aktualności / news

E
P
ENDOKRYNOLOGIA POLSKA
POLISH JOURNAL OF E NDOCRINOLOGY
AKTUALNOŚCI
ENDOCRINOLOGY NEWS
Aktualności / Endocrinology News
Leczenie Finasteridem zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju
bardziej inwazyjnych postaci raka gruczołu krokowego
!
The Influence of Finasteride on the Development of Prostate Cancer.
J.M.Thompson, P.J.Goodman, C.M.Tangen i wsp.
AKTUALNOŚCI
The New England Journal of Medicine 2003; 349: 215 – 224
Celem pracy była ocena wpływu wieloletniego
leczenia inhibitorem 5α-reduktazy – finasteridem
na ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego.
Randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym
placebo badaniem Prostate Cancer Prevention Trial
(PCPT) objęto18 882 zdrowych mężczyzn po 55 r.ż.
z prawidłowym gruczołem krokowym w badaniu
palpacyjnym i stężeniem PSA w surowicy nie
przekraczającym 3,0 ng/ml. W trakcie siedmioletniej
obserwacji raz w roku oceniano gruczoł krokowy
badaniem palpacyjnym per rectum oraz oceniano
stężenie PSA. W razie stwierdzenia nieprawidłowego
wyniku badania palpacyjnego lub wzrostu stężenia
PSA powyżej 4 ng/ml wykonywano biopsję gruczołu
krokowego. Ponadto, biopsję gruczołu krokowego
zaproponowano wszystkim pozostałym mężczyznom
po zakończeniu badania. Końcowym przedmiotem
oceny była częstość wystąpienia udokumentowanego
biopsyjnie raka gruczołu krokowego w grupach leczonej
i placebo. Raka gruczołu krokowego wykryto u 803
z 4368 mężczyzn leczonych finasteridem (18,4%) i u 1147
z 4692 otrzymujących placebo (24,4%), co odpowiada
24,8% redukcji ryzyka (95% CI 18,6-30,6, p<0,001).
Jednocześnie u pacjentów leczonych finasteridem w 280
z 757 przypadków (37,0%) stwierdzono niżej
zróżnicowane i bardziej inwazyjne postacie raka (Gleason
7 – 10o). U mężczyzn otrzymujących placebo odsetek ten
był znamiennie niższy i wyniósł 22,2% (237 z 1068 raków,
p<0,001)
Finasterid zapobiega lub opóźnia wystąpienie
raka gruczołu krokowego, jednak w ocenie korzyści
i zagrożeń z działania leku należy uwzględnić działania
niepożądane, a zwłaszcza większe ryzyko rozwoju
bardziej zaawansowanych i gorzej rokujących postaci
raka prostaty.
Komentarz
Rak gruczołu krokowego jest jednym z najczęstszych
nowotworów złośliwych. W USA stanowi drugą co
do częstości przyczynę śmierci z powodu nowotworu
u mężczyzn, a siódmą przyczynę zgonu w całej
populacji amerykańskiej. Nie ma obecnie wątpliwości,
że androgeny wpływają na rozwój raka gruczołu
krokowego. Najważniejsze znaczenie wydaje się tu mieć
syntetyzowany w obrębie prostaty 5α-dihydrotestosteron
(DHT). Wprowadzenie leku wybiórczo hamującego
syntezę DHT z testosteronu – blokera 5α-reduktazy
finasteridu po raz pierwszy umożliwiło skuteczną
interwencję terapeutyczną bez redukcji stężenia
testosteronu do wartości kastracyjnych. Pozwoliło to na
podjęcie pierwszej w historii próby farmakoprofilaktyki
raka gruczołu krokowego. W badaniu PCPT wykazano
prawie 25% redukcję wystąpienia raka prostaty
82
u mężczyzn z niskim jego ryzykiem w skali 7 lat
obserwacji. Lek był dobrze tolerowany, a niepożądane
działania w zakresie funkcji seksualnych były w jakimś
sensie równoważone przez mniejsze dolegliwości
z oddawaniem moczu. Wyniki badania budzą jednak
szereg wątpliwości. Dlaczego w grupie placebo częstość
raka prostaty wyniosła 24,4%, tzn. czterokrotnie
więcej, niż spodziewano się w oparciu o wcześniejsze
wyniki badań przesiewowych? Wynik ten odpowiada
raczej seryjnym obserwacjom autopsyjnym, w których
u mężczyzn po 50 r.ż. raka wykrywa się u 30-40%.
Powstaje więc pytanie o znaczenie kliniczne wykrytych
raków w ich naturalnym rozwoju, tym bardziej istotne, że
w badaniu PCPT nie oceniano wpływu terapii na przeżycie
lub kliniczne manifestacje raka. Wątpliwości dotyczą też
stwierdzenia wyższego o 30% (RR 1,27; 95% CI 1,07-1,50)
ryzyka wystąpienia groźniejszych, niżej zróżnicowanych
i bardziej inwazyjnych postaci raka (Gleason 7 - 10o) w
grupie leczonej finasteridem. Można przypuszczać, że
zmniejszenie ekspozycji na DHT hamuje rozwój wyżej
zróżnicowanych, androgenozależnych komórek raka
i preferuje rozwój linii niżej zróżnicowanych, mniej
zależnych od środowiska hormonalnego. Istnieją jednak
dane wskazujące na istotne zmiany mikroarchitektoniki
prawidłowego gruczołu krokowego w wyniku zahamowania syntezy DTH, powodowanej przewlekłym
podawaniem finasteridu. W przypadku chorych
przyjmujących finasterid przez wiele lat, może stanowić
to przyczynę znacznych kontrowersji interpretacyjnych w
ocenie materiału biopsyjnego.
Finasterid nie wydaje się być atrakcyjnym lekiem do
zapobiegania rakowi gruczołu krokowego u zdrowych
mężczyzn. Jednocześnie, nie zmienia to pozytywnej
oceny tego leku w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu
krokowego, gdyż w przeciwieństwie do alfa-blokerów
nie tylko ułatwia oddawanie moczu, ale znamiennie
zmniejsza wielkość gruczołu krokowego, ryzyko ostrego
zatrzymania moczu i częstość wykonywania TURP.
Zwiększa natomiast częstość występowania zaburzeń
erekcji, ginekomastii i utraty libido.
Dr med. Waldemar Misiorowski
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55)
Mutacja białka STAT5b: nowo poznana przyczyna oporności
na hormon wzrostu
!
1. Growth Hormone Insensitivity Assotiated with a STAT5b Mutation. Kofoed EM, Hwa V, Little B i wsp.
N Eng J Med 349; 12: 1139-47,
2. New Revelations about the Role of STATs in Stature. Eugster EA i Pescovitz OH.
Zespół oporności na hormon wzrostu (GH) odznacza się
niedoborem wzrostu, prawidłowym lub podwyższonym
stężeniem GH w surowicy i brakiem poprawy po leczeniu
hormonem egzogennym. Klasycznym przykładem jest
zespół Larona, który jest spowodowany mutacją lub
delecją genu dla receptora GH. Charakterystycznym
objawem jest obniżone stężenie w surowicy białka
wiążącego hormon wzrostu (GHBP), odpowiadającego
zewnątrzkomórkowemu fragmentowi receptora.
Praca przedstawia przypadek dziewczynki urodzonej
z blisko spokrewnionych rodziców w 33 tyg. ciąży,
z wagą 1400 g, z niedoborem wzrostu, który w wieku 7 lat
wynosił 97 cm (waga 14 kg), zaś w 16 r.ż. 117,8 cm (7,5 SD
poniżej średniej dla wieku) i nie poprawił się w wyniku
rocznego leczenia rekombinowanym ludzkim GH.
Dziewczynka miała wystające czoło, siodełkowaty nos
i wysoki głos. Proporcje ciała były prawidłowe, zaś rozwój
płciowy opóźniony (IIIo wg Tannera). Od urodzenia
chorowała na nawracające zaburzenia oddechowe
częściowo ustępujące po kortykosteroidach. Biopsja płuc
ujawniła zmiany typu lymphoid interstitial pneumonia.
W wieku 8 lat wystąpiły zmiany skórne w postaci
ciężkiej krwotocznej wysypki. Obserwowano również
powtarzające się zakażenia herpes zoster. Wykonane
w wieku 16,5 l badania hormonalne wykazały, że
stężenie GH w surowicy wynosiło 9,4 ng/ml i wzrastało
do 53,8 ng/ml w teście insulinowym. Stężenie GHBP
było prawidłowe (1236 pmol/L), natomiast stężenia
IGF-1, IGFBP-3 i podjednostki chwiejnej w środowisku
kwaśnym (ALS) były istotnie obniżone i nie wzrastały po
GH. Rozpoznano zespół oporności na hormon wzrostu
i w celu ustalenia jego przyczyny przeprowadzono
badania genetyczne z wykorzystaniem fibroblastów
pacjentki. Sekwencjonowanie DNA amplifikowanego
metodą polimerase chain reaction z zastosowaniem
odwrotnej
transkryptazy
(RT-PCR)
wykluczyło
możliwość mutacji genu GHR i wykazało prawidłową
strukturę regionu kodującego białko receptora GH, co
przy prawidłowym stężeniu GHBP wskazywało na
zaburzenie przenoszenia sygnału wewnątrz komórki na
drodze postreceptorowej. Badania ekspresji genów IGF-1
i IGFBP-3 metodą analizy immunoblotting wykazały brak
posttranskrypcyjnego wzrostu ilości mRNA IGF-1 i RNA
IGFBP-3 w badanych komórkach po zastosowaniu GH.
Przenoszenie
sygnału
wewnątrz
komórki
odbywa się trzema drogami: 1/ aktywacji kinazy
fosfatydyloinozytolu, 2/ kinazy białka Mitogen Activated
Protein (MAP) i 3/ białek należących do układu Signal
Transducers and Activators of Transcription (STAT).
Przeprowadzona analiza wykazała prawidłową
transmisję sygnału drogami 1 i 2. W zakresie białek
STAT stwierdzono przyspieszenie i nasilenie fosforylacji
jednostek STAT1 i STAT3. Jednak metodą immunoblotting
z zastosowaniem specyficznych przeciwciał wykazano
brak wzrostu aktywności podjednostki STAT5b,
zasadniczej dla transkrypcji genu IGF-1 w odpowiedzi
na działający bodziec. Nie stwierdzono zmian w zakresie
struktury i funkcji podjednostki STAT5a. Porównanie
sekwencji DNA w amplifikowanym regionie kodującym
STAT5b pacjentki, jej rodziców i osób zdrowych
ujawniło, iż dziewczynka jest homozygotą, zaś jej rodzice
heterozygotami w zakresie zmieniającej sens punktowej
mutacji w eksonie 15 podjednostki STAT5b. Mutacja
polegała na zamianie alaniny na prolinę w pozycji 630
(A630P). Jej skutkiem jest zmiana konformacji i brak
aktywacji STAT5b pod wpływem działającego bodźca,
a w następstwie niemożność połączenia się białka
z receptorem w jądrze komórkowym i transkrypcję
genu. Zjawisko to potwierdzono metodą immunoblotting
wykazując brak fosforylacji STAT5b pod wpływem
interferonu-γ w komórkach linii COS-7, których DNA
transfekowano przejściowo wektorem pcDNA3.1
zawierającym zmutowane białko STAT5b.
Komentarz
Wykazana mutacja jest odkryciem nowego mechanizmu
zaburzeń czynności hormonów osi GH/IGF-1. Odkrycie
to otwiera nową erę w rozumieniu zaburzeń wzrostu.
Prócz uczestniczenia w przenoszeniu sygnału GH
podjednostka STAT5b ma duże znaczenie dla działania
wielu czynników wzrostowych i cytokin (interleukin
i interferonów). Odgrywa istotną rolę w procesach
proliferacji i różnicowania limfocytów T. Wydaje
się, że zaburzenia immunologiczne obserwowane
u dziewczynki także należy wiązać z nieprawidłowym
funkcjonowaniem tej podjednostki.
Mutacja STAT5b jest przykładem zaburzenia
przenoszenia sygnału GH na drodze postreceptorowej.
Należy spodziewać się identyfikacji innych mutacji
systemu JAK-STAT u osób z opornością na GH i niskim
stężeniem IGF-1. Wskazują na to różnice fenotypowe
i dotyczące deficytów immunologicznych stwierdzane
w takich przypadkach.
Dr med. Jarosław Kozakowski
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
83
AKTUALNOŚCI
N Eng J Med 349; 12: 1110-12
Aktualności / Endocrinology News
Kiedy należy wykonywać profilaktyczną strumektomię
u bezobjawowych nosicieli mutacji genu RET?
!
Early Malignant Progression of Hereditary Medyllary Thyroid Cancer
Machens A., Nicolli-Sire P., Hoegel J., Frank-Raue K., van Vroonhoven T.,
Roeher H., Wahl R., Lamesch P., Raue F., Conte-Devolx B., Dralle H.
AKTUALNOŚCI
N Engl J Med 2003; 349: 1517-25
Rak rdzeniasty tarczycy występujący w postaci rodzinnej
lub jako element zespołu MEN-2A i MEN-2B rozwija
się w następstwie mutacji genu RET. Mutacje dotyczą
chromosomu 10q11.2, mają charakter punktowy i powodują
zmiany strukturalne receptora kinazy tyrozynowej. Mutacje
w obrębie kodonów 609, 611, 618, 620, 630 i 634 dotyczą
zewnątrzkomórkowej części receptora i doprowadzają do
jego aktywacji bez udziału liganda. Mutacje w kodonach
768, 790, 791, 804 i 891 zmieniają wewnątrzkomórkowy
fragment receptora i zaburzają jego wiązanie z ATP.
Różne mechanizmy molekularne odpowiadające za
patologiczną aktywację receptora RET mogą wpływać na
tempo przemiany złośliwej od hiperplazji komórek C do
raka rdzeniastego.
Celem
wieloośrodkowego
badania
EUROMEN
(European Multiple Endocrine Neoplasia) była ocena tempa
progresji nowotworowej do raka rdzeniastego tarczycy
wśród bezobjawowych nosicieli mutacji genu RET dla
ustalenia optymalnego wieku profilaktycznej strumektomii.
Badaniami objęto 207 pacjentów z potwierdzoną
mutacją zarodkową genu RET, którzy zostali poddani
strumektomii po wykonaniu badań genetycznych.
Kryterium włączenia był wiek do 20 lat i brak objawów
klinicznych. Z badań wykluczono chorych z guzem
o średnicy > 10 mm i z przerzutami odległymi. Wśród 207
badanych było 98 mężczyzn i 109 kobiet. Należeli oni do
145 rodzin; w 29 rodzinach występowała postać rodzinna
raka rdzeniastego, w 112 rodzinach zespół MEN-2A, a w
4 zespół MEN-2B. Badanie histopatologiczne wykazało
prawidłowy gruczoł tarczowy w 11 przypadkach (5,3%),
hiperplazję komórek C w 66 (31,9%), raka rdzeniastego
bez przerzutów do węzłów chłonnych u 123 pacjentów
(59,4%) i raka rdzeniastego z zajęciem węzłów chłonnych
u 7 (3,4%). Mutacje dotyczyły najczęściej kodonu 634
(62,8%), następnie kodonu 618 (9,2%) i kodonów 620
i 790 (po 6,8%). Stwierdzono, że istnieje ścisła zależność
statystyczna pomiędzy miejscem mutacji; w obrębie
zewnątrz- lub wewnątrzkomórkowej części receptora
a wiekiem, w którym dokonuje się transformacja
nowotworowa. Rozpoznanie hiperplazji komórek C
następowało średnio w wieku 8,3 lat w przypadkach
mutacji domeny zewnątrzkomórkowej i 11,2 lat w
przypadkach mutacji domeny wewnątrzkomórkowej.
Wystąpienie raka rdzeniastego tarczycy bez zajęcia
węzłów chłonnych miało miejsce średnio w wieku 10,2
lata w pierwszej grupie oraz 16,6 lat w grupie drugiej.
Rak rdzeniasty z przerzutami do węzłów chłonnych
rozwijał się średnio w wieku 17,1 lat w grupie z mutacją
części zewnątrzkomórkowej receptora, podczas gdy
nie odnotowano żadnego takiego przypadku w grupie
z mutacją części wewnątrzkomórkowej. Wśród najliczniej
występujących przypadków mutacji kodonu 634
84
stwierdzono, że średni wiek progresji do hiperplazji
komórek C wynosił 6,9 lat, rozwoju raka rdzeniastego
bez przerzutów do węzłów chłonnych – 10,1 lat i raka
rdzeniastego z przerzutami do węzłów chłonnych
– 16,7 lat. Najmłodszy pacjent w tej grupie, u którego
stwierdzono hiperplazję komórek C miał 1,2 lat, natomiast
nie odnotowano przerzutów do węzłów chłonnych
przed upływem 14 r.ż. Ryzyko wystąpienia przerzutów
do węzłów chłonnych narastało stale po 14 roku życia
i osiągało 42% w wieku 20 lat. Wśród nosicieli mutacji w
kodonie 634 nie stwierdzono, aby na tempo przemiany
złośliwej wpływał rodzaj podstawionego aminokwasu.
Komentarz
Na VII-ej Międzynarodowej Konferencji dotyczącej
Mnogiej Gruczolakowatości Wewnątrzwydzielniczej, która
odbywała się w 1999 r. w Gubbio we Włoszech ustalono,
że wykrycie mutacji zarodkowej genu RET u członków
rodziny z dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy
jest wystarczającym wskazaniem do profilaktycznego
wycięcia tarczycy. Stwierdzono także, iż taki zabieg
należy przeprowadzić przed 5 r.ż. w przypadkach zespołu
MEN-2A i przed 6 miesiącem życia w zespole MEN-2B.
Nie uzgodniono wskazań do profilaktycznego wycięcia
węzłów chłonnych układu centralnego szyi. Jednocześnie
potwierdzono zasadność wykonywania oznaczeń stężenia
kalcytoniny w warunkach podstawowych i po stymulacji
dla oceny stopnia zaawansowania choroby i skuteczności
leczenia operacyjnego.
Wyniki streszczanej pracy zasadniczo potwierdzają
uzgodnienia z Gubbio, zwłaszcza w odniesieniu do
mutacji w kodonie 634 i zasadności profilaktycznego
wycinania tarczycy przed 5 r.ż. Wnoszą również nowe
spostrzeżenia
odnośnie
wcześniejszej
przemiany
nowotworowej u nosicieli mutacji w kodonach 611, 891
i 630 niż uprzednio sądzono. Jednocześnie dostarczają
pewnych rozbieżności: w przypadkach mutacji
w kodonach 609 i 804 stwierdzono, że rozwój raka
rdzeniastego tarczycy następuje po 20 r.ż., podczas gdy
inne doniesienia wskazują na wiek 5-6 lat. Powstaje
wątpliwość, czy te różnice nie są wynikiem specyficznej
rekrutacji badanych polegającej na wykluczeniu chorych
z guzem o średnicy powyżej 10 mm i z przerzutami
odległymi. Czy taki dobór chorych nie zniekształcił
obrazu progresji nowotworowej wśród nosicieli mutacji
zarodkowej genu RET? Inne prawdopodobne wyjaśnienia
tego zjawiska to istnienie czynników modyfikujących
penetrację mutacji, tj. utrata prawidłowego allelu RET lub
duplikacja allelu zmutowanego.
Dr med. Małgorzata Gietka-Czernel
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55)
Letrozol zastosowany po zakończeniu 5 letniego pooperacyjnego
leczenia tamoksifenem raka piersi istotnie przedłuża okres remisji
i zwiększa długość życia
!
A Randomized Trial of Letrozole in Postmenopausal Women after Five Years of Tamoxifen
Therapy for Early-Stage Breast Cancer. Goss P.E. et al.
N Engl J Med 2003; 349: 1793-802
AKTUALNOŚCI
U kobiet z hormonalnie zależnym rakiem piersi, 5 lat
pooperacyjnego leczenia tamoksifenem przedłuża okres
remisji i długość życia. Inhibitor aromatazy – letrozol
poprzez zahamowanie powstawania estrogenów może
przyczynić się do poprawy wyników leczenia po
zakończeniu rutynowej terapii tamoksifenem. Autorzy
przeprowadzili podwójnie ślepe kontrolowane badanie
z zastosowaniem placebo, którego celem było określenie
skuteczności 5-cio letniego leczenia letrozolem kobiet po
menopauzie z rakiem piersi, które ukończyły 5-cio letnią
terapię tamoksifenem. Pierwotnym punktem końcowym
był bezchorobowy okres przeżycia.
Materiał obejmował 5187 kobiet obserwowanych
w ciągu średnio 2,4 lat. Już pierwsza okresowa analiza
wyników badania ujawniła 207 przypadków miejscowych
lub przerzutowych objawów nawrotu choroby albo
pojawienia się raka w drugiej piersi – u 75 kobiet
leczonych letrozolem i u 132 otrzymujących placebo
(p≤0,001). Wśród otrzymujących placebo zmarły 42
kobiety a wśród leczonych letrozolem 31 osób (p=0,25).
Uderzenia gorąca, zapalenie i bóle stawów i mięśni
występowały częściej u leczonych letrozolem, natomiast
krwawienia z dróg rodnych zdarzały się u nich rzadziej.
Nowe rozpoznania osteoporozy ustalono u 5,8% kobiet
leczonych letrozolem i u 4,5% otrzymujących placebo
(p=0,07). Natomiast częstość występowania złamań była
podobna. Już po uzyskaniu pierwszych tak korzystnych
wyników badań niezależny komitet nadzorujący
bezpieczeństwo i sposób prowadzenia próby zalecił
przerwanie badania i podanie ich wyników do publicznej
wiadomości.
Komentarz
Leczenie letrozolem kobiet z przebytym hormonalnie
zależnym rakiem piersi przed wystąpieniem menopauzy
jest niecelowe, ponieważ inhibitory aromatazy nie
hamują wystarczająco produkcji estrogenów w wieku
rozrodczym. Natomiast podawanie letrozolu u
kobiet po menopauzie, po zakończeniu pięcioletniego
pooperacyjnego, rutynowego leczenia tamoksifenem,
istotnie wydłuża bezchorobowy okres przeżycia. Powinno
być zatem zalecane jako postępowanie standardowe.
Lek. Iwona Siarkowska
Prof. Stefan Zgliczyński
I Kliniczny Oddział Chorób Wewnętrznych
Szpitala Bielańskiego w Warszawie
i Kliniki Endokrynologii CMKP
85