HORMONY STERYDOWE I PODOBNIE DZIAŁAJĄCE Są to związki

HORMONY STERYDOWE I PODOBNIE DZIAŁAJĄCE
Są to związki należące do grupy steroidów, które charakteryzują się
wykazywaniem istotnych
aktywności
biologicznych
typu
hormonalnego. Docierając do komórki docelowej, z racji swojego
charakteru hydrofobowego przekraczają błonę plazmatyczną na
zasadzie dyfuzji a następnie łączą się z białkowymi
cytoplazmatycznymi receptorami wykazującymi zdolność do
aktywowania (uruchamiania) pewnych genów w DNA (tzw. genów
odpowiedzi pierwotnej).
Wydzielane są przez:
Tarczycę (hormony T3 i T4)
Korę nadnerczy
Oraz gruczoły płciowe
Hormony te charakteryzują się zdolnością do wiązania z białkowymi
receptorami śródkomórkowymi.
Hormonami tymi są:
Estrogeny,
Glukokortykosteroidy,
Mineralokortykosteroidy,
Progestyny,
Androgeny,
Hormony tarczycy (T3 i T4)
Kalcytriol
Ich generalny mechanizm działania przedstawiony jest na poniższym
schemacie
Z wyjątkiem hormonów T3 i T4 są to hormony lipifilne. Po
wydzieleniu do krwi są związane do białek nośnikowych
(transportujących). Po przybyciu w pobliże błony komorkowej
komórki docelowej są uwalniane i dyfundują przez dwuwarstwę
lipidową do wnętrza komórki docelowej.
Hormony tarczycy
Hormony typu T3 i T4 wykazują wysokie powinowactwo do białek
receptorowych zlokalizowanych w jądrze komórkowym komórek
docelowych. Hormon T3 wykazuje 10-ciokrotnie większe
powinowactwo do tych receptorów niż hormon T4. Wydaje się, że ich
receptory są różne od receptorów innych hormonów lipofilowych.
Stymulują one konsumpcję tlenu, wzrost syntezy białka oraz
zwiększają dodatni bilans azotowy.
Niedostateczna ilość wolnej T3 lub T4 jest powodem niedoczynności
tarczycy czego rezultatem jest:
- zwolnienie czynności serca,
- senność,
- zaparcia,
- nadwrażliwość na zimno,
- sucha skóra,
- bladożółta cera
Obserwowany jest również niski wzrost
Witamina D3 – kalcitriol
Podobnie jak wcześniej omówione hormony posiada on receptor
wewnątrzkomórkowy należący do rodziny hormonów sterydowych.
Odpowiedzią na kalcytriol jest wzrost syntezy swoistego RNA i
białka, które jest swoistym białkiem wiążącym wapń. Białka tego
typu występują w jelicie, skórze i kościach.
Dodatkowo kalcytriol wpływa na transport transjelitowy zarówno
jonów wapnia jak i jonów fosforanowych.
Hormony kory nadnerczy
Z kory nadnerczy wydzielono i zidentyfikowano około 50 różnych
steroidów. Kora nadnerczy produkuje trzy klasy hormonów
steroidowych.
U podstaw ich klasyfikacji leży ich działanie biologiczne.
Ale należy pamiętać, że granice pomiędzy klasami nie są zbyt ostre –
bowiem hormony jednej klasy mogą wykazywać również działania
hormonów innej klasy.
Glukokortykosteroidy są 21-węglowymi steroidami wykazującymi
wpływ stymulującymi proces glukoneogenezy (uzyskiwania glukozy
z nie cukrowych prekursorów), obniżającymi procesy zapalne a także
wzmagającymi odporność na stres. Kortyzol jest najważniejszym
glukokortykoidem u człowieka.
Kortykosteron jest najważniejszy u gryzoni natomiast u ludzi
występuje w mniejszych ilościach.
ADH – wazopresyna, hormon antydiuretyczny
Hormony glukokortykoidowe rozpoczynają swoje działanie w
komórkach docelowych wiążąc się ze swoistym receptorem i
regulując w następstwie ekspresję genów szczególnie kodujących
białka enzymatyczne .
Receptor ten został dosyć dobrze poznany
N-końcowa część receptora zawiera większość domen antygenowych
oraz obszar modulujący czynność promotorową (trans-aktywację) a
domena C-końcowa zawiera regiony wiązania hormonu, znajdujący
się bliżej C-końca region wiązania DNA, znajdujący się bliżej środka
cząsteczki. Obie domeny są niezbędne w procesie trans-aktywacji
procesu transkrypcji genu.
Sekwencja aminokwasowa receptora ustalona na podstawie analizy
cDNA wykazała obecność dwóch obszarów bogatych w reszty
Cys-Lys-Arg w obrębie domeny wiążącej DNA. Wskazuje to na
obecność tzw. palców cynkowych, z których każdy wiąże się z
jednym skrętem pasma DNA.
C-końcowa część receptora jest również bardzo podobna do
onkogenu
v-erb-A
oraz
receptorów
estrogenowego
i
progesteronowego.
Kompleks receptor-hormon wiąże się z sekwencją DNA określaną
jako GRE, zlokalizowaną kilkaset zasad w górę w stosunku do
miejsca transkrypcji. W sąsiedztwie GRE znajduje się konsensus
GGTACAnnnTGTCT fragmentu regulatorowego.
Receptory te nasilają proces transkrypcji genu.
Mineralokortykosteroidy,
także 21-węglowe steroidy, z pośród których najważniejszym jest
aldosteron,
który wprawdzie nie posiada swoistego białka transportowego w
osoczu krwi ale wiąże się z albuminami.
Główne jego działanie polega na stymulacji retencji (zatrzymywania)
jonów sodu i wydzielania jonów potasowych i wodorowych w
nerkach. Aldosteron zwiększa liczbę kanałów sodowych w błonie
komórkowej co powoduje zwiększenie śródkomórkowego stężenia
Na+. Zwiększa również aktywność enzymów mitochondrialnych co
owocuje w zwiększeniu puli ATP niezbędnej do napędu pompy
Na/K.
Prekursorami są dehydroepiandrosteron oraz androstendion.
Związki te są przekształcane enzymatycznie i zaburzenia tego
przekształcania mogą być przyczyną stanów chorobowych.
Hormony gonadalne w zależności od typu powodują:
Androgeny – rozwijanie wtórnych cech płciowych u osobników
męskich,
Estrogeny – rozwijanie wtórnych cech płciowych u osobników
żeńskich.
Działanie hormonów gonadalnych zazębia się z działaniem
hormonów kory nadnerczy.
Jądra i plemniki wytwarzają testosteron
a także dihydrotestosteron (DHT)
Hormony gonadalne działają również anabolicznie – wpływają na
stan skóry i produkcję masy kości i mięśni. (Doping anabolikami).
Produkcja hormonalna jąder jest zależna od wieku osobnika; maleje
wraz z wiekiem.
Hormony gonadalne (np. testosteron) w osoczu krwi wiążą się z
β-globuliną, zwaną również globuliną wiążącą hormony płciowe
(SHBG) lub globuliną wiążącą testosteron i estrogeny (TEBG)
wytwarzaną w wątrobie.
Testosteron jest prekursorem metabolitów o aktywności hormonalnej
Androgeny pobudzają podział komórek co jest n.p. przyczyną
rozrostu gruczołu krokowego (prostaty) u mężczyzn powyżej 60 roku
życia.
Androgeny są także prekursorami estrogenów szczególnie u kobiet w
okresie pomenopauzalnym.
Estrogeny tworzą rodzinę hormonów syntetyzowanych w różnych
tkankach – jajniki – 17β
β-estradiol
Estrogeny wytwarzane są drogą aromatyzacji androgenów.
U kobiet ważnym substratem dla estrogenów są androgeny
produkowane przez nadnercza.
Estrogen wiąże się z SHBG natomiast progesteron
z białkiem wiążącym kortykoidy (CBG). Białka te pełnią rolę
rezerwuaru hormonalnego.
Odpowiednie poziomy hormonów estrogenowych i progestynowych
uczestniczą w regulacji cyklu miesiączkowego a także procesu ciąży
a potem rozwoju gruczołu sutkowego.
Końcowa faza menopauzy charakteryzuje się zanikiem produkcji
estrogenów jajnikowych (terapie hormonalne).
Syntetycznych agonistów i antagonistów używa się jako środki
antykoncepcyjne a także jako związki antynowotworowe.
Najwcześniejszym był dietylosylbestrol. Potem uzyskano inne
aktywne pochodne
Istotnym było uzyskanie związków o aktywności progestynowej ale
bez aktywności estro lub androgenowej.
Takimi związkami okazały się
Noretyndron a także octan medroksyprogesteronu (Provera).
Są to efektywne doustne środki antykoncepcyjne. Co więcej Provera
okazał się być skutecznym inhibitorem wzrostu raka macicy.
Estrogeny wiążą się z receptorami posiadającymi tzw. domeny ER –
wiążące DNA i rozpoznające sekwencje AGGTCAnnnTGA(T)CCT,
zwaną sekwencją odpowiedzi estrogenowej (ERE) natomiast
progesteron z domenami PRE – GGTACAnnnTGTTCT.
Jak zawsze wzmożona lub zmniejszona aktywność swoistych genów
objawia się zmianą reakcji metabolicznych.