Rhinitis medicamentosa

Alergia
Strona 1 z 5
ALERGIA 4/15 2002
Prof. dr hab. n. med
E. Zawisza
Samodzielna
Pracownia
Profilaktyki Zagrożeń
Środowiskowy ch
Wydziału Nauki o
Zdrowiu AM w
Warszawie
Kierownik pracowni:
Dr hab. n. med.
Bolesław
Samoliński
Dr n. med.
M. Modrzyński
ZOZ Medica
Grudziądz
Lek. med.
W. Krygowski
ZOZ Sanok
Oddział
Laryngologiczny
T E R A P I A
Rhinitis medicamentosa
Badania wykazują, że stosowanie lokalnie, donosowo leków
sympatykomimetycznych prowadzi do obrzęku małżowin nosowych "z odbicia" i
hyperreaktywności w błonie śluzowej nosa. Wiele aerozoli donosowych zawiera
benzalkonium chloride, które nasila objawy rhinitis.
Właściwe leczenie polega na odstawieniu leków obkurczających i podaniu
donosowo sterydów wziewnych, aby usunąć objawy rhinitis medicamentosa.
Rhinitis
medicamentosa
(RM) jest
niedokładnie
określoną
jednostką
chorobową
błony śluzowej
nosa związaną
z nadużywaniem
leków
obkurczających
(sympatykomimetycznych)
bezpośrednio na
śluzówki.
Ponieważ nie
tylko te leki są
odpowiedzialne za
blokadę nosa,
istnieje tendencja
do włączania do
RM innych
lekowych
czynników
odpowiedzialnych
za występującą
w tej jednostce
chorobowej
blokadę nosa.
Trzeba pamiętać,
że RM jest jedną
z wielu chorób
nosa (1, 2).
Tabela
1 przedstawia ich
klasyfikację.
RM jest wynikiem
leczenia
pozostałych
wymienionych
w tabeli jednostek
chorobowych,
w szczególności
występującej
w nich blokady
nosa. Najczęstszą
przyczyną, która
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPefmiwp9vl1.htm
2003-12-02
Alergia
Strona 2 z 5
doprowadza do
wystąpienia RM, jest Rhinitis Allergica (RA). Epidemia RA jest zatrważająca. W Anglii
sięga 36% ogółu populacji, w USA 33%, w Polsce szacuje się tę cyfrę na 25%.
U podłoża tego wzrostu leży nadprodukcja IgE w całej populacji ludzkiej. Jest ona
niekontrolowana i przyczyny jej są nieznane. Pozytywne testy skórne lub też techniki
RAST, ELIZA mogą być miarą ilości IgE u człowieka.
W ciągu ostatnich 5 lat liczba ludzi w USA, którzy posiadali podwyższony poziom IgE,
wzrosła z 39% do 50%. Jest to tak dużo, że wiele rządów państw bije na alarm. W 1995
roku Unia Europejska wydała Białą Księgę, zwracając uwagę rządom państw
europejskich na konieczność zastosowania działań profilaktycznych. W wielu krajach ze
względu na powszechność RA dopuszcza się do obrotu leki kupowane w aptekach bez
recepty lekarskiej. Najpopularniejsze z nich są, miejscowo stosowane, leki obkurczające
błonę śluzową nosa. One też są odpowiedzialne za tak częste występowanie RM.
Blokada nosa - pośrednią przyczyną RM
W 1981 roku Toohill i Lehman stwierdzili, że częstość występowania RM w praktyce
laryngologicznej wynosi 1% oraz że pacjent zgłasza się z tego powodu do lekarza po
21,4 miesiącach samodzielnego używania sympatykomimetycznych kropli (6).
Z tabeli 2 wynika, że 20 lat temu alergia była dopiero na 3 miejscu. W chwili obecnej jest
ona jako przyczyna , z powodu której pacjenci rozpoczynają stosowanie donosowych
kropli obkurczających błonę śluzową nosa, na pewno na miejscu pierwszym.
Obrzęk nosa w przebiegu RA jest wynikiem działania wielu mediatorów, cytokin
i komórek zapalnych. Już we wczesnej fazie reakcji alergicznej uwalniana jest histamina,
leukotrieny i kininy. Powodują one rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększoną
przepuszczalność naczyń dla plazmy. Powstaje obrzęk małżowin nosowych i blokada.
W czasie fazy późnej komórki zapalne migrują do tkanek. Wydzielają one tam ponownie
mediatory i cytokiny, nasilając objawy blokady. W tej fazie dominującym objawem jest
całkowita blokada nosa. Dla pacjentów stan ten jest nie do zniesienia - brak skutecznego
leczenia oraz bezradność doprowadza ich czasami do prób samobójczych. Pacjenci nie
mogą spać, w ciągu dnia czują się zmęczeni i rozdrażnieni. Zaburzone funkcje
poznawcze, stany depresyjne oraz drażliwość są częstymi objawami chorobowymi.
Zespoły slip apni (sleep apnia) oraz chrapania (snoring) są przyczyną poważnych
zaburzeń w życiu rodzinnym. Często prowadzą one do samotności.
Oddychanie przez usta nasila częstość występowania astmy oskrzelowej. Jest ono także
odpowiedzialne za wady rozwojowe twarzoczaszki (podniebienie gotyckie, zaburzenia
zgryzu). W przypadku istnienia blokady nosa lekarze pierwszego kontaktu w 40%
przypadków przepisują donosowe leki obkurczające naczynia krwionośne nosa. Pacjent
sięga też po nie sam.
Receptory adrenergiczne
W 1848 roku Ahlgvist podaje podział receptorów adrenergicznych na dwa typy - alfa
i beta.
W tamtych czasach receptory wiązano z reakcjami skurczowymi naczyń krwionośnych,
natomiast receptory z pobudzeniem mięśni serca. Dla wystąpienia RM istotne znaczenie
mają receptory , które dzielimy na dwie podklasy - alfa 1 i beta 2.
Pierwsza klasa występuje na mięśniach gładkich naczyń krwionośnych oraz mięśniach
okrężnych przewodu pokarmowego. Pobudzenie receptorów 1 wywołuje skurcz naczyń
(wzrost ciśnienia rozkurczowego i skurczowego). Pobudzenie ich na błonach śluzowych
nosa wywołuje ustąpienie obrzęku i poprawę drożności nosa.
Receptory 1 znajdowane są na powierzchni błony postsynaptycznej komórek
efektorowych układu adrenergicznego. Występują one na komórkach mięśni gładkich
naczyń krwionośnych, skóry i błon śluzowych.
Druga podklasa receptorów, beta 2 (zwana inaczej autoreceptorami zakończeń
pozazwojowych neuronów współczulnych), występuje najczęściej we fragmencie
presynaptycznym zakończeń noradrenergicznych układu współczulnego.
Efektem ich pobudzenia jest rozkurcz naczyń krwionośnych, uwarunkowany
zmniejszeniem uwalniania noradrenaliny i adrenaliny na synapsach układu nerwowego.
W organizmie receptory alfa 1 i beta 2 są pobudzane przez endogenne aminy
katecholowe - noradrenalinę i adrenalinę.
Na błonie śluzowej nosa istnieją receptory alfa 1 i beta 2 oraz . Uszkodzenie
w przebiegu reakcji alergicznej lub ich blokada wynikająca z farmakoterapii (leki
przeciwnadciśnieniowe, antydepresyjne, antypsychotyczne, uspokajające i hormonalne)
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPefmiwp9vl1.htm
2003-12-02
Alergia
Strona 3 z 5
prowadzą do niedrożności nosa.
Wyciek amin katecholowych (noradrenaliny, adrenaliny i dopaminy) ze szczeliny
synaptycznej prowadzi do obrzęku błony śluzowej nosa na skutek rozszerzenia naczyń
krwionośnych ( - adrenergiczna blokada).
Przewagę uzyskuje układ - adrenergiczny, który doprowadza do skurczu mięśni gładkich
żył zaworowych. Wynikiem tego jest utrudniony odpływ krwi z naczyń pojemnościowych
małżowin i w efekcie blokada nosa znacznego stopnia.
Miejscowo
i ogólnie
stosowane
leki
sympatykomimetyczne
Leki pobudzające
receptory alfa 1 i
beta
2 adrenergiczne
dzielimy na
pochodne 2fenyloetyloaminy
i 2arylometyloimidazoliny.
Do grupy pierwszej zaliczamy: noradrenalinę, kabadrynę, oktopaminę, synefrynę,
norefedrynę, fenylefryne, midodrynę. Fenylefryna i karbadryna mają silne działanie
miejscowe i dlatego też znajdują zastosowanie w składzie kropli obkurczających
donosowych. Trzeba pamiętać, że są to katecholaminy, które mają działanie pośrednie.
Do grupy drugiej zaliczamy: nafazolinę (Rhinazin), tramazolinę (Tyzine, Starazolin,
Rhinospray), ksylometazolinę (Otrivin) i jej hydroksylową pochodną oxymetazolinę
(Nasivin). Są to leki stosowane wyłącznie miejscowo, często w preparatach złożonych
w połączeniu z antyhistaminikami.
Obie grupy leków są skuteczne w terapii obrzęku błony śluzowej nosa. Katecholaminy
działają głównie na receptory alfa 1, natomiast receptor beta 2 jest pobudzany głównie
poprzez pochodne imidazoliny.
Stosowanie
Leki te powinny być stosowane wyłącznie przez krótki okres czasu (3-5 dni).
Wskazaniem do ich stosowania są nieżyty nosa zarówno o etiologii alergicznej, jak
i niealergicznej, czasami przed badaniem rynologicznym, w początkowym stadium rhinitis
infectiosa. Wielu podróżujących samolotami stosuje je przed odlotem celem
zapobieżenia objawom ze strony zatok i uszu. Wielu też rynologów stosuje leki
obkurczające tuż przed miejscowym podaniem kromoglikanów i miejscowych
kortykosteroidów. Czas działania większości miejscowych sympatykomimetyków wynosi
od 5 do 10 minut; po epinefrynie wynosi on 1 godzinę, a po podaniu oxymetazoliny 8 godzin.
Objawy kliniczne RM
Czasami pacjenci stosujący miejscowo leki obkurczające błonę śluzową nosa nie mogą
ich odstawić. Nazywamy ich "narkomanami kroplowymi". Czasami brak obkurczającej
reakcji (tolerancja) doprowadzają do tego, że muszą oni zażywać 1 buteleczkę np.
ksylometazoliny na dobę.
Lek działa coraz krócej, należy zażywać go coraz częściej i w coraz większych ilościach.
Zmiany zanikowe śluzówki prowadzą do pojawienia się śladów krwi w wydzielinie z nosa.
Pacjenci mają całkowitą blokadę nosa oraz suchość (rhinitis atrophica), występują u nich
charakterystyczne bóle głowy zlokalizowane nad zatokami czołowymi i szczękowymi.
Badaniem rynoskopowym stwierdzamy rozległy obrzęk małżowin nosowych dolnych
i środkowych. Małżowiny pokryte są suchą czerwoną błoną śluzową, mającą charakter
zanikowy. Obrzęk jest tak silny, że nie reaguje na miejscowo lub ogólnie podawane leki
obkurczające. Aby udrożnić nos, trzeba czasami użyć metod endoskopowych.
Objawy występujące w przebiegu terapii kroplami
obkurczającymi
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPefmiwp9vl1.htm
2003-12-02
Alergia
Strona 4 z 5
Uczucie pieczenia, palenia i suchości są częstymi objawami. W niektórych przypadkach
występuje owrzodzenie błony śluzowej lub perforacja przegrody nosa.
Zmniejszenie reakcji na lek (tolerancja) oraz wtórny obrzęk małżowin może się pojawić,
gdy terapię kontynuujemy dłużej niż 7 dni. Częste i długotrwałe stosowanie tych leków
prowadzi do rhinitis medicamentosa.
Zapobiec RM możemy, stosując niektóre z tych leków doustnie. Fenylefryna,
fenylopropanolamina oraz pseudoefedryna obkurczają błonę śluzową nosa, mimo że
podawane są doustnie. Działają bezpośrednio przez pobudzenie receptorów adrenergicznych, lub pośrednio przez uwalnianie noradrenaliny z ich magazynów.
Badania patomorfologiczne
RM jest wynikiem obrzęku śródmiąższowego i dużego rozszerzenia naczyń
krwionośnych. Bardzo charakterystyczne są wczesne zmiany na nabłonku nosa.
Aparat rzęskowy jest uszkodzony. Częstość bicia rzęsek jest zmniejszona. Występuje
ciliostaza. Po 60 minutach od podania kropli dochodzi do zmniejszenia ruchu rzęsek
o 27% (badania na zwierzętach).
W badaniach na ludziach efekt ten jest większy i szybszy. Odpowiedź ciliostatyczna
obserwowana jest przy wyższych stężeniach już po 5 minutach. A po 60 minutach ruch
rzęsek ustaje w 57%.
Badania histologiczne wykazują rozległe złuszczenie nabłonka, zwyrodnienie, obrzęk
śródmiąższowy oraz nacieki neutrofilowe. Czasami obraz histologiczny RM "miesza się"
z obrazem jednostki chorobowej, z powodu której pacjent rozpoczął zażywanie lokalnych
sympatykomimetyków.
Zmiany funkcjonalne
RM charakteryzuje się obrzękiem z tzw. odbicia, nadreaktywnością śluzówek (mierzoną
testem histaminowym) oraz brakiem reakcji na powtarzane -adrenomimetyczne bodźce
(tolerancja).
Graf badał pacjentów z RM, podając im kolejno na błonę śluzową nosa histaminę
w stężeniu 1,2 i 4 mg/ ml (2, 3, 4).
Reakcja na próbę histaminową badana rhinostereometrią oraz rhinometrią akustyczną
była znaczenie większa u pacjentów z RM, niż w grupie kontrolnej.
Inne leki i stany nasilające odpowiedź typu rhinitis
medicamentosa
Do wielu kropli obkurczających dodaje się benzalkonium chloride jako środek
bakteriobójczy. Benzalkonium chloride (BKC) używany jest także jako środek
antyseptyczny w stosowanych donosowo aerozolach sterydowych.
Wiele badań wykazuje, że jest on odpowiedzialny za niektóre objawy RM. Dotyczy to
w szczególności wpływu na rzęski i nabłonek.
Ciekawe jest to, że u zdrowych ochotników znacznie łatwiej jest wywołać RM, używając
kropli obkurczających z BKC, niż bez niego.
Graf obserwował zwiększenie obrzęku małżowin nosowych, podając zawierającą BKC
oxymetazolinę 3 razy dziennie przez 30 dni. Stwierdził on także, że zmiany obrzękowe
mogą trwać nawet do 3 miesięcy po odstawieniu leku (1, 4).
RM bardzo często występuje u kobiet w ciąży. Wynika to z tego, że ciężarne, obawiając
się o stan płodu, preferują leczenie RA i RV (rhinitis vasomotorica) lekami działającymi
miejscowo. Podczas ciąży na błonach śluzowych nosa obserwuje się zmniejszenie
gęstości receptorów alfa 1 adrenergicznych, a zwiększenie receptorów muskarynowych.
Istnieje także hyperreaktywność śluzówki nosa wywołana zwiększoną ekspresją
receptorów H1, adhezją eozynofilów oraz degranulacją mastocytów.
Za zmiany te odpowiedzialne są endogenne hormony, głównie estrogeny. Badania na
ssakach wykazały, że obrzęk śródmiąższowy oraz okołonaczyniowy jest wynikiem
działania estrogenów. Toppozada znalazł duże podobieństwa w histologicznych
wycinkach małżowin nosowych u pacjentek w ciąży i u pobierających środki
antykoncepcyjne zawierające estrogen i progesteron.
Ostatnie dane (Gary) wskazują, że progesteron nasilający przepuszczalność naczyń
krwionośnych oraz zwiększający objętość krwi krążącej jest czynnikiem odpowiedzialnym
za obrzęk (1).
Chociaż klasyczny RM dotyczy wyłącznie zmian powstających na błonach śluzowych
nosa pod wpływem lokalnie stosowanych leków sympatykomimetycznych, to jednak
obecnie istnieje tendencja do poszerzania tego rozpoznania o zmiany w błonie śluzowej
nosa pod wpływem leków stosowanych doustnie.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPefmiwp9vl1.htm
2003-12-02
Alergia
Strona 5 z 5
Lista ta stale się powiększa. Oprócz leków psychotropowych i hormonalnych za blokadę
nosa odpowiedzialne są także leki stosowane w nadciśnieniu.
Nawroty choroby
Pacjenci po skutecznym odstawieniu leków symaptykomimetycznych nie powinni już do
nich wracać.
Graf badał pacjentów, którzy przez ponad rok nie używali kropli obkurczających do nosa.
Wykonano u nich badanie rhinostereometryczne oraz prowokacyjny test histaminowy.
Następnie pacjenci ci stosowali przez 7 dni Xylometazolinę 3 razy dziennie po jednej
dawce do każdego otworu nosowego. Już po 7 dniach obserwowano zaczerwienienie
i obrzęk błony śluzowej oraz nadwrażliwość nabłonka nosa mierzoną próbą histaminową.
W konkluzji autor stwierdza, że nawet kilkudniowy powrót do kropli obkurczających niesie
w sobie niebezpieczeństwo ponownego wystąpienia RM.
Wielu autorów podkreśla, że wystąpienie RM związane jest nie tylko z nadużyciem kropli
obkurczających, ale także z zasadniczą chorobą śluzówki nosa, z powodu której doszło
do zastosowania leków -adrenergicznych (rhinitis allergica, rhinitis vasomotorica).
Leczenie
Leczenie RM zaczynamy od bezwzględnego zakazu stosowania przez pacjentów kropli
obkurczających do nosa. Należy w wywiadzie ustalić, czy pacjent zażywa doustnie leki,
które obniżają poziom katecholamin w surowicy (leki na nadciśnienie), leki działające
adrenolitycznie (niektóre antydepresanty), antypsychotyki i trankwilajzery.
Donosowo podajemy sterydy w aerozolu (Rhinocort, Nasonex, Tafen, Flixonase,
Beconase i inne). Sterydoterapia miejscowa powinna trwać minimum 6 tygodni.
W badaniach Hallen i wsp. szc
zególnie korzystny okazał się Fluticasone propionate. Lek podawano raz dziennie
w dawce 200 mikrogramów.
Wyraźna poprawa stanu klinicznego występowała już po 7 dniach leczenia. W badaniach
tego autora stosowanie sterydów jest wystarczające przez 14 dni.
Można zalecć stosowanie donosowe roztworów soli fizjologicznej. Doustnie rano leki
sympatykomimetyczne, a na noc leki antyhistaminowe. Korzystne też jest podawanie
mieszanek antyhistaminowo- symaptykomimetycznych 2 razy dziennie rano i wieczorem
(Cirrus, Clarinase, Rhinopront).
Toohill zwraca uwagę na konieczność leczenia podstawowej jednostki, z powodu której
rozpoczęto terapię kroplami obkurczającymi. Tam gdzie jest to konieczne, usuwa się
skrzywioną przegrodę nosa i polipy nosa. Leczy się choroby alergiczne górnych dróg
oddechowych, infekcje, zmiany przerostowe.
Psychologiczne leczenie podtrzymujące ułatwia pacjentom "życie bez kropli".
RM jest chorobą przewlekłą, ale całkowicie wyleczalną.
Piśmiennictwo
1. Gary A., Incaudo M. D., The diagnosis and treatment of rhinodinuditid during pregnancy and location.
Immunology and Allergy Clinics of North America. Volume 20, Number 4, November 2000. 2. Graf P. M., Hallen
H., Changes in nasal reactivity in patients with rhinitis medicamentosa after treatment with fluticasone
propionate nad placebo nasal spray. ORL J Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 60: 334-8. 3. Graf P., Rhinitis
medicamentosa: aspects of pathophysiology and treatment. Allergy 1997; 52: 28-34. 4. Graf P., Adverse effects
of benzalkonium chloride on the nasal mucosa: allergic rhinitis and rhinitis medicamentosa. Clin Thwr., 1999
Oct.; 21: 1749-55. 5. Hallen H., Enerdal J., Graf P., Fluticasone propionate nasal spray is more effective and
has a faster onset of action than placebo in treatment or rhinitis medicamentosa. Clin. Exp. Allergy, 1997 May;
27: 552-8. 6. Toohill R. J., Lehman R. H., Grossman T. W., Belson T. P., Rhinitis medicamentosa.
Laryngoscope, 1981 Oct; 91: 1614-21.
Rhinitis medicamentosa
Studies have shown that overuse of topical nasal vasoconstrictors such as oxy " and
xylometazoline may result in rebound congestion, nasal hyperactivity, tolerance and
histologic changes of the nasal mucosa. Many decongestant sprays contain the
preservative benzalkonium chloride which causes toxic reactions and may exacerbate the
symptoms of rhinitis. An adequate treatment consists of a combination of vasoconstrictor
withdrawal and a topical corticosteroid to alleviate the symptoms.
file://K:\www\alergia\archiwum\02_04\TMPefmiwp9vl1.htm
2003-12-02