Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Rola klopidogrelu w leczeniu chorób
układu krążenia
The role of clopidogrel in cardiovascular diseases
Paul A. Gurbel, Udaya S. Tantry
Sinai Center for Thrombosis Research, Sinai Hospital of Baltimore, Baltimore, Maryland, USA
Klopidogrel jest pochodną tienopirydynową 2. generacji,
która do swoistego i nieodwracalnego zahamowania płytkowego receptora P2Y12 wymaga konwersji do aktywnego metabolitu za pośrednictwem cytochromu P450 w wątrobie. Receptor
P2Y12 po aktywacji przez adenozynodifosforan (ADP) i innych
agonistów nasila agregację płytek krwi. Ponadto wykazano,
że zahamowanie receptora P2Y12 ma wpływ na krzepnięcie
i reakcję zapalną [1]. Podstawową przesłanką do stosowania
klopidogrelu jest zapobieganie tworzeniu zakrzepu wewnątrznaczyniowego poprzez zahamowanie czynności płytek. Wykazanie skuteczności klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego
(ASA) w dużych badaniach klinicznych spowodowało szerokie
stosowanie tych leków w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych [1].
Dzięki korzystnemu profilowi skutków ubocznych
i stosunkowo szybkiemu początkowi działania klopidogrel
przedkładano nad tiklopidynę w zapobieganiu zakrzepicy
w stencie u chorych poddawanym wszczepieniu stentów [2].
Później wykazano także skuteczność kliniczną klopidogrelu
w innych sytuacjach związanych z chorobami układu krążenia, stosowanego jako lek alternatywny względem ASA albo
w skojarzeniu z ASA. Na podstawie nieco większej skuteczności klopidogrelu i mniejszej częstości krwawień z przewodu pokarmowego w porównaniu z ASA w badaniu CAPRIE
u osób zagrożonych incydentami niedokrwiennymi amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration) dopuścił stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/d
u pacjentów po niedawno przebytym zawale serca lub udarze mózgu, bądź z udokumentowaną miażdżycą tętnic obwodowych [3]. Ważne wyniki badania CHARISMA pokazały,
że podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel + ASA)
w ramach prewencji pierwotnej i wtórnej u osób obciążonych
dużym ryzykiem nie było lepsze od stosowania samego ASA.
Korzyści zaobserwowano w podgrupie chorych po przebytym
zawale serca lub niedokrwiennym udarze mózgu, bądź z obAdres do korespondencji:
Paul A. Gurbel, MD, Director, Sinai Center for Thrombosis Research, Hoffber­
ger Bldg., Suite 56, 2401 W. Belvedere Ave., Baltimore, MD 21215, USA, phone:
410-601-9600, fax: 410-601-9601, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 25.07.2007. Przyjęta do druku: 01.08.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (5-6): 207-209
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Rola klopidogrelu w leczeniu chorób układu krążenia
jawową chorobą tętnic obwodowych [4]. Nie przeprowadzono
zakrojonych na szeroką skalę badań prospektywnych oceniających przydatność klopidogrelu albo podwójnej terapii przeciwpłytkowej specjalnie u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych.
Korzyści kliniczne wynikające z komplementarnych
efektów działania 2 leków przeciwpłytkowych oceniano
w badaniach dotyczących prewencji wtórnej. Najskuteczniejszą metodą farmakologicznej reperfuzji u chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) okazuje się
skojarzenie leczenia fibrynolitycznego ze skutecznym zahamowaniem czynności płytek [1]. Znaczące korzyści, zarówno krótko-, jak i długoterminowe, związane z wstępnym
podaniem klopidogrelu, wykazano w metaanalizie 3 dużych
badań klinicznych obejmujących chorych ze STEMI [5].
Wyniki tej metaanalizy uzasadniają jak naj­wcześniejsze rozpoczęcie leczenia klopidogrelem w szerokiej grupie chorych
– od stabilnej choroby wieńcowej do STEMI, niezależnie od
charakterystyki demograficznej lub stosowania inhibitora GP
IIb/IIIa podczas przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) [6].
Dwa niedawno opublikowane ważne badania – Clopidogrel as
Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial
Infarction (CLARITY-TIMI 28) i Clopidogrel and Metoprolol
in Myocardial Infarction Trial (COMMIT) – potwierdziły korzyści z podwójnej terapii przeciwpłytkowej w skojarzeniu z lekiem fibrynolitycznym i heparyną u chorych ze STEMI [5,7].
W badaniu COMMIT korzyść ze stosowania klopidogrelu 75
mg/d zaobserwowano już w ciągu pierwszych 24 godzin, co
podkreśla wagę wczesnego rozpoczynania leczenia [7].
Wobec istotnego zmniejszenia częstości występowania zgonu, zawału serca lub udaru mózgu w 12-miesięcznej obserwacji u chorych z ostrym zespołem wieńcowym – niestabilną dławicą piersiową (UA) lub zawałem serca bez uniesienia odcinka
ST (NSTEMI) – zastosowanie nasycającej dawki klopidogrelu
300 mg, a następnie 75 mg/d w skojarzeniu z ASA uznano za
„złoty standard” w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym po PCI u chorych z UA/NSTEMI [8,9].
Wyniki tych badań mocno przemawiają za koniecznością
szybkiego i silnego zahamowania czynności płytek u chorych
z grupy umiarkowanego i dużego ryzyka, ale nie usuwają wątpliwości co do optymalnej dawki nasycającej i momentu jej podania. Dlatego aktualne wytyczne American College of Cardio207
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
logy (ACC) i American Heart Association (AHA) nie zalecają
wczesnego zastosowania klopidogrelu w każdej sytuacji [10].
Jest to szczególnie istotne u chorych, u których po PCI może
zaistnieć konieczność chirurgicznego pomostowania aortalnowieńcowego (CABG). Na podstawie retrospektywnej analizy
danych sugerującej zwiększone ryzyko krwawienia i konieczności przetaczania krwi u tych chorych, w wytycznych ACC
i AHA zaleca się zachowanie 5-dniowego odstępu od ostatniej
dawki klopidogrelu do operacji [11]. Jednakże w niedawno
opublikowanym badaniu obserwacyjnym częstość krwawień
pooperacyjnych była podobna u chorych przyjmujących klopidogrel i chorych, którzy nie otrzymywali tego leku [12].
Obecnie zalecana dawka nasycająca klopidogrelu została
ustalona głównie na podstawie wyników badań klinicznych
oraz przez analogię do profilu farmakodynamicznego tiklopidyny, a nie na podstawie odpowiedzi u indywidualnego pacjenta
(czyli jedna dawka dla wszystkich) [13]. Ostatnie badania farmakodynamiczne z pomiarem agregacji płytek ex vivo indukowanej ADP ujawniły różne ograniczenia terapii klopidogrelem:
1) opóźniona i nieodwracalna odpowiedź farmakodynamiczna; 2) ogólnie umiarkowane zahamowanie płytek (30–50%);
3) wyraźne zróżnicowanie odpowiedzi, ze znacznym odsetkiem
pacjentów wykazujących oporność na lek; 4) potencjalne znaczenie interakcji z innymi lekami oraz 5) niedawno wykazany
związek między niepożądanymi zdarzeniami klinicznymi, takimi jak zakrzepica w stencie, a opornością na klopidogrel [13].
Oporność na klopidogrel zależy od czasu podania i dawki
leku. Mechanizmy odpowiedzialne za zróżnicowanie odpowiedzi i oporność na klopidogrel nie są w pełni poznane [13].
Pewne dane wskazują, że oporność na klopidogrel to problem
farmakokinetyczny związany z niedostatecznym wytwarzaniem aktywnego metabolitu, co skutkuje ogólnie niewielkim
zahamowaniem płytek [13]. Niedostateczne wytwarzanie aktywnego metabolitu wiąże się z wchłanianiem jelitowym oraz
z czynnościową i genetyczną zmiennością izoenzymów cytochromu P450. Do potencjalnych, przyszłościowych strategii
postępowania można zaliczyć stosowanie większej dawki nasycającej lub większych dawek podtrzymujących oraz wykorzystanie nowych, silniejszych inhibitorów receptora P2Y12, takich jak prasugrel, kangrelor i AZD6140 [13]. Wyniki badań
klinicznych nad tymi lekami mogą całkowicie zmienić obecne
standardy leczenia i spowodować zarzucenie stosowania klopidogrelu.
Tymczasem doszło do zmiany dawki stosowanej przy
wszczepianiu stentów ze standardowych 300 mg na 600 mg.
Ta większa dawka wiąże się z szybszym początkiem działania,
mniejszą częstością oporności na klopidogrel oraz z silniejszym
zahamowaniem czynności płytek i uwalniania markerów zapalnych [13]. Także po zastosowaniu dawki podtrzymującej 150
mg zaobserwowano większe zahamowanie agregacji płytek indukowanej ADP [14]. Nie przeprowadzono jednak dużych badań klinicznych, które mogłyby ostatecznie ustalić przydatność
kliniczną i ryzyko powikłań krwotocznych związane ze stosowaniem większej dawki nasycającej lub większych dawek podtrzymujących klopidogrelu. Ponadto u chorych nieleczonych wcześnie
208
klopidogrelem, zwłaszcza z grupy dużego ryzyka, ważną opcją
terapeutyczną może być dodanie inhibitora GP IIb/IIIa [15].
Innym kontrowersyjnym zagadnieniem jest to, czy pacjenci
długotrwale leczeni klopidogrelem również powinni otrzymać
dawkę nasycającą przed PCI. Obecnie nie ma zalecenia dla pacjentów już przyjmujących klopidogrel. Kastrati wykazał, że
podanie dawki nasycającej pacjentom już przyjmującym klopidogrel w dawce podtrzymującej spowodowało zwiększenie
zahamowania agregacji płytek [16]. Jednak w żadnym prospektywnym badaniu klinicznym nie potwierdzono znaczenia
tych wyników uzyskanych w laboratorium.
Ostatnio pojawiły się kontrowersje co do czasu trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u chorych po wszczepieniu
stentów uwalniających leki (DES) [17]. Aktualne dane sugerują, że przedwczesne zaprzestanie przyjmowania leków przeciw­
płytkowych oraz oporność na nie są ważnymi czynnikami ryzyka zakrzepicy w stencie. Niektórzy zalecają bezterminowe
stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej w celu zapobiegania zakrzepicy w stencie, ale poważne obiekcje budzi ryzyko
krwawienia i koszt leczenia. Dlatego prowadzi się badania nad
wczesnym wykrywaniem chorych z opornością na klopidogrel
oraz odradza się wszczepianie DES u pacjentów niekwalifikujących się do długotrwałej podwójnej terapii przeciwpłytkowej.
Ostatnio u chorych z wszczepionym DES, u których ryzyko
krwawienia jest do zaakceptowania, zaleca się nieprzerwane
stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej przez rok [18].
Na koniec: nowe dane pochodzące na ogół z małych badań
wskazują na zwiększone ryzyko zakrzepowe u chorych z dużą
reaktywnością płytek na ADP po stentowaniu tętnic wieńcowych [19]. Pozostaje niewyjaśnione, czy długotrwałe silne
zahamowanie agregacji płytek za pomocą inhibitorów receptora P2Y12 może przynieść korzyści kliniczne. Obecnie istnieje
potrzeba przeprowadzenia dużego badania klinicznego, któ­re
pomogłoby ustalić, czy duża reaktywność płytek stwierdzana
testem ex vivo rzeczywiście identyfikuje chorych obciążonych
dużym ryzykiem powikłań zakrzepowych oraz czy istnieje
progowa reaktywność wiążąca się z zagrożeniem nadmiernym
krwawieniem. Jeśli związek między dużą reaktywnością płytek i zagrożeniem incydentami niedokrwiennymi rzeczywiście
istnieje, i jeśli w toku dalszych badań uda się wykazać, że jej
hamowanie poprawia rokowanie u poszczególnych chorych,
to obecną strategię „jednej dawki dla wszystkich” w leczeniu
przeciwpłytkowym zastąpi leczenie zindywidualizowane.
PIŚMIENNICTWO
1. Tantry US, Etherington E, Bliden KP, Gurbel PA. Antiplatelet therapy: current strategies and future trends. Future Cardiol. 2006; 2: 343-366.
2. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH. CLASSICS Investigators.
Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in
combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting : the clopidogrel aspirin stent international cooperative study
(CLASSICS). Circulation. 2000; 102: 624-629.
3. CAPRIE Sttering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee.
Lancet. 1996; 348: 1329-1339.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
4. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. CHARISMA Investigators. Patients with prior
myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the
CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1982-1988.
5. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. CLARITY-TIMI 28Investigators. Addition
of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardialinfarction with STsegment elevation. N Engl J Med. 2005; 352: 1179-1189.
6. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion
Therapy (CLARITY)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28Investigators.
Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in
patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCICLARITY study. JAMA. 2005; 294: 1224-1232.
7. Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in
Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardialinfarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1622-1632.
8. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent
Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med.
2001; 345: 494-502.
9. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for
the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled
trial. JAMA. 2002; 288: 2411-2420.
10. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, et al. American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of
Cardiology/American Heart Association/Society for Cardiovascular Angiography and
Interventions Writting Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous
Coronary Intervention. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous
Coronary Intervention – summary article. Circulation. 2006; 113: 156-175.
11. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. American College of Cardiology;
American Heart Association. Committee on the Management of Patients With
Unstable Angina. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients
with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction – summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association task force on practice guidelines (Committee on the Management of
Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 1366-1374.
12. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, et al. Impact of aspirin with or without
clopidogrel on postoperative bleeding and blood transfusion in coronary surgical
patients treated prophylactically with a low-dose of aprotinin. Eur Heart J. 2007;
28: 1025-1032.
13. Gurbel PA, Tantry US, Gurbel PA, Tantry US. Drug insight: clopidogrel nonresponsiveness. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006; 3: 387-395.
14. von Beckerath N, Kastrati A, Wieczorek A, et al. A double-blind, randomized study
on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of
clopidogrel for 30 days. Eur Heart J. 2007; 1: [Epub ahead of print].
15. Gurbel PA, Bliden KP, Zaman KA, et al. Clopidogrel loading with eptifibatide to arrest
the reactivity of platelets: results of the Clopidogrel Loading With Eptifibatide to
Arrest the Reactivity of Platelets (CLEAR PLATELETS) study. Circulation. 2005; 111:
1153-1159.
16. Kastrati A, von Beckerath N, Joost A, et al. Loading with 600 mg clopidogrel in
patients with coronary artery disease with and without chronic clopidogrel therapy.
Circulation. 2004; 110: 1916-1919.
17. Gurbel PA. Tantry US. Stent thrombosis: role of compliance and nonresponsiveness
to antiplatelet therapy. Rev Cardiovasc Med. 2007; 8 (Suppl 1): S19-S26.
18. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, et al. American Heart Association; American
College of Cardiology; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions;
American College of Surgeons; American Dental Association; American College of
Physicians. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in
patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart
Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular
Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American
Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J
Am Coll Cardiol. 2007; 49: 734-739.
19. Gurbel PA. The relationship of platelet reactivity to the occurrence of post-stenting
ischemic events: emergence of a new cardiovascular risk factor. Rev Cardiovasc
Med. 2006; 7 (Suppl 4): S20-S28.
Rola klopidogrelu w leczeniu chorób układu krążenia
209