIKA
(KRYTERIUM RODOWODOWO KLINICZNE)
C.
Diagnoza z dużym prawdopodobieństwem:
- rak piersi poniżej 40 rż.
- obustronny rak piersi (jeden w wieku <50rż)
- rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty
- rak piersi i jajnika u tej samej osoby
- rak piersi u mężczyzny
- rak jajnika w wieku 46-50 lat, w stopniu G3 i/lub III lub
IV °
klinicznym
- rak jajnika w wieku 51-60 lat, w stopniu G1/2 i/lub I lub
II °
klinicznym
Genetyczne uwarunkowanie raka
piersi
 Najczęstsze są mutacje genów BRCA1 i BRCA2
 U nosicielek genu BRCA1 istnieje 50-80% ryzyko rozwoju
raka piersi i 40% ryzyko rozwoju raka jajnika, i około 10%
ryzyko raka jajowodu i otrzewnej.
 Średni wiek zdiagnozowania raka piersi to 42-45 lat, a raka
jajnika - 54 lata. Guzy cechują się szybkim rozwojem i w
90% rak piersi jest w stopniu G3, ER -, a rak jajnika w III/IV
st. FIGO
 U nosicielek genu BRCA2 istnieje 31- 56% ryzyko rozwoju
raka piersi i 11-27% ryzyko rozwoju raka jajnika. Średni
wiek zdiagnozowania raka piersi u kobiet 52 lata, u
mężczyzn 53 lata, oraz raka jajnika 62 lata.
Genetyczne uwarunkowanie raka
piersi
 Diagnostyka genetyczna w kierunku mutacji BRCA2 w Polsce
tylko u rodzin gdzie wystąpił rak piersi u mężczyzny, lub
niezależnie od płci gdy wystąpił co najmniej jeden rak
jajnika i jeden rak żołądka, jelita grubego lub trzustki u
krewnych w I ° lub II ° pokrewieństwa
 BRCA X – u 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie
zespołami HBC, HBOC, oraz u 40% z zespołem HOC nie
wykrywa się mutacji genów BRCA1 i BRCA2. W
pojedynczych przypadkach można rozpoznać zespół LiFraumeni (p53), chorobę Cowdena (PTEN), HNPCC (MSH2,
MLH1), heterozygotyczne nosicielstwo mutacji genu ATM
(ataksja teleangiektazja)
Genetyczne uwarunkowanie raka
piersi - postępowanie
Profilaktyka
 doustna antykoncepcja – BRCA1 do 25rż. przeciwwskazana
(stosowanie przez 5 lat zwiększa ryzyko r. piersi o 35%) ,
ale o 50% zmniejszają ryzyko r. jajnika – stosowanie w
późniejszym wieku. Gdy nie ma mutacji BRCA1 – doniesienia
o zwiększeniu ryzyka r. piersi.
 hormonalna terapia zastępcza – w rodzinach z obciążonym
wywiadem w kierunku r. piersi 3 krotny wzrost
zachorowania.
 karmienie piersią – u nosicielek BRCA1 karmienie przez 18
m-cy redukuje ryzyko r.p. o 50% czyli z 50-80% do 25-40%
 chemoprewencja – Tamoxifen redukuje ryzyko o 50%, selen
Genetyczne uwarunkowanie raka
piersi - postępowanie
Badania kontrolne
 Usg od 25 rż,
 Mammografia od 35 rż,
 Usg dopochwowe i
 Ca125 od 30-35 rż.
 generalnie 5 lat wcześniej niż najwcześniejsze
zachorowanie w rodzinie.
 Nawet w prawidłowo prowadzonych badaniach tylko u
10% rozpoznaje się raka piersi lub raka jajnika w I°
zaawansowania.
DZIEDZICZNY RAK JELITA
GRUBEGO
10-20% raków jelita grubego ma podłoże
genetyczne
 Dziedziczny niezwiązany z polipowatością rak jelita
grubego (HNPCC, zespół Lyncha)
 Polipowatość rodzinna w tym zespoły Gardnera,
Zankasa, Turcota, Peutz- Jeghersa i polipowatość
młodzieńcza
HNPCC – Zespół Lyncha
5% przypadków raka jelita grubego spowodowanych jest
mutacjami genów MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, PMS2
Cechy kliniczne
 Wczesny wiek zachorowania <45rż.
 Częstsza prawostronna lokalizacja
 2 i więcej przypadków r.j.g. wśród krewnych I °
 Wiele synchronicznych i metachronicznych ognisk r.j.g.
 Występowanie choroby w kolejnych pokoleniach
(transmisja pionowa)
 Zwiększona częstość w rodzinie raków trzonu macicy,
jelita cienkiego i dróg moczowych
Rozpoznanie HNPCC
Na podstawie mutacji genów lub na podstawie
danych rodowodowo-klinicznych
 U co najmniej 3 członków rodziny wykryto r.j.g.
Lub raka trzonu macicy, jelita cienkego, lub
dróg moczowych; jeden jest krewnym I°
dwóch pozostałych
 wykluczono polipowatość rodzinną,
występowanie mnogich polipów j.grubego
 Co najmniej 2 z tych osób to krewni I°w dwóch
różnych pokoleniach
 Przynajmniej u 1 spośród tych osób raka
zdiagnozowano przed 50 rż.
Postępowanie w HNPCC
 Dieta ubogotłuszczowa, ograniczenie mięsa czerwonego,
dodatki otrębów pszennych i błonnika
 Aspiryna, piroxicam, wapń, witamina C
 Kolonoskopia co 1-2 lata od 20-25 rż. Co najmniej 5 lat
wcześniej niż najwcześniejsze zachorowanie w rodzinie
 Kobiety – coroczne badania ginekologiczne z usg
dopochwowym i badaniem histopatologicznym wyskrobin z
macicy.
 Inne badania w zależności od lokalizacji innych npl w
rodzinie
FAP – Rodzinna polipowatość
gruczolakowata jelita grubego
 Objawy FAP występują wcześniej niż HNPCC, już w 2
dekadzie życia.
 W około 60-85% FAP wykrywane są mutacje w genie
supresorowym APC (adenomatous polyposis coli)
 Klinicznie: liczne (setki) polipów w śluzówce jelita grubego.
Transformacja w nowotwór złośliwy występuje przed 40 rż.
 Profilaktyka = kolektomia
 Oprócz polipów w jelicie obserwuje się jeden lub kilka ob.
jawów pozajelitowych – zmiany w wyższych odcinkach
przewodu pokarmowego (gruczolaki), zmiany w siatkówce
oka, nowotwory poza j.g. (wątrobiaki, raki brodawkowe
tarczycy, npl. nadnerczy), zmiany w kośćcu i skórne
INNE FORMY FAP
 Zespół Garnera ( torbiele gruczołów łojowych skóry,
kostniaki i włókniakowatość naciekowa (desmiod tumor),
zmiany w uzębieniu)
 Zespół Turcota – współwystępowanie npl przewodu
pokarmowego i OUN. 2 formy: dziedziczona autosomalnie
dominująco z występowaniem rdzeniaka (mutacja w APC) i
dziedziczona autosomalnie recesywnie z występowaniem
glejaka wielopostaciowego (mutacja w genach naprawy
DNA).
INNE FORMY FAP
 Zespół Peutz-Jeghersa – nie związany z APC, liczne
hamartomatyczne polipy błon śluzowych, oraz obecność
przebarwień wokół warg, w jamie ustnej, na twarzy i w
okolicy narządów płciowych. Polipy nie ulegają
zezłośliwieniu, ale większe ryzyko npl trzustki, piersi, płuc,
jajnika i macicy.
 FJP – familial juvenile polyposis - dziedziczy się
autosomalnie dominująco. Liczne polipy przewodu
pokarmowego. Mają podwyższone ryzyko transformacji npl.
p. pokarmowego. Polipy same zanikają w 75% przypadków
do 10 rż.
Epidemiologia FAP
uwarunkowania gentyczne
 Rodzinna polipowatość gruczolakowa (FAP)
 >100 polipów, zwykle po lewej str.
 przyczyna 1% raków j. grubego
 Dziedziczenie autosomalne dominujące – mutacja genu
APC
 1/10 000 urodzeń, ale w 20% – spontaniczna mutacja
 U wszystkich dotkniętych FAP rak rozwinie się przed 35 r.ż
 inne objawy – wtórne nowotwory trzustki, wątroby, dróg
żółciowych, żołądka, tarczycy, a także kostniaki, zębiaki
FAP
FAP - profilaktyka
 Dodatni wywiad rodzinny? – badania genetyczne, w celu
rozpoznania choroby przed wystąpieniem objawów
 Sigmoidoskopia co 6-12 m-cy od 10 r.ż.
 Dodatni wynik badań – regularne kolonoskopie, NSLPZ
 Całkowita kolektomia: po rozpoznaniu FAP – przed 20 r.ż (5%
przypadków raka na tle FAP pojawia się właśnie przed 20 r.ż)
 Proktokolektomia odtwórcza z wytworzeniem zbiornika
jelitowego z jelita krętego (TPC-IPAA)
 TPC-IPAA- total proctocolectomy with ileal pouch- anal
anastomosis) – usunięcie całego jelita grubego z odbytnicą,
zespolenie kanału odbytu ze zbiornikiem jelitowym (z j.
krętego), z wytworzeniem odbarczającej ileostomii (do
zamknięcia po 3 m-cach)
AFAP
 AFAP- attenuated FAP - postać poronna,
>100 poplipów, z prawej str.; inne niż w FAP
miejsce mutacji w obrębie APC
 dziedziczny zespół płaskich gruczolaków
 Ryzyko rozwoju raka zwiększone
 Objawy później, ok. 50 r.ż.
 Leczenie mniej agresywne
Zespół Turcota
 BTP- brain tumors-polyposis- guzy mózgu i polipy
jelita grubego
 Turcot I - glejaki i gruczolaki okrężnicy
 Tutcot II - medulloblastoma+FAP
 Glejak/nabłoniak u młodej osoby=wskazanie do
kolonoskopii
 Leczenie jak w przypadku FAP
INNE NOWOTWORY
DZIEDZICZNE
Nerka
 Guz Wilmsa (nephroblastoma) – geny WT1, WT2, FWT1,
FWT2
 Rak jasnokomórkowy zespół VHL i rodzinny rak
jasnokomórkowy nerki (F-CCRC) –kryterium kliniczne –
CCRC poniżej 55 rż lub rak żołądka lub rak płuca u
krewnych I° pacjenta z CCRC, zalecenia usg nerek co 23 lata od 30 rż
Rak gruczołu krokowego

Rodzinne występowanie raka prostaty jest najistotniejszym
czynnikiem ryzyka r.p. Skryning od 45 rż PSA i per rectum

Kryteria kliniczne:

Rozpoznanie definitywne gdy co najmniej jedna z cech
1. r.p. u 3 lub więcej krewnych I°
2. r.p. w 3 kolejnych pokoleniach
3. r.p. w wieku poniżej 56 rż u co najmniej 2 krewnych

Rozpoznanie z wysokim prawdopodobieństwem gdy co
najmniej jedna z cech
1. r.p. u co najmniej 3 lub więcej krewnych bez spełnienia
warunków 1 i/lub 2 dla diagnozy definitywnej
2. r.p. u 2 krewnych, z których co najmniej jeden
rozpoznano poniżej 60 rż i/lub transmisja pionowa, bez
spełnienia warunku 3 dla diagnozy definitywnej
3. Co najmniej 1 r.p. rozpoznany poniżej 50 rż bez
spełnienia kryteriów dla diagnozy definitywnej.
PROFILAKTYKA
 ukierunkowane działanie prewencyjne,
 zmniejsza ryzyko zachorowania na chorobę
nowotworową,
 redukuje liczbę nowych przypadków,
 wymaga zaangażowania pacjenta,
 podstawowe zadanie współczesnej medycyny.
PROFILAKTYKA NOWOTWORÓW
 pierwotna,
 wtórna,
 trzeciorzędowa.
Profilaktyka pierwotna nowotworów
 różnice w częstości występowania nowotworów na różnych obszarach
geograficznych i badania wpływu migracji populacji na zapadalność
sugerują, że nowotworom można zapobiegać poprzez modyfikację
osobniczych nawyków oraz czynników środowiskowych. Jednak w
przypadku wielu czynników ryzyka ich wyeliminowanie lub
modyfikacja nie są możliwe
 strategia postępowania w profilaktyce nowotworów obejmuje:
-unikanie karcynogenów (najważniejsze- dym tytoniowy)
-modyfikacja metabolizmu i efektów działania karcynogenów
-leczenie zmian przednowotworowych.
-zmianę nawyków żywieniowych i zdrowy tryb życia
- ocenę predyspozycji genetycznych
- szczepienia
 ponad 60% nowotworów wywołanych jest paleniem tytoniu i dietą, a
znaczna część z pozostałych 40% -innymi czynnikami
środowiskowymi.
Rola lekarza pierwszego
kontaktu w profilaktyce
nowotworów
 Tytoń
 Nadwaga i otyłość
 Żywienie
 Nakłanianie uczestnictwa w badaniach
przesiewowych
PALENIE TYTONIU
 najważniejszym zadaniem w profilaktyce pierwotnej
nowotworów jest bez wątpienia redukcja ekspozycji na
dym tytoniowy (dotyczy to zarówno aktywnego palenia
jak i biernego narażenia)
 około 40% dorosłych mężczyzn i 25% kobiet codziennie
pali tytoń
 60% nowotworów u mężczyzn w wieku 39-69 lat jest
następstwem narażenia na dym tytoniowy (rak płuca,
krtani, jamy ustnej, przełyku, pęcherza moczowego,
moczowodów i miedniczki nerkowej oraz trzustki).
 udowodniono, że palenie tytoniu jest najważniejszym
czynnikiem ryzyka rozwoju raka płuca, a zaprzestanie
palenia (we wszystkich grupach wiekowych) przynosi
korzyść w postaci zmniejszenia współczynnika
zachorowalności i umieralności
PALENIE TYTONIU
 szacuje się, że paleniem tytoniu spowodowanych jest 90%
przypadków raka płuc u mężczyzn i 78% u kobiet.
 do czynników ryzyka zalicza się również niezamierzone
narażenie na dym tytoniowy (second hand smoking).
 palenie tytoniu zwiększa ryzyko raka pęcherza
moczowego 1,5-7-krotnie, a połowa przypadków tego
nowotworu jest wykrywana właśnie u palaczy.
 tytoń (papierosy, fajka, cygara, tytoń do żucia) jest
odpowiedzialny za około 90 % raków jamy ustnej u
mężczyzn i około 60% u kobiet - ryzyko zachorowania
wzrasta proporcjonalnie do ilości zużywanego dziennie
tytoniu.
Alkohol
 spożywanie alkoholu (zwłaszcza wysokoprocentowego i
piwa) jest drugim głównym czynnikiem ryzyka raka
jamy ustnej
 ryzyko wzrasta proporcjonalnie do ilości
konsumowanego alkoholu- wykazano, że równoczesne
używanie alkoholu i tytoniu jest związane ze znacznie
większym zagrożeniem niż wynikałoby to z prostego
zsumowania ich działania biologicznego
Promieniowanie UV
 najlepszą metodą redukcji ekspozycji na ultrafiolet jest
unikanie promieniowania słonecznego w godzinach jego
największej aktywności (pomiędzy 11 i 15) oraz noszenie
odpowiednich ubrań (długie rękawy i kapelusz) w momencie
narażenia
 skuteczność filtrów pochłaniających promieniowanie UV jest
wciąż dyskutowana i pozostawia sporo wątpliwości, szczególnie
w aspekcie profilaktyki czerniaka skóry
 ochrona warg przy pomocy kolorowej pomadki do ust lub filtra
przeciwsłonecznego i spędzanie mniejszej ilości czasu w
miejscach nasłonecznionych zmniejszają ryzyko zachorowania
na raka wargi dolnej.
 w celu redukcji zachorowań na raka i czerniaka skóry
wskazane jest unikanie oparzeń słonecznych (szczególnie w
dzieciństwie i u nastolatków) oraz minimalizacja całkowitej
skumulowanej dawki pochłoniętego promieniowania UV
Procent młodzieży w wieku 12-17 lat
używającej regularnie tytoniu w USA
Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389
Palenie tytoniu w Polsce przez
osoby dorosłe
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Palenie tytoniu w Polsce przez
osoby dorosłe
•Szczególnie często nałóg palenia występuje wśród
czterdziestolatków. W tej grupie wieku pali prawie
połowa mężczyzn i więcej niż co trzecia kobieta.
•Osoby mocno uzależnione, tj. palące co najmniej 20
papierosów dziennie stanowią 60% ogółu palących
mężczyzn;
•Natomiast wśród palących kobiet mocno uzależniona
jest co trzecia.
•Od co najmniej 10 lat pali 2/3 ogółu kobiet z tym
nałogiem, a wśród mężczyzn – blisko 70%.
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Palenie tytoniu w Polsce przez
osoby dorosłe
Najliczniej palą tytoń
•czterdziestolatkowie,
•osoby z wykształceniem zasadniczym zawodowym
•oraz osoby rozwiedzione.
Blisko 5,8 mln osób dorosłych rzuciło palenie, z tego
ponad 1/3 w ciągu ostatnich 4 lat.
Uwzględniając cechy demograficzne dawnych palaczy
można zauważyć, że decyzje takie najczęściej
podejmowały:
•osoby najlepiej wykształcone,
•a także osoby żyjące w związkach małżeńskich.
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Umieralność na raka płuca w rejonach o różnym
odsetku osób nałogowo używających tytoniu i
wpływu profilaktyki pierwotnej (USA)
Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389
Umieralność na raka płuca w USA w latach
1950 - 2005 (USA)
Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389
Umieralność
na raka
płuca w USA
w latach
1865 1970 (USA)
Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389
Zapadalność i umieralność z powodu raka płuca
w latach 1975 - 2005 w USA
Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389
Spożycie alkoholu w Polsce
•Spożycie przekracza 10 litrów 100% alkoholu per
capita rocznie.
•Mężczyźni w Polsce piją dokładnie 4,5 raza więcej niż
kobiety.
•Kobiety, w porównaniu z mężczyznami, są dwa razy
częściej abstynentkami.
•Około jedna trzecia z nich deklaruje niepicie w ciągu
12 miesięcy poprzedzających badanie, a ich odsetek
wśród pijących duże ilości alkoholu (powyżej 12 litrów
rocznie) jest dziesięciokrotnie niższy.
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Spożycie alkoholu w Polsce
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Spożycie alkoholu w Polsce
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Spożycie alkoholu w Polsce
Strukturę konsumpcji wyznaczają mężczyźni wypijając
ponad 80% alkoholu w Polsce.
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Spożycie alkoholu w Polsce
Zgodnie z oczekiwaniami, wino „odpowiada” za mniej więcej
jedną czwartą konsumpcji alkoholu wśród kobiet. Wbrew jednak
utartym stereotypom, ulubionym napojem kobiet staje się piwo,
a tuż za nim wódka, oba trunki z udziałami blisko 40%
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Spożycie alkoholu w Polsce
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Spożycie alkoholu w Polsce
Blisko jedna trzecia mężczyzn wypija przy przeciętnej okazji powyżej
100 ml 100% alkoholu, co odpowiada co najmniej „ćwiartce” wódki.
Tylko 6% pije zwykle mniej niż 25 ml 100% alkoholu, co można uznać
za granicę, poniżej której korzyści zdrowotne płynące z picia
przeważają nad zagrożeniami zdrowia.
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Spożycie alkoholu w Polsce
Od lat przyjmuje się za Brytyjskim Królewskim
Towarzystwem Psychiatrycznych, że roczna
konsumpcja powyżej 10 litrów 100% alkoholu dla
mężczyzn i powyżej 7,5 litra dla kobiet niesie za
sobą podwyższone ryzyko wystąpienia chronicznych
problemów zdrowotnych.
Na ryzyko takich problemów narażonych jest
•14% mężczyzn i
•3% kobiet w Polsce.
Większe od przeciętnego ryzyko mają mężczyźni w
szerokim przedziale wieku 30-59 lat i kobiety 20-39
lat.
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
Dieta i czynniki zakaźne
 z rozwojem raka żołądka związane są spożywanie
dużej ilości soli, a także wędzonych, solonych i
marynowanych mięs, ryb i warzyw oraz pokarmów źle
przechowywanych
 w większości populacji od wielu lat obserwuje się
spadek liczby zachorowań na raka żołądka związany z
unikaniem ww. czynników etiologicznych (głównie
poprawa warunków przechowywania i transportu
żywności)
 czynniki ryzyka raka jelita grubego w większości
związane są z dietą bogatą w tłuszcz, białko, kalorie,
alkohol i mięso w połączeniu z siedzącym trybem życia.
Dieta i czynniki zakaźne
 polipy jelita grubego są bezpośrednimi prekursorami
raka i ich usuwanie zmniejsza zachorowalność i
śmiertelność nim spowodowaną
 dieta bogata w tłuszcze, w wzrostem ryzyka
zachorowania szczególności pochodzenia zwierzęcego,
związane jest ze na raka prostaty- nadal jednak nie
ustalono, czy dieta oparta na produktach pochodzenia
roślinnego i o niewielkiej zawartości tłuszczu będzie
miała działanie ochronne.
Dieta i czynniki zakaźne
 profilaktyka pierwotna raka szyjki macicy polega na
zapobieganiu zakażeniom chorobami przenoszonymi drogą
płciową
 skutecznym zabezpieczeniem jest stosowanie prezerwatyw w
połączeniu z plemnikobójczymi środkami antykoncepcyjnymi
(działanie przeciwwirusowe)
 unikanie czynników ryzyka raka szyjki macicy: wczesny
początek aktywności seksualnej, liczni partnerzy seksualni,
liczne porody, długotrwałe stosowanie doustnych leków
antykoncepcyjnych, palenie papierosów.
Dieta
Wysokotłuszczowa
Używanie środków konserwujących
Dieta
 Wysokotłuszczowa
 Obecnie w Polsce 20% dzieci ma nadwagę
Nadwaga i otyłość w Polsce w 2004 r.
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
NADWAGA I OTYŁOŚĆ
 Co trzeci dorosły Polak waży zbyt dużo, a co ósmy jest
otyły.
 Obserwowana od lat większa dbałość o wagę ciała
spowodowała, że częstość występowania zbyt dużej wagi
ciała wśród kobiet jest obecnie niższa niż wśród mężczyzn
(27% ogółu kobiet i blisko 33% ogółu mężczyzn),
 a równocześnie kobiety dużo częściej mają niedobór masy
ciała (niedowagę), w tym zwłaszcza kobiety młode (do 30
roku życia).
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
NADWAGA I OTYŁOŚĆ
 najczęściej występują one wśród osób 50-letnich lub
starszych,
 posiadających wykształcenie co najwyżej zasadnicze
zawodowe,
 mających długotrwałe problemy zdrowotne,
 osób niepełnosprawnych
 oraz osób oceniających swoje zdrowie jako złe lub
bardzo złe.
STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r.
HPV
NISKI POTENCJAŁ
ONKOGENNY
ŚREDNI POTENCJAŁ
ONKOGENNY
WYSOKI POTENCJAŁ
ONKOGENNY
HPV 6, 11
HPV 31, 33, 35
HPV 16, 18
CIN I
i częściowo CIN II,
kłykciny kończyste
rzadko rak inwazyjny
rak inwazyjny
płaskonabłonkowy
i gruczołowy
transformacja nowotworowa nabłonka wielowarstwowego płaskiego szyjki
Szacowane światowe skutki kliniczne
zakażeń wirusem HPV
Rak szyjki macicy: 493 000 w 20021
Zmiany przedrakowe wysokiego stopnia :
10 milionów
Zmiany niskiego stopnia w szyjce
macicy: 30 milionów2
Kłykciny kończyste:
30 milionów3
Infekcja wirusem HPV bez
zauważalnych
nieprawidłowości:
300 millionów2
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva,
Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO
Features. 1990;152:1–6.
Profilaktyka wtórna
nowotworów
Skrining, przesiew:
działania wśród osób bez objawów choroby w celu wykrycia
choroby w okresie bezobjawowym lub przedklinicznym
W badaniach przesiewowych przeprowadza się w
populacji jeden lub kilka testów, których celem jest
znalezienie ukrytego raka
Najważniejszym dowodem na skuteczność badania jest
obniżenie umieralności na nowotwór poddany badaniu
przesiewowemu
Niestety, dotyczy tylko kilku chorób - rak sutka, szyjki
macicy, jelita grubego, czerniak złośliwy;
Warunki dla badań przesiewowych:
•istotny problem zdrowotny i społeczny
•długa faza rozwoju przednowotworowego i
przedinwazyjnego
•znane skuteczne leczenie
•akceptowane metody diagnostyczne
•aspekt ekonomiczny
BADANIE PRZESIEWOWE
powszechne (populacyjne)
aktywne
wiarygodne (test)
tanie
BADANIA PRZESIEWOWE –
CECHY NARZĘDZIA (TESTU)
 WYSOKA CZUŁOŚĆ
 DUŻA SWOISTOŚĆ
 TANIE
 BEZPIECZNE
 PROSTE
 ŁATWE DO ZASTOSOWANIA
 MOŻLIWE DO ZASTOSOWANIA W SKALI MASOWEJ
BADANIA PRZESIEWOWE –
CECHY NARZĘDZIA (TESTU)
 Ocena badań przesiewowych
 wartość testu (validity) zależy od jego wydolności w
odróżnianiu osób chorych od zdrowych
 czułość (sensitivity) to prawdopodobieństwo uzyskania
testu dodatniego u osób chorych. Wraz ze wzrostem
czułości spada ilość wyników fałszywie ujemnych.
BADANIA PRZESIEWOWE –
CECHY NARZĘDZIA (TESTU)
 specyficzność (specificity) określa prawdopodobieństwo
uzyskania testu ujemnego u osób zdrowych – jest ona
tym większa im mniej jest wyników fałszywie dodatnich
 wartość przepowiadająca wynik testu dodatniego
(positive predictive value – PV+) jest to procent osób z
dodatnim wynikiem testu, które są chore w stosunku do
wszystkich wyników dodatnich
BADANIA PRZESIEWOWE –
CECHY NARZĘDZIA (TESTU)
 natomiast wartość przepowiadająca wynik testu
ujemnego (negative predictive value – PV-) to procent
osób z ujemnym wynikiem testu, które są zdrowe w
stosunku do wszystkich wyników ujemnych
 dokładność (accuracy) to procent wszystkich wyników
prawdziwych, zarówno ujemnych jak i dodatnich w
stosunku do wszystkich wykonanych testów.
BADANIA PRZESIEWOWE
KORZYŚCI
 SPADEK UMIERALNOŚCI
 DŁUŻSZE PRZEŻYCIA
 MNIEJ OBCIĄŻAJĄCE LECZENIE
 LEPSZA JAKOŚĆ ŻYCIA
 NIŻSZY KOSZT LECZENIA
 POPRAWA SAMOPOCZUCIA U LUDZI Z UJEMNYM WYNIKIEM
BADANIA
Badania przesiewowe- wady
 negatywne efekty badań przesiewowych- osoby z wynikiem
fałszywie dodatnim i fałszywie ujemny, wykrywanie i
leczenie zmian, które nie przekształciłyby się w raka
inwazyjnego i bez skryningu nie byłyby leczone (overtreatment)
 testy używane w badaniach przesiewowych nie są wolne od
powikłań (np. kolonoskopia) i mogą posiadać potencjał
karcynogenny (mammografia)
Analizując wyniki badań przesiewowych należy
zawsze rozważyć czy ewentualne korzyści z nich
wynikające nie są spowodowane następującymi
błędami
 błąd czasu wyprzedzenia (lead-time bias) – pozorne
przedłużenie życia wynika nie z opóźnienia zgonu w wyniku
leczenia, lecz z wcześniejszego wykrycia choroby i przez to
dłuższego czasu obserwacji chorych
 length bias – pozornie mniejsza śmiertelność i dłuższe
przeżycie wynikać może z wykrywania wolno rosnących guzów
o lepszym rokowaniu, z których część nie ujawniłaby się nawet
klinicznie (over-diagnosis)
 efekt selekcji (selection bias, healthy volunteer effect) –
badania adresowane są do zdrowych ochotników, którzy mogą
być zdrowsi lub bardziej świadomi zdrowotnie, a tym samym
różnią się od przeciętnej populacji.
Rak piersi – profilaktyka pierwotna
Tamoksyfen u osób z podwyższonym ryzykiem zachorowania
Obustronna profilaktyczna mastektomia
Usunięcie jajników
Donoszona ciąża (szczególnie przed 20 rokiem życia),
Ćwiczenia fizyczne, ciężka praca fizyczna
Unikanie:
- alkoholu, diety bogatej w tłuszcze, otyłości, insektycydów
- ekspozycji piersi na promieniowanie jonizujące
- doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii
zastępczej
Chemioprofilaktyka raka piersi tamoksyfenem
McPherson, K et al. BMJ 2000;321:624-628
Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd.
ROZWÓJ NOWOTWORU
STAN
ZDROWIA
A
WYLECZENIE
LUB
ZGON
NOWOTWÓR
B
C
FAZA
PRZEDKLINICZNA
NIEWYKRYWALNA
FAZA
PRZEDKLINICZNA
WYKRYWALNA
D
FAZA
KLINICZNA
Punktem uchwytu wczesnego wykrywania jest czas między C i D
czyli czas wyprzedzenia objawów klinicznych
LEAD TIME
CZAS WYPRZEDZENIA
ZALEŻY
OD:
•BIOLOGII NOWOTWORU
•CZUŁOŚCI TESTU DIAGNOSTYCZNEGO
CZAS WYPRZEDZENIA DLA RAKA PIERSI
W MAMMOGRAFII WYNOSI OK. 3 LAT
Wronkowski Z, Wczesne wykrywanie nowotworów, Warszawa, 2000
SCREENING
 OPORTUNISTYCZNY = OKAZJONALNY
BEZ SPECJALNEGO PROGRAMU
BEZ WYRAŹNEGO ROZGRANICZENIA DZIAŁAŃ
PRZESIEWOWYCH OD DIAGNOSTYCZNYCH
BEZ ŚCIŚLE SPRECYZOWANYCH ZALECEŃ
PRZY OKAZJI INNYCH DZIAŁAŃ SŁUŻBY ZDROWIA
DUŻY KOSZT
MAŁA
EFEKTYWNOŚĆ
 ORGANIZOWANY
AKTYWNY
ZAPLANOWANY
ZORGANIZOWANY
WDROŻONY
SYSTEM
DZIAŁAŃ
KONKRETNA
POPULACJA
CECHY
BADANIA
PRZESIEWOWEGO
SCREENING - CELE
1.
PRZESIANIE POPULACJI BEZOBJAWOWEJ Z DOKONANIEM
PODZIAŁU NA DWIE GRUPY:
Z TESTEM PRAWIDŁOWYM /UJEMNYM/ I NIEPRAWIDŁOWYM
/DODATNIM/
2.
WYKRYCIE CHOROBY WE WCZESNEJ FAZIE
3.
POPRAWA WYLECZALNOŚCI
4.
ZMNIEJSZENIE SKUTKÓW ZDROWOTNYCH, SPOŁECZNYCH I
FINANSOWYCH CHOROBY
5.
OBNIŻENIE UMIERALNOŚCI
BEZWZGLĘDNE OBNIŻENIE UMIERALNOŚCI W PORÓWNANIU Z TAKĄ SAMĄ
GRUPĄ WIEKOWĄ NIEOBJĘTĄ SCREENINGIEM
/ELIMINACJA LEAD TIME BIAS/
DŁUŻSZE PRZEŻYCIE NIE WYNIKA Z WCZESNEGO WYKRYCIA
NOWOTWORU I PRZEZ TO POZORNEGO ODDALENIA CZASOWEGO ZGONU
OD MOMENTU ROZPOZNANIA
SCREENING
TEST
TESTEM O UDOWODNIONEJ
WARTOŚCI DLA RAKA PIERSI JEST
MAMMOGRAFIA
Stanowisko Brukselskie,
II Europejska Konferencja Raka Piersi, Bruksela 2000
CZUŁOŚĆ
86,6%
SPECYFICZNOŚĆ 96,8%
Cancer Research U.K., Medical Research Concil, NHS Breast Screening Programme
B M J 2004, 329:477-479
Rak piersi
 Samobadanie
 Czujność
onkologiczna
 Badania przesiewowe
SAMOBADANIE PIERSI
RAK PIERSI
Badania przesiewowe przy użyciu
mammografii redukują
umieralność z powodu raka piersi u
kobiet w wieku 50-69 lat
Nie ma wciąż pewności co do
efektywności takiego postępowania u
młodszych kobiet (40-49 lat) czułość mammografii jest u nich
niższa, a badanie trudniejsze do
interpretacji.
Nie ma również jasności, co do roli
skryningu u kobiet po 70 roku życia
Obecnie
większość
ekspertów
zaleca
wykonywanie
mammografii po 50 roku życia. Dodatkową korzyść
w postaci zmniejszenia umieralności o 5-20% można osiągnąć,
uzupełniając ją o profesjonalnie wykonywane kliniczne
badanie piersi.
WIEK
40
35
30
25
20
Liczność
Rekomendacje obejmują
dodatkowo kliniczne
badanie piersi co 3 lata u
kobiet w wieku 20-39 lat i
corocznie po 40 roku życia
oraz samobadanie piersi
raz w miesiącu od 20 roku
życia.
15
10
5
0
-5
20 < x <= 30
40 < x <= 50
60 < x <= 70
80 < x <= 90
30 < x <= 40
50 < x <= 60
70 < x <= 80
BD
Rak piersi – profilaktyka pierwotna
Tamoksyfen u osób z podwyższonym ryzykiem zachorowania
Obustronna profilaktyczna mastektomia
Usunięcie jajników
Donoszona ciąża (szczególnie przed 20 rokiem życia),
Ćwiczenia fizyczne, ciężka praca fizyczna
Unikanie:
- alkoholu, diety bogatej w tłuszcze, otyłości, insektycydów
- ekspozycji piersi na promieniowanie jonizujące
- doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii
zastępczej
Rak szyjki macicy
Regularne badania ginekologiczne i
cytologiczne (PAP) zmniejszają umieralność i
zachorowalność na raka szyjki macicy. Badania te
umożliwiają wczesne wykrycie chorób szyjki macicy
a chirurgiczne ich leczenie zmniejsza ryzyko
rozwoju raka.
Większość ekspertów zaleca
coroczne badanie,
a po uzyskaniu
trzech kolejnych
prawidłowych wyników –
nie rzadziej, niż co 3 lata.
Korzystny wpływ przesiewowych badań
cytologicznych (PAP)
Rak szyjki macicy
80
WYLECZALNOŚĆ
I CZYNNIKI
RYZYKA RAKA
SZYJKI MACICY
69,6
70
65,2
63,6
63,5
57,1
60
48,2
50
40
30
20
10
0
Szwecja
-
Czechy
Austria
Niemcy
liczne porody
liczni partnerzy seksualni
długotrwałe stosowanie doustnych leków
antykoncepcyjnych
palenie papierosów
choroby przenoszone drogą płciową
Słowacja
Polska
Rak szyjki macicy
Współczynniki zachorowalności
 Szwecja
4.1
na 100 000
 Finlandia
4.0
na 100 000
 Dolny Śląsk
15.8
na 100 000
 Kraków
19.6
na 100 000
Czynniki, które zwiększają ryzyko
zachorowania na czerniaka skóry
 częste i krótkotrwałe, ale intensywne ekspozycje na słońce
(np. cotygodniowe pobyty na działce rekreacyjnej)
 oparzenia słoneczne (efekt ten wiąże się z
promieniowaniem ultrafioletowym B, obecnym w
promieniowaniu słonecznym)
 fenotyp wrażliwości na słońce (osoby o blond włosach,
niebieskich oczach, jasnej karnacji skóry i skłonności do
łatwych oparzeń słonecznych)
 rodzinny zespół znamion atypowych (ang. familiar atypical
mole syndrom; FAMS)
 uprzednie zachorowanie na czerniaka i predyspozycje
genetyczne
Czynniki, które zwiększają ryzyko
zachorowania na raka skóry
 Ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe
 Największe ryzyka zachorowania występuje u ludzi narażonych na
promieniowanie słoneczne (rolnicy, żeglarze, drwale), albinosów,
ludzi o jasnej karnacji, jasnych oczach , jasnorudych lub blond
włosach.
 Promieniowanie jonizujące.
 Produkty smoły pogazowej, związki arsenu,
 Blizny po urazach, oparzeniach, wrzodach tropikalnych.
Rak i czerniak skóry – profilaktyka
pierwotna
W celu redukcji zachorowań na czerniaka i raka
skóry wskazane jest unikanie oparzeń słonecznych
oraz minimalizacja całkowitej skumulowanej dawki
pochłoniętego promieniowania UV.
Najlepszą metodą redukcji ekspozycji na ultrafiolet
jest unikanie promieniowania słonecznego w
godzinach jego największej aktywności oraz ubieranie
ubrań ochronnych – długie rękawy i kapelusz - w
momencie narażenia.
Rak i czerniak skóry – badania
przesiewowe
American Cancer Society zaleca dokładne
badanie skóry co 3 lata u osób w wieku od 20
do 40 lat oraz coroczne powyżej 40 roku
życia.
Polski Komitet Zwalczania Raka: coroczne
fizykalne badanie lekarskie u osób po 14 roku
życia oraz propagowanie samobadania skóry.
Doświadczenia innych krajów
W USA współczynnik umieralności w czerniaku skóry:
 po wieloletnim (1973 – 1990) wzroście (o 1,7% rocznie),
 zaczął spadać o 0,4% rocznie
Ocenia się, że ten spadek może być spowodowany
wprowadzeniem różnych programów wczesnego
wykrywania czerniaka lub jego profilaktyki pierwotnej
Doświadczenia innych krajów
Największe osiągnięcia w tej dziedzinie dokonały
się w Australii, gdzie przy najwyższych na świecie
współczynnikach zachorowania na raka i czerniaka
skóry osiągnięto najwyższe współczynniki
wyleczalności.
Bez wątpienia jest to efekt programów profilaktyki i
wczesnego wykrywania
Edukacja onkologiczna!
 A – asymetria
 B – brzegi zmiany nieregularne
 C – ciemny kolor
 D – duża średnica
 E – elewacja zmiany
 F – fenomeny czuciowe
Rak jelita grubego – badania przesiewowe
Przekształcenie się gruczolaka w raka trwa ponad 10
lat. Szacuje się, że optymalnym sposobem
prowadzenia badań przesiewowych jest wykonanie
kolonoskopii co 10 lat (i usunięcie wykrytych
polipów) co może prowadzić do zmniejszenia
o 75% ilości przypadków raka.
Udowodniono, że test na krew utajoną w stolcu,
wykonywany u osób po 50 roku życia zmniejsza
śmiertelność spowodowaną rakiem jelita grubego
(coroczny o 33%, natomiast wykonywany co dwa
lata o 21%).
Profilaktyka pierwotna raka jelita grubego
- kolonoskopia połączona z usunięciem polipów
- stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych,
błonnika, wapnia, witaminy E, D, kwasu foliowego
- unikanie diety bogatej w tłuszcz i wysokokalorycznej
Rak żołądka
Rak żołądka jest drugim, co do częstości występowania
nowotworem na świecie, pomimo
że liczba zachorowań od lat maleje.
Rak żołądka
40
37,4
35
30,2
30
25
19,3
20
16,1
15,2
15
12,6
10
5
0
Austria
Niemcy
Szwecja
Słowacja
Czechy
Polska
W Japonii, gdzie w latach 60-tych rozpoczęto program
masowych badań przesiewowych, obserwuje się
znaczny spadek umieralności wśród pacjentów z
rakiem żołądka. W większości krajów poza Japonią rak
żołądka rozpoznawany jest w stadium
zaawansowanym.
Doświadczenia amerykańskie nie wykazały, aby
skryning populacji USA spowodował spadek
umieralności z powodu raka żołądka i nie zaleca się
jego stosowania.
Rak żołądka jest drugim, co do częstości występowania
nowotworem na świecie, pomimo że liczba zachorowań
od lat maleje.
Z rozwojem raka żołądka związane są:
spożywanie dużej ilości soli, wędzonych, solonych
i marynowanych mięs, ryb i warzyw
-
spożywanie pokarmów źle przechowywanych
Działanie ochronne:
-
spożywanie świeżych owoców i warzyw
-
beta-karoten, witaminy C, E i selen
Rak płuca
Rak płuca jest na 1 miejscu u mężczyzn i 2 u kobiet, jeżeli chodzi
o zgony na nowotwory złośliwe.
Palenie tytoniu jest najważniejszym
czynnikiem ryzyka rozwoju raka płuca, a
zaprzestanie palenia (we wszystkich grupach
wiekowych) przynosi korzyść.
Do czynników ryzyka zalicza się również
narażenie na dym tytoniowy (second hand
smoking).
Szacuje się, że paleniem tytoniu
spowodowanych jest 90% przypadków raka
płuc u mężczyzn i 78% u kobiet.
Dotychczas przeprowadzone badania nie wykazały wpływu
badań przesiewowych przy użyciu RTG klatki piersiowej i
badania cytologicznego plwociny na umieralność i nie
rekomenduje się ich stosowania.
Największy wysiłek powinien być położony na
profilaktykę pierwotną, tj. unikanie narażenia na dym
tytoniowy
Rak płuca
18
16
16
14
12
12
11,5
10,5
10
8,2
8
6,8
6
4
2
0
Austria
Słowacja
Szwecja
Niemcy
Czechy
Polska
Nie zaleca się stosowania badań przesiewowych
raka trzonu macicy.
American Cancer Society rekomenduje
informowanie kobiet po menopauzie o
czynnikach ryzyka i objawach raka
endometrium oraz zachęcanie ich do
niezwłocznego zgłaszania się do lekarza w
przypadku krwawienia lub plamienia.
Rak trzonu macicy
-
otyłość i dieta bogata w tłuszcze
-
hormonalna terapia zastępcza estrogenami
-
stosowanie tamoksyfenu
Rak prostaty
Skryning raka prostaty jest kontrowersyjny:
jak dotychczas nie udowodniono, aby przynosił
korzyść w postaci obniżenia śmiertelności
brak jest konsensusu dotyczącego optymalnego
postępowania w chorobie w stadium zaawansowania
lokalnego (leczenie vs. obserwacja)
Diagnostyka i leczenie wykrytych w badaniach masowych
przypadków raka prostaty związane są z możliwością
wystąpienia licznych powikłań w tym śmiertelnych.
Rak pęcherza moczowego
Dotychczas przeprowadzone badania nie wykazały,
aby skryning zmniejszał umieralność z powodu raka
pęcherza moczowego i większość ekspertów
nie zaleca jego stosowania.
Największy nacisk należy położyć na profilaktykę pierwotną
tego nowotworu – palenie tytoniu zwiększa ryzyko raka
pęcherza moczowego 1,5 do 7-krotnie, a połowa przypadków
tego nowotworu jest wykrywana właśnie u palaczy.
Rak jamy ustnej
Tytoń (papierosy, fajki, cygara, tytoń do żucia) jest
odpowiedzialny za około 90 % raków jamy ustnej u mężczyzn i
około 60 % u kobiet.
Spożywanie alkoholu (zwłaszcza wysokoprocentowego i piwa)
jest drugim głównym czynnikiem ryzyka raka jamy ustnej.
Badania przesiewowe prowadzą wprawdzie do wykrycia
zmian przednowotworowych jak i raka we wcześniejszych
postaciach zaawansowania, jednak nie udowodniono, aby
badania przesiewowe zmniejszały umieralność.
Należy jednak zwrócić uwagę na niską zgłaszalność osób
z grup wysokiego ryzyka.
Rak jajnika
Nie udowodniono, aby badania
przesiewowe przy użyciu markera
Ca 125, ultrasonografii
dopochwowej i badania
ginekologicznego prowadziły do
obniżenia umieralności
spowodowanej rakiem jajnika
i nie są one powszechnie zalecane.
Czynniki podwyższające ryzyko
zachorowania na raka jajnika:
•Hormonalna terapia zastępcza
•Stosowanie leków leczących bezpłodność
•Dieta bogata w tłuszcze nasycone, uboga w
błonnik
•Stosowanie talku w pudrze w okolicy krocza
•Predyspozycje rodzinne i genetyczne
Neuroblastoma
Stanowi ok. 7% nowotworów u dzieci poniżej 15 roku
życia i jest najczęściej diagnozowanym nowotworem
u niemowląt (25 %).
Japonia jest jedynym krajem, gdzie wprowadzono w 1985r.
narodowy program wykrywania neuroblastoma.
Stwierdzono, że guzy wykryte badaniami przesiewowymi
charakteryzują się korzystnym przebiegiem klinicznym i są
to te przypadki, które uległyby samoistnej, spontanicznej
regresji bez żadnej interwencji terapeutycznej. Okazuje się,
że skryning neuroblastoma nie zmniejsza umieralności
z powodu tej choroby i nie jest celowe jego szerokie
wprowadzanie.
Podsumowując:
W przypadku raka piersi, jelita grubego i szyjki macicy
udowodniono, że badania przesiewowe prowadzą do
obniżenia umieralności, a nawet zachorowalności.
Obserwuje się, że również w przypadku czerniaka skóry
profilaktyka wtórna przynosi dobre efekty.
W przypadku pozostałych nowotworów złośliwych nie
wykazano jednoznacznych korzyści płynących ze
skryningu.
Należy propagować unikanie czynników ryzyka i zwiększać
czujność onkologiczną pacjentów i lekarzy.
Ogromne znaczenie w etiologii nowotworów ma narażenie
na dym tytoniowy.
Zgłaszalność na badania przesiewowe w Polsce
nie przekracza 30%
Wielkość populacji objętej badaniami przesiewowymi w USA w
2000 i 2001 r.
100
Gruczoł krokowy
56,7
100
Szyjka macicy
89
100
Pierś
65,3
100
Jelito grube
60,8
0
20
40
60
80
100
120
Profilaktyka trzeciej fazy
Profilaktyka trzeciej fazy polega na przeciwdziałaniu nasilania
się inwalidztwa, będącego następstwem choroby przez działania
rehabilitacyjne.
Działania te obejmują postępowanie medyczne jak i
poradnictwo i opiekę psychospołeczną.
W onkologii szczególne istotne są: opieka nad pacjentami ze
stomią, prawidłowe protezowanie, zabiegi odtwórcze i
rekonstrukcyjne, przeciwdziałanie obrzękom u pacjentów po
radioterapii, limfadenektomiach i rozległych zabiegach
operacyjnych oraz opieka psychologiczna.

Podobne dokumenty