Patologia sutka – zmiany zapalne i proliferacyjne. Molekularne

Patologia sutka – zmiany zapalne i proliferacyjne. Molekularne

Patologia sutka – zmiany zapalne i
proliferacyjne.
Molekularne podstawy
kancerogenezy w raku sutka.
Sutek
Gruczoł mlekowy
Gruczoł sutkowy
Pierś
Gruczoł piersiowy
•
•
•
•
•
•
•
•
Zaburzenia rozwojowe
Zapalenia
Zmiany włókniste i torbiele
Zmiany proliferacyjne
Nowotwory nabłonkowe
Nowotwory nabłonkowo-mezenchymalne
Nowotwory nienabłonkowe
Przerzuty nowotworowe do sutka
CK 8,18,19, MUC1
CK 5,6, 14, AKTYNA, SMA, MASPINA,
p63, KADHERYNA P, BIAŁKO S-100, CD
10
Końcowa jednostka przewodowozrazikowa= PRZEWÓD
ZEWNĄTRZZRAZIKOWY I
WEWNĄTRZZRAZIKOWY I PĘCHERZYKI
WYDZIELNICZE
KOMÓRKI LUMINALNE NABŁNKOWE (wydzielanie i wchłanianie)
Komórki mioepitalalne
Podścielisko tkanka łączna włóknista i tłuszczowa, wyspecjalizowana
wewnątrz zrazików bez włókien elastycznych
Zapalenia sutka
• Różnicować - Rak zapalny sutka
Ostre ropne zapalenie sutka
• Wczesna laktacja
• Bakterie przez szczelinowate pęknięcia brodawki podczas karmienia
• Zaleganie wydzieliny – czynnik sprzyjający
Okołoprzewodowe zapalenie sutka
• Nawracający ropień okołobrodawkowy
• Metaplazja płaskonabłonkowa przewodów
mlecznych
• Brak związku z laktacją
• Palenie papierosów
• Tapetowanie zatok nabłonkiem
wielowarstwowym płaskim
• Odczyn na keratynę – przewlekły resorpcyjny
proces zapalny
• Bolesne zgrubienie pod otoczką brodawki z
widocznym rumieniem
• Nawroty po wycięciu i drenażu – blizna
wciągająca brodawkę
Rozstrzenia przewodów
wyprowadzających sutka
• 40-70 r.ż.
• Zanik struktur wydzielniczo-przewodowych – zastój
wydzieliny – przenikanie lipidów – okołoprzewodowy
odczyn zapalny
• Rozszerzone przewody z bezpostaciowym, białkowym
materiałem
• Komórki piankowate (komórki siary)
• Ziarniniaki cholesterolowe
• Włóknienie okołoprzewodowe
• Mastitis obliterans
• Żółtawy/ brązowy wyciek z brodawki
• Rzadko zaczerwienienie i ból
• Nieregularne zgrubienie pod brodawką
• Zaciąganie skóry i brodawki – obkurczanie
tkanki łącznej włóknistej
Gruźlica sutka
•
•
Bardzo rzadka
Rozsiew krwiopochodny → odosobniony guz z martwica serowatą, jamistym rozpadem,
przetokami i włóknieniem
Sarkoidoza sutka
• 2-3 dekada nieregularny guz + powiększone
węzły
• Twardy guz o nieregularnym obrysie
• Zmiana u kobiet z ustalonym rozpoznaniem
Ziarniniakowe zapalenie zrazików sutka
• 33 lat, etiologia nieznana, doustna antykoncepcja
• Guzowate zgrubienie nieostro odgraniczone
Zwykle poza okolica brodawki
Brak wycieku z brodawki
Ziarniniakowe zapalenie= komórki nabłonkowate,
olbrzymie wielojądrowe, limfocyty, komórki
plazmatyczne
•
Odczyn komórkowy na antygeny w wydzielinie lub komórkach zrazika
•
Hiperplazja przewodzików, złuszczanie komórek, zatykanie światła, rozdęcie przewodów
Zapalenie plazmatycznokomórkowe
• Po długiej laktacji
• Hiperplazja nabłonka
• Plazmocyty
• Histiocyty
Martwica tkanki tłuszczowej
• Radioterapia, zabiegi chirurgiczne, uraz
(kobiety otyłe)
• Ograniczone ognisko martwicy z przewlekłym
odczynem zapalnym wokół
• Twardy, bezbolesny, dość dobrze odgraniczony
guz, średnio 2 cm śr.
• Początkowo ognisko krwotoczne i martwica (jama
z gęstym płynem i martwiczymi fragmentami)
• Ostatecznie szarobiały na przekroju guzek z
czerwonymi ogniskami
• Martwica otoczona lipofagami i neutrofilami
• Na obwodzie tkanka łączna i naciek zapalny z
komórek jednojądrzastych
• W części centralnej – lipofagi, hemosyderyna,
kryształy lipidów, wielojądrowe komórki
olbrzymie typu około ciała obcego
• Torbiel z nawapnieniami lub ognisko
bliznowatej tkanki łącznej o nieregularnym
obrysie z zwapnieniami
Zmiany włóknisto-torbielowate
• Najczęstsza zmiana, obustronna
• Hormony (nadmiar estrogenów)
• Nieregularne wyczuwalne stwardnienia,
czasem bolesne
• Brak zwiększonego ryzyka raka
Dysplasia benigna mammae
Mastopathia fibroso-cystica
Morbus Reclus
Liczne torbiele różnej wielkości wśród biało-szarawej tkanki łącznej
Treść mętna żółtawa lub brązowa
•
•
•
•
Torbiele
Metaplazja apokrynowa
Włóknienie (wskutek pękania torbieli)
Gruczolistość prosta – zwiększenie rozmiarów
zrazików
• Zwapnienia
Wieloboczne kwasochłonne
komórki z widocznym jąderkiem i
ziarnista cytoplazmą
Zmiany proliferacyjne
• Gruczolistość włókniejąca (szkliwiejąca)
1,5-2x
• Rozrosty nabłonka przewodów lub
zrazików (4-5x), rozrost nieatypowy nawet
o charakterze hyperplasia florida 1,5-2x
• Gwiaździsta blizna – zależnie od
składowych
↑ ryzyko raka sutka
Gwiaździsta blizna
•
•
•
Zmiany proliferacyjne o nieregularnym kształcie; 40-60 r.ż.
Głównie mikroskopowych rozmiarów
Makroskopowo może przypominać małe ognisko naciekającego raka (twarde, nieregularny obrys)
•
•
Włókniejąca gwiaździsta zmiana,
Łącznotkankowe podścielisko charakterze blizny albo jako zmiana o charakterze proliferacyjnym
Radial scar
Zmiana złożona w obrazie
mikroskopowym
Rozrosty nabłonka
Gruczolistość – zwiększenie
rozmiarów zrazików
Włóknienie
Torbiele
Część centralna utworzona przez gęstą tkankę
łączną włóknisto-szklistą i otoczona
promieniście przez struktury nabłonkowe
wykazujące większy stopień rozszerzenia i
hiperplazji
Kwiat stokrotki w małym powiększeniu, część centralna otaczają promieniście
struktury nabłonkowe o większym stopniu rozszerzenia i proliferacji.
W części centralnej gęsta szklisto-włóknista tkanka łączna
Ściany przewodów otoczone gruba warstwą włókien elastycznych
Metaplazja apokrynowa
Ogniskowow może być adenosis sclerosans
Gruczolistość włókniejąca
• Łagodna zmiana wywodząca się z TDLU
• Zwiększona liczba nieregularnych, wydłużonych
elementów gruczołowych wraz z towarzyszącym
rozrostem podścieliska
• Przed menopauzą (około 30 r.ż.)
• Ze względu na obecność mikrozwapnień może być
widoczna w mammografii
• Wyczuwalne ognisko o wzmożonej spoistości
Twardy dobrze odgraniczony guzek/ zmiana nieostro
odgraniczona
Brak torbieli i martwicy
Zachowana budowa zrazikowa,
ale zraziki są powiększone i
zniekształcone
Rozrost nabłonka
• Może dotyczyć przewodów lub zrazików (TDLU)
• Nadmierna proliferacja - wzrasta liczba warstw komórek
• Rozrost zwykły i atypowy
Rozrosty nabłonka
• Przewodowy/ zrazikowy zwykły
• Przewodowy/ zrazikowy z atypią
Zwiększona liczba warstw nabłonka
Zmiana mikroskopowa w TDLU
Współwystępowanie z zmianami wyczuwalnymi
Rozrost nabłonka zwykły
utypical ductal hyperplasia UDH
• Fizjologicznie w ciąży
• Grubość nabłonka zwiększona w różnym
stopniu – do zamknięcia światła włącznie
• Wieloogniskowe
Rozrost przewodowy zwykły
1. MILD HYPERPLASIA liczba warstw do 3
2. moderate hyperplasia liczba warstw większa
niż 3, możliwe wtórne światła, układy sitowate
lub mikrobrodawkowate, układanie jąder wzdłuż
długiej osi komórki - biegną w jednym kierunku
3. severe-florid – całe światło, sitowaty,
brodawkowaty
Ductal Hyperplasia of Breast : Florid
(hyparplasia florida)
• Potwierdzenie komórek mioepitelialnych
• Różnorodność komórek – histiocyty, limfocyty,
komórki apokrynowe (populacja heterogenna)
• Różnicowanie UDH z ADH
Rozrost przewodowy atypowy
Rozrost zrazikowy atypowy
• Czynniki genetyczne, hormonalne,
środowiskowe
• Sporadyczne i genetycznie uwarunkowane
• Istniejące ryzyko podlega modyfikacji
BRCA1, BRCA2
• Inaktywacja genów o dużej penetracji
• Zmutowany allel przekazany od jednego z
rodziców, drugi inaktywowany przez mutacje
somatyczną
• BRCA1, BRCA2 – 40% RODZINNIE
UWARUNKOWANYCH RAKÓW SUTKA, 3-8%
wszystkich raków sutka
• CHEK2, TP53 (Li-Fraumeni), PTEN (zespół
Cowdena), ATM, LKB1 (zespół Peutz-Jeghersa)
• Rak jajnika, rak jelita grubego, prostaty,
trzustki
• Uczestnictwo w naprawie DNA (rekombinacja
homologiczna)
• Inaktywacja obu alleli
• Rzadko inaktywacja w nowotworach
sporadycznych (inne geny supresorowe
inaktywowane w rodzinnych i sporadycznych)
Czynniki ryzyka
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Płeć
Wiek
Geografia
Choroby proliferacyjne sutka
Okres od pierwszej do ostatniej miesiączki
Porody (donoszona ciąża – pełne zróżnicowanie komórek
nabłonkowych zrazików)
Otyłość
Doustna hormonalna antykoncepcja/ HTZ
Dieta, używki
Promieniowanie jonizujące
Rasa
•
KOMÓRKI POŚREDNIE – KOMÓRKI MACIERZYSTE (ER-) dla komórek progenitorowych
(ER-):
A.
KOMÓRKI GRUCZOŁOWE
B.
KOMÓRKI MIOEPITELIALE
Komórka pośrednia – jasna duża komórka zlokalizowana przypodstawnie rzadko dzieląca się
W czasie rozwoju zarodkowego – do 30 tyg. pęcherzyki wydzielnicze i przewody rozwijają
się z KOMÓRKI MACIERZYSTEJ I PROGENITOROWEJ bez udziału estrogenu (obie komórki są
ER-)
Około 30 tyg. życia zarodkowego powstaje z komórki progenitorowej komórka
prekursorowa ER+ DLA KOMÓREK NABŁONKA GRUCZOŁOWEGO.
Dzieli się ona w odpowiedzi na estrogeny i bierze udział w rozwoju gruczołu sutkowego i
wpływa parakrynnie na otaczające komórki ER-
TYP LUMINALNY A
WYSOKO ZRÓŻNICOWANE, DOSKONAŁA
PROGNOZA
Ekspresja receptorów ER/PR
Niska aktywność proliferacyjna
Brak amplifikacji genu HER2
SKUTECZNA TERAPIA HORMONALNA
HER2/NEU (ERBB2)
• Gen kodujący receptor amplifikowany w 25-30%
raków sutka, także gruczolakorakach płuc,
jajników, ślinianek
• Szczególna wrażliwość na wpływ mitogenny
małych ilości czynników wzrostu
• Wysoki poziom białka HER2 – niekorzystny
czynnik rokowniczy
• Przeciwciała blokujące zewnątrzkomórkową
domenę receptora
TYP LUMINALNY B
• EKSPRESJA RECEPTORÓW STEROIDOWYCH
• WYSOKI INDEKS PROLIFERACYJNY
• MOŻLIWA EKSPRESJA HER2
TYP HER2
•
•
•
•
NADEKSPREAJA/ AMPLIFIKACJA HER2
BRAK RECEPTORÓW
NISKO ZRÓŻNICOWANE
NIEKORZYSTNE ROKOWANIE
Typ podstawny
• Zmiany genetyczne w najmniej zróżnicowanych
komórkach macierzystych lub progenitorowych o
fenotypie ER• Głównie G3
• Brak efektu HT
• POTRÓJNIE UJEMNE (HER2-, ER-, PR-)
• Nosicielki mutacji BRCA1