Link do artykułu.

The use of methylprednisolone in the acute
phase of spinal cord injury. The official position of the Polish Society of Spinal Surgery
Grzegorz Miękisiak1, Wojciech Kloc2,
Witold Janusz3, Jacek Kaczmarczyk4,
Dariusz Łątka5, Daniel Zarzycki6
1
Oddział Neurochirurgii, Specjalistyczne
Centrum Medyczne w Polanicy-Zdroju
2
Katedra Neurologii i Neurochirurgii,
Wydział Nauk Medycznych Uniwersytet
Warmińsko-Mazurski i Oddział
Neurochirurgii, Pomorskie Centrum
Traumatologii w Gdańsku
3
Katedra i Klinika Neurochirurgii
i Neurochirurgii Dziecięcej,
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
4
Klinika Ortopedii i Traumatologii,
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
5
Oddział Neurochirurgii, Wojewódzkie
Centrum Medyczne w Opolu
6
Katedra i Klinika Ortopedii
i Rehabilitacji Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego
w Zakopanem
Address for correspondence/
Adres do korespondencji:
Grzegorz Miękisiak
Oddział Neurochirurgii
Specjalistyczne Centrum Medyczne
ul. Jana Pawła II 2
57-320 Polanica-Zdrój
tel. 074-8621-211; fax. 074-8621-102
email: [email protected]
Received: 10.04.2013
Accepted: 10.05.2013
Published: 17.06.2013
STATISTIC STATYSTYKA
Word count Liczba słów
3841/3043
Tables Tabele
1
Figures Ryciny
0
References Piśmiennictwo
37
EDITORIAL ARTICLE/ARTYKUŁ REDAKCYJNY
Stosowanie metyloprednizolonu w ostrej fazie
urazu rdzenia kręgowego. Oficjalne stanowisko
Polskiego Towarzystwa Chirurgii Kręgosłupa
Review article/Artykuł poglądowy
© J SPINE SURG 1 (5) 2013
Summary
The use of steroid in acute spinal cord injury has been a controversial issue ever since. After
more than 20 years from the beginning of widespread application of methylprednisolone the
number of specialized physicians using this therapy is steadily decreasing. This article is
a review of original clinical publications of the NASCIS series as well as the following studies
published after 1990 assessing the use of steroids drugs after the spinal cord injury. Upon
analysis of available clinical data, it was found that there is insufficient clinical evidence
supporting the use of methylprednisolone in the acute spinal cord injury. On the other hand
there is a strong clinical evidence that use of methylprednisolone in high doses is associated
with serious side effects. Methylprednisolone should not be used in spinal cord injury.
Key words: spinal cord injury, steroids, methylprednisolone, pharmacotherapy, guidelines
Streszczenie
Stosowanie leków steroidowych w ostrej fazie urazu rdzenia krêgowego od samego pocz¹tku
by³o przedmiotem kontrowersji. Po ponad 20 latach od rozpoczêcia masowego stosowania
metyloprednizolonu coraz wiêcej specjalistów odstêpuje od tej formy terapii. Niniejsza praca
jest analiz¹ oryginalnych publikacji z serii NASCIS a tak¿e opublikowanych od 1990 roku
wyników badañ klinicznych dotycz¹cych stosowania leków steroidowych w urazach rdzenia
krêgowego. Po przeprowadzeniu analizy dostêpnych danych literaturowych mo¿na stwierdziæ,
¿e obecnie nie istniej¹ dostateczne dowody kliniczne uzasadniaj¹ce stosowanie metyloprednizolonu po urazach rdzenia krêgowego. Z kolei istnieje dostatecznie du¿o dowodów klinicznych o odpowiedniej sile wykazuj¹cych powa¿ne szkodliwe dzia³ania niepo¿¹dane metyloprednizolonu stosowanego w du¿ych dawkach po urazie rdzenia krêgowego. Metyloprednizolon nie
powinien byæ stosowany po urazach rdzenia krêgowego.
S³owa kluczowe: uraz rdzenia krêgowego, leki steroidowe, metyloprednizolon, leczenie farmakologiczne, wytyczne
12
G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. £¥TKA, D. ZARZYCKI
INTRODUCTION
WSTĘP
Spinal cord injuries still pose an unresolved clinical
problem affecting an enormous number of patients and
their families. It is estimated nowadays that the annual
rate is approximately 15 - 40 cases in 1 million of the
total population [1]. While at the time of the First World
War mortality in spinal cord injuries reached 80% and it
was almost exclusively patients with a partial spinal cord
injury who had any survival chances [2], nowadays
a decisive majority of patients survive [3] and have to
struggle with the neurological consequences. Despite
a considerable progress in the discovery of pathomechanisms of spinal cord injuries, there is still no therapy of
any indisputable efficacy which could significantly improve the prognosis for neurological function restoration.
At present, it is believed that spinal cord injuries are
inflicted only partially at the moment when the mechanical force acts physically; much more damage is often
caused by secondary mechanisms which can remain
active for as long as a year after the trauma [4]. That is
why a large group of the suggested therapeutic agents is
designed to arrest or even to reverse the process. One of
the few drugs that have been introduced into the broad
clinical practice all over the world is methylprednisolone (MP), administered in large doses in the acute stage
of spinal cord injury. The clinical study that led to a turn
in the pharmacological treatment of spinal cord injuries
was the multi-centre randomized placebo-controlled trial NASCIS II (National Acute Spinal Cord Injury Study
II). While the earlier NASCIS I study [5], examining the
effect of MP in various doses, yielded a negative result,
the NASCIC II study [6], published in 1990, demonstrated the efficacy of MP use in large doses in the acute phase
of spinal cord injuries. The next study, NASCIS III,
confirmed the MP efficacy. Even though the introduction
of the NASCIS treatment protocol into the clinical practice was accompanied by many controversies since the
very beginning, the critical argumentation was effectively weakened by the lack of a reasonable alternative and
by frustration of the medical staff dealing with patients
after spinal cord injuries. It was not until more than 10
years after the article by Bracken et al. [6] quoted above
that first studies began to voice criticism towards the
results of the research and called for a revision of the
management standards [7]. As increasingly more publications describe the harmful effects of MP use in spinal
cord injuries, a growing number of centres renounce the
use of the medicine [8].
The aim of the present study is to formulate guidelines for MP use in spinal cord injuries on the basis of
the latest available literature.
Urazy rdzenia krêgowego (URK) to ci¹gle nierozwi¹zany problem kliniczny dotycz¹cy ogromnej iloœci pacjentów oraz ich rodzin. Obecnie szacuje siê, ¿e roczna
czêstoœæ wystêpowania wynosi oko³o 15 – 40 przypadków na 1 milion populacji ogólnej[1]. O ile w czasie
I-szej wojny œwiatowej œmiertelnoœæ w URK dochodzi³a
do 80% a szansê na prze¿ycie mieli prawie wy³¹cznie pacjenci w czêœciowym uszkodzeniem rdzenia krêgowego[2], obecnie zdecydowana wiêkszoœæ prze¿ywa[3]
i zmuszona jest zmagaæ siê z nastêpstwami neurologicznymi. Pomimo du¿ego postêpu wiedzy na temat patomechanizmu URK nadal brakuje jednoznacznie efektywnej
terapii istotnie poprawiaj¹cej rokowanie co do poprawy
funkcji neurologicznej. Obecnie uwa¿a siê, ¿e URK
dokonuje siê tylko czêœciowo w momencie fizycznego
zadzia³ania si³y mechanicznej, czêsto du¿o bardziej niszcz¹ce s¹ wtórne mechanizmy, które mog¹ pozostaæ aktywne nawet 1 rok od urazu[4]. Dlatego du¿a czêœæ
proponowanych œrodków terapeutycznych ma na celu
zatrzymanie a nawet odwrócenie tego procesu. Jednym
z nielicznych leków, jakie wesz³y do szerokiej praktyki
klinicznej na ca³ym œwiecie jest metyloprednizolon (MP),
podawany w du¿ych dawkach w ostrej fazie URK. Badaniem klinicznym, które spowodowa³o prze³om w leczeniu farmakologicznym urazów rdzenia krêgowego by³o
wielooœrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo
badanie NASCIS II czyli National Acute Spinal Cord
Injury Study II. O ile wynik wczeœniejszego badania
NASCIS I[5], w którym badano wp³yw MP podawanego
w ró¿nych dawkach by³ negatywny, w kolejnym badaniu
NASCIS II[6], którego wynik opublikowano w roku 1990
wykazano skutecznoϾ MP stosowanego w ostrej fazie
URK w du¿ych dawkach. Kolejne badanie NASCIS III
potwierdzi³o skutecznoœæ MP. Pomimo, ¿e wprowadzeniu do praktyki klinicznej protoko³u leczenia NASCIS od
pocz¹tku towarzyszy³y liczne kontrowersje, brak sensownej alternatywy i frustracja personelu zajmuj¹cego siê
pacjentami po URK skutecznie os³abi³y argumenty krytyki. Dopiero po ponad 10 latach od cytowanego powy¿ej artyku³u Brackena i wsp.[6] zaczê³y pojawiaæ siê
pierwsze prace krytycznie odnosz¹ce siê do wyników
badañ i nawo³uj¹ce do rewizji stosowanych standardów
postêpowania[7]. W miarê pojawiania siê kolejnych
publikacji opisuj¹cych szkodliwe dzia³anie MP w URK
tendencja coraz wiêcej oœrodków odchodzi od stosowania tego leku[8].
Celem niniejszej pracy jest sformu³owanie wytycznych dotycz¹cych stosowania MP w URK w oparciu
o najnowsze dostêpne piœmiennictwo.
METHODS
A critical analysis was conducted of the results of the
original studies: NASCIS II and NASCIS III [9,6,10,11].
The available articles on the use of MP in the acute phase
of spinal cord injuries were analysed with respect to the
quality (class) of the clinical evidence. For this purpose,
METODY
Poddano krytycznej analizie wyniki oryginalnych badañ
NASCIS II i NASCIS III[9,6,10,11]. Przeanalizowano
dostêpne artyku³y dotycz¹ce stosowania MP w ostrej fazie
URK pod k¹tem jakoœci (klasy) dowodów klinicznych.
W tym celu przeszukano bazê US National Library of
Medicine (PubMed) wykorzystuj¹c kombinacje s³ów
THE JOURNAL OF SPINE SURGERY
The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury…
the US National Library of Medicine database (PubMed)
was searched with English key word combinations: „spinal cord injury”, „steroids”, „methylprednisolone”. The
search results were restricted to articles published after
1990 (that is, after the publication year of the NASCIS
II results) concerning solely results of clinical studies,
published in English or in Polish. In this way, 140 articles were found. An analysis of the abstracts and review
studies identified 6 articles describing the results of
NASCIS I-III and 16 further articles, independent of the
series. For an assessment of clinical data reliability, the
following three-stage system was adopted [12,13]:
• Class I - the data come from at least one correctly conducted randomized clinical study. The data are valuable enough for management standards to be specified
on their basis.
• Class II - the data come from at least one correctly
conducted comparative study, such as a non-randomized cohort study. On the basis of the data recommendations may be formulated.
• Class III - the data come from faultily designed and/
or conducted randomized studies, observation studies,
case series descriptions and retrospective analyses. The
relatively low value of the data allows at most to
determine management options.
13
kluczowych w jêzyku angielskim: „spinal cord injury”,
„steroids”, „methylprednisolone”. Wynik zawê¿ono do
artyku³ów opublikowanych po 1990 roku (zatem rok
publikacji wyników NASCIS II), dotycz¹cych wy³¹cznie
wyników badañ klinicznych, oraz opublikowanych w jêzyku angielskim oraz polskim. W ten sposób uzyskano
140 artyku³ów, na podstawie analizy streszczeñ oraz
dotychczas opublikowanych prac przegl¹dowych zidentyfikowano 6 artyku³ów opisuj¹cych wyniki badañ NASCIS I-III oraz 16 kolejnych, niezale¿nych od tej serii.
Oceniaj¹c wiarygodnoœæ danych klinicznych wykorzystano nastêpuj¹cy trójstopniowy system[12,13]:
• Klasa I – wykorzystano dane przynajmniej z jednego,
w³aœciwie przeprowadzonego badania randomizowanego badania klinicznego. Wartoœæ danych pozwala, aby
na ich podstawie okreœlaæ standardy postêpowania
• Klasa II – dane pochodz¹ przynajmniej z jednego, w³aœciwie przeprowadzonego badania porównawczego,
takiego jak nierandomizowane badania kohortowe. Na
podstawie tych danych mo¿na formu³owaæ zalecenia.
• Klasa III – dane pochodz¹ z niew³aœciwie zaprojektowanych i/lub przeprowadzony badañ randomizowanych, badañ obserwacyjnych, opisów serii przypadków
oraz analiz retrospektywnych. Stosunkowo niska wartoœæ danych pozwala na okreœlenie co najwy¿ej opcji
postêpowania.
RESULTS
The NASCIS series
The results of the first NASCIS study were published in
1984 [5]. It was a multi-centre randomized double-blind
study on 330 patients. The first group of 165 patients
were administered MP in a bolus dose of 1000 mg + 1000
mg daily for 10 days. The second group of 165 patients
received a bolus dose of 100 mg + 100 mg daily for 10
days. Placebo was not applied. After 6 months no difference was found between the groups with respect to the
motor and sensory function. A significantly higher mortality rate within 2 week after the injury (6% vs. 2%) was
revealed, though. Another observation was the three-times
higher rate of post-operative wound infections in patients
receiving large doses of MP. Another publication confirmed the results in patients examined after 12 months
[14]. The next study, published in 1990, was NASCIS II
[9,6]. It was a multi-centre randomized controlled double-blind study. 487 patients were randomized and included into one of the 3 therapeutis groups, receiving MP,
naloxone or placebo. The results were evaluated after
6 and 12 months. The first analysis of the data yielded
a negative opinion, revealing that MP did not improve the
neurological results of the treatment. It was only after
a second retrospective analysis and selection of a group
of patients who received MP within 8 hours that a positive result was obtained. This procedure, excluding from
the study over 70% of the originally included patients,
is the main fault of the publication by Bracken et al.
Moreover, many researchers point to other serious shortcomings of NASCIS II: a full assessment of the motor
1 (5) 2013
WYNIKI
Seria NASCIS
Wyniki pierwszego badania NASCIS zosta³y opublikowane w roku 1984[5]. By³o to badanie wielooœrodkowe,
randomizowane z podwójnie œlep¹ prób¹. Uczestniczy³o
w nim 330 pacjentów. W pierwszej grupie 165 pacjentów otrzymywa³o MP w dawce 1000 mg bolus + 1000
mg dziennie przez 10 dni. W drugiej grupie 165 otrzyma³o dawkê 100 mg bolus + 100 mg dziennie przez 10
dni. Zrezygnowano z podawania placebo. Po 6 miesi¹cach nie zaobserwowano ró¿nicy pomiêdzy grupami
w zakresie funkcji motorycznej i czuciowej. Wykazano
natomiast istotnie wiêksz¹ w œmiertelnoœci w okresie do
2 tygodni od urazu (6% vs 2%). Kolejna obserwacja to
3-krotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ infekcji rany pooperacyjnej u pacjentów otrzymuj¹cych MP w du¿ej dawce.
W kolejnej publikacji potwierdzono wyniki u pacjentów
ocenianych po 12 miesi¹cach[14]. Nastêpnym badaniem,
którego wynik ukaza³ siê w roku 1990 by³o NASCIS
II[9,6]. By³o to badanie wielooœrodkowe, randomizowane, kontrolowane, z podwójnie œlep¹ prób¹. 487 pacjentów zosta³o poddanych randomizacji i w³¹czonych do
jednej z trzech grup terapeutycznych otrzymuj¹cych MP,
nalokson lub placebo. Wyniki oceniono po up³ywie 6 oraz
12 miesiêcy. Pierwsza analiza danych da³a wynik negatywny, okaza³o siê, ¿e MP nie poprawia neurologicznych
wyników leczenia. Dopiero wtórna retrospektywna
i wydzielenie grupy pacjentów, którzy otrzymali MP
w czasie do 8 godzin da³o wynik pozytywny. Postêpowanie to wy³¹czy³o z badania ponad 70% wczeœniej w³¹czo-
14
G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. £¥TKA, D. ZARZYCKI
function refers solely to the right side of the body (not
explained in the publication), a comparison of results of
patients with total spinal cord damage to those with a
partial injury was only available in 1993 [15], when it
was revealed that MP was effective only in patients with
a partial injury if it had been administered within 8 hours
after the injury, that is, in only 17 patients of the whole
group of 487 participants. What is particularly important,
the study reported an increased risk of complications in
the group receiving MP (a statistically significant difference). Even though the study was designed as prospective and randomized, therefore supplying first class clinical evidence, the post hoc analysis and the described
inaccuracies do not allow us to value the evidence for MP
efficacy higher than class III.
The NASCIS III study, with results published for the
first time in 1997 [10,11], included 499 patients who were
randomized into three groups: patients treated with MP
for 24 hours (MP24), for 48 hours (MP48), and those
treated with tirilazad. Patients with spinal cord injury
were examined before the treatment as well as 6 weeks,
6 months and 12 months after the therapy. This time, the
standard analysis of the sensory and motor function was
supplemented by a functional FIM (Functional Independence Measure) assessment as a measure of a clinically
significant difference. Similarly as in the case of NASCIS II, the first evaluation was negative and only a statistical manoeuvre involving a selection of a group of
patients who received MP within 3-8 hours after the
injury revealed a difference in favour of the MP48 protocol. After 1 year there was no difference in the FIM
scale, and the results in the tirilazad group were very
similar to those of the MP24 group (still, tirilazad was
not even considered to be an option in the treatment of
spinal cord injuries). The study displays also other significant faults, such as incorrect randomization (more
patients without a neurological deficit in the MP24
group), an assessment of the motor function referring
solely to the right half of the body, unexplained selection of the time interval of up to 3 hours. Similarly to
NASCIS II, the study, even though designed as randomized and prospective, therefore potentially supplying
first class evidence, can only be classified as yielding
class III results due to the manipulation and post hoc
analysis.
Further publications
Since the publication of NASCIS II results in 1990, at
least 15 studies have been published, most of them supplying class III evidence for inefficiency of steroid
medication in spinal cord injuries. One of the exceptions
is the study by Kiwerski of 1993 [16]. A retrospective
analysis covered the therapeutic results of 620 patients
who received dexamethasone after a spinal cord injury.
The author stated that the drug improved the neurological function and should be used as a routine as soon as
possible after a spinal cord injury. The value of the study
is significantly limited due to its several shortcomings:
nych pacjentów i jest podstawowym mankamentem publikacji Brackena i wsp. Dodatkowo wielu badaczy
wskazuje na inne powa¿ne b³êdy badania NSCIS II,
miêdzy innymi: pe³na ocena funkcji motorycznej dotyczy wy³¹cznie prawej strony cia³a (brak wyjaœnienia
w publikacji); porównanie wyników pacjentów z ca³kowitym uszkodzeniem rdzenia krêgowego z zespo³em czêœciowym by³o dostêpne dopiero w roku 1993[15], okaza³o siê wtedy, ¿e MP jest skuteczny jedynie u pacjentów z czêœciowym urazem gdy MP podawany by³ w czasie 8 godzin od urazu – czyli u zaledwie 17 pacjentów
z ca³ej grupy 487 uczestnicz¹cych w badaniu. Co szczególnie wa¿ne w badaniu odnotowano zwiêkszone ryzyko powik³añ w grupie otrzymuj¹cej MP (ró¿nica istotna
statystycznie). O ile badanie zosta³o zaplanowane jako
prospektywne i randomizowane zatem dostarczaj¹ce
dowody kliniczne klasy I, analiza post hoc powoduje oraz
opisywane nieœcis³oœci powoduj¹, ¿e uzyskane dowody
skutecznoœci MP mo¿na zakwalifikowaæ co najwy¿ej do
klasy III.
Do badania NASCIS III, którego wyniki opublikowano pierwszy raz w roku 1997[10,11], w³¹czono 499
pacjentów, których po randomizacji w³¹czono do jednej
z trzech grup pacjentów: leczonych MP przez 24 godziny (MP24), 48 godzin (MP48) oraz leczonych tirilazadem. Pacjenci po URK byli oceniani przed leczeniem
a tak¿e 6 tygodni, 6 miesiêcy oraz 12 miesiêcy po leczeniu. Tym razem poza standardow¹ analiz¹ funkcji czuciowej i motorycznej do³¹czono ocenê czynnoœciow¹
z wykorzystaniem skali FIM (ang. Functional Independence Measure), jako miar¹ ró¿nicy istotnej klinicznie.
Podobnie jak w badaniu NASCIS II pierwsza ocena by³a
negatywna, dopiero manewr statystyczny polegaj¹cy na
wydzieleniu grupy pacjentów, którzy otrzymali MP
w czasie 3-8 godzin od urazu wykaza³ ró¿nicê na korzyœæ
protoko³u MP48. Po 1 roku nie by³o ¿adnej ró¿nicy
w skali FIM, a w grupie otrzymuj¹cej tirilazad wyniki leczenia by³y bardzo zbli¿one do tych z grupy MP24 (pomimo to, tirilazad nie by³ nawet rozwa¿any jako lek w
leczeniu URK). Badanie ma równie¿ inne istotne b³êdy,
m.in. niew³aœciwa randomizacja (wiêcej pacjentów bez
deficytu neurologicznego w grupie MP24); ocena funkcji motorycznej dotyczy wy³¹cznie prawej po³owy cia³a;
wydzielenie przedzia³u czasowego „do 3 godzin” nie jest
wyjaœnione. Podobnie jak w przypadku NASCIS II
wyniki tego badania, chocia¿ w³aœciwie zaprojektowanego jako randomizowane i prospektywne, a zatem potencjalnie dostarczaj¹ce dowodów klinicznych klasy I, ze
wzglêdu na manipulacjê i analizê post hoc mo¿na zaliczyæ do klasy III.
Kolejne publikacje
Od czasu publikacji wyniku badania NASCIS II w roku
1990 opublikowano co najmniej 15 prac, w wiêkszoœci
dostarczaj¹cych dowodów klasy III na nieskutecznoœæ
leków steroidowych w urazach rdzenia krêgowego. Jednym z wyj¹tków jest praca autorstwa Kiwerskiego z roku
1993[16]. Analizie retrospektywnej poddano wyniki leTHE JOURNAL OF SPINE SURGERY
The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury…
the lack of statistical evaluation, an inaccurate method of
neurological assessment, and high mortality in the group
of patients treated with dexamethasone, which may be an
evidence of more severe initial condition in that group.
The retrospective character of the study qualifies it as
class III. In the same year of 1993, Galandiuk et al. [17]
published the results of a prospective-retrospective study
where the primary aim was to evaluate the effect of large
MP doses in patients in the acute phase of total traumatic spinal cord injury. The study covered 32 patients, 14
of whom received MP according to the protocol of
NASCIS II. A considerably higher rate of infectious
complications and longer hospitalization was observed
but the differences were not statistically significant due
to the small size of the sample. In 1995, a retrospective
analysis of 145 patients with spinal cord injury was
published [18]. 80 of them were treated with MP, 65 did
not receive steroids. No differences were discovered in
the neurological results or in mortality, even though the
patients in the MP group were younger and had suffered
relatively less severe injuries. It was demonstrated,
though, that the patients from the MP group displayed
worse mobility at the moment of their release from
hospital (p<0.05). In 1995, another retrospective study
was published where the therapeutic results in patients
with spinal cord injuries were compared in two periods:
at the beginning of the implementation of the NASCIS
II protocol and after 2 years [19]. No differences were
revealed between neurological results of the treatment in
Frankel classification. In the discussion, the authors stated
that, due to high heterogeneity of the patient groups and
differences in treatment protocols, the therapeutic results
did not allow to draw conclusions of high clinical value.
Another work, published by Gerndt et al. in 1997, described the result of a retrospective clinical control study
[20] designed to assess the complications of MP treatment. Among 140 patients with spinal cord injuries, 93
received MP according to the NASCIS II protocol. It was
demonstrated that in the MP group the stay at the intensive care unit and the use of a respirator were significantly
longer; moreover, the rate of acute respiratory infections
was four times higher. The complications had no effect
on mortality rate. Another retrospective analysis was
published in 1997 by Poynton et al. [21]. It compared the
therapeutic results of 68 of 71 consecutive patients with
spinal cord injury, of whom 25 were administered MP.
The average time elapsed since the injury was 29.6
months. The neurological condition was evaluated with
the ASIA system. No significant difference was found
between the groups and no beneficial effect of surgical
treatment was revealed as compared to preservative treatment. One of the few prospective randomized clinical
studies conducted after the NASCIS series was presented by Pointillart et al. in 2000 [22]. The study, conducted solely in France, included 106 patients classified into
four groups: MP, nimodipine, MP+nimodipine, placebo.
An assessment of neurological condition in ASIA scale
after a year did not reveal any effect of MP on the ther1 (5) 2013
15
czenia 620 pacjentów, którzy po URK otrzymali deksametazon. Autor stwierdza, ¿e lek ten poprawia funkcjê
neurologiczn¹ i powinien byæ rutynowo stosowany
w mo¿liwie najkrótszym czasie od URK. Wartoœæ badania jest istotnie ograniczona z powodu kilku istotnych
wad: brak oceny statystycznej, niedok³adny sposób oceny neurologicznej oraz wysok¹ œmiertelnoœæ w grupie pacjentów leczonych deksametazonem, co mo¿e œwiadczyæ
o ciê¿szym stanie wyjœciowym w tej grupie. Retrospektywny charakter badania pozwala zakwalifikowaæ je do
grupy III. W tym samym roku 1993 Galandiuk i wsp. [17]
opublikowali wynik badania prospektywno-retrospektywnego, którego pierwszorzêdowym celem by³a ocena
wp³ywu du¿ych dawek MP stosowanych u pacjentów
w ostrej fazie ca³kowitego, urazowego uszkodzeniu rdzenia krêgowego. Do badania w³¹czono 32 pacjentów,
z czego 14 otrzyma³o MP zgodnie z protoko³em z NASCIS II. Zaobserwowano istotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ
powik³añ infekcyjnych oraz d³ugoœæ pobytu, niemniej
ró¿nice nie by³y istotnie statystycznie ze wzglêdu na ma³¹
próbê. W roku 1995 ukaza³a siê retrospektywna analiza
145 pacjentów po URK[18], 80 z nich by³o leczonych
MP, 65 nie otrzyma³o leków steroidowych. Nie zaobserwowano ró¿nic w neurologicznych wynikach leczenia
oraz œmiertelnoœci, pomimo, i¿ w grupie MP pacjenci byli
m³odsi oraz ulegli stosunkowo l¿ejszym urazom. Wykazano natomiast, ¿e w grupie MP pacjenci charakteryzowali siê gorsz¹ mobilnoœci przy wypisie ze szpitala
(p<0,05). W roku 1995 opublikowano wyniki kolejnego
badania retrospektywnego porównuj¹cego wyniki leczenia pacjentów po URK w dwóch ró¿nych okresach: na
pocz¹tku stosowania protoko³u NASCIS II i po 2 latach[19]. Nie wykazano ró¿nic w wynikach neurologicznych leczenia ocenianych w skali Frankel. Autorzy stwierdzaj¹ w dyskusji, ¿e ze wzglêdu na du¿¹ heterogennoœæ
grup pacjentów oraz ró¿nice w protoko³ach leczenia
wyniki leczenia nie pozwalaj¹ na formu³owaniu wniosków o du¿ej wartoœci klinicznej. Kolejna praca pochodzi z roku 1997, kiedy Gerndt i wsp. opisali wynik retrospektywnego badania kliniczno-kontrolnego[20], którego celem by³a ocena powik³añ leczenia MP. Spoœród
140 pacjentów po URK 93 otrzyma³o MP zgodnie
z protoko³em NASCIS II. W grupie MP wykazano istotne wyd³u¿enie pobytu w oddziale intensywnej terapii oraz
czasu stosowania respiratora a tak¿e 4-ro krotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ ostrych infekcji uk³adu oddechowego.
Opisane powik³ania nie wp³ynê³y na zwiêkszenie œmiertelnoœci. Kolejna retrospektywna analiza zosta³a opublikowana w roku 1997 przez Poynton’a i wsp.[21]. Porównano wyniki leczenia 68 z 71 kolejnych pacjentów po
URK, 25 z nich otrzyma³o MP. Œredni czas od urazu
wynosi³ 29,6 miesi¹ca. Do oceny stanu neurologicznego
wykorzystano system ASIA. Nie zaobserwowano istotnej
ró¿nicy w porównywanych grupach, podobnie nie wykazano korzystnego efektu leczenia operacyjnego w porównaniu z leczeniem zachowawczym. Jedno z nielicznych
prospektywnych, randomizowanych badañ klinicznych
wykonanych po serii NASCIS zosta³o opisane przez
16
G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. £¥TKA, D. ZARZYCKI
apeutic results. A significantly higher rate of complications was reported in the groups which received MP,
especially of glycaemic disorders and bleeding from the
alimentary tract. No significant effect of an early surgical intervention on the therapeutic results was observed.
Another work describing the results of a prospective
randomized double-blind study was published in 2001.
Matsumoto et al. [23] analysed the effect of MP administered in large doses in spinal cord injuries on the rate
of early complications. The total number of patients
participating in the study was 46, in two groups of 23:
MP and placebo. In the MP group an increased rate of
all complications was reported but the difference was not
statistically significant. However, the rates of pulmonary
complications and of alimentary tract bleeding were significantly higher in the MP group. There are no data on
the therapeutic results and the rate of distant complications. In 2003, Pollard et al. [24] published the results
of a large retrospective analysis of clinical data of 412
patients after incomplete spinal cord injuries in the cervical section. The average control time was 2 years after
the injury. The aim of the study was to identify the factors contributing to the prognosis of a neurological function improvement after partial spinal cord injuries, including the efficacy of MP. The analysis demonstrated that
neither MP nor an early surgical intervention (with reference to particular operating techniques) had any effect
on the prognosis. The only identified factor of prognostic significance was the degree of spinal cord damage.
Qian et al. [25] published in 2005 the results of a study
on the effect of MP administered according to the NASCIS II protocol in acute injury of skeletal muscles. For
this purpose, a muscle biopsy and EMG examination was
performed in patients undergoing the treatment. It was
demonstrated with high probability that MP may cause
acute myopathy. Therefore the authors put forward
a hypothesis that the improvement of neurological function in the MP group might be a consequence of regeneration after acute post-steroid myopathy. Tsutsumi et al.
[26] presented in 2006 the results of a retrospective study
of 70 patients after a spinal cord injury. 37 of them were
treated with MP while 33 did not receive the medication.
Basing on the analysis, the authors demonstrated that MP
effectively improved the neurological result of the treatment measured as a motor function improvement according to ASIA scale in the group of patients with partial
spinal cord damage. In the group of patients with total
damage no difference was discovered. Probably, in the
group of patients with partial spinal cord injury treated
with MP the initial neurological and general condition
was significantly better, therefore the positive result of
the analysis may stem from a fault in sample selection.
The next retrospective analysis was published in 2007
[27] and contained a review of medical documentation
of 138 patients after a spinal cord injury in the cervical
section. The effect of MP and surgical treatment was
evaluated. A significantly better therapeutic result in
Frankel classification was observed both in patients re-
Pointillart’a i wsp.w roku 2000[22]. W badaniu w ca³oœci przeprowadzonym na terenie Francji uczestniczy³o
106 pacjentów, których przydzielono do jednej z czterech
grup: MP, nimodipina, MP+nimodipina, placebo. Ocena
stanu neurologicznego w skali ASIA po roku nie wykaza³a ¿adnego wp³ywu MP na wynik leczenia. Odnotowano istotnie wiêkszy odsetek powik³añ w grupach, które
otrzyma³y MP, zw³aszcza zaburzeñ glikemii i krwawienia z przewodu pokarmowego. Nie zaobserwowano istotnego wp³ywu na wyniki leczenia wczesnej interwencji
chirurgicznej. Kolejna publikacja opisuj¹ca wyniki prospektywnego, randomizowanego badania z podwójnie
œlep¹ prób¹ pochodzi z roku 2001. Matsumoto i wsp.[23]
przeanalizowali wp³yw MP podawanego w du¿ych dawkach po URK na czêstoœæ wystêpowania wczesnych
powik³añ. £¹cznie w badaniu uczestniczy³o 46 pacjentów,
po 23 w grupie MP i placebo. W grupie MP zaobserwowano zwiêkszon¹ czêstoœæ wystêpowania wszystkich
powik³añ, lecz ró¿nica nie by³a istotna statystycznie.
Natomiast zarówno czêstoœæ wystêpowania powik³añ
p³ucnych jak i krwawienia z przewodu pokarmowego by³a
istotnie wiêksza w grupie MP. Brak danych na temat
wyników leczenia oraz czêstoœci wystêpowania powik³añ
póŸniejszych. W roku 2003 Pollard i wsp.[24] opublikowali wyniki du¿ej analizy retrospektywnej danych klinicznych 412 pacjentów po nieca³kowitych URK w odcinku
szyjnym. Œredni czas kontroli wyniós³ 2 lata od urazu.
Celem pracy by³a identyfikacja czynników maj¹cych
wp³yw na rokowanie co do poprawy funkcji neurologicznej po czêœciowych URK, w tym skutecznoœæ MP. Analiza wykaza³a brak wp³ywu na rokowanie nie tylko MP,
ale równie¿ wczesnej interwencji chirurgicznej z uwzglêdnieniem poszczególnych technik operacyjnych. Jedynym
zidentyfikowanym czynnikiem istotnym rokowniczo by³
stopieñ uszkodzenia rdzenia krêgowego. Qian i wsp.[25]
w roku 2005 opublikowali wynik badania wp³ywu MP
podawanego zgodnie z protoko³em NASCIS II na ostre
uszkodzenie miêœni szkieletowych. W tym celu wykonano biopsjê miêœni oraz badania EMG u pacjentów leczonych w ten sposób. Wykazano z du¿ym prawdopodobieñstwem, ¿e MP mo¿e powodowaæ ostr¹ miopatiê. Autorzy wysunêli na tej podstawie hipotezê, ¿e poprawa funkcji neurologicznej w grupie MP mo¿e byæ nastêpstwem
regeneracji po ostrej miopatii posterydowej. Tsutsumi
i wsp.[26] w roku 2006 przedstawili wyniki badania retrospektywnego 70 pacjentów po URK. 37 z nich by³o
leczonych MP podczas gdy 33 nie otrzyma³o tego leku.
Na podstawie analizy autorzy wykazali, ¿e MP skutecznie poprawia wynik neurologiczny leczenia mierzony jako
poprawa funkcji motorycznej wed³ug ASIA w grupie
pacjentów z uszkodzeniem nieca³kowitym. Nie zaobserwowano ró¿nicy u pacjentów z uszkodzeniem ca³kowitym. Prawdopodobne jest, ¿e grupie pacjentów z uszkodzeniem czêœciowym leczonych MP stan neurologiczny
i ogólny by³ znacz¹co lepszy wyjœciowo, dlatego pozytywny wynik analizy mo¿e byæ spowodowany b³êdem
doboru próby. Kolejna analiza retrospektywna pochodzi
z roku 2007[27]. W pracy dokonano przegl¹du dokumenTHE JOURNAL OF SPINE SURGERY
The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury…
ceiving MP and in those undergoing surgical treatment.
Unfortunately, the authors did not present a comparison
of the initial neurological condition in the individual
groups. What is more, a very high rate of complications
after MP treatment was reported: as many as 87% of the
patients with total spinal cord damage. In the same year
of 2007 an original work was published [28] with the
results of a retrospective study on the effect of MP on
posttraumatic spinal cord injury assessed in MRI. 82
patients with total spinal cord injury took part in the
study, 48 of whom were treated with MP according to the
NASCIS II protocol. It was demonstrated that the extent
of spinal cord oedema was significantly lower in the MP
group. Also, the group revealed a lower rate of haemorrhagic lesions, but the difference had no statistical significance. The main shortcoming of the study was an
absence of an evaluation of the posttraumatic lesion
before the administration of MP. The exact time of the
injury in the group not treated with MP is not known,
either. In 2008 Suberviola et al. [29] published the results
of a retrospective analysis of early MP complications in
spinal cord injuries. A group of 59 patients of the total
of 82 participants in the study were treated with MP. The
group displayed a statistically significant increase in the
rate of respiratory infections, total infections, and glycaemic disorders. There was no difference in the neurological results in Frankel classification but the stay at an
intensive care unit was longer in the MP group. A cohort
study published in 2009 [30] assessed the effect of MP
administered in the acute phase of spinal cord injury
according to the NASCIS II protocol. For two years all
the consecutive patients were treated with MP and for the
next two years the drug was not used. The neurological
condition according to ASIA before the treatment and
3 months after the injury was compared. No differences
were discovered in the neurological results of the treatment. A significantly higher rate of infectious complications was revealed in the MP group.
DISCUSSION
The turning point in the wide application of MP in the
acute phase of spinal cord injuries was the work published
in 1990 by Bracken et al. [6], reporting the results of the
NASCIS II study. The study was controversial since the
very beginning, even before its official publication preceded by a media campaign and a mass information
project directed to emergency physicians in the U.S.A.
[31]. Since that time the results of both NASCIS II [9,6]
and NASCIS III [10,11] have become an object of general criticism. Apart from significant factual faults, the
most crucial of them being the positive result obtained
after a post hoc analysis, some authors point to other
factors, such as the main author’s conflict of interests [7].
However, the most essential weakness of the NASCIS
series is the lack of positive result reproduction in
a properly designed and executed randomized prospective controlled double-blind study. Despite the absence
of reliable clinical data, MP was widely used all over the
1 (5) 2013
17
tacji medycznej 138 pacjentów po URK w odcinku szyjnym. Oceniono wp³yw MP oraz leczenia chirurgicznego.
Zaobserwowano istotnie lepszy wynik leczenia oceniony wg skali Frankel zarówno wœród pacjentów otrzymuj¹cych MP jak i leczonych chirurgicznie. Niestety autorzy nie przedstawili porównania wyjœciowego stanu neurologicznego w poszczególnych grupach. Ponadto wykazano bardzo wysoki odsetek powik³añ stosowania MP
– a¿ 87% wœród pacjentów z ca³kowitym uszkodzeniem
rdzenia krêgowego. Równie¿ z roku 2007 pochodzi oryginalna praca[28] opisuj¹ca wyniki retrospektywnego
badania wp³ywu MP na pourazowe uszkodzenie rdzenia
krêgowego oceniane za pomoc¹ MRI. 82 pacjentów
z ca³kowitym uszkodzeniem rdzenia krêgowego uczestniczy³o w badaniu, 48 z nich by³o leczonych za pomoc¹
MP zgodnie z protoko³em NASCIS II. Wykazano, ¿e
d³ugoœæ obrzêku rdzenia krêgowego jest istotnie mniejsza w grupie MP. Ponadto wykazano w tej grupie zmniejszenie czêstoœci wystêpowania zmian krwotocznych jednak ró¿nica ta nie mia³a znaczenia statystycznego. Podstawow¹ wad¹ badania jest brak oceny zmian pourazowych przed podaniem MP. Ponadto nie jest znany dok³adny czas, w jakim dosz³o do urazu w grupie nieleczonej
MP. W roku 2008 Suberviola i wsp.[29] opublikowali
wyniki retrospektywnej analizy wczesnych powik³añ stosowania MP w URK. 59 pacjentów z ca³kowitej liczby
82 w³¹czonych do badania otrzyma³o MP. W grupie tej
zaobserwowano istotnie statystycznie zwiêkszon¹ czêstoœæ wystêpowania infekcji uk³adu oddechowego,
wszystkich infekcji oraz zaburzeñ glikemii. Brak ró¿nicy w neurologicznych wynikach leczenia wg skali Frankel, d³u¿szy pobyt w OIOM w grupie MP. W roku 2009
opublikowano wynik badania kohortowego[30] oceniaj¹cego wp³yw MP podawanego w ostrej fazie URK zgodnie z protoko³em NASCIS II. Przez dwa lata wszystkich
kolejnych pacjentów leczono MP, po czym przez nastêpne dwa lata nie stosowano tego leku. Porównano stan
neurologiczny wed³ug ASIA przed leczeniem i 3 miesi¹ce po urazie. Nie wykazano ró¿nic w neurologicznych
wynikach leczenia. Zaobserwowano istotnie zwiêkszon¹
czêstoœæ powik³añ infekcyjnych w grupie MP.
DYSKUSJA
Prze³omowe znaczenie dla masowego zastosowania MP
w ostrej fazie URK mia³a praca Brackena i wsp. z roku
1990[6], opisuj¹ca wyniki badania NASCIS II. Badaniu
temu towarzyszy³y kontrowersje od samego pocz¹tku,
nawet przez formaln¹ publikacj¹, która zosta³a poprzedzona kampani¹ medialn¹ a tak¿e masow¹ akcj¹ informacyjn¹ kierowan¹ do lekarzy oddzia³ów ratunkowych
w USA[31]. Od tego czasu zarówno wyniki NASCIS
II[9,6] jak i NASCIS III[10,11] sta³y siê przedmiotem powszechnej krytyki. Pomijaj¹c istotne b³êdy merytoryczne, przede wszystkim uzyskanie wyniku pozytywnego po
analizie post hoc, niektórzy autorzy zwracaj¹ uwagê na
inne czynniki, jak konflikt interesów g³ównego autora publikacji[7]. Jednak najwiêksz¹ s³aboœci¹ serii NASCIS
jest brak odtworzenia wyników pozytywnych za pomoc¹
18
G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. £¥TKA, D. ZARZYCKI
world. The lack of any alternative for patients with spinal cord injuries and the involved sense of helplessness
made certain authors regard as unethical any attempts to
question the legitimacy of MP use [32]. Another significant non-medical factor of paramount importance for the
decisions on the implementation of MP treatment was the
legal concern. In a survey [33] conducted in the U.S.
among 305 spine surgeons, 110 of them admitted that they
used MP solely out of fear of legal consequences, totally
disbelieving the efficacy of the therapy. When MP use in
spinal cord injuries gained popularity, studies began to
be published with descriptions of increased risks of
complications involved in the therapy, among them studies of an excellent quality with results that may qualify
as class I or II of clinical evidence [30,23,22]. Just as
NASCIS II started the mass MP application, another
publication made an especially significant contribution to
the general renouncement of the therapy: the results of
the CRASH (Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury) - a multi-centre randomized clinical
study assessing the effect of MP used in large doses after
craniocerebral injuries [34]. The first patient was included
in the study in April 1999 and the intended scope of the
study was to be 20,000 patients. In May 2004, having
analysed the data collected from 10,008 patients, the
scientific committee decided to suspend the study due to
significantly increased mortality in the MP group
(n=5007). In the group, 1,052 deaths (mortality 21.1%)
were reported within the first two weeks after the injury,
while in the placebo group 893 deaths were reported
(17.9%). Thanks to proper randomization, the degree of
injury severity was very similar in both groups. It is worth
emphasizing that the deaths did not result from any tangible cause, including the known complications of steroids. There could be only one conclusion of the study:
corticosteroids should not be used routinely in patients
after craniocerebral injuries. Despite obvious differences, an extrapolation of the results on patients after spinal
cord injuries appears to be well-justified.
The lack of good-quality studies reproducing the
results of NASCIS II and III that was referred to earlier
as well as a growing number of publications pointing to
the harmful effects of MP have resulted in an increasingly
wider renouncement of MP use in spinal cord injuries.
A survey conducted in Canada in 2001-2006 in a group
of 46 spine surgeons revealed that it had taken only
5 years to reverse totally the proportion of physicians
using MP in spinal cord injuries to those who did not use
the drug. While in 2001 76% of the surveyed surgeons
used MP, primarily because of their fear of legal consequences, in 2006 the rate was 76% against the use of MP.
In 2012 a work [35] was published, presenting the results
of a retrospective analysis of clinical data of patients
treated in the period from April 2001 to March 2003 as
compared to the data of patients treated between April
2008 and March 2010. The authors noticed a significant
reduction of the rate of patients treated according to the
protocol of NASCIS II or III: in the first period, 96% of
w³aœciwie zaplanowanego i przeprowadzonego randomizowanego, prospektywnego kontrolowane badania, z podwójnie œlep¹ prób¹. Pomimo braku wiarygodnych danych klinicznych MP by³ szeroko stosowany na ca³ym
œwiecie. Brak jakiejkolwiek alternatywy dla pacjentów po
URK i zwi¹zane z tym poczucie bezsilnoœci powodowa³y, ¿e próby podwa¿ania zasadnoœci stosowania MP by³y
traktowane przez niektórych autorów jako nieetyczne[32].
Kolejnym wa¿nym czynnikiem pozamerytorycznym, który mia³ decyduj¹ce znaczenie w podejmowaniu decyzji
o w³¹czeniu leczenia MP s¹ wzglêdy prawne. W badaniu
ankietowym[33] przeprowadzonym w USA spoœród 305
ankietowanych chirurgów krêgos³upa 110 przyzna³o, ¿e
stosuje MP wy³¹cznie z obawy przed konsekwencjami
prawnymi, ca³kowicie nie wierz¹c w skutecznoœæ tej
terapii. W miarê coraz szerszego stosowania MP w URK
zaczê³y siê pojawiaæ publikacje opisuj¹ce zwiêkszone
ryzyko powik³añ tej terapii, w tym doskona³ej jakoœci
badania, których wyniki mo¿na zaliczyæ do I i II klasy
dowodów klinicznych[30,23,22]. Tak jak NASCIS II
rozpoczê³o masowe stosowanie MP tak jedna publikacja
szczególnie przyczyni³a siê masowego odchodzenia od tej
terapii: wyniki badania CRASH czyli corticosteroid
randomization after significant head injury – wielooœrodkowego randomizowanego badania klinicznego oceniaj¹cego efekt MP stosowanego w du¿ych dawkach po urazach czaszkowo mózgowych[34]. Pierwszy pacjent zosta³
w³¹czony do badania w kwietniu 1999, docelowo mia³o
w nim uczestniczyæ 20 000 pacjentów. W maju 2004 roku
po analizie zebranych danych 10 008 pacjentów komitet
naukowy postanowi³ wstrzymaæ badanie ze wzglêdu na
istotnie zwiêkszon¹ œmiertelnoœæ w grupie MP (n=5007).
W grupie tej odnotowano 1052 zgony (œmiertelnoœæ
21,1%) w ci¹gu pierwszych 2 tygodni od urazu, podczas
gdy w grupie kontrolnej placebo odnotowano 893 zgony
(17,9%). Dziêki w³aœciwej randomizacji stopieñ ciê¿koœci urazów by³ bardzo podobny w obu grupach. Warto
podkreœliæ, ¿e zgony te nie by³y spowodowane ¿adn¹
uchwytn¹ przyczyn¹, w tym znanymi powik³aniami stosowania leków steroidowych. Wniosek z badania móg³
byæ tylko jeden: nie nale¿y rutynowo stosowaæ leków
kortykosteroidowych u pacjentów po urazach czaszkowomózgowych. Pomimo oczywistych ró¿nic ekstrapolacja
wyników na pacjentów po URK wydaje siê byæ uzasadniona.
Opisywany powy¿ej brak badañ dobrej jakoœci odtwarzaj¹cych wyniki NASCIS II i III a tak¿e coraz wiêksza
iloœæ publikacji wskazuj¹cych na szkodliwe dzia³anie MP
doprowadzi³y do coraz szerszego odstêpowania od jego
stosowania w URK. Badanie ankietowe przeprowadzone w Kanadzie[8], w okresie 2001 do 2006 roku na grupie
46 chirurgów krêgos³upa wykaza³o, ¿e w ci¹gu zaledwie
5 lat dosz³o do ca³kowitego odwrócenia proporcji lekarzy stosuj¹cych MP w URK do tych, którzy nie stosowali tego leku. O ile w roku 2001 76% ankietowanych
stosowa³o MP, g³ównie z obawy przed konsekwencjami
prawnymi, o tyle w roku 2006 odsetek ten wynosi³ 76%
na korzyœæ niestosowania MP. W roku 2012 ukaza³a siê
THE JOURNAL OF SPINE SURGERY
The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury…
patients after spinal cord injuries with a neurological
deficit received MP as compared to 23% in the later
period. Even though the neurological result of the treatment in the MP group was better, the difference was
inconsiderable and had no statistical significance. Another
survey was conducted in 2013 on a group of 372 spine
surgeons from Germany [36]. Its authors demonstrated
that 55% of the surveyed surgeons routinely used MP,
with 10% of them using it according to the outdated
protocol of NASCIS I. What is interesting in a comparison with the other surveys, the main reason for using MP
was the belief in its efficacy, while legal grounds were
of tertiary importance.
In 2013, Neurosurgery published as a supplement
a collection of guidelines for the management of spinal
cord injuries, developed jointly by a work group of the
American Association of Neurological Surgeons (AANS)
and the Congress of Neurological Surgeons (CNS). One
of the chapters deals with pharmacotherapy in spinal cord
injuries and is almost completely devoted to the use of
MP [8]. Unlike in the analogous joint guidelines of
AANS/CNS of 2002 [37] where MP was considered to
be a therapeutic option, now the authors believe that, due
to the lack of sufficient data confirming the efficacy of
MP and to the class I clinical data indicating its harmful
effects, the drug should not be used in the acute phase
of spinal cord injury.
CONCLUSIONS
1. At present there are no clinical data of class I or II
which would allow to demonstrate, with a sufficient
degree of probability, the advantages of using methylprednisolone (or other steroids) in the acute phase of
spinal cord injury.
2. There is sufficient clinical evidence of class I and II
revealing harmful side effects of methylprednisolone
used in large doses in spinal cord injury.
3. Methylprednisolone should not be routinely used in
spinal cord injury.
1 (5) 2013
19
praca[35] opisuj¹ca wyniki analizy retrospektywnej danych klinicznych pacjentów leczonych w okresie 04.2001
– 03.2003 w porównaniu z danymi pacjentów leczonych
w okresie 04.2008 – 03.2010. Autorzy zaobserwowali
zdecydowane zmniejszenie odsetka pacjentów leczonych
zgodnie z protoko³em NASCIS II lub III, w pierwszym
okresie 96% pacjentów po URK z deficytem neurologicznym otrzyma³o MP podczas gdy w okresie póŸniejszym
zaledwie 23%. Co prawda w grupie MP neurologiczny
wynik leczenie by³ lepszy, ró¿nica by³a niewielka i nie
mia³a znaczenia statystycznego. Kolejne badanie ankietowe na grupie 372 chirurgów krêgos³upa z terenu Niemiec pochodzi z roku 2013[36]. Autorzy wykazali, ¿e
55% ankietowanych stosuje rutynowo MP, z czego oko³o 10% zgodnie z przestarza³ym protoko³em NASCIS I.
Co ciekawe, w porównaniu z innymi analogicznymi
badaniami g³ównym powodem stosowania MP by³a wiara w jego skutecznoœæ, wzglêdy prawne mia³y znaczenie
trzeciorzêdowe.
W roku 2013 w Neurosurgery ukaza³ siê jako suplement zbiór wytycznych postêpowania w urazach rdzenia
krêgowego opracowany wspólnie przez grupê robocz¹
Amerykañskiego Towarzystwa Neurochirurgów (AANS)
i Kongresu Neurochirurgów (CNS). Jeden z rozdzia³ów
dotyczy farmakoterapii w URK, jest on niemal w ca³oœci poœwiêcony stosowaniu MP[8]. W odró¿nieniu od
analogicznych wspólnych wytycznych AANS/CNS z roku
2002[37], kiedy MP by³ uznawany jako opcja leczenia
tym razem autorzy uwa¿aj¹, ¿e ze wzglêdu na brak
dostatecznych danych uzasadniaj¹cych skutecznoœæ MP
oraz dane kliniczne klasy I wskazuj¹ce na dzia³anie szkodliwe nie nale¿y stosowaæ tego leku w ostrej fazie URK.
WNIOSKI
1. Nie istniej¹ obecnie dane kliniczne klasy I lub II
pozwalaj¹ce z dostatecznie du¿ym prawdopodobieñstwem wykazaæ korzyœci stosowania metyloprednizolonu (ani innych leków steroidowych) w ostrej fazie
urazu rdzenia krêgowego.
2. Istnieje dostateczna iloœæ dowodów klinicznych klasy
I i II wykazuj¹cych szkodliwe dzia³ania niepo¿¹dane
metyloprednizolonu stosowanego w du¿ych dawkach
po urazie rdzenia krêgowego.
3. Metyloprednizolon nie powinien byæ rutynowo stosowany w urazach rdzenia krêowego.
20
G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. £¥TKA, D. ZARZYCKI
Tab. A list of publications referred to in the study
Publication
Class of evidence
Study description
Bracken et al. 1984, 1985
[5,14] NASCIS I
I
165 patients: MP in a bolus dose of 1000 mg + 1000 mg daily for 10 days vs 165
patients: bolus 100 mg + 100 mg daily for 10 days. After 6 and 12 months - no difference in the motor and sensory function. Significantly higher mortality within 2 weeks
after the injury (6% vs 2%)
Bracken et al. 1990, 1992
[9,6] NASCIS II
III*
487 patients randomly included into one of the three therapeutic groups receiving MP,
naloxone or placebo. Results evaluated after 6 and 12 months. The first data analysis
gave a negative result, only a post hoc analysis yielded a positive result in the group
receiving MP within <8h after the injury
Bracken et al. 1997, 1998
[10,11] NASCIS III
III*
499 patients, three therapeutic groups: MP24, MP48, tirilazad. The first assessment was
negative, only a retrospective selection of patients who had received MP within 3-8 hours
after the injury revealed a difference in favour of the MP48 protocol. After 1 year there was
no difference according to FIM classification, and the results in the tirilazad group were
very similar to those of MP24 (still, tirilazad was not even considered to be a therapeutic
option in spinal cord injury). An increased rate of complications in group MP48 vs MP24
Kiwerski 1993 [16]
III
620 patients treated with dexamethasone after spinal cord injuries. The drug was effective in improving the neurological function. Shortcomings of the study: no statistical assessment, inaccurate method of neurological evaluation, high mortality in the group
of patients treated with dexamethasone
Galandiuk et al. 1993 [17]
III
A prospective-retrospective study, an assessment of the effect of high MP doses applied
in acute spinal cord injuries. 32 patients, of whom 14 received MP according to the
NASCIS II protocol. A significantly increased rate of infectious complications and
duration of hospitalization; the differences without statistical significance due to the
small size of the sample
George et al. 1995 [18]
III
A retrospective analysis of 145 patients with spinal cord injuries. 80 of them received
MP, 65 did not receive any steroid medication. No differences were found in the neurological results of the treatment and in mortality
Gerhart et al. 1995 [19]
III
A retrospective study comparing the therapeutic results of patients after spinal cord
injuries in two different periods: at the beginning of the application of the NASCIS II
protocol and after 2 years. No differences were demonstrated in the neurological results
of the treatment as evaluated according to Frankel classification
Gerndt et al. 1997 [20]
III
A retrospective study designed to assess the complications of MP treatment. Among 140
patients after spinal cord injuries, 93 received MP according to the NASCIS II protocol. In the MP group the stay at the intensive care unit and the use of a respirator was
significantly longer; also, the rate of acute respiratory infections was four times higher
Poynton et al. 1997 [21]
III
A retrospective comparison of therapeutic results according to ASIA of 68 out of 71
consecutive patients after spinal cord injuries; 25 of them received MP. The average
time elapsed since the injury was 29.6 months. No significant difference between the
groups, no advantageous effect of surgical treatment as compared to preservative treatment was demonstrated
Pointillart et al. 2000 [22]
I
A prospective randomized study. 106 patients randomly included into one of four groups:
MP, nimodipine, MP+nimodipine, placebo. An assessment of the neurological condition in ASIA scale after a year did not reveal any effect of MP on the therapeutic results.
A significantly higher rate of complications was reported in the groups which received
MP, especially of glycaemic disorders and bleeding from the alimentary tract
Matsumoto et al. 2001 [23]
I
A prospective randomized double-blind study; an assessment of the effect of high MP
doses in spinal cord injuries on the rate of early complications. 46 patients, in two groups
of 23: MP and placebo. In the MP group an increased rate of all complications was
reported, the difference had no statistical significance. The rates of pulmonary complications and of alimentary tract bleeding were significantly higher in MP group
III
A retrospective analysis of clinical data of 412 patients after incomplete spinal cord
injuries in the cervical section. The average control time was 2 years after the injury.
No effect of MP on the prognosis. The only identified factor of prognostic significance
was the degree of spinal cord damage
Pollard i wsp. 2003 [24]
* - designed as a prospective study, planned to yield clinical data of class I
THE JOURNAL OF SPINE SURGERY
21
The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury…
Tab. Cont.
Publication
Class of evidence
Study description
Qian et al. 2005 [25]
II
A cohort study on the effect of MP administered according to the NASCIS II protocol
in acute injury of skeletal muscles; muscle biopsy and EMG examination was performed. Result: MP may cause acute myopathy. The authors’ hypothesis: an improvement
of neurological function in the MP group may be a consequence of regeneration after
acute post-steroid myopathy
Tsutsumi et al. 2006 [26]
III
A retrospective analysis of 70 patients after a spinal cord injury. 37 treated with MP, 33
did not receive the medication. It was demonstrated that MP effectively improved the neurological result of the treatment according to ASIA in the group of patients with partial
spinal cord damage. No difference discovered in the group of patients with total damage.. Probably, in the group of patients with partial spinal cord injury treated with MP the
initial neurological and general condition was significantly better, hence the positive result
Lee et al. 2007 [27]
III
A retrospective review of medical documentation of 111 patients after spinal cord injuries
in the cervical section. The effect of MP was evaluated. A better neurological result of
the treatment according to Frankel classification in the MP group. No comparison of
the initial neurological condition in individual groups. A very high rate of complications after the use of MP
Leypold et al. 2007 [28]
III
A retrospective study on the effect of MP on posttraumatic spinal cord injury in MRI.
82 patients with total spinal cord injury, 48 of whom were treated with MP according
to the NASCIS II protocol. The volume of spinal cord contusion was significantly lower
in the MP group, and so was the rate of haemorrhagic tendencies (a difference without
statistical significance). No evaluation of the posttraumatic changes before the MP
administration
Suberviola et al. 2008 [29]
III
A retrospective analysis of early MP complications in spinal cord injuries. 59 patients
out of the total 82 participants were treated with MP. After MP: a statistically significant increase in the rate of respiratory infections, total infections, and glycaemic
disorders. No difference in the neurological results according to Frankel classification,
longer stay at an intensive care unit in the MP group
Ito et al. 2009 [30]
II
A cohort study, the effect of MP in the acute phase of spinal cord injury. No differences
in the neurological results according to ASIA. A significantly increased rate of infectious complications in the MP group
* - designed as a prospective study, planned to yield clinical data of class I
Tab. Zestawienie wykorzystanych publikacji
Publikacja
Klasa dowodu
Opis badania
Bracken i wsp. 1984, 1985
[5,14] NASCIS I
I
165 pacj. MP w dawce 1000 mg bolus + 1000 mg /d przez 10 dni vs 165 pacj. 100
mg bolus + 100 mg dziennie przez 10 dni. Po 6 i 12 miesi¹cach bez ró¿nicy w zakresie
funkcji motorycznej i czuciowej. Istotnie wiêksza œmiertelnoœci w okresie do 2 tygodni
od urazu (6% vs 2%).
Bracken i wsp. 1990, 1992
[9,6] NASCIS II
III*
487 pacjentów w³¹czono losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych otrzymuj¹cych MP, nalokson lub placebo. Wyniki oceniono po up³ywie 6 oraz 12 miesiêcy. Pierwsza analiza danych da³a wynik negatywny, dopiero analiza post hoc da³a wynik pozytywny w grupie, która otrzyma³a MP w czasie <8h od urazu.
Bracken i wsp. 1997, 1998
[10,11] NASCIS III
III*
499 pacjentów, trzy grupy terapeutyczne: MP24, MP48, tirilazad. Pierwsza ocena by³a
negatywna, dopiero retrospektywne wydzieleniu grupy pacjentów, którzy otrzymali MP
w czasie 3-8 godzin od urazu wykaza³ ró¿nicê na korzyœæ protoko³u MP48. Po 1 roku
nie by³o ¿adnej ró¿nicy w skali FIM, a w grupie otrzymuj¹cej tirilazad wyniki leczenia
by³y bardzo zbli¿one do tych z grupy MP24 (pomimo to, tirilazad nie by³ nawet rozwa¿any jako lek w leczeniu URK). Zwiêkszona czêstoœæ powik³añ w grupie MP48 vs MP24.
Kiwerski 1993 [16]
III
620 pacjentów leczonych po URK deksametazonem. Lek skutecznie funkcjê neurologiczn¹. Mankamenty badania: brak oceny statystycznej, niedok³adny sposób oceny neurologicznej oraz wysoka œmiertelnoœæ w grupie pacjentów leczonych deksametazonem.
* - zaprojektowane jako badanie prospektywne, planowane dane kliniczne klasy I
1 (5) 2013
22
G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. £¥TKA, D. ZARZYCKI
Tab. Ciąg dalszy
Publikacja
Klasa dowodu
Opis badania
Galandiuk i wsp. 1993 [17]
III
Badanie prospektywno-retrospektywne, ocena wp³ywu du¿ych dawek MP stosowanych
w ostrym URK. 32 pacjentów, z czego 14 otrzyma³o MP zgodnie z protoko³em z NASCIS
II. Istotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ powik³añ infekcyjnych oraz d³ugoœæ pobytu, ró¿nice bez
znaczenia statystycznego ze wzglêdu na ma³¹ próbê.
George i wsp. 1995 [18]
III
Retrospektywna analiza 145 pacjentów po URK, 80 z nich otrzyma³o MP, 65 nie otrzyma³o leków steroidowych. Nie zaobserwowano ró¿nic w neurologicznych wynikach
leczenia oraz œmiertelnoœci.
Gerhart i wsp. 1995 [19]
III
Badanie retrospektywne porównuj¹ce wyniki leczenia pacjentów po URK w dwóch
ró¿nych okresach: na pocz¹tku stosowania protoko³u NASCIS II i po 2 latach. Nie
wykazano ró¿nic w wynikach neurologicznych leczenia ocenianych w skali Frankel.
Gerndt i wsp. 1997 [20]
III
Retrospektywne badanie, którego celem by³a ocena powik³añ leczenia MP. Spoœród 140
pacjentów po URK 93 otrzyma³o MP zgodnie z protoko³em NASCIS II. W grupie MP
wykazano istotne wyd³u¿enie pobytu w oddziale intensywnej terapii oraz czasu stosowania
respiratora a tak¿e 4-ro krotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ ostrych infekcji uk³adu oddechowego.
Poynton i wsp. 1997 [21]
III
Retrospektywne porównanie wyników leczenia wg ASIA 68 z 71 kolejnych pacjentów
po URK, 25 z nich otrzyma³o MP. Œredni czas od urazu wynosi³ 29,6 miesi¹ca. Brak
istotnej ró¿nicy w porównywanych grupach, nie wykazano korzystnego efektu leczenia
operacyjnego w porównaniu z leczeniem zachowawczym.
Pointillart i wsp. 2000 [22]
I
Badanie prospektywne, randomizowane. 106 pacjentów, których przydzielono losowo
do jednej z czterech grup: MP, nimodipina, MP+nimodipina, placebo. Ocena stanu
neurologicznego w skali ASIA po roku nie wykaza³a ¿adnego wp³ywu MP na wynik
leczenia. Odnotowano istotnie wiêkszy odsetek powik³añ w grupach, które otrzyma³y
MP, zw³aszcza zaburzeñ glikemii i krwawienia z przewodu pokarmowego.
Matsumoto i wsp. 2001 [23]
I
Prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie œlep¹ prób¹, ocena wp³ywu MP
podawanego w du¿ych dawkach po URK na czêstoœæ wystêpowania wczesnych powik³añ. 46 pacjentów, po 23 w grupie MP i placebo. W grupie MP zwiêkszona czêstoœæ
wystêpowania wszystkich powik³añ ³¹cznie, ró¿nica bez znaczenia statystycznego.
Zarówno czêstoœæ wystêpowania powik³añ p³ucnych jak i krwawienia z przewodu pokarmowego by³a istotnie wiêksza w grupie MP.
Pollard i wsp. 2003 [24]
III
Retrospektywna analiza danych klinicznych 412 pacjentów po nieca³kowitych URK
w odcinku szyjnym. Œredni czas kontroli wyniós³ 2 lata od urazu. Brak wp³ywu MP
na rokowanie. Jedynym zidentyfikowanym czynnikiem istotnym rokowniczo by³ stopieñ uszkodzenia rdzenia krêgowego.
Qian i wsp., 2005 [25]
II
Badanie kohortowe oceniaj¹ce wp³yw MP podawanego zgodnie z protoko³em NASCIS
II na ostre uszkodzenie miêœni szkieletowych, wykonano biopsjê miêœni oraz badania
EMG. Wynik: MP mo¿e powodowaæ ostr¹ miopatiê. Hipoteza autorów: poprawa funkcji neurologicznej w grupie MP mo¿e byæ nastêpstwem regeneracji po ostrej miopatii
posterydowej.
Tsutsumi i wsp. 2006 [26]
III
Analiza retrospektywna 70 pacjentów po URK. 37 leczonych MP, 33 nie otrzyma³o tego
leku. Wykazano, ¿e MP skutecznie poprawia wynik neurologiczny leczenia wg ASIA
w grupie pacjentów z uszkodzeniem nieca³kowitym. Brak ró¿nicy u pacjentów z uszkodzeniem ca³kowitym. Prawdopodobnie w grupie pacjentów z uszkodzeniem czêœciowym
leczonych MP stan neurologiczny i ogólny lepszy wyjœciowo, st¹d wynik pozytywny.
Lee i wsp. 2007 [27]
III
Retrospektywny przegl¹d dokumentacji medycznej 111 pacjentów po URK w odcinku
szyjnym. Oceniono wp³yw MP. Lepszy wynik neurologiczny leczenia w grupie MP wg
skali Frankel. Brak porównania wyjœciowego stanu neurologicznego w poszczególnych
grupach. Bardzo du¿a iloœæ powik³añ stosowania MP.
Leypold i wsp. 2007 [28]
III
Retrospektywne badanie wp³ywu MP na pourazowe uszkodzenie rdzenia krêgowego
w MRI. 82 pacjentów z ca³kowitym uszkodzeniem rdzenia krêgowego, 48 z nich leczonych MP zgodnie z protoko³em NASCIS II. Objêtoœæ stluczenia rdzenia krêgowego istotnie mniejsza w grupie MP, w tej grupie zmniejszenie czêstoœci ukrwotocznienia (ró¿nica
bez znaczenia statystycznego). Brak oceny zmian pourazowych przed podaniem MP.
* - zaprojektowane jako badanie prospektywne, planowane dane kliniczne klasy I
THE JOURNAL OF SPINE SURGERY
23
The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury…
Tab. Ciąg dalszy
Publikacja
Klasa dowodu
Opis badania
Suberviola i wsp. 2008 [29]
III
Retrospektywna analizy wczesnych powik³añ stosowania MP w URK. 59 pacjentów
z 82 otrzyma³o MP. Po MP istotne statystycznie zwiêkszenie czêstoœci wystêpowania
infekcji uk³adu oddechowego, wszystkich infekcji oraz zaburzeñ glikemii. Brak ró¿nicy w neurologicznych wg skali Frankel, d³u¿szy pobyt w OIOM w grupie MP.
Ito i wsp. 2009 [30]
II
Badanie kohortowe, wp³yw MP w ostrej fazie URK. Brak ró¿nic w neurologicznych
wynikach leczenia wg ASIA. Istotnie zwiêkszona czêstoœæ powik³añ infekcyjnych w
grupie MP.
* - zaprojektowane jako badanie prospektywne, planowane dane kliniczne klasy I
References/Piśmiennictwo:
1. Sekhon Lali HS, Fehlings Michael G (2001) Epidemiology, demographics, and pathophysiology of acute spinal cord injury.
Spine 26 (24S):S2-S12
2. Cushing H (1927) Organization and activities of the Neurological Service, American Expeditionary Forces. Surgery (Part
1):749-758
3. Parent Stefan, Barchi Soraya, LeBreton Michel, Casha Steve,
Fehlings Michael G (2011) The impact of specialized centers
of care for spinal cord injury on length of stay, complications,
and mortality: a systematic review of the literature. Journal of
neurotrauma 28 (8):1363-1370. doi:10.1089/neu.2009.1151
4. Bramlett Helen M, Dietrich W Dalton (2007) Progressive damage after brain and spinal cord injury: pathomechanisms and
treatment strategies. Progress in brain research 161:125-141.
doi:10.1016/S0079-6123(06)61009-1
5. Bracken Michael B, Collins William F, Freeman Daniel F, Shepard Mary Jo, Wagner Franklin W, Silten Robert M, Hellenbrand Karen G, Ransohoff Joseph, Hunt William E, Perot Jr
Phaner L (1984) Efficacy of methylprednisolone in acute spinal cord injury. JAMA: the journal of the American Medical
Association 251 (1):45-52
6. Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Collins William F, Holford Theodore R, Young Wise, Baskin David S, Eisenberg
Howard M, Flamm Eugene, Leo-Summers Linda, Maroon Joseph (1990) A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury:
results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study.
New England Journal of Medicine 322 (20):1405-1411.
doi:10.1056/NEJM199005173222001
7. Coleman William P, Benzel Edward, Cahill David W, Ducker
Thomas, Geisler Fred, Green Barth, Gropper Mitchell R, Goffin Jan, Madsen III Parley W, Maiman Dennis J (2000) A critical appraisal of the reporting of the National Acute Spinal
Cord Injury Studies (II and III) of methylprednisolone in acute
spinal cord injury. Journal of Spinal Disorders & Techniques
13 (3):185-199
8. Hurlbert R John, Hamilton Mark G (2008) Methylprednisolone
for acute spinal cord injury: 5-year practice reversal. The Canadian Journal of Neurological Sciences 35 (1):41-45
9. Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Collins Jr William F,
Holford Theodore R, Baskin David S, Eisenberg Howard M,
Flamm Eugene, Leo-Summers Linda, Maroon Joseph C, Marshall Lawrence F (1992) Methylprednisolone or naloxone treatment after acute spinal cord injury: 1-year follow-up data:
results of the second National Acute Spinal Cord Injury Study.
Journal of neurosurgery 76 (1):23-31. doi:10.3171/jns. 1992.
76.1.0023
1 (5) 2013
10. Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Holford Theodore R, LeoSummers Linda, Aldrich E Francois, Fazl Mahmood, Fehlings Michael, Herr Daniel L, Hitchon Patrick W, Marshall Lawrence F
(1997) Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 Hours in the Treatment of Acute
Spinal Cord InjuryResults of the Third National Acute Spinal Cord
Injury Randomized Controlled Trial. JAMA: the journal of the
American Medical Association 277 (20):1597-1604
11. Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Holford Theodore R, LeoSummers Linda, Aldrich E Francois, Fazl Mahmood, Fehlings
Michael G, Herr Daniel L, Hitchon Patrick W, Marshall Lawrence F (1998) Methylprednisolone or tirilazad mesylate administration after acute spinal cord injury: 1-year follow up:
results of the third National Acute Spinal Cord Injury randomized controlled trial. Journal of neurosurgery 89 (5):699-706.
doi:10.3171/jns.1998.89.5.0699
12. Bullock RCRM, Chesnut RM, Clifton G, Ghajar J, Marion DW,
Narayan RK, Newell DW, Pitts LH, Rosner MJ, Wilberger JW
(1996) Guidelines for the management of severe head injury.
European Journal of Emergency Medicine 3 (2):109-127
13. Walters Beverly C (2013) Methodology of the Guidelines for the
Management of Acute Cervical Spine and Spinal Cord Injuries.
Neurosurgery 72:17-21
14. Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Hellenbrand Karen G,
Collins William F, Leo Linda S, Freeman Daniel F, Wagner
Franklin C, Flamm Eugene S, Eisenberg Howard M, Goodman
Joseph H (1985) Methylprednisolone and neurological function
1 year after spinal cord injury: Results of the National Acute
Spinal Cord Injury Study. Journal of neurosurgery 63 (5):704713. doi:10.3171/jns.1985.63.5.0704
15. Bracken Michael B, Holford Theodore R (1993) Effects of timing of
methylprednisolone or naloxone administration on recovery of segmental and long-tract neurological function in NASCIS 2. Journal
of neurosurgery 79 (4):500-507. doi: 10.3171/jns.1993.79.4.0500
16. Kiwerski JE (1993) Application of dexamethasone in the treatment of acute spinal cord injury. Injury 24 (7):457-460
17. Galandiuk Susan, Raque George, Appel Sarah, Polk Jr Hiram
C (1993) The two-edged sword of large-dose steroids for spinal cord trauma. Annals of surgery 218 (4):419
18. George Eric R, Scholten Donald J, Buechler C Michael, Jordan-Tibbs Jackie, Mattice Connie, Albrecht Roxie M (1995)
Failure of methylprednisolone to improve the outcome of spinal cord injuries. The American surgeon 61 (8):659
19. Gerhart KA, Johnson RL, Menconi J, Hoffman RE, Lammertse
DP (1995) Utilization and effectiveness of methylprednisolone
in a population-based sample of spinal cord injured persons.
Spinal Cord 33 (6):316-321. doi:10.1038/sc.1995.71
24
G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. £¥TKA, D. ZARZYCKI
20. Gerndt SJ, Rodriguez JL, Pawlik JW, Taheri PA, Wahl WL,
Micheals AJ, Papadopoulos SM (1997) Consequences of highdose steroid therapy for acute spinal cord injury. The Journal
of Trauma and Acute Care Surgery 42 (2):279-284
21. Poynton AR, O’Farrell DA, Shannon F, Murray P, McManus F,
Walsh MG (1997) An evaluation of the factors affecting neurological recovery following spinal cord injury. Injury 28 (8):545-548
22. Pointillart V, Petitjean ME, Wiart L, Vital JM, Lassié P, Thicoipé M, Dabadie P (2000) Pharmacological therapy of spinal
cord injury during the acute phase. Spinal Cord 38 (2):71
23. Matsumoto Takuji, Tamaki Tetsuya, Kawakami Mamoru, Yoshida Munehito, Ando Muneharu, Yamada Hiroshi (2001) Early
complications of high-dose methylprednisolone sodium succinate treatment in the follow-up of acute cervical spinal cord
injury. Spine 26 (4):426-430
24. Pollard Matthew E, Apple David F (2003) Factors associated
with improved neurologic outcomes in patients with incomplete tetraplegia. Spine 28 (1):33-38. doi:10.1097/01.BRS.
0000038180.84128.C4
25. Qian T, Guo X, Levi AD, Vanni S, Shebert RT, Sipski ML (2005)
High-dose methylprednisolone may cause myopathy in acute
spinal cord injury patients. Spinal Cord 43 (4):199
26. Tsutsumi Satoshi, Ueta Takayoshi, Shiba Keiichiro, Yamamoto
Shunsaku, Takagishi Kenji (2006) Effects of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study of high-dose methylprednisolone therapy on acute cervical spinal cord injury–Results in
spinal injuries center. Spine 31 (26):2992-2996. doi:10.1097/
01.brs.0000250273.28483.5c
27. Lee Han-Chung, Cho Der-Yang, Lee Wen-Yuan, Chuang HaoChe (2007) Pitfalls in treatment of acute cervical spinal cord
injury using high-dose methylprednisolone: a retrospect audit
of 111 patients. Surgical neurology 68:S37-S41
28. Leypold Bradley G, Flanders Adam E, Schwartz Eric D, Burns
Anthony S (2007) The impact of methylprednisolone on lesion
severity following spinal cord injury. Spine 32 (3):373-378.
doi:10.1097/01.brs.0000253964.10701.00
29. Suberviola Borja, González-Castro Alejandro, Llorca Javier, Ortiz-Melón Fernando, Miñambres Eduardo (2008) Early complications of high-dose methylprednisolone in acute spinal cord injury
patients. Injury 39 (7):748-752. doi:10.1016/j.injury. 2007.12.005
30. Ito Yasuo, Sugimoto Yoshihisa, Tomioka Masao, Kai Nobuo,
Tanaka Masato (2009) Does high dose methylprednisolone sodium succinate really improve neurological status in patient with
acute cervical cord injury?: a prospective study about neurological recovery and early complications. Spine 34 (20): 2121-2124
31. Walker MD (1990) New Treatment for Acute Spinal Cord Injury. Bethesda: National Institute of Neurological Disorders and
Stroke (www. ninds. nih. gov),
32. Rozet Irene (2008) Methylprednisolone in acute spinal cord
injury: is there any other ethical choice? Journal of neurosurgical anesthesiology 20 (2):137-139
33. Eck Jason C, Nachtigall Dean, Humphreys S Craig, Hodges Scott
D (2006) Questionnaire survey of spine surgeons on the use of
methylprednisolone for acute spinal cord injury. Spine 31
(9):E250-E253
34. Roberts I, Yates D, Sandercock P, Farrell B, Wasserberg J, Lomas
G, Cottingham R, Svoboda P, Brayley N, Mazairac G (2004)
Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days
in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC
CRASH trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet 364
(9442):1321-1328
35. Felleiter Peter, Müller Nicole, Schumann Frederik, Felix Olga,
Lierz Peter (2012) Changes in the use of the methylprednisolone protocol for traumatic spinal cord injury in Switzerland.
Spine 37 (11):953
36. Druschel Claudia, Schaser Klaus-Dieter, Schwab Jan M (2013)
Current Practice of Methylprednisolone Administration for
Acute Spinal Cord Injury in Germany: A National Survey. Spine
37. Hadley M. N., Walters B. C., Grabb P. A., Oyesiku N. M.,
Przybylski G. J., Resnick D. K., Ryken T. C., Mielke D. H. (2002)
Guidelines for the management of acute cervical spine and
spinal cord injuries. Clinical neurosurgery 49:407-498
THE JOURNAL OF SPINE SURGERY