Wybór drogi syntezy - Laboratorium Procesów Technologicznych
Transkrypt
Wybór drogi syntezy - Laboratorium Procesów Technologicznych
Politechnika Warszawska Wydział Chemiczny LABORATORIM PROCESÓW TECHNOLOGICZNYCH Chemia medyczna Technologia Produktów Farmaceutycznych Wybór drogi syntezy – koncepcja (bio)chemiczna Ludwik Synoradzki Wybór drogi syntezy – szczegóły dla farma Zawiązki optycznie czynne synteza asymetryczna, enzymy rozdział mieszanin racemicznych, enzymy synteza śr pomocniczego KDBW PTTCa – synteza i krystalizacja Wybór rozpuszczalnika do 1997: J. Gawroński, K. Gawrońska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, J. Wiley, NY 1999 od 1997: L. Synoradzki ze współprac. Tartaric Acid and its O-Acyl Derivatives. Part 1. Acids & Anhydrides Org. Prep. Proced. Int., 2005, 37, 37. Part 2. Application OPPI 2008, 40, 163. Part 10. Tartramides & Tartrimides OPPI 2012, 44, 401. Ważne zagadnienia w synt/technol farma Najpopularniejszy w przemyśle czynnik rozdzielający (środek pomocniczy do rozdziału) zasadowych racematów to kwas L-winowy a drugi to kwas dibenzoilo-L-winowy (L-KDBW) dlatego zajęliśmy się KDBW Przykłady stosowania KDBW: Klemastyna WZF Polfa; Ramipril Höchst Sanofi-Aventis 1983–2012 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KDBW: pierwsze wdrożenie 1983 r. dla WZF Polfa – 100 kg do rozdziału racematu przy produkcji Klemastyny leku przeciw-uczuleniowego O PhCOO OH Technologia Klemastyny H3C OH O PhCOO O Cl N H3C parę lat wzrost do 500 kg, znaczenie marginalne 1983–2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KDBW: punkt zwrotny 1990 r. dla koncernu Höchst – 500 kg do rozdziału racematu przy produkcji Ramiprilu leku nasercowego nowej generacji O COOH H PhCOO OH Technologia Ramiprilu CH3 N H O O CH3 OH PhCOO O N H O po kilku latach, LPT głównym dostawcą, 2006 r. – 50 t 1983–2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KTG (kwas (+)-N-tosylo-L-glutaminowy): – do 2000 kg dla koncernu Höchst; LPT, GZF Polfa, PIW Ipochem do produkcji Metadonu p. uzależnieniu od heroiny COOH H3 C H NHSO2C6H4CH3 Technologia Metadonu H H H H COOH N CH3 CH3 H3 C O KDAW (kwas (+)-O,O'-di-p-anizoilo-D-winowy): – do 1500 kg dla koncernu Sanofi-Aventis; PIW Ipochem i LPT O p-CH3OPhCOO OH OH p-CH3OPhCOO O Technologia w fazie b+r (optycznie czynny API) 1983–2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów Technologia środka pomocniczego: (1) bezwodnik (BDBW) O O PhCOO HO OH OH + 3 PhCOCl HO O PhCOO O KW O CB BDBW H2O O PhCOO OH OH PhCOO O KDBW + PhCOOH + 3 HCl 1983–2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów Technologia środka pomocniczego: (1) bezwodnik (BDBW), (2) kwas O,O’-dibenzoilo-L-winowy (KDBW) O O PhCOO HO OH OH + 3 PhCOCl HO O PhCOO O KW O CB BDBW H2O O PhCOO OH OH PhCOO O KDBW + PhCOOH + 3 HCl 1983–2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów Co się Państwu w tej technologii/drodze syntezy nie podoba? (1) bezwodnik (BDBW), (2) kwas O,O’-dibenzoilo-L-winowy (KDBW) O O PhCOO HO OH OH + 3 PhCOCl HO O PhCOO O KW O CB BDBW 1. Z kwasu bezwodnik, żeby go zhydrolizować do kwasu H2O 2. Jak sobie wyobrażają układ reakcyjny? Surowce: KW – c. st.; CB – ciecz Półprodukt: BDBW – c. st.; kw benzoe – c. st. O PhCOO Produkt: KDBW – c. st. OH 3. HCl gaz OH 4. Toluen PhCOO 5. Krystalizacja KDBW*H2O O KDBW + PhCOOH + 3 HCl Koncepcje chemiczne i technologiczne 3 (RCO)2O + RCOOH RCOO HO OH OH 3 RCOCl O Rozp. HO + 3 HCl RCOO O O KW C: 4 RCOOH O O B: + 2 RCOCl, SOCl2 Rozp. + H2O 3 HCl + SO2 O D: A: jeśli RCOOH ciekły (rozp.) np. octowy (+) brak HCl, prosty rozdział przez dest/kryst (–) st wyk grup acyl B: z tanich chlorków (benzoilu), jeśli RCOOH łatwo oddzielić od BDAW, od 1880 BDAW 1) 3 RCOCl 2) H2O RCOO OH Rozp. OH RCOO O KDAW + 3 RCOOH + 3 HCl Hydroliza A: Acylowanie – dehydratacja Otrzymywanie bezwodników i kwasów diacylowinowych C: z drogich chlorków (anizoilu) (+) st wyk grup acyl, bez RCOOH, (–) HCl / SO2 D: “Hydroliza bezpośrednia” BDBW w toluenie, bez jego wydzielania 92% know how PW WP/53/93 (1993) L. Synoradzki, U. Bernaś, P. Ruśkowski, Tartaric Acid and its O-Acyl Derivatives. Part 1. Synthesis of TA and O-Acyl TAs and Anhydrides, Org. Prep. Proced. Int., 2005, 37 1983–2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów 1983–2012 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów Licencje i wdrożenia przemysłowe BDBW (bezwodnik (+)-O,O'-dibenzoilo-L-winowy) Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Przedsiębiorstwo Innowacyjno-Wdrożeniowe Ipochem Przedsiębiorstwo Chemiczne NOVICHEM KTG (kwas (+)-N-tosylo-L-glutaminowy) Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Przedsiębiorstwo Innowacyjno Wdrożeniowe Ipochem BDAW (bezwodnik (-)-O,O'-di-p-anizoilo-D-winowy) Przedsiębiorstwo Innowacyjno Wdrożeniowe Ipochem 2010– PCh NOVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik O,O’-Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Schemat technologiczny instalacji BDBW 2010–2014 PCh NOVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik O,O’-Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Reaktor syntezy BDBW 2010–2014 PCh NOVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik O,O’-Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Kolumna absorpcyjna HCl Filtr BDBW 2010–2014 PCh NOVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik O,O’-Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Neutralizator ługów toluenowych Wyparka do destylacji toluenu 1999–2003 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantotenian wapnia – witamina B5 – 500 ton/rok W GZF Polfa otrzymywano rac-Pantotenian wapnia z rac- Pantolaktonu OH 2 HN 2 COOH + Ca CH3OH 2 O b-Ala OH O (R,S)-PTL metoda „one pot” NH HO COO O (R,S)-PTTCa Zadanie: opracować metodę otrzymywania R-Pantotenianu Założenia: • racematu nie można rozdzielić przez krystalizację • należy rozdzielić R,S-Pantolakton Ca 2 1999–2003 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantolakton z R,S-PTL metodą „przez amidy” zawrót (R,S)-PTA(-)FEA Epimeryzacja Na OH O Synteza (-)-FEA HO NH + HO O (R,S)-PTL HO NH HO O O (S)-PTA(-)FEA ROZDZIAŁ (R)-PTA(-)FEA diastereoizomerów amidów Hydroliza H+ Hydroliza OHzawrót NH2 CH3 (-)-FEA •H 2 2SO4 + O HO O (R)-PTL 1999–2003 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantotenian z R,S-PTTCa „przez krystalizację frakcjonującą” OH OH 2 H2N + COOH Ca CH3OH 2 O O metoda „one pot” NH HO O (R,S)-PTL b-Ala COO Ca 2 (R,S)-PTTCa Krystalizacja frakcjonująca OH NH HO O MeOH (3% H2O) Ca COO 2 (S)-PTTCa Warunek: tworzenie konglomeratów czyli oddzielnych kryształów R- i SPTTCa OH NH HO Ca COO O (R)-PTTCa 2 2009–2014 – Polilaktyd „Biopol” Tworzywa biodegradowalne Polimeryzacja z otwarciem pierścienia Ring Opening Polymerization (ROP) O n/2 O T, KAT. O O O n O L-Laktyd (L-LD) Poli(L-laktyd) (L-PLA) Katalizator: oktanian cyny(II) czyli nasz katalizator OC-1 2009–2014 – Polilaktyd „Biopol” Tworzywa biodegradowalne Biodegradowalny, alifatyczny poliester ze źródeł odnawialnych Sposób rozwiązania problemu – kolejność PIANKI PLA Modyfikacja odpowiednio do zastosowania i przetwórstwa Polimeryzacja CO2 LAKTYD WŁÓKNA FOLIE Polikondensacja i depolimeryzacja Kwas mlekowy Fermentacja Cukier H2O D. J . Sawyer, Bioprocessing – No Longer a Field of Dreams, Macromol. Symp. 2003, 201, 271–281. OPAKOWANIA 2009–2014 – Polilaktyd „Biopol” Tworzywa biodegradowalne Cel perspektywiczny: • Produkcja i stosowanie polimerów biodegradowalnych w Polsce Zadania LPT: • • • • Opracowanie technologii polilaktydu (PLA) Budowa modelowej instalacji PLA Projekt procesowy pilotowej instalacji PLA Enkapsulacja API Leki o przedłużonym działaniu (DDS) 2009–2014 – Polilaktyd „Biopol” Tworzywa biodegradowalne Rozwiązane problemy technologiczne: • Surowce – Dostawcy laktydu • Oczyszczanie laktydu – Poprawa jakości • Analiza – Metody!, Wymagania techniczne (LD i PLA) • Optymalizacja – Aparatura, Warunki, SCADA • Projektowanie – (1) Model, (2) Przemysł Równolegle z badaniami • Zastosowanie – (1) Opakowania, (2) Farmacja, medycyna – enkapsulacja API (DDS), skafoldy Po co stosujemy/wybieramy rozpuszczalnik Wybór Rozpuszczalnika ma na celu: • • • • • zwiększenie szybkości reakcji, wzrost powtarzalności i łatwości prowadzenia reakcji, uzyskanie pożądanej jakość i wydajności, zmniejszenie ilości odpadów, łatwość regeneracji i zawrotu rozpuszczalnika. Bezpośredni wpływ na zdolność produkcyjną i koszt produktu We wczesnych stadiach rozwoju technologii – dobór materiałów jest kluczowy i R dobiera się aby – jak najłatwiej otrzymać produkt w przewidzianym czasie. ZAGADNIENIA Solwatacja i podstawowa charakterystyka rozpuszczalnika (R) Podstawowa charakterystyka fizyczna rozpuszczalnika WYBÓR R na podstawie charakterystyki/właściwości fizycznych R nieodpowiednie do powiększania skali R odpowiednie/użyteczne do powiększania skali R używane ostrożnie w dużej skali Wybrane zanieczyszczenia R Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Klasyfikacja rozpuszczalników Wiele właściwości R wynika z ich grup funkcyjnych • „Protonowe” lub donory wiązania wodorowego (HBD Hydrogen Bonding Donor, kwasy Lewisa), np. H2O, NH3, MeOH, AcOH; • Akceptory wiązania wodorowego (HBA Hydrogen Bonding Acceptor, zasady Lewisa), np. H2O, Et3N, EtOAc, THF, NMP (N-methyl-pyrolidinone), aceton • „Polarne Aprotonowe” lepiej „nie-hydroksylowe”, np. DMSO, DMF • Chloro- i fluorowęglowodory • Węglowodory nasycone i nienasycone Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Substancje rozpuszczane są solwatowane – cząsteczki lub jony są otaczane przez cząsteczki R. W wodzie mówi się, że są hydratowane. Rozpuszczanie może być egzo- lub endotermiczne (podobnie jak krystalizacja) – w laboratorium niezauważalne – w dużej skali często obserwuje się wzrost temperatury o 1–2°C. Stopień solwatacji rośnie ze wzrostem ładunku i zmniejszaniem się wielkości jonu, liczba solwatacyjna (LS) dla danej substancji jest różna w zależności od R, np. LS dla Li+: 1,4/sulfolan, 7/MeOH, 9/MeCN, 21/H2O. Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Stopień solwatacji wpływa na reaktywność – „nagie” aniony otrzymywane w warunkach katalizy międzyfazowej (PTC) są minimalnie solwatowane przez R organiczne i są znacznie bardziej reaktywne niż jony solwatowane. R polarne „nie-hydroksylowe” jak DMSO mogą solwatować kationy, ale wiązania C–H nie są wystarczająco spolaryzowane, żeby solwatować aniony. Stąd reakcje NaCN i innych nukleofili są przyspieszane w DMSO. Prosta zasada „podobne rozpuszcza podobne” jest dobrym początkiem wyboru R. Czasami mieszanina R rozpuści związek lepiej niż każdy z R osobno. Różny R może solwatować różne fragmenty cząsteczki. RADY Wykorzystuj możliwość rozpuszczania w wieloskładnikowym układzie rozpuszczalników jako zaletę. Dlaczego? Co to może dać? Przykład: Związek rozpuszcza się w układzie aceton-woda, a w samej wodzie nie. Rekrystalizację substancji można przeprowadzić rozpuszczając ją w układzie aceton-woda, a następnie oddestylować aceton do wykrystalizowania substancji rozpuszczonej. PRZEWIDYWANIE ROZPUSZCZALNOŚCI Miara polarności R Stała dielektryczna, εr, służy do określenia zdolności materiału do obniżenia siły oddziaływania ładunków rozdzielonych w przestrzeni. R łatwiej polaryzowalne lepiej przewodzą prąd i mają większą stałą dielektryczną. (Pomiar względem próżni 1,0). Zwykle od 2 (cykloheksan) do 80 (woda). Więcej, np. : N-metylformamid (182,4) i formamid (111), ale są reaktywne. Dobór R na podstawie właściwości fizycznych Dla technologa (chemika procesowego) odpowiedzialnego za bezpieczeństwo i powiększanie skali procesu, znajomość charakterystyki rozpuszczalników jest kluczowa do ich doboru. Zwykle wybiera się R kompatybilne z reagentami, odrzuca się takie, które mogą reagować, np. nBuLi + Substrat/MeOH egzo! LiOMe (zamiast deprotonowania) DMF + NaH/50°C (także z NaBH4 ) egzo! Czasem można zaakceptować uboczną r-cję z R, np. redukcja za pomocą NaBH4 w EtOH (mimo r-cji z ↑ H2) powstające ubocznie NaHnB(OEt)4-n też mają wł. redukujące. Właściwości fizyczne R do powiększania skali Parametr/właściwość Rozważania / wymagania Polarność Musi być kompatybilny i umożliwiać odpowiednią chemię Temp topnienia Może ograniczać reakcje niskotemperaturowe Temp wrzenia Wysoka – duży zakres/wysoka t r-cji bez RE ciśnieniowego Niska – łatwe oddestylowanie, ale trudne skroplenie R Temp zapłonu Niska twrz, niska tzap tzap <15°C ciecz niebezpiecznie łatwopalna zabezpieczenia Zapalenie par od otwartego płomienia. Tworzenie nadtlenków Głównie w eterach, mniej w ketonach, amidach i II rz. alkoholach. Konieczne rutynowe monitorowanie. Lepkość Wyższa lepkość (iPrOH), mniejsza szybkość filtracji Mieszalność z wodą Mniejsza mieszalność, łatwiejsza ekstrakcja Tworzenie azeotropu Usuwanie wody (innych subst), osuszanie R i reaktorów w dużej skali; zaw. wody może być ważna, np. dla krystalizacji. NDS (TLV, treshold limit value) Limit narażenia /ekspozycji Rozpuszczalniki rzadko stosowane w dużej skali Rozpuszczalnik Wady Alternatywa Et20 Łatwo palny MTBE (MeOt-Bu) (iPr)2O Tworzy nadtlenki MTBE HMPA (heksametylfosfortriamid) Toksyczny N-Metylopirolidon (NMP) Pentan Łatwopalny Heptan Heksan Elektryczność statyczna Heptan Toksyczność neurologiczna Benzen Toksyczność PhMe CHCl3, CCl4 Mutagenność, środowisko CH2Cl2 CS2 Łatwopalny, toksyczny ? Rozpuszczalniki rzadko stosowane w dużej skali Rozpuszczalnik Wady Alternatywa ClCH2CH2Cl Kancerogenny? CH2Cl2 Glikol etylenowy Toksyczny Glikol propylenowy 1,2-Dimetoksyetan (glim) Teratogenny Dietoksymetan 1,2-Dioksan Kancerogenny? Dietoksymetan Ciekły amoniak Twrz –35°C, wymaga specjalnej aparatury do bezpiecznej pracy w stanie ciekłym Et2NH (twrz 55°C) EtNH2 (twrz 17°C) Rozpuszczalniki używane w dużej skali Odpowiednie R rozpuszczają pożądane materiały, są ciekłe w temperaturze procesu, mają odpowiednią mieszalność z wodą. Powinny też umożliwiać bezpieczne, wygodne operacje. Woda, alkohole: MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH, t-BuOH, t-AmOH, 1,2-Propanodiol; Różne polarne: MeNO2, MeCN, DMSO, DMF, NMP, pirydyna; Kwas octowy i octany: AcOH, MeOAc, EtOAc, i-PrOAc, i -BuOAc; Etery: THF, DME (1,2-dimetoksyetan), 2-MeTHF, 1,4-Dioksan, MTBE (methyl tertbutyl ether), (EtO)2CH2; Ketony: aceton, MIBK (metylo-izobutyloketon); Węglowodory: PhMe, ksyleny, heptan, cykloheksan; Chlorowcopochodne: CH2Cl2, PhCl. Stosowanie w dużej skali, ale ostrożnie MeNO2 1,4-dioksan CH2Cl2 - wybuchowa sól sodowa, piroforyczna z wodą - podejrzewana rakotwórczość - środowisko, trudny do regeneracji (niska twrz) Minimalizuj kontakt chlorku metylenu ze związkami zasadowymi i wodnymi fazami zasadowymi. Pamiętaj o reakcjach ubocznych, które mogą zajść podczas niepotrzebnie długiego kontaktu, jak pozostawienie na noc roztworu amin, które mogą działać jako nukleofile. ZANIECZYSZCZENIA ROZPUSZCZALNIKÓW Zwykle do wykrycia – GC lub GC/MS Typowe: woda, DMF, AcOH w octanach w skażonym EtOH – toluen, MeOH, aceton, EtOAc w MIBK (Me-CO-i-Bu) prekursor) – tlenek mezytylu (4Me-pent-3-en-2-on, Antyutleniacze, np. w CH2Cl2 – amylen lub cykloheksan w THF i 2-Me-THF – BHT (butylowany hydroksytoluen) Mogą wpłynąć na reakcję – pozytywnie bądź negatywnie. Trzeba je brać pod uwagę! Zatężając stabilizowane THF i 2-Me-THF, pamiętaj o BHT jako możliwym zanieczyszczeniu produktu. Typowe stężenie BHT to 0,025%, ale podczas zatężania wzrasta. BHT można łatwo oznaczyć HPLC na odwróconej fazie. Wybór R w zależności od celu Do reakcji homogenicznych lub heterogenicznych Zwiększenie pożądanej reakcji lub szybkości reakcji Poprawa „mieszalności” reakcji Usunięcie zanieczyszczeń – destylacja azeotropowa – dodatek niemieszającego R i ekstrakcja Usunięcie produktów ubocznych przez krystalizację lub wytrącanie Oczyszczanie produktu przez krystalizację lub rekrystalizację Poprawa bezpieczeństwa operacji Obniżenie emisji do atmosfery i strumieni strat Stosowanie R łatwo dostępnych Obniżenie bezpośredniego udziału w całkowitym koszcie produktu RADY – wybór R do r-cji homogenicznych Łatwiej powiększa się skalę reakcji prowadzonych w roztworze niż jeśli reagenty są nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne. 1983–2012 Bezwodnik O,O’-Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Czy można otrzymać KDBW używając 2 eq chlorku benzoilu? HO PhCOO COOH + 2 PhCOCl COOH HO KW + 2 HCl Wyd teoret /KW – 100% /CB – 100% COOH PhCOO CB Jeden etap: COOH KDBW O HO PhCOO COOH + 3 PhCOCl COOH HO KW O + PhCOOH + 3 HCl PhCOO CB BDBW O H2O PhCOO COOH PhCOO COOH KDBW Dwa etapy: Wyd teoret /KW – 100% / CB – 66% 1983–2012 Bezwodnik O,O’-Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Przebieg syntezy COOH HO PhCOCl COOH PhCOO - - HCl KW PhCOCl PhCOCl - PhCOCl O HCl PhCOOH BW O COOH PhCOCl - HCl PhCOOH - O PhCOO PhCOO PhCOCl O HCl HO HO PhCOO O O HO COOH KDBW KBW - HCl - PhCOOH PhCOO HCl COOH HO COOH HO PhCOCl O - HCl PhCOO BBW O BDBW O Benzoilowanie i dehydratacja – w toluenie układ heterogeniczny nie widać produktów pośrednich PhCOO HO OH OH 3 PhCOCl kat. O + PhCOOH + 3 HCl PhCOO O Wkraplanie 2 eq. O CB BDBW Wkraplanie 3 eq. BBW KBW + HO KW Wkraplanie 1 eq. O O BDBW KDBW PhCOOH Synteza BDBW w dioksanie, 102C, kat. KS Dzięki zmianie rozpuszczalnika – toluen dioksan (układ hetero homogeniczny) zaobserwowano Bezwodnik mono benzoilowinowy (BBW) produkt pośredni obok kwasów mono KBW i di KDBW Uprzywilejowanie lub wzrost szybkości reakcji ? Wyniki eksperymentalne są znacznie ważniejsze/wartościowe niż hipotezy. Np. podczas solwolizy Me3CCl, obserwuje się trend: użycie R o wyższej st diel (ε ) zwykle przyśpiesza solwolizę, ale nie wszystkie R o wyższej ε przyśpieszają tę reakcję. Przedstawienie takich wyników pozwala szybko zakończyć dyskusję i przejść do następnego problemu. Pamiętaj, że użycie nadmiaru ciekłego reagenta w celu poprawienia wydajności, może dodatkowo pomóc R rozpuścić materiał wyjściowy, ale może też być przyczyną obniżenia wydajności (acylowanie kw winowego). Zapewnienie heterogenicznych warunków reakcji Siłą napędową niektórych reakcji jest wytrącanie się produktów z roztworu. Będąc poza roztworem są niejako zabezpieczone przed dalszymi reakcjami. Poprawa „mieszalności” układu reakcyjnego Często R wybiera się w celu poprawy płynności i mieszalności, pełni on wtedy rolę rozcieńczalnika, gdyż gęste, lepkie ciecze i zawiesiny trudno jest mieszać. Efektywne mieszanie ułatwia wymianę ciepła i przeciwdziała powstawaniu tzw. „gorących punktów”, które mogą prowadzić do lokalnych przegrzań i powstawania produktów ubocznych (przypalenia), ułatwia utrzymanie stechiometrii podczas wkraplania. Krystalizacja – łatwiejsza kontrola, lepsze kryształy, łatwiejszy transport zawiesiny na filtr. Szukać zamienników dla lepkich R (iPrOH, t-BuOH) Mieszalność mogą ograniczać temperatura topnienia lub wrzenia R. Usunięcie zanieczyszczeń – destylacja azeotropowa W przypadku destylacji i zatężania pamiętaj o możliwości powstawania azeotropu. Nieoczekiwane azeotropy mogą stwarzać zagrożenie, np. podczas oddestylowywania wody z reakcji aminy z chloromrówczanem benzylu (PhCH2COCl) powstaje azeotrop wodachlorek benzylu (popularne zanieczyszczenie chloromrówczanu benzylu). Czasami niewielkie zmiany R lub reagentów mogą znacznie poprawić proces, np. korzystniej jest stosować kwas mrówkowy a nie octowy, gdyż KM można znacznie łatwiej usunąć azeotropowo. Kwas heksanowy był lepszym katalizatorem niż octowy lub propionowy, gdyż nie współdestylował z R reakcji jakim był PhMe. Usunięcie zanieczyszczeń – dodatek R niemieszającego z wodą i ekstrakcja Często wybór R podyktowany jest mieszalnością z wodą. Mała rozpuszczalność R w wodzie to łatwy/szybki rozdział faz, łatwe przemywanie (brak międzyfazy), małe straty produktu. Przy dużej rozpuszczalności R w wodzie są duże straty produktu. Żeby przeciwdziałać stratom stosuje się zatężanie przed ekstrakcją lub rozcieńczenie znaczną ilością wody lub R niemieszającego się z wodą. Oczyszczanie produktu Krystalizacja lub rekrystalizacja Wybór R jest bardzo ważny ze względu na możliwość odpowiedniego oczyszczenia i formy kryształu. Usunięcie produktów ubocznych (towarzyszących) Krystalizacja lub wytrącanie Przykład: BDBW i kwas benzoesowy – KB rozpuszczony w toluenie a BDBW nie. Oczyszczanie można rozpuszczalnikach. Wady – zalety? prowadzić dwustopniowo, w różnych Indukowana nukleacja (zaszczepianie) Układ do syntezy i krystalizacji BDBW • BDBW krystalizuje w trakcie syntezy (60÷135C) i podczas chłodzenia (135÷90C) • długi czas otrzymywano produkt drobnokrystaliczny (igły 50÷75 µm), • a zaszczepianie po dodaniu toluenu i zmiana czasu krystalizacji bz Przypadek: synteza bez przemycia reaktora większe kryształy, filtracja szybsza Wprowadzono – już na początku syntezy – zaszczepianie BDBW • znacznie większe kryształy (250÷400 μm), czystszy BDBW • poprawa mieszania, mniejszy pobór mocy • szybsze i prostsze filtracja, przemywanie i suszenie grubokrystalicz. produktu • wyeliminowano macerację i jedno przemycie, krótszy proces, mniej toluenu