Metabolizm - Abbott Poland Abbott Poland

Metabolizm - Abbott Poland Abbott Poland

NR 1(10)
MARZEC 2005
ISSN 1733-7887
Metabolizm
i funkcje testosteronu
w organiźmie człowieka
Hiperandrogenizm
u kobiet
Metabolizm i funkcje testosteronu
w organiźmie człowieka
Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Drews
Kierownik Kliniki Perinatologii i Chorób Kobiecych
Katedra Perinatologii i Ginekologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Wstęp
Testosteron, nazwa chemiczna - 17-beta-hydroksy-4-androsten-3-one, należy do 19-węglowych steroidów
- androgenów, które są związkami pobudzającymi i warunkującymi rozwój męskich narządów płciowych.
Krystaliczny testosteron został po raz pierwszy wyizolowany z ekstraktów pochodzących z jąder w 1935 roku przez
Ernesta Laqueura pracującego dla firmy Organon, a w 1936 ten sam związek został zsyntetyzowany z cholesterolu
przez profesora Adolfa Butenandta w laboratorium Schering Co1,2. Androgeny, w tym także testosteron, posiadają
trzykierunkowe działanie biologiczne: płciowe, metaboliczne i wzrostowe. (Rycina 1) (Tabela 1)
Rola testosteronu u osobników płci męskiej
Testosteron a determinacja płci
U płodów płci męskiej produkcja testosteronu rozpoczyna się już od 9 tygodnia życia wewnątrzmacicznego
w obrębie komórek Leydiga znajdujących się w jądrze
w mechanizmie niezależnym od sekrecji LH3. Związek
ten odgrywa kluczowe znaczenie w formowaniu męskich
Rycina 1. Testosteron i jego pochodne
CH3 O
CH3
O
Androstendion
17-beta HD
T
Testosteron
CH3
OH
CH3
5-alfa reduktaza
O
Aromataza
CH3
Tabela 1. Prawidłowe stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu u
obu płci nmol/l
CH3
OH
narządów płciowych. Do różnicowania się pierwotnej
gonady w kierunku jądra dochodzi około 6-7 tygodnia
życia płodowego pod wpływem czynnika determinującego rozwój jąder (TDF – testis detemining factor), który
jest kodowany przez region determinujący rozwój płciowy
chromosomu Y - SRY (sex-determinig region of the Y
chromosome) zlokalizowany na końcu jego krótkiego
ramienia. Po pierwotnej determinacji płci w kierunku jądra
dochodzi do wtórnych zmian mających na celu wykształcenie męskich narządów płciowych. Komórki Sertoliego
produkują substancję hamującą Mullera (MIS- mullerian
inhibiting substance), która doprowadza do degeneracji
przewodów przyśródnerczowych, natomiast produkcja
testosteronu zachodząca w komórkach Leydiga wpływa
modulująco na różnicowanie przewodów Wolfa w kierunku wewnętrznych narządów płciowych - najądrzy,
przewodów nasiennych i nasieniowodów i ma miejsce
pomiędzy 9 a 13 tygodniem życia wewnątrzmacicznego. Testosteron jest także odpowiedzialny za proces
zstępowania jąder z jamy brzusznej do moszny. Rozwój
pozostałych narządów płciowych: gruczołu krokowe-
OH
CH3
Testosteron
OH
2
O
Estradiol
H
Dihydrotestosteron (DHT)
Dihydrotestosteron
kobiety
mężczyźni
0,7-2,8
6,9-34,7
0,07-0,86
1,03-3,1
OH
O
O
Testosteron
5-alfa
reduktaza OH
H
Dihydrotestosteron
Rycina 2. Rola testosteronu i dihydrotestosteronu w rozwoju męskich
narządów płciowych
go, męskiego typu cewki moczowej, moszny i prącia
jest wynikiem miejscowego działania dihydrotestosteronu
DHT, który powstaje z testosteronu pod wpływem 5-alfa
reduktazy typu 2, enzymu do którego ekspresji tkankowej dochodzi dopiero po 13 tygodniu życia płodu4.
Dodatkowo testosteron jest hormonem odgrywającym
istotną rolę w kształtowaniu identyfikacji i psychoorientacji płciowej poprzez swój wpływ na ośrodkowy układ
nerwowy5. (Rycina 2)
Produkcja testosteronu
Produkcja testosteronu ma miejsce w około 500 mln
komórek Leydiga zgromadzonych w tkance śródmiąższowej jądra. Cholesterol, który jest związkiem wyjściowym
w produkcji testosteronu jest głównie syntetyzowany de
novo, ale może pochodzić z wewnątrzkomórkowych zapasów estrów cholesterolu bądź krążących we krwi cząsteczek LDL6. Synteza związku w obrębie jąder związana
jest szeregiem reakcji metabolicznych, gdzie kluczowym
Rycina 3. Schemat nadnerczowej steroidogenezy
Cholesterol
P450 SCC
StAR
Pregnenolon
CYP 17
3β-HSD II
Progesteron
Deoksykortykosteron
Kortykosteron
17-OH-Pregnenolon
CYP 17
3β-HSD II
CYP 17
CYP 21
CYP 11
Około 95 % testosteronu występującego u mężczyzn
pochodzi z puli zsyntetyzowanej w obrębie jądra, a pozostała część powstaje na skutek obwodowej konwersji
androgenów nadnerczowych, głównie dehydroepiandosteronu. Ilość syntetyzowanego testosteronu u osobników płci męskiej zmienia się w poszczególnych etapach
rozwoju osobniczego i osiąga poziomy obserwowane
Rycina 4. Schemat gonadalnej steroidogenezy
Cholesterol
P450 SCC
etapem jest reakcja odszczepienia łańcucha bocznego
cholesterolu i wytworzenie pregnenolonu. Proces ten
jest regulowany działaniem LH i odbywa się w obrębie
błony komórkowej mitochondriów. Pozostała część
szlaku metabolicznego dotycząca syntezy testosteronu
ma miejsce w obrębie retikulum cytoplazmatycznego
komórek Leydiga. LH i FSH są odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie jądra i produkcję androgenów. LH
nie wpływa jedynie na aktywność enzymów związanych
z produkcją testosteronu, ale jednocześnie oddziaływuje bezpośrednio na wielkość komórek Leydiga oraz
ich ilość, kontrolując stopień proliferacji i różnicowania.
Co więcej LH powoduje wydzielanie przez komórki
Leydiga czynników wazokonstrukcyjnych, zmieniają
jądrowy przepływ krwi i w ten sposób modulują obwodową dostępność hormonu7,8. Dodatkowo testosteron
jest czynnikiem oddziaływującym na aktywność i proliferację komórek Sertoliego co ma wpływ na wielkość jąder
i liczbę komórek germinalnych. Testosteron wraz z FSH
jest kluczowym związkiem odpowiedzialnym za proces
inicjacji i utrzymywania spermatogenezy poprzez bezpośrednie działanie na nabłonek płciowy. Dojrzewanie nasienia zachodzące w najądrzach podlega modulującemu
wpływowi testosteronu i dihydrotestosteronu9. Proces
steroidogenezy nadnerczowej i gonadalnej przedstawiono
na Rycinie 3 i 4.
17-OH-Progesteron
Dehydroepiandosteron
3β-HSD II
CYP 17
Androstendion
CYP 21
Deoksykortyzol
CYP 11
Kortyzol
P450 SCC - enzym odszczepiający łańcuch boczny cholestrolu, CYP17 - 17α hydroksylaza
i 17,20 - liaza, 3β-HSD II - dehydrogenenaza 17β hydroksysteroidowa typu II,
CYP21 - 21-hydroksylaza, CYP11 - 11β hydroksylaza
StAR
Pregnenolon
CYP 17
3β-HSD II
Progesteron
CYP 21
17-OH-Pregnenolon
CYP 17
3β-HSD II
CYP 17
17-OH-Progesteron
CYP 21
Dehydroepiandosteron
3β-HSD II
CYP 17
17β-HSD I
Androstendion Androstediol
3β-HSD II
17β-HSD I
T
Testosteron
Aromataza
Estradiol
P450 SCC - enzym odszczepiający łańcuch boczny cholestrolu, CYP17 - 17α hydroksylaza
i 17,20 - liaza, 3β-HSD II - dehydrogenenaza 17β-hydroksysteroidowa typu II,
CYP21 - 21-hydroksylaza, CYP11 - 11β-hydroksylaza, 17β-HSD I - dehydrogenenaza
17β-hydroksysteroidowa typu I
3
u dorosłych w trakcie I trymestru życia płodowego
(rozwój narządów płciowych), we wczesnym okresie
noworodkowym (wpływ gonadotropin przysadkowych)
i ponownie po okresie rozpoczęcia dojrzewania płciowego10,11. Zwiększona produkcja testosteronu w okresie
dojrzewania jest spowodowana aktywacją osi podwzgórze – przysadka - jądro. Wzrost ilości pulsów GnRH
pochodząca z podwzgórza wpływa na pulę produkowanego LH w obrębie przysadki co wywiera bezpośredni
wpływ na czynność komórek Leydiga i produkcję testosteronu. Jednocześnie testosteron hamuje wydzielanie
LH działając na przysadkę, a także pośrednio poprzez
wpływ na produkcję GnRH w obrębie podwzgórza
łącząc się z receptorem androgenowym bądź ulegając
konwersji do estadiolu (Rycina 5). Na produkcję testosteronu oddziaływuje także szereg czynników parakrynnych występujących w jądrze. Zalicza się do nich:
inhibinę, aktywinę, prostaglandydny E2 i F2 alfa, IGF12.
Okres starzenia
Spadek stężenia krążących androgenów obserwowany
u mężczyzn w okresie starzenia wynika z upośledzenia
funkcji osi podwzgórze-przysadka jak i ograniczenia
funkcji komórek Leydiga13-15. Wraz z wiekiem dochodzi
do zwiększenia częstości pulsów LH przy jednoczesnym spadku ich amplitudy, nasilenia ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy testosteronem a układem
podwzgórzowo - przysadkowym oraz do zmniejszenia
Rycina 5. Regulacja syntezy testosteronu u mężczyzn
Podwzgórze
GnRH
Przedni płat
przysadki
LH
FSH
Jądro
T
Testosteron
Działanie lokalne
i obwodowe
4
INHIBINA
(-)
ilości i sekrecji komórek Leydiga. Do objawów wynikających z niedoboru androgenów można zaliczyć
spadek libido i potencji, zmniejszenie masy mięśniowej,
zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej oraz osteoporozę16,17.
Aktualny, ograniczony poziom wiedzy dotyczący niedoboru androgenów i jego wpływ na stan zdrowia
starzejących się mężczyzn nie pozwala na rutynowe
zastosowanie terapii preparatami zawierającymi pochodne testosteronu. Istnieje potrzeba licznych, randomizowanych badań oceniających zarówno korzyści
jak i ryzyko związane z tą formą terapii hormonalnej
u mężczyzn. Ostatnio Endocrine Society’s Andropause
Consensus Meeting przedstawił wstępne rekomendacje
dotyczące stosowania terapii testosteronem. Obejmują
one potwierdzenie objawów klinicznych związanych
z niedoborem androgenów jak i wykazanie stężenia całkowitego testosteronu wynoszącego poniżej 6,93 nmol/l
w dwóch oddzielnych próbkach krwi pobranych od pacjenta w godzinach rannych. W związku z obawami
związanymi z nasileniem procesu kancerogenezy w obrębie gruczołu krokowego spowodowanymi powyższą
terapią, podczas jej stosowania wymagana jest regularna kontrola stężenia PSA i przezodbytnicze badanie
prostaty18.
Efekty biologiczne testosteronu
i dihydrotestosteronu
• Płodowe różnicowanie i pokwitaniowy rozwój męskich narządów płciowych oraz podtrzymywanie
ich funkcji w życiu dorosłym.
• Inicjacja i wpływ na przebieg spermatogenezy
• Wpływ na rozwój męskiego typu owłosienia
• Stymulacja i utrzymanie funkcji seksualnych oraz
kształtowanie się męskiego profilu behawioralnego.
• Działanie anaboliczne wyrażające się dodatnim
bilansem azotowym, wzrostem produkcji białek,
wpływem na przyrost masy mięśniowej w wyniku
przerostu komórek mięśniowych bez zwiększenia
ich ilości.
• Stymulowanie wzrostu kości długich poprzez synergistyczne działanie z hormonem wzrostu na pulę
IGF-1
• Zwiększenie produkcji czynników krzepnięcia, lipazy,
kwasu sjalowego, alfa1 antytrypsyny i haptoglobiny.
• Zmniejszanie stężenia SHBG, transferyny i fibrynogenu.
• Indukowanie spadku HDL.
• Wpływ na proliferację tkanki kostnej
• Stymulowanie produkcji erytropoetyny.
• Modulowanie komórkowej i humoralnej odpowiedzi
immunologicznej
Rola testosteronu u kobiet
Synteza testosteronu u kobiet
Fizjologiczne znaczenie androgenów u kobiet, w tym
także testosteronu, jest trudne do ustalenia a ich działanie jest głownie związane z wpływem na metabolizm
tkanki kostnej, nastrój i poziom libido19. U kobiet około
50 % testosteronu powstaje na skutek obwodowej konwersji androstendionu, który jest głównym związkiem
androgennym występującym u płci żeńskiej, natomiast
reszta mniej więcej w połowie jest wytwarzana w obrębie jajników i w warstwie siatkowatej kory nadnerczy
(Rycina 6). Całkowita dzienne produkcja testosteronu
wynosi około 100-400 mikrogramów, a stężenie w krwi
wynosi waha się pomiędzy 0,7-2,8 nmol/l. Ilość testosteronu zmienia się u kobiet wraz z przebiegiem cyklu
miesięcznego osiągając najniższe stężenie we wczesnej
fazie folikularnej. Pik stężenia testosteronu występuję
mniej więcej w połowie cyklu a wartości obserwowane w fazie lutealnej są wyższe niż w I fazie cyklu20.
W aspekcie zmian dobowych jego najwyższe stężenie
we krwi obwodowej możemy obserwować we wczesnych godzinach porannych. Jajnikowa produkcja
androgenów, w tym także testosteronu, jest ściśle
związana z przebiegiem cyklu owulacyjnego pełniąc
w nim zarazem określone funkcje regulacyjne. Do produkcji dochodzi w komórkach tekalnych pęcherzyka
w procesie zależnym od działania LH oraz komórkach
zrębu i komórkach wnękowych jajnika. Prawidłowe
„środowisko androgenne” pełni kluczową rolę w mechanizmie dojrzewania pęcherzyka. Niskie stężenia
androgenów nasilają własną aromatyzację w kierunku
estrogenów, która ma miejsce w komórkach ziarnistych
pod wpływem FSH, natomiast ich nadmiar doprowadza
do atrezji pęcherzyka. U kobiet proces obwodowego
wytwarzania testosteronu z androstendionu odbywa się
głównie w obrębie wątroby, tkanki tłuszczowej i skóry.
Nadnerczowa produkcja testosteronu podlega rytmom
dobowym i jest pobudzana działaniem ACTH i hamowania w wyniku zastosowana deksametazonu. U kobiet testosteron nie hamuje na zasadzie sprzężenia zwrotnego
swej własnej produkcji, dlatego zmiana stężenia frakcji
wolnej hormonu, a tym samym jego aktywność biologiczna zależy głównie od ilości globuliny wiążącej hormony płciowe - SHBG (sex hormone binding globulin)
i czynników, które wpływają modulująco na dostępną
ilość powyższego białka nośnikowego przestawionych
w tabeli 2. U dziewczynek wraz z rozpoczęciem okresu
dojrzewania dochodzi do wzrostu stężenia testosteronu.
Jednak główną rolę w dojrzewaniu u kobiet pełnią androgeny pochodzenia nadnerczowego21.
Testosteron a ciąża
W ciąży stężenie testosteronu wzrasta, osiągają
najwyższe wartości w czasie III trymestru22. Przed
28 tygodniem ciąży obserwowany wzrost dotyczy
jego całkowitej ilości bez analogicznego zwiększenia
jego frakcji wolnej z powodu jednoczesnego wzrostu
stężenia SHBG23. Po 28 tygodniu wzrasta całkowita
pula jak i frakcja wolna testosteronu. Dodatkowo
w trakcie ciąży dochodzi do spadku metabolizmu
testosteronu24.
W związku ze wzrostem stężenia testosteronu
w trakcie trwania ciąży istnieją swoiste mechanizmy
ochronne, które zapobiegają procesowi wirylizacji
płodów żeńskich. Obejmują one zwiększenie ilości
SHBG co ma na celu obniżenie stężenia wolnego
testosteronu; proces aromatyzacji testosteronu
do estradiolu zachodzący w obrębie łożyska oraz
„naturalną oporność” płodów na wirylizację25.
Rycina 6. Produkcja testosteronu u kobiet
Jajnik
Tabela 2. Czynniki wpływające na stężenie SHBG
Nadnercza
50%
50%
Androstendion
25%
50%
T
Testosteron
25%
wzrost SHGB
wzrost stężenia hormonów tarczycy
wzrost stężenia estrogenów
ciąża
faza lutealna cyklu
egzogenne estrogeny
marskość wątroby
przewlekły stres
tamoksyfen
dieta wysokowęglowodanowa
fenytoina
spadek SHBG
otyłość, hyperinsulinemia
androgenizacja u kobiet
glukokortykosterydy
hyperprolaktynemia
wzrost GH
pokwitanie/menopauza
progestageny
danazol
5
Testosteron a menopauza
W okresie pomiędzy 20 a 40-45 rokiem życia dochodzi do 50 % spadku stężenia T we krwi a obserwowana zależność dotyczy zarówno frakcji wolnej
jak i związanej hormonu26. Usunięcie jajników przed
okresem menopauzy powoduje spadek ilości T o około 50 %, natomiast jajnikowa produkcja testosteronu
w okresie pokwitania jest wyższa niż przed wygaśnięciem aktywności hormonalnej. Fakt ten znalazł potwierdzenie w oznaczeniu stężenia hormonu w obrębie
żyły jajnikowej27. Inne prace nie wykazały różnicy
w stężeniach tego hormonu u kobiet pre- i pomeno-
pauzalnych28,29. Brak możliwości ścisłego określenia
niedoboru androgenów u kobiet jest ograniczony
czułością metod laboratoryjnych oceniających poziom
stężenia krążących hormonów oraz wynika z nieobecności ścisłych kryteriów klinicznych związanych
z ich niedoborem. Pośród nich największe znaczenie
odgrywa obserwowany u kobiet spadek libido, obniżenie poczucia zdrowia i nastroju, upośledzona motywacja i przewlekłe uczucie zmęczenia30. Aktualnie
terapeutyczne stosowanie testosteronu u kobiet nadal
nie jest pozbawione wielu kontrowersji jednak badania
kliniczne związane z tym tematem są prowadzone
w coraz szerszym zakresie31-33.
TRANSPORT TESTOSTERONU
Około 66 % produkowanego testosteronu krążącego
we krwi jest związane z globuliną wiążącą hormony płciowe - SHBG (sex hormone binding globulin),
około 33 % z albuminami, natomiast frakcja wolna,
która odpowiedzialna za działanie biologiczne stanowi
około 1-2 % całkowitej ilości hormonu. SHBG jest glikoproteiną o ciężarze cząsteczkowym około 90 kDa
syntetyzowaną w wątrobie i występującą w formie
homodimeru powstałego po połączenia dwóch identycznych podjednostek różniących się miejscem
glikozylacji. Zdolność wiązania testosteronu przez
SHBG jest około 30 tys. razy większa niż albumin.
Dodatkowo wykazano, że sama SHBG może wpływać
na tkanki docelowe poprzez regulowanie stopnia przenikania hormonów do wnętrza komórki 34,35. Stężenie
SHGB u dorosłych kobiet dwukrotnie przekracza
ilości występujące u mężczyzn i jest spowodowane
stymulującym działaniem estrogenów i hamującym
wpływem androgenów na jego syntezę. Powyższa zależność odgrywa istotna rolę w interpretacji wyników
badań hormonalnych i ewentualnego wpływu hormonów na tkanki docelowe36,37 (Tabela 3).
Tabela 3. Wiązanie testosteronu z białkami nośnikowymi
SHBG
albuminy
Kobiety
78 %
20 %
Mężczyźni
65 %
33 %
DZIAŁANIE KOMÓRKOWE ANDROGENÓW
Interakcja hormon - receptor
Prawidłowy mechanizm działania androgenów
na tkanki docelowe zależy od właściwej ekspresji funkcjonalnego receptora androgennego (ARandrogen receptor). Receptor ten kodowany jest przez
pojedynczy gen zlokalizowany w obrębie chromosomu X (Xq11-12) i należy do nadrodziny receptorów
jądrowych. Wszystkie z nich charakteryzują się
wspólną organizacją strukturalną, która to obejmuje
cztery funkcjonalne domeny: NH2-końcowa domena
(NH2-terminal domain), domena wiążąca DNA (DNAbinding domain), region skręcony (Hinge Region)
6
i domena wiążąca ligand (Ligand Binding Domain).
Aktualny model dotyczący wpływu androgenów
na tkanki docelowe obejmuje wieloetapowy mechanizm działania. Po wniknięciu do komórki testosteron
bezpośrednio, bądź też po przekształceniu do DHT
łączy się z śródplazmatycznym receptorem androgennym. Po przyłączeniu androgenu od receptora
odłączeniu ulegają kompleksy białkowe chaperonów
do których zaliczamy białka szoku termicznego
(heat shock proteins) Hsp90, Hsp70, HOP/p60,
p23, BAG-1 i Hsp40. Ich rola polega na stabilizacji
i utrzymaniu przestrzennej konformacji receptora
androgennego38. Następnie kompleks androgen-re-
Jednostki chorobowe związane ze zmianami w obrębie receptora
androgennego AR
ilość powtórzeń CAG AR
Związek potwierdzony
Rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni
> 40
Niepłodność męska
zwiększona
Brak wrażliwości na androgeny
zwiększona
Związek możliwy
Rak gruczołu krokowego
zmniejszona
Rak wątroby
zmniejszona
Wymaga dalszych badań
Rak jajnika
zmniejszona
Rak endometrium
zwiększona
Rak piersi u kobiet
zwiększona
Rak piersi u mężczyzn
zwiększona
Rak jądra
zwiększona
Hirsutyzm, trądzik
zmniejszona
Łysienie typu męskiego
zmniejszona
PCO
zmniejszona
Łagodny przerost prostaty
zmniejszona
Tabela 4. Związek pomiędzy ilością powtórzeń CAG a zapadalnością na określone jednostki chorobowe39
ceptor jest transportowany do jądra komórkowego.
W jego obrębie dochodzi do połączenia dwóch kompleksów hormon-receptor i utworzenie homodimera.
Rycina 7. Działanie komórkowe androgenów HRE- hormone response
element
testosteron
5-alfa reduktaza
DHT
HRE
czynniki
transkrypcyjne
transkrypcja
receptor androgenowy
translacja
działanie
biologiczne
Homodimer wpływa na proces rekrutacji dodatkowych
białek (koaktywatory, czynniki transkrypcyjne, RNApolimeraza II) i ulega przyłączeniu do HRE (hormone
reponsive elements) nici DNA. Rezultatem tego procesu jest promowanie bądź też hamowanie transkrypcji
docelowych genów, których produkty wywołują
określone efekty biologiczne. Wpływ androgenów
na komórki związany jest także z pozagenomowym
mechanizmem działania wynikającym z ich oddziaływaniem na indukcję wtórnych przekaźników na przykład poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego
stężenia wapnia, aktywację białkowej kinazy A (PKA)
i białkowej kinazy C (PKC)39. Mechanizm działania komórkowego androgenów przestawia Rycina 7.
Polimorfizmy receptora androgennego
Wpływ androgenów na proces proliferacji i różnicowania komórek może być modulowany poprzez różnice
w budowie strukturalnej receptora, które wynikają
z polimorfizmów genetycznych obserwowanych
w obrębie sekwencji DNA genu AR (androgen receptor). Wykazano, iż istnieje ścisła odwrotna zależność
pomiędzy ilością trójnukleotydowych powtórzeń CAG
genu AR i jego aktywnością transkrypcyjną. Badania
7
in vito i in vivo wykazały powyższą zależność nawet
w zakresie prawidłowej liczby powtórzeń (od 13 do 40)
CAG. Uważa się, że każdemu spadkowi wynoszącemu
10 powtórzeń CAG odpowiada około 5-10 % wzrost ak-
tywności AR40. Związek pomiędzy ilością obserwowanych trójnukleotydowych powtórzeń CAG a określoną
jednostką chorobową prezentuje Tabela 4.
METABOLIZM TESTOSTERONU
Wpływ androgenów na tkanki docelowe może odbywać
się na etapie przedreceptorowym i jest regulowany
poprzez wewnątrzkomórkowy metabolizm hormonów.
W wyniku przemian enzymatycznych testosteron może
ulec biotransformacji do nieaktywnych metabolitów
w obrębie wątroby, nerek, mięśniach i tkance tłuszczowej. Po oksydacji grupy 17-hydroksylowej powstają
17-ketosterydy, związki mniej aktywne - głównie androsteron i etiocholanon, które ulegają sprzęganiu z kwasem glukuronowym i siarkowym aby następnie ulec
wydaleniu z moczem.
Synteza dihydrotestosteronu i jego
znaczenie biologiczne
Reakcja w wyniku której dochodzi do produkcji związku
o sile przewyższającej działanie testosteronu obejmują
redukcję podwójnego wiązania pierścienia A i grupy
ketonowej w pozycji 3 co prowadzi do powstania
dihydrotestosteronu (DHT) – najbardziej aktywnego
naturalnego związku androgennego. U płci męskiej
dobowo powstaje 400 mikrogramów DHT, z czego
70% pochodzi z obwodowej konwersji testosteronu
(4% jego całkowitej ilości), natomiast reszta – około
50-100 mg jest produkowana w obrębie jądra41,42.
U kobiet dziennie 2/3 puli DHT jest skutkiem metabolizmu androstendionu, w około 20 % jest rezultatem
przemian testosteronu, reszta w niewielkiej ilości produkowana jest przez jajnik.
DHT to związek, który cechuje się większym powinowactwem do receptora androgennego co powoduje,
że jest hormonem o silniejszym działaniu niż jego
prekursor – testosteron43,44 (Tabela 5). Za proces konwersji testosteronu do DHT jest odpowiedzialna 5-alfa
reduktaza typu 2, kodowana przez gen znajdujący się
na chromosomie 2 (2p23). Ten mikrosomalny enzym
zlokalizowany jest głownie w obrębie męskich narządów
rozrodczych takich jak najądrza, przewody nasienne
oraz w prostacie i odgrywa głównie rolę w procesie
kształtowania się męskich cech płciowych. Natomiast
5-alfa reduktaza typu 1 kodowana genem zlokalizowanym na chromosomie 5 (5p15) znajduje się głownie
w obrębie mieszków włosowych, gruczołach łojowych
skóry i wątrobie wywierając wpływ na ich czynność
i pełni funkcje związane z katabolizmem testosteronu45. W aspekcie klinicznym działanie testosteronu,
aktywność 5-alfa reduktazy oraz dihydrotestosteronu
na jednostkę włosowo-łojową wiąże się z występowanie
hirsutyzmu, trądziku i męskiego typu łysienia46. Poza
tym istnieje udokumentowana zależność pomiędzy
czynnością 5-alfa reduktazy i miejscowym stężeniem
DHT a ryzykiem rozwoju łagodnego przerostu gruczołu
krokowego47.
Aromatyzacja testosteronu
Szlak metaboliczny dotyczący testosteronu obejmuje
także proces przekształcenia do estradiolu pod wpłyRycina 8. Teoria dwóch komórek
cholesterol
LH
komórka
tekalna
androstendion testosteron
Tabela 5. Charakterystyka aktywności i wiązania z SHBG wybranych
androgenów
8
aktywność
wiązanie z SHBG
Dihydrotestosteron
300
290
Testosteron
100
100
Androstendion
10
30
DHEA, DHEA-S
5
FSH
androstendion testosteron
aromatyzacja
estron
estradiol
komórka
ziarnista
wem kompleksu enzymatycznego – aromatazy, odgrywającego główną rolę w funkcjonowaniu osobników
płci żeńskiej. Proces syntezy estrogenów odbywający
się w jajnikach tłumaczy teoria dwóch komórek (two cell two - gonadotropin theory). Według niej w komórkach tekalnych pod wpływem stymulującego działania
LH dochodzi do produkcji androgenów, które następnie
ulegają aromatyzacji do estrogenów w obrębie komó-
rek ziarnistych w procesie zależnym od działania FSH
(Rycina 8). Warto podkreślić, iż reakcja aromatyzacji
testosteronu zachodzi także u osobników płci męskiej.
Wprawdzie powyższy proces obejmuje jedynie około
0,2 % całkowitej puli testosteronu, ale obwodowa
aromatyzacja jest głównym źródłem estradiolu (80%),
który pełni u mężczyzn istotną rolę w rozwoju układu
kostnego49.
Piśmiennictwo
1. David K, Dingemanse F, Freud j, Laqueur E. Uber krystallin isches mannliches hormon ous hoden ( testosterone), wirksamer als aus
ham oder aus cholesterin beneitetis androsteron Hope Seylers Z Physiol Chem 1935; 233:282-287
2. Labhard A Testis in Labhard A editor. Clinical endocrinology theory and practice. Heidelberg: Springer – Verla 1974; 680
3. Hiort O. Androgens and puberty. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 16: 31-41
4. Hellwinkel OJC, Muller A, Struve D, Hiort O. Influence of androgens and age on androgen receptor 5-alfa reductase II transcription.
European Journal of Endocrinology 2000; 143: 217-225
5. Handa R, McGivern R. Androgens and Brain Function: Behavioral Perspectives In: Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms,
Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; 17-57
6. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels
in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:724-731
7. Skinner MK Cell-cell interactions in the testis. Endocr Rev 1991; 12:45-77
8. Maddocks S, Setchell BP Effect of a single injection of human chorionic gonadotrophin on testosterone levels in testicular interstitial
fluid, and in testicular and peripheral venous blood in adult rats. J Endocrinol 1989; 121:311-316
9. Rea MA, Marshall GR, Weinbauer GF, Nieschlag E. Testosterone maintains pituitary and serum FSH and spermatogenesis in
gonadothropin-releasing hormone antagonist-suppressed rats. Journal of Endocrinology 1986; 108: 101-107
10. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels
in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:724-731.
11. Feldman HA, Longcope C, Derby CA, Johannes CB, Araujo AB, Coviello AD, Bremner WJ, McKinlay JB Age trends in the level of
serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87:589-598.
12. Maddocks S, Setchell BP Effect of a single injection of human chorionic gonadotrophin on testosterone levels in testicular interstitial
fluid, and in testicular and peripheral venous blood in adult rats. J Endocrinol 1989;121:311-316
13. Neaves WB, Johnson L, Porter JC et al. Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropin levels in ageing men.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1984; 59: 756–763.
14. Longcope C. The effect of human chorionic gonadotropin on plasma steroid levels in young and old men. Steroids 1973; 21:
583–592.
15. Rubens R, Dhont M & Vermeulen A. Further studies on Leydig cell function in old age. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism 1974; 39: 40–45.
16. Mulligan T, Iranmanesh A, Gheorghiu S et al. Amplified nocturnal luteinizing hormone (LH) secretory burst frequency with selective
attenuation of pulsatile (but not basal) testosterone secretion in healthy aged men: possible Leydig cell desensitization to endogenous
LH signaling–a clinical research center study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995; 80: 3025–3031.
17. Winters SJ, Sherins RJ & Troen P. The gonadotropin-suppressive activity of androgen is increased in elderly men. Metabolism 1984;
33: 1052–1059.
18. Summary from the second annual andropause consensus meeting. The Endocrine Society, 2001.
19. Davis S, Burger H. Androgens and postmenopausal woman. J Clin Endo Metab 1996;8:2759-2763
20. O’Malley BW, Strott CA. Steroid hormones: metabolism and mechanism of action In: Reproductive Endocrinology: Pathology,
Pathophysiology and Clinical Management. Yen S, Jaffe R, Barbieri R. W.B.Saunders Company Philadelphia 1999; 110-134
21. Miller W, Styne D. Female Puberty and Its Disorders In: Reproductive Endocrinology: Pathology, Pathophysiology and Clinical
Management. Yen S, Jaffe R, Barbieri R. W.B.Saunders Company Philadelphia 1999; 388-413
22. Bammann BL, Coulam CB, Jiang NS. Total and free testosterone during pregnancy Am J Obstet Gynecol 1980; 137:293
23. Tulchinsky D, Copra IJ. Estrogen-androgen imbalance in patients with hirsutism and amenorrhoea J Clin Endocinol Metab 1974;
39:164,
24. Saez JM, Forest MG, Morea AM, Bertrand J. Metabolic clearance rate and blood production rate of testosterone and
dihydrotestosterone in normal subjects during pregnancy and in hypothyroidism. J Clin Invest 1972; 51:1226,
25. Edman CD, Toofanian A et al. Placental clearancerate of maternal plasma androstendione through placental estradiolm formation.
Am J Obstet Gynecol 198;1 141: 1029
26. Zumoff B, Strain GW, Miller LK & RosnerW. Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal
premenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995;80: 1429–1430.
27. Judd HL Hormonal dinamics associated with the monoapuse. Clinical Obstetrics and Gynecology 1976; 19:775-788
28. Judd HL. Hormonal dynamics associated with the menopause. Clinical Obstetrics and Gynecology 1976; 19: 775–788.
29. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D & von Muhlen D. Hysterectomy, oophorectomy, and endogenous sex hormone
levels in older women: the Rancho Bernardo Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000; 85: 645–651.
30. Bachmann G, Bancroft J, Braustein G et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition,
classification and asessment. Fertility and Sterility 2002;77: 660-665
31. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after
oophorectomy. New England Journal of Medicine 2000; 343: 682–688.
32. Sherwin BB, Gelfand MM & BrenderW. Androgen enhances sexual motivation in females: a prospective, crossover study of sex steroid
administration in the surgical menopause. Psychosomatic Medicine 1985; 47: 339–351.
33. Sherwin BB & Gelfand MM. Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical
menopause. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1985; 151:153–160.
34. Englebienne P. The serum steroid transport proteins: Biochemistry and clinical signifiance. Mol Aspects Med 1984; 7:313
35. Hryb Dj, Kahn MS, Rosner W. Specyfic dinding of human corticosteroid-binding globulin to cell membranes Proc Natl Acad Sci USA
1986; 83:3253
36. Hsu DJ, Siiteri PK, Kuhn RW. Interactions between corticosteroid-binding globulin (CBG) and a target tissue. Forest MG, Pugeat M.
Binding Protein of Steroid Hormones. London, John Libbey Eutotext, 1986; 577-591
37. Rosner W. The functions of corticosteroid-binding globulin and sex hormone-binding globulin: Recent advances. Endoc Rev 1986;
11:80
38. Heinlein C, Chang C. Structural and Functional Analysis of the Androgen Receptor In: Androgens and Androgen Receptor:
Mechanisms, Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; 17-57
39. Heinlein C, Chang C. Nongenomic Androgen Action. In: Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical
Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; 58-101
40. Hsing A, Culig Z, Wang X, Uemura H. The Expanded Poly-Q Length Within AR and AR Coregulator A1B1 And Their Clinical
Implications In: Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer
Academic Publishers 2002; 17-57
41. Santner S, Albertson B, Zhang GY, Zhang GH, Santulli M, Wang C, Demers LM, Shackleton C, Santen RJ Comparative rates of
androgen production and metabolism in Caucasian and Chinese subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2104-2109
42. Wang C, Catlin DH, Starcevic B, Leung A, DiStefano E, Lucas G, Hull L, Swerdloff RS Testosterone metabolic clearance and production
rates determined by stable isotope dilution/tandem mass spectrometry in normal men: influence of ethnicity and age. J Clin
Endocrinol Metab 2004; 89:2936-2941
43. Kumar N, Crozat A, Li F, Catterall JF, Bardin CW, Sundaram K 7alpha-methyl-19-nortestosterone, a synthetic androgen with high
potency: structure-activity comparisons with other androgens. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;71:213-222
44. Deslypere JP, Young M, Wilson JD, McPhaul MJ Testosterone and 5 alpha-dihydrotestosterone interact differently with the androgen
receptor to enhance transcription of the MMTV-CAT reporter gene. Mol Cell Endocrinol 1992;88:15
45. Jin Y, Penning T. Steroid 5alpha-reductases and 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenases: key enzymes in androgen metabolism.Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2001;15(1):79-94. Review.
46. Yen S.C. Polycystic Ovary Syndrome: ( Hyperandrogenic Chronic Anovulation) In: Reproductive Endocrinology: Pathology,
Pathophysiology and Clinical Management. Yen S, Jaffe R, Barbieri R. W.B.Saunders Company Philadelphia 1999; 110-134
47. Shimazaki J.The role of 5 alfa-Reductase in Prostate Disease and Male Pattern Baldness In: Androgen Receptor: Mechanisms,
Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; 17-57
48. Ishimaru T, Edmiston WA, Pages L, Horton R Splanchnic extraction and conversion of testosterone and dihydrotestosterone in man.
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1978;46:528-533
49. Gisleskog PO, Hermann D, Hammarlund-Udenaes M, Karlsson MO A model for the turnover of dihydrotestosterone in the presence of
the irreversible 5 alpha-reductase inhibitors GI198745 and finasteride. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1998;64:636-647
9
Hiperandrogenizm
u kobiet
prof. dr hab. n. med. Leszek Pawelczyk
Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu
Katedra Ginekologii i Położnictwa Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Hiperandrogenizacja ustroju kobiety stanowi poważny
problem nie tylko diagnostyczno – terapeutyczny, ale
również psychologiczno – społeczny.
Źródłem testosteronu jest również obwodowa konwersja prekursorów tego hormonu (androstendionu
i dehydroepiandrosteronu).
Nadmiar androgenów prowadzi do:
1. defeminizacji (brak owulacji, zaburzenia miesiączkowania, zanik gruczołów sutkowych)
2. maskulinizacji (trądzik, hirsutyzm, łojotok, łysienie,
przerost łechtaczki, wzrost masy mięśniowej, zmiana barwy głosu i sylwetki ciała, wzrost lub obniżenie libido)
3. zaburzeń metabolicznych (zaburzenia gospodarki
lipidowej, otyłość, często towarzysząca hiperandrogenizacji hyperinsulinemia i insulinooporność; 29)
Do najczęstszych zaburzeń endokrynologicznych przebiegających z hiperandrogenizmem zaliczamy:
• zespół policystycznych jajników (PCOS) – 75%
• hirsutyzm idiopatyczny – 15%
• wrodzony przerost nadnerczy – 3%
• choroba i zespół Cushinga – 1%
• hiperprolaktynemia – 1%
• nowotwór jajnika – 1%
• nowotwór nadnerczy – 0,1%
• hiperandrogenizm polekowy – 1%
Głównymi przyczynami androgenizacji są:
• wzrost produkcji androgenów przez jajnik lub nadnercze (lub guz)
• wzrost produkcji bardziej aktywnych metabolitów
androgenów
• wzrost wrażliwości tkanek docelowych na androgeny
• obniżenie ilości białek wiążących androgeny
• spadek klirensu androgenów
• hiperandrogenizacja jatrogenna
Zespół policystycznych jajników (PCOS)
Głównymi androgenami są:
- testosteron (T)
- dwuhydrotestosteron (DHT) – najaktywniejszy biologicznie androgen (2,5x aktywniejszy od T)
- androstendion (A)
- dehydroepiandrosteron (DHEA)
- siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS).
Po raz pierwszy w 1935 Irving F.Stein i Michael L.
Leventhal opisali siedem kobiet z brakiem miesiączkowania, nieprawidłowym owłosieniem, powiększonymi
jajnikami oraz u czterech odnotowali znaczną otyłość.
Niestety zbyt „wąskie” określenie choroby doprowadziło do przyjęcia nazwy wywodzącej się z kryterium
morfologicznego. Obwodowo ułożone torbielki w jajnikach o średnicy ok. 8-10 mm charakteryzują zespół
policystycznych jajników (PCOS).
Źródłem krążących w ustroju androgenów są jajniki
i nadnercza30.
10
T
A
DHEA
DHEAS
JAJNIKI
5-20%
50%
20%
10%
NADNERCZA
0-30%
50%
80%
90%
Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jedną z najczęstszych endokrynopatii występujących
w wieku rozrodczym i dotyczy około 5-10% kobiet.
Charakteryzuje się hiperandrogenizmem, rzadkimi lub
brakiem miesiączek oraz często niepłodnością.
Definicja zespołu PCOS
Obecnie zespół policystycznych jajników jest uważany
za jeden z najbardziej heterogennych zespołów endokrynologicznych. Współczesna diagnoza PCOS opiera
się na rozpoznaniu hiperandogenizmu i zaburzeń owulacji oraz wyłączeniu innych zdefiniowanych przyczym
hiperandrogenizmu jak: wrodzony przerost nadnerczy,
guzy produkujące androgeny i hiperprolaktynemia.
Etiopatogeneza zespołu PCOS
Dokładny mechanizm patogenetyczny PCOS
nie jest do końca poznany. Proces dojrzewania pęcherzyków jest wysoce selektywny, skomplikowany
i wrażliwy na wiele czynników. Zaburzenia na poziomie
rekrutacji czy wzrostu pęcherzyka jajnikowego prowadzą najczęściej do braku owulacji i w konsekwencji
nieregularnych cykli miesiączkowych. Powtarzalność
zaburzeń folikulogenezy w kolejnych cyklach objawia
się niemożnością zajścia w ciążę. W fizjologicznym
cyklu jajnikowym ważną rolę odgrywają także androgeny. Niewielkie ich stężenie jest niezbędne dla prawidłowej proliferacji i różnicowania komórek ziarnistych,
natomiast ich nadmiar może prowadzić do atrezji
pęcherzyków. Następstwem wzmożonych procesów
atretycznych jest zwiększenie produkcji androgenów,
co staje się przyczyną hiperandrogenizmu. Zaburzone
wydzielanie gonadotropin, polegające na zwiększeniu
częstości pulsów LH i następowej hipersekrecji LH,
prowadzi do nadczynności komórek śródmiąższowych
jajnika oraz komórek osłonki pęcherzyka. Zwiększone
wytwarzanie i stężenie androgenów blokuje selekcję
pęcherzyka dominującego i powoduje zanik pęcherzyków. Wydaje się jednak, iż hiperplazja komórek śródmiąższowych jajnika oraz komórek osłonki pęcherzyka
nie jest rezultatem jedynie zwiększonego stężenia
lutropiny. Istnieją dowody, że zaburzona proliferacja
może być wynikiem oddziaływania także czynników
działających miejscowo, takich jak: insulinoopodobny
czynnik wzrostu (IGF-I) nabłonkowy czynnik wzrostu
(EGF), płytkowy czynnik wzrostu (PDF), czynnik fibroblastów (FGF) oraz czynnik martwicy nowotworów α
(TNF-α)1,9.
Rola insulinooporności hiperinsulinemii
w patogenezie PCOS
Insulinooporność i hiperinsulinemia były łączone
z cukrzycą typu II (NIDDM) i otyłością. Związek
pomiędzy stanem hiperandrogenizacji, a upośledzoną tolerancją glukozy został po raz pierwszy
opisany przez Archarda i Thiersa w 1921 roku jako
„le diabete des femmes a barbe” (the diabetes of
bearded women) Następnie w 1976 Kahn i wsp.
opisali grupę chorych z hiperandrogenizmem, insulinoopornością, rogowaceniem ciemnym skóry
(acanthosis nigricans) zwanym zespołem HAIR-AN15.
W 1980 Burghen i współ. po raz pierwszy połączyli
zespół PCOS z nieprawidłową funkcją insuliny, wykazując pozytywną korelację pomiędzy stężeniem
insuliny, a poziomem androgenów w surowicy kobiet
z PCOS5,15.
Insulinooporność jest to stan, w którym występuje
obniżona wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę.
Insulina jak wszystkie hormony białkowe wywiera
swój efekt biologiczny poprzez specyficzne receptory
błonowe. Jest on glikoproteiną i składa się z dwóch
podjednostek α o masie 130.000 i dwóch podjednostek β o masie 95000. Podjednostki α łącząc się
z insuliną ulegają zmianie konformacyjnej przekazując w ten sposób sygnał do podjednostek β, które
pobudzają kinazę tyrozynową wywołują kaskadę
fosforylacji. Dochodzi do przemieszczania ku błonie
komórkowej swoistych transporterów glukozy GLUT-4.
Receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu
I (IGF-I) jest prawie homologiczny z receptorem dla
insuliny i stanowią typ I α2β2 (heterotetramery) działające poprzez kinazę tyrozynową. Receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu II jest pojedyńczym
polipeptydem. Insulina może wiązać się również z receptorem dla IGF-I, a IGF-I i IGF-II mają powinowactwo
do wszystkich trzech receptorów4,16.
Przyczyną insulinooporności mogą być defekty
receptora insulinowego, obecność przeciwciał przeciwreceptorowych lub defekty postreceptorowe. Typ
A insulinooporności opisany przez Kahna i wsp.
w 1976 charakteryzuje się defektem genetycznym
receptora insulinowego i w efekcie obniżeniem ilości
receptorów na powierzchni komórek16. Występuje
głównie u młodych kobiet z acanthosis nigricans ,
hiperandrogenizmem oraz zespołem PCOS. Typ B
odnotowany po raz pierwszy przez Fliera w 1975 roku
jest następstwem obecności autoprzeciwciał przeciw
receptorom insulinowym, występuje u nieco starszych
kobiet najczęściej rasy czarnej z towarzyszącymi
chorobami autoimmunologicznymi takimi jak: toczeń
układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół
Sjögrena11. Trzecim typem insulinooporności jest defekt poreceptorowy, który może dotyczyć zaburzeń
fosforylacji kinazy tyrozynowej opisany przez Fliera
i Grigonescu w 1984 roku lub liczby i struktury transporterów glukozy GLUT-4 po raz pierwszy opisane
w 1993 przez Rosenbaum D13,25. W zespole PCOS
najczęściej spotykana jest insulinooporność spowodowana defektami poreceptorowymi11,13,15,25.
Od ponad 15 lat prowadzone są badania na temat roli
insuliny w etiopatogenezie zespołu policystycznych
jajników. Współistnienie hiperandrogenizmu, insulino11
oporności i wynikającej z niej hiperinsulinemii sugeruje
istnienie zależności przyczynowej między nimi.
Większość publikacji potwierdza, że podwyższone
stężenie insuliny jest przyczyną hiperandrogenizmu,
a nie odwrotnie. Jednym z dowodów jest objaw
wzrostu produkcji androgenów po podaniu dużych
dawek insuliny oraz glukozy. Zaobserwowano również w badaniach in vitro, że stymulacja insuliną
komórek tekalnych zwiększa produkcję androgenów2,3. Kolejnym dowodem jest zastosowanie diety
niskokalorycznej u chorych z hiperandrogenizmem
i hiperinsulinemią, która doprowadziła do obniżenia
stężeń zarówno insuliny jak i androgenów7,17. Jednym
z najważniejszych klinicznie odkryć było zastosowanie w badaniach eksperymentalnych diazoksydu
i uzyskanie wtórnego do insuliny obniżenia stężenia
androgenów u kobiet z PCOS22. Od tego czasu zaczęto poszukiwać leków, który obniżyłyby stężenie
insuliny u kobiet z PCOS, nie wywołując hipoglikemii
i innych efektów ubocznych.
Dokładny patomechanizm stymulacji produkcji androgenów w przypadku insulinooporności nie jest znany.
Wiadome jest, że komórki ziarniste, komórki tekalne
i podścieliska posiadają receptory dla insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu. Możliwe jest, że insulina stymuluje steroidogenezę na drodze interakcji
z receptorem insulinowym i receptorem dla insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-I) oraz równoczesnego pobudzania jajnika przez LH.
Dodatkowym działaniem insuliny jest hamujący wpływ
na produkcję globuliny wiążącej hormony płciowe
w wątrobie czego wynikiem jest podniesienie poziomu
wolnego biologicznie aktywnego testosteronu oraz
zmniejszenie produkcji białka wiążącego IGF-I IGFBP-1,
co zwiększa biodostępność IGF-I24.
Możliwy jest również wpływ insuliny na enzymy
szlaku steroidogenezy, która może zwiększać produkcję androgenów poprzez pobudzenie aktywności
dehydrogenazy 3-beta-hydroksysterydowej co sprzyja zwiększonemu wytwarzaniu androstendionu lub
zmniejszenie aktywności aromatazy, która przekształca testosteron w estradiol10,21. W ostatnich latach
podkreśla się wpływ insuliny na funkcję cytochromu
P450c17α. Istnieją hipotezy, że hiperinsulinemia stymuluje cytochrom P450c17α w komórkach tekalnych
jajnika, co może być przyczyną nadprodukcji androgenów23,26.
12
Ryc.1 Patogeneza PCOS
� SHBG
oty�o��
� insulina
zaburzenia
receptorowe
-
� IGFBP 1
� wolny
estradiol
zaburzenia
poreceptorowe
atrezja
� LH
� FSH
IGF-II, IGF-I
� wolny
testosteron
hirsutyzm
androstendion
� estron
+
testosteron
rak endometrium
Ryc.1 Patogeneza PCOS
Obraz kliniczny i rozpoznawanie PCOS
W rozpoznaniu zespołu policystycznych jajników należy uwzględnić:
1. Objawy kliniczne
2. Wyniki badań hormonalnych
3. Obraz struktury jajników
4. Ocenę makroskopową jajników podczas laparoskopii
5. Ocenę histopatologiczną jajników.
Do podstawowych objawów klinicznych PCOS należą
zaburzenia miesiączkowania. U chorych z zespołem policystycznych jajników występuje najczęściej oligomenorrhoea lub wtórny brak miesiączek doprowadzające
w konsekwencji do braku owulacji lub jej nieprawidłowego przebiegu oraz do niepłodności12,27.
Nadprodukcja androgenów u kobiet z PCOS objawia
się dodatkowo następującymi cechami: hirsutyzmem,
zmianami skórnymi z łojotokiem (trądzik, wykwity
skórne), otyłością oraz rzadziej łysieniem.
Hirsutyzm jest to nieprawidłowe owłosienie o topografii męskiej występujące u kobiet. Najczęstsza lokalizacja obejmuje: kresę białą, górną wargę ust, brodę,
bokobrody, okolicę brodawki sutkowej i mostka,
okolicę krzyżowo-lędźwiową oraz paliczki środkowe
rąk. Najbardziej wrażliwe na androgeny są okolice twarzy, podbrzusza, klatki piersiowej i podudzi.
Jest to związane z koncentracją w tych miejscach
receptorów cytoplazmatycznych w mieszkach włosowych zdeterminowaną w okresie wewnątrzmacicznym
w odpowiedzi na krążące androgeny nadnerczowe.
Hirsutyzm najczęściej jest oceniany wg skali Ferrimana
i Gallwey’a, w każdej ocenianej okolicy jest przyzna-
wane od 0-4 pkt., punktem odcięcia jest 8 pkt i powyżej tej wartości rozpoznaje się hirsutyzm. U części
kobiet z PCOS można zauważyć szaro-brunatne
zmiany w okolicy karku, pachy oraz łokci - acanthosis
nigricans, świadczące o insulinooporności. Otyłość
dotyczy około 40-60% kobiet z PCOS, jest to najczęściej otyłość typu brzusznego, androidalnego. Stopień
nadwagi lub otyłości najczęściej jest ustalana na podstawie wskaźnika masy ciała BMI (body mass index)
obliczanego ze wzoru:
masa ciała w kg
BMI =
(wzrost w m)2
Według przyjętych norm za nadwagę uznaje się wartości
BMI pomiędzy 25 a 30 kg/m2, powyżej 30 kg/m2 - otyłość. Dodatkowym wskaźnikiem androidalnego typu otyłości jest wskaźnik talia/biodro - WHR (waist to hip ratio):
Obwód talii w cm
WHR =
Obwód bioder w cm
Pod względem profilu hormonalnego zespół policystycznych jajników charakteryzuje się przede
wszystkim podwyższeniem stężeń androgenów
w surowicy, tj : testosteronu całkowitego lub wolnego oraz w niektórych przypadkach androstendionu
albo dehydroepiandrosteronu. Uznawane do niedawna kryterium podwyższonego stężenia LH lub nieprawidłowego stosunku LH/FSH (>2) nie jest obecnie
konieczne do rozpoznania zespołu PCOS. Dodatkowo
u kobiet z tym zespołem może występować: insulinoporność i hiperinsulinemia, obniżenie białka
wiążącego sterydy płciowe (SHBG) oraz najczęściej
prawidłowe stężenie estrogenów18,19,20. U pacjentek
z PCOS wykazano częstsze występowanie nieprawidłowego profilu lipidowego charakteryzującego się:
podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego,
LDL związane jest to ze zwiększoną zachorowalność na cukrzycę typu II, nadciśnienie, chorobę
niedokrwienną serca oraz zawał serca w okresie
perimenopauzy u tych kobiet 6,8,28. Ponadto u części
kobiet z zespołem PCOS występuje podwyższenie
stężenia prolaktyny oraz androgenów nadnerczowych
przede wszystkim siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAs). U kobiet z PCOS ze względu na cykle
bezowulacyjne jest często stwierdzany bardzo niski
poziom progesteronu.
Bardzo ważne miejsce w rozpoznawaniu zespołu policystycznych jajników zajmuje ocena ultrasonograficzna. Za charakterystyczny obraz jajnika w tym zespole
uważa się:
1. Jajnik z dużą ilością (>12 w jednej płaszczyźnie)
pęcherzyków o wielkości około 8 mm ułożonych
obwodowo
2. Powiększenie jajników
3. Zwiększoną echogenność zrębu
Należy jednak pamiętać, że podobną strukturę jajników
mogą mieć kobiety stosujące doustną antykoncepcję
hormonalną, chore z hiperprolaktynemią oraz wrodzonym przerostem nadnerczy.
Rozwój i postęp w dziedzinie endoskopii, sprawił,
że ocena makroskopowa i mikroskopowa jajników
w PCOS stała się bardziej dostępna. Makroskopowo
jajniki policystyczne charakteryzują się: gładką, lśniącą torebką, perłowoszarym zabarwieniem, licznymi
małymi pęcherzykami „prześwitującymi” spod torebki,
licznymi podtorebkowymi naczyniami oraz brakiem
cech odbytych owulacji i znacznym powiększeniem
jajników. Wśród metod diagnostycznych nie można
pominąć badania mikroskopowego, które obejmuje następujące cechy: skąpą ilość elementów rozrodczych,
pogrubiałą torebkę łącznotkankową, występowanie
licznych pęcherzyków pierwotnych i atretycznych, brak
ciałek białawych, silne włókna podtorebkowe.
Podsumowując należy podkreślić, że do rozpoznania
zespołu policystycznych jajników należy stwierdzić
co najmniej 2 z poniższych 3 cech (konsensus:
ESHRE 2003):
1. Objawy kliniczne hiperadrogenizmu (hirsutyzm, trądzik) lub hiperandrogenemia w surowicy krwi
2. Występowanie rzadkich miesiączek lub ich brak
3. Obraz jajników jak PCO
Biochemiczna ocena hiperandrogenemii
oraz hiperinsulinemii i insulinooporności
Jednym z istotnych elementów diagnostyki zespołu policystycznych jajników jest wykonanie badań
hormonalnych. Całkowity profil hormonalny u chorej
z PCOS obejmuje następujące oznaczenia:
• testosteronu całkowitego
• testosteronu wolnego
• białka wiążącego hormony płciowe (SHBG)
• insuliny
• 17β-estradiolu
• lutropiny i folitropiny (LH i FSH)
• prolaktyny
• siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS)
• 17 OH progesteronu
13
z czego najistotniejszymi są badania pozwalające określić stopień hiperandrogenemii oraz zaburzeń w metabolizmie insuliny.
Ocena hiperandrogenemii
Testosteron całkowity może być oznaczany różnymi
metodami a stężenie, które przez większość lekarzy
jest uznawane za górą granicę normy to 0,8 ng/mL.
Oznaczenie stężenia SHBG ( zakres normy 20-140 nmol/L) pozwola na obliczenie indeksu wolnego
testosteronu tzw. FTI ze wzoru:
FTI =
całkowite stężenie testosteronu w osoczu (nmol/l) x 100
stężenie SHBG (nmol/l)
Mnożnik przeliczeniowy testosteronu całkowitego z ng/
mL na nmol/L wynosi 3,55
Obecnie można również oznaczyć stężenie wolnego
testosteronu, ale zakres norm jest różny dla poszczególnych metod. Określenie wolnego testosteronu lub
indeksu wolnego testosteronu jest najbardziej wiarygodnym wskaźnikiem aktywności biologicznej tego
steroidu.
W celu wykluczenie hiperandrogenizmu pochodzenia
nadnerczowego należy oznaczyć steżenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) – norma (0,35-4,3 µg/
mL), natomiast dla rozpoznania wrodzonego przerostu
nadnerczy (CAH) najlepszym markerem jest oznaczenie
poziomu 17OH-progesteronu we wczesnej fazie folikularnej, które powinno być mniejsze od 2.0 ng/mL.
Ocena hiperinsulinemii i insulinooporności
Najprostszą metodą jest oznaczenie insuliny na czczo,
której prawidłowe stężenie wynosi 3-17 µU/Ml.
Niestety, badanie to wykrywa tylko część chorych
z insulinoopornością. Za metody najbardziej precyzyjne
uważa się:
- test tolerancji insuliny
- test hamowania insuliny egzogennej jak również
- technikę klamry metabolicznej.
Ta ostatnia metoda, polegająca na pomiarze ilości
glukozy potrzebnej do utrzymania glikemii na stałym
poziomie w warunkach wytworzonej hiperinsulinemii,
jest jednak niezwykle pracochłonna, kosztowna oraz
trudne do przeprowadzenia na dużej populacji chorych
z tego względu wykorzystywana jest jedynie dla celów
naukowych.
14
Za bardzo przydatny pośredni skreeningowy marker
insulinooporności uznawany jest wskaźnik glukozowo-insulinowy (G/I) obliczany na czczo lub w warunkach
testu obciążenia glukozą. Jeżeli uzyskana wartość
wskaźnika G/I na czczo jest mniejsza od 4,5 to można
wówczas z dużym prawdopodobieństwem rozpoznać
insulinooporność. Czułość tej metody wynosi 95%,
a swoistość 84%
Metodą często wykorzystywaną w praktyce klinicznej
jest wykonanie testu obciążenia glukozą (75g) i oznaczenie zarówno glukozy jak i insuliny na czczo oraz
w 30, 60, 90 i 120 minucie testu. Jednakże jak dotąd
nie zostały dotychczas określone normy dla insuliny
w teście obciążenia glukozą. Z naszych doświadczeń
klinicznych i badań prowadzonych od 1998 roku wynika, że wartością powyżej której możemy rozpoznać
insulinooporność jest stężenie insuliny po obciążeniu
glukozą przekraczające 100 µU/mL. Można również
wyznaczyć pole pod krzywą (AUC) dla insuliny i glukozy na podstawie wykonanego testu obciążenia glukozą.
Obecnie coraz częściej są używane różne matematyczne próby określenia insulinooporności, jedną ze stosowanych metod jest np. model HOMA (Homeostasis
Model Assessment) obliczany na podstawie stężenia
insuliny i glukozy na czczo. Insulinooporność obliczana jest na podstawie następującego wzoru:
Insulinooporność =
Insulina(µU/mL) x glukoza (mmol/L)
22,5
Drugą często stosowaną metodą oznaczania stopnia
insulinooporności jest zaproponowane przez Katza
i wsp. wyliczanie ilościowego wskaźnika wrażliwości
na insulinę tzw. wskaźnik QUICKI (Quantitative insulin
sensitivity check index) obliczanego ze wzroru:
QUICKI =
1
log[insulina na czczo(pmol/L)] + log [glukoza na czczo(µmol/L)]
Dodatkowe badania hormonalne
Oznaczenie gonadotropin, a przede wszystkim wyliczenie stosunku LH do FSH ma obecnie jedynie wartość
pomocniczą i stwierdzenie LH/FSH >2 nie jest konieczne do rozpoznania zespołu PCOS.
Ocena stężenia prolaktyny w zespołach przebiegających z hiperandrogenizmem ma na celu różnicowanie
z gruczolakiem przysadki produkującym ten hormon.
Ocena stężenia 17α estradiolu ma tylko charakter uzupełniający profil hormonalny.
Konsekwencje kliniczne zespołu
policystycznych jajników
Problem społecznym dotyczącym około 15% par
jest niepłodność małżeńska, a w zespole policystycznych jajników jest ona jednym z głównych objawów.
Leczenie kobiet z PCOS uwieńczone nie tylko regulacją
cykli miesiączkowych, czy zmniejszeniem nadmiernego owłosienia, ale urodzeniem dziecka jest celem
lekarza ginekologa i endokrynologa zajmującego się
tym zagadnieniem.
Na osobną uwagę zasługują długofalowe konsekwencje zespołu PCOS. Badania prospektywne wykonane
u kobiet w okresie perimenopauzy z zespołem policystycznych jajników, wykazały ich zwiększoną zachorowalność na cukrzycę typu II, nadciśnienie, chorobę
niedokrwienną serca oraz zawał mięśnia sercowego
w porównaniu do grupy kontrolnej. U chorych z PCOS
wykazano częstsze występowanie nieprawidłowego
profilu lipidowego charakteryzującego się: podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego, LDL i trójglicerydów oraz obniżeniem stężenia frakcji HDL. Kobiety
z PCOS w większości charakteryzują się otyłością, która
jest dodatkowym czynnikiem zwiększonego ryzyka nadciśnienia i choroby niedokrwiennej serca. Niekorzystny
profil lipowy u chorych z hiperandrogenizmem związany
jest prawdopodobnie zarówno z nadmierną masą ciała
jak również z insulinoopornością i hiperinsulinemią.
U kobiet z PCOS stwierdzono również częstsze występowanie raka endometrium ze względu na brak prawidłowej ochronnej funkcji gestagenów spowodowanej
cyklami bezowulacyjnymi.
HIRSUTYZM IDIOPATYCZNY (SAMOISTNY)
Hirsutyzm idiopatyczny rozpoznajemy u prawidłowo
miesiączkujących kobiet ze stężeniami androgenów
w surowicy krwi w zakresie normy. Za pojawienie się
hirsutyzmu odpowiedzialna jest zwiększona wrażliwość
skóry na androgeny związana ze wzmożoną aktywnością
5α-reduktazy29 . Świadczy o tym podwyższone stężenie
glukuronidu 3α-androstendiolu w surowicy krwi.
Leczenie polega na:
1. mechanicznym usuwaniu owłosienia
2. leczeniu farmakologicznym, które niestety daje żądany efekt jedynie podczas i krótko po odstawieniu
leczenia. W późniejszym okresie dochodzi do nawrotu objawów. Pamiętać należy również, ze zahamowaniu lub spowolnieniu ulega proces narastania
hirsutyzmu. Praktycznie nie obserwuje się cofania
tego objawu, a jedynie rozrzedzenie i zmniejszenie
owłosienia.
WRODZONY PRZEROST NADNERCZY
(Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH)
Jest to zespół enzymatycznych zaburzeń szlaku biosyntezy kortyzolu, dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny. Prowadzi do wzrostu wydzielania
ACTH i obustronnego przerostu kory nadnerczy.
Obraz kliniczny uwarunkowany jest typem niedoboru
enzymatycznego, a w konsekwencji rodzajem hormonów wytwarzanych w niedostatecznych ilościach oraz
w nadmiarze.
ENZYM
niedobór
HORMON
-niedobór
HORMON
nadmiar
OBJAWY HIPERANDROGENIZACJI
17kortyzol,
hydroksyprogesteron,
mineralokortykoidy
androgeny
Nasilone
dezoksykortyzol,
11�-hydroksylaza kortyzol, aldosteron dezoksykortykosteron,
androgeny
Nasilone
21-hydroksylaza
17-hydroksylaza
20,22-desmolaza
kortyzol, androgeny,
mineralokortykoidy
estrogeny
wszystkie
kortykosteroidy
—
kortyzol,
3βhydroksysteroidowa mineralokortykoidy, DHEAS, androstendio
estrogeny
dehydrogenaza
Słabo
nasilone
Za rozwój wirylizacji odpowiedzialny jest podwyższony
poziom testosteronu, pochodzącego przede wszystkim
z konwersji androstendionu30.
U płodów płci żeńskiej wirylizacja obejmuje zewnętrzne narządy płciowe (przy prawidłowo rozwiniętych
narządach wewnętrznych, a jej stopień zależny
jest od czasu wystąpienia ekspozycji na androgeny
w życiu płodowym. Najlepiej obrazuje to klasyfikacja
Pradera30:
15
TYP
V
TYDZIEŃ ŻYCIA
MASKULINIZACJA
PŁODOWEGO
10
pełna maskulinizacja
IV
12
możliwe spodziectwo
III
14
małe prącie, spodziectwo członkowe lub członkowomosznowe
II
16
wady moszny, spodziectwo mosznowe lub kroczowe
20
możliwe zrosty warg sromowych, powiększenie
łechtaczki
I
Dokładne omówienie obrazu klinicznego, diagnostyki
i leczenia w przypadku poszczególnych niedoborów
enzymatycznych przekracza ramy niniejszego opracowania oraz wychodzi poza obszar praktyki klinicznej
ginekologa-położnika.
PÓŹNO UJAWNIAJĄCY SIĘ WRODZONY
PRZEROST NADNERCZY
17-KS
wydalanie dobowe
DHEAS
I faza cyklu (surowica)
17-OH P: N
DHEAS: �
17-OH Progesteron
I faza cyklu (surowica)
17 OH P
po ACTH
wzrost
prawid�owy
KS: �
Wzrost
› 5 ng/ml
Diagnostyka w
kierunku: PCOS i
hirsutyzmu
idiopatycznego
17-OH P: �
DHEAS: �
hamowanie
deksametazonem
(2mg, 2 doby)
hamowanie
brak
hamowania
Podej.
guza
CAH
late-onset
KT jamy
brzusznej
czerwonymi rozstępami skóry, zanikami mięśni (głównie kończyn), cukrzycą, osteoporozą, nadciśnieniem
tętniczym w następstwie hiperkortyzolemii wywołanej:
- w przypadku choroby Cushinga nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolak przysadki wywodzący
się z komórek kortykotropowych,
- w przypadku zespołu Cushinga – przez guz (albo
rozrost guzkowy) kory nadnerczy31.
(late-onset CAH)
W niektórych przypadkach objawy hiperandrogenizacji
występują po okresie pokwitania i charakteryzują się
głównie zaburzeniami miesiączkowania, łojotokiem,
hirsutyzmem oraz podwyższonym poziomem
17-hydroksyprogesteronu i DHEAS (late-onset CAH).
Z tym właśnie zespołem może spotkać się w swojej
praktyce lekarz ginekolog. Wymaga on różnicowania
z zespołem PCO, hirsutyzmem idiopatycznym, guzami
nadnerczy aktywnymi androgennie. Wśród badań pomocnych w postawieniu prawidłowej diagnozy wymienić należy31:
• DHEAS, testosteron, androstendion oraz kortyzol
i ACTH rano
• 17-KS w dobowej zbiórce moczu
• 17-OH Progesteron (3-9 dzień cyklu) przed oraz
60 min. po podaniu ACTH (Synacthen 0,25mg i.m.)
• test hamowania dexametazonem (dwudobowy),
17-KS w dobie drugiej oraz androstendion, testosteron i DHEAS po zakończeniu testu
• USG i KT jamy brzusznej
CHOROBA I ZESPÓŁ CUSHINGA
Choroba i zespół Cushinga charakteryzują się zaczerwienieniem i zaokrągleniem twarzy (księżycowata
twarz), otłuszczeniem karku i tułowia (kark „bawoli”),
16
Obraz kliniczny zależy przede wszystkim od długotrwałego nadmiaru kortyzolu, ale może być modulowany
równoczesnym wzrostem mineralokortykoidów i androgenów. Zmiany somatyczne zależne od nadmiaru
androgenów to: trądzik, hirsutyzm, zaburzenia miesiączkowania o różnym stopniu nasilenia.
Powyższe schorzenie znajduje się w kręgu zainteresowań internistów endokrynologów i jego szczegółowe
omówienie przekracza ramy niniejszego opracowania.
Pomocne w ustaleniu diagnozy mogą okazać się
następujące badania (wg: „Standardy endokrynologii” pod red. Stefana Zgliczyńskiego i Wojciecha
Zgliczyńskiego31):
• kortyzol w surowicy po 1mg dexametazonu
• ACTH i kortyzol w rytmie dobowym
• ACTH po CRH
• 17OHCS / wolny kortyzol w moczu dobowym
• dobowe wydalanie 17OHCS, wolnych kortykoidów
i 17KS:
- w warunkach podstawowych
- teście hamowania 2mg, a następnie 8mg dexametazonu
• ew. cewnikowanie zatok skalistych dolnych i oznaczenie gradientu ACTH (centralne/obwodowe)
• MR przysadki mózgowej (z kontrastem)
• KT klatki piersiowej i jamy brzusznej
ACTH
N/


ACTH po CRH
WZROST
BRAK ODP.
BRAK ODP.
DEXAMETAZON
8mg
HAMOWANIE
KT nadnerczy
N / powiększone
guz
N / powiększone
MR przysadki
guz
N
N / przerost
ACTH
(cewnikowanie
zatok skalistych
dol.)
centralnie/
obwodowo
—
centralnie/
obwodowo
Diagnoza
Guz przysadki
Guz nadnercza
Zespół ektopowego
ACTH/CRH
BRAK HAMOWANIA BRAK HAMOWANIA
HIPERPROLAKTYNEMIA
Androgenizacja kobiet z hiperprolaktynemią powstaje
w konsekwencji zwiększonego wydzielania ACTH
prowadzącego do wzrostu stężenia DHEA, DHEAS
oraz testosteronu i androstendionu. Zaburzony zostaje
pulsacyjny rytm wydzielania LH, obniżenie syntezy
estradiolu oraz SHBG i wzrost frakcji wolnego testosteronu29,30.
GUZY WIRYLIZUJĄCE JAJNIKÓW
Guzy jajnika wydzielające androgeny występują
rzadko. Najczęściej występują jednostronnie i mają
charakter guzów łagodnych. Podejrzewać je należy
w przypadku szybko narastających objawów wirylizacji (kilka miesięcy). Dochodzi do znacznego wzrostu
poziomu testosteronu (>2ng/ml), DHEAS i 17-OH-progesteronu. Do nowotworów jajników produkujących
androgeny zaliczamy29,30:
NOWOTWORY SZNURÓW PŁCIOWYCH
NOWOTWORY KOMÓREK
STEROIDOWYCH
Ziarniszczak
Luteoma
Otoczkowiak
O typie kory nadnerczy
Szkliwiejący guz podścieliska
Nie sklasyfikowane
Sertolioma
Leydigioma
Androblastoma
Gynandroblastoma
Guz sznurów płciowych z pierścieniowokanalikowatymi strukturami (SCTAT)
Androgenny ponadto mogą być wydzielane przez zrąb
niektórych nieaktywnych hormonalnie guzów. Sytuacje
takie opisane zostały w przypadku np.: guza Brenera,
guza Krukenberga, potworniaków łagodnych, nabłonkowych nowotworów jajnika (surowiczych i śluzowych), dysgerminoma. Mechanizm powyższej reakcji
nie jest do końca wyjaśniony29.
Na uwagę zasługują również nienowotworowe zmiany
w obrębie jajników występujące w ciąży i związane
z hiperandrogenizacją:
1. LUTEOMA – jest to obustronny rozrost w jajnikach
ciężarnej kobiety komórek lutaelnych prowadzący
do powiększenia gonad. Przyczyna schorzenia
nie została wyjaśniona. Proces ma charakter łagodny i ustępuje samoistnie po ukończeniu ciąży.
2. CIĄŻOWE TORBIELE TEKALUTEINOWE – dochodzi
do obustronnego powiększenia jajników w wyniku
pojawienia się licznych torbieli tekaluteinowych
na skutek nadmiernej stymulacji HCG. Powstają
najczęściej w przypadku ciąży mnogiej i ciążowej
choroby trofoblastycznej. Mają charakter łagodny
i ustępują po ukończeniu ciąży, lub wyleczeniu
choroby trofoblastycznej. Nie wymagają interwencji
chirurgicznej, z wyjątkiem sytuacji, kiedy dochodzi
do skręcenia guza lub jego pęknięcia.
Podobnie jak w przypadku luteoma wirylizacja u matki obserwowana jest w 35% przypadków (wzrost
w surowicy krwi testosteronu i androstendionu),
a u płodu żeńskiego w 80% (ochronne działanie łożyska). Znacznie nasilona wirylizacja u matki może być
wskazaniem do prenatalnego oznaczenia płci dziecka
i pomiaru stężenia testosteronu w krwi pępowinowej.
Uzyskanie wysokiego poziomu testosteronu może stanowić podstawę do leczenia operacyjnego w ciąży29.
GUZ WIRYLIZUJĄCY KORY NADNERCZY
Guzy nadnerczy wydzielające znaczne ilości androgenów mają najczęściej utkanie gruczolaka, a stosunkowo rzadko raka. U dziewczynek mogą powodować
przedwczesne pojawienie się owłosienia łonowego lub
hirsutyzmu, bez innych cech dojrzewania płciowego.
Dochodzi do wzrostu w surowicy krwi DHEAS i zwiększonego wydalania 17-ketosteroidów w moczu.
Wydzielanie kortyzolu, ACTH i aldosteronu są prawidłowe. Próba z deksametazonem wykazuje brak
17
hamowania – nie dochodzi do spadku stężenia 17-ketosteroidów w moczu.
Wystąpienie objawów hiperandrogenemii stanowi
wskazanie do modyfikacji leczenia.
Badania laboratoryjne uzupełnić należy USG i KT jamy
brzusznej oraz miednicy mniejszej.
Diagnostyka hiperandrogenizacji u kobiety jest skomplikowana. Pomimo ogromnych możliwości w dziedzinie badań laboratoryjnych, które można z całą
pewnością stwierdzić, stanowią podstawowe narzędzie
w diagnostyce endokrynologicznej, nie należy zapominać o tak podstawowych rzeczach jak ukierunkowany
wywiad, badanie kliniczne oraz badania obrazowe.
Diagnostyka różnicowa obejmuje: wrodzony przerost
nadnerczy, przedwczesne dojrzewanie płciowe, nowotwory gonad, PCOS.
HYPERANDROGENIZM JATROGENNY
(POLEKOWY)
Hyperandrogenizm jatrogenny powstaje pod wpływem
leków posiadających aktywność androgenną lub wtórnie do wywołanej przez nie hiperprolaktynemii. Do w/w
leków zaliczamy:
- gestageny o aktywności androgennej
- sterydy anaboliczne
- niektóre leki przeciwnadciśnieniowe
- danazol
- niektóre leki przeciwdrgawkowe
- antagonistów receptorów histaminowych H230.
Piśmiennictwo
1. Adashi, E.Y. Intraovarian peptides. Stimulators and inhibitors of follicular growth and differentiation. Endocrinol Metab Clin N A,
1992, 21, 1-17.
2. Barbieri, R.L., Makris, A., Randall, R.W., Daniels, G., Kistner, R.W. i Ryan, K.J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations
of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab, 1986, 62, 904-10.
3. Barbieri, R.L., Makris, A. i Ryan, K.J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of human ovarian stroma and theca.
Obstet Gynecol, 1984, 64, 73S-80S.
4. Becker, A.B. i Roth, R.A. Insulin receptor structure and function in normal and pathological conditions. Annu Rev Med, 1990, 41, 99-115.
5. Burghen, G.A., givens, J.R. i Kitabchi, A.E. Correlation of hyperandrogenism with hiperinsulinism in polycystic ovarian disease. j Clin
Endocrinol Metab, 1980, 50, 113-16.
6. Conway, G.S., Agraval, R., Betteridge, D.J. i Jacobs, H.S. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with
polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology, 1992, 37, 119-25.
7. Crave, J.C., Fimbel, S., Lejeune, H., Cugnardey, N., H, D.é. i Pugeat, M. Effects of diet and metformin administration on sex hormonebinding globulin, androgens, and insulin in hirsute and obese women. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, 2057-62.
8. Dahlgren, E., Janson, P.O., Johansson, S., Lapidus, L. i Oden, A. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Acta
Obstet Gynecol Scand, 1992, 71, 599-604.
9. Erickson, G.F. (1996). The ovarian connection. In Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Adashi, E.Y., Rock, J.A. &
Rosenwaks, Z. (eds) pp. 1143-60. Lippnicott-Raven: Philadelphia.
10. Erickson, G.F., Garzo, V.G. i Magoffin, D.A. Insulin-like growth factor-I regulates aromatase activity in human granulosa and granulosa
luteal cells. J Clin Endocrinol Metab, 1989, 69, 716-24.
11. Flier, J.S., Kahn, C.R. i Roth, J. Receptors, antireceptors antibodies and mechanism of insulin resistance. N Engl J Med, 1979,
300, 413-19.
12. Goldzieher, J.W. i Axelrod, L.R. Clinical and biochemical features of polycystic ovarian desease. Fertil Steril, 1963, 14, 631-41.
13. Grigorescu, F., Flier, J.S. i Kahn, C.R. defect in insulin receptor phosphorylation in erythrocytes and fibroblasts associated with severe
insulin resistance. J Biol Chem, 1984, 259, 1503-11.
14. Holte, J., Bergh, T., Berne, C. i Lithell, H. Serum lipoprotein lipid profile in women with the polycystic ovary syndrome: relation to
anthropometric, endocrine and metabolic variables. Clinical Endocrinology, 1994, 41, 463-71.
15. Kahn, C.R., Flier, J.S., Bar, R.S., Archer, J.A., Gorden, P., Martin, M.M. i Roth, J. The syndromes of insulin resistance and acanthosis
nigricans. N Engl J Med, 1976, 294, 739-45.
16. Kahn, C.R. i White, M.F. The Insulin Receptor and the Molecular Mechanism of Insulin Action. J Clin Invest, 1988, 82, 1151-56.
18
Skrócony algorytm postępowania
DHEAS: N/�
T i A: N
DHEAS: ��
T lub A: ��
T lub A: �
T i A: N/�
Dalsza diagnostyka w kierunku:
Ch.
Cushinga
Hirsutyzm
idiopatyczny
Guz
nadnercza,
jajnika
PCOS
CAH
late
onset
Guz
nadnercza
17. Kiddy, D.S., Hamilton-Fairley, D., Bush, A., Short, F., Anyaoku, V., Reed, M.J. i Franks, S. Improvement in endocrine and ovarian
function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 1992, 36, 105-11.
18. Kolodziejczyk, B., Duleba, A.J., Spaczyński, R.Z. i Pawelczyk, L. Metformin improves hyperandrogenism and hyperinsulinemia in
women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2000, 73, 1149-54.
19. Kolodziejczyk, B., Spaczyński, R., Kubiaczyk, B., Spaczyński, R. i Pawelczyk, L. Effects of metformin therapy and weight loss in obese
women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Polish Journal of Gynecological Ivestigations, 1999, 3, 141-46.
20. Kowalska, I., Kinalski, M., Strączkowski, M., Wołc zyński, S. i Kinalska, I. Insulin, leptin, IGF-I and insulin- dependent protein
concentrations after insulin-sensitizing therapy in obese women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol, 2001, 144,
509-15.
21. Magoffin, D.A. i Weitsman, S.R. Differentiation of ovarian theca-interstitial cells in vitro: regulation of 17 alpha-hydroxylase messenger
ribonucleic acid expression by luteinizing hormone and insulin-like growth factor-I. Endocrinology, 1993, 132, 1945-51.
22. Nestler, J.E., Barlascini, C.O., Matt, D.W., Steingold, K.A., Plymate, S.R., Clore, J.N. i Blackard, W.G. Suppression of serum insulin
by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1989,
68, 1027-32.
23. Nestler, J.E. i Jakubowicz, D.J. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of
insulin secretion in polycystic ovary syndrome [see comments]. N Engl J Med, 1996, 335, 617-23.
24. Nestler, J.E., Powers, L.P., Matt, D.W., Steingold, K.A., Plymate, S.R., Rittmaster, R.S., Clore, J.N. i Blackard, W.G. A direct effect of
hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocriol
Metab, 1991, 72, 83-9.
25. Rosenbaum, D., Haber, R. i Dunaif, A. GLUT4 glucose transporter abudance correlates with decreased insulin responsiveness in
adipocytes from policystic ovary syndrome (PCOS) women, independent of obesity and glucose intolerance. Am j Physiol, 1993,
264, 197-202.
26. Rosenfield, R.L., Barnes, R.B., Cara, J.F. i Lucky, A.W. Dysregulation of cytochome P450c17 alpha as the cause of polycystic ovry
syndrome. Fertil Steril, 1990, 53, 785-91.
27. Speroff, L., Glass, R.H. i Kase, N.G. (1999). Anovulation and the polycystic ovary. In Clinical Gynecologic Endocrinology and infertility,
Speroff, L.G., R.H.Kase, N.G. (ed) pp. 487-521. Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore, USA.
28. von Eckardstein, S., von Eckardstein, A., Bender, H.G., Schulte, H. i Assmann, G. Elevated low-density lipoprotein-cholesterol in
women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol, 1996, 10, 311-18.
29. Skałba P., Endokrynologia ginekologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 1998.
30. Warenik-Szymankiewicz A., Endokrynologia ginekologiczna. Ginekologia pod red. Słomko Z., Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa,1997,197-254.
31. Zgliczyński S., Zgliczyński W., Standardy endokrynologii. Warszawa 2002.
Komitet Naukowy
Redakcja
Dagna Bobilewicz - Warszawa
Jan Kulpa - Kraków
Wiesław Piechota - Warszawa
Andrzej Łypka
- Abbott Laboratories Poland
ABBOTT Laboratories Poland Sp. z o.o.
02-672 Warszawa, ul. Domaniewska 41
tel. (0-22) 606 10 75, fax (0-22) 606 10 80
Analizator zintegrowany
w praktyce
Oczekiwania XXI wieku wobec laboratoriów analitycznych stanowią podobne wyzwanie, jak dla innych
obszarów w medycynie: robić więcej, lepiej i taniej.
Oznacza to konieczność wykonywania większej
ilości badań przy pomocy tych samych zasobów.
Jest to osiągalne poprzez skrócenie czasu przetwarzania zleceń i wydawania wyników wraz z jednoczesną
poprawą ich jakości.
Integracja badań oznacza możliwość wykonywania
oznaczeń biochemicznych oraz immunochemicznych
na pojedyńczej stacji roboczej (platformie analitycznej). Sukces takiego rozwiązania jest silnie zależny
od rozwiązania kilku „małych kwestii”:
• stworzenia oprogramowania do wykonywania obu
grup badań,
• zbudowania systemu pozwalającego na szybkie
przenoszenie probówek między modułami systemu
oraz ich uwalnianie do innych zastosowań,
• posiadania systemowego zabezpieczenia przed
kontaminacją próbek w modułach analitycznych
i wydaniem wyników fałszywie pozytywnych
Analizator Architect® ci8200® jest systemem zintegrowanym, zdolnym do wykonania bardzo szerokiego
zakresu badań biochemicznych i immunochemicznych, pozwalającym na uzyskanie wymiernych korzyści wynikających z jego technologii i filozofii pracy.
W celu zilustrowania siły takiego rozwiązania w porównaniu do rozwiązania klasycznego, bazującego
na oddzielnych pracowniach i analizatorach, dokonano
ich rzeczywistego porównania. Ewaluacja ta została
przeprowadzone w Duke University Medical Center,
Durcham, USA i polegała na zastosowaniu analizatora
Architect® ci8200® w laboratorium głównym, wykonującym dziennie około 600 badań z około 400 próbek
pacjentów. Około 10% zleceń opatrywanych jest klauzulą „cito”. Rozwiązanie, do którego odniesiono wyniki
ewaluacji, bazuje na wykorzystaniu automatycznego
sortera próbek oraz trzech analizatorów:
Sorter automatyczny (0.3 FTE)
Vitros (1.7 FTE)
W miejsce układu dotychczasowego zastosowano rozwiązanie zintegrowane
Sortowanie ręczne (0.7 FTE)
rys. 2
Architect® ci8200® (0.8 FTE)
W przeciwieństwie do rozwiązania dotychczasowego
(rys 1), zastosowanie systemu Architect® ci8200®
(rys. 2) wymagało mniej niż jednego etatu obsługi
do ręcznego sortowania próbek oraz jednego etatu
do obsługi analizatora zintegrowanego. Oznaczało
to zmniejszenie o 50% nakładów pracy do wykonania
tych samych analiz. Przy wykonywaniu badań biochemicznych, immunochemicznych oraz badań mieszanych
konfiguracji zaobserwowano także istotne zmniejszenie
czasu przetwarzania badań w zakresie od 30% do aż
80% stanu początkowego. Urządzeniem, które jest kluczowe dla tego wyniku, jest jedyny w swoim rodzaju
podajnik próbek analizatora Architect® ci8200®.
Podajnik RSH wykonuje transport probówek w trzech
wymiarach co jest zupełnie odmienne od większości
„dwuwymiarowych” systemów taśmociągowych.
Zastosowanie analizatora Architect® ci8200® zapewnia
laboratorium możliwość „robić więcej za mniej i robić
to lepiej”. Pojedyńcza probówka może być umieszczona w pojedyńczym systemie analitycznym, zlecone
badania zostają wykonane z małej ilości materiału
w bardzo szerokim zakresie dostępnych oznaczeń
a jednocześnie nakłady na wykonywane oznaczenia
mogą być istotnie ograniczne.
Hitachi 917 (0.8 FTE)
rys. 1
Beckman (1.0 FTE)
[FTE]: full time equivalents (odpowiednik pełnego etatu obsługi)
Przemysław Kurycyn na podstawie: „Evaluation of High Volume
Laboratory Workflow with Architect® ci8200® , Duke University
Medicla Center, Durham, North Carolina, US”, 2005.
19
Austria
Abbott Ges.m.b.H.
Diagnostics
Tel. (+43) 1 89 122 0
Fax (+43) 1 89 122 44
France
Abbott France S.A.S.
Tel. (+33) 1 45 60 25 00
Fax (+33) 1 45 60 04 98
Netherlands
Abbott B.V.
Tel. (+31) 23 55 44 500
Fax (+31) 23 55 44 577
South Africa
Abbott Laboratories (Pty) Ltd.
Tel. (+27) 11 858 2000
Fax (+27) 11 858 2130
Germany
Abbott GmbH & Co. KG
Tel. (+49) 6122 580
Fax (+49) 6122 581244
Norway
Abbott Norge AS
Tel. (+47) 81 55 99 20
Fax (+47) 66 98 39 09
Spain
Abbott Científica S.A.
Tel. (+34) 91 337 3400
Fax (+34) 91 734 9664
Croatia
Abbott Representative Office
Tel. (+385) 1 23 50 560
Fax (+385) 1 24 41 331
Greece
Abbott Laboratories
(Hellas) S.A.
Tel. (+30) 2 10 99 85 171
Fax (+30) 2 10 99 58 361
Poland
Abbott Laboratories
Poland Sp. z o.o.
Tel. (+48) 22 606 10 50
Fax (+48) 22 606 10 80
Sweden
Abbott Scandinavia AB
Tel. (+46) 8 5465 6700
Fax (+46) 8 5465 6800
Czech Republic
Abbott Laboratories s r.o.
Tel. (+420) 2 672 92 111
Fax (+420) 2 672 92 233
Hungary
Abbott Kft.
Tel. (+36) 1 465 2100
Fax (+36) 1 465 2199
Denmark
Abbott Laboratories A/S
Diagnostics
Tel. (+45) 39 77 00 00
Fax (+45) 39 77 01 99
Ireland
Abbott Diagnostics
Tel. (+353) 1 469 1560
Fax (+353) 1 469 1565
Portugal
Abbott Laboratòrios Lda.
Diagnòsticos
Tel. (+351) 21 472 72 00
Fax (+351) 21 472 72 00
Belgium/Luxembourg
Abbott S.A./N.V.
Tel. (+32) 10 47 53 11
Fax (+32) 10 47 53 34
Egypt (MEN)
ADD Egypt
Tel. (+20) 2 2 68 49 31
Fax (+20) 2 2 68 49 21
Finland
Abbott Oy/Diagnostics
Tel. (+358) 9 75 18 42 1
Fax (+358) 9 75 18 41 50
Italy
Abbott S.p.A.
Abbott Diagnostici
Tel. (+39) 06 52 99 11
Fax (+39) 06 52 99 14 36
Latvia
Abbott Laboratories S.A.
Latvian Representative Office
Tel. (+371) 7 31 48 23
Fax (+371) 7 31 48 38
Romania
Abbott Laboratories
Representative Office Romania
Tel. (+4021) 3 36 86 00
Fax (+4021) 3 36 86 42
Russian Federation
Abbott Laboratories S.A.
Tel. (+7) 0952 5842 70
Fax (+7) 0952 5842 71
Saudi Arabia
Mediserv
Tel. (+966) 14 6122 26
Fax (+966) 14 6133 39
Slovak Republic
Abbott Laboratories
Slovakia s r.o.
Tel. (+421) 244 454 188
Fax (+421) 244 454 420
20
Switzerland
Abbott AG
Diagnostics
Tel. (+41) 41 768 44 44
Fax (+41) 41 768 44 50
Turkey
Abbott Laboratuarlari
Tel. (+90) 216 5 38 74 00
Fax (+90) 216 4 25 09 78
United Arab Emirates
Abbott Laboratories S.A.
Tel. (+971) 43 327 862
Fax (+971) 43 327 904
United Kingdom
Abbott Laboratories Ltd.
Diagnostics
Tel. (+44) 16 28 7840 41
Fax (+44) 16 28 6442 05