Nr wniosku: 156791, nr raportu: 12296. Kierownik (z rap.): dr hab

Nr wniosku: 156791, nr raportu: 12296. Kierownik (z rap.): dr hab. Elżbieta Jankowska
Proteasom jest to wielofunkcyjny enzym, odpowiedzialny za trawienie większości białek w organizmie ludzkim.
Ponieważ enzym ten zaangażowany jest w cały szereg procesów komórkowych, a jego nieprawidłowe funkcjonowanie
skutkuje rozwojem poważnych chorób, poszukiwanie modulatorów jego aktywności znajduje się w centrum
zainteresowań wielu badaczy. Dwa z inhibitorów proteasomu znalazły już zastosowanie kliniczne jako leki w terapii
przeciwnowotworowej. Jednakże brak wystarczającej selektywności, pociągający za sobą znaczną cytotoksyczność tych
związków, jak również rozwijana przez większość pacjentów lekooporność skłaniają do poszukiwania terapeutyków o
odmiennym mechanizmie działania, nie nakierowanym na bezpośrednie blokowanie miejsc aktywnych.
W naszych pracach zajęliśmy się właśnie takiego typu związkami - wiążącymi się poza centrum aktywnym enzymu, ale
modyfikującymi jego działanie poprzez przesyłany ciąg zmian strukturalnych (mechanizm allosteryczny). Opierając się
na sekwencji/strukturze kilku naturalnych modulatorów aktywności proteasomu - białkach PA28, Blm10 i HIV-1 Tat oraz
peptydzie PR39, zaprojektowaliśmy i otrzymaliśmy kilkadziesiąt peptydów i peptydomimetyków, których zdolność do
wpływania na aktywność proteasomu przetestowaliśmy w eksperymentach biochemicznych. Dzięki badaniom zależności
struktura-aktywność wykazaliśmy niezbędność występowania w sekwencji modulatorów bloku reszt aminokwasowych o
charakterze zasadowym, oraz istotne znaczenie motywów strukturalnych umożliwiających odpowiednie wyeksponowanie
ładunku dodatniego. Otrzymaliśmy kilka związków o bardzo silnych właściwościach inhibitorowych, najsilniejszych
spośród znanych obecnie inhibitorów allosterycznych proteasomu. Do niezwykle ważnych efektów projektu należy
określenie struktury krystalicznej kompleksów dwu modulatorów z drożdżowym proteasomem 20S. Zidentyfikowanie na
powierzchni enzymu miejsca wiązania modulatorów umożliwi projektowanie kolejnych, bardziej skutecznych związków
w sposób racjonalny, wsparty charakterystyką miejsca wiążącego.