pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 275–279
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KAZIMIERZ KULICZKOWSKI, MARIA PODOLAK-DAWIDZIAK
Immunologiczne aspekty chemioterapii nowotworów
Immunological aspects of cancer chemotherapy
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej
we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. med. Kazimierz Kuliczkowski
STRESZCZENIE
W pracy przedstawiono aktualne dane o wzajemnych zaleŜnościach między leczeniem przeciwnowotworowym prowadzącym do śmierci komórek nowotworowych a odpowiedzią układu odpornościowego. Zrozumienie mechanizmów kontrolujących immunogenną śmierć komórki moŜe
wpłynąć na ustalenie nowej strategii leczenia nowotworów.
SŁOWA KLUCZOWE: Chemioterapia – Śmierć komórki nowotworowej – Odpowiedź układu
odpornościowego
SUMMARY
In the article the current data on interrelationship between anti-cancer therapy leading to cell
death and response of immune system have been shown. Comprehension of mechanisms governing immunogenic cancer cell death may have an impact on the design a new strategy of cancer
treatment.
KEY WORDS: Chemotherapy – Cancer cell death – Immune system response
Na ochronę gospodarza przed nowotworem przez układ odpornościowy wskazał
Ehrlich juŜ w 1909 roku, a w nowoczesnym ujęciu w 1960 roku uczynili to Thomas
i Brunet nazywając ten proces nadzorem immunologicznym (ang. immune immunosurveillance) [1]. Zwrócono uwagę, Ŝe u chorych z wrodzonymi zaburzeniami immunologicznymi częściej niŜ w populacji występowały nowotwory o prawdopodobnej etiologii wirusowej, jak: mięsak Kaposi’ego, chłoniaki, raki odbytu i dróg moczowo –
płciowych, lecz taka zaleŜność nie występowała u chorych, którym przeszczepiono
narządy lite, co było poprzedzone indukowaną lekami immunosupresją [2]. Jednocześnie istnieje wzajemne oddziaływanie pomiędzy nowotworem i układem immunologicznym. Nowotwór ulega modyfikacji przez ten układ (immunoedycja), ale sam moŜe
wpływać hamująco na układ immunologiczny, a takŜe wykorzystywać go do swojego
rozwoju. Wpływ stanu odporności na leczenie cytostatyczne wykazały proste badania
bezwzględnej limfocytozy przed leczeniem i po leczeniu. Liczba limfocytów wpływała
276 K. KULICZKOWSKI, M. PODOLAK-DAWIDZIAK
na efekt leczenia w chłoniakach [3, 4, 5, 6], szpiczaku mnogim [7], ostrej białaczce
szpikowej [8].
Celem leczenia przeciwnowotworowego jest eliminacja komórek nowotworu i temu słuŜą róŜne typy terapii: cytotoksyczna, modyfikująca nieprawidłowe funkcjonowanie komórki i immunologiczna. Terapie te prowadzą to śmierci komórek bądź ich
zestarzenia się a więc w dalszym etapie teŜ do śmierci. Śmierć komórki moŜe przybierać trojakie formy: apoptozy, autofagii, nekrozy. Apoptoza jest wywoływana przez
wiele induktorów i jako taka indukuje uwalnianie szeregu mediatorów przeciwzapalnych jak: czynnik transformujący-β, TGF-β (transforming growth factor-β), prostaglandyna E2, czynnik aktywujący płytki (platelet activating factor, PAF), dzięki czemu
komórki ulegają „spokojnemu” uprzątnięciu [9]. Do zahamowania reakcji zapalnej
przyczynia się równieŜ białko ostrej fazy – pentraksyna (pentraxin-3, PTX3). Autofagia słuŜy obronie komórki przed stresem, pomaga jej przeŜyć lub kończyć się moŜe
apoptozą. Z kolei w czasie nekrozy uwalniane są mediatory pro-zapalne: IL-8, IL-10,
TNF-α, a takŜe produkty rozpadu komórki jak HMGB1 (high-mobility group box 1)
[9].
Przy chemioterapii nowotworów występuje kilka zaleŜnościami między układem
odpornościowym a stosowanymi lekami cytotoksycznymi [10]:
• śmierć komórki wywołana przez niektóre leki (np. antracykliny) czyni je immunogennymi,
• bezpośrednio lub pośrednio stymulują układ immunologiczny np. taksany, gemcytabina, 5-fluorouracyl,
• hamują mechanizmy immunosupresyjne np. cyklofosfamid, metotreaksat,
• wywołując limfodeplecję indukują zmiany immunologiczne np. leki alkilujące.
Większość leków cytotoksycznych zabija komórki nowotworowe przez apoptozę,
ale tylko kilka czyni ich śmierć immunogenną. ZauwaŜono, Ŝe jeśli komórki linii CT26
zostaną zabite przy pomocy antracyklin, oksaliplatyny czy promieni jonizujących to
moŜna je uŜyć jako szczepionki, aby uzyskać specyficzną odpowiedź eliminującą je.
Natomiast brak tej odpowiedzi po takich lekach jak: etopozyd, mitomycyna C, stauroporyna i inne [11, 12].
Pod wpływem leczenia antracyklinami białko opiekuńcze kalretykulina zostaje
przesunięte z siateczki endoplazmatycznej do błony komórkowej u części pacjentów z
ostrą białaczką szpikową [13]. Kalretykulina (calreticulin, CRT) umoŜliwia fagocytozę
umierającej komórki przez komórki dendrytyczne [14]. Białka opiekuńcze np. HSP 70
i 90 (HSP, heat-shock protein) mogą równieŜ przemieszczać się na powierzchnię komórki czyniąc je immunogennymi. Rolę białka HSP 90 w wywoływaniu immunogenności w szpiczaku mnogim opisano po leczeniu bortezomibem [14]. Rozpadłe komórki
pod wpływem antracyklin czy oksaliplatyny uwalniają teŜ niehistonowe białko związane z chromatyną – HMGB1. Białko to łącząc się z receptorem TLR4 (Toll-like receptor 4, TLR4) na powierzchni komórek dendrytycznych stymuluje obróbkę i prezentację antygenów nowotworowych przez hamowanie łączenia fagosomów z lizosomami, co ułatwia przejście antygenów do części komórek odpowiedzialnych za ich prezentację (9). RównieŜ powstałe z rozpadłej komórki podwójne nici RNA łączą się
Immunologiczne aspekty chemioterapii nowotworów
277
z receptorem TLR3 (Toll-like receptor 3, TLR3) na komórkach dendrytycznych, a podwójna nić DNA stymuluje makrofagi i komórki dendrytyczne aktywując czynnik
transkrypcyjny NF-κB [9].
Tabela 1. Wpływ leków cytotoksycznych i radioterapii na niektóre funkcje immunologiczne [10]
Table 1. Influence of cytotoxic drugs and radiotherapy on some immune functions [10]
Funkcja
Pobieranie antygenu
Obróbka antygenu
Mechanizm
przez kalretykulinę
Zwiększenie ekspresji MHC-I,
Wzrost produkcji antygenów
nowotworowych
Aktywacja mTOR,
Uwalnianie HMGB1
Prezentacja antygenu
Aktywacja komórek dendrytycznych
przez TLR4 i MyD88,
Uwalnianie HSP90
Zwiększenie prezentacji krzyŜowej
antygenów
Aktywacja limfocytów T
Przeciwnowotworowe
działanie limfocytów T
Tworzenie limfocytów
T pamięci
Leczenie
Antracykliny, radioterapia
Radioterapia, azacytydyna
Radioterapia, azacytydyna
Radioterapia
Antracykliny,
oksaliplatyna,
radioterapia
Radioterapia
Bortezomib
Gemcytabina
Antracykliny, oksaliplatyna,
Radioterapia
TBI
Cyklofosfamid
Pobudzanie proliferacji
Tworzenie kompleksów własnych
białek i MHC-I
Hamowanie komórek
Hamowanie MDSC i limfocyty B
Gemcytabina
regulatorowych
Hamowanie T regulatorowych
Cyklofosfamid
Hamowanie makrofagów M2
Taksany
Zmniejszenie produkcji TGFβ
Bleomycyna
Indukcja komórek NK
Zwiększenie wzajemnych
Imatynib
kontaktów komórki dendrytyczne
– komórki NK
Flawonoidy
interferony
Legenda: MDSC – myeloid derived supressor cells, komórki supresorowe ze szpiku kostnego, TBI – total
body irradiation, napromienianie całego ciała, MHC – major histocompatibility complex; HSP90 – heatshock proteins, białka szoku cieplnego; NK – natural killer, naturalne komórki zabijające
Uszkodzenie DNA, które pojawia się przy inicjacji nowotworu jest wykrywane
przez białko ATM, które z kolei aktywuje kinazy Chk1 lub Chk2, a te fosforylują białko p53. To białko przyspieszać moŜe starzenie się komórek lub wywoływać apoptozę,
a indukcja cytokin MCP-1, IL-1β, IL-15 lub receptora TLR moŜe wiązać jego ekspresję z odpornością wrodzoną. W zaawansowanych nowotworach ta droga jest upośledzona. Uszkodzenie DNA wywołuje ekspresję białek MICA i transkryptu 1 kwasu
retynowego, które aktywują receptory NKG2D limfocytów T i komórek NK prowadząc do eliminacji nowotworu. Dalszym skutkiem uszkodzenia DNA jest indukcja
ekspresji receptorów apoptozy Fas/CD95 i TRAIL co teŜ przyczynia się do lizy nowotworu [15, 16]. Z kolei metabolizm komórki nowotworowej moŜe wpłynąć hamująco
na cytotoksyczne limfocyty T i komórki NK, a takŜe przyczynić się do wyidukowania
278 K. KULICZKOWSKI, M. PODOLAK-DAWIDZIAK
zapalenia, które z kolei pobudza nowotwór [17]. U pacjentów z duŜą masą nowotworu
stwierdza się zwiększenie stęŜenia kwasu mlekowego we krwi, co moŜe mieć wpływ
imunosupresyjny na limfocyty T [18]. Wysokie stęŜenie 2,3 – dioksygenazy indoleaminy w komórkach nowotworowych katabolizując potrzebny limfocytom T tryptofan
wpływają na nie supresyjnie [19, 20].
W Tabeli 1 przedstawiono oddziaływanie leczenia przeciwnowotworowego na niektóre funkcje układu odpornościowego.
Badania nad wpływem leków cytostatycznych na układ odpornościowy przeprowadzano głównie u myszy, natomiast u ludzi jest ich znacznie mniej [1, 4, 10, 20]. Z badań
tych wynika jednak, Ŝe układ odpornościowy odgrywa bardzo waŜną rolę w osiągnięciu
remisji i lecząc chorych na nowotwory naleŜy unikać jego nieodwracalnego uszkodzenia.
Zaproponowano nową koncepcję chemioterapii (antracykliny, bortezomib) oraz naświetlania promieniami gamma, w której waŜna rola przypada immunogennej śmierci komórek nowotworowych [9]. Pentraksyna, białko ostrej fazy opłaszczając komórki w apoptozie przeciwdziała immunogennemu działaniu składników komórki. Zahamowanie jej
działania zapobiegłoby temu i zwiększyło immunogenność komórek.
Leczenie:
antracykliny
bortezomib
radioterapia
→
Indukcja
immunogennej
śmierci komórki
przez:
– kalretykulinę
– HSP 70/90
– przywrócenie p53
Zachowanie
Aktywności
układu
odpornościowego
przez:
– zahamowanie
pentraksyny
→
–
–
–
–
Zwiększenie
immunogennnej
śmierci komórki
stymulacja komórek NK
dojrzewanie komórek
dendrytycznych
sekrecja chemokin
zwiększenie prezentacji
krzyŜowej antygenów
nowotworowych
Całkowita
eliminacja
nowotworu
Ryc. 1. Hipotetyczny model skutecznej immunochemioterapii wg [9]
Fig. 1. Hypothetic model for efficient immunochemotherapy [9]
Reasumując, przedstawione w zarysie nowe dane świadczą, Ŝe układ odpornościowy w istotny sposób wspomaga usuwanie komórek nowotworowych. Planując leczenie
przeciwnowotworowe naleŜy dąŜyć nie tylko do eliminacji komórek nowotworowych,
ale pamiętać o zachowaniu układu odpornościowego. W przyszłości być moŜe immunogenność komórek nowotworowych zostanie wykorzystana do nowych, skuteczniejszych sposobów immunoterapii.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
Barrett AJ, Savani BN.: Does chemotherapy modify the immune surveillance of hematological malignancies? Leukemia 2009; 23: 53–58.
Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD.: The three es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol 2004;
22: 329–360.
Behl D, Ristow K, Markovic SN, Witzig T, Habermann TM, Colgan JP, Inwards DJ, White WL,
Ansell SM, Micallef IN, Johnston PB, Porrata LF.: Absolute lymphocyte count predicts therapeutic
efficacy of rituximab therapy in follicular lymphomas. Brit Journal Haemat 2007; 137: 409 –415.
Oki Y, Yamamoto J, Kato H, Kuwatsuka Y, Taji H, Kagami Y, Morishima Y.: Low absolute lymphocyte count is a poor prognostic marker in patients with diffuse large B-cell lymphoma and suggests patients’ survival benefit from rituximab. Eur J Haematol 2008; 81: 448–453.
Immunologiczne aspekty chemioterapii nowotworów
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
279
Porrata LF, Ristow K, Habermann TM, Witzig TE, Inwards D J, Markovic SN.: Absolute lymphocyte
count at the time of first relapse predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Am
J Hematol 2009; 84: 93–97.
Seshadri T, Pintilie M, Keating A, Crump M, Kuruvilla J.: The relationship between absolute lymphocyte count with PFS in patients with Hodgkin’s lymphoma undergoing autologous hematopoietic
cell transplant. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 29–34.
Ege H, Gertz MA, Markovic SN, Lacy,M.Q., Dispenzieri,A., Hayman,S.R., Kumar, S.K., Porrata,
L.F.: Prediction of survival using absolute lymphocyte count for newly diagnosed patients with multiple myeloma: a retrospective study. Brit J Haematol 2008; 141: 792–798.
Behl D, Porrata LF, Markovic SN, Letendre L, Pruthi RK, Hook CC, Tefferi A, Elliot MA, Kaufmann
SH, Mesa RA, Litzow MR.: Absolute lymphocyte count recovery after induction chemotherapy predicts superior survival in acute myelogenous leukemia. Leukemia 2006; 20: 29–34.
Tesniere A, Panaretakis T, Kepp O, Apetoh L, Ghiringhelli F, Zitvogel L, Kroemer G.: Molecular
characteristics of immunogenic cancer cell death. Cell Death Differ 2008; 15: 3–12.
Zitvogel L, Apetoh L, Ghiringhelli F, Kroemer G.: Immunological aspects of anti-cancer chemotherapy. Nature Rev Immunol 2008; 8: 59–73.
Obeid M, Panaretakis T, Joza N, Tufi R, Tesniere A, van Endert P, Zitvogel L, Kroemer G.: Calreticulin exposure is required for the immunogenicity of gamma – irradiation and UVC light – induced apoptosis. Cell Death Differ 2007; 14: 1848–1850.
Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, Fimia GM, Apetoh L, Perfettini JL, Castedo M, Mignot G,
Panaretakis T, Casares N, Metivier D, Larochette N, van Endert P, Ciccosanti F, Piacentini M, Zitvogel L, Kroemer G.: Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death. Nat Med.
2007; 13: 54–61.
Chaput N, De Botton S, Obeid M, Apetoh L, Ghirighelli F, Panaretakis T, Flament C, Zitvogel L,
Kroemer G.: Molecular determinants of immunogenic cell death: surface exposure of calreticulin
makes the difference. J Mol Med 2007; 85: 1069–1076.
Spisek R, Charalambous A, Mazumder A, Vesole DH, Jagannath S, Dhodapkar MV.: Bortezomib enhances dendritic cell (DC)-mediated induction of immunity to human myeloma via exposure of cell surface heat shock protein 90 on dying tumor cells: therapeutic implications. Blood 2007; 109: 4839–4845.
Smyth MJ, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H.: New aspects of natural – killer – cell surveillance and
therapy of cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2: 850–851.
Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanowsky V, Cordon – Cardo C, Lowe
SW.: Senescence and tumor clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas. Nature 2007; 445: 656–660.
Kroemer G, Pouyssegur J.: Tumor cell metabolism: cancer’s Achilles’ heel. Cancer Cell 2008; 13:
472–482.
Fischer K, Hoffman P, Voelki S, Meidenbauer N, Ammer J, Edinger M i in: Inhibitory effect of tumor
cell – derived lactic acid on human T cells. Blood 2007; 109: 3812–3819.
Chamuleau MED, van de Loosdrecht AA, Hess CJ, Janssen JJWM, Zevenbergen A, Delwel R, Valk
PJM, Lowenberg B, Ossenkoppele GJ.: High INDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) mRNA level in
blasts of acute myeloid leukemic patients predicts poor clinical outcome. Haematologica 2008; 93:
1894–1898.
Katz J, Muller AJ, Prendergast GC.: Indoleamine 2,3 – dioxygenase in T-cell tolerance and tumoral
escape. Immunol Rev 2008; 222: 206–221.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Klinika Hematologii, Nowotworów i Transplantacji Szpiku AM
Ul. Pasteura 4
50-376 Wrocław