docpobierz
download 
Reklamacja Transkrypt
pobierz
Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str. 177–186 PRACA POGLĄDOWA – Review Article MONIKA JANUS2 MORDAK-DOMAGAŁA1, MAŁGORZATA KULISZKIEWICZ- Angiogeneza w szpiczaku mnogim – implikacje kliniczne Angiogenesis in multiple myeloma – clinical implications 1 Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Andrzej Lange 2 Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski STRESZCZENIE Angiogeneza (neowaskularyzacja) oznacza rozgałęzianie i powstawanie nowych naczyń krwionośnych z sieci naczyniowej juŜ istniejącej, jak równieŜ z komórek prekursorowych pochodzenia szpikowego. Jest ona przyczyną wzrostu, róŜnicowania i ułatwiania przerzutowania guzów litych. Nowotwory układu krwiotwórczego, które związane są z angiogenezą to: spiczak mnogi, ostre i przewlekłe białaczki szpikowe, chłoniaki nieziarnicze, zespoły mieloproliferacyjne i mielodysplastyczne. Aktywność angiogenna zaleŜy od wzajemnych relacji i równowagi czynników stymulujących i hamujących. Czynnikiem najsilniej stymulującym jest naczyniowośródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). Gen dla VEGF znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6 i składa się z 8 egzonów i 7 intronów. Liczne badania dowiodły, Ŝe intensywność angiogenezy w szpiku kostnym pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego wzrasta w porównaniu do prawidłowego szpiku i jest największa w aktywnej postaci choroby. Za proces ten odpowiadają interakcje między komórkami plazmatycznymi wydzielającymi VEGF, a komórkami śródbłonka, które produkują IL-6. Zahamowanie angiogenezy moŜe być alternatywną formą leczenia. Celem pracy jest przedstawienie znaczenia angiogenezy w proliferacji szpiczaka mnogiego oraz nowych perspektyw leczniczych związanych ze stosowaniem inhibitorów angiogenezy. SŁOWA KLUCZOWE: Angiogeneza – Szpiczak mnogi. SUMMARY Angiogenesis or neovascularization is a process of formation of new vessels from existing vascularization or from hematopoetic stem cells (angioblasts). There is a number of inductors and inhibitors controlling it. The best knowh and at the same time the most effective inductor is vascular endothelial growth factor – VEGF. Angiogenesis is responsible for growth, proliferation and metastases of most solid tumors and hematological malignances including multiple myeloma. Studies have shown increased angiogenesis in bone marrow in patiens with active plasmocytoma, compared with normal myelogram. Active form of this disease has been found to cause the highest angiogenesis activity. Generating VEGF and IL-6 by interacting plasma cells and endothelial cells respectively seems to be the cause of angiogenesis taking place during multiple mye- 178 M. MORDAK-DOMAGAŁA, M. KULISZKIEWICZ-JANUS loma occurence. Inhibition of angiogenesis may be an alternative form of treatment for patiens with multiple myeloma. KEY WORDS: Angiogenesis – Multiple myeloma ZJAWISKO ANGIOGENEZY I JEGO MOLEKULARNE PODSTAWY Angiogeneza (neowaskularyzacja) oznacza rozgałęzianie i powstawanie nowych naczyń krwionośnych z sieci naczyniowej juŜ istniejącej, jak równieŜ z komórek prekursorowych pochodzenia szpikowego. Jest to proces wielostopniowy, obejmujący degradację zewnątrzkomórkowej macierzy białkowej tworzącej błonę podstawną naczynia oraz aktywację, migrację i proliferację komórek śródbłonka i komórek przydanki (pericytów). Fizjologiczna angiogeneza umoŜliwia tworzenie się łoŜyska, rozwój zarodka, cykliczne zmiany endometrium, gojenie ran oraz cykl rozwojowy włosa. Patologiczna angiogeneza polega na nadmiernym wzroście nieprawidłowych naczyń, ubogich funkcjonalnie, o duŜej przepuszczalności i niekompletnym zróŜnicowaniu tętniczo-Ŝylnym i okołonaczyniowym [11, 12, 24]. Intensywność angiogenezy określana jest jako gęstość mikronaczyń (MVD – microvessel density). Jedną z metod oceny angiogenezy jest immunohistochemiczne znakowanie w badanej tkance nowopowstałych naczyń włosowatych. W tym celu uŜywa się przeciwciał skierowanych przeciwko charakterystycznym markerom komórek śródbłonka naczyń włosowatych, np. antygenom powierzchniowym CD34, CD31, CD105 i czynnikowi von Willebranda. Molekularne podstawy angiogenezy zostały poznane dzięki badaniom przeprowadzonym w guzach litych. Jest to proces ściśle kontrolowany przez induktory i inhibitory, przedstawione w tabeli 1 i 2 [16]. Tabela 1. WaŜniejsze czynniki stymulujące angiogenezę Table 1. Angiogenic stimulators Angiogeniny Angiotropiny Nabłonkowy czynnik wzrostu (EGF) Czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytarnych (GCSF) Czynniki wzrostu Czynnik wzrostowy hepatocytów (HGF) Czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF) Czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) Naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostowy (VEGF) Rodzina transformujacych czynników wzrostowych (TGF α i β) Proteazy Fibroblastyczny czynnik wzrostowy kwaśny i zasadowy (a i b FGF) Aktywatory plazminogenu typu urokinazy (uPA) Metaloproteinazy Pierwiastki śladowe Miedź Onkogeny c-myc, ras, c-src, v-raf, c-jun Angiogeneza w szpiczaku mnogim 179 Interleukina-1 (IL-1) Cytokiny Interleukina-6 (IL-6) Interleukina-8 (IL-8) Integryna αVβ3 Angiopoetyna-1 Angiostatyna II Endotelina Erytropoetyna Inne Hipoksja Syntetaza tlenku azotu Czynnik aktywujący płytki Prostaglandyna E1 i E2 Trombopoetyna Ceruloplazmina Urokinaza Tabela 2. WaŜniejsze czynniki hamujące angiogenezę Table 2. Angiogenic inhibitors Inhibitory proteaz Pierwiastki śladowe Produkty genów supresorowych Cytokiny Inne Tkankowy inhibitor metaloproteinazy (TIMP-1, TIMP-2) Inhibitor aktywatora plazmonogenu-1 (PAI-1) Cynk P53 RB Interleukina-10 (IL-10) Interleukina-12 (IL-12) Angiopoetyna-2 Angiotensyna Angiostatyna Endostatyna Interferony α β γ Izoflawony Czynnik płytkowy-4 Prolaktyna Trombospondyna 1 i 2 Troponina-1 Somatostatyna Witamina A i retinoidy Laminina Tabele z pracy „Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma:clinical significance and therapeutic approach” V. Eleutherakis-Papaiakovou et al., Leukemia and Lymphoma, 2003 Vol. 44 (6) 938–939. 180 M. MORDAK-DOMAGAŁA, M. KULISZKIEWICZ-JANUS Tabele z pracy „Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma:clinical significance and therapeutic approach” V. Eleutherakis-Papaiakovou et al., Leukemia and Lymphoma, 2003 Vol. 44 (6) 938–939, Najbardziej efektywnym i najlepiej poznanym stymulatorem angiogenezy jest VEGF [7, 9, 37]. Jest on polipeptydowym homodimerem, produkowanym m.in przez komórki śródbłonka, makrofagi i aktywowane limfocyty T. Zbadano 5 izoform VEGF róŜniących się liczbą aminokwasów C-końca. Są to: VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189, VEGF206. KaŜdy z nich działa na komórki poprzez receptory wysokiego powinowactwa naleŜące do grupy receptorów typu kinazy tyrozynowej. Są to: VEGFR-1 (flt-1) i VEGFR-2 zwany równieŜ jako KDR/flk-1. Receptory te związane są z angiogenezą. Trzeci receptor VEGFR-3 (flt-4) bierze natomiast udział w powstawaniu naczyń limfatycznych, czyli w procesie limfangiogenezy. Rezultatem sygnału komórkowego, powstałego w wyniku połączenia VEGF z receptorem, jest proliferacja komórek śródbłonka, angiogeneza (lub limfangiogeneza) oraz wzrost przepuszczalności naczyń. Zjawisku temu towarzyszy utrata białek, pozanaczyniowe wykrzepianie i powstanie tymczasowej macierzy podtrzymującej wzrost naczyń.. Efekt mitogenny komórek śródbłonka wywierany przez VEGF moŜe zostać spotęgowany przez powierzchniowe białka adhezyjne m.in. integrynę αvβ 3, neuropolinę-1 i śródbłonkową kadherynę, które pośredniczą w adhezji komórek śródbłonka do białek zewnątrzkomórkowej macierzy. Dodatkowym działaniem VEGF jest aktywacja komórek jednojądrzastych i chemotaksja. Głównymi stymulatorami wydzielania VEGF są: hipoksja [19], cytokiny, onkogeny, prostaglandyny, mediatory kinazy proteinowej C, tlenek azotu, substancje pobudzające cyklazę adenylową. Podobną do VEGF aktywność angiogenną posiadają: zasadowy czynnik wzrostowy fibroblastów (bFGF – basic Fibroblast Growth Factor), czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF – Tumor Necrosis Factor), czynnik wzrostu guza beta i alfa (TGF-β, TGF – Tumor Growth Factor), czynnik wzrostowy hepatocytów (HGF – Hepatocyte Growth Factor) [1]. Do rozwoju i dla utrzymania naczyń, oprócz układu VEGF/VEGFR, istotne jest równieŜ wzajemne oddziaływanie innych czynników pobudzających angiogenezę, naleŜących do układu angiopoetyn. Są to: angiopoetyny 1,2,3,4 (Ang-1, Ang-2, Ang-3, Ang-4). Działają one na komórki śródbłonka i niektóre komórki hematopoetyczne poprzez wspólny receptor Tie-2. Ang-1 posiada aktywność zbliŜoną do VEGF, przez co wzmacnia efekt jego działania. Działanie proangiogenne Ang-2 wymaga obecności VEGF, w przypadku jego braku, Ang-2 hamuje wzrost naczyń, włączając się w mechanizmy zakłócające interakcje pomiędzy komórkami śródbłonka, pericytami a macierzą zewnątrzkomórkową [14]. UwaŜa się, Ŝe angiogeneza jako jeden z mechanizmów, przyczynia się do wzrostu i powstawania przerzutów w raku sutka, gruczołu krokowego, w rakach Ŝołądka i jelit, jajnika, krtani, oraz czerniaku [8, 10]. Istnieją równieŜ doniesienia wskazujące na waŜną rolę angiogenezy w patofizjologii chorób nowotworowych układu Angiogeneza w szpiczaku mnogim 181 krwiotwórczego: szpiczaku mnogim [25–27, 34], przewleklej bialaczce limfatycznej [36] i ostrych białaczkach [13] ANGIOGENEZA W SZPICZAKU MNOGIM Szpiczak mnogi (MM – Multiple Myeloma) naleŜy do gammapatii monoklonalnych. Jest chorobą nowotworową cechującą się zlokalizowanym głównie w szpiku i kościach, monoklonalnym rozrostem komórek plazmatycznych, wytwarzających immunoglobulinę wykrywaną jako białko monoklonalne. Przebieg choroby zaleŜy od agresywności komórek szpiczakowych i wraŜliwości na leczenie. Czas przeŜycia leczonych chorych wynosi średnio około 3 lata i waha się od kilku miesięcy do kilkunastu lat. Na podstawie badań przeprowadzonych na grupie 400 pacjentów z rozpoznaniem MM Rajkumar i wsp. [25] wykazali istotne znaczenie procesu angiogenezy w rozwoju szpiczaka mnogiego. W badanej grupie było: 76 pacjentów z rozpoznaniem MGUS (Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance), 12 z SMM (Smoldering Multiple Myeloma), 99 z AMM (Active Multiple Myeloma), 26 z RMM (Reactive Multiple Myeloma) oraz 87 z pierwotną amyloidozą typu AL. Materiałem badanym byly trepanobioptaty pobrane od chorych w momencie rozpoznania choroby, przed rozpoczęciem leczenia. Zastosowano technikę immunohistochemicznego znakowania naczyń włosowatych, przy uŜyciu przeciwciał anty CD34. Stopień angiogenezy określono mikroskopowo, a wynik podawano jako średnią liczbę naczyń w polu widzenia. Stwierdzono, Ŝe wzrasta ona w szpiku kostnym pacjentów, w porównaniu do osób zdrowych i zaleŜy od zaawansowania choroby, im bardziej zaawansowana choroba tym bardziej nasilona angiogeneza. Nawet w MGUS i SMM angiogeneza była wyŜsza w porównaniu do prawidłowego szpiku kostnego, natomiast największą ilość naczyń wykazano w AMM. Stwierdzono, Ŝe średni czas przeŜycia chorych z niską intesywnością szpikowej angiogenezy wynosił 53 miesiące i był istotnie dłuŜszy, niŜ u pacjentów z wysoką intensywnością angiogenezy, u których wynosił 28 miesiące. W badaniach tych po raz pierwszy wykazano wzrost angiogenezy w MGUS, nie stwierdzono jednak statystycznej istotności w stosunku do prawidłowego szpiku, być moŜe z powodu niewielkiej liczby osób badanych. Na podstawie całokształtu przeprowadzonych badań, autorzy uznali, Ŝe stopień angiogenezy jest niezaleŜny od innych markerów prognostycznych w szipczaku mnogim i jest czynnikiem złego rokowania. Dalszych badań wg autorów wymaga ocena angiogenezy jako wskaźnika progresji SMM i MGUS w aktywną postać szpiczaka mnogiego. Zmiany zachodzące w sieci naczyniowej szpiku kostnego pacjentów z rozpoznaniem SMM lub MGUS mogą wyprzedzać kliniczną manifestację progresji choroby. Ocena intensywności angiogenezy pozwoliłaby więc na odpowiednio wczesne podjęcie leczenia u tych pacjentów. Podobne wyniki uzyskali Vacca i wsp. [34]. Zasugerowali oni, Ŝe wzrost angiogenezy w momencie rozpoznania MM jest wyrazem stymulacji szpiku kostnego do tworzenia nowych naczyń krwionośnych, a postać SMM moŜna traktować jako przednaczyniową fazę rozrostu nowotworowego. 182 M. MORDAK-DOMAGAŁA, M. KULISZKIEWICZ-JANUS Według niektórych autorów, angiogeneza w MM pozostaje niezmieniona nawet po uzyskaniu całkowitej lub częściowej remisji choroby, niezaleŜnie od rodzaju zastosowanego leczenia. Trwałość tworzenia naczyń moŜe więc odzwierciedlać chorobę resztkową niewykrywalną konwencjonalnymi metodami i wydaje się być związana z obecnością czynników wzrostu, takich jak VEGF czy bFGF [26]. Do innych wniosków doszli Sezar i wsp., którzy zaobserwowali mniejszą intensywność szpikowej angiogenezy u pacjentów, u których zastosowano konwencjonalną chemioterapię, a następnie wysokodawkową chemioterapię wspomaganą autologicznym przeszczepiem macierzystych komórek krwiotórczych szpiku kostnego [31]. Mimo, Ŝe liczne badania potwierdzają wzrost angiogenezy w szpiku kostnym u pacjentów z rozpoznaniem MM, mechanizmy leŜące u podstaw tego zjawiska nadal nie są poznane w takim stopniu, jak w guzach litych. UwaŜa się, Ŝe największe znaczenie w szpiczaku mnogim mają interakcje pomiędzy komórkami tworzącymi mikrośrodowisko szpiku kostnego, tj. komórkami zrębu szpiku, komórkami śródbłonka naczyń, osteoblastami i osteoklastami, a komórkami plazmatycznymi zmienionymi nowotworowo. Główną cytokiną, biorącą udział w powstawaniu nowotworowego klonu komórek plazmatycznych jest IL-6. Wysokie stęŜenie IL-6 stwierdza się w surowicy pacjentów z MM [18]. Patomechanizm jej udziału w tym rozroście jest wielokierunkowy. Adhezja komórek szpiczakowych do komórek śródbłonka powoduje syntezę i uwalnianie IL-6 przez komórki śródbłonka i komórki podścieliska szpiku kostnego. W odpowiedzi na działanie IL-6, komórki szpiczakowe produkują VEGF, głównie izoformy 121 i 165, a ponadto uwalniają IL-1β, TGF-β beta i prawdopodobnie TNF-α, które równieŜ stymulują komórki zrębu do produkcji IL-6. Komórki zrębu, oprócz syntezy i uwalniania IL-6, są równieŜ odpowiedzialne za syntezę i wydzielanie czynników nasilających angiogenezę: VEGF, bFGF, TGF-β, IL-8, a takŜe IL-1β, która zwiększa wydzielanie IL-6. WaŜną rolę w progresji szpiczaka mnogiego odgrywają równieŜ metaloproteinazy macierzy (MMPs – Matrix metalloproteinases), produkowane przez komórki zrębu szpiku kostnego jak i przez komórki plazmatyczne. NaleŜą one do endopeptydaz wykazujących aktywność proteolityczną dla wielu składników wewnątrzkomórkowej macierzy. MMPs, trawiąc pozostałe komórki zrębu, ułatwiają naciekanie komórek szpiczakowych [17]. ZaleŜności zachodzące pomiędzy komórkami szpiku kostnego pacjentów z rozpoznaniem MM moŜna przedstawic w skrócie następująco: komórki szpiczakowe wydzielają czynniki proangiogenne, które podtrzymują naczyniotworzenie i powodują jego rozwój. W odpowiedzi na ten proces, komórki sródbłonka i zrębu szpiku kostnego wydzielają cytokiny, które powodują proliferacje i oporność komórek szpiczakowych na chemioterapeutyki, zaopatrując równocześnie guz w tlen i substancje odŜywcze. Angiogeneza w szpiczaku mnogim 183 LEKI WPŁYWAJĄCE NA ANGIOGENEZĘ Oprócz zrozumienia patomechanizmów angiogenezy powstającej w szpiku kostnym pacjentów z rozpoznaniem MM, waŜnym problemem jest powstrzymanie procesu nowotworowego m.in. poprzez zahamowanie wzrostu naczyń w szpiku kostnym, co moŜe stanowić alternatywną formą leczenia choroby. Jednym z licznych mechanizmów działania Talidomidu jest hamowanie angiogenezy. Lek ten był pierwotnie uŜywany do leczenia nudności i wymiotów kobiet cięŜarnych. Z powodu jego działania teratogennego wywołującego anomalie rozwojowe kończyn u płodu, w roku 1950 zaprzestano jego stosowania. Po 15 latach Olsen i wsp. opisali skuteczność działania talidomidu w hamowaniu proliferacji nowotworowej, a w następnych latach pojawiły się doniesienia o jego skuteczności w przewlekłych chorobach zapalnych jelit, sarkoidozie, w zespole wyniszczenia towarzyszącemu HIV, nowotworach płuc oraz szpiczaku mnogim [3–6, 15, 28, 32]. Mechanizm działania Talidomidu jest słoŜony, hamuje on wzrost plazmocytów w fazie G1 cyklu komórkowego, indukuje apoptozę komórek przez aktywację kaspazy-8. Jako czynnik antyangiogenny hamuje aktywność lub syntezę czynników podtrzymujących angiogenezę, m.in.: TNF-α, VEGF i bFGF. Zmniejsza takŜe gęstość białek powierzchniowych, przez co utrudnia interakcje między komórkami szpiku. Stymuluje proliferację komórek T CD3, sekrecję interferonu-γ i IL-2 oraz migracje komórek NK. Do oceny skuteczności talidomidu, duŜe znaczenie miały wyniki uzyskane przez Singl‘a i wsp. [32]. Zastosowali oni talidomid u 84 pacjentów z rozpoznaniem MM opornym na dotychczasową chemioterapię. U 32% chorych, stęŜenie białka monoklonalnego w surowicy lub w moczu zmniejszyło się przynajmniej o 25%. Po 12 miesiącach obserwacji, czas wolny od choroby obserwowano u 22% pacjentów, a całkowity czas przeŜycia u 58%. Progresja choroby, po roku leczenia, wystąpiła u 44% chorych. Thalidomid w leczeniu postaci zaawansowanych MM, moŜna stosować zarówno w monoterapii, jak równieŜ w polichemioterapii, tym bardziej, ze nie powoduje mielosupresji. Stosując go w połączeniu z dexametasonem, u 41% chorych obserwowano odpowiedź na leczenie, równieŜ w tych przypadkach, w których wykazano oporność na oba leki podawane oddzielnie [33]. Wykorzystanie thalidomidu, jako alternatywnej i skutecznej metody leczenia zaawansowanych postaci MM, zachęciło badaczy do zastosowania tego leku jako leku pierwszego rzutu lub u chorych z nieaktywną MM (SMM) [29, 35]. Rajkumar i wsp. opisali spadek stęŜenia białka monoklonalnego o 50% i więcej u 38% pacjentów z rozpoznanym SMM, a 34% chorych leczonych thalidomidem miało czas wolny od objawów choroby dłuŜszy jak 2 lata [29]. Podobne działanie do talidomidu posiadają dwie klasy jego analogów. Do pierwszej naleŜą inhibitory fosfodiesterazy (SelCIDs- Selective Cytokine Inhibitory Drugs), mające działanie przeciwzapalne i hamujące syntezę TNF-α. Do drugiej, czynniki immumomodulujące (ImiDs – Immunomodulatory Inhibitory Drugs), silnie stymulujące proliferację limfocytów T, sekrecję IFN-γ i IL-2 oraz hamujące produkcję 184 M. MORDAK-DOMAGAŁA, M. KULISZKIEWICZ-JANUS IL-6 i IL-1β [18]. Przykladem analogów, które budzą zainteresowanie kliniczne są Lenalidomid (CC-5013) i Actimid (CC-4047) [20]. Obecnie trwają badania nad oceną skuteczności innych czynników o właściwościach antyangiogennych, które mogłyby być wykorzystane w leczeniu zaawansowanej postaci MM. W II fazie badań klinicznych jest 2-methoxyestradiol powstały podczas metabolizmu estradiolu. Wykazano, Ŝe hamuje on angiogenezę poprzez zmniejszenie sekrecji VEGF i IL-6 przez komórki mikrośrodowiska szpiku kostnego [2, 23]. W trakcie badań są takŜe inhibitory receptora VEGF- 1 o nazwie PTK787 oraz receptora VEGF-2 o nazwie SU5416 [21, 38]. Przełomem w leczeniu MM, jest w chwili obecnej, bortezomib (Velcade), który przez blokowanie działania proteasomu prowadzi m.in. do zahamowania angiogenezy. Proteasom, cylindryczny kompleks enzymatyczny składający się z części korowej i rdzenia, występuje w cytoplamie wszystkich komórek jądrzastych. Część korowa rozpoznaje białka przeznaczone do degradacji, natomiast rdzeń zawierający hydrolazę, trypsynę i chymotrypsynę wywołuje hydrolizę tych białek. Pod wpływem proteasomu degradacji ulegają białka: IĸB, p27, p21 i p53. Białko regulatorowe p53, odpowiedzialne za wykrywanie i naprawę błędów w DNA, bierze udział w procesie angiogenezy. Jego niedobór prowadzi do nowotworzenia naczyń, a nadmiar hamuje ten proces. Bortezomib blokując działanie proteosomu powoduje zahamowanie aktywacji TNF-β, zmniejsza adhezję komórek szpiczaka do komórek zrębowych szpiku oraz blokuje wytwarzanie mediatorów procesów zapalnych. Richardson i wsp. opublikowali dane dotyczące II fazy leczenia przeprowadzone na grupie 202 pacjentów z rozpoznaniem nawracającego, opornego na leczenie MM. Remisję lub stabilizację choroby osiągnęło 59% pacjentów, dwukrotnie wydłuŜyła się mediana czasu przeŜycia i osiągnęła 17,8 miesiąca. Dwukrotnie teŜ wydłuŜyła się mediana czasu do wystąpienia progresji [30]. Coraz dokładniejsze poznawanie molekularnych mechanizmów choroby, a w szczególności funkcjonalnych zaleŜności między nowotworowo zmienionymi komórkami szpiku kostnego a jego macierzą umoŜliwiają opracowanie nowych, skuteczniejszych strategii leczenia. PIŚMIENNICTWO 1. Bussolino F, Albini A., Camussi G. et al. Role of soluble mediators in angiogenesis. Eur J Cancer 1996; 32A: 2401–2412 2. Chauhan D, Catley L, Hideshima T. et al. 2-Methoxyestradiol overcomes drug resistence in multiple myeloma cells. Blood 2002; 100: 2187–2194 3. Ciepluch H, Baran W, Helleman A. Combination of pamidronate and thalidomide in the therapy of treatment-resistant multiple myeloma. Med Sci Monit 2002; 8(4): 31–36 4. Davies FE, Raje N, Hideshima T, Lentzsch S, Young G, Tai YT, Lin B, Podar K, Gupta D, Chauhan D, Treon SP, Richardson PG, Schlossman RL, Morgan GJ, Muller GW, Striling DI, Anderson KC. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood 2001; 98l: 210–216 Angiogeneza w szpiczaku mnogim 185 5. Dmoszynska A, Bojarska-Junak A, Domanski D, Rolinski J, Hus M, Sroka-Wojtaszko M. Production of proangiogenic cytokines during thalidomide treatment of multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2002; 43 (2):401–6 6. Dmoszynska A, Rolinski J, Bojarska-Junak A, Manko J, Jawniak D, Walter-Croneck A, SorokaWojtaszko M, Hus M. Influence of thalidomide on Bcl2 expression and proangiogenic cytokine levels in short-term culture of peripheral blood and bone marrow mononuclear cells of multiple myeloma patients. Pol J Pharmacol 2001; 53 (6): 709–13 7. Dvorak HF., Nagy JA., Feng D., Brown FL., Dvorak AM. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and the significance of microvascular permeability in angiogenesis. Curr Top Microbiol 1999; 237: 97–132 8. Ellis LM, Fidler IJ. Angiogenesis and metastasis. Eur J Cancer 1996; 32A: 2451-2460 9. Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev; 1997; 18: 4–25 10. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Med 1995; 1: 27–31 11. Folkman J. Tumor angiogenesis. In: Holland JR, Frei E, Bast R, Kufe D, Morton D, Weichselbaum R, eds; Cancer Medicine; 4 th ed. Baltimore: Wiliams &Wilkins; 1996; 181–204. 12. Folkman J, Shing Y.Angiogenesis. J Biol Chem 1992; 267: 10931–10934 13. Hatfield KJ, Olsnes AM, Gjertsen BT, Bruserud O. Antiangiogenic therapy in acute myelogenous leukemia: targeting of vascular endothelial growth factor and interleukin 8 as possible antileukemic strategies. Curr Cancer Drug Targets. 2005; 5(4): 229–48. 14. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, Zagzag D, Yancopoulos GD, Wiegand SJ. Vessel cooption, regression and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science 1999; 284: 1994–1998 15. Hus M, Dmoszynska A, Soroka-Wojtaszko M, Jawniak D, Legiec W, Ciepnuch H, Hellmann A, Wolska-Smolen T, Skotnicki A, Manko J. Thalidomide treatment of resistant or relapsed multiple myeloma patients. Haematologica 2001; 86(4): 404–8. 16. Iruela-Aripse M., Dvorak H. Angiogenesis: a dynamic balance of stimulators and inhibitors. Thromb Haemost 1997; 78: 672–677. 17. Kelly T, Borset M. et al. Matrix metalloproteinase in multiple myeloma. Leukemia et lymphoma 2000; 37: 273–281. 18. Klein B, Zhang XG, Lu ZY, Bataille R. Interleukin-6 in human multiple myeloma. Blood 1995; 85: 863–872. 19. Kryczek I, Lange A, Mottram P, Alvarez X, Cheng P et al. CXCL12 and Vascular Endothelial Growth Factor synergistically induce neoangiogenesis in human ovarian cancers. Cancer Res 2005; 65 (2). 20. Kumar S, Rajkumar SV. Thalidomide and lenalidomide in the treatment of multiple myeloma. Eur J Cancer. 2006; 42(11):1612–1622. 21. Lin B, Podar K, Gupta D, Tai YT, Li S, Weller E, Hideshima T, Lentzsch S, Davies F, Li C, Weisberg E, Schlossman RL, Richardson PG, Griffin JD, Wood J, Munshi NC, Anderson KC. The vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor PTK787/ZK222584 inhibits growth and migration of multiple myeloma cells in the bone marrow microenvironment. Cancer Res. 2002; 62(17): 5019–26. 22. Mitsiades N, Mitsiades CS. Poulaki V, et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002; 99: 4524– 4530. 23. Mooberry SL. New insights into 2-methoxyestradiol, a promising antiangiogenic and antitumor agent. Curr Opin Oncol. 2003; 15(6): 425–30. 24. Raffi S. Circulating endothelial precursors. J Clin Invest 2000; 105: 17-19. 25. Rajkumar SV, Mesa RA, Foncesa R, Schroeder G, Plevak M, Dispenzieri A, Lacy MQ, Lust JA, Witzig TE, Gertz MA, Kyle RA, Russell SJ, Greipp PR. Bone marrow angiogenesis in 400 patients with 186 M. MORDAK-DOMAGAŁA, M. KULISZKIEWICZ-JANUS Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, Multiple Myeloma and Primary Amyloidosis. Clin Cancer Res 2002; 8: 2210–2216. 26. Rajkumar SV, Leong T, Roche PC, Fonseca R, Dispenzieri A, Lacy MQ, Lust JA, Witzig TE, Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR. Prognostic value of bone marrow angiogenesis in mutiple myeloma. Clin Cancer Res 2000; 6: 3111–3116. 27. Rajkumar SV, Foncesa R., Witzig TE., Gertz MA., Greipp PR. Bone marrow angiogenesis in patients achieving completae response after stem cell transplantation for multiple myeoloma. Leukemia 1999; 13: 469–472. 28. Rajkumar SV. Current status of thalidomide in the treatment of cancer. Oncology 2001; 15: 67– 874. 29. Rajkumar SV, Gertz MA, Lacy MQ. et al. Thalidomide as initial therapy for early-stage myeloma. Leukemia 2003; 17: 775–779. 30. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin DH, Rajkumar SV, Srkalovic G, Alsina M, Anderson KC. Extended follow-up of a phase II trial in relapsed, refractory multiple myeloma: final time-to-event results from the SUMMIT trial. Cancer. 2006; 106(6): 1316–9. 31. Sezer O, Niemooler K, Kaufmann O, Eucker J, Jakob C, Zavrski I, Possinger K. Decrease of bone marrow angiogenesis in myeloma patients achieving a remission after chemotherapy. Eur J Haematol 2002; 66: 238–244. 32. Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, Munshi N, Anaissie E, Wilson C, Dhodapkar M, Zeddis J, Barlogie B. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Eng J Med 1999; 341: 1565–1571. 33. Tosi P, Zampagni E., Cellini C. et al. Salvage therapy with thalidomide in patients with advanced relapsed/refractory multiple myeloma. Haematologica 2002; 87: 408–414. 34. Vacca A, Ribatti D, Roncali L, Ranieri G, Serio G, Silvestris F, Dammacco F. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br J Haematol 1994; 87: 503–508. 35. Weber D., Rankin K., Gavino M. et al. Thalidomide alone or wyth dexamethason for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003; 21: 16–19. 36. Wolowiec D, Wozniak Z, Potoczek S, Ganczarski G, Wrobel T, Kuliczkowski K, Frydecka I, Jelen M. Bone marrow angiogenesis and proliferation in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Anal Quant Cytol Histol. 2004; 26(5): 263–70. 37. Wrobel T, Mazur G, Surowiak P, Wołowiec D, Jelen M, Kuliczkowsky K. Increased expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in bone marrow of patients with myeloproliferative disorders (MPD). Pathol Oncol Res 2003; 9(3): 170–3. 38. Zangari M, Anaissie E, Stopeck A. et al. Phase II study of SU5416, a small molecule vascular endothelial growth factor tyrosine kinase receptor inhibitor, in patients with refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 2004; 10: 88–95. Praca wpłynęła do Redakcji 18.11.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 6.03.2007 r. Adres Autora: Monika Mordak-Domagała Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku ul. Grabiszyńska 105 Wrocław
