pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 573–575
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
ANNA MASTERNAK, DARIUSZ WOSZCZYK
Redukcja dawki inhibitorów kinazy tyrozynowej jako problem terapeutyczny leczenia przewlekłej białaczki szpikowej
TKIs dose reduction– the problem of chronic myeloid leukemia therapy
Oddział Hematologii Szpital Wojewódzki w Opolu
Ordynator Oddziału: dr n. med. Dariusz Woszczyk
STRESZCZENIE
Przedstawiono przypadek 54-letniej chorej z przewlekłą białaczką szpikową (rozpoznanie 2006 r.) leczonej początkowo hydroksymocznikiem, a od marca 2006r imatynibem. W trakcie terapii uzyskano większą remisję cytogenetyczną, następnie wystąpiła progresja choroby, bez poprawy pomimo zwiększenia dawki imatynibu do 600mg/d. Od
sierpnia 2007 r. stosowano dazatynib 100mg/d. W trakcie leczenia u chorej wystąpiły liczne objawy niepoŜądane:
duszność, płyn w jamach opłucnowych, nawracające infekcje górnych dróg oddechowych. Z tego powodu wystąpiła
konieczność redukcji dawki, oraz zastosowania przerwy w leczeniu, co doprowadziło do braku remisji cytogenetycznej. Objawy niepoŜądane wystąpiły równieŜ po rozpoczęciu leczenia nilotynibem: zmiany skórne, wzrost stęŜenia lipazy i glikemii oraz płyn w worku osierdziowym. Zredukowano dawkę nilotynibu do 400 mg/d, ale pomimo tego
udało się uzyskać całkowitą remisję cytogenetyczną. Przedstawiony przypadek ilustruje moŜliwość uzyskania dobrej
odpowiedzi cytogenetycznej pomimo licznych powikłań terapii, prowadzących ostatecznie do redukcji dawki inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI).
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka szpikowa – Imatynib – Dazatynib – Nilotynib – Objawy niepoŜądane.
SUMMARY
We report the case of 54 year old woman with chronic myelogenous leukemia diagnosed in 2006. Initially she was
treated with hydroxyurea. Since March 2006 she was administered with imatinib. In the course of the treatment she
met a greater cytogenetic remission. Next, although increasing the dose of imatinib to 600mg/d, the patient met relapse criteria. Since August 2007 the patient was treated with dasatinib 100mg/d. In the course of this treatment she
had experienced numerous side effects, that was: dysponea, fluid in the pleural cavities and recurrent upper respiratory tract infections. For this reason we had to reduce the dose and futher stop the treatment what resulted in the lack of
cytogenetic remission. There also occurred the side effects of Nilotinib, that was: skin lesions, elevated lipase and
glucose level and pericardial effusion. Although the dose of Nilotinib was reduced to 400mg/d the patient met complete cytogenetic remission. Analysis of this case report shows that there is a possibility of good cytogenetic response
though it is associated with numerous side effects what in turn lead to the TKIs dose reduction.
KEY WORDS: Chronic myeloid lekaemia, Imatinib – Dasatinib – Nilotinib – Adverse events.
WSTĘP
Przewlekła białaczka szpikowa (CML, chronic myelogenous leukemia) to nowotwór związany
z pojawieniem się translokacji (9;22)(q34;q11), w wyniku, czego powstaje chromosom Philadelphia
(Ph) kodujący konstytutywnie aktywną kinazę BCR-ABL1. Związana z tym zmiana aktywności kinazy
ABL1 prowadzi do zwiększonej proliferacji, oporności na apoptozę i zaburzonej adhezji komórek.
W leczeniu stosowane są inhibitory kinaz tyrozynowych: imatynib, dazatynib i nilotynib. Wieloletnia
obserwacja stosowania tych leków pozwoliła poznać zarówno ich skuteczność jak równieŜ działania
uboczne. Często są one przyczyną redukcji dawki.
574
A. MASTERNAK, D. WOSZCZYK
OPIS PRZYPADKU
Przedstawiamy chorą lat 54 z rozpoznaną w styczniu 2006 r. przewlekłą białaczką szpikową na
podstawie obecności chromosomu Ph i rearanŜacji BCR-ABL. Przed leczeniem stwierdzono leukocytozę na poziomie 202 G/l, nieznaczna anemizację, bez małopłytkowości. W leczeniu zastosowano hydroksymocznik w dawce 2×dz 500 mg. Po leczeniu wystąpiła leukopenia (WBC 1,26 G/l). Od marca
2006 r. rozpoczęto leczenie imatynibem w dawce 400 mg, po 3 miesiącach uzyskano całkowitą remisje
hematologiczną oraz większą remisję cytogenetyczną. W badaniu z marca 2007 r. stwierdzono utratę
większej odpowiedzi cytogenetycznej; od kwietnia 2007 r. zwiększono dawkę leku do 600 mg na dobę
bez poprawy. Od sierpnia 2007 r. stosowano dazatynib w dawce 2 × dz 70 mg. Uzyskano częściową
odpowiedź cytogenetyczną. Od maja 2008 r. zastosowano zredukowaną dawkę do 100 mg/d. W styczniu 2009 r. pojawiła się duszność z obecnością płynu w jamach opłucnowych. Wykluczono inne tło niŜ
polekowe. W marcu 2009 r. zredukowano dawkę do 80 mg/d. W kwietniu pojawił się ponownie płyn
w prawej jamie opłucnowej, wobec czego stosowano diuretyki. Lek czasowo odstawiono i powrócono
do niego ponownie od maja 2009r. W badaniu z września 2009 r. wykazano większą odpowiedź cytogenetyczna, która utrzymywała się takŜe w lutym 2010 r. Duszność u chorej powtórzyła się jeszcze
dwukrotnie w kwietniu i lipcu 2010 r. Ze względu na utrzymywanie się objawów ubocznych zastosowano nilotynib w dawce 800 mg/d od sierpnia 2010 r. Po kilku dniach stosowania leku u chorej wystąpił uogólniony rumień i suchość skóry, w badaniach laboratoryjnych hipokalemia (3,3 mEq/l), wzrost
amylazy do 113 U/l i lipazy do 164,8 U/l, wymagające redukcji dawki na okres 7 dni. W listopadzie
2010 r. badaniem cytogenetycznym stwierdzono większą remisję cytogenetyczną. U chorej pojawiły się
wówczas bóle brzucha, w badaniach laboratoryjnych poziom lipazy podwyŜszony do 211 U/l. Kontynuowano leczenie w pełnej dawce. Po trzech miesiącach poziom lipazy wynosił 498 U/l, glikemia 228
mg/dl. Zredukowano dawkę nilotynibu do 400 mg/d uzyskując redukcję poziomu lipazy po około
5 tygodniach do 149 U/l i poprawę glikemii. W kwietniu 2011 r. w badaniu usg stwierdzono płyn
w worku osierdziowym. W kontrolnym badaniu cytogenetycznym wystąpiła jednak całkowita remisja.
Leczenie kontynuowano w zredukowanej dawce.
DYSKUSJA
U pacjentki stwierdzono brak pełnej odpowiedzi na imatynib, której przyczyny mogły być wielorakie: mutacje punktowe w domenie kinazowej BCL1, nadekspresja genu i białka BCR-ABL1, alternatywne szlaki przekazywania sygnału, zróŜnicowana biodostępność i zaburzone wchłanianie/wydalanie
imatynibu lub nadmierne wiązanie imatynibu do białek błonowych czy bardzo istotna zła współpraca
pacjenta. Brak skuteczności wymaga zwiększenia dawki lub zmiany leku. Obserwacja pacjentów
w badaniu IRIS, wykazała, Ŝe w pierwszym roku leczenia około 30% chorych nie uzyskuje całkowitej
odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) [1]. W ciągu kolejnych 5 lat stwierdzono u około 10% pacjentów
nawrót choroby, w tym u około 10% z obserwowaną wcześniej CCyR [2]. NaleŜy zaznaczyć, iŜ choroba resztkowa na poziomie molekularnym była wykrywalna u większości chorych uzyskujących CCyR
[3], nawet osiągnięcie całkowitej odpowiedzi molekularnej (CMR) nie oznaczało pełnej eliminacji choroby, poniewaŜ po odstawieniu imatynibu u około połowy pacjentów z trwającą ponad 2 lata CMR
doszło do nawrotu [4]. Nasza pacjentka naleŜy do grupy pacjentów opornych na leczenie imatynibem
w jednym z wyŜej wymienionych mechanizmów, co skutkowało zmianą na lek II generacji- dazatynib.
Hamuje on silniej od imatynibu kinazę tyrozynową poprzez połączenie zarówno z aktywną jak i nieaktywną formą kinazy BCR-ABL1 [5]. Stosowanie TKI wiąŜe się z wystąpieniem specyficznych działań
niepoŜądanych. W grupie chorych otrzymujących 100mg/d daztynibu 11% osób przerwało leczenie ze
względu na toksyczność, 62% musiało odstawić czasowo lek, natomiast 39% czasowo zmniejszyć jego
dawkę. Częstość występowania wysięków opłucnowych w nasileniu 3 i 4 stopnia wg WHO wynosiła
2%, częściej obserwowano małopłytkowość i neutropenię [6]. W grupie leczonej nilotynibem w dawce
Redukcja dawki inhibitorów
575
800 mg/d, 10% chorych przerywało leczenie z powodu działań niepoŜądanych, a u 27% leczonych
zmniejszono dawkę leku [7]. Z objawów ubocznych wystąpiły: zaczerwienienie lub świąd skóry, nudności, wymioty, osłabienie, bóle głowy i zaparcia, dotyczą one 2% pacjentów. Częściej występują zaburzenia biochemiczne: wzrost lipazy, hipofosfatemia i hiperglikemia odpowiednio u 18%, 17% i 12%
leczonych chorych. Małopłytkowość i neutropenia 3 i 4 stopnia występuje odpowiednio u 30% i 31%
chorych [7]. U naszej pacjentki zarówno w czasie leczenia dazatynibem, jak i nilotynibem wystąpiły
objawy niepoŜądane wymagające redukcji i czasowego odstawienia leków. W przypadku leczenia dazatynibem redukcja dawki i przerwy w leczeniu miały swoje konsekwencje pod postacią braku skuteczności leczenia, w trakcie terapii nie udało się uzyskać całkowitej remisji cytogenetycznej. Lepiej wyglądała sytuacja w przypadku nilotynibu, mimo redukcji dawki leku po około 6 miesiącach uzyskano całkowitą remisję cytogenetyczną. Ze względu na istnienie grupy pacjentów, u których zarówno występowanie działań niepoŜądanych jak równieŜ oporność na leczenie stanowi istotny problem terapeutyczny
waŜne wydaje się stwierdzenie, Ŝe nilotynib w dawce 400 mg na dobę moŜe być skuteczny tak samo jak
w pełnej zalecanej dawce. Pacjentka nasza pozostaje oczywiście nadal pod wnikliwą obserwacją.
U naszej chorej wydaje się konieczne częstsze (przynajmniej, co 3 miesiące) sprawdzanie stopnia odpowiedzi na leczenie (ilościowy RT-PCR). Dalsza obserwacja pozwoli sprawdzić na ile takie postępowanie jest skuteczne i bezpieczne dla omawianej grupy pacjentów, zwłaszcza dla osób w wieku podeszłym, u których toksyczność stanowi istotny problem.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA i wsp. IM compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed
chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994-1004.
Druker BJ, Guilhot F, O’Brien S i wsp. Long-term benefits of IM (IM) for patients newly diagnosed with chronic
myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP): the 5-year update from the IRIS study. J. Clin. Oncol 2006; 24: 65066510.
Hughes TP, Kaeda J, Branford S i wsp. Frequency of major molecular responses to IM or interferon alfa plus cytarabine in
newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med 2003; 349: 1423-1432.
Rousselot P, Huguet F, Rea D i wsp. IM mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in
complete molecular remission for more than 2 years. Blood 2007; 109: 58-60.
Tokarski JS, Newitt JA, Chang CY i wsp. The structure of Dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase
domain elucidates its inhibitory, activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Res 2006; 66: 5790-5797.
Shah NP, Kim DW, Kantarjian H i wsp. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100mg daily achives rapid
and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia
patients with resistance, suboptimal response or intolerance to IM. Haematologica 2010; 95: 232-240.
Kantarjian H, Giles FG, Bhalla KNP i wsp. Update on IM-resistant chronic myeloid leukemia patients in chronic phase
(CML-CP) on Nilotinib therapy at 24 months: Clinical Response, Safety, and long-term outcomes. Blood 2009; 114; abstr.
1129.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.