Kardiologia w Praktyce 2/2010

Transkrypt

Vol. 4/Nr 2(14)/2010
Przewodniczący Rady Naukowej
prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz
Rada Naukowa
prof. dr hab. n. med. Andrzej Budaj
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Filipiak
prof. dr hab. n. med. Piotr Hoffman
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Narkiewicz
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
prof. dr hab. n. med. Tomasz Pasierski
dr hab. n. med. Rafał Baranowski
dr hab. n. med. Jacek Imiela
dr hab. n. med. Marek Kuch
dr hab. n. med. Ewa Orłowska-Baranowska
List od redaktora
Jacek Lewandowski ...........................................
46
NADCIŚNIENIE TĘTNICZE I MEDYCYNA METABOLICZNA
Nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży cz. 2
– leczenie farmakologiczne
Piotr Gryglas, Olga Możeńska ............................
49
Aterogenna dyslipidemia w zespole
metabolicznym i cukrzycy
Monika Litwinowicz, Bogna Wierusz-Wysocka ...
55
Farmakologia w praktyce kardiologicznej
Redaktor Naczelny
dr n. med. Jacek Lewandowski
Rola prasugrelu we współczesnej terapii
kardiologicznej
Marek Postuła ...................................................
62
Redaktorzy Działów:
List od redaktora
dr n. med. Jacek Lewandowski
Klopidogrel – aktualne wskazania
Łukasz Artyszuk ................................................
70
Zakrzepica w stencie – aktualne wyzwanie
dla kardiologii interwencyjnej
Marek Chmielewski, Maciej Janiszewski,
Artur Mamcarz ..................................................
74
Elektrokardiografia w praktyce
dr hab. n. med. Marek Kuch
Echokardiografia
dr n. med. Marcin Szulc
Medycyna metaboliczna
dr n. med. Radosław Szczęch
Kardionefrologia
lek. med. Robert Małecki
Wady serca
dr hab. n. med. Ewa Orłowska-Baranowska
lek. med. Marek Postuła
Dowody medyczne w kardiologii
dr n. med. Barbara Wizner
Publikacja ukazuje się we współpracy
z partnerem edukacyjnym
ul. Opaczewska 60D, 02-201 Warszawa,
tel. (22) 862 36 63 /64/
Redakcja nie ponosi odpowiedzialności
za treść reklam i ogłoszeń
www.mededu.pl
ZAGADKI ELEKTROKARDIOGRAFICZNE
Inga Chlewicka, Jacek Lewandowski .................
QUIZ
Pytania testowe ...............................................
81
85
LIST OD REDAKTORA
Szanowni Państwo,
oddajemy w Państwa ręce wakacyjny numer „Kardiologii w Praktyce”. Mam nadzieję, że kiedy będziecie
Państwo korzystali ze słońca i innych wakacyjnych atrakcji, znajdziecie również chwilę na lekturę pisma. Jak
zwykle gorąco do tego zachęcam.
W tym numerze znajdziecie Państwo kontynuację artykułu doktora Piotra Gryglasa i doktor Olgi Możeńskiej dotyczącego farmakoterapii nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży. Z doświadczenia wiem, że leczenie ciężarnych to duże wyzwanie dla lekarzy różnych specjalności. Wszak leczy się przyszłą matkę i jej jeszcze nienarodzone dziecko. Brak kontrolowanych badań, zmieniające się trendy i nowe informacje o lekach często utrudniają
postępowanie i budzą naturalną niepewność. Liczę, że wspomniany artykuł dla wielu z nas będzie pomocny
w codziennej praktyce. Zachęcam również do przeczytania artykułu doktora Marka Postuły pt. „Rola prasugrelu
we współczesnej terapii kardiologicznej”. Na temat preparatów przeciwpłytkowych napisano już bardzo wiele,
wciąż też poszukiwane są lepsze leki, które łączyłyby skuteczne działanie przeciwpłytkowe z ograniczoną liczbą
działań niepożądanych. Polecany artykuł traktuje o jednym z nich – prasugrelu. Być może niedługo będzie on
równie popularny jak klopidogrel? Za bardzo ciekawy należy uznać artykuł doktor Moniki Litwinowicz i profesor
Bogny Wierusz-Wysockiej pt. „Aterogenna dyslipidemia w zespole metabolicznym i cukrzycy”. Coraz częściej
w gabinetach i na oddziałach mamy do czynienia z chorymi z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zespołem polimetabolicznym i cukrzycą. Chorzy ci wymagają kompleksowego leczenia obejmującego terapię zaburzeń
węglowodanowych, lipidowych i hemodynamicznych. Tymczasem w ciągu ostatnich kilku lat ukazały się nowe
badania, np. ACCORD, które rzuciły nowe światło na cele terapeutyczne i postępowanie farmakologiczne u wspomnianych chorych. Autorki artykułu kompleksowo omawiają problem aterogennej dyslipidemii – zaburzenia
często dotykającego chorych na cukrzycę i odpowiedzialnego między innymi za powikłania sercowo-naczyniowe
tej choroby. W artykule zostały przedstawione praktyczne informacje, jak postępować w razie stwierdzenia tego
rodzaju zaburzeń. Autorki zwróciły również uwagę na rolę statyn i fibratów w leczeniu tego typu dyslipidemii.
Chciałbym Państwu polecić także artykuł doktorów Marka Chmielewskiego i Macieja Janiszewskiego oraz profesora Artura Mamcarza pt. „Zakrzepica w stencie – aktualne wyzwanie dla kardiologii interwencyjnej”. Jak ważny
jest to problem, świadczy nie tylko liczba publikacji mu poświęconych, ale i doświadczenia każdego z nas, kto
zetknął się z tego typu powikłaniem angioplastyki. Autorzy szczegółowo opisują zjawisko zakrzepicy i czynniki
jej sprzyjające oraz podają zasady postępowania u chorych z wszczepionym stentem wypracowane na podstawie
licznych programów badawczych. Dopełnieniem tematu będzie na pewno artykuł doktora Łukasza Artyszuka
o klopidogrelu – leku, bez którego trudno dzisiaj wyobrazić sobie nowoczesne leczenie kardiologiczne. W tym
numerze zamieściliśmy już tradycyjnie krótki quiz elektrokardiograficzny. Quiz z poprzedniego numeru „Kardiologii w Praktyce” został obecnie omówiony przed doktor Ingę Chlewicką. Mam nadzieję, że elektrokardiograficzne
zagadki stanowią dla Państwa miłe urozmaicenie lektury.
Serdecznie zapraszam Państwa do lektury czasopisma.
Jacek Lewandowski
46
Kardiologia w Praktyce
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
dr n. med. Piotr Gryglas, lek. med. Olga Możeńska
Nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży cz. 2
– leczenie farmakologiczne
Hypertension in pregnancy – pharmacological therapy
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego
Streszczenie
W artykule przedstawiono zasady farmakoterapii i podstawowe grupy leków hipotensyjnych stosowane
u kobiet w ciąży. Zalecenia zilustrowano przypadkiem klinicznym.
Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, ciąża, leczenie farmakologiczne
Abstract
Principles of pharmacotherapy and main hypotensive drugs in therapy of hypertension in pregnancy have
been presented. Case report has been shown to exemplify recommendations.
Key words: hypertension, pregnancy, pharmacological hypertension
Wstęp
W części pierwszej artykułu w poprzednim
numerze „Kardiologii w Praktyce” opisano definicję,
epidemiologię, przyczyny i patofizjologię nadciśnienia tętniczego u ciężarnych oraz niefarmakologiczne
metody leczenia. W kontynuacji artykułu opisano farmakologiczne metody leczenia, jakie wdrażamy, jeżeli
wartości ciśnienia tętniczego przekroczą, według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, 150/95 mmHg lub 140/90 mmHg u ciężarnej
z towarzyszącym białkomoczem lub stwierdzanymi
uprzednio powikłaniami narządowymi, cukrzycą lub
chorobą nerek. Należy podkreślić, że dobór farmakoterapii u kobiet ciężarnych wymaga znacznego stopnia indywidualizacji w zależności od wywiadu, wieku
oraz chorób współistniejących.
Leki z wyboru
Towarzystwa naukowe (m.in. Amerykańskie
Towarzystwo Endokrynologii Klinicznej, Europejskie
Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego, Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego) zalecają jako leki
z wyboru metyldopę, labetalol i nifedypinę jako leczenie nadciśnienia generowanego ciążą oraz siarczan
magnezu jako leczenie przeciwdrgawkowe u kobiet ze
stanem przedrzucawkowym i wysokim ryzykiem drgawek. Natomiast dopuszczenie do stosowania w ciąży
mają wszystkie grupy leków hipotensyjnych z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego (ACEi) i antagonistów receptora dla angiotensyny II (ARB). Dodatkowe zastrzeżenia dotyczą również diuretyków.
ACEi mają udowodniony wpływ na wrodzony
niedorozwój nerek u płodu i zwiększone ryzyko śmierci wewnątrzmacicznej, jeżeli stosuje się je w drugim
i trzecim trymestrze ciąży, oraz zwiększają ryzyko
rozwoju wad wrodzonych układu krążenia i układu
nerwowego, jeżeli są stosowane w pierwszym trymestrze ciąży. W badaniach na płodach zwierząt wykazano silne zaburzenia w rozwoju twarzoczaszki i cewy
nerwowej. Diuretyki jako leki o działaniu hipotensyjKardiologia w Praktyce
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
49
P. Gryglas, O. Możeńska: Nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży cz. 2 – leczenie farmakologiczne
nym powinny być stosowane w ciąży bardzo ostrożnie
i tylko w uzasadnionych przypadkach (choroby układu krążenia i nerek z retencją płynów dużego stopnia)
z uwagi na ryzyko zmniejszenia przepływu łożyskowego, rozwój małowodzia i małopłodzia.
Alfa-adrenolityki
Metyldopa – wykazuje wysoką skuteczność
i duże bezpieczeństwo stosowania, w warunkach ambulatoryjnych dawka dobowa nie powinna przekroczyć
2 g/24 h, natomiast maksymalna dopuszczalna dobowa dawka w sytuacjach szczególnych to 4 g/24 h. Według najbardziej aktualnych wyników badań naukowych nie powoduje odległych powikłań u dzieci matek
leczonych w czasie ciąży. Udowodniono, że metyldopa
poprawia przepływ łożyskowy i jednocześnie zwiększa
ukrwienie i odżywienie płodu.
Antagoniści kanałów wapniowych
Nifedypina – jej działanie hipotensyjne polega
na rozszerzeniu łożyska naczyniowego poprzez działanie rozkurczowe na mięśnie gładkie ścian naczyń.
Jest szczególnie przydatna w przypadku ciężkich postaci nadciśnienia, rzucawki i przełomu nadciśnieniowego. Jeśli lek stosowany jest w postaci tabletek,
nie należy go dzielić ani rozgryzać i dawka dobowa
nie powinna przekraczać 120–180 mg/dobę. Natomiast w kapsułkach o przedłużonym działaniu dawka dobowa nie powinna przekroczyć 120 mg/dobę.
Należy również pamiętać, że jako działanie niepożądane mogą wystąpić obrzęki podudzi.
Werapamil – nie zaburza rozwoju płodu i nie
ma wpływu teratogennego. Może być stosowany
bezpiecznie w I trymestrze ciąży, gdyż nie zaburza
organogenezy. To dobry wybór u kobiet, które miały
nadciśnienie rozpoznane jeszcze przed ciążą, i może
stanowić dobry zamiennik dotychczasowego leczenia. Należy jednak pamiętać, że przy stosowaniu
pełnej dawki werapamil może hamować, a nawet
blokować czynność skurczową macicy, spowalniając akcję porodową i powodując konieczność zabiegowego rozwiązania ciąży. W leczeniu przewlekłym dawka dobowa nie powinna być większa niż
480 mg/dobę, wyjątkowo przez krótki okres można
podać do 600 mg/dobę.
Wazodylatatory tętnicze
Dihydralazyna – jest skuteczna i bezpieczna,
nie należy jednak przekraczać dawki 300 mg/dobę.
Jest lekiem z wyboru w ciężkich postaciach nadciśnienia. Opisywano objawy rzekomotoczniowe i trombocytopenię po jej podaniu.
Nitroprusydek sodu – jest szybko działającym
lekiem, o krótkim czasie półtrwania, do stosowania
50
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
parenteralnego w wyjątkowych sytuacjach klinicznych nagłej potrzeby obniżenia ciśnienia tętniczego.
Jeżeli ciśnienie krwi przekracza 170/110 mmHg, należy podać 0,25 mg/kg/min we wlewie ciągłym i modyfikować dawkę, monitorując ciśnienie, nie przekraczać jednak dawki 5 mg/kg/min. Dłuższe stosowanie należy prowadzić, monitorując poziom cyjanków
u matki i poziom tiocyjanów u płodu, z uwagi na możliwość zatrucia.
Adrenolityki hybrydowe
Labetalol – jest lekiem wysoce skutecznym
i bardzo bezpiecznym, działa, zmniejszając opór obwodowy i zmniejszając rzut minutowy serca. Nie zaburza
przepływu łożyskowego. Dobowa dawka maksymalna
nie powinna przekraczać 2400 mg/dobę. Jego dodatkową zaletą jest korzystny wpływ na dojrzewanie płodu i produkcję surfaktantu u płodu.
Beta-adrenolityki
Działanie beta-adrenolityków może maskować
objawy ostrej hipoglikemii i może pozornie niwelować
objawy nadczynności tarczycy. Nagłe odstawienie
może nasilić objawy nadczynności tarczycy, a nawet
spowodować przełom tarczycowy.
Metoprolol – jest selektywnym beta-1 adrenolitykiem, który może obniżać skuteczność skurczów
porodowych macicy. Zalecaną dawką jest 50–400
mg/dobę.
Atenolol – jest również selektywnym beta-1
adrenolitykiem, jednak należy stosować go ze szczególną ostrożnością z uwagi na doniesienia dotyczące
zaburzeń wzrostu wewnątrzmacicznego u płodu w zależności od czasu trwania terapii. W literaturze opisywano przy stosowaniu w III trymestrze ciąży częstsze
występowanie hipoksji i bradykardii u płodu. Natomiast u dzieci matek leczonych beta-adrenolitykami
opisywano częstsze występowanie hiperbilirubinemii,
hipoglikemii i zaburzeń oddychania.
Diuretyki
Diuretyki nie są zalecane za względu na działanie sodopędne i zmniejszające wolemię. Leki z tej
grupy zmniejszają przepływ łożyskowy i mogą predysponować do ujawnienia się stanu przedrzucawkowego lub jawnej rzucawki. Niewątpliwie mogą pogarszać
przebieg zespołu przedrzucawkowego. Dodatkowo
mogą wywoływać trombocytopenię u płodu. Zarówno
hydrochlorotiazyd, jak i furosemid powinny być stosowane w absolutnie wyjątkowych sytuacjach, z uwagi na duże ryzyko zaburzenia przepływu przez łożysko, małowodzie i małopłodzie. Jednak ze względu
na sytuacje szczególne, takie jak niewydolność serca
(niezależnie od przyczyny), istnieje możliwość ich za-
stosowania, ale całkowicie z uwzględnieniem indywidualizacji terapii.
Karmienie piersią
Wszystkie leki hipotensyjne przenikają do mleka matki. Po porodzie u kobiety karmiącej piersią
można stosować wyjątkowo:
•metyldopę,
•dihydralazynę,
•klonidynę 0,15 mg/24 h,
•werapamil 120 mg/24 h.
Przypadek kliniczny – kontrola
nadciśnienia tętniczego u ciężarnych
za pomocą ABPM
Opis przypadku
Kobieta ciężarna, 28 lat, pierwsza ciąża, 22. tydzień, dotychczas bez leków (tab. 1–3).
ciśnienia mogą wywoływać odruchowy skurcz naczyń
łożyskowych prowadzący również do okresowego niedotlenienia płodu, a nawet uszkodzenia płodu lub
jego obumarcia. W opisywanym przypadku zwraca
uwagę zwyżka ciśnienia 180/150 mmHg w trakcie
istotnego wysiłku fizycznego (marsz po schodach).
Taka pojedyncza zwyżka ciśnienia, która spełnia kryteria przełomu nadciśnieniowego, może być niezwykle niebezpieczna dla płodu. Stwierdzenie podobnych
wartości zwyżek ciśnienia, mimo stosunkowo niskich
średnich wartości ciśnienia, nakazuje włączenie leczenia hipotensyjnego u kobiety ciężarnej. W opisie
należy także zwrócić uwagę na zachowanie się czynności serca, oceniając, czy nie ma tendencji do tachykardii. W opisywanym przypadku stwierdza się
tendencję do przyspieszonej czynności pracy serca.
Dlatego też, rozważając dobór terapii hipotensyjnej
u tej pacjentki, wskazane wydaje się zastosowanie labetalolu w połączeniu z metyldopą.
Tabela 1. Średni zapis z 24 godzin.
Ciśnienie tętnicze (mmHg):
Minimalne
Średnie
Maksymalne
Skurczowe
124
147
180
Rozkurczowe
86
105
150
Średnie
100
120
154
Średnie tętno
64/min
86/min
123/min
Tabela 2. Średni zapis z godzin 6.00–22.00.
Minimalne
Średnie
Maksymalne
Skurczowe
124
149
180
Rozkurczowe
86
106
150
Średnie
100
120
154
Średnie tętno
64/min
91/min
123/min
Minimalne
Średnie
Maksymalne
Skurczowe
131
142
164
Rozkurczowe
95
102
116
Średnie
107
117
135
Średnie tętno
66/min
74/min
97/min
Opis badania
Nieprawidłowe wartości ciśnienia tętniczego z zaburzonym jego dobowym rytmem. W ocenie
ABPM u osoby ciężarnej należy uwzględnić ekstremalne wartości, zarówno wartości najniższe, jak
i najwyższe. Epizody hipotonii mogą przyczyniać się
do okresowego niedokrwienia płodu, skutkującego zaburzeniami wzrostu i rozwoju płodu. Z drugiej
strony, stwierdzone nawet pojedyncze istotne zwyżki
Propozycja leczenia
Labetalol w dawce 1 × 100 mg (rano).
Metyldopa w dawce: 3 × 250 mg (250 mg [rano]
– 250 mg [południe] – 250 mg [wieczór]). Zalecono kontrolne ABPM za 4 tygodnie.
Po 4 tygodniach terapii, 23. tydzień ciąży, uzyskano następujący efekt hipotensyjny (tab. 4–6).
Uzyskano zadowalającą kontrolę ciśnienia
tętniczego i poprawę jego dobowego rytmu (uzyskuKardiologia w Praktyce
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
51
Tabela 4. Średni zapis z 24 godzin.
Minimalne
Średnie
Maksymalne
Skurczowe
100
129
156
Rozkurczowe
58
86
117
Średnie
74
100
128
Średnie tętno
57/min
75/min
99/min
Minimalne
Średnie
Maksymalne
Skurczowe
102
133
156
Rozkurczowe
58
89
117
Średnie
74
103
128
Średnie tętno
57/min
77/min
99/min
Minimalne
Średnie
Maksymalne
Skurczowe
100
121
152
Rozkurczowe
63
80
100
Średnie
76
95
119
Średnie tętno
63/min
71/min
84/min
jąc charakterystyczny spadek w godzinach nocnych).
Utrzymano dotychczasowe leczenie, jednak nadal
zwracają uwagę zwyżki ciśnienia podczas wysiłku
fizycznego. Zalecono „fotelowo-łóżkowy” tryb życia
i kontrolne ABPM za 4 tygodnie.
Adres autorów:
dr n. med. Piotr Gryglas
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a
e-mail: [email protected]
Piśmiennictwo:
1. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol.
2000 Jul, 183(1): S1-S22. 2. Magee L.A., Helewa M., Moutquin J.M. et al.: Diagnosis, Evaluation, and Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada [serial online]. 2008 March, 30: S1-S48. 3. Khalil A., Jauniaux E., Harrington
K.: Antihypertensive therapy and central hemodynamics in women with hypertensive disorders in pregnancy. Obstet. Gynecol. 2009 Mar, 113(3):
646-54. 4. Toh S., Mitchell A.A., Louik C., Werler M.M., Chambers C.D., Hernandez-Diaz S.: Selective serotonin reuptake inhibitor use and risk of
gestational hypertension. Am. J. Psychiatry. 2009 Mar, 166(3): 320-8.
5. Poon L.C., Kametas N.A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K.H.: First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension. 2009 May, 53(5): 812-8. 6. Abalos E., Duley L., Steyn D.W., Henderson-Smart D.J.: Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2007 Jan 24, CD002252. 7. American Association of Clinical Endocrinologists medical
guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of hypertension. National Guideline Clearinghouse. 8. Cooper W.O., Hernandez-Diaz
S., Arbogast P.G., Dudley J.A., Dyer S., Gideon P.S. et al.: Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N. Engl.
J. Med. 2006 Jun 8, 354(23): 2443-51. 9. Caritis S., Sibai B., Hauth J. et al.: Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N. Engl. J. Med. 1998 Mar 12, 338(11): 701-5.
10. Levine R.J., Hauth J.C., Curet L.B. et al.: Trial of calcium to prevent preeclampsia. N. Engl. J. Med. 1997 Jul 10, 337(2): 69-76. 11. Knuist M.,
Bonsel G.J., Zondervan H.A., Treffers P.E.: Low sodium diet and pregnancy-induced hypertension: a multi-centre randomised controlled trial. Br.
J. Obstet. Gynaecol. 1998 Apr, 105(4): 430-4. 12. Sibai B.M., Villar M.A., Bray E.: Magnesium supplementation during pregnancy: a double-blind
randomized controlled clinical trial. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989 Jul, 161(1): 115-9. 13. Coomarasamy A., Honest H., Papaioannou S. et al.: Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review. Obstet. Gynecol. 2003 Jun, 101(6): 1319-32. 14. Rumbold A., Duley L., Crowther C.A., Haslam R.R.: Antioxidants for preventing pre-eclampsia. Cochrane Database Syst. Rev. 2008 Jan 23, CD004227.
15. Craici I., Wagner S., Garovic V.D.: Preeclampsia and future cardiovascular risk: formal risk factor or failed stress test? Ther. Adv. Cardiovasc.
Dis. 2008 Aug, 2(4): 249-59. 16. Aali B.S., Nejad S.S.: Nifedipine or hydralazine as a first-line agent to control hypertension in severe preeclampsia.
52
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002 Jan, 81(1): 25-30. 17. Brown M.A., Buddle M.L., Farrell T., Davis G.K.: Efficacy and safety of nifedipine tablets
for the acute treatment of severe hypertension in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002 Oct, 187(4): 1046-50. 18. Chappell L.C., Seed P.T., Briley
A.L. et al.: Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial. Lancet 1999 Sep 4, 354(9181):
810-6. 19. Duley L., Henderson-Smart D.J.: Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2002,
CD001449.
20. Lucas M.J., Leveno K.J., Cunningham F.G.: A comparison of magnesium sulfate with phenytoin for the prevention of eclampsia. N. Engl. J. Med.
1995 Jul 27, 333(4): 201-5. 21. Magee L.A., Cham C., Waterman E.J. et al.: Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: metaanalysis. BMJ 2003 Oct 25, 327(7421): 955-60. 22. Magpie Trial Collaboration Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from
magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002 Jun 1, 359(9321): 1877-90. 23. Mulrow C.D., Chiquette
E., Ferrer R.L.: Management of chronic hypertension during pregnancy. Evidence Report/Technology Assessment No. 14. 2000 Aug, AHRQ Publication No. 00-E011. 24. Podymow T., August P.: Update on the use of antihypertensive drugs in pregnancy. Hypertension 2008 Apr, 51(4): 960-9.
25. Powrie R.O., Rosene-Montella K.: Hypertension and preeclampsia. W: Medical Care of the Pregnant Patient. Lee R., Rosene-Montella L., Barbour L.A., Garner P.R., Keely E. (red.). Philadelphia, Pa: American College of Physicians, 2000: 185-208. 26. Sibai B.M., Mabie W.C., Shamsa F. et al.:
A comparison of no medication versus methyldopa or labetalol in chronic hypertension during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990 Apr, 162(4):
960-6; discussion 966-7. 27. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch. Intern. Med. 1997 Nov 24, 157(21): 2413-46. 28. von Dadelszen P., Magee L.A.: Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: an updated metaregression analysis. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2002 Dec, 24(12): 941-5. 29. Levine R.J., Ewell M.G.,
Hauth J.C. et al.: Should the definition of preeclampsia include a rise in diastolic blood pressure of ≥15 mmHg to a level <90 mmHg in association
with proteinuria? Am. J. Obstet. Gynecol. 2000, 183: 787-92.
30. Nadciśnienie tętnicze. Januszewicz A., Januszewicz W., Szczepańska-Sadowska E., Sznaj-Derman M. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków
2004. 31. Hnat M.D., Sibai B.M., Caritis S. et al.: National perinatal outcome in women with recurrent preeclampsia compared with women who develop preeclampsia as nulliparas. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002, 186: 422-6. 32. Sibai B.M., Caritis S.N., Thom E. et al.: Prevention of preeclampsia
with low-dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N. Engl. J. Med. 1993, 329: 1213-8. 33. Shennan A., Gupta M., Halligan A. et al.: Lack of reproducibility in pregnancy
of Korotkoff phase IV as measured by mercury sphygmomanometry. Lancet 1996, 347: 139-42. 34. Working group report on high blood pressure in
pregnancy. National Institutes of Health, Washington DC 2000.
35. American College of Obstetricians and Gynecologists. Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. ACOG Committee Opinion No.
210, American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington DC 1998. 36. Effect of antenatal steroids for fetal maturation on perinatal
outcomes. NIH Consensus Statement 1994, 12: 1. 37. Staessen J.A., Asmar R., De Buyzere M. et al.: Participants of the 2001 Consensus Conference
on Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Task Force II: blood pressure measurement and cardiovascular outcome. Blood Press Monit 2001, 6:
355-70. 38. Churchill D., Perry I.J., Beevers D.G.: Ambulatory blood pressure in pregnancy and fetal growth. Lancet 1997, 349: 7-10. 39. Penny
J.A., Halligan A.W., Shennan A.H. et al.: Automated, ambulatory, or conventional blood pressure measurement in pregnancy: which is the better
predictor of severe hypertension? Am. J. Obstet. Gynecol. 1998, 178: 521-6.
40. Perry I.J., Stewart B.A., Brockwell J. et al.: Recording diastolic blood pressure in pregnancy. BMJ 1990, 301: 1198. 41. Higgins J.R., de Swiet M.:
Blood pressure measurement and classification in pregnancy. Lancet 2001, 357: 131-5. 42. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2003, 24: 761-81. 43. Moutquin J.M., Garner R.R., Burrows R.F. et al.: Report of the Canadian Hypertension Society Consensus
Conference: 2. Nonpharmacologic management and prevention of hypertensive disorders in pregnancy. Can. Med. Assoc. J. 1997, 157: 907-19. 44.
Gilbert J.S., Cox L.A., Mitchell G., Nijland M.J.: Nutrient-restricted fetus and the cardio-renal connection in hypertensive offspring. Expert Rev.
Cardiovasc. Ther. 2006, 4: 227-37.
45. Hofmeyr G.J., Atallah A.N., Duley L.: Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems.
Cochrane Database Syst. Rev. 2006: CD001059. 46. Olsen S., Secher N.J., Tabor A. et al.: Randomised clinical trials of fish oil supplementation in
high risk pregnancies. Fish Oil Trials In Pregnancy (FOTIP) Team. BJOG 2000, 107: 382-95. 47. Knight M., Duley L.,Henderson-Smart D.J.,King
J.F.: Antiplatelet agents for preventing and treating pre-eclampsia. Cochrane Database Syst. Rev. 2007: CD000492. 48. Sibai B.M., Mabie W.C.,
Shamsa F. et al.: A comparison of no medication versus methyldopa or labetalol in chronic hypertension during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol.
1990, 162: 960-6. 49. Gruppo di Studio Ipertensione in Gravidanza. Nifedipine versus expectant management in mild to moderate hypertension in
pregnancy. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998, 105: 718-22.
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
53
lek. med. Monika Litwinowicz, prof. dr hab. n. med. Bogna Wierusz-Wysocka
Aterogenna dyslipidemia w zespole
metabolicznym i cukrzycy*
Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and diabetes
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Bogna Wierusz-Wysocka
Streszczenie
W dzisiejszym świecie cukrzyca typu 2 jest nie tylko chorobą związaną z nieprawidłowym wydzielaniem
lub działaniem insuliny. U podstaw jej rozwoju leży zespół metaboliczny powstający w następstwie nieprawidłowych nawyków behawioralnych. Schorzenie to prowadzić może do rozwoju przewlekłych powikłań naczyniowych stanowiących stan zagrożenia życia. Za jedne z najistotniejszych następstw niewyrównanej metabolicznie
cukrzycy uznać można rozwijające się na podłożu miażdżycy choroby układu sercowo-naczyniowego. Zazwyczaj
z cukrzycą typu 2 lub z zespołem metabolicznym współistnieją zaburzenia gospodarki lipidowej, które charakteryzują się podwyższonym stężeniem triglicerydów, niskim stężeniem cholesterolu frakcji HDL oraz obecnością
małych gęstych LDL – są one określane mianem aterogennej dyslipidemii.
Słowa kluczowe: zespół metaboliczny, cukrzyca, dyslipidemia, cholesterol, aterogenna dyslipidemia
Abstract
Nowadays type 2 diabetes is not only a disease connected with impaired insulin secretion. At the bottom
of its development is metabolic syndrome occurring as a consequence of bad behavioural habits. The disease
may lead to life-threatening chronic complications. Diseases of cardiovascular system developing due to atherosclerosis may be recognised as the most serious consequences of poor metabolic control of diabetes. Dyslipidemia characterized by increased triglyceride level, low level of HDL cholesterol and presence of small, dense LDL
often occurs with type 2 diabetes and metabolic syndrome. It is called atherogenic dyslipidemia.
Key words: metabolic syndrome, diabetes, dyslipidemia, cholesterol, atherogenic dyslipidemia
Wprowadzenie
Wraz z rozwojem cywilizacji zespół metaboliczny
jest coraz częściej ujawniającym się schorzeniem. Chociaż w ostatnich latach kwestionuje się jego rozpoznawanie, to jednak problem następstw otyłości i ich leczenia pozostaje mimo wszystko otwarty. Zaniechanie
rozpoznawania zespołu metabolicznego jako konste-
lacji czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego nie ograniczy bowiem zjawiska jednoczesnego
występowania otyłości typu brzusznego, hiperinsulinemii, insulinooporności, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i zaburzeń gospodarki węglowodanowej o różnej intensywności. Należy przypuszczać, że waga tego
problemu będzie jeszcze narastać, ponieważ hiperinsuKardiologia w Praktyce
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
55
M. Litwinowicz, B. Wierusz-Wysocka: Aterogenna dyslipidemia w zespole metabolicznym i cukrzycy
linemii i insulinooporności, leżącym u podstaw zespołu metabolicznego, przypisuje się dzisiaj kluczową rolę
także w rozwoju wielu postaci nowotworów.
Uważa się, że rozwój zespołu metabolicznego
o wiele lat wyprzedzany jest przez otyłość, zwłaszcza
typu brzusznego, wywołaną nieprawidłowymi nawykami behawioralnymi. Współczesny tryb życia charakteryzuje się bowiem niewspółmiernie wysokim dowozem
energii w pożywieniu w stosunku do jej wydatkowania, co sprzyja przerostowi adipocytów. Dysproporcja
ta spowodowana jest przede wszystkim ograniczoną
obecnie do minimum aktywnością fizyczną. Ponadto
zasadniczym źródłem energii we współczesnym świecie są produkty bogato węglowodanowe o wysokim
indeksie glikemicznym. Tego rodzaju dieta, z wysoką
zawartością węglowodanów, nasila sekrecję insuliny,
hormonu o silnym anabolicznym działaniu. Sprzyja to zwiększeniu masy ciała, z brzuszną lokalizacją
odkładanego tłuszczu, i prowadzi do przerostu adipocytów z zaburzoną ich funkcją. Również pokarmy
bogate w tłuszcze nasycone, poprzez zaburzenia czynności komórek wątroby (niealkoholowe stłuszczenia
wątroby i rozwój insulinooporności), nasilają sekrecję
insuliny. Hiperinsulinemii pośrednio sprzyjają także
powszechnie używane środki spożywcze zawierające
konserwanty (np. glutaminian sodu) indukujące insulinooporność. Do zmniejszenia wrażliwości tkanek na
działanie insuliny prowadzi również nikotynizm.
Aktualnie uważa się, że hiperinsulinemia stanowi ogniwo łączące niezdrowy styl życia, otyłość, zapalenie, hiperglikemię, dyslipidemię, przyspieszoną
aterogenezę, nasiloną angiogenezę z nasiloną proliferacją komórek i z hamowaniem ich apoptozy. Rozwijająca się w warunkach hiperinsulinemii otyłość typu
brzusznego warunkuje rozwój nadciśnienia tętniczego
oraz zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej
[1]. Adipocyty są bowiem komórkami endokrynnymi,
wydzielającymi hormony (m.in. leptynę i adiponektynę), cytokiny (m.in. TNFα, interleukinę-6), substancje wazoaktywne (angiotensynę II) i czynniki wzrostu
(insulinopodobny czynnik wzrostu – IGF-1, tkankowy
czynnik wzrostu – TGFβ, czynnik wzrostu fibroblastów
– FGF oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii monocytów – MCSF), odgrywające istotną rolę w rozwoju
insulinooporności, nadciśnienia tętniczego i nowotworów. Są także źródłem inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1) zaburzającego równowagę w układzie
krzepnięcia i fibrynolizy. Ponadto adipocyty w warunkach hiperinsulinemii i insulinooporności są miejscem
nasilonego uwalniania nieestryfikowanych kwasów
tłuszczowych (Free Fatty Acid, FFA), odpowiedzialnych
m.in. za rozwój dyslipidemii. Insulinooporność komórek wątrobowych i mięśniowych warunkuje natomiast
rozwój zaburzeń gospodarki węglowodanowej.
56
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
Insulinooporność narasta wraz ze zwiększaniem się liczby i objętości adipocytów. Sugeruje się, że
równolegle ze zjawiskiem insulinooporności (zapalenie)
rozpoczyna się destrukcja ściany naczyniowej (zapalenie), prowadząca na dalszym etapie do rozwoju chorób
układu sercowo-naczyniowego. Miejscowy proces zapalny rozpoczyna się z chwilą aktywacji pod wpływem
FFA i hiperglikemii kinaz szlaków sygnałowych (PKC,
p70SK, SAPK, JNK, p38 MAPK), a zwłaszcza szlaku
AMP-kinazy (AMPK) [17]. Enzym ten stanowi bowiem
specyficzny „czujnik” komórek, odpowiedzialny za
prawidłowy wewnątrzkomórkowy metabolizm energetyczny, a tym samym za prawidłową ich czynność.
Z ostatnich badań wynika, że sprawność działania
AMP-kinazy powiązana jest ściśle z czynnikami transkrypcyjnymi inicjującymi (NFκB) lub hamującymi
(IKKβ) rozwój procesu zapalnego.
Po raz pierwszy zespół metaboliczny został opisany w latach dwudziestych XX wieku, natomiast jego
historia sięga XVII wieku [2, 3]. Od tego momentu pojawiło się wiele definicji tego zaburzenia. Podstawowe
składowe definicji były na ogół stałe, różnice natomiast
dotyczyły kryteriów rozpoznania [4]. Od 2005 roku
mianem zespołu metabolicznego, według definicji
wprowadzonej przez International Diabetes Federation
(Międzynarodowe Towarzystwo Diabetologiczne, IDF),
określa się występowanie otyłości brzusznej (w Europie obwód talii ≥80 cm u kobiet i ≥94 cm u mężczyzn) oraz dodatkowo współistnienie dwóch z czterech kryteriów: zwiększonego stężenia triglicerydów
>1,7 mmol/l (>150 mg/dl) lub skutecznego leczenia
hipertriglicerydemii, zmniejszonego stężenia cholesterolu frakcji HDL <1,03 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn
i <1,29 mmol/l (<50 mg/dl) u kobiet lub leczenie niskiego stężenia cholesterolu frakcji HDL, podwyższonego ciśnienia tętniczego skurczowego ≥130 mmHg
lub rozkurczowego ≥85 mmHg albo leczenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego, zwiększonego
stężenia glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l (≥100 mg/dl)
lub rozpoznanej wcześniej cukrzycy typu 2 [3, 5].
W październiku 2009 roku na łamach „Circulation”
pojawiła się nowa definicja zespołu metabolicznego.
W tworzeniu nowych kryteriów rozpoznania zespołu
metabolicznego udział wzięły: International Diabetes
Federation (Międzynarodowe Towarzystwo Diabetologiczne, IDF), National Heart, Lung and Blood Institute
(NHLBI), World Heart Federation, International Atherosclerosis Society oraz American Heart Association
(AHA). Zakłada się, że stworzenie nowej, ujednoliconej
przez wiele towarzystw naukowych definicji zespołu
metabolicznego ułatwi w przyszłości jego rozpoznanie
i zakończy nieustające dyskusje w tym zakresie. Podstawowa zmiana dotyczy obwodu talii. Ustalono, że
kryterium zwiększonego obwodu talii będzie dostoso-
wane do poszczególnych populacji. Pozostałe kryteria
rozpoznawcze obejmują: zwiększone stężenie triglicerydów w surowicy >1,7 mmol/l (>150 mg/dl) lub leczenie hipertriglicerydemii, zmniejszone stężenie cholesterolu frakcji HDL <1,03 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn i <1,29 mmol/l (<50 mg/dl) u kobiet lub leczenie
niskiego stężenia cholesterolu frakcji HDL, podwyższone ciśnienie tętnicze skurczowe ≥130 mmHg lub rozkurczowe ≥85 mmHg albo skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego, zwiększone stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo ≥5,6 mmol/l (≥100 mg/dl)
lub prawidłowe leczenie podwyższonej uprzednio glikemii. Ustalono, że u pacjentów spełniających 3 spośród
5 kryteriów można rozpoznać zespół metaboliczny [6].
Częstość występowania zespołu metabolicznego
w Polsce oceniono w badaniu NATPOL PLUS przeprowadzonym w 2002 roku. Stwierdzono wówczas występowanie zespołu metabolicznego u ok. 20% osób, przy
czym zaburzenie to obserwowano częściej u kobiet
(22%) niż u mężczyzn (18%). W porównaniu z badaniami przeprowadzonymi w 1988 roku zanotowano
wyraźny wzrost częstości jego występowania, ponieważ w tym okresie zespół metaboliczny stwierdzono
u 5,7% kobiet i 9,3% mężczyzn. Również inne badania
potwierdzają wzrost częstości występowania tej jednostki chorobowej w populacji polskiej wraz z rozwojem cywilizacji [7].
Poznając patofizjologiczną historię rozwoju cukrzycy typu 2, trudno nie uznać, że jest ona naturalną
konsekwencją zespołu metabolicznego, podobnie jak
choroby układu sercowo-naczyniowego czy nowotwory. Natomiast typową składową zespołu metabolicznego wydaje się stan przedcukrzycowy, w którym obok
insulinooporności, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i zaburzeń gospodarki węglowodanowej (hiperglikemia na czczo i/lub nietolerancja glukozy) występuje
też hiperinsulinemia. Ma ona silne mitogenne działanie, dlatego też przypisuje się jej niezwykle ważną rolę
w procesie przebudowy ściany naczyniowej (miażdżyca). W cukrzycy natomiast wydzielanie insuliny systematycznie się zmniejsza, aby po mniej więcej 8 latach
osiągnąć taki poziom, przy którym dla normalizacji
glikemii niezbędna jest suplementacja insuliną egzogenną. Przewlekła hiperglikemia niezależnie od tego,
czy mieści się w zakresie wartości typowych dla stanu przedcukrzycowego, czy też dla cukrzycy, a także
duże wahania jej wartości we krwi (glikemia poposiłkowa) prowadzą do rozwoju powikłań naczyniowych,
zwłaszcza o charakterze mikroangiopatii cukrzycowej.
Powstanie tego typu zaburzeń naczyniowych przyspiesza obecność nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii.
Ich współwystępowanie jest przede wszystkim jednak
podstawowym warunkiem rozwoju zmian miażdżycowych, odpowiedzialnych za wzrost ryzyka sercowo-na-
czyniowego. Choroby serca i naczyń są z kolei zasadniczą przyczyną zgonów w tej grupie pacjentów [8, 9].
Zaobserwowano, że u pacjentów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, a zwłaszcza u osób z cukrzycą, także powikłania ze strony układu krążenia
występują częściej niż w populacji osób bez hiperglikemii [10, 11]. Dlatego równoczesna obecność zaburzeń gospodarki węglowodanowej, nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii wymusza konieczność stosowania
wielokierunkowej, wielolekowej terapii skupionej na
różnych celach terapeutycznych. Tylko taki sposób
postępowania przynieść może w przyszłości korzyści
kliniczne, zwłaszcza związane z układem sercowo-naczyniowym [10].
Dyslipidemia aterogenna, miażdżyca
i insulinooporność
Zmiany w zakresie gospodarki lipidowej, typowe
dla zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2, charakteryzują się podwyższonym stężeniem triglicerydów,
niskim stężeniem cholesterolu frakcji HDL oraz obecnością małych gęstych LDL. Określane są one mianem
aterogennej dyslipidemii [12]. Uznawana jest ona za
czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy u osób z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej [13]. Aterogenna
dyslipidemia powiązana jest ściśle z hiperinsulinemią
i insulinoopornością [14].
Do nadmiernej sekrecji insuliny dochodzi w warunkach fizjologicznych w następstwie spożywania
zbyt dużej ilości pokarmów bogato węglowodanowych,
zwłaszcza o wysokim indeksie glikemicznym. W odpowiedzi zwiększa się sekrecja katecholamin i hormonów sterydowych. Te niewielkie nawet zaburzenia
hormonalne sprzyjają przyrostowi tkanki tłuszczowej,
zwłaszcza o brzusznej lokalizacji. W tych warunkach
w adipocytach nasila się lipoliza prowadząca do zwiększonego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych
(FFA) i nasilonego ich transportu do wątroby. Warunkuje to wzrost wątrobowej produkcji lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), a także triglicerydów.
Pokarmy bogate w tłuszcze nasycone także przyczyniają się do zwiększonego stężenia FFA
w surowicy i nasilonej w wątrobie syntezy lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Zjawisko to ulega
intensyfikacji przy stosowaniu diety bogato węglowodanowej wywołującej hipersekrecję insuliny. Powoduje ona bowiem nasilenie ekspresji syntazy kwasów
tłuszczowych w hepatocytach, nasilającej syntezę lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Są one odpowiedzialne za rozwój niealkoholowego stłuszczenia
wątroby przebiegającego z insulinoopornością komórek wątroby, zwiększoną wątrobową produkcją glukozy (glukoneogeneza) oraz ze zmniejszonym katabolizmem insuliny.
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
57
Wzrost w surowicy stężenia glukozy i wolnych
kwasów tłuszczowych prowadzi do głębokich zaburzeń wewnątrzkomórkowego metabolizmu komórek
mięśniowych, o cechach nasilonej lipolizy, zwiększonej produkcji wolnych kwasów tłuszczowych i izoprostanów oraz hamowania glikolizy i zmniejszenia wewnątrzkomórkowej oksydacji kwasów tłuszczowych.
W tych warunkach nasilona zostaje synteza triglicerydów i diacylglicerolu, które ograniczają dalsze wykorzystywanie glukozy (insulinooporność).
Typowe dla aterogennej dyslipidemii zwiększone stężenie triglicerydów w surowicy krwi jest związane przede wszystkim ze zwiększoną produkcją i zaburzonym usuwaniem lipoprotein o bardzo małej gęstości (very low density lipoproteins, VLDL) [14, 19]. Do
występowania tych zaburzeń u osób z niewyrównaną
metabolicznie cukrzycą przyczynia się zmniejszona
aktywność osoczowej lipazy lipoproteinowej (LPL). Enzym ten odpowiedzialny jest za hydrolizę triglicerydów
do wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu. Jego
zmniejszona aktywność przyczynia się do upośledzonego usuwania VLDL z organizmu. Wykazano, że normalizacja stężenia glukozy we krwi zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej [20].
Następstwem obniżonej aktywności osoczowej
lipazy lipoproteinowej (LPL) jest również obniżone stężenie HDL-cholesterolu w surowicy. Ta frakcja lipidowa
odgrywa w ustroju, dzięki własnościom przeciwzapalnym i antyoksydacyjnym, rolę czynnika ochraniającego ścianę naczyniową przed rozwojem miażdżycy. Do
zmniejszenia stężenia cholesterolu frakcji HDL przyczynia się również nasilony jego transfer z lipoprotein
o dużej gęstości do lipoprotein bogatych w triglicerydy, a także transport triglicerydów do cząsteczek cholesterolu HDL [14, 20]. Cząsteczki HDL-cholesterolu
bogate w triglicerydy są następnie usuwane z osocza
pod wpływem działania lipazy wątrobowej. Zwiększona aktywność tego enzymu jest charakterystyczna dla
zjawiska insulinooporności stanowiącego podstawę do
rozwoju cukrzycy typu 2. Nasilona aktywność lipazy
wątrobowej przyczynia się również do powstawania
małych gęstych LDL z cząsteczek cholesterolu LDL
wzbogaconych w triglicerydy.
Małe gęste LDL łatwiej niż typowe cząsteczki
tej frakcji lipidowej ulegają oksydacji. W warunkach
hiperglikemii tak zmodyfikowane cząsteczki ulegają
dalszym niekorzystnym zmianom pod wpływem zjawiska glikacji (nieenzymatyczne łączenie się cząsteczki glukozy z łańcuchem aminokwasów). Z uwagi na
ich małą wielkość cząsteczki te łatwo przechodzą do
wnętrza ściany naczyniowej. Biochemiczne modyfikacje LDL ułatwiają z kolei ich wiązanie z odpowiednimi
receptorami makrofagów znajdujących się w błonie
środkowej i wewnętrznej tętnic [13, 14, 20]. Powoduje
58
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
to przekształcenie się makrofagów w komórki piankowate stanowiące zasadniczą składową blaszki miażdżycowej [23].
W powstawaniu zmian miażdżycowych istotną
rolę odgrywa toczący się w ścianie naczynia proces zapalny. Na jego rozwój wpływać mogą wszystkie składowe aterogennej dyslipidemii. W następstwie powstania
w ścianie naczyniowej nacieku tłuszczowego złożonego ze zmodyfikowanych małych gęstych LDL (wstępny
etap miażdżycy) oraz uwalniania z tkanki tłuszczowej
okołonaczyniowej cytokin i czynników wzrostu dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej z następową przebudową ściany naczyniowej oraz z nasiloną angiogenezą.
Zaburzenia metabolizmu glukozy i wolnych kwasów
tłuszczowych (stres oksydacyjny) powodują z kolei
zmiany w obrębie komórek śródbłonka. Zaburzenia
ich czynności prowadzą do nasilonego skurczu naczyń, zwiększonej przepuszczalności, nasilonej angiogenezy, nadkrzepliwości, a także do nasilania się kaskady następujących po sobie zjawisk typowych dla
reakcji zapalnej. Ograniczony zostaje przepływ krwi
w obrębie mikrokrążenia oraz transport składników
odżywczych. W tych warunkach nasileniu ulegają proces zapalny, zjawisko insulinooporności oraz destrukcja ściany naczyniowej.
Występowanie zaburzeń lipidowych o charakterze aterogennej dyslipidemii może być zapowiedzią
mającej się rozwinąć w przyszłości cukrzycy [24].
W populacji polskiej nie jest jednak znana częstość
jej występowania [13, 14]. Szacunkowo ocenia się, że
wśród chorych na cukrzycę typu 2 aterogenna dyslipidemia występuje 2–3 razy częściej niż w populacji
ogólnej [25].
Zalecane wartości oraz monitorowanie
parametrów gospodarki lipidowej u osób
z cukrzycą i zespołem metabolicznym
Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa
Diabetologicznego z 2009 roku u osób z cukrzycą
typu 2, a także z zespołem metabolicznym stężenie
w surowicy cholesterolu całkowitego powinno być
niższe niż 4,5 mmol/l (175 mg/dl), cholesterolu frakcji HDL większe od 1,0 mmol/l (40 mg/dl) dla mężczyzn i większe od 1,3 mmol/l (50 mg/dl) dla kobiet,
triglicerydów mniejsze od 1,7 mmol/l (150 mg/dl),
a cholesterolu frakcji LDL mniejsze niż 2,6 mmol/l
(100 mg/dl). Jeśli z cukrzycą współwystępuje choroba
niedokrwienna serca, wartość cholesterolu LDL powinna być jeszcze bardziej obniżona i wynosić poniżej
1,9 mmol/l (70 mg/dl). Tzw. cholesterol nie-HDL nie
powinien być wyższy niż 3,4 mmol/l (130 mg/dl) [26].
Nie ma dotychczas precyzyjnych zaleceń dotyczących
optymalnych parametrów gospodarki lipidowej u pacjentów z zespołem metabolicznym [22]. Wydaje się
jednak, że obecność stanu przedcukrzycowego u osób
z zespołem metabolicznym wymusić powinna sprowadzenie wartości lipidogramu do wymogów zalecanych
osobom z cukrzycą.
Monitorowanie parametrów gospodarki
lipidowej u osób z cukrzycą i zespołem
metabolicznym
Ocena stężenia cholesterolu całkowitego i poszczególnych jego frakcji powinna być wykonywana
raz do roku, na czczo. W przypadku niewielkiego ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego
(LDL <100 mg/dl, HDL >50 mg/dl, TAG <150 mg/dl)
badania te można przeprowadzać zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego
z 2009 roku co dwa lata [26, 27]. Pierwszą ocenę gospodarki lipidowej u osób z typem 2 cukrzycy należy
przeprowadzić bezpośrednio po rozpoznaniu choroby. Badania w tym zakresie należy powtarzać co rok.
Częstsza kontrola jest wskazana w przypadku obecności nieprawidłowości lipidogramu. W tych przypadkach kontrola parametrów gospodarki lipidowej
powinna być wykonywana co 8 do 12 tygodni, od momentu wdrożenia terapii aż do uzyskania zalecanych
wartości.
Wybrane zagadnienia związane z terapią
zaburzeń lipidowych u osób z cukrzycą
i zespołem metabolicznym
Na poprawę parametrów gospodarki lipidowej
w istotny sposób wpływa korekta zaburzeń gospodarki
węglowodanowej. Umożliwia to zarówno zmiana stylu
życia, jak i farmakoterapia [26, 27]. U osób z typem 1
cukrzycy dobra kontrola glikemii przyczynia się do
wzrostu stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz zmniejszenia koncentracji triglicerydów w surowicy krwi [24].
W przypadkach cukrzycy typu 2, w następstwie prawidłowej kontroli glikemii, zaburzenia gospodarki lipidowej ulegają tylko częściowej poprawie [20, 24]. Właściwa dieta, zmniejszenie masy ciała u osób z nadwagą
lub otyłością, podejmowanie aktywności fizycznej oraz
zaprzestanie palenia tytoniu to elementy stylu życia
wpływające na poprawę lipidogramu u osób z cukrzycą [26, 27]. Zwiększają one bowiem wrażliwość tkanek
na działanie insuliny, co przekłada się na zwiększenie stężenia HDL-C oraz na redukcję triglicerydów
w surowicy krwi [18]. Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego na 2009
rok przyjmuje się, że leczenie dietetyczne powinno być
dobrane indywidualnie dla poszczególnych pacjentów.
Przy wyborze diety należy uwzględniać: wiek pacjenta,
typ cukrzycy, stosowane do tej pory leki, odchylenia
w lipidogramie oraz choroby współistniejące [27]. Dieta bogata w omega-3 nienasycone kwasy tłuszczowe
wpływa na zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji
HDL oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów w surowicy krwi [21, 28]. Z kolei spożywanie dużej ilości
cukrów prostych powoduje obniżenie stężenia HDL-C,
a podwyższenie triglicerydów w surowicy krwi [18]. Na
zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL korzystny wpływ wywiera także normalizacja masy ciała [29–
31]. W tych przypadkach obserwuje się także obniżenie hipertriglicerydemii [26, 29, 32]. Wprowadzenie
wysiłku fizycznego do terapii cukrzycy także zwiększa
stężenie HDL-C oraz powoduje zmniejszenie stężenia triglicerydów w surowicy krwi [31]. Uważa się, że
wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL można osiągnąć również poprzez zaprzestanie palenia tytoniu [30].
W wielu przypadkach pomimo zmiany nawyków behawioralnych nie udaje się uzyskać zalecanych wartości
poszczególnych składowych lipidogramu [19]. Należy
wówczas dodatkowo zastosować farmakoterapię.
Decydując się na rozpoczęcie leczenia farmakologicznego, do wyboru pozostaje kilka grup leków
hipolipemizujących [19]. Dokonując wyboru, należy
zwrócić uwagę na dopasowanie ich do potrzeb określonego pacjenta [8]. Korzystny wpływ na gospodarkę
lipidową wywierają statyny, fibraty, rezyny, pochodne
kwasu nikotynowego, ezetymib oraz oleje ryb [33]. Redukcję stężenia cholesterolu całkowitego oraz obniżenie stężenia LDL-C w surowicy z powodzeniem można
osiągnąć za pomocą statyn. Wywierają one również
niewielki wpływ na zmniejszanie stężenia triglicerydów oraz wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL [19,
31, 33]. Fibraty, czyli pochodne kwasu fibrynowego,
zmniejszają z kolei przede wszystkim stężenie triglicerydów, a w mniejszym stopniu cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL. Dodatkowo w wyraźny
sposób zwiększają stężenie HDL-C [31]. Pod wpływem
ich działania (działanie przeciwzapalne) zmniejsza
się insulinooporność tkanek [34]. Obecność znacznej
hipertriglicerydemii wymaga nie tylko natychmiastowej
zmiany stylu życia, ale także farmakoterapii z użyciem
fibratu, w celu zmniejszenia ryzyka ostrego zapalenia
trzustki [26, 27, 35]. Substancją wpływającą także na
zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C
i triglicerydów jest kwas nikotynowy. Powoduje on także wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL [31]. Może
jednak niekorzystnie wpływać na stężenie glukozy
w surowicy krwi, w sposób zależny od dawki preparatu [27]. Ezetymib z kolei zmniejsza stężenia cholesterolu frakcji LDL oraz cholesterolu całkowitego [31]. Oleje
ryb natomiast zmniejszają przede wszystkim stężenie
triglicerydów w surowicy krwi [33, 35]. Dodatkowo,
w niewielkim stopniu zwiększają stężenie cholesterolu
frakcji LDL. Dlatego też zaleca się ich stosowanie u pacjentów ze znaczną hipertriglicerydemią oraz u osób
leczonych fibratami lub kwasem nikotynowym, u któKardiologia w Praktyce
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
59
rych nadal utrzymuje się zwiększone stężenie triglicerydów [33]. U pacjentów leczonych statyną, u których
stwierdza się hipertriglicerydemię większą lub równą
2 mmol/l pomimo normalizacji stężenia LDL-C, należy rozważyć zwiększenie dawki leku w celu obniżenia
stężenia cholesterolu nie-HDL. Polskie Towarzystwo
Diabetologiczne w takich przypadkach zaleca raczej
zastosowanie terapii skojarzonej złożonej ze statyny
i fibratu lub ze statyny i pochodnej kwasu nikotynowego [26]. Wykazano bowiem istotne korzyści terapeutyczne wynikające z takiego modelu leczenia [27].
Leczenie skojarzone jest często niezbędne u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub z zespołem metabolicznym.
Wpływa ono bowiem na wszystkie składowe aterogennej dyslipidemii, a tym samym zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe [36]. Sugeruje się największe
bezpieczeństwo łączenia simwastatyny lub atorwastatyny z fenofibratem. Dla zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych zaleca się podawanie
fenofibratu w godzinach porannych, natomiast statyny – wieczorem. Ponieważ najczęstszym powikłaniem
dwulekowej terapii hipolipemizującej jest rabdomioliza, dlatego też w czasie trwania tego leczenia rekomenduje się okresową kontrolę kinazy kreatynowej oraz
aminotransferaz. Powinno się również zwracać uwagę na kolor moczu oraz występowanie ewentualnych
dolegliwości bólowych mięśni [37]. Tylko taki sposób
postępowania umożliwia niekiedy skuteczne leczenie
dyslipidemii, przy równoczesnym ograniczeniu do minimum ryzyka związanego z terapią.
ją niekorzystnie na czas życia osób z cukrzycą i/lub
z zespołem metabolicznym [8, 9]. U ich podłoża leży
wiele zaburzeń metabolicznych, w tym aterogenna
dyslipidemia. Wiąże się ona ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia choroby niedokrwiennej serca uznawanej
za powikłanie makronaczyniowe cukrzycy [22]. Wykazano, że u pacjentów z typem 2 cukrzycy ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego jest zbliżone do
obserwowanego u osób bez cukrzycy, u których wcześniej wystąpił zawał mięśnia sercowego [23]. Uważa się,
że obniżona zawartość cholesterolu frakcji HDL w surowicy krwi sprzyja także rozwojowi powikłań mikronaczyniowych [21]. Sądzi się natomiast, że ochronne
działanie na ściany naczyniowe wywiera wysokie stężenie cholesterolu frakcji HDL [38].
Wydaje się zatem, że prawidłowe rozpoznanie
aterogennej dyslipidemii u osób z cukrzycą i zespołem
metabolicznym oraz wdrożenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego może mieć istotny wpływ na
proces prewencji i leczenia cukrzycy oraz chorób układu sercowo-naczyniowego, a także na jakość życia tej
populacji pacjentów.
Adres autorów:
Podsumowanie
lek. med. Monika Litwinowicz
Oddział Chorób Wewnętrznych i Diabetologii
Szpital im. Franciszka Raszei
60-834 Poznań, ul. Mickiewicza 2
tel.: (61) 847-45-79, fax: (61) 847-45-79
Choroby układu sercowo-naczyniowego rozwijające się na podłożu zmian miażdżycowych wpływa-
*Artykuł ukazał się wcześniej w czasopismie „Kardioprofil”
2(35)/2010.
Piśmiennictwo:
1. Grundy S.M., Brewer H.B. Jr., Cleeman J.I., Smith S.C. Jr., Lenfant C.: Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung,
and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004 Jan 27, 109(3): 433-8. 2. Eckel
R., Grundy S., Zimmet P.: The metabolic syndrome. Lancet 2005, 365: 1415-28. 3. Grzeszczak W.: Zespół metaboliczny – definicja, rys historyczny,
epidemiologia. W: Zespół metaboliczny. Mamcarz A. (red.). Medical Education Sp. z o. o., Warszawa 2008: 11-23. 4. Paoletti R., Bolego C., Poli A.,
Cignarella A.: Metabolic syndrome, inflammation and atherosclerosis. Vascular Health and Risk Management 2006, 2(2): 145-52.
5. Sieradzki J.: Cukrzyca i zespół metaboliczny. W: Choroby Wewnętrzne. Szczeklik A. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2005: 1179-215. 6. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., Cleeman J.I., Donato K.A. et al.: Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement
of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart
Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009
Oct 20, 120(16): 1640-5. 7. Janeczko D.: Zespół metaboliczny – epidemia XXI wieku. Przewodnik Lekarza 2005, 3: 14-27. 8. Mooradian A.: Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism 2009, 5(3): 150-9. 9. Nowicka G., Cybulska B.: Patogeneza
i diagnostyka zaburzeń lipidowych. W: Cukrzyca. Sieradzki J. (red.). Via Medica, Gdańsk 2006: 993-1001.
10. Gadi R., Samaha F.: Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Current Diabetes Reports 2007, 7: 228-34. 11. Miettinen H., Lehto S., Salommaa
V., Mahonen M., Niemela M., Haffner S. et al.: Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction. The FINMONICA Myocardial
60
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
Infarction Register Study Group. Diabetes Care 1998, 21(1): 69-75. 12. Chapman M.: Metabolic syndrome and type 2 diabetes: lipid and physiological
consequences. Diab. Vasc. Dis. Res. 2007, 4: S5-8. 13. Cybulska B., Kłosiewicz-Latoszek L.: Leczenie dyslipidemii w zespole metabolicznym. Strategia postępowania w świetle wytycznych. W: Zespół metaboliczny. Mamcarz A. (red.). Medical Education Sp. z o. o., Warszawa 2008: 145-52. 14.
Cybulska B., Szostak W., Kłosiewicz-Latoszek L.: Zapobieganie chorobom układu krążenia. W: Choroby wewnętrzne. Szczeklik A. (red.). Medycyna
Praktyczna, Kraków 2005: 123-33.
15. Zozulińska D., Uruska A.: Insulinooporność – cel terapii w zespole metabolicznym. W: Zespół metaboliczny. Mamcarz A. (red.). Medical Education Sp. z o. o., Warszawa 2008: 79-88. 16. Grzesiuk W., Szydlarska D., Jóźwik K.: Insulinooporność w endokrynopatiach. Endokrynologia, Otyłość
i Zaburzenia Przemiany Materii 2008, 5(1): 38-44. 17. Małecki M.: Otyłość – insulinooporność – cukrzyca typu 2. Kardiologia Polska 2006, 64(10)
(supl. 6): 561-6. 18. Kłosiewicz-Latoszek L.: Zasady leczenia dyslipidemii w cukrzycy – co nowego? Diabetologia Praktyczna 2008, 6: 251-8. 19.
Krauss R.: Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004, 27: 1496-504.
20. Izkhakov E., Meltzer E., Rubinstein A.: Pathogenesis and management of diabetic dyslipidemia. Treat. Endocrinol. 2003, 2(4): 231-45. 21. Litwinowicz M., Wierusz-Wysocka B.: Cholesterol frakcji HDL a cukrzyca. Kardioprofil 2009, 1: 17-24. 22. Cybulska B., Kłosiewicz-Latoszek L.: Co powinien
wiedzieć lekarz praktyk na temat specyfiki zaburzeń lipidowych w zespole metabolicznym i w cukrzycy? Medycyna i Życie 2008, 1(supl.): S9-18. 23.
Taskinen M.: Diabetic dyslipidemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia 2003, 46: 733-49. 24. Goldberg I.: Clinical review 124. Diabetic dyslipidemia: causes and consequences. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86(3): 965-71.
25. Rubiec-Niemirowska A., Czech A.: Dyslipidemia cukrzycowa – znaczenie kliniczne i leczenie. Przewodnik Lekarza 2009, 2: 61-7. 26. Zalecenia
kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2009. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2009,
10: A1-A38. 27. American Diabetes Association. Standards of medical care and diabetes-2009. Diabetes Care 2009, 32: S13- S61. 28. Bays H., Tighe
A., Sadovsky R., Davidson M.: Prescription omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiologic mechanisms of action and clinical implications.
Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2008, 6(3): 391-409. 29. Yasmine S., Linton M., Fazio S.: Leczenie dyslipidemii w zapobieganiu incydentom sercowonaczyniowym u chorych na cukrzycę. Current Opinion In Endocrinology, Diabetes & Obesity (Wydanie polskie) 2008, 7: 8-12.
30. Singh I., Shishehbor M., Ansell B.: High-density lipoprotein as a therapeutic target. A systematic review. JAMA 2007, 298: 786-98. 31. Idzior-Waluś B.: Leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę. W: Cukrzyca. Sieradzki J. (red.). Via Medica, Gdańsk 2006: 1002-20. 32. Yuan G.,
Al-Shali K., Hegel R.: Hypertrigliceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ 2007, 176(8): 1113-20. 33. Idzior-Waluś B.: Leczenie farmakologiczne zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę typu 2. W: Farmakoterapia w cukrzycy. Grzeszczak W. (red.). Via Medica, Gdańsk 2007: 319-45.
34. Idzior-Waluś B.: Fibraty w leczeniu dyslipidemii cukrzycowej – nowa postać fenofibratu Lipanthyl supra. Kardioprofil 2007, 5: 333-6.
35. Oh R., Lanier J.: Management of hypertriglyceridemia. American Family Physician 2007, 75(9): 1365-71. 36. Tenenbaum A., Fisman E.Z., Motro
M., Adler Y.: Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic options beyond statins. Cardiovasc. Diabetol. 2006, 5:
20. 37. Kozłowski D., Kogut-Dębska K., Sominka D., Raczak G.: Fenofibrat supramikronizowany w leczeniu skojarzonym chorych z hiperlipidemią
mieszaną. Kardioprofil 2008, 6: 489-94. 38. Wierusz-Wysocka B.: Zespół metaboliczny i cukrzyca. Folia Cardiologica Excerpta 2007, 2: 352-8.
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
61
Farmakologia
DZIAŁ KARDIOLOGII
wW
praktyce
PRAKTYCE kardiologicznej
dr n. med. Marek Postuła1,2
Rola prasugrelu we współczesnej terapii
kardiologicznej
The role of prasugrel in modern cardiological therapy
I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
2
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Andrzej Członkowski
1
Streszczenie
Z uwagi na to, że u podłoża powstawania zakrzepów leżą złożone mechanizmy, podwójna terapia przeciwpłytkowa stała się podstawą leczenia ostrego powstawania zakrzepu w naczyniach wieńcowych. Dwa uzupełniające się, ale niezależne mechanizmy hamowania aktywacji płytek krwi mają udowodnioną skuteczność
w zapobieganiu powikłaniom związanym z zawałem serca, udarem mózgu, zgonem z przyczyn naczyniowych, jak
również zakrzepicom w stencie. Jednakże połączenie kwasu acetylosalicylowego z klopidogrelem ma swoje wady,
a ponowne zdarzenia związane z zakrzepem w tętnicach mogą pojawiać się u pacjentów otrzymujących podwójne
leczenie przeciwpłytkowe. Warte zauważenia jest zjawisko oporności, które nazywane jest również zmniejszoną odpowiedzią na ASA lub klopidogrel, zwiększające ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Inne ograniczenia
klopidogrelu obejmują nieoptymalny stopień zahamowania płytek krwi, dużą zmienność międzyosobniczą oraz
opóźnione działanie. Prasugrel, będący nowym przedstawicielem pochodnych tienopirydyny, pozwala przezwyciężyć te wady klopidogrelu. Jest on około 10 razy silniej i szybko działającym lekiem, jego działanie nie ulega
wpływom interakcji z innymi lekami lub polimorfizmom genetycznym. Z tego względu jest lekiem działającym
szybciej, o przewidywalnej odpowiedzi. Klinicznie przekłada się to na zmniejszenie zdarzeń związanych z powstawaniem zakrzepu w świetle naczynia, ale również na zwiększone ryzyko krwawień. Ta praca poglądowa ukazuje
dostępne dane dotyczące farmakologii oraz danych klinicznych dotyczących prasugrelu.
Słowa kluczowe: leki przeciwpłytkowe, pochodne tienopirydyny, receptor P2Y12, receptor dla ADP, prasugrel
Abstract
As aberrant platelet activation underlies intra-arterial thrombus formation, dual antiplatelet therapy – of
aspirin and clopidogrel – has become a mainstay of treatment of acute coronary thrombosis. Two complementary yet independent mechanisms of blocking platelet activation and aggregation have proven to be clinically beneficial in preventing atherothrombotic complications, including myocardial infarction (MI), stroke, vascular death,
as well as stent-associated thrombosis. Nonetheless, the combination of aspirin and clopidogrel has its drawbacks, and recurrent atherothrombotic events occur in patients receiving this dual antiplatelet therapy. Of note
is the phenomenon of so-called resistance, also known as hyporesponsiveness, to aspirin and/or clopidogrel,
as this predisposes to recurrent cardiovascular events. Other limitations of clopidogrel include its modest level
platelet inhibition, a wide variability in patient response and delayed onset of action. Prasugrel, which is a new
member of the thienopyridine antiplatelet agents, is able to overcome these shortcomings of clopidogrel. It is 10
times more potent, has a rapid onset, and is not as influenced by drug interactions nor genetic polymorphisms
of cytochrome enzymes; thus prasugrel results in a faster, higher and more consistent level of platelet inhibition.
Clinically this translates into a reduction in thrombo-occlusive events, but also an increased bleeding risk. This
62
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
M. Postuła: Rola prasugrelu we współczesnej terapii kardiologicznej
paper reviews the available pharmacological and clinical data on prasugrel and clarifies the current place of prasugrel in the management of arterial coronary thrombosis.
Key words: antiplatelet therapy, thienopyridine, P2Y12 receptor, ADP receptor, prasugrel
Wstęp
Złożona doustna terapia przeciwpłytkowa charakteryzuje się wysoką skutecznością w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Z tego względu jej stosowanie jest zalecane w wielu populacjach pacjentów
kardiologicznych, w tym między innymi u chorych po
ostrych zespołach wieńcowych oraz po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej. Skuteczność złożonego schematu leczenia przeciwpłytkowego przesłoniła jednak występowanie licznych jego ograniczeń.
W ostatnich latach obserwujemy, jak się wydaje, nadal ostatecznie niezakończone, próby zoptymalizowania czasu przyjmowania kwasu acetylosalicylowego
(ASA, acetylsalicylic acid) oraz klopidogrelu. Obecnie
klopidogrel jest pochodną tienopirydyny stosowaną
z wyboru w populacjach pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. W świetle coraz liczniejszych doniesień dotyczących zarówno zmienności
osobniczej odpowiedzi na leczenie przeciwpłytkowe
klopidogrelem, jak również ryzyko interakcji z innymi
lekami obniżającymi jego skuteczność pewne nadzieje budzą pojawiające się nowsze leki [1–7]. Obiecującą
alternatywę stanowi niedawno zarejestrowana nowa
pochodna tienopirydyny trzeciej generacji – prasugrel
(preparat Efient®).
Właściwości farmakokinetyczne
prasugrelu
Podobnie jak klopidogrel, jest prolekiem, który
ulega szybkiemu wchłanianiu w przewodzie pokarmowym, a następnie jest metabolizowany w wątrobie do
postaci aktywnej, zdolnej do nieodwracalnego i specyficznego blokowania receptora P2Y12. Prasugrel w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi i szacuje
się, że około 98% występuje w postaci związanej, objętość dystrybucji waha się zaś w zakresie od 30 do 84 litrów [8]. Prasugrel wydalany jest z organizmu w po-
staci nieaktywnych metabolitów wydalanych w blisko
68% z moczem i w blisko 27% z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu w osoczu wynosi 7,4 godziny (zakres 2–15 godzin) w porównaniu z 8 godzinami
w przypadku klopidogrelu. Stosowanie leku w dawce
dobowej wynoszącej 10 mg nie powoduje akumulacji leku w osoczu. Biodostępność prasugrelu wynosi
79%, a maksymalne stężenie w osoczu aktywnego metabolitu osiągane jest w ciągu 30 minut od podania.
Postać macierzysta leku nie jest wykrywalna w osoczu, ponieważ po wchłonięciu prasugrel jest metabolizowany przez karboksyesterazy osoczowe, czego efektem jest szybkie zmniejszenie stężenia leku do poziomu nieoznaczalnego. Po podaniu doustnym prasugrel metabolizowany jest przy udziale wspomnianych
esteraz w osoczu oraz w ścianie jelita do nieaktywnego
metabolitu tiolaktonowego [8, 9]. Procesy wchłaniania
oraz konwersji do postaci aktywnej farmakologicznie
przekładają się bezpośrednio na szybszy początek
działania przy jednocześnie stabilnym stężeniu, czego
wyrazem jest silniej wyrażone zahamowanie agregacji
płytek krwi w porównaniu z klopidogrelem. Jednocześnie wyższy i stabilniejszy stopień zahamowania agregacji płytek krwi powoduje, że prasugrel działa około
10-krotnie silniej od klopidogrelu (tab. 1) [10, 11].
W przeciwieństwie do klopidogrelu, który ulega aktywacji w wątrobie w procesie złożonym, aktywny metabolit prasugrelu powstaje w procesie jednostopniowym w reakcji oksydacji katalizowanej przez
jedną z czterech form cytochromu P450 – przede
wszystkim przez CYP3A oraz CYP2B6, a w mniejszym
stopniu przy udziale CYP2C9 oraz CYP2C19. Udziałem poszczególnych izoform cytochromu P450 można
tłumaczyć brak wpływu polimorfizmów (CYP2C19)
na powstawanie aktywnego metabolitu prasugrelu,
w przeciwieństwie do klopidogrelu, a także mniejsze
ryzyko interakcji z innymi lekami wpływającymi na
Tabela 1. Właściwości farmakologiczne i wybrane działania niepożądane leków przeciwpłytkowych – porównanie klopidogrelu i prasugrelu.
Stopień agregacji na ADP
Droga
podania
Klopidogrel
300 mg
~30%
Prasugrel
60 mg
75–80%
Lek
Czas
działania
Metabolizm
T max
Działania niepożądane
doustnie
2-stopniowy metabolizm wątrobowy zależny od cytochromu P450
~4 godziny
~5 dni
krwawienia, zmienność odpowiedzi, duszność ~8%
doustnie
1-stopniowy metabolizm wątrobowy zależny od cytochromu P450
1–2 godziny
~5 dni
krwawienia, zmienność odpowiedzi, duszność ~5%
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
63
aktywność tego układu [13–15]. Wykazano brak wpływu zarówno inhibitorów pompy protonowej, jak również atorwastatyny na aktywację prasugrelu [16–18].
Podobnie nie stwierdzono zmniejszonego stężenia
aktywnego metabolitu w przypadku jednoczesnego
stosowania silnego inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu, który istotnie wpływa na metabolizm klopidogrelu
[18]. Nie wykazano również istotnych klinicznie interakcji z rifampicyną (induktor CYP3A4) oraz substratem dla CYP2B6 – bupropionem [19]. Wynika z tego,
że poza korzystniejszym profilem farmakokinetycznym
prasugrel cechuje się mniejszą wrażliwością na obecność polimorfizmów genetycznych oraz potencjalne
interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez
układ cytochromu P450.
Populacje dla prasugrelu w świetle
wyników badań klinicznych
Przeprowadzone dotychczas badania wykazały
korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu w populacji pacjentów ze stabilną postacią choroby niedokrwiennej serca, po przebytym ostrym zespole wieńcowym oraz
zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PCI).
W dwufazowym badaniu klinicznym II fazy
PRINCIPLE-TIMI 44 (Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation – Thrombolysis in Myocardial Infarction), którego celem była ocena wpływu stosowania prasugrelu
w porównaniu z klopidogrelem na aktywność płytek
krwi zależnej od ADP zdefiniowanej jako IPA (ang. ADP,
stimulated inhibition of platelet aggregation), w grupie
otrzymującej prasugrel (dawka nasycająca 60 mg,
a następnie dawka podtrzymująca 10 mg/dobę) rzadziej stwierdzano występowanie zjawiska farmakodynamicznej „oporności” w porównaniu z grupą otrzymującą klopidogrel (dawka nasycająca 600 mg, a następnie dawka podtrzymująca 150 mg/dobę). Wartości
IPA były istotnie wyższe w grupie otrzymującej prasugrel, we wszystkich punktach pomiarowych, czyli po
otrzymaniu dawki nasycającej (średnie wartości IPA:
prasugrel 74,8% ±13,0% v. klopidogrel 31,8% ±21,2%,
P <0,0001) oraz po 28 dniach terapii podtrzymującej
(średnie wartości IPA: prasugrel 61,3% ±17,8% v. klopidogrel 46,1% ±21,3%, P <0,0001). Ponadto u pacjentów otrzymujących prasugrel stwierdzono mniejszą
zmienność odpowiedzi na leczenie oraz rzadsze występowanie zmniejszonej odpowiedzi [20]. Na podstawie
wyników tego badania można stwierdzić, że prasugrel
w porównaniu z wyższymi niż standardowe dawkami
klopidogrelu charakteryzuje się szybszym początkiem
działania oraz większym i stałym stopniem zahamowania agregacji płytek krwi zależnej od ADP.
W największym do tej pory wieloośrodkowym,
randomizowanym badaniu klinicznym III fazy TRI-
64
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
TON-TIMI 38 (The trial to Asses Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with
prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38)
porównywano skuteczność prasugrelu i klopidogrelu
w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym
zakwalifikowanych do zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej należących wyjściowo do grupy pośredniego oraz wysokiego ryzyka. 13 608 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej prasugrel w dawce
nasycającej 60 mg, a następnie kontynuowano leczenie dawką 10 mg/dobę, bądź do grupy otrzymującej
klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg oraz w dawce podtrzymującej 75 mg/dobę [21]. Występowanie
punktów końcowych, zdefiniowanych jako wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału
serca niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem, oceniano przy wypisie ze szpitala, po 30 dniach od zawału serca, po 90 dniach oraz
co 3 miesiące przez okres 15 miesięcy. W grupie otrzymującej prasugrel przez 6–15 miesięcy obserwowano
zmniejszenie ryzyka wystąpienia zgonu, zawału serca
lub udaru mózgu w porównaniu z grupą leczoną klopidogrelem (12,1% v. 9,9%; HR: 0,81; 95% CI: 0,73–0,9;
P <0,001; średni okres leczenia 14,5 miesiąca). Korzyści związane ze stosowaniem prasugrelu były szczególnie wyraźne w trakcie pierwszych kilku dni leczenia,
co było przede wszystkim wyrazem redukcji częstości
występowania zawału serca niezakończonego zgonem
(9,5% v. 7,3%; HR: 0,76; 95% CI: 0,67–0,85; P <0,001).
Oznacza to zmniejszenie całkowitego ryzyka o 2,2%
oraz ryzyka względnego wystąpienia pierwotnego
punktu końcowego o 19% w grupie leczonej prasugrelem. Warto zwrócić uwagę, że w grupie leczonej prasugrelem obserwowano ponadto zmniejszenie ryzyka
występowania zakrzepicy w stencie, bez względu na
jego rodzaj, o 52% (2,4% v. 1,1%; HR: 0,48; 95% CI:
0,36–0,64; P <0,001) oraz potrzeby wykonania ponownej pilnej rewaskularyzacji (3,7% v. 2,5%; HR: 0,66;
95% CI: 0,54–0,81; P <0,001). Należy jednak podkreślić, że stosowanie prasugrelu wiązało się ze wzrostem
ryzyka krwawienia o 30% w porównaniu z leczeniem
klopidogrelem (2,4% v. 1,8%; HR: 1,32; 95% CI: 1,03–
–1,68; P=0,03), włączając w to poważne, zagrażające
życiu powikłania krwotoczne (0,4% v. 0,1%; P=0,002).
Dodatkowa analiza przeprowadzona post hoc wykazała, że korzyści ze stosowania prasugrelu w populacji
pacjentów ze STEMI w odniesieniu do redukcji częstości występowania złożonego punktu końcowego są
wyraźniejsze u pacjentów z cukrzycą (n=3146; 12,2%
v. 17,0%; P <0,001), w tym szczególnie u chorych leczonych insuliną (n=776; 14,3% v. 22,2%; P=0,009).
Warto podkreślić fakt, że obserwowany efekt nie wiązał
się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (2,6% w grupie klopidogrelu v. 2,5% w grupie prasugrelu; P=0,81).
W rzeczywistości pacjenci z cukrzycą są populacją,
która odnosi największe korzyści ze stosowania prasugrelu, co przekłada się na zmniejszenie częstości zawałów serca o 40%. W tej populacji, aby uniknąć jednego zdarzenia wchodzącego w skład pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, należy stosować
prasugrel u 21 pacjentów z cukrzycą w porównaniu
z 71 bez cukrzycy [21].
Na podstawie wyników badania TRITON-TIMI 38 określono populacje pacjentów, którzy mogą
odnieść największe korzyści ze stosowania nowej pochodnej tienopirydyny III generacji. Dotyczy to przede
wszystkim osób z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych: populacji pacjentów z cukrzycą,
gdzie obserwowano redukcję względną pierwszorzędowego punktu końcowego wynoszącą 30%, przy zbliżonej częstości występowania powikłań krwotocznych,
z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST oraz poddawanych zabiegowi angioplastyki wieńcowej z wszczepieniem stentu. Kolejną potencjalną grupą chorych są
pacjenci z ostrymi zespołami wieńcowymi, u których
stwierdzono upośledzoną odpowiedź na klopidogrel.
Częstość występowania „oporności” na klopidogrel
u pacjentów po planowym zabiegu angioplastyki i ze
świeżym zawałem serca wynosi 24% po dawce nasycającej 300 mg i spada do 11% przy dawce klopidogrelu wynoszącej 600 mg [5, 22, 23]. Być może ta nieprawidłowa odpowiedź ma związek z obecnością allelu
CYP2C19 o zmniejszonej funkcji. Wykazano, że wariant
ten zwiększa ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu oraz ponadtrzykrotnie ryzyko zakrzepicy w stencie [15, 24]. Z drugiej
strony, polimorfizmy CYP2C19 nie mają wpływu na
metabolizm prasugrelu, co powoduje, że może być on
alternatywą dla klopidogrelu w populacji pacjentów
z „opornością” na ten lek [14]. Skuteczność prasugrelu w zależności od różnych wariantów genetycznych
CYP2C19 jest obecnie poddawana ocenie w toczącym
się badaniu GeCCO (Genotype Guided Comparison of
Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study) [25].
Obecnie prowadzonych jest kilka kolejnych
badań, których celem jest porównanie skuteczności
prasugrelu i klopidogrelu w kilku grupach pacjentów
z ostrymi zespołami wieńcowymi. W badaniu TRIGGER-PCI zaplanowano ocenę wpływu prasugrelu na
redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych, ocenę profilu bezpieczeństwa oraz stopnia zahamowania aktywności płytek krwi u pacjentów po wszczepieniu stentu uwalniającego leki z wysoką reaktywnością płytek
krwi pomimo przyjmowania klopidogrelu [26]. Celem
badania klinicznego III fazy o akronimie TRILOGY
ACS (Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal
Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes), którego zakończenie zaplanowano na paździer-
nik 2010 roku, jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa prasugrelu w populacji pacjentów z niestabilną
chorobą wieńcową lub zawałem serca bez uniesienia
odcinka ST leczonych zachowawczo [27]. Podobna
populacja zostanie włączona do badania ACCOAST,
jednak analiza skuteczności i bezpieczeństwa będzie
dotyczyła zastosowania prasugrelu przed planowaną
angioplastyką wieńcową [28]. W badaniu OPTIMUS-3
(Third Optimizing Anti-Platelet Therapy in Diabetes
MellitUS) porównana zostanie aktywność płytek krwi
po podaniu prasugrelu lub dużych dawek klopidogrelu (dawka nasycająca 600 mg, a następnie 150 mg na
dobę) u pacjentów chorych na cukrzycę z potwierdzoną chorobą naczyń wieńcowych [29, 30].
W świetle wyników badania TRITON-TIMI 38
bardzo ciekawie zapowiada się planowane badanie
IV fazy DAPT (Dual Antiplatelet Therapy), którego celem
jest określenie optymalnego czasu podwójnej terapii
przeciwpłytkowej u pacjentów po zabiegu angioplastyki z implantacją stentu. W badaniu tym, poza kwasem
acetylosalicylowym, pacjenci będą otrzymywać prasugrel lub klopidogrel przez 12 lub 30 miesięcy [31].
Bezpieczeństwo prasugrelu
Podobnie jak w przypadku pozostałych leków
przeciwpłytkowych także w przypadku stosowania
prasugrelu wśród działań niepożądanych należy brać
pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Na podstawie wyników badania JUMBO-TIMI 26 stwierdzono,
że ryzyko powikłań krwotocznych podczas terapii prasugrelem jest zbliżone do ryzyka związanego ze stosowaniem klopidogrelu oraz kwasu acetylosalicylowego
w ramach złożonego leczenia przeciwpłytkowego [32].
Jednak dane te zostały oparte na 30-dniowej obserwacji, a największa częstość krwawień występowała w grupie przyjmującej wysokie dawki prasugrelu
(dawka nasycająca wynosząca 60 mg, dawka podtrzymująca 15 mg/dobę). Z tego względu w kolejnych badaniach stosowano już pośrednie dawki leku, wynoszące odpowiednio 60 mg oraz 10 mg/dobę. Również
w badaniu PRINCIPLE-TIMI 44 nie obserwowano
wzrostu częstości występowania istotnych krwawień
w skali TIMI, co mogło wynikać z krótkiego okresu
obserwacji (30 dni) oraz stosunkowo niewielkiej liczby
uczestników badania [20].
Z kolei w największym spośród dotychczas
przeprowadzonych badań, TRITON-TIMI 38, w całej
włączonej populacji obserwowano wzrost częstości poważnych krwawień w skali TIMI o 30% [33]. Przeprowadzona post hoc analiza podgrup pozwoliła na określenie populacji pacjentów szczególnie narażonych na
wystąpienia powikłań krwotocznych. Są to pacjenci
w starszym wielu (≥75. roku życia), z niską masą ciała (<60 kg) oraz pacjenci z przebytym udarem mózgu
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
65
lub epizodem przemijającego niedokrwienia (TIA) [21].
W ostatniej grupie, pomimo niewielkiej liczebności,
istotnie częściej obserwowano krwawienia śródczaszkowe (2,3% v. 0%; P=0,02) i z tego względu należy unikać stosowania prasugrelu w tej populacji pacjentów.
Należy podkreślić jaskrawy kontrast w stosunku do
klopidogrelu, którego stosowanie jest wskazane u osób
z miażdżycą umiejscowioną nie tylko w naczyniach
wieńcowych [34]. W przypadku pacjentów z wywiadem
incydentu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego
stosowanie prasugrelu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niekorzystnych zdarzeń, natomiast
u osób powyżej 75. roku życia oraz z niską masą ciała
nie obserwuje się korzyści wynikających ze stosowania prasugrelu. Z tego względu proponuje się redukcję
dawki do 5 mg na dobę u pacjentów ważących poniżej 60 kg, podczas gdy u pacjentów powyżej 75. roku
życia należy unikać stosowania prasugrelu, jeśli nie
stwierdzono zwiększonego ryzyka w postaci przebytego zawału serca lub cukrzycy [21, 33].
W grupie pacjentów włączonych do badania
TRITON-TIMI 38, u których wykonano zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego z powodu niepowodzenia lub braku możliwości wykonania zabiegu angioplastyki, częstość występowania poważnych krwawień
była ponadczterokrotnie wyższa niż w grupie leczonej
klopidogrelem (13,4% v. 3,2%; OR 4,73; P <0,001).
Te wyniki przemawiają przeciw stosowaniu prasugrelu u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi,
u których nieznana jest anatomia naczyń wieńcowych. Wyniki te również kwestionują bezpieczeństwo
stosowania prasugrelu u pacjentów kwalifikowanych
do innych zabiegów chirurgicznych oraz wskazują na
zaprzestanie przyjmowania prasugrelu na 7 dni przed
planowaną operacją [21, 33].
W badaniu TRITON-TIMI 38 niespodziewanie
obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów w grupie otrzymującej prasugrel w porównaniu z grupą kontrolną leczoną klopidogrelem (1,6%
v. 1,2%). Pomimo nieznacznej istotności statystycznej
FDA poprosiło o dalszą, porejestracyjną ocenę zjawiska [21, 33, 35]. Bezpośredni wpływ karcynogenny
prasugrelu wydaje się mało prawdopodobny ze względu na negatywne wyniki wcześniejszych badań na
zwierzętach oraz stosunkowo krótki czas trwania badania TRITON-TIMI 38.
Miejsce prasugrelu we współczesnej
terapii
W celu określenia korzyści klinicznych wynikających ze stosowania prasugrelu przeprowadzono analizę bezpieczeństwa i skuteczności, w której
uwzględniono występowanie punktów końcowych zdefiniowanych jako zgon z jakiejkolwiek przyczyny, za-
66
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
wał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz duże krwawienie według skali
TIMI [33]. Pozwoliło to wykazać przewagę prasugrelu
(12,2%) w porównaniu z grupą leczoną klopidogrelem
(13,9%) (HR=0,87; 95% CI: 0,79–0,95; P=0,004). Zgon
z przyczyn sercowo-naczyniowych lub krwawienie zakończone zgonem obserwowano u 142 osób otrzymujących prasugrel (2,2%) w porównaniu ze 151 pacjentami (2,4%) w grupie klopidogrelu (HR=0,94; 95% CI:
0,75–1,18; P=0,59). Autorzy opracowania oszacowali,
że aby uniknąć jednego dodatkowego punktu końcowego w przypadku stosowania prasugrelu, w porównaniu z klopidogrelem, należy zastosować lek u 46
pacjentów [33].
Podobną liczbową analizę dotyczącą profilu bezpieczeństwa i ryzyka opublikowała FDA [35]. Wynika
z niej, że na każdy 1000 pacjentów leczonych prasugrelem, a nie klopidogrelem można spodziewać się:
– uniknięcia 24 zdarzeń sercowo-naczyniowych,
w tym:
• 21 zawałów serca niezakończonych zgonem,
• 3 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych,
• 0 udarów mózgu;
– wystąpienia 10 dodatkowych krwawień klasyfikowanych według skali TIMI jako istotne lub niewielkie:
• 2 krwawień zakończonych zgonem,
• 3 istotnych krwawień niezakończonych zgonem
(krwawienie śródczaszkowe lub spadek stężenia hemoglobiny większy niż 5 mg/dl),
• 5 niewielkich krwawień (spadek stężenia hemoglobiny między 3 a 5 mg/dl).
Przeprowadzona na podstawie badania TRITON-TIMI 38 analiza wykazała również zmienność
występowania korzyści w zależności od czasu. W grupie pacjentów ze STEMI największe korzyści obserwuje się od 18. dnia od podania prasugrelu i pozostają
one na stałym poziomie w obserwacji długoterminowej
(450 dni). Dla porównania, u pacjentów z UA/NSTEMI
obserwowano zwiększanie się korzyści wraz z czasem
trwania badania [21, 33]. Podobną ocenę przeprowadzono w odniesieniu do utrzymywania się ryzyka krwawienia w zależności od czasu. Wynika z niej, że różnica
korzyści między ryzykiem krwawienia a skutecznością
jest największa w 12. dniu i stopniowo spada do 80.
dnia. Pomiędzy 80. a 180. dniem ta zależność pozostawała stała [21, 33]. Wynika z tego, że stosunek ryzyka
krwawienia do korzyści u pacjentów leczonych prasugrelem jest największy na początku leczenia.
Po przeanalizowaniu danych na temat kosztów
oraz korzyści wynikających ze stosowania prasugrelu, pochodzących w głównej mierze z badania TRITON-TIMI 38 zespół specjalistów FDA podjął decyzję,
że prewencja nieodwracalnego uszkodzenia mięśnia
sercowego jest istotniejsza od przemijających i poten-
Tabela 2. Zalecenia dotyczące stosowania prasugrelu u pacjentów ze STEMI na podstawie wytycznych AHA/ACC 2009 – podsumowanie.
Zalecenia AHA/ACC 2009
Klasa zaleceń
Prasugrel w dawce 60 mg powinien zostać podany jak najszybciej przed PCI
IB
Jeśli pacjent nie otrzymał leczenia fibrynolitycznego, należy podać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 lub 600 mg lub
jeśli znana jest anatomia naczyń i planowane jest PCI, należy niezwłocznie podać dawkę nasycającą prasugrelu nie później niż godzinę po PCI
IB
U pacjentów przyjmujących pochodne tienopirydyny, u których planowany jest CABG, należy zaprzestać podawania
prasugrelu przynajmniej 7 dni przed zabiegiem
IC
U pacjentów z wszczepionym stentem (BMS lub DES) podczas PCI z powodu OZW należy podawać prasugrel w dawce
10 mg przez okres co najmniej 12 miesięcy
IB
Stosowanie prasugrelu dłużej niż 15 miesięcy należy rozważyć u pacjentów po wszczepieniu DES
IIb C
U pacjentów ze STEMI z wywiadem przebytego udaru mózgu lub przemijającego niedokrwienia OUN, u których planowany jest zabieg PC, nie zaleca się stosowania prasugrelu w schemacie złożonej terapii przeciwpłytkowej
III C
PCI – przezskórna angioplastyka wieńcowa, BMS – konwencjonalny stent metalowy, DES – stent uwalniający leki, CABG – operacja pomostowania
aortalno-wieńcowego, OZW – ostry zespół wieńcowy.
cjalnie odwracalnych epizodów krwawienia. Ostatecznie prasugrel został zatwierdzony przez FDA 10 lipca
2009 roku po trwającym blisko 18 miesięcy procesie
rejestracyjnym. Wskazanie do stosowania prasugrelu
ograniczone zostało do populacji pacjentów z ostrymi
zespołami wieńcowymi, którzy poddawani są zabiegowi angioplastyki wieńcowej w celu prewencji powikłań
zakrzepowo-zatorowych. Należy podkreślić, że ograniczeniem do stosowania prasugrelu jest obecność
zwiększonego ryzyka krwawienia, co dotyczy przede
wszystkim populacji pacjentów powyżej 75. roku życia
lub też wymagających pilnego zabiegu pomostowania
aortalno-wieńcowego.
Podobnie, w październiku 2009 roku brytyjski
National Institute for Health and Clinical Excellence
(NICE) wydał własne zalecenia dotyczące miejsca prasugrelu w terapii. Ograniczyły one jego zastosowanie
do trzech zdefiniowanych populacji pacjentów: poddawanych zabiegowi pierwotnej angioplastyki wieńcowej z powodu STEMI, z zakrzepicą w stencie podczas
leczenia klopidogrelem oraz u osób chorych na cukrzycę [36]. Następnie, w połowie listopada 2009 roku
pojawiła się wspólna aktualizacja wytycznych towarzystw amerykańskich (the American College of Cardiology, the American Heart Association oraz the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions),
w której nie odniesiono się jednoznacznie do przewagi
którejś z pochodnych tienopirydyny nad pozostałymi.
Stosowanie prasugrelu w dawce nasycającej wynoszącej 60 mg wskazane jest w przypadku pierwotnej
angioplastyki wieńcowej oraz przed kolejnym zabiegiem angioplastyki, gdy znana jest anatomia naczyń
wieńcowych. Dawka podtrzymująca wynosząca 10 mg
na dobę powinna być kontynuowana przez kolejne
12 miesięcy lub też, w przypadku wszczepienia stentów uwalniających leki, nawet do 15 miesięcy od zabiegu. W przypadku masy ciała poniżej 60 kg dawka
podtrzymująca powinna wynosić 5 mg na dobę. Wytyczne podkreślają konieczność odstawienia prasugrelu 7 dni przed planowanym zabiegiem pomostowania
aortalno-wieńcowego. Również znalazły się zalecenia dotyczące unikania stosowania leku u pacjentów
z wywiadem przebytego udaru mózgu lub przemijającego epizodu niedokrwiennego (TIA) oraz u osób powyżej 75. roku życia, z wyjątkiem pacjentów należących
do grup wysokiego ryzyka (chorzy na cukrzycę, z przebytym zawałem serca w wywiadzie) (tab. 2) [37].
Podsumowanie
Dotychczasowe wyniki badań wskazują, że
prasugrel jest skutecznym lekiem przeciwpłytkowym,
który szybko, silnie oraz stabilnie hamuje aktywność
płytek krwi. Jednak ze względu na zwiększone ryzyko
krwawień prasugrel powinien być stosowany ostrożnie
w populacjach pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Jednocześnie wydaje
się, że miejsce nowej pochodnej tienopirydyny trzeciej
generacji na razie zostanie ograniczone do wybranych
grup pacjentów.
Adres autora:
dr n. med. Marek Postuła
I Katedra i Klinika Kardiologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny
tel.: (22) 599-29-58
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
67
Piśmiennictwo:
1. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R., Chrolavicius S., Tognoni G., Fox K.K.: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary
syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2001, 345: 494-502. 2. Clarke T.A., Waskell L.A.: The metabolism of clopidogrel is catalysed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by Atorvastatin. Drug Metabolism Disp. 2002, 31: 1288-1295. 3. Serebruany V.L., Steinhubl
S.R., Berger P.B. et al.: Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 45(2): 246-251. 4.
Jaapjan D., Snoep J.D., Hovens M.M.C., Eikelboom J.W.: Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention
with stenting: A systematic review and meta-analysis. Am. Heart J. 2007, 154: 221-231.
5. Lev E.I., Patel R.T., Maresh K.J.: Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing Percutaneous Coronary Intervention. The role
of dual drug resistance. J. Am. Coll. Cardiol. 2006, 47: 27-33. 6. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A.: Incidence and clinical impact of dual
nonresponsiveness to aspirin and clopidogrel in patients with drug-eluting stents. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52: 734-739. 7. Wenaweser P., Dörffler-Melly J., Imboden K. et al.: Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol. 2005, 45: 1748-1752. 8. Farid N.A., Smith R.L., Gillespie T.A. et al.: The disposition of prasugrel, a novel thienopyridine, in humans. Drug Metab Dispos. 2007,
35(7): 1096-104. 9. Niitsu Y., Jakubowski J.A., Sugidachi A. et al.: Pharmacology of CS-747 (prasugrel, LY640315), a novel, potent antiplatelet
agent with in vivo P2Y12 receptor antagonist activity. Semin. Thromb. Hemost. 2005, 31: 184-194.
10. Payne C.D., Li Y.G., Small D.S. et al.: Increased active metabolite formation explains the greater platelet inhibition with prasugrel compared to
high-dose clopidogrel. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007, 50: 555-562. 11. Wallentin L., Varenhorst C., James S. et al.: Prasugrel achieves greater and
faster P2Y12 receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin treated patients
with coronary artery disease. Eur. Heart J. 2008, 29: 21-30. 12. Rehmel J.L., Eckstein J.A., Farid N.A. et al.: Interactions of two major metabolites
of prasugrel, a thienopyridine antiplatelet agent with the cytochromes P450. Drug Metab. Dispos. 2006, 34: 600-607. 13. Brandt J.T., Payne C.D.,
Wiviott S.D. et al.: A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: Magnitude of platelet inhibition is related to
active metabolite formation. Am. Heart J. 2007, 153: 9-16. 14. Brandt J.T., Close S.L., Iturria S.J. et al.: Common polymorphisms of CYP2C19 and
CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J. Thromb. Haemost. 2007, 5: 2429-2436.
15. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al.: Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N. Engl. J. Med. 2009, 360: 354-362.
16. Juurlink D.N., Gomes T., Ko D.T. et al.: A population based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel.
CMAJ. 2009, 180: 713-718. 17. Lau W.C., Waskell L.A., Watkins P.B. et al.: Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet
aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation 2003, 107: 32-37. 18. Farid N.A., Small D.S., Payne C.D. et al.: Effect of atorvastatin on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel in healthy subjects. Pharmacotherapy 2008, 28: 1483-1494. 19. Stanek E.J.,
Aubert R.E., Flockhart D.A. et al.: A national study of the effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular outcomes in patients treated
with clopidogrel following coronary stenting: the Clopidogrel Medco Outcomes Study. Paper presented at: SCAI 32nd Annual Scientific Sessions.
Las Vegas, NV, 2009.
20. Wiviott S.D., Trenk D., Frelinger A.L. et al.: Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned
percutaneous coronary intervention: the PRasugrel IN comparison to Clopidogrel for Inhibition of PLatelet activation and aggrEgation–Thrombolysis In Myocardial Infarction 44 trial. Circulation 2007, 116: 2923-2932. 21. Antman E.M., Wiviott S.D., Murphy S.A. et al.: Early and late benefits
of prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess
Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) analysis. J. Am.
Coll. Cardiol. 2008, 51: 2028-33. 22. Muller I., Besta F., Schulz C. et al.: Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb. Haemost. 2003, 89: 783-787. 23. Matetzky S., Shenkman B., Guetta V. et al.:
Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation
2004, 109: 3171-3175. 24. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al.: Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events.
N. Engl. J. Med. 2009, 360: 363-375.
25. Genotype Guided Comparison of Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study (GeCCO). Clinical Trials.gov [online: http://clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT00995514. Updated October 14, 2009. Accessed February 1, 2010]. 26. Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent
Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel (TRIGGER-PCI). Clinical Trials.gov [online: http://clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT00910299. Updated January 27, 2010. Accessed February 1, 2010]. 27. A Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome Subjects (TRILOGY ACS). Clinical Trials.gov [online: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00699998. Updated January 15, 2010.
Accessed February 1, 2010]. 28. A Comparison of Prasugrel at PCI or Time of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction (ACCOAST).
Clinical Trials.gov [online: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01015287. Updated January 15, 2010. Accessed February 1, 2010]. 29. Third Optimizing Anti-Platelet Therapy in Diabetes MellitUS (OPTIMUS-3). Clinical Trials.gov [online: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00642174.
Updated July 13, 2009. Accessed February 1, 2010].
30. Angiolillo D.J., Badimon J., Saucedo J.F. et al.: Comparison of Prasugel With Clopidogrel on Platelet Function in Coronary Artery Disease Patients With Type 2 Diabetes Mellitus – Third Optimizing Anti-Platelet Therapy in Diabetes MellitUS (OPTIMUS-3). Circulation 2009, 120: 1027.
31. The Dual Antiplatelet Therapy Study (DAPT Study). Clinical Trials.gov [online: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00977938. Updated
February 4, 2010. Accessed February 5, 2010]. 32. Wiviott S.D., Antman E.M., Winters K.J. et al.: Randomized comparison of prasugrel (CS-747,
LY640315), a novel thienopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percutaneous coronary intervention: results of the Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally (JUMBO)-TIMI 26 trial. Circulation. 2005, 111: 3366-3373. 33. O'Donoghue M., Antman E.M., Braunwald
E. et al.: The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with acute coronary syndromes undergoing
percutaneous intervention: a TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With
Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2009 Aug 18, 54(8): 678-85. 34. CAPRIE Steering Committee.
A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet. 1996, 348: 1329-1339.
35. Unger E.F.: Weighing Benefits and Risks – The FDA’s Review of Prasugrel. N. Engl. J. Med. 2009, 361(10): 942-945. 36. National Institute for
Health and Clinical Excellence Final appraisal determination – Prasugrel for the treatment of acute coronary syndromes with percutaneous coronary
intervention. Issue date: October 2009. [online: http://www.nice.org.uk/TA182]. 37. Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of
Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention. J. Am. Coll. Cardiol.
2009, 54: 2205-2241.
68
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
dr Łukasz Artyszuk
Klopidogrel – aktualne wskazania
Clopidogrel – current recommendations
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego
Streszczenie
W artykule opisano aktualne wskazania do stosowania klopidogrelu. Przedstawiono badania, w których
udowodniono, że skutecznie można stosować ten preparat do zapobiegania powikłaniom miażdżycy, takim jak
zawał serca, udar mózgu oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Słowa kluczowe: klopidogrel, kwas acetylosalicylowy, leczenie przeciwpłytkowe, ostry zespół wieńcowy
Abstract
Current recommendations for clopidogrel treatment. In this paper was described trials which showed effective use of clopidogrel for prevention of atherosclerosis complications like acute coronary syndrome, stroke and
cardiovascular death.
Key words: clopidogrel, acetylsalicylic acid, antiplatelet treatment, acute coronary syndrome
Wstęp
Wskazania
Klopidogrel jest przeciwpłytkowym lekiem
z grupy pochodnych tienopirydyn. Mechanizm jego
działania związany jest z nieodwracalnym hamowaniem receptora płytkowego P2Y12 dla adenozynodifosforanu (ADP). Uniemożliwia to aktywację kompleksu
glikoproteinowego GPIIb/IIIa i jego wiązanie z fibryną,
a tym samym hamuje agregację płytek. Działanie klopidogrelu powoduje nieodwracalną modyfikację receptora, utrzymuje się więc do końca życia płytki. Warto
również zaznaczyć, iż klopidogrel jest prolekiem i jego
działanie jest zależne od cytochromu 450, produktem
jest aktywny metabolit – pochodna tiolowa. Klopidogrel wchłania się z przewodu pokarmowego w 50%, ale
bardzo szybko. Dlatego też efekt jego działania zależny
jest od dawki: 75 mg skutecznie hamuje funkcję płytek po 3–7 dniach, dawka 300 mg – po 5 godzinach,
natomiast dawka 600 mg jest skuteczna już po godzinie [1–3].
Wskazaniem do stosowania klopidogrelu jest
objawowa miażdżyca – choroba, w której groźnym powikłaniem jest powstanie skrzepliny na powierzchni
aktywnej blaszki miażdżycowej. Mechanizm ten leży
u podłoża choroby wieńcowej, udaru mózgu oraz niedokrwienia kończyn, czyli schorzeń będących główną przyczyną zgonów i zachorowalności na świecie.
Wskazań do poszczególnych postaci wymienionych
wyżej chorób jest coraz więcej i zyskują one coraz lepsze uzasadnienie w wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach.
70
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
Choroba wieńcowa
Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych
dotyczących zastosowania klopidogrelu w chorobie
wieńcowej znacząco wpłynęły na kształt europejskich
oraz amerykańskich wytycznych dotyczących postępowania w ostrych zespołach wieńcowych (OZW) (tab. 1)
Ł. Artyszuk: Klopidogrel – aktualne wskazania
Tabela 1. Aktualne wskazania do podwójnej terapii przeciwpłytkowej.
Wskazania do podwójnej terapii przeciwpłytkowej
Rekomendowana długość leczenia
Klasa zalecenia
NSTEMI niezależnie od sposobu leczenia
12 miesięcy
IA
STEMI leczone PCI i DES
12 miesięcy
IB
STEMI leczone PCI i BMS
minimum 1 miesiąc, optymalnie 12 miesięcy
IB
STEMI leczone PCI bez stentu lub leczone farmakologicznie
minimum 14 dni
IB
STEMI leczone fibrynolitycznie lub bez uzyskania reperfuzji
przez całe życie (co najmniej 12 miesięcy)
IIa C
Implantacja BMS
minimum 1 miesiąc, optymalnie 12 miesięcy
IB
Implantacja DES
co najmniej 12 miesięcy
IB
NSTEMI – ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST; STEMI – ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST; PCI – angioplastyka wieńcowa; DES – stent uwalniający lek; BMS – stent metalowy.
[4–6]. Klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) stał się lekiem z wyboru w wielu sytuacjach klinicznych. Jednakże początkowo klopidogrel
był jedynie lekiem z wyboru u pacjentów uczulonych
na ASA lub nietolerujących ASA. Po publikacji badania
CAPRIE nastąpił wzrost zainteresowania jego zastosowaniem w leczeniu objawowej miażdżycy [7]. Do tego
badania zakwalifikowano pacjentów z ostrym zawałem
serca, świeżym udarem mózgu lub objawową zakrzepicą tętnic obwodowych. Okazało się, że klopidogrel
w monoterapii był skuteczniejszy od ASA w zapobieganiu zawałom serca, udarom mózgu oraz zgonom
z przyczyn sercowo-naczyniowych (5,32% v. 5,83%;
p <0,05), szczególnie w grupie pacjentów dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. Natomiast w badaniu CHARISMA porównano podwójne leczenie przeciwpłytkowe: klopidogrel (75 mg) i ASA (75–162 mg), z leczniem
samym ASA [8]. Wynik tego badania pokazuje wyższą skuteczność w profilaktyce skojarzonego leczenia
przeciwpłytkowego, ale tylko u pacjentów z objawową
miażdżycą, u których stwierdzono 12-proc. redukcję
ryzyka zgonu bez istotnego wzrostu ryzyka powikłań
krwotocznych. Brak korzyści z prowadzenia takiej terapii u pacjentów bezobjawowych oraz wzrost ryzyka
krwawień w tej podgrupie potwierdził brak konieczności silniejszego niż dotychczas hamowania agregacji
płytek krwi u chorych ze stabilną chorobą wieńcową.
Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST
Skojarzenie klopidogrelu z ASA znalazło zastosowanie w ostrych zespołach wieńcowych, zarówno
z uniesieniem (STEMI), jak i bez uniesienia odcinka
ST (NSTEMI). Badanie CURE jako pierwsze wykazało wysoką skuteczność dodania w prewencji wtórnej
zawału serca do standardowego leczenia ASA klopidogrelu w dawce nasycającej 300 mg, a następnie w dawce podtrzymującej 75 mg u pacjentów po
NSTEMI [9]. W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą pacjenci z gru-
py z klopidogrelem w ciągu obserwacji trwającej od
3 do 12 miesięcy mieli mniejsze ryzyko zawału i zgonu sercowo-naczyniowego (3,7% v. 2,3%; p <0,001).
Korzyści ze skojarzonego leczenia przeciwpłytkowego
u pacjentów po angioplastyce wieńcowej (PCI) wykazało badanie CREDO [10]. Grupa chorych, którzy przed
zabiegiem otrzymali nasycającą dawkę 300 mg klopidogrelu, a następnie przez okres 12 miesięcy przyjmowała 75 mg, odznaczała się znaczną redukcją częstości występowania łącznie analizowanych zgonów
sercowo-naczyniowych, zawałów serca i udarów mózgu (8,5% v. 6,7%). Podobne wnioski płyną z badania
PCI-CURE, w którym oceniono skuteczność dodania
klopidogrelu do ASA w dawce nasycającej, a następnie
w dawce podtrzymującej przez 30 dni [11]. W badanej
grupie wykazano 31-proc. redukcję ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego i zawału serca. W ARMYDA-2 Patti i wsp. oceniali efektywność działania klopidogrelu
w podwójnej dawce nasycającej (600 mg) u pacjentów
przed zabiegiem koronarografii [12]. Do próby zakwalifikowano 450 chorych ze stabilną chorobą wieńcową
lub NSTEMI. Wykazano, iż większa dawka nasycająca
w porównaniu ze standardową wiązała się z mniejszą
częstością wystąpienia po 30 dniach zawału serca oraz
zgonu z przyczyn sercowych (4% v. 12%; p <0,05).
Ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST
Skuteczność podwójnego przeciwpłytkowego
leczenia ostrych zespołów wieńcowych z uniesieniem
odcinka ST prowadzonego zachowawczo oceniło badanie CLARITY-TIMI 28 [13]. Włączono do niego 3500
pacjentów, u których stwierdzono zawał serca 12 godzin przed przyjęciem do szpitala. W grupie pacjentów, w której do standardowej terapii (ASA i leczenie
fibrynolityczne) dodano klopidogrel w dawce 300 mg
oraz podawano dawkę podtrzymującą przez miesiąc,
stwierdzono redukcję zgonów oraz ponownych zawałów serca o 36% oraz poprawę reperfuzji wieńcowej.
Wynik ten zasługuje na szczególną uwagę ze względu
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
71
na szybkie uwidocznienie korzyści stosowania klopidogrelu, mimo że wszyscy pacjenci byli skutecznie
standardowo leczeni statyną, β-adrenolitykiem oraz
ACE-inhibitorem. Pozytywnie oceniono również ryzyko
powikłań krwotocznych, które w obu grupach chorych
było podobne. Jedno z największych badań w kardiologii – COMMIT (45 000 pacjentów) – przeprowadzone
w Chinach także miało za zadanie sprawdzenie korzyści, jakie daje stosowanie klopidogrelu u pacjentów ze
STEMI leczonych zachowawczo [14]. Autorzy tej wieloośrodkowej, randomizowanej, podwójnie ślepej próby porównali dodawanie klopidogrelu w dawce 75 mg
przez 28 dni bez dawki nasycającej ze standardowym postępowaniem. W badanej grupie stwierdzono
zmniejszenie ryzyka zgonu o 7% (7,5% v. 8,1%) oraz
analizowanych razem zgonu, zawału serca oraz udaru mózgu o 9% (9,3% v. 10,1%). Badanie to również
potwierdziło bezpieczeństwo stosowania terapii, gdyż
dodanie dodatkowego leku przeciwpłytkowego nie
spowodowało wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych.
Kanadyjskie badanie PREPAIR przeprowadzono w celu
określenia skutecznej i bezpiecznej dawki nasycającej
u pacjentów ze STEMI [15]. Okazało się, że dwukrotny
bolus z dawki 600 mg: 15 godzin oraz 2 godziny przed
badaniem, skuteczniej hamuje agregację płytek niż
pojedyncza dawka 600 mg przed PCI. Autorzy badania
ISAR-CHOICE natomiast próbowali odpowiedzieć na
pytanie, czy nasycająca dawka 900 mg skuteczniej zahamuje aktywność płytek przy akceptowalnym profilu
ryzyka krwawień [3]. Wyniki dowiodły jednak, iż dawki powyżej 600 mg nie wykazują większej efektywności, co jest tłumaczone ograniczonymi możliwościami
wchłaniania w jelitach. Przeprowadzone dotychczas
badania nie dały wystarczających dowodów pozwalających jednoznacznie określić długość leczenia klopidogrelem po STEMI. Wziąwszy pod uwagę obowiązujące zalecenia dotyczące chorych z NSTEMI [5], zaleca
się, aby czas leczenia klopidogrelem wynosił 12 miesięcy niezależnie od tego, czy wszczepiono stent, czy
nie [16]. Chorzy ze stentem uwalniającym lek (DES)
mogą wymagać dłuższego leczenia tienopirydynami;
próby oceny takiego postępowania zostały podjęte [17],
ale z pewnością wymagają potwierdzenia w randomizowanych badaniach z dużą grupą badaną. Wobec
stwierdzonej oporności na klopidogrel i występowania
późnej zakrzepicy w stencie przeprowadzono badanie,
w którym oceniono skuteczność stosowania większej
dawki podtrzymującej. W badaniu CURRENT OASIS
VII pacjentom po STEMI z PCI podawano przez 7 dni
72
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
klopidogrel w dawce 150 mg, a następnie przewlekle
75 mg. Okazało się, że takie postępowanie w porównaniu z leczeniem standardowym istotnie redukuje
liczbę zdarzeń niedokrwiennych i zakrzepic w stencie
(DES i BMS), przy porównywalnej z dawką standardową liczbie krwawień [18]. Wyniki te z pewnością wpłyną na nowe wytyczne postępowania w zawale serca.
Udar niedokrwienny mózgu
Pacjenci, którzy przebyli udar niedokrwienny mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)
w następstwie zakrzepowo-zatorowych zmian miażdży
cowych, powinni stosować przewlekłe leczenie przeciwpłytkowe pod postacią ASA [19]. Stosowanie klopidogrelu uzasadnione jest w przypadku nietolerancji
ASA lub uczulenia na ASA oraz w sytuacji, gdy dojdzie
do udaru lub TIA u chorego pomimo stosowania ASA.
W badaniu MATCH próbowano zwiększyć prewencję wtórną udaru poprzez skojarzone leczenie przeciwpłytkowe [20]. Badanie nie wykazało jednak spodziewanego efektu terapeutycznego. Liczba zdarzeń
sercowo-naczyniowych w grupie leczenia skojarzonego i w grupie z samym klopidogrelem była podobna
(15,7% v. 16,73%), zanotowano natomiast istotnie
wyższe ryzyko poważnych krwawień (2,6% v. 1,3%;
p <0,001). A zatem stosowanie w terapii klopidogrelu
z ASA wydaje się nieuzasadnione.
Podsumowanie
Znaczenie klopidogrelu w leczeniu i zapobieganiu powikłaniom miażdżycy jest ogromne. Dzięki
licznym, dobrze zaprojektowanym badaniom istnieje
możliwość bezpiecznego i skuteczniejszego hamowania agregacji płytek, a tym samym przeciwdziałania
poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Pozostaje jednak jeszcze wiele pytań dotyczących stosowania leczenia przeciwpłytkowego oraz jego dodatkowych
wskazań. Nadal nie ma dostatecznych dowodów określających czas stosowania klopidogrelu oraz jego dawki w niektórych postaciach objawowej miażdżycy.
Adres do korespondencji:
dr Łukasz Artyszuk
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia
Tętniczego i Angiologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Piśmiennictwo:
1. Savi P., Zachayus J.L., Delesque-Touchard N., Labouret C., Hervé C., Uzabiaga M.F., Pereillo J.M., Culouscou J.M., Bono F., Ferrara P., Herbert
J.M.: The active metabolite of Clopidogrel disrupts P2Y12 receptor oligomers and partitions them out of lipid rafts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006
Jul 18, 103(29): 11069-74. 2. Katzung B.: Basic and clinical pharmacology. 10th edition. McGraw Hill, 2007. 3. von Beckerath N., Taubert D.,
Pogatsa-Murray G., Schomig E., Kastrati A., Schomig A.: Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading
doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005, 112: 2946-2950. 4. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al.: 2007 Focused Update of the
ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2008, 117: 296-329.
5. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.
Eur. Heart J. 2007, 28: 1598-1660. 6. King S.B., Smith S.C., Hirshfeld J.W. et al.: 2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 51: 172-209. 7. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients
at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: 1329-39. 8. Bhatt D.L., Topol E.J.; Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and ischemic
Stabilization, Management, and Avoidance Executive Committee: Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary prevention and
high-risk primary prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and
Avoidance (CHARISMA) trial. Am. Heart J. 2004 Aug, 148(2): 263-8. 9. CURE trial investigators: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in
patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2001, 345: 494-502.
10. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. III et al. (for the CREDO Investigators): Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following
percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002, 288: 2411-20. 11. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J. et al.: Effects of
pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE
study. Lancet 2001, 358: 527-533. 12. Patti G., Colonna G., Pasceri V., Pepe L.L., Montinaro A., Di Sciascio G.: Randomized trial of high loading
dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2
(Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2005 Apr 26, 111(16): 2099-106. 13. Sabatine
M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. (for the CLARITY-TIMI 28 Investigators): Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for
myocardial infarction with ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2005, 352: 1179-89. 14. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial
Infarction Trial) collaborative group: Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet 2005, 366: 1607-21.
15. L‘Allier P.L., Ducrocq G., Pranno N., Noble S., Ibrahim R., Grégoire J.C., Azzari F., Nozza A., Berry C., Doucet S., Labarthe B., Théroux P.,
Tardif J.C.; PREPAIR Study Investigators: Clopidogrel 600-mg double loading dose achieves stronger platelet inhibition than conventional regimens:
results from the PREPAIR randomized study. J. Am. Coll. Cardiol. 2008 Mar 18, 51(11): 1066-72. 16. Fox K.A., Mehta S.R., Peters R., Zhao F.,
Lakkis N., Gersh B.J., Yusuf S.: Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization
for non-STelevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004, 110: 1202-1208. 17. Butler M.J., Eccleston D., Clark D.J., Ajani A.E., Andrianopoulos N., Brennan A., New G., Black A., Szto G., Reid
C.M., Yan B.P., Shaw J.A., Dart A.M., Duffy S.J.; Melbourne Interventional Group: The Effect of Intended Duration of Clopidogrel use on Early
and Late Mortality and Major Adverse Cardiac Events in Patients with Drug-eluting Stents. American Heart Journal 2009, 157(5): 899-907. 18.
Mehta S.R., Bassand J.P., Chrolavicius S., Diaz R., Fox K.A.A., Granger C.B., Jolly S., Rupprecht H.J., Widimsky P., Yusuf S.: Design and rationale
of CURRENT-OASIS 7: A randomized, 2 × 2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and
non–ST-elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Results as presented at ESC 2009. 19. Algra A., van Gijn J.:
Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischemia of arterial origin. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999, 66: 255.
20. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M., Cimminiello C., Csiba L., Kaste M., Leys D., Matias-Guiu J., Rupprecht H.J.: Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischaemic attack or ischaemic stroke (MATCH): study design and baseline
data. Cerebrovasc. Dis. 2004, 17(2-3): 253-61.
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
73
dr n. med. Marek Chmielewski1, dr n. med. Maciej Janiszewski1,
prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz2
Zakrzepica w stencie – aktualne wyzwanie
dla kardiologii interwencyjnej*
Stent thrombosis – present challenge of invasive cardiology
1 Pracownia Hemodynamiki, Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób
Wewnętrznych II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Wojewódzki Szpital
Bródnowski
Kierownik Pracowni: dr n. med. Marek Chmielewski
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski
2 III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz
Streszczenie
Zakrzepica w stencie to jeden z najpoważniejszych problemów klinicznych związanych z zabiegami angioplastyki wieńcowej. Powszechne stosowanie stentów pozwala uzyskać przewidywalny efekt przezskórnej interwencji
wieńcowej (PCI, percutaneous coronary intervention) oraz zmniejszyć ryzyko ostrego zamknięcia naczynia we wczesnym okresie po zabiegu. Wytyczne postępowania w kardiologii interwencyjnej jednoznacznie zalecają stosowanie
stentów zarówno w planowych zabiegach angioplastyki, jak i w leczeniu inwazyjnym ostrych zespołów wieńcowych.
Zakrzepicy w stencie sprzyja suboptymalnie wykonany zabieg stentowania – złe przyleganie stentu do ściany tętnicy (zła apozycja stentu), stentowanie rozwidleń tętnic oraz pozostawienie zmian miażdżycowych >50% przed i za
stentem. Wyższe ryzyko zakrzepicy mają osoby, którym wszczepiono nowoczesny stent powlekany, czyli DES. Zakrzepica częściej występuje u pacjentów z cukrzycą oraz niewydolnością serca, a także u osób nieprzestrzegających
zaleceń farmakologicznych. W ostatnio opublikowanym badaniu rejestrowym poświęconym analizie problemu zakrzepicy w stencie wskazano na liczne czynniki sprzyjające temu powikłaniu, spośród których najważniejszym jest
przedwczesne zaprzestanie przyjmowania leków przeciwpłytkowych, w tym tienopirydyn (klopidogrel, prasugrel).
Słowa kluczowe: zakrzepica w stencie, stent, przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), ostry zespół wieńcowy, leki przeciwpłytkowe, klopidogrel, prasugrel
Abstract
In-stent thrombosis is one of the most important complications related to coronary angioplasty. Routine
stent application during PCI (percutaneous coronary intervention) allows obtaining predictable effect of angioplasty and preventing acute vascular closure. Medical guidelines interchangeably suggest stent application during acute coronary syndromes as well as during elective procedures. Suboptimal effect of procedure, stent malapposition, stenting bifurcations and large plaque burden (>50%) left before or after stent, increase risk of stent
thrombosis. High risk patients are also diabetics, heart failure patients and people with DES. One of the most
important risk factors of stent thrombosis is early termination of antiplatelet treatment with thienopirydines
(clopidogrel, prasugrel).
Key words: stent thrombosis, stents, percutaneous coronary intervention (PCI), acute coronary syndrome
(ACS), antiplatelet agents, clopidogrel, prasugrel
74
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
M. Chmielewski, A. Mamcarz, M. Janiszewski: Zakrzepica w stencie – aktualne wyzwanie dla kardiologii interwencyjnej
Wstęp
Zakrzepica w stencie to jeden z najpoważniejszych problemów klinicznych związanych z zabiegami
angioplastyki wieńcowej. Zgodnie z definicją jest to zamknięcie światła naczynia przez skrzeplinę w uprzednio stentowanym segmencie tętnicy wieńcowej.
Powszechne stosowanie stentów pozwala uzyskać przewidywalny efekt przezskórnej interwencji
wieńcowej (PCI, percutaneous coronary intervention)
oraz zmniejszyć ryzyko ostrego zamknięcia naczynia
we wczesnym okresie po zabiegu. Wytyczne postępowania w kardiologii interwencyjnej jednoznacznie
zalecają stosowanie stentów zarówno w planowych
zabiegach angioplastyki, jak i w leczeniu inwazyjnym
ostrych zespołów wieńcowych [1–4]. Obserwacje na temat korzystnego wpływu implantacji stentu na odległy efekt leczenia inwazyjnego OZW pochodzą z dobrze
udokumentowanych badań klinicznych. Pierwszym
randomizowanym badaniem, które wykazało korzyści
ze wszczepiania stentów w OZW, było holenderskie
badanie Zwolle opublikowane w 1998 roku [5]. Badanie to objęło 227 osób z ostrym zawałem mięśnia
sercowego i porównywało skuteczność angioplastyki
balonowej (POBA) z leczeniem za pomocą stentowania
tętnicy wieńcowej. Wykazano, że złożony punkt końcowy, na który składały się: zgony, ponowne zawały
mięśnia sercowego, konieczność wykonania CABG
lub ponownej angioplastyki tętnicy dozawałowej, występował czterokrotnie rzadziej w grupie leczonej przy
użyciu stentów (5% v. 20%; p <0,012). Wyniki te potwierdzono w kolejnych badaniach – Stent-PAMI oraz
CADILLAC [6, 7]. W badaniu Stent-PAMI angioplastyce wieńcowej w ostrym zawale mięśnia sercowego
poddano 900 pacjentów, z czego u 452 implantowano
stenty. Podobnie jak w badaniu Zwolle stwierdzono, że
powikłania kardiologiczne w obserwacji 6-miesięcznej
występują istotnie statystycznie rzadziej w grupie pacjentów, którym wszczepiono stenty (12,6% v. 20,1%;
p <0,01). Wyniki badania CADILLAC, opublikowane
w 2002 roku, nie były zatem zaskoczeniem. Podobnie jak w badaniach poprzednich wykazano niezależny, korzystny wpływ stentowania tętnicy dozawałowej
w porównaniu z angioplastyką balonową. W zaleceniach klinicznych dotyczących postępowania w OZW
pierwotna angioplastyka wieńcowa uzupełniona
wszczepieniem stentu ma status zaleceń bezwzględnych (klasa I A). W komentarzu do tych wytycznych
należy wspomnieć, że w rzadkich sytuacjach klinicznych podczas leczenia inwazyjnego OZW odstępuje
się od implantacji stentu. Typowym przykładem jest
OZW spowodowany zatorem prawidłowej tętnicy wieńcowej. W tej sytuacji odessanie skrzepliny (trombectomia) uzupełnione podaniem blokera IIb/IIIa jest wystarczającym działaniem terapeutycznym. Podobnie
w przypadku zespołu tako-tsubo, w którym obserwuje
się elektrokardiograficzny obraz STEMI, w echokardiografii widoczne są zaburzenia kurczliwości w zakresie
koniuszka serca, a w koronarografii nie stwierdza się
istotnych morfologicznie zmian w tętnicach wieńcowych, z reguły odstępuje się od leczenia inwazyjnego
i stentowania tętnic. Wymienione wyjątki nie zmieniają jednak postępowania w typowej sytuacji, w której
OZW powstaje na podłożu zakrzepu na niestabilnej,
pękniętej blaszce miażdżycowej. Wówczas, w ponad
90% przypadków, angioplastyka tętnicy wieńcowej
uzupełniona jest wszczepieniem stentu.
Stosowanie stentów ma jednak pewną wadę
– implantacja stentu zwiększa ryzyko powstania zakrzepu. Dzieje się tak dlatego, że stent jako metalowe
ciało obce aktywuje układ krzepnięcia krwi. Bezpośredni kontakt metalowych elementów konstrukcyjnych stentu z krwią pobudza płytki krwi do agregacji,
stymulując przechodzenie trombocytów z formy nieaktywnej w formę aktywną – gotową do agregacji. Stenty
różnią się konstrukcją, rodzajem stopu metali, z którego są wykonane, i obecnością dodatkowych substancji
leczniczych na powierzchni. Stenty najczęściej zbudowane są ze stali chirurgicznej oznaczonej symbolem
316L, która zapewnia nierdzewność, odpowiednią wytrzymałość mechaniczną i odporność na odkształcenia. Część stentów wykonywana jest ze stopów metali,
np. chromu lub kobaltu. Stenty metalowe, niezależnie
od tego, czy są to stenty ze stali chirurgicznej, czy ze
stopów chromu i kobaltu, nazywane są stentami zwykłymi lub metalowymi albo też inaczej BMS (bare metal stent). Stenty charakteryzują się także różną średnicą i długością, co wpływa na częstość występowania
takich powikłań jak zakrzepica i restenoza.
Restenoza częściej występuje w stentach długich >25–30 mm, które są implantowane do naczyń
o małej średnicy <3 mm. Stenty BMS w ciągu 2–6 tygodni ulegają endotelizacji, czyli wgojeniu w ścianę naczynia wieńcowego. Zostają pokryte warstwą komórek
tkanki łącznej i śródbłonka. Wadą stentów BMS jest
relatywnie duży odsetek przypadków ponownego zwężenia w miejscu wszczepienia stentu (restenoza) wynikający z nadmiernej reakcji ściany naczyniowej na ciało obce, jakim jest stent. Problem restenozy częściowo
rozwiązują stenty, których powierzchnia pokryta jest
powoli uwalniającą się substancją leczniczą. Stenty
te, zwane lekowymi lub powlekanymi albo DES (drug
eluting stent), charakteryzują się większą skutecznością w zapobieganiu restenozie. Wynika to z antymitotycznych właściwości umieszczonego na powierzchni
stentu leku, który hamuje nadmierne namnażanie
się komórek tkanki łącznej i śródbłonka. Najczęściej
stosowanymi substancjami są sirolimus, paklitaksel,
ewerolimus oraz zotarolimus. Lek umieszczany jest
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
75
najczęściej na powierzchni zwykłego stentu metalowego BMS. A zatem BMS+lek=DES. Wprowadzenie
stentów DES ograniczyło częstość restenozy do 5–10%
przypadków. Jednak równocześnie ich stosowanie
zwiększyło ryzyko występowania zakrzepicy, zwłaszcza
w okresie odległym, kilku, kilkunastu miesięcy po zabiegu. Substancje antyproliferacyjne opóźniające endotelizację wszczepionego do tętnicy wieńcowej stentu
DES wydłużają czas kontaktu metalowych elementów stentu z przepływającą krwią. Metaanalizy badań
z użyciem stentów Cypher powlekanych sirolimusem
(RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS oraz C-SIRIUS) oraz stentów Taxus powlekanych paklitakselem (TAXUS II,
TAXUS III, TAXUSIV, TAXUS V oraz TAXUS VI) wskazują na niewielki wzrost późnych zakrzepic w stencie
DES. Odsetek zakrzepicy w grupie DES wyniósł 0,6%,
a w grupie BMS 0,4%. Leczenie z użyciem DES nie
wpłynęło istotnie na częstość zgonów i zawałów serca,
ale zapobiegało konieczności ponownej rewaskularyzacji: 7,8% zabiegów w obrębie zmiany (TLR, target lesion revascularisation) dla Cypher v. 23,6% dla BMS;
p <0,0001. Z uwagi na wzrost ryzyka później zakrzepicy w stencie DES okres intensywnego leczenia przeciwpłytkowego w przypadku tych stentów wydłużono
do co najmniej 1 roku od chwili wszczepienia.
We wczesnych latach 90. XX wieku, w początkach „ery” stentowania tętnic wieńcowych, zakrzepica
w stencie występowała stosunkowo często – w ok. 4%
planowych zabiegów angioplastyki (w okresie od 2 tyg.
do 4 tyg. po zabiegu) [8, 9]. Stosowano wówczas jedynie kwas acetylosalicylowy (ASA) i heparynę, ponieważ
nowoczesne tienopirydyny (np. klopidogrel) nie były
jeszcze wprowadzone do użytku klinicznego. Należy
podkreślić, że z zakrzepicą wiąże się wysokie, 60–90-proc., ryzyko wystąpienia zawału serca i 12–17-proc.
ryzyko zgonu. Obecnie dobrze poznano czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zakrzepicy w stencie, jak
i sposoby jej zapobiegania. Podstawowym warunkiem
uniknięcia tego powikłania jest regularne stosowanie
leków hamujących zdolność płytek krwi do agregacji.
Jedynie stosowanie równocześnie dwóch leków przeciwpłytkowych (ASA oraz pochodnej tienopirydyny),
wykazujących dwa odmienne mechanizmy działania,
pozwala na zmniejszenie częstości zakrzepicy z 4% do
0,2–0,4%.
Czynniki sprzyjające zakrzepicy
w stencie
Czynniki sprzyjające zakrzepicy w stencie można podzielić na:
• zależne od techniki zabiegu PCI,
• zależne od stanu klinicznego pacjenta,
• zależne od towarzyszącej zabiegowi farmakoterapii.
Tabela 1. Czynniki ryzyka zakrzepicy w stencie. Wyniki holenderskiego rejestru zakrzepicy w stencie [10].
Czynnik sprzyjający zakrzepicy
Wzrost ryzyka (ile razy)
95%CI
P
Odstawienie klopidogrelu <30. dnia od PCI
36,53
7,96–167,77
<0,0001
Niedoprężenie stentu
13,39
5,27–34,04
<0,0001
Odstawienie klopidogrelu między 180. a 365. dniem od PCI
5,87
1,74–19,80
=0,0043
Odstawienie klopidogrelu między 30. a 180. dniem od PCI
4,63
1,40–15,35
=0,0122
Choroba nowotworowa
4,50
2,14–9,49
<0,0001
Zmiany miażdżycowe >50% proksymalnie od stentu
4,40
2,71–7,16
<0,0001
TIMI <3 po PCI
3,77
2,09–6,80
<0,0001
Dyssekcje
2,88
1,67–5,00
=0,0002
Bifurkacje
2,27
1,48–3,47
=0,0002
Frakcja wyrzutowa LK <30%
2,27
1,43–3,60
=0,0005
Choroba tętnic obwodowych
2,13
1,01–4,51
=0,0482
Zmiany miażdżycowe >50% dystalnie od stentu
1,98
1,32–2,95
=0,0009
Brak ASA
1,91
1,01–3,88
=0,0487
DES
1,88
1,21–2,94
=0,0052
Cukrzyca
1,66
1,02–2,70
=0,0432
Wiek (co 10 lat)
0,80
0,68–0,94
=0,0072
76
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
Zakrzepicy w stencie sprzyja suboptymalnie
wykonany zabieg stentowania – złe przyleganie stentu do ściany tętnicy (zła apozycja stentu), stosowanie
długich stentów, zwłaszcza o małej średnicy, stentowanie rozwidleń tętnic oraz pozostawienie zmian
miażdżycowych >50% przed i za stentem. Także upośledzenie napływu do odcinka obwodowego, czyli zły
odbiór krwi przez odcinek obwodowy tętnicy (TIMI <3),
oraz obecność dyssekcji naczynia po PCI mogą sprzyjać temu powikłaniu. Wyższe ryzyko zakrzepicy mają
osoby, którym wszczepiono nowoczesny stent powlekany, czyli DES. Zakrzepica częściej występuje u pacjentów z cukrzycą oraz niewydolnością serca, a także
u osób nieprzestrzegających zaleceń farmakologicznych. W ostatnio opublikowanym badaniu rejestrowym, które poświęcono analizie problemu zakrzepicy
w stencie, wskazano liczne czynniki sprzyjające temu
powikłaniu (tab. 1) [10].
Jak wynika z przedstawionej analizy, najważniejszym czynnikiem sprzyjającym zakrzepicy jest
niesystematyczne przyjmowanie leków przeciwpłytkowych, a przedwczesne odstawienie tienopirydyny (klopidogrelu) wiąże się z najwyższym wzrostem ryzyka.
Postępowanie ogólne u pacjenta
po PCI i implantacji stentu
Udany zabieg angioplastyki wieńcowej jest często początkiem leczenia, którego celem jest powrót pacjenta do pełnej sprawności, zapobieżenie nawrotom
choroby oraz nagłym zgonom sercowym. Osiągnięcie
trwałego sukcesu wymaga skojarzonego postępowania, które obejmuje:
• zdrowy styl życia,
• regularne przyjmowanie zaleconych leków,
• regularną kontrolę lekarską i leczenie schorzeń
towarzyszących.
Palenie tytoniu, otyłość, siedzący tryb życia,
nieprawidłowa dieta bogata w tłuszcze zwierzęce, cholesterol i nadmiar kalorii, a także brak umiejętności
radzenia sobie z codziennym stresem to jedne z podstawowych (obok wysokiego stężenia cholesterolu LDL,
współistnienia cukrzycy i nadciśnienia tętniczego)
czynników ryzyka miażdżycy i zawału serca. Aby temu
zapobiec, u każdego pacjenta po OZW zaleca się:
• niepalenie tytoniu;
• stosowanie codziennie zdrowej diety:
– unikanie tłuszczów zwierzęcych,
– zwiększenie spożycia ryb morskich, warzyw
i owoców,
– używanie tłuszczów roślinnych (oleje, margaryny) oraz mleka z niską zawartością
tłuszczu;
• codzienną aktywność fizyczną:
– w bezpiecznym zakresie ćwiczeń,
– najlepiej codziennie, a przynajmniej 4 razy
w tygodniu, 30–40-minutowe ćwiczenia,
które uruchamiają duże grupy mięśniowe
(np. spacery, jazda rowerem, pływanie);
• utrzymywanie prawidłowej masy ciała.
Choć w codziennej praktyce klinicznej nie spotyka się dwóch identycznych chorych, a podejście
do diagnostyki i leczenia każdego pacjenta powinno
mieć charakter indywidualny, to na podstawie prowadzonych przez wiele lat badań klinicznych udało
się obecnie stworzyć listę leków, których zastosowanie powinno być wdrożone u wszystkich chorych po
ostrym zespole wieńcowym (OZW) i u większości chorych poddawanych angioplastyce wieńcowej w dusznicy bolesnej stabilnej. Oczywiście zdarzają się sytuacje
szczególne, związane w głównej mierze z nietolerancją
poszczególnych preparatów, które wymuszają modyfikację ogólnych zaleceń eksperckich. W najnowszych
wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczących postępowania z pacjentem po
OZW przebiegającym z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub OZW bez przetrwałego uniesienia odcinka ST (NSTEMI) cztery grupy leków uzyskały
najwyższy stopień rekomendacji i leczenie nimi powinno być wdrożone bezwzględnie u wszystkich chorych
[1, 3]. Leki te to:
• kwas acetylosalicylowy (75–100 mg/dobę)
– bezterminowo u wszystkich chorych bez objawów uczulenia,
• klopidogrel (75 mg/dobę) – przez 12 miesięcy
po OZW u wszystkich chorych, niezależnie od
sposobu leczenia ostrej fazy choroby (w STEMI
– klasa zaleceń II A),
• beta-adrenolityk – u wszystkich chorych bez
przeciwwskazań (w NSTEMI – w przypadku
upośledzenia funkcji lewej komory),
• statyna – u wszystkich chorych bez przeciwwskazań, niezależnie od stężenia cholesterolu.
W części przypadków, przy istnieniu dodatkowych wskazań, powyższa lista powinna być poszerzona o:
• inhibitor konwertazy (ACE-I) u wszystkich chorych z niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory,
• antagonistę receptora dla angiotensyny u chorych z niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory i nietolerancją ACE-I,
• antagonistę aldosteronu, gdy frakcja wyrzutowa
lewej komory nie jest wyższa niż 40% i występują objawy niewydolności serca lub cukrzyca,
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
77
• doustne leki przeciwzakrzepowe w przypadku
wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (migotanie przedsionków, skrzeplina
w lewej komorze, zastawka mechaniczna),
• antagonistów wapnia (diltiazem, werapamil)
– u chorych z przeciwwskazaniami do beta-adrenolityków i bez cech niewydolności serca,
• fibraty – u chorych z niskim stężeniem cholesterolu HDL i wysokimi stężeniami triglicerydów,
najczęściej jako element terapii skojarzonej ze
statyną.
W odniesieniu do problemu zakrzepicy w stencie najważniejsze wydaje się przestrzeganie zaleceń
dotyczących leczenia przeciwpłytkowego.
Zapobieganie zakrzepicy w stencie
– rola leczenia przeciwpłytkowego
Podstawowym mechanizmem w patogenezie zakrzepicy w stencie jest agregacja płytek krwi. Skojarzone leczenie przeciwpłytkowe, którego integralną częścią
jest leczenie kwasem acetylosalicylowym (ASA) i tienopirydyną, musi być zastosowane u wszystkich pacjentów poddawanych stentowaniu tętnic wieńcowych.
Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest podstawowym lekiem zmniejszającym ryzyko zakrzepicy
w układzie tętniczym. Działanie ASA polega na blokowaniu cyklooksygenazy, która bierze udział w powstawaniu tromboksanu A2 (TXA2). Tromboksan A2
jest jedną z najistotniejszych substancji endogennych
pobudzających płytki krwi do agregacji. Leczenie ASA
w dawce 75–150 mg na dobę jest postępowaniem dożywotnim, niezależnie od tego, czy w chorobie wieńcowej stosowano leczenie inwazyjne ze wszczepieniem
stentów, czy też pacjent jest leczony zachowawczo.
W chwili wystąpienia OZW istnieją jedynie nieliczne
przeciwwskazania do podania ASA. Najważniejsze to
czynne krwawienie z przewodu pokarmowego oraz
różne formy uczulenia na kwas acetylosalicylowy (np.
astma aspirynowa). W przypadku uczulenia na ASA
u pacjentów po OZW zaleca się dożywotnie stosowanie
klopidogrelu jako alternatywnego leku przeciwpłytkowego. Dowody na skuteczność ASA w OZW pochodzą z dobrze udokumentowanych badań klinicznych,
w których wykazano wpływ ASA na zmniejszenie częstości zgonów i zawałów serca. Największym opracowaniem oceniającym kliniczne zastosowanie ASA jest
metaanaliza badań klinicznych (Antithrombotic Trialists Collaboration), w której wykazano, że zastosowanie tego leku przekłada się na 46-proc. zmniejszenie
częstości występowania niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych [11].
Drugim klinicznie istotnym mechanizmem hamowania zdolności płytek krwi do agregacji, a tym
78
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
samym ograniczania ryzyka zakrzepicy w stencie, jest
blokowanie aktywności fosforanu adenozyny (ADP),
który za pomocą receptorów purynergicznych P2Y
umiejscowionych na powierzchni stymuluje płytki do
agregacji. Obecnie istnieją możliwości skutecznego
wpływania na ten mechanizm poprzez stosowanie leków z grupy tienopirydyn. Tienopirydyny, będące blokerami receptora P2Y, to wciąż rozwijająca się grupa
leków, w której pozycję lidera zajmuje klopidogrel. Należy podkreślić, że zarówno ASA, jak i tienopirydyny
hamują proces aktywacji płytek krwi, ale mechanizmy
ich działania są odmienne. Dzięki temu, stosując dwa
leki, wzmacnia się siłę działania przeciwpłytkowego
(antyagregacyjnego).
Pierwotne wskazanie dla tienopirydyn, jakim
była prewencja zakrzepicy w stencie po zabiegach angioplastyki tętnic wieńcowych, zostało szybko rozszerzone. Klopidogrel jako pierwszy lek z tej grupy znalazł zastosowanie w leczeniu OZW. W pionierskich
badaniach CURE wykazano, że dołączenie tego leku
do standardowej terapii w grupie pacjentów z NSTEMI istotnie wpływa na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Klopidogrel jest dziś lekiem rutynowo
stosowanym w obu postaciach OZW: ST-ACS (STEMI) i NSTE-ACS (NSTEMI). We wszystkich postaciach
OZW – STEMI, NSTEMI, niestabilnej dusznicy bolesnej
– klopidogrel jest rutynowo podawany w połączeniu
z ASA. Dotyczy to nie tylko osób poddawanych zabiegom pierwotnej angioplastyki wieńcowej, ale również
osób leczonych jedynie farmakologicznie. W odniesieniu do leczenia pacjentów ze STEMI istnieją dowody
na skuteczność terapii inną pochodną tienopirydyny
– prasugrelem. W badaniach TRITON TIMI-38 wykazano skuteczność tego leku w połączeniu z ASA, co stało
się podstawą niedawnej rejestracji prasugrelu w tym
wskazaniu. W badaniu TRITON w trakcie trwającej
średnio 14,5 miesiąca obserwacji odległej powikłania
sercowo-naczyniowe oceniane łącznie (zgony sercowo-naczyniowe, zawały mięśnia sercowego, udary mózgowe) wystąpiły u 12,1% pacjentów otrzymujących
klopidogrel i 9,9% pacjentów otrzymujących prasugrel, a 19-proc. względna redukcja ryzyka była istotna statystycznie (p <0,001). W grupie prasugrelu rzadziej obserwowano również zakrzepicę w stencie (2,4%
v. 1,1%; p <0,001). Wyższa skuteczność w zmniejszaniu złożonego punktu końcowego została jednak okupiona wzrostem ryzyka krwawień. Poważne krwawienia obserwowano u 2,4% pacjentów otrzymujących
prasugrel i 1,8% pacjentów otrzymujących klopidogrel
(p=0,03). W grupie prasugrelu także częściej występowały krwawienia zagrażające życiu (1,4% v. 0,9%;
p=0,01). Wysoki koszt terapii, brak refundacji leku
w Polsce, brak leku w wytycznych europejskich oraz
zwiększone ryzyko krwawienia w grupie pacjentów po
75. roku życia lub z małą masą ciała (poniżej 60 kg)
ograniczają powszechne zastosowanie prasugrelu.
W odniesieniu do siły dowodów naukowych
(EBM) najwięcej przekonujących danych dotyczących
skuteczności i bezpieczeństwa uzyskano dla klopidogrelu. Potwierdzenie skuteczności terapii tym lekiem
uzyskano w badaniach klinicznych przeprowadzonych
zarówno dla NSTEMI, jak i dla STEMI. W zaleceniach
europejskich dotyczących postępowania w OZW bez
przetrwałego uniesienia odcinka ST (NSTEMI) z 2007
roku bezzwłoczne zastosowanie klopidogrelu w dawce
nasycającej, a następnie kontynuacja leczenia przez
12 miesięcy ma status zaleceń I A (wskazania bezwzględne, dobrze udokumentowane badaniami z randomizacją). Rutynowa dawka nasycająca w NSTEMI
wynosi 300 mg (I A), choć w celu uzyskania szybszego
efektu przeciwpłytkowego u osób poddawanych pierwotnej angioplastyce wieńcowej postuluje się zwiększenie dawki początkowej do 600 mg (IIa B). Dawka
podtrzymująca wynosi 75 mg klopidogrelu w połączeniu z ASA przez 12 miesięcy (I A).
Wytyczne europejskie dotyczące stosowania leków przeciwpłytkowych w OZW z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI) z 2008 roku także rekomendują rutynowe stosowanie klopidogrelu. Znajdujemy w nich zalecenie dołączenia klopidogrelu do ASA
niezależnie od tego, czy zastosowano leczenie reperfuzyjne, czy też nie (wskazania I A). Także w przypadku fibrynolizy zaleca się podanie nasycającej dawki
300 mg klopidogrelu, choć zalecenie to dotyczy jedynie osób przed 75. rokiem życia. W grupie osób leczonych z powodu STEMI pierwotną angioplastyką
wieńcową zalecana dawka nasycająca wynosi przynajmniej 300 mg, a optymalnie 600 mg leku. Podobnie jak w przypadku pacjentów z NSTEMI zaleca się
stosowanie klopidogrelu łącznie z ASA przez 12 miesięcy po OZW. Minimalny okres stosowania klopidogrelu po STEMI zależy od tego, czy pacjent był leczony
inwazyjnie i czy miał wszczepiony stent. W przypadku stentu metalowego (BMS) najkrótszy z możliwych
okres leczenia dwoma lekami przeciwpłytkowymi to
3–4 tygodnie, a w sytuacji implantacji stentu lekowego (DES) – 12 miesięcy.
Jeśli wymagane jest przewlekłe stosowanie leczenia przeciwkrzepliwego (warfaryna, dikumarol)
u pacjentów, którym implantowano w STEMI stent,
zaleca się stosowanie potrójnej terapii (ASA + klopidogrel + doustny lek przeciwzakrzepowy) z docelowym
INR 2,0–2,5 (klasa I zaleceń amerykańskich, klasa IIb
zaleceń europejskich). W sytuacji potrójnej terapii ASA
+ klopidogrel + doustny lek przeciwzakrzepowy rodzaj
oraz czas trwania złożonego leczenia w dużej mierze
Tabela 2. Czasy leczenia dwoma lekami przeciwpłytkowymi
w zależności od sytuacji klinicznej.
Czas leczenia klopidogrelem (łącznie z ASA)
NSTEMI
STEMI
PCI z implantacją stentu lekowego (DES)
PCI z implantacją stentu metalowego
(BMS)
min. 12 miesięcy
min. 12 miesięcy
min. 12 miesięcy
min. 1 miesiąc
(4–6 tyg.)
wyznaczany jest indywidualnie i zależy od oceny ryzyka powikłań krwotocznych.
Choć mamy coraz więcej dowodów, że nowe leki
z grupy tienopirydyn (prasugrel, tikagrelor) mają istotny potencjał przeciwpłytkowy, to klopidogrel wciąż pozostaje podstawowym lekiem z tej grupy.
Niezależnie od wyników badań klinicznych
i rekomendacji podstawowym warunkiem sukcesu terapeutycznego i uniknięcia zakrzepicy w stencie jest
systematyczne, regularne przyjmowanie leków przeciwpłytkowych. Przedwczesne zaprzestanie terapii prowadzi do znacznego wzrostu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, których najczęstszą przyczyną jest
zakrzepica w stencie. Minimalne czasy leczenia dwoma
lekami przeciwpłytkowymi zestawiono w tabeli 2.
Klopidogrel jest w Polsce jedynym lekiem z grupy tienopirydyn refundowanym w ramach listy leków
stosowanych w chorobach przewlekłych. Okres refundacji leku nie zawsze odzwierciedla stan wiedzy
medycznej (np. w STEMI jest zbyt krótki). Refundacja
obejmuje:
• pacjentów z miażdżycą tętnic wieńcowych leczonych angioplastyką z implantacją stentów
metalowych (BMS) – czas refundacji 6 tygodni,
• pacjentów po angioplastyce z implantacją stentu powlekanego (DES) – czas refundacji 12 miesięcy,
• pacjentów po zawale serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) – czas refundacji 12 miesięcy,
• pacjentów po zawale serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) – czas refundacji 4 tygodnie.
Podsumowanie
Zakrzepica w stencie według badań rejestrowych występuje częściej niż w badaniach klinicznych
[10, 12]. W ciągu 9-miesięcznej obserwacji po implantacji stentów DES może występować u ponad 1,3%
osób i cechuje ją wysoka, sięgająca 45% śmiertelność.
Najważniejszymi czynnikami predykcyjnymi zakrzepicy są: przerwanie leczenia antyagregacyjnego, niewydolność nerek, wszczepienie stentu w rozwidlenie tętnicy oraz niska frakcja wyrzutowa LK.
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
79
Adres autorów:
dr n. med. Marek Chmielewski, dr n. med. Maciej Janiszewski
Pracownia Hemodynamiki, Katedra i Klinika Kardiologii,
Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych II Wydziału
Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Wojewódzki Szpital Bródnowski
prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz
III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii II Wydziału
Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
*Artykuł ukazał się wcześniej w czasopismie „Kardioprofil”
2(35)/2010.
Piśmiennictwo:
1. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST elevation acute coronary syndromes. The task
force for diagnosis and treatment of non-ST segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2007; 28:
1598-1660. 2. Silber S. et al.: Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur. Heart J. 2005; 26: 804-847. 3. Van de Werf F., Bax J., Betriu
A. et al.: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation The Task Force on the management
of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2008; 29: 2909-2945. 4. Kushner
F.G., Hand M. et al.: 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005
Guideline and 2007 Focused Update) A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines. Circulation 2009; 120: 2271-2306.
5. Suryapranata H., van’t Hof A.W., Hoorntje J.C., de Boer M.J., Zijlstra F.: Randomized comparison of coronary stenting with balloon angioplasty
in selected patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998 Jun 30; 97(25): 2502-5. 6. Grines C.L., Cox D.A., Stone G.W., Garcia E. et al.:
Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction. Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study
Group. N. Engl. J. Med. 1999 Dec 23; 341(26): 1949-56. 7. Stone G.W., Grines C.L., Cox D.A. et al.: Controlled Abciximab and Device Investigation
to Lower Late Angioplasty Complications (CADILLAC) Investigators. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute
myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2002 Mar 28; 346(13): 957-66. 8. Hasdai D., Garratt K.M. et al.: Coronary angioplasty and intracoronary
thrombolysis are of limited efficacy in resolving early intracoronary stent thrombosis. J. Am. Coll. Cardiol. 1996 Aug; 28(2): 368-70. 9. Mak K.H., Belli
G. et al.: Subacute stent thrombosis: evolving issues and current concepts. J. Am. Coll. Cardiol. 1996 Feb; 27(2): 494-503.
10. van Werkum J.W., Heestermans A.A. et al.: Predictors of coronary stent thrombosis: the Dutch Stent Thrombosis Registry. J. Am. Coll. Cardiol.
2009 Apr 21; 53(16): 1399-409. 11. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy
for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002 Jan 12; 324(7329): 71-86. 12. Iakovou I., Schmidt T., Bonizzoni E. et al.: Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005; 293: 2126-2130.
80
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
ZAGADKI ELEKTROKARDIOGRAFICZNE
dr n. med. Inga Chlewicka, dr n. med. Jacek Lewandowski
W poprzednim numerze „Kardiologii w Praktyce” przedstawiliśmy 3 elektrokardiogramy oraz krótką charakterystykę kliniczną chorych, u których je wykonano. Poniżej przedstawiamy krótki komentarz
tych zapisów i jednocześnie przypominamy same elektrokardiogramy.
Omówienie elektrokardiogramów z numeru 1(13)/2010
Przykład 1:
Na oddział przyjęto młodego, 37-letniego chorego z objawami zawrotów głowy i zasłabnięć. Wywiady
kardiologiczne były negatywne. Chory negował duszność, spadek wydolności fizycznej, bóle w klatce piersiowej, utraty przytomności. Twierdził także, że nie
odczuwa kołatania serca. W badaniu EKG przy łóżku chorego zarejestrowano przedstawioną na rycinie
krzywą. Jaki rytm ma chory?
Omówienie
Rytm podstawowy zatokowy. Pobudzenia 3, 4
i 5 to zastępczy rytm z łącza p-k z rozkojarzeniem p-k.
Przykład 2:
Kolejny chory to również młody, 27-letni, pacjent skierowany z powodu złej kontroli ciśnienia tętniczego. Leczył się na nadciśnienie od 18. roku życia.
Przez ostatnie 3 lata nie przyjmował leków hipotensyjnych. Ostatnio zaczął się łatwiej męczyć. Przy większych wysiłkach miał zawroty głowy. Żona chorego
zwróciła uwagę, że podczas pomiaru ciśnienia aparat
często pokazywał wolny puls, np. 40/min. U chorego wykonano badanie Holtera. Chociaż elektrokardiogram nie sprawi Państwu problemu, to widoczne
zaburzenia rytmu często stają się przedmiotem obaw
zarówno chorych, jak i lekarzy. Co należy zrobić dalej
z tym chorym?
Omówienie
I fragment – odprowadzenia kończynowe dwubiegunowe – prezentują bigeminię komorową. Pobudzenia przedwczesne mają jednakowy kształt i sprzężenie – ok. 400 ms, widoczne jest również wsteczne
pobudzenie przedsionka. Częstość rytmu zatokowego
ok. 42/min. Pobudzenia komorowe, zwłaszcza o krótkim sprzężeniu, nie są często wyczuwalne w tętnicach
obwodowych, dlatego przy badaniu tętna lub pomiaKardiologia w Praktyce
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
81
I. Chlewicka, J. Lewandowski: Zagadki elektrokardiograficzne
rze ciśnienia, zwłaszcza aparatem automatycznym,
stwierdza się fałszywą bradykardię. Kolejne fragmenty
pochodzą z badania metodą Holtera i prezentują zarówno pojedynczą ekstrasystolię, jak i pary pobudzeń,
a także serie nieutrwalonego częstoskurczu. Czy jest
to częstoskurcz komorowy, czy nadkomorowy?
Przykład 3:
Ostatni przykład dotyczył chorej 55-letniej
z bardzo długą historią zaburzeń rytmu. Rozpoznawa-
Zespoły QRS są poszerzone, w odprowadzeniach przedsercowych mają kształt RS, morfologię
RBBB i są poprzedzone załamkiem P. Na ostatniej
rycinie za ostatnim zespołem komorowym widać pobudzenie przedsionkowe zablokowane. A więc jest to
częstoskurcz nadkomorowy z aberracją przewodzenia.
no u niej napadowe migotanie przedsionków, utrwalone częstoskurcze nadkomorowe, a z powodu zespołu
tachykardia–bradykardia wszczepiono stymulator. Co
widać w wykonanym badaniu Holtera?
Omówienie
W rejestracji metodą Holtera widoczny jest blok
p-k II stopnia – periodyka Wenckebacha oraz blok zaawansowany.
82
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
Oto kolejna porcja zapisów
1.
Na oddział został przyjęty 70-letni chory. Powodem przyjęcia były bóle w klatce piersiowej
o charakterze pieczenia i ucisku. Bóle pojawiły się w czasie silnego zdenerwowania. Chory
nie przyjął żadnych leków. Pali tytoń od 40 lat,
od dwóch lat 1–2 papierosy dziennie. Cholesterol miał jakoby prawidłowy. Negował podobne
dolegliwości w przeszłości. Choruje na nadciśnienie tętnicze. Wykonano elektrokardiogram.
Następnie w związku ze zmianami w elektrokardiogramie i pomimo prawidłowego badania
echokardiograficznego i stężenia troponiny wykonano koronarografię. Jak zatem powinno się
zinterpretować zmiany w elektrokardiogramie?
2.
Pacjent lat 80 został skierowany do kliniki z powodu zawrotów głowy i zasłabnięć. Leczony z powodu
nadciśnienia tętniczego beta-adrenolitykiem, a dodatkowo, z powodu niewydolności serca, digoksyną. Co
przedstawia fragment badania Holtera?
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
83
3.
66-letnia chora została skierowana do szpitala z powodu napadów migotania i trzepotania przedsionków.
Od około miesiąca wyraźnie gorzej się czuła, miała zawroty głowy. Lekarz rodzinny wykonał elektrokardiogram, w którym stwierdził rytm zatokowy, ale czujnie wykonał również badanie Holtera. Co widać na
elektrokardiogramie i jakie powinno być dalsze postępowanie wobec chorej?
Prosimy o odpowiedzi, a pierwszym trzem osobom, które prawidłowo odpowiedzą na pytania, wyślemy
pocztą nagrody. Odpowiedzi prosimy przesyłać na adres: [email protected].
84
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
QUIZ
Pytania testowe
Odpowiedz na poniższe pytania. Prawidłowe odpowiedzi znajdują się na stronie 86.
1. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2009 roku u osób z cukrzycą typu 2,
a także z zespołem metabolicznym stężenia cholesterolu całkowitego, HDL, LDL i triglicerydów w surowicy krwi powinny wynosić:
a. cholesterolu całkowitego 200 mg/dl, cholesterolu frakcji HDL >50 mg/dl u mężczyzn i >60 mg/dl u kobiet,
triglicerydów <150 mg/dl, a cholesterolu frakcji LDL <70 mg/dl;
b. cholesterolu całkowitego 175 mg/dl, cholesterolu frakcji HDL >40 mg/dl u mężczyzn i >50 mg/dl u kobiet,
c. cholesterolu całkowitego 200 mg/dl, cholesterolu frakcji HDL >40 mg/dl u mężczyzn i >50 mg/dl u kobiet,
d. cholesterolu całkowitego 175 mg/dl, cholesterolu frakcji HDL >50 mg/dl u mężczyzn i >60 mg/dl u kobiet,
e. cholesterolu całkowitego 175 mg/dl, cholesterolu frakcji HDL >40 mg/dl u mężczyzn i >50 mg/dl u kobiet,
triglicerydów <100 mg/dl, a cholesterolu frakcji LDL <120 mg/dl.
2. Do najsilniejszych czynników ryzyka zakrzepicy w stencie należy:
a. odstawienie klopidogrelu <30 dni od PCI i wszczepienia stentu;
b. frakcja wyrzutowa LK <30%;
c. choroba nowotworowa;
d. brak ASA;
e. cukrzyca.
3. Czas leczenia dwoma lekami przeciwpłytkowymi (ASA + klopidogrel) w przypadku zawału z uniesieniem
i zawału bez uniesienia ST (STEMI, NSTEMI) według zaleceń wynosi:
a. minimum 6 miesięcy;
b. minimum 4–6 tygodni;
c. minimum 12 tygodni;
d. minimum 12 miesięcy;
e. minimum 1 miesiąc.
4. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym generowanym ciążą towarzystwa naukowe zalecają jako leki z wyboru:
a. metyldopę, labetalol, nifedypinę;
b. metyldopę, labetalol, dihydralazynę;
c. labetalol, dihydralazynę, metoprolol;
d. labetalol, dihydralazynę, werapamil;
e. metyldopę, labetalol, dihydralazynę.
5. Wskaż, które spośród zdań odnoszących się do diuretyków jest nieprawdziwe:
a. Diuretyki w ciąży nie są zalecane ze względu na działanie sodopędne i zmniejszające wolemię.
b. Leki z tej grupy zmniejszają przepływ łożyskowy i mogą predysponować do ujawnienia się stanu przedrzucawkowego lub jawnej rzucawki.
c. Diuretyki mogą wywoływać trombocytopenię u płodu.
d. Furosemid i hydrochlorotiazyd mogą przyczyniać się do wystąpienia małowodzia i małopłodzia.
e. Diuretyki mogą być zastosowane u kobiety w ciąży, ale dopiero po 20. tygodniu.
Vol. 4/Nr 2(14)/2010
85
Prawidłowe odpowiedzi:
pytanie 1: b
pytanie 2: a
pytanie 3: d
pytanie 4: a
pytanie 5: e
86
Vol. 4/Nr 2(14)/2010

Kardiologia w Praktyce 2/2010

Transkrypt

Podobne dokumenty

doc. Jargiello - Angioplastyka i stentowanie

Stowarzyszenia Chorych na Łuszczycę „Psoriasis” Biuletyn