Plakat - Wydział Chemii UW

Analiza konformacyjna wybranych białek prionowych
Tomasz Wojtyś
Wydział Chemii, Uniwersytet Warszawski, Pasteura 1, 02-093 Warszawa
promotor: prof. dr hab. Lucjan Piela
Wprowadzenie
Cel pracy i wyniki obliczeń
Użyte oprogramowanie
Wiekszość
chorób przenoszona jest za pośrednictwem wirusów lub bakterii. Ist,
nieja, jednak schorzenia, takie jak choroba szalonych krów(BSE) czy Alzheimera, w
których czynnikiem patogennym nie jest ani wirus czy bakteria, lecz niepoprawnie
funkcjonujace
molekuły w organiźmie żywym. Choroby te należa, do grupy chorób
,
neurodegeneratywnych, ponieważ głównym ich objawem jest tworzenie sie, nierozpuszczalnych złogów amyloidowych w komórkach nerwowych. Uniemożliwia
to prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego. Zewnetrznymi
objawami tego
,
procesu sa, zazwyczaj zaburzenia mowy, ruchu, pamieci,
czy nawet podstawowych
,
funkcji życiowych.
Głównym celem pracy była analiza konformacyjna wybranych fragmentów białek prionowych oraz sprawdzenie mechanizmu ich ewentualnej agregacji.
Wszystkie dynamiki molekularne były oparte na modelu
CABS [4] rozwijanym przez grupe, prof.A. Kolińskiego.
W tym modelu, łańcuch główny ograniczony jest do szkieletu wegli
C-α, ich położenia zostały zostały naniesione
,
na wezły
siatki kubicznej o skoku 0.61Å. Taka dyskrety,
zacja przestrzeni znacznie przyśpiesza obliczenia. Grupy
boczne przedstawione sa, za pomoca, dwóch zjednoczonych
atomów - jednego scentrowanego na weglu
β, a drugiego w
,
grupy bocznej. Próbkowanie
środku masy pozostałej cześci
,
przestrzeni konformacyjnej odbywa sie, za pomoca, metody
Monte Carlo, algorytmem Replica Exchange.
pracy przeprowadzono analize, konformacyjna, modelowego 32-peptydu,
W pierwszej cześci
,
badanego już wcześniej metodami teoretycznymi pod wzgledem
możliwej agregacji [3].
,
Okazało sie,
różnia, sie, od wyników uzyskanych wcześniej
,
, że uzyskane wyniki znaczaco
przy innym polu siłowym. Nie udało sie, odtworzyć poprzedniej formy natywnej i poprzedniej formy agregujacej.
,
Do uzyskania interesujacych
nas struktur z trajektorii dy,
namik Monte-Carlo metoda, klastrowania użyto programu
HCPM [5] rozwijanego również w grupie prof. Kolińskiego.
Po lewej forma natywna 32-peptydu otrzymana przy użyciu starego pola siłowego, po prawej najniższa
energetycznie forma tego samego 32-peptydu otrzymana w czasie obecnej symulacji.
Po lewej tkanka mózgowa zdrowej krowy, po prawej tkanka mózgowa u krowy chorej na BSE.Widoczne
liczne białe kropki sa, złogami amyloidowymi.[1]
Mechanizm agregacji nie jest do końca poznany, choć badania teoretyczne i
eksperymentalne, praktycznie jednoznacznie wskazuja, jako przyczyne, przemiane,
konformacji natywnej białka w inna, strukture, przestrzenna., Nie wiadomo jednak
czy jest to zjawisko autokatalityczne (białko o niepoprawnej konformacji indukuje
zmiane, struktury białka poprawnie zwinietego),
czy też sa, potrzebne do tego inne
,
czynniki zewnetrzne.
Stwierdzono również, że o ile w przypadku konformacji na,
tywnej białka prionowego, w strukturze drugorzedowej
przeważa forma α, o tyle w
,
przypadku amyloidów w strukturze drugorzedowej
przeważa forma β.
,
W drugiej cześci
pracy przeprowadzono analize, konformacyjna, fragmentu białka
,
prionowego PrP 109-126 (badanego wcześniej metodami eksperymentalnymi przez grupe,
prof. A. Misickiej-Kesik),
o którym było wiadomo, że bardzo silnie agreguje do formy
,
β. Na podstawie symulacji wyszczególniono 2 struktury: najniższa, energetycznie - odpowiadajac
, a, formie natywnej oraz troche, wyższa, energetycznie odpowiadajac
, a, pewnej
formie metastabilnej.
Podsumowanie i wnioski
Przeprowadzono analize, konformacyjna, wybranych pepich możliwej agregacji.
tydów pod katem
,
1. W przypadku modelowego 32-peptydu zaobserwowano
silna, zależność otrzymywanych wyników od parametrów
symulacji.
Po lewej forma najniższa energetycznie, po prawej wyższa energetycznie forma metastabilna.
Dla tych dwóch struktur zaobserwowano także proces agregacji w trakcie dynamik 2, 3
i 4 łańcuchowych.
dynamika
2-łańcuchowa
2. Dla fragmentu białka prionowego udało sie, określić strukture, natywna, oraz prawdopodobna, forme agregujac
, a.
, Zaobserwowano również proces agregacji zgodny z mechanizmem autokatalitycznym.[3]
Bibliografia
dynamika
4-łańcuchowa
Na rysunku przedstawiono dwa teoretyczne mechanizmy agregacji białek prionowych [2].
Po lewej konformacje startowe dynamik 2 i 4 łańcuchowych, po prawej najniższy energetycznie układ agregatu.
[1] C. J. Sigurdson and M. W. Miller, Brit. Med. Bull 66, 199 (2003)
[2] A. Aguzzi and M. Polymenidou, Cell 116, 313 (2004)
[3] E. Małolepsza, M. Boniecki, A. Koliński and L. Piela, PNAS 102,
7835 (2005)
[4] A. Koliński, Acta Biochim. Pol. 51, 349 (2004)
[5] D. Gront and A. Koliński, Bioinformatics 21, 3179 (2005)