Untitled

Transkrypt

Untitled

W NUMERZE
AKTUALNOŚCI
4
5
5
6
6
Kwasy żółciowe w organizmie i diagnostyce
Cormay również na targach w Moskwie
Kartki pełne życia – CORMAY wspiera UNICEF
Tomasz Tuora wśród gwiazd biznesu
Medica 2011
DIAGNOSTYKA NA ŚWIECIE
7–11
Niedokrwistość a palenie tytoniu
DO SPECJALIZACJI
Niedokrwistość: częsty objaw wielu chorób
12–14
pozahematologicznych
DIAGNOSTYKA POD LUPĄ
Diagnostyka wybranych nowotworów
15–18
mieloproliferacyjnych
PRZYPADKI KLINICZNE
19
Od przypadku do przypadku
Wydawca:
PZ Cormay SA
ul. Wiosenna 22
05-092 Łomianki
tel.: 22 751 79 10
faks: 22 751 79 11
e-mail: [email protected]
www.cormay.pl
2
Redakcja:
Redaktor naczelna
– Monika Dziachan – PZ Cormay SA
Redakcja i korekta – Agape
Współpraca:
Dr Krzysztof Lewandowski
Cała prawda w jednej kropli
Przygotowanie i produkcja:
Agape. Agencja doradcza i wydawnicza
ul. Lazurowa 183 lok. 3, 01-479 Warszawa
tel./faks: 22 886 62 26
e-mail: [email protected], www.agape.com.pl
Redakcja zastrzega sobie prawo do skracania
i redagowania publikowanych tekstów
Numer zamknięto 30 grudnia 2011 r.
Biuletyn Informacyjny PZ CORMAY
NA WSTĘPIE
Cenna diagnostyka
rzed nami rok zmian w s³u¿bie zdrowia. Przegl¹daj¹c
prasê bran¿ow¹, mo¿na znaleŸæ wiele intryguj¹cych
tytu³ów i pytañ pozostawionych bez odpowiedzi.
Czy diagnosta mo¿e dziœ poœwiêciæ siê pracy laboratoryjnej, czy powinien byæ raczej mened¿erem i liczyæ koszty?
Dlaczego przepisy nadal nie nad¹¿aj¹ za zmianami w s³u¿bie
zdrowia? Czy ma to znaczenie, kto jest ministrem zdrowia?
Na nadchodz¹cy czas zmian ¿yczê Pañstwu przede
wszystkim cierpliwoœci, by w najbli¿szym roku widoczny by³
rozwój medycznych laboratoriów diagnostycznych i aby
przyjêcie uzupe³nionej klasyfikacji badañ laboratoryjnych
w po³¹czeniu z wymogami stawianymi laboratoriom przyczyni³o siê do umacniania presti¿u zawodu diagnosty laboratoryjnego.
¯yczê Wam tak¿e tego, by zysk ekonomiczny z doradztwa diagnosty i badañ laboratoryjnych by³ zauwa¿ony i doceniony przez inne grupy zawodowe oraz pacjentów. Uczyñmy
dni przysz³e takimi, jakimi byæ powinny, by m³odzi wstrzemiêŸliwe ¿ycie pêdzili, a sêdziwi o zdrowie m¹drze siê troszczyli, by celnik nie krad³, szewc nie pija³, a nowy minister
zdrowia by³ rzetelny i o sobie nie myœla³.
My równie¿ w nowym roku podejmujemy trudne tematy,
próbujemy wyjaœniaæ zale¿noœci miêdzy niedokrwistoœci¹
a paleniem tytoniu. Choæ fakt ten jest dobrze znany, to mechanizm doœæ zawi³y. Niedokrwistoœci mog¹ byæ pierwszym
symptomem rozwijaj¹cych siê schorzeñ przewlek³ych pozahematologicznych, o czym nie mo¿emy zapominaæ w diagnostyce chorób np. nerek, w¹troby lub w zaburzeniach endokrynologicznych. OdpowiedŸ na pytanie, czy zmiana
w klasyfikacji nowotworów hematologicznych pomo¿e
w szybszym diagnozowaniu i wyborze najskuteczniejszego
programu leczenia, pozostawiam Pañstwu.
P
Ewa Stawicka
Dyrektor Sprzeda¿y Krajowej
Wielu sukcesów osobistych i zawodowych
w Nowym Roku
¿yczy
Zarz¹d i pracownicy PZ Cormay S.A.
Nr 1 (23), zima 2011/2012
3
AKTUALNOŚCI
Kwasy żółciowe
w organizmie i diagnostyce
Firma Cormay wprowadza do swojej oferty odczynnik biochemiczny
do oznaczania stężenia całkowitych kwasów żółciowych w surowicy.
Z Rafałem Pyzalskim rozmawiamy m.in. o ich roli w organizmie
człowieka i w diagnostyce laboratoryjnej.
RAFA£ PYZALSKI – SYLWETKA
46 lat, specjalista I stopnia z zakresu analityki
klinicznej, absolwent Oddziału Analityki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
i Międzynarodowych Studiów Menedżerskich
Górnośląskiej Wyższej Szkoły Handlowej.
Od 4 lat związany z firmą Cormay jako Product
Manager ds. biochemii. Na obecnym stanowisku
wykorzystuje swoją wiedzę i doświadczenie
zawodowe zdobyte podczas pracy kierownika
laboratorium, dyrektora regionu handlowego
i asystenta w Zakładzie Chemii Ogólnej i Organicznej UM w Białymstoku. W firmie Cormay odpowiedzialny za rozszerzanie portfolio testów
z zakresu chemii klinicznej. Do tej pory wprowadził do sprzedaży 12 nowych paramentów biochemicznych. Obecnie jest również członkiem
zespołu pracującego nad prototypem najnowszego aparatu biochemicznego o dużej wydajności.
Jakie nowe odczynniki biochemiczne proponuje firma Cormay?
Rafa³ Pyzalski: Do bogatej oferty odczynników
biochemicznych wkrótce do³¹czy odczynnik
do oznaczania stê¿enia ca³kowitych kwasów
¿ó³ciowych w surowicy. Decyzjê o wprowadzeniu podjêliœmy pod wp³ywem wielu zapytañ
o ten parametr, p³yn¹cych g³ównie z Europy
Zachodniej.
Jak¹ rolê pe³ni¹ kwasy ¿ó³ciowe w organizmie?
R.P.: Kwasy ¿ó³ciowe to zwi¹zki organiczne
bêd¹ce koñcowym produktem przemiany cholesterolu. Syntetyzowane s¹ w w¹trobie i stanowi¹ jeden z podstawowych sk³adników ¿ó³ci.
Kwasy ¿ó³ciowe mo¿na podzieliæ na kwasy pierwotne i wtórne. W w¹trobie powstaj¹
pierwotne kwasy ¿ó³ciowe takie, jak: kwas
cholowy i chenodeoksycholowy. W momencie
dostania siê do jelita kwasy te – pod wp³ywem
dzia³ania enzymów wydzielanych przez bakterie – przekszta³caj¹ siê we wtórne kwasy ¿ó³ciowe (kwasy: dezoksycholowy i litocholowy).
Kwasy ¿ó³ciowe podlegaj¹ kr¹¿eniu jelitowo-w¹trobowemu. Warunkuj¹ prawid³owe
4
wch³anianie lipidów oraz witamin rozpuszczalnych w t³uszczach (witaminy: A, D, E, K).
Dlaczego kwasy ¿ó³ciowe s¹ wa¿ne w diagnostyce laboratoryjnej?
R.P.: S¹ istotnymi parametrami biochemicznymi, okreœlaj¹cymi prawid³owe lub patologiczne funkcjonowanie w¹troby. To kolejny
test, który mo¿emy do³¹czyæ do profilu w¹trobowego. Oznaczanie stê¿enia kwasów
¿ó³ciowych w surowicy jest bardzo przydatne
w diagnozowaniu oraz monitorowaniu cholestazy w¹trobowej. Warto w tym momencie
wspomnieæ o jednostce chorobowej, jak¹ jest
cholestaza w¹trobowa u kobiet w okresie ci¹¿y.
Proszê przybli¿yæ temat cholestazy u kobiet
ciê¿arnych.
R.P.: Patogeneza cholestazy ci¹¿owej nie jest
do koñca poznana. Jako przyczyny wymienia siê
miêdzy innymi czynniki genetyczne i hormonalne. Przede wszystkim podkreœla siê genetyczne t³o zaburzenia.
Natomiast bezpoœredni¹ przyczyn¹ cholestazy jest prawdopodobnie wzrost poziomu
estrogenów i progesteronu u ciê¿arnych, najwy¿szy w III trymestrze ci¹¿y. W wyniku zmian hormonalnych dochodzi do nadmiernego zagêszczenia ¿ó³ci. Zwiêksza siê jej lepkoœæ i gêstoœæ,
przep³yw zostaje spowolniony i powstaje zastój.
Jak diagnozowaæ cholestazê w¹trobow¹ ciê¿arnych w oparciu o badania laboratoryjne i jakie
znaczenie diagnostyczne ma oznaczanie stê¿enia kwasów ¿ó³ciowych?
R.P.: Z punktu widzenia diagnostyki laboratoryjnej do diagnozowania cholestazy w¹trobowej ciê¿arnych przydatne jest wykonanie podstawowych badañ biochemicznych, okreœlaj¹cych funkcjonowanie w¹troby takich, jak: aktywnoœæ enzymów (ALT, AST, GGTP, ALP),
stê¿enie bilirubiny ca³kowitej i – w³aœnie – stê¿enie kwasów ¿ó³ciowych.
Jednak badania statystyczne wskazuj¹, ¿e
u kobiet ciê¿arnych ze zdiagnozowan¹ cholestaz¹ w¹trobow¹ tylko w 20–25 proc. przypadków wystêpuje wzrost stê¿enia bilirubiny ca³kowitej, czasami nawet przy braku jawnej ¿ó³taczCała prawda w jednej kropli
ki. Ponadto niewielki wzrost aktywnoœci ALT,
AST, GGTP wystêpuje w 20–60 proc. przypadków. Natomiast aktywnoœæ ALP nale¿y równie¿ kojarzyæ ze zwiêkszon¹ produkcj¹ przez
³o¿ysko. W takiej sytuacji zwiêkszone stê¿enie
kwasów ¿ó³ciowych o 10–100 razy (pierwotne
kwasy ¿ó³ciowe: kwas cholowy i chenodeoksycholowy) stanowi wa¿n¹ informacjê dla lekarza.
Czy mo¿emy powiedzieæ, ¿e cholestaza w¹ trobowa stanowi zagro¿enie dla zdrowia
i ¿ycia przysz³ej mamy?
R.P.: Cholestaza ci¹¿owa nie stanowi zagro¿enia dla ¿ycia matki, mo¿e natomiast wi¹zaæ siê
z powa¿nym zagro¿eniem dla p³odu. Dotyczy
to w szczególnoœci ciê¿arnych, u których stê¿enie ca³kowitych kwasów ¿ó³ciowych w surowicy krwi przekracza 40 μmol/l. Ryzyko porodu przedwczesnego u kobiet z cholestaz¹ ci¹¿ow¹ okreœla siê na 19–60 proc. W skrajnych
przypadkach mo¿e dochodziæ do wewn¹trzmacicznego obumarcia p³odu.
Czy oznaczanie stê¿enia kwasów ¿ó³ciowych
jest badaniem trudnym?
R.P.: Materia³em biologicznym do wykonania
tego badania jest surowica krwi. Wskazane
jest wykonywanie badañ na automatycznych
analizatorach biochemicznych z zachowaniem powszechnie przyjêtych zasad „dobrej
praktyki laboratoryjnej”.
Dziêkujê za rozmowê.
Rozmawia³a: Monika Dziachan
Serdecznie zapraszam do przeczytania kolejnego numer biuletynu, który w ca³oœci bêdzie poœwiêcony gospodarce lipidowej.
AKTUALNOŚCI
CORMAY równie¿ na targach
w Moskwie
Rynek rosyjski to jeden z największych odbiorców naszych produktów na świecie. Nic więc dziwnego, że udział
w największych targach w tej części świata uznaliśmy za obowiązkowy. Zdravookhraneniye – bo o nich mowa
– to niezmienna pozycja w kalendarzu wystawowym Grupy Cormay.
ainteresowanie prezentowanymi produktami by³o ogromne. Jest to dowód
na to, ¿e skutecznie oczarowaliœmy
naszych klientów now¹ stacj¹ parazytologiczn¹ i aparatem do elektroforezy automatycznej. Fascynowa³ równie¿ promowany ju¿
drugi rok analizator hematologiczny z automatycznym podajnikiem próbek.
Pytañ by³y miliony – bardzo konkretne,
œwiadcz¹ce o tym, ¿e klienci byli przygotowani do rozmowy o szczegó³ach technicznych i rozwi¹zaniach technologicznych.
Rozmowy, zw³aszcza z dystrybutorami, te¿
by³y konkretne i jesteœmy z nich niezmiernie
zadowoleni – mówi Andrzej Kenik, Eksport
Z
Manager odpowiedzialny za rynek rosyjski.
Wszystko wskazuje na to, ¿e sprzeda¿ naszych produktów w Moskwie znacznie wzroœnie dziêki synergii dzia³añ wszystkich firm
w grupie kapita³owej – dodaje.
Jeœli nie wiesz jeszcze nic o nowej stacji
parazytologicznej, skontaktuj siê z naszym
Product Managerem. Zapraszamy.
Kartki pe³ne ¿ycia – CORMAY
wspiera UNICEF
Trzeci rok z rzędu Cormay przyłączył się do akcji „Kartki pełne życia”,
organizowanej przez UNICEF.
oprzez drobny gest – zakup kartek œwi¹tecznych, które Pañstwo otrzymuj¹
– wspieramy co roku dzia³ania maj¹ce zapewniæ dzieciom radosne dzieciñstwo, prawid³owy rozwój i szansê na zdobycie wykszta³cenia bez wzglêdu na pochodzenie
i miejsce zamieszkania.
P
Nr 1 (23), zima 2011/2012
To zdumiewaj¹ce, ¿e za 30 z³ mo¿na zaszczepiæ a¿ 65 dzieci przeciw polio, a wyprawka
szkolna dla 80 uczniów i nauczyciela nie kosztuje wiêcej ni¿ 600 z³ – dziwi siê Ewa Stawicka,
Dyrektor Sprzeda¿y Krajowej w firmie PZ
CORMAY S.A. Cieszymy siê, ¿e przez zwyk³e
czynnoœci mo¿emy wspieraæ dzieci na ca³ym
œwiecie – dodaje.
5
AKTUALNOŚCI
Tomasz Tuora wśród gwiazd biznesu
Prezes Zarządu PZ CORMAY S.A.
Tomasz Tuora został nominowany
do nagrody „Przedsiębiorca
Roku 2011”.
agroda „Przedsiêbiorca Roku 2011”
przyznawana jest w plebiscycie przygoN
towanym przez „Puls Biznesu” i organizacjê
Pracodawcy RP. Do nagrody nominowanych
jest dziesiêciu kandydatów, wybieranych spoœród tysiêcy polskich przedsiêbiorców, odnosz¹cych w bie¿¹cym roku znacz¹ce, spektakularne sukcesy. Zdecydowanie nale¿y do nich
Tomasz Tuora, doceniony za wk³ad w rozwój
PZ Cormay.
Zwyciêzca plebiscytu – wybrany poprzez
g³osowanie internautów na stronie wektor. pb.pl
– uhonorowany zostanie statuetk¹ Wektora
na gali Pracodawców RP, która odbêdzie
siê 14 stycznia 2012 r.
Medica 2011
Nowości, nowości, nowości – tymi słowami można podsumować udział Grupy Cormay w międzynarodowych targach
Medica w Düsseldorfie. Trzykrotnie większa powierzchnia stoiska, prezentacja prototypu analizatora biochemicznego,
premiera nowego logo – to tylko niektóre z nich.
iew¹tpliwie najwiêkszym zainteresowaniem cieszy³ siê prototyp w³asnego apaN
ratu biochemicznego EQUISSE o wydajnoœci
powy¿ej 400 oznaczeñ/h, którego oficjalna
premiera zapowiadana jest za 18 miesiêcy.
Odbiorców koñcowych szczególnie zachwyci³a nieograniczona liczba pozycji próbkowych, dodatkowy rotor na kontrole, kalibratory i próbki pilne, a tak¿e unikatowo rozwi¹zany system kondensacji œcieków. Natomiast specjalistów na co dzieñ konstruuj¹cych aparaty – ³atwoœæ obs³ugi serwisowej
– mówi Wojciech Przybecki, Kierownik Projektu. Ju¿ dziœ serdecznie zapraszamy
na przysz³¹ premierê analizatora.
Jako uzupe³nienie oferty zaprezentowaliœmy równie¿ nowy, pó³automatyczny aparat biochemiczny Mutli+, który na rynkach
wschodz¹cych cieszy siê wci¹¿ du¿ym zainteresowaniem.
Podczas czterech dni targowych spotkaliœmy siê z wiêkszoœci¹ naszych dystrybutorów
ze wszystkich stron œwiata. Jedni byli zaskoczeni tak szybkim tempem rozwoju firmy, inni
Podczas czterech dni targowych spotkaliśmy się z większością naszych dystrybutorów
6
przyznali, ¿e siê tego spodziewali – mówi
Pawe³ Mirosz, Eksport Manager PZ CORMAY S.A. Na horyzoncie pojawi³y siê równie¿
mo¿liwoœci wspó³pracy z liderami naszej bran¿y
– takie zaufanie bardzo nas cieszy – dodaje.
W tym roku po raz
pierwszy firmy należące
do Grupy Kapitałowej
Cormay prezentowały
swoje produkty pod
nowym wspólnym logo.
Mirosław Ostrowski, Product Manager ds. Biochemii, wspiera merytorycznie jednego z naszych
największych klientów
Niedokrwistość
a palenie tytoniu
Palenie tytoniu jest przyczyną wielu różnych schorzeń związanych z niedokrwistością.
Wywołane przez te schorzenia obniżenie poziomu hemoglobiny może zostać zrównoważone
zwiększonym wytwarzaniem erytrocytów na skutek przewlekłego narażenia na tlenek węgla
zawarty w dymie tytoniowym. Wiele różnych mechanizmów ma wpływ na wystąpienie
oraz przebieg niedokrwistości u osób palących. W niniejszym artykule dokonano przeglądu
piśmiennictwa dotyczącego wpływu palenia tytoniu na różne rodzaje niedokrwistości.
J. A. Leifert
iedokrwistoœæ jest stanem, w którym
obni¿a siê co najmniej jeden z g³ównych parametrów czerwonokrwinkowych: stê¿enie hemoglobiny (Hb), hematokryt lub liczba erytrocytów (RBC). Palenie tytoniu wi¹¿e siê z wieloma chorobami, w przebiegu których wyst¹piæ mo¿e niedokrwistoœæ.
Przyk³adem s¹ schorzenia nowotworowe
(Groopman & Itri, 1999; Coiffier i wsp.,
2001; Harrison, Shaska & Homel, 2002) czy
choroba wrzodowa ¿o³¹dka i dwunastnicy
(Peura i wsp., 1997), odpowiedzialne
za znaczn¹ iloœæ niedokrwistoœci stwierdzanych u osób pal¹cych. Niedokrwistoœæ mo¿e byæ wynikiem utraty krwi (np. krwawienia z wrzodów) lub zahamowania erytropoezy przez klon nowotworowy lub leczenie
cytostatyczne.
U zdrowych osób palenie tytoniu doprowadza do zwiêkszenia stê¿enia hemoglobiny
(Sagone & Balcerzak, 1975; Smith & Landaw,
1978; Northrop-Clewes & Thurnham, 2006),
co prawdopodobnie jest wywo³ane ekspozycj¹
N
Nr 1 (23), zima 2011/2012
na tlenek wêgla (CO) (Goldman, 1976; Puente-Maestu i wsp., 1998). Substancja ta, ³¹cz¹c siê z hemoglobin¹, tworzy karboksyhemoglobinê (HbCO), wykazuj¹c¹ znacznie
zmniejszone zdolnoœci do przenoszenia tlenu
(Brody & Coburn, 1969; Collier, 1976).
HbCO wywo³uje przesuniêcie krzywej dysocjacji hemoglobiny w lewo, co prowadzi
do ograniczenia zdolnoœci hemoglobiny
do dostarczania tlenu do tkanek. Aby skompensowaæ tê zmniejszon¹ iloœæ dostarczanego
tlenu, u osób pal¹cych tytoñ – w porównaniu
do osób niepal¹cych – wy¿sze jest stê¿enie
hemoglobiny (Goldsmith, 1967; Smith & Landaw, 1978). Œrednie poziomy Hb i HbCO
stopniowo zwiêkszaj¹ siê wprost proporcjonalnie do liczby wypalanych w ci¹gu dnia papierosów (Nordenberg, Yip & Binkin, 1990).
Osoby pal¹ce 40 papierosów dziennie lub
wiêcej maj¹ wartoœci hemoglobiny wy¿sze
œrednio o 0,7 g/l w porównaniu do osób niepal¹cych (Nordenberg, Yip & Binkin, 1990).
Poza iloœci¹ papierosów wypalanych w ci¹gu
dnia tak¿e czas trwania przewlek³ego nara¿enia na HbCO koreluje z rozwojem policytemii
(Vanuxem i wsp., 1977).
Wydaje siê, ¿e homeostaza ¿elaza jest
zmieniona g³ównie przez ró¿nice w stê¿eniu
Hb. Mierzone w surowicy poziomy ¿elaza, receptora transferynowego oraz ferrytyny z regu³y nie zmieniaj¹ siê pod wp³ywem palenia tytoniu, z wyj¹tkiem ci¹¿y, gdzie wykazano, ¿e
zwiêkszona erytropoeza powoduje obni¿enie
saturacji transferyny osoczowej, a tak¿e obserwowano pewne obni¿anie siê rezerw ¿elaza
(Kocyigit, Erel & Gur, 2001; Northrop-Clewes
& Thurnham, 2006). Ponadto nieznacznie
zmniejszona objêtoœæ osocza mo¿e mieæ
wp³yw na zwiêkszenie siê stê¿enia Hb u palaczy tytoniu (Siggaard-Andersen i wsp., 1969;
Smith & Landaw, 1978; Stonesifer, 1978).
Jednak¿e zwiêkszony poziom Hg, powodowany paleniem tytoniu, mo¿e mieæ pewien efekt
maskuj¹cy przy rozpoznawaniu niedokrwistoœci. Nordenberg, Yip i Binkin (1990) wykazali,
¿e wœród kobiet o porównywalnym statusie socjoekonomicznym niedokrwistoœæ wystêpowa³a
z czêstoœci¹ 4,8 proc. w grupie pal¹cych tytoñ,
w porównaniu do 8,5 proc. u osób, które nigdy nie pali³y.
Wzrost poziomu hemoglobiny, bêd¹cy
wynikiem palenia tytoniu, z regu³y jest od-
7
wracalny. U czynnych palaczy istnieje silna
korelacja pomiêdzy HbCO i poziomem Hb,
a u zdrowych osób, pal¹cych w przesz³oœci,
poziomy Hb nie ró¿ni¹ siê od osób niepal¹cych (Nordenberg, Yip & Binkin, 1990). Poziomy Hb mog¹ byæ jednak trwale zwiêkszone u wieloletnich palaczy tytoniu, o ile dosz³o
u nich do rozwiniêcia siê powik³añ p³ucnych
takich, jak: przewlek³a obturacyjna choroba
p³uc (POChP) (Vanier i wsp., 1963) lub rozedma p³uc (Auchincloss & Duggan, 1957;
Vanier i wsp., 1963), prowadz¹cych do przewlek³ego obni¿enia stopnia saturacji krwi tlenem i – w efekcie – do poliglobulii. Zale¿noœæ pomiêdzy stê¿eniami Hb i paleniem tytoniu u kobiet w ci¹¿y jest znacznie gorzej
okreœlona. W wiêkszoœci badañ nie wykazano
znacz¹cej ró¿nicy w poziomach Hb u pal¹cych i niepal¹cych kobiet ciê¿arnych (Bureau
i wsp., 1983; Nielsen i wsp., 1984), co jest,
byæ mo¿e, wynikiem ogólnie ni¿szego zu¿ycia papierosów przez kobiety w okresie ci¹¿y.
Jednak p³ody matek stale pal¹cych w czasie
ci¹¿y maj¹ wy¿sze poziomy HbF oraz wartoœci hematokrytu (Meberg i wsp., 1979; Bureau i wsp., 1983).
NIEDOKRWISTOŒÆ
HEMOLITYCZNA
W modelach zwierzêcych wykazano indukcjê hemolizy pod wp³ywem dymu tytoniowego
(Minamisawa, Komuro & Niki, 1990) lub
sk³adników dymu takich, jak nitrometan (Natl.
Toxicol. Program, 1997). Jednak¿e pomimo
tego, ¿e wysuniêto hipotezê o istnieniu pozytywnej korelacji pomiêdzy paleniem papierosów a hemoliz¹ (German, 1992), brak jest
ostatecznych danych na temat indukowania
hemolizy przez dym tytoniowy u osób zdrowych i chorych. Przyk³adowo aktywnoœæ dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PDH)
jest zwiêkszona w homogennych leukoplakiach
b³ony œluzowej jamy ustnej. Poniewa¿ palenie
tytoniu odgrywa rolê czynnika etiologicznego
leukoplakii, Hammar, Wettermark & Wladimiroff (1975) zmierzyli stê¿enie G6PDH w komórkach prawid³owego nab³onka jamy ustnej,
nie stwierdzaj¹c ró¿nic w aktywnoœci G6PDH
pomiêdzy grup¹ osób pal¹cych i niepal¹cych.
W hemoglobinopatiach takich, jak Hb Zurich,
które zwi¹zane s¹ z hemoliz¹, CO mo¿e mieæ
8
korzystny wp³yw na hemolizê: w wyniku
65-krotnego zwiêkszenia powinowactwa nieprawid³owego ³añcucha globiny ß Hb Zurich
do CO cz¹steczka stabilizuje siê i wykazuje
odpornoœæ na uszkadzaj¹cy wp³yw utleniaczy,
czego skutkiem jest zmniejszenie czêstoœci
incydentów hemolizy i znaczny wzrost powinowactwa do tlenu (Virshup i wsp., 1983;
Zinkham, Houtchens & Caughey, 1983; Zinkham & Winslow, 1989; Minamisawa, Komuro & Niki, 1990).
Niedokrwistoœæ sierpowatokrwinkowa
(z ang. Sickle cell disease, SCD) to najbardziej rozpowszechniona hemoglobinopatia
i tak¿e ona mo¿e ulec modulacji pod wp³ywem palenia tytoniu. Hemoglobina S powstaje w wyniku podstawienia waliny w miejsce kwasu glutaminowego w szóstym aminokwasie ³añcucha globiny ß. Tworz¹cy siê
w wyniku tego tetramer Hb (a2/ß S2) jest
s³abo rozpuszczalny w stanie odtlenowania.
Polimeryzacja dezoksyhemoglobiny (Hb) S odgrywa zasadnicz¹ rolê w okluzji naczyñ i hemolizie, które to procesy stanowi¹ kliniczne znamiê SCD. Okluzja drobnych naczyñ prowadzi do powtarzaj¹cych siê napadów bólowych i szeregu ciê¿kich powik³añ narz¹dowych, skutkuj¹cych trwa³ym ich uszkodzeniem, a nawet koñcz¹cych siê zgonem. Polimery Hb przyjmuj¹ kszta³t wyd³u¿onych
w³ókien, które – uk³adaj¹c siê razem – przyczyniaj¹ siê do deformowania erytrocytów
i tworzenia postaci sierpowatych lub ³ukowato wygiêtych. Krwinki takie maj¹ znacznie
mniejsze zdolnoœci do odkszta³cania siê. Sama polimeryzacja nie odgrywa istotnej roli
w patofizjologii SCD. Wa¿n¹ rolê spe³niaj¹
natomiast zmiany struktury i funkcji b³ony
komórkowej, bêd¹ce wynikiem polimeryzacji, a tak¿e upoœledzona kontrola objêtoœci
komórki oraz zwiêkszona adhezja do œródb³onka naczyniowego. Powstaj¹ce w ten
sposób zaburzenie reologiczne jest czêœciowo kompensowane przez niski hematokryt,
niweluj¹cy nadmierny wzrost lepkoœci pe³nej
krwi (Berger & King, 1982). Przewlek³ej hemolizie w przebiegu SCD zwykle towarzyszy
³agodna – do umiarkowanej – niedokrwistoœæ (hematokryt 20–30 proc.). Do czynników wywo³uj¹cych kryzê hemolityczn¹ zalicza siê m.in.: stan odwodnienia, infekcjê lub
zimn¹ pogodê. Mniejsze utlenowanie
krwi, zwi¹zane z paleniem papierosów,
tak¿e mo¿e doprowadziæ do kryzy u nastolatków oraz u osób doros³ych (Yale,
Nagib & Guthie, 2000).
SCD wi¹¿e siê z wieloma powik³aniami, np. ostr¹ chorob¹ p³uc, a najczêstsz¹ jej postaci¹ jest ostry zespó³
piersiowy, wystêpuj¹cy u 30–50 proc.
pacjentów. Objawia siê on klinicznie bólem w klatce piersiowej, wyst¹pieniem nowej zmiany widocznej na zdjêciu radiologicznym i gor¹czk¹. Powik³anie to jest najczêstsz¹ przyczyn¹ raportowanych zgonów wœród
doros³ych pacjentów z SCD i stanowi czynnik ryzyka wczesnej œmiertelnoœci. Zwyczajowo uznaje siê, ¿e typow¹ przyczyn¹ tego zespo³u s¹ zmiany okluzyjne w naczyniach, jednak g³ównymi diagnozowanymi przyczynami
ostrego zespo³u piersiowego s¹ zatory p³ucne i infekcyjne zapalenie oskrzeli i p³uc (Vichinsky i wsp., 2000). Ostry zespó³ piersiowy czêœciej wystêpuje u palaczy (Young
i wsp., 1992). Dok³adny mechanizm, w którym palenie tytoniu zwiêksza czêstoœæ wystêpowania zespo³u piersiowego, jest niejasny,
rozwa¿a siê jednak kilka mo¿liwych hipotez.
Jak podano wczeœniej, tlenek wêgla zawarty
w dymie tytoniowym wypiera tlen z miejsc jego wi¹zania w Hb, co wywo³uje obni¿enie
zdolnoœci erytrocytów do przenoszenia tlenu. Mo¿e to nasiliæ hipoksjê tkankow¹ w chorobie, w przebiegu której mikroperfuzja mo¿e byæ ju¿ zmniejszona (Allred i wsp.,
1989). Sugeruje siê, ¿e nawracaj¹ce zespo³y
piersiowe (ACS) s¹ czynnikiem ryzyka rozwoju przewlek³ej dysfunkcji p³uc w SCD. Obturacyjna dysfunkcja p³uc wystêpuje doœæ czêsto u pacjentów z SCD. Wzrostowi opornoœci oddechowej zwi¹zanej z ACS towarzyszy
wzrost zdolnoœci dyfuzyjnej. Te zmiany prawdopodobnie s¹ nasilone przez przewlek³¹ obturacjê oskrzeli, bêd¹c¹ wynikiem d³ugotrwa³ego palenia papierosów (Santoli i wsp., 1998).
Ponadto uszkodzenia œródb³onków naczyñ
pod wp³ywem dymu tytoniowego oraz aktywacja wykrzepiania (Kimura i wsp., 1994;
Celermajer i wsp., 1996) mog¹ w konsekwencji zmniejszaæ mikroperfuzjê tkankow¹.
Dodatkowo ryzyko wyst¹pienia udaru mózgu, które u pacjentów z SCD i tak jest ju¿
zwiêkszone, wzrasta jeszcze pod wp³ywem palenia tytoniu (Bendixen, Posner & Lango, 2001).
Poziomy HbCO s¹ czêsto zwiêkszone u pacjentów z niedokrwistoœci¹ hemolityczn¹. Podwy¿szone stê¿enie HbCO u pacjentów z SCD,
podobnie jak w innych chorobach hemolitycznych, jest wywo³ane zwiêkszonym katabolizmem
hemu (Sears, Udden & Thomas, 2001). Wzrost
wytwarzania endogennej HbCO (Sjostrand,
1949) pozostaje w bliskiej zale¿noœci ze stê¿eniem bilirubiny oraz liczb¹ retikulocytów i dlatego koreluje z nasileniem hemolizy (Sears,
Udden & Thomas, 2001). HbCO zwiêksza powinowactwo innych miejsc wi¹¿¹cych do O2.
Przesuniêcie krzywej dysocjacji prowadzi
do zmniejszenia poziomu dezoksyhemoglobiny
i tym samym sprzyja polimeryzacji HbS oraz tworzeniu sierpowatych postaci erytrocytów (Roughton & Darling, 1944).
Sears, Udden & Thomas (2001) opisali
dodatni¹ korelacjê pomiêdzy podwy¿szonymi poziomami HbCO i odsetkiem nieodwracalnie zniekszta³conych krwinek sierpowatych. Ich obserwacje wyjaœniæ mo¿na zwiêkszeniem poziomów endogennej HbCO, bêd¹cych efektem hemolizy. Potwierdzaj¹ to
wyniki wskazuj¹ce, ¿e palacze tytoniu maj¹
podwy¿szone stê¿enia HbCO w porównaniu
z osobami niepal¹cymi, lecz nie istnieje zale¿noœæ pomiêdzy poziomami HbCO i nasileniem okluzji naczyñ, która mo¿e byæ wykryta (Sears, Udden & Thomas, 2001).
W przeciwieñstwie do tego West i wsp.
(2003) zauwa¿yli, ¿e dzieci nara¿one œrodowiskowo na wp³yw dymu tytoniowego
miewaj¹ wiêcej kryz zwi¹zanych z SCD wymagaj¹cych leczenia szpitalnego w porównaniu z dzieæmi nienara¿onymi na takie
dzia³anie. Ponadto wy¿sze stê¿enia wytwarzanej endogennie HbCO w niedokrwistoœciach hemolitycznych mog¹ byæ – w porównaniu do osób zdrowych – dalej zwiêkszane
przez egzogenny CO, absorbowany z dymu
tytoniowego.
Szczegó³owe dane dotycz¹ce palenia tytoniu w talasemii nie s¹ dostêpne. Jednak¿e, podobnie jak w przypadku SCD, s³abe utlenowanie krwi obwodowej wywo³ane niskim poziomem Hb oraz dysfunkcja œródb³onka w talasemiach (Aessopos i wsp., 2006) mog¹ byæ dodatkowo jeszcze bardziej zmniejszone na skutek uszkodzenia p³uc lub œródb³onków w nastêpstwie przewlek³ego palenia tytoniu.
NIEDOKRWISTOŒCI
MEGALOBLASTYCZNE
Stê¿enia kwasu foliowego w surowicy lub
w erytrocytach wydaj¹ siê byæ obni¿one u palaczy tytoniu i to zarówno u osób niebêd¹cych
w ci¹¿y (Nakazawa i wsp., 1983; Ortega
i wsp., 1994; Cafolla i wsp., 2000; Mannino
i wsp., 2003; Stuerenburg i wsp., 2005),
jak i u kobiet ciê¿arnych (van Wersch, Janssens & Zandvoort, 2002; Ozerol i wsp.,
2004; Stark i wsp., 2005). Ponadto, Piyathilake i wsp. (1995) wykazali zmniejszone stê¿enia witaminy B12 i kwasu foliowego w œluzówkach jamy ustnej osób pal¹cych.
Ryzyko zmniejszenia siê stê¿enia foliatów
w erytrocytach u osób pal¹cych zale¿y od iloœci papierosów wypalanych w ci¹gu dnia (Cafolla i wsp., 2000). Jednym z powodów obni¿enia stê¿eñ kwasu foliowego mo¿e byæ
wzrost aktywnoœci mikrosomalnych oksydaz
w¹trobowych, które s¹ indukowane przez
wielopierœcieniowe wêglowodory aromatyczne zawarte w dymie tytoniowym. Mo¿e to
skutkowaæ zwiêkszeniem klirensu antypiryny
(Nakazawa i wsp., 1983). Chocia¿ niektórzy
autorzy twierdz¹, ¿e stê¿enia foliatów w surowicy wydaj¹ siê nie byæ modulowane przez
dym tytoniowy, to przyznaj¹ jednak, ¿e
na stê¿enia te wp³yw mo¿e mieæ poda¿ w diecie (Northrop-Clewes & Thurnham, 2006).
Przyk³adowo, w porównaniu z osobami niepal¹cymi, palacze zwykle spo¿ywaj¹ mniej
pieczywa z pe³nego przemia³u oraz p³atków
œniadaniowych z wysok¹ zawartoœci¹ b³onnika, które to produkty s¹ bogate w kwas foliowy (Margetts & Jackson, 1993).
Chocia¿ stê¿enia foliatów w surowicy lub
erytrocytach s¹ zmniejszone u osób pal¹cych
Nr 1 (23), zima 2011/2012
Palenie tytoniu wiąże się z wieloma chorobami,
w przebiegu których wystąpić może niedokrwistość.
Przykładem są schorzenia nowotworowe
czy choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
w porównaniu do niepal¹cych, nie jest jasne,
czy koreluje to z wy¿sz¹ zapadalnoœci¹
na niedokrwistoœci megaloblastyczne. Jednak¿e Ortega i wsp. (1994) wykaza³, ¿e osoby pal¹ce tytoñ maj¹ ni¿sze poziomy kwasu
foliowego, a tak¿e wiêksz¹ œredni¹ objêtoœæ
krwinki, co wskazuje na mo¿liwy wp³yw
na hematopoezê.
Chocia¿ zmniejszenie poziomów kwasu
foliowego zosta³o wykazane w wielu publikacjach, dane dotycz¹ce wp³ywu palenia tytoniu na poziomy witaminy B12 pozostaj¹ niejednoznaczne. Metabolizm i wydalanie witaminy B12 mog¹ byæ zak³ócone przez cyjanek zawarty w dymie tytoniowym (Linnell
i wsp., 1968). Zwiêkszone stê¿enia homocysteiny stwierdzane u palaczy mog¹ byæ
modulowane przez ró¿ne poziomy witamin
z grupy B (O’Callaghan i wsp., 2002), lecz
stê¿enia witaminy B12 wydaj¹ siê nie byæ
w regularny sposób zmieniane. Wiêkszoœæ
autorów nie stwierdza znacz¹cej ró¿nicy
w zakresie poziomu witaminy B12 u osób
pal¹cych w porównaniu z niepal¹cymi i dotyczy to zarówno kobiet w ci¹¿y, jak i niebêd¹cych w ci¹¿y (Wadia i wsp., 1972; Mansoor
i wsp., 1997; Ozecol i wsp., 2004), chocia¿
w niektórych badaniach wykazano obni¿one
(Pagan i wsp., 2001; van Wersch, Janssens
& Zandvoort, 2002), a nawet zwiêkszone
poziomy tej witaminy u palaczy (Tungtrongchitr i wsp., 2003).
Chocia¿ witamina B12 jest zawarta przede
wszystkim w miêsie, jajach i produktach
mlecznych, to p³atki œniadaniowe mog¹ byæ
dla wegetarian cennym jej Ÿród³em. Ponadto
do rozwoju niedoboru witaminy B12 nie dochodzi tak szybko, jak w przypadku niedoboru foliatów. Typowo organizm cz³owieka posiada du¿e rezerwy witaminy B12, które mog¹ wystarczyæ od 2 do 5 lat ciê¿kiego zaburzenia wch³aniania (Snow, 1999). Mo¿e to
wyjaœniaæ przyczynê, dla której ró¿ne nawyki
¿ywieniowe osób pal¹cych i niepal¹cych (Larkin i wsp., 1990; Margetts & Jackson, 1993)
maj¹ znacznie wyraŸniejszy wp³yw na poziomy
foliatów ni¿ witaminy B12.
NIEDOKRWISTOŒÆ APLASTYCZNA
I TOKSYCZNOŒÆ HEMATOLOGICZNA
Wiele sk³adników dymu tytoniowego uznanych jest za substancje toksyczne dla hematopoezy. Przyk³adowo benzen mo¿e indukowaæ
rozwój niedokrwistoœci aplastycznej (AA)
(Smith, 1996; Velasco i wsp., 2001), zespo³u
mielodysplastycznego (Pasqualetti i wsp.,
1997; Kane i wsp., 1999) lub ostrej bia³aczki
szpikowej (AML) (Goldman, 1976; Rinsky
i wsp., 1987; Medinsky i wsp., 1996; Thomas
& Chelghoum, 2004). Poza benzenem wiele
innych substancji o potencjale leukemogennym – takich, jak: uretan, styren, naftalen, nitrozaminy czy substancje radioaktywne – mo¿e prowadziæ do powstania defektów chromosomowych (Hecht & Hoffmann, 1988; Wallace, 1989; McDonald i wsp., 2001).
Uznaje siê, ¿e leukemogeneza jest procesem
wieloczynnikowym i nie jest indukowana dzia³a-
9
niem pojedynczego czynnika sprawczego. Znane czynniki ryzyka – takie, jak schorzenia genetyczne, nara¿enie na czynniki chemiczne czy
fizyczne, nara¿enia na promieniowanie czy chemioterapiê, kontakt z wirusami lub poprzedzaj¹ca choroba hematopoezy – maj¹ udzia³ w jedynie niewielkiej liczbie spoœród obserwowanych
przypadków (Sandler & Collman, 1987; Deschler & Lubbert, 2006). Poniewa¿ ró¿ne podtypy AML mog¹ zale¿eæ od ró¿nego mechanizmu sprawczego, Crane i wsp. (1996) zasugerowa³ istnienie funkcjonalnej zale¿noœci pomiêdzy patogenez¹ swoistej aberracji cytogenetycznej a czynnikiem etiologicznym.
Rozwój bia³aczki szpikowej jest procesem
wieloetapowym, do zaistnienia którego niezbêdna jest komórka progenitorowa, podatna
na dzia³anie czynnika sprawczego na wielu etapach. Wiêkszoœæ przypadków AML powstaje de
novo, bez zidentyfikowania nara¿enia na czynnik leukemogenny (Deschler & Lubbert, 2006).
Jednak¿e istnienie zale¿noœci pomiêdzy
dymem tytoniowym i rozwojem bia³aczki
szpikowej jest dobrze udokumentowane
(Kinlen & Rogot, 1988; McLaughlin i wsp.,
1989; Severson i wsp., 1990; Sears, Udden
& Thomas, 2001). Udowodniono równie¿, ¿e
wzglêdne ryzyko powstania bia³aczki szpikowej
na 10 pracowników nara¿onych na du¿e
iloœci benzenu, wyra¿ane
w gramach dziennie (Smith, 1996). W przypadku osób otrzymuj¹cych setki miligramów
dziennie zachorowalnoœæ spada do oko³o
1 na 100. W miarê zmniejszania dawki ryzyko
wywo³ania AA zmniejsza siê w dalszym ci¹gu.
W badaniu, w którym analizowano 74 828
pracowników nara¿onych na dzia³anie benzenu oraz 35 805 osób z grupy kontrolnej nienara¿onej na benzen, stwierdzono dziewiêæ
przypadków AA w grupie nara¿onej i ¿adnego
w grupie kontrolnej (Yin i wsp., 1996). Dla
porównania – œrednie nara¿enie osoby pal¹cej
Istnienie zależności pomiędzy dymem tytoniowym
i rozwojem białaczki szpikowej
jest dobrze udokumentowane. Udowodniono
również, że względne ryzyko powstania białaczki
szpikowej koreluje z liczbą wypalanych
papierosów
koreluje z liczb¹ wypalanych papierosów (Kinlen & Rogot, 1988; McLaughlin i wsp., 1989,
Brownson, Novotny & Perry, 1993). Stwierdzono, ¿e osoby pal¹ce s¹ nara¿one na znacz¹co wy¿sze stê¿enia benzenu ni¿ osoby niepal¹ce (Wallace & Pellinnari, 1987).
Chocia¿ nara¿enie na benzen wykazuje
wyraŸn¹ zale¿noœæ z rozwojem niedokrwistoœci aplastycznej, to dane mówi¹ce, ¿e wyst¹pienie AA koreluje z dymem tytoniowym, s¹
rzadkie. W kliniczno-kontrolnym badaniu 59
pacjentów Linet i wsp. (1989) nie wykaza³ zale¿noœci pomiêdzy zaistnieniem niedokrwistoœci aplastycznej a dymem tytoniowym. Jedynym mo¿liwym wyjaœnieniem tej sytuacji by³o
to, ¿e przewlek³a ekspozycja na benzen mog³a
wystarczyæ, by zaowocowaæ statystycznie znacz¹cymi danymi dotycz¹cymi bia³aczki. Jednak¿e iloœæ benzenu przyjmowana w czasie
palenia tytoniu mo¿e byæ zbyt ma³a, aby zale¿noœæ taka mog³a byæ wykazana dla AA4AA
zale¿na od benzenu wystêpuje u jednego
10
papierosy wynosi 1,8 mg benzenu dziennie
(Walace & Pallizzari, 1987). Chocia¿ iloœæ ta
blisko dziesiêciokrotnie przewy¿sza dzienn¹
iloœæ, na jak¹ nara¿one s¹ osoby niepal¹ce,
dawka ta mo¿e nadal byæ zbyt niska, aby wykazaæ znacz¹c¹ ró¿nicê w zakresie indukcji
AA w niewielkich badaniach obejmuj¹cych
ma³e populacje.
Palenie tytoniu wp³ywa na czêstoœæ wystêpowania oraz na rodzaj rozpoznawanych niedokrwistoœci. Chocia¿ pewien poziom stabilizacji
uzyskiwany jest w przypadkach szczególnych
schorzeñ (np. hemoglobinopatii), palenie tytoniu ogólnie upoœledza hematopoezê. Na skutek
indukcji policytemii utrudnione mo¿e byæ rozpoznanie niedokrwistoœci. Poziom oksyhemoglobiny oraz szybkoœæ dostarczania tlenu
do tkanek s¹ podstawowymi czynnikami reguluj¹cymi erytropoezy (Grant & Root, 1952). Pomimo tego, ¿e poziomy Hb s¹ podwy¿szone
u doros³ych osób pal¹cych, Tanabe i wsp.
(1997) wykaza³, ¿e u osób pal¹cych poziomy
erytropoetyny s¹ ni¿sze
w porównaniu z niepal¹cymi
i zasugerowa³, ¿e wytwarzanie erytrocytów mo¿e byæ hamowane przez zwiêkszon¹ objêtoœæ krwinek czerwonych. W przeciwieñstwie do tego zwiêkszone poziomy erytropoetyny stwierdzano u noworodków matek,
które nieprzerwanie pali³y tytoñ w trakcie ci¹¿y
(Varvarigou i wsp., 1994; Bili i wsp., 1996;
Yin i wsp., 1996; Gruslin i wsp., 2000).
Wp³yw palenia tytoniu na rozwój niedokrwistoœci u osób pal¹cych mo¿e byæ
w przysz³oœci wik³any problemami pozahematologicznymi takimi, jak zmniejszone
utlenowanie tkanek spowodowane zaburzeniami p³ucnymi lub naczyniowymi wynikaj¹cymi z przewlek³ego palenia tytoniu (Aronow, 1976; Aubry, Wright & Myers, 2000).
W zwi¹zku z tym podstawowe znaczenie ma
lepsze zrozumienie efektów i mechanizmu
dzia³ania dymu tytoniowego w niedokrwistoœciach. Konieczne jest zatem prowadzenie
dalszych badañ, okreœlaj¹cych wp³yw palenia
tytoniu na rozwój niedokrwistoœci.
PODZIÊKOWANIE
Autor wyra¿a wdziêcznoœæ J. L. Whitton
i R. Feuer za ich cenne uwagi dotycz¹ce
manuskryptu.
Klinika Hematologii i Onkologii,
Uniwersyteckie Centrum Medyczne,
Freiburg, Niemcy
Adres do korespondencji:
J. A. Leifert, Klinika Hematologii i Onkologii,
Uniwersyteckie Centrum Medyczne,
Hugstetterstr. 55, 79106 Freiburg, Niemcy
tel.: +49 761 270 3401
fax: +49 761 270 3206
e-mail: [email protected]
Otrzymano 6 marca 2008 r.
przyjêto do druku 3 kwietnia 2008 r.
© Copyright for the Polish translation:
Blackwell Berlin, 2011
Original article: Anaemia and cigarette
smoking from the International Journal
of Laboratory Hematology,
Volume 30, Issue 3, June 2008
Piśmiennictwo:
1. Aessopos A., Farmakis D., Tsironi M., Diamanti-Kandarakis E., Matzourani M.,
Fragodimiri C. et al. (2006) Endothelial function and arterial stiffness
in sicklethalassemia patients. Atherosclerosis 191, 427–432.
2. Allred E. N., Bleecker E. R., Chaitman B. R., Dahms T. E., Gottlieb S. O., Hackney
J. D. et al. (1989) Short-term effects of carbon monoxide exposure on the exercise
performance of subjects with coronary artery disease. The New England Journal
of Medicine 321, 1426–1432.
3. Aronow W. S. (1976) Effect of cigarette smoking and of carbon monoxide
on coronary heart disease. Chest 70, 514–518.
4. Aubry M. C., Wright J. L. & Myers J. L. (2000) The pathology
of smoking-related lung diseases. Clinics in Chest Medicine 21, 11–35, vii.
5. Auchincloss Jr J. H. & Duggan J. J. (1957) Effects of venesection
on pulmonary and cardiac function in patients with chronic pulmonary emphysema
and secondary polycythemia. American Journal of Medicine 22, 74–82.
6. Bendixen B. H., Posner J. & Lango R. (2001) Stroke in young adults and
children. Current Neurology and Neuroscience Reports 1, 54–66.
7. Berger S.A. & King W. S. (1982) Diffusion and convection in the capillaries
in sickle-cell disease. Blood Cells, 8, 153–161.
8. Bili H., Mamopoulos M., Tsantali C., Tzevelekis P., Malaka K., Mantalenakis S.
et al. (1996) Elevated umbilical erythropoietin levels during labor in newborns
of smoking mothers. American Journal of Perinatology 13, 85–87.
9. Brody J. S. & Coburn R. F. (1969) Carbon monoxide-induced arterial hypoxemia.
Science 164, 1297–1298.
10. Brownson R. C., Novotny T. E. & Perry M. C. (1993) Cigarette smoking and
adult leukemia. A meta-analysis. Archives of Internal Medicine 153, 469–475.
11. Bureau M. A., Shapcott D., Berthiaume Y., Monette J., Blouin D., Blanchard P.
et al. (1983) Maternal cigarette smoking and fetal oxygen transport: a study
of P50, 2,3-diphosphoglycerate, total hemoglobin, hematocrit, and type
F hemoglobin in fetal blood. Pediatrics 72, 22–26.
12. Cafolla A., Dragoni F., Girelli G., Tosti M. E., Costante A., Pastorelli D. et al.
(2000) Folate status in Italian blood donors: relation to gender and smoking.
Haematologica 85, 694–698.
13. Celermajer D. S., Adams M. R., Clarkson P., Robinson J., McCredie R., Donald
A. et al. (1996) Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial
dilatation in healthy young adults. The New England Journal of
Medicine 334, 150–154.
14. Coiffier B., Guastalla J. P., Pujade-Lauraine E. & Bastit P. (2001) Predicting
cancerassociated anaemia in patients receiving non-platinum chemotherapy:
results of a retrospective survey. European Journal of Cancer 37, 1617–1623.
15. Collier C. R. (1976) Oxygen affinity of human blood in presence of carbon
monoxide. Journal of Applied Physiology 40, 487–490.
16. Crane M. M., Strom S. S., Halabi S., Berman E. L., Fueger J. J., Spitz M. R.
et al. (1996) Correlation between selected environmental exposures and
karyotype in acute myelocytic leukemia. Cancer Epidemiology, Biomarkers and
Prevention 5, 639–644.
17. Deschler B. & Lubbert M. (2006) Acute myeloid leukemia: epidemiology and
etiology. Cancer 107, 2099–2107.
18. German A. K. (1992) The erythrocyte composition of the peripheral blood
in tobacco smokers. Likars’ka Sprava 40–42.
19. Goldman A. L. (1976) Cigar inhaling. The American Review of Respiratory
Disease 113, 87–89.
20. Goldsmith J. R. (1967) Carbon monoxide. Science 157, 842–844.
21. Grant W. C. & Root W. S. (1952) Fundamental stimulus for erythropoiesis.
Physiological Reviews 32, 449–498.
22. Groopman J. E. & Itri L. M. (1999) Chemotherapy-induced anemia in adults:
incidence and treatment. Journal of the National Cancer Institute 91, 1616–1634.
23. Gruslin A., Perkins S. L., Manchanda R., Fleming N. & Clinch J. J. (2000)
Maternal smoking and fetal erythropoietin levels. Obstetrics and
Gynecology 95, 561–564.
24. Hammar H., Wettermark G. & Wladimiroff W. (1975) Bioluminescence assay
of enzymes obtained from buccal epithelium by superficial scraping. Scandinavian
Journal of Dental Research 83, 375–381.
25. Harrison L. B., Shasha D. & Homel P. (2002) Prevalence of anemia in cancer
patients undergoing radiotherapy: prognostic significance and treatment.
Oncology 63 (Suppl. 2), 11–18.
26. Hecht S. S. & Hoffmann D. (1988) Tobacco-specific nitrosamines,
an important group of carcinogens in tobacco and tobacco smoke.
Carcinogenesis 9, 875–884.
27. Kane E. V., Roman E., Cartwright R., Parker J. & Morgan G. (1999) Tobacco and
the risk of acute leukaemia in adults. British Journal of Cancer 81, 1228–1233.
28. Kimura S., Nishinaga M., Ozawa T. & Shimada K. (1994) Thrombin generation
as an acute effect of cigarette smoking. American Heart Journal 128, 7–11.
29. Kinlen L. J. & Rogot E. (1988) Leukaemia and smoking habits among United
States veterans. BMJ 297, 657–659.
30. Kocyigit A., Erel O. & Gur S. (2001) Effects of tobacco smoking on plasma
selenium, zinc, copper and iron concentrations and related antioxidative enzyme
activities. Clinical Biochemistry 34, 629–633.
31. Larkin F. A., Basiotis P. P., Riddick H. A., Sykes K. E. & Pao E. M. (1990) Dietary
patterns of women smokers and nonsmokers. Journal of the American Dietetic
Association 90, 230–237.
32. Linet M. S., Markowitz J. A., Sensenbrenner L. L., Warm S. G., Weida S., Van
Natta M. L. et al. (1989) A case–control study of aplastic anemia. Leukemia
Research 13, 3–11.
Nr 1 (23), zima 2011/2012
33. Linnell J. C., Smith A. D., Smith C. L., Wilson J. & Matthews D. M. (1968) Effects
of smoking on metabolism and excretion of vitamin B12. British Medical
Journal 2, 215–216.
34. Mannino D. M., Mulinare J., Ford E. S. & Schwartz J. (2003) Tobacco smoke
exposure and decreased serum and red blood cell folate levels: data from the Third
National Health and Nutrition Examination Survey. Nicotine & Tobacco
Research 5, 357–362.
35. Mansoor M. A., Kristensen O., Hervig T., Drablos P. A., Stakkestad J. A., Woie L.
et al. (1997) Low concentrations of folate in serum and erythrocytes of smokers:
methionine loading decreases folate concentrations in serum of smokers and
nonsmokers. Clinical Chemistry 43, 2192–2194.
36. Margetts B. M. & Jackson A. A. (1993) Interactions between people’s diet and
their smoking habits: the dietary and nutritional survey of British adults.
BMJ 307, 1381–1384.
37. McDonald T. A., Holland N. T., Skibola C., Duramad P. & Smith M. T. (2001)
Hypothesis: phenol and hydroquinone derived mainly from diet and gastrointestinal
flora activity are causal factors in leukemia. Leukemia 15, 10–20.
38. McLaughlin J. K., Hrubec Z., Linet M. S., Heineman E. F., Blot W. J. & Fraumeni
Jr J. F. (1989) Cigarette smoking and leukemia. Journal of the National Cancer
Institute 81, 1262–1263.
39. Meberg A., Haga P., Sande H. & Foss O. P. (1979) Smoking during pregnancy
– hematological observations in the newborn. Acta Paediatrica
Scandinavica 68, 731–734.
40. Medinsky M. A., Kenyon E. M., Seaton M. J. & Schlosser P. M. (1996)
Mechanistic considerations in benzene physiological model development.
Environmental Health Perspectives 104 (Suppl. 6), 1399–1404.
41. Minamisawa S., Komuro E. & Niki E. (1990) Hemolysis of rabbit erythrocytes
induced by cigarette smoke. Life Sciences 47, 2207–2215.
42. Nakazawa Y., Chiba K., Imatoh N., Kotorii T., Sakamoto T. & Ishizaki T. (1983)
Serum folic acid levels and antipyrine clearance rates in smokers and nonsmokers.
Drug and Alcohol Dependence 11, 201–207.
43. Natl. Toxicol. Program (1997) NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies
of Nitromethane (CAS No. 75-52-5) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Inhalation
Studies). National Toxicology Program Technical Report Series 461, 1–289.
44. Nilsen S. T., Sagen N., Kim H. C. & Bergsjo P. (1984) Smoking, hemoglobin
levels, and birth weights in normal pregnancies. American Journal of Obstetrics
and Gynecology 148, 752–758.
45. Nordenberg D., Yip R. & Binkin N. J. (1990) The effect of cigarette smoking
on hemoglobin levels and anemia screening. The Journal of the American Medical
Association 264, 1556–1559.
46. Northrop-Clewes C. A. & Thurnham D. I. (2006) Monitoring micronutrients
in cigarette smokers. Clinica Chimica Acta 377, 14–38.
47. O’Callaghan P., Meleady R., Fitzgerald T. & Graham I. (2002) Smoking and
plasma homocysteine. European Heart Journal 23, 1580–1586.
48. Ortega R. M., Lopez-Sobaler A. M., Gonzalez-Gross M. M., Redondo R. M.,
Marzana I., Zamora M. J. et al. (1994) Influence of smoking on folate intake and
blood folate concentrations in a group of elderly Spanish men. Journal of the
American College of Nutrition 13, 68–72.
49. Ozerol E., Ozerol I., Gokdeniz R., Temel I. & Akyol O. (2004) Effect of smoking
on serum concentrations of total homocysteine, folate, vitamin B12, and nitric oxide
in pregnancy: a preliminary study. Fetal Diagnosis and Therapy 19, 145–148.
50. Pagan K., Hou J., Goldenberg R. L., Cliver S. P. & Tamura T. (2001) Effect
of smoking on serum concentrations of total homocysteine and B vitamins
in midpregnancy. Clinica Chimica Acta 306, 103–109.
51. Pasqualetti P., Festuccia V., Acitelli P., Collacciani A., Giusti A. & Casale R. (1997)
Tobacco smoking and risk of haematological malignancies in adults: a case-control
study. British Journal of Haematology 97, 659–662.
52. Peura D. A., Lanza F. L., Gostout C. J. & Foutch P. G. (1997) The American
College of Gastroenterology Bleeding Registry: preliminary findings. American
Journal of Gastroenterology 92, 924–928.
53. Piyathilake C. J., Macaluso M., Hine R. J., Vinter D. W., Richards E. W.
& Krumdieck C. L. (1995) Cigarette smoking, intracellular vitamin deficiency,
and occurrence of micronuclei in epithelial cells of the buccal mucosa. Cancer
Epidemiology, Biomarkers and Prevention 4, 751–758.
54. Puente-Maestu L., Bahonza N., Perez M. C., Ruiz de Ona J. M., Rodriguez
Hermosa J. L. & Tatay E. (1998) Relationship between tobacco smoke exposure
and the concentrations of carboxyhemoglobin and hemoglobin. Archivos
de Bronconeumologi´a 34, 339–343.
55. Rinsky R. A., Smith A. B., Hornung R., Filloon T. G., Young R. J., Okun A. H.
et al. (1987) Benzene and leukemia. An epidemiologic risk assessment. The New
England Journal of Medicine 316, 1044–1050.
56. Roughton F. W. J. & Darling R. C. (1944) The effect of carbon monoxide on the
oxyhemoglobbin dissociation curve. American Journal of Physiology 141, 17–31.
57. Sagone Jr A. L. & Balcerzak S. P. (1975) Smoking as a cause of erythrocytosis.
Annals of Internal Medicine 82, 512–515.
58. Sandler D. P. & Collman G. W. (1987) Cytogenetic and environmental factors in
the etiology of the acute leukemias in adults. American Journal
of Epidemiology 126, 1017–1032.
59. Santoli F., Zerah F., Vasile N., Bachir D., Galacteros F. & Atlan G. (1998)
Pulmonary function in sickle cell disease with or without acute chest syndrome.
The European Respiratory Journal 12, 1124–1129.
60. Sears D. A., Udden M. M. & Thomas L. J. (2001) Carboxyhemoglobin levels
in patients with sickle-cell anemia: relationship to hemolytic and vasoocclusive
severity. The American Journal of the Medical Sciences 322, 345–348.
61. Severson R. K., Davis S., Heuser L., Daling J. R. & Thomas D. B. (1990)
Cigarette smoking and acute nonlymphocytic leukemia. American Journal
of Epidemiology 132, 418–422.
62. Siggaard-Andersen J., Petersen F. B., Hansen T. I. & Mellemgaard K. (1969)
Vascular permeability and plasma volume changes during hypoxia and carbon
monoxide exposure. Angiology 20, 356– 358.
63. Sjostrand T. (1949) Endogenous formation of carbon monoxide in man.
Nature 164, 580.
64. Smith M. T. (1996) Overview of benzeneinduced aplastic anaemia. European
Journal of Haematology. Supplementum 60, 107–110.
65. Smith J. R. & Landaw S.A. (1978) Smokers’ polycythemia. The New England
Journal of Medicine 298, 6–10.
66. Snow C. F. (1999) Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency:
a guide for the primary care physician. Archives of Internal
Medicine 159, 1289–1298.
67. Stark K. D., Pawlosky R. J., Beblo S., Murthy M., Flanagan V. P., Janisse J.
et al. (2005) Status of plasma folate after folic acid fortification of the food supply
in pregnant African American women and the influences of diet, smoking,
and alcohol consumption. American Journal of Clinical Nutrition 81, 669–677.
68. Stonesifer L. D. (1978) How carbon monoxide reduces plasma volume.
The New England Journal of Medicine 299, 311–312
69. Stuerenburg H. J., Ganzer S., Arlt S. & Muller-Thomsen T. (2005) The
influence of smoking on plasma folate and lipoproteins in Alzheimer disease, mild
cognitive impairment and depression. Neuro Endocrinology Letters 26, 261–263.
70. Tanabe N., Ohnishi K., Fukui H. & Ohno R. (1997) Effect of smoking on the
serum concentration of erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor.
Internal Medicine 36, 680–684.
71. Thomas X. & Chelghoum Y. (2004) Cigarette smoking and acute leukemia.
Leukemia & Lymphoma 45, 1103–1109.
72. Tungtrongchitr R., Pongpaew P., Soonthornruengyot M., Viroonudomphol D.,
Vudhivai N., Tungtrongchitr A. et al. (2003) Relationship of tobacco smoking with
serum vitamin B12, folic acid and haematological indices in healthy adults. Public
Health Nutrition 6, 675–681.
73. Vanier T., Dulfano J., Wu C. & Desforges J. F. (1963) Emphysema, hypoxia and
the polycthemic response. The New England Journal of Medicine 269, 169–178.
74. Vanuxem D., Guillot C., Fornaris E., Weiller P. J. & Grimaud C. (1977)
Secondary polycythaemia in chronic respiratory insufficiency.
Thorax 32, 317–321.
75. Varvarigou A., Beratis N. G., Makri M. & Vagenakis A. G. (1994) Increased
levels and positive correlation between erythropoietin and hemoglobin
concentrations in newborn children of mothers who are smokers. Journal
of Pediatrics 124, 480–482.
76. Velasco L. R., Barrera E. E., Munoz T. A., Tapia A. R., Gonzalez R. C.,
Garcia L. M. et al. (2001) A model for the induction of aplastic anemia
by subcutaneous administration of benzene in mice. Toxicology 162, 179–191.
77. Vichinsky E. P., Neumayr L. D., Earles A. N., Williams R., Lennette E. T., Dean D.
et al. (2000) Causes and outcomes of the acute chest syndrome in sickle cell
disease. National Acute Chest Syndrome Study Group. The New England Journal
of Medicine 342, 1855–1865.
78. Virshup D. M., Zinkham W. H., Sirota R. L. & Caughey W. S. (1983) Unique
sensitivity of Hb Zurich to oxidative injury by phenazopyridine: reversal of the
effects by elevating carboxyhemoglobin levels in vivo and in vitro. American
Journal of Hematology 14, 315–324.
79. Wadia N. H., Desai M. M., Quadros E. V. & Dastur D. K. (1972) Role
of vegetarianism, smoking, and hydroxocobalamin in optic neuritis. British Medical
Journal 3, 264–267.
80. Wallace L. A. (1989) Major sources of benzene exposure. Environmental
Health Perspectives 82, 165–169.
81. Wallace L. A. & Pellizzari E. D. (1987) Personal air exposures and breath
concentrations of benzene and other volatile hydrocarbons for smokers and
nonsmokers. Toxicology Letters 35, 113–116.
82. van Wersch J. W., Janssens Y. & Zandvoort J. A. (2002) Folic acid, Vitamin B
(12), and homocysteine in smoking and nonsmoking pregnant women. European
Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 103, 18–21.
83. West D. C., Romano P. S., Azari R., Rudominer A., Holman M. & Sandhu S.
(2003) Impact of environmental tobacco smoke on children with sickle cell
disease. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 157, 1197–1201.
84. Yale S. H., Nagib N. & Guthrie T. (2000) Approach to the vaso-occlusive crisis
in adults with sickle cell disease. American Family Physician 61, 1349–1356,
1363–1364.
85. Yin S. N., Hayes R. B., Linet M. S., Li G. L., Dosemeci M., Travis L. B.
et al. (1996) An expanded cohort study of cancer among benzene-exposed
workers in China. Benzene Study Group. Environmental Health Perspectives 104
(Suppl. 6), 1339–1341.
86. Young Jr R. C., Rachal R. E., Hackney Jr R. L., Uy C. G. & Scott R. B. (1992)
Smoking is a factor in causing acute chest syndrome in sickle cell anemia. Journal
of the National Medical Association 84, 267–271.
87. Zinkham W. H., Houtchens R. A. & Caughey W. S. (1983) Relation between
variations in the phenotypic expression of an unstable hemoglobin disorder
(hemoglobin Zurich) and carboxyhemoglobin levels. American Journal
of Medicine 74, 23–29.
88. Zinkham W. H. & Winslow R. M. (1989) Unstable hemoglobins: influence
of environment on phenotypic expression of a genetic disorder. Medicine
(Baltimore) 68, 309–320.
11
DO SPECJALIZACJI
Wśród rodzajów niedokrwistości najczęściej wymienia się niedokrwistości niedoborowe,
hemolityczne i towarzyszące nowotworom hematologicznym. Tymczasem nie każdy należycie
uświadamia sobie fakt, że większa część niedokrwistości diagnozowanych u osób dorosłych
wynika z obecności schorzeń pozahematologicznych. Niniejszy artykuł ma przybliżyć
patogenezę i obraz kliniczny najważniejszych niedokrwistości wtórnych.
Niedokrwistość:
częsty objaw wielu chorób
pozahematologicznych
dr Krzysztof Lewandowski
I. NIEDOKRWISTOŒÆ CHORÓB
PRZEWLEK£YCH
Niedokrwistoœæ chorób przewlek³ych (z ang.
anemia of chronic disease, ACD) jest niedokrwistoœci¹ towarzysz¹c¹ przewlek³ym chorobom
zapalnym, infekcyjnym oraz nowotworom, bêd¹c¹ wynikiem pobudzenia uk³adu immunologicznego. Ten rodzaj niedokrwistoœci wystêpuje
bardzo czêsto. Poza obecnoœci¹ choroby o charakterze przewlek³ym definicja ACD obejmuje
jeszcze obni¿enie stê¿enia ferrytyny w surowicy
oraz zachowane rezerwy ¿elaza w makrofagach.
Zatem do ACD nie zalicza siê innych chorób,
w tym przewlek³ych, w których niedokrwistoœæ
jest wynikiem wyparcia erytropoezy ze szpiku
przez klon nowotworowy (np. bia³aczkowy),
utraty krwi, hemolizy, schorzeñ endokrynologicznych oraz przewlek³ej niewydolnoœci nerek.
ACD wystêpuje natomiast: w przebiegu przewlek³ych infekcji bakteryjnych (np. zapalenie
p³uc, gruŸlica, ropnie p³uc, zaka¿enie dróg moczowych, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie narz¹dów miednicy), wirusowych (np. HIV), grzybiczych, w przewlek³ych
stanach zapalnych nieinfekcyjnych (np. toczeñ
uk³adowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyñ, sarkoidoza, choroby zapalne jelit), w nowotworach z³oœliwych (guzy lite, ch³oniak Hodgkina i inne ch³oniaki nieziarnicze, szpiczak mnogi). Niekiedy nie udaje siê ustaliæ przyczyny prowadz¹cej do rozwoju ACD.
12
Patogeneza ACD jest z³o¿ona. Obecnoœæ
ognisk zapalnych/nowotworowych powoduje
aktywacjê limfocytów T4 oraz monocytów, które uwalniaj¹ zwiêkszone iloœci interleukin 1 i 10
oraz cytokin, m.in. czynnika martwicy guza
TNFa i INFg, które oddzia³uj¹ na komórki
makrofagowe, stymuluj¹c te ostatnie do wytwarzania m.in. interleukiny 6. Substancje te przyczyniaj¹ siê do zmniejszenia syntezy erytropoetyny (EPO), a tak¿e nasilaj¹ apoptozê erytroblastów. Aktywacja makrofagów poprzez cytokiny prozapalne (TNFa) powoduje nadmiern¹
erytrofagocytozê, co przyczynia siê do skrócenia ¿ycia erytrocytów. Pod wp³ywem cytokin
z w¹troby uwalniana jest hepcydyna, hamuj¹ca
wch³anianie ¿elaza z dwunastnicy. INFg, lipopolisacharyd (LPS) wraz z hepcydyn¹ zmniej-
ni¿enia jego stê¿enia w surowicy. Wszystkie te
mechanizmy prowadz¹ ostatecznie do zmniejszenia liczby wytwarzanych erytrocytów.
Zró¿nicowany jest obraz kliniczny tych niedokrwistoœci. Czêsto na pierwszy plan wybijaj¹
siê objawy choroby zasadniczej, jednak nie nale¿y do rzadkich sytuacja, w której niedokrwistoœæ jest pierwszym symptomem rozpoznanej
wkrótce choroby przewlek³ej. Niedokrwistoœæ
z regu³y rozwija siê w czasie 1–2 miesiêcy trwania przewlek³ej choroby i dalej nie postêpuje.
Stê¿enie hemoglobiny oscyluje przewa¿nie
w zakresie 9–11 g/dl, choæ u ok. 1 pacjentów,
niedokrwistoœæ bywa g³êboka. Istnieje ogólna
zale¿noœæ pomiêdzy nasileniem choroby podstawowej a ciê¿koœci¹ niedokrwistoœci. Warto
wspomnieæ, ¿e w przypadku chorób nowotwo-
Niedokrwistość chorób przewlekłych
jest niedokrwistością towarzyszącą przewlekłym
chorobom zapalnym, infekcyjnym
oraz nowotworom
szaj¹ ekspresjê ferroportyny (FP1), umo¿liwiaj¹cej wydostawanie siê ¿elaza z cytoplazmy makrofagów, co prowadzi do zatrzymywania ¿elaza w cytoplazmie makrofagów, braku dostêpnoœci tego pierwiastka dla erytroblastów oraz obCała prawda w jednej kropli
rowych niedokrwistoœæ pojawia siê tak¿e wówczas, gdy nie ma zajêcia szpiku procesem rozrostowym. Typowo niedokrwistoœæ ma charakter normocytowy, normobarwliwy, jednak w bardziej zaawansowanych stanach dominowaæ moBiuletyn Informacyjny PZ CORMAY
DO SPECJALIZACJI
g¹ mikrocytoza i niedobarwliwoœæ. Hypochromia jest silniej akcentowana ni¿ mikrocytoza,
st¹d mo¿liwa jest sytuacja, w której krwinki s¹
ju¿ niedobarwliwe, lecz ich objêtoœæ pozostaje
jeszcze w zakresie prawid³owym. Nasilenie mikrocytozy w ACD jest wyraŸnie mniejsze ni¿
przy niedoborze ¿elaza. Liczba retikulocytów
jest prawid³owa lub obni¿ona. W przeciwieñstwie do niedokrwistoœci z niedoboru ¿elaza
czêstym objawem stwierdzanym w rozmazie
krwi jest rulonizacja erytrocytów. Stê¿enia ¿elaza oraz transferyny w surowicy s¹ obni¿one, natomiast stê¿enie ferrytyny mieœci siê w zakresie
prawid³owym lub jest zwiêkszone. Cennym badaniem ró¿nicuj¹cym ACD z niedokrwistoœci¹
z niedoboru ¿elaza jest oznaczenie rozpuszczalnego receptora transferynowego, które powinno mieœciæ siê w zakresie prawid³owym lub
byæ obni¿one. Wœród pozosta³ych badañ krwi
stwierdza siê przyspieszon¹ szybkoœæ opadania
krwinek czerwonych (OB), podwy¿szone stê¿enie fibrynogenu, bia³ka C-reaktywnego, orosomukoidu, ceruloplazminy, haptoglobiny, bia³ka
amyloidu A oraz C3. Obni¿a siê natomiast stê¿enie albuminy. Ocena szpiku kostnego w barwieniu panoptycznym nie wnosi wiele informacji diagnostycznych i dlatego badanie to nie jest
tym, które winno byæ wykonywane rutynowo
w diagnostyce ACD. Choæ szpik mo¿e wykazywaæ pewne zaburzenia (np. upoœledzon¹ hemoglobinizacjê, nieswoisty wzrost iloœci plazmocytów, makrofagów czy mastocytów), to jednak
nie s¹ to objawy patognomoniczne dla ACD.
Dlatego, jeœli biopsja zostanie ze wzglêdu
na trudnoœci diagnostyczne wykonana, to raczej
w tym celu, aby w barwieniu na wolne ¿elazo
technik¹ Perlsa w obiektywny sposób oceniæ rezerwy ¿elaza w makrofagach szpikowych, jed-
Nr 1 (23), zima 2011/2012
noznacznie potwierdzaj¹c lub wykluczaj¹c
(wspó³)istnienie niedoboru ¿elaza. Typowe dla
ACD zmiany to: zwiêkszona iloœæ ¿elaza w makrofagach szpikowych oraz zmniejszona liczba
(lub ca³kowity brak) syderoblastów.
Poniewa¿ ACD jest jedynie „objawem” innej
choroby, a nie chorob¹ sam¹ w sobie, ust¹pienie niedokrwistoœci jest mo¿liwe po ust¹pieniu
wywo³uj¹cej j¹ choroby przewlek³ej lub zmniejszeniu jej aktywnoœci. Dlatego wszelkie wysi³ki
nale¿y ukierunkowaæ na odpowiedni¹ terapiê
przyczynow¹, która jednak nie zawsze jest
mo¿liwa. Prawid³owe zró¿nicowanie ACD
z niedokrwistoœci¹ z niedoboru ¿elaza ma podstawowe znaczenie dla wdro¿enia w³aœciwego
leczenia niedokrwistoœci. Stwierdzenie istnienia
niedoboru ¿elaza by³oby wskazaniem do w³¹czenia suplementacji, natomiast w ACD bez
niedoboru podawanie ¿elaza jest nie tylko nieskuteczne, lecz równie¿ przeciwwskazane.
W takich sytuacjach, o ile nie jest mo¿liwe wyleczenie choroby podstawowej, nale¿y rozwa¿yæ zastosowanie preparatów stymuluj¹cych
erytropoezê (z ang. erythropoiesis-stimulating
agents, ESA) i/lub zastosowaæ transfuzje koncentratu krwinek czerwonych. Podkreœliæ nale¿y, ¿e u wiêkszoœci pacjentów z ACD niedokrwistoœæ jest nieznaczna lub umiarkowana
i transfuzje nie s¹ konieczne.
II. PRZEWLEK£A NIEDOKRWISTOŒÆ
NEREK (PNN)
Przewlek³a niewydolnoœæ nerek jest stanem
chorobowym, w którym niedokrwistoœæ pojawia siê stosunkowo czêsto. Rozpoznajemy j¹
wówczas, gdy stê¿enie hemoglobiny u kobiet
wynosi mniej ni¿ 11,5 g/dl, a u mê¿czyzn
< 13,5 g/dl (< 12,0 g/dl w wieku powy-
¿ej 70 lat), a inne ni¿ PNN przyczyny niedokrwistoœci zosta³y wykluczone. Jej wyst¹pienie
zale¿y od stadium zaawansowania klinicznego choroby, wyra¿onego wielkoœci¹ filtracji
k³êbuszkowej (z ang. glomerular filtration rate, GFR). Istotne klinicznie obni¿enie stê¿enia hemoglobiny wystêpuje z regu³y wtedy,
gdy GFR zmniejszy siê do poziomu poni¿ej
30 ml/min/1,73 m2. Patomechanizm niedokrwistoœci w przebiegu PNN jest z³o¿ony.
Wœród czynników etiologicznych niedokrwistoœci najwa¿niejszym jest niedostateczne wytwarzanie erytropoetyny (EPO). Nie u wszystkich pacjentów wartoœæ GFR dobrze koreluje
ze stê¿eniem EPO we krwi. Na przyk³ad
przy uszkodzeniu funkcji nerek w przebiegu
nadciœnienia têtniczego, a zw³aszcza przy wielotorbielowatoœci nerek, wartoœci GFR mog¹
byæ bardzo niskie, natomiast stê¿enie EPO
mo¿e pozostawaæ wzglêdni zachowane.
U czêœci pacjentów z PNN stê¿enie EPO mo¿e byæ nawet zwiêkszone. Pamiêtaæ jednak nale¿y, ¿e choæ poziom EPO jest podwy¿szony,
to pozostaje na nieadekwatnie niskim poziomie wzglêdem stopnia niedokrwistoœci.
Oprócz obni¿enia stê¿enia EPO w patogenezie niedokrwistoœci w przebiegu PNN istotn¹
rolê odgrywaæ mog¹ niedobory substancji niezbêdnych do tworzenia krwinek (¿elaza, witaminy B12 i kwasu foliowego), supresja erytropoezy oraz skrócenie ¿ycia erytrocytów.
U pacjentów z PNN czêsto dochodzi
do przewlek³ej utraty krwi, g³ównie na skutek
sk³onnoœci do krwawieñ z przewodu pokarmowego, rzadziej – krwiomoczu. Nie nale¿y
równie¿ zapominaæ o czêstym pobieraniu
krwi do badañ oraz czêsto przeprowadzanych
zabiegach hemodializy, w trakcie których
13
DO SPECJALIZACJI
w drenach zestawów do hemodializatorów
pozostaje pewna objêtoœæ krwi. Sam zabieg
dializy wywo³uje równie¿ mechaniczne uszkodzenia erytrocytów, na które dodatkowo niekorzystnie wp³ywaj¹ toksyny mocznicowe.
Niedobór ¿elaza w PNN mo¿e mieæ charakter czynnoœciowy (w PNN aktywowane mog¹
byæ takie same mechanizmy, jak w omawianym wczeœniej ACD) albo bezwzglêdny
(zmniejszenie rezerw tego pierwiastka na skutek przewlek³ej utraty krwi). Oba te mechanizmy czêsto siê ze sob¹ wi¹¿¹.
III. NIEDOKRWISTOŒÆ
W CHOROBACH W¥TROBY
Niedokrwistoœæ towarzyszyæ mo¿e wielu
przewlek³ym schorzeniom w¹troby, do których
nale¿¹ m.in.: marskoœæ poalkoholowa, marskoœæ
¿ó³ciowa, hemochromatoza czy ostre zapalenie
w¹troby. Na obni¿enie stê¿enia hemoglobiny
we krwi w przebiegu chorób w¹troby ma wp³yw
wyraŸna sk³onnoœæ do wystêpowania stanów
przewodnienia. Skraca siê czas ¿ycia erytrocytów, a przyczyn¹ tego jest hypersplenizm towarzysz¹cy powiêkszeniu œledziony, zaburzony
W każdym przypadku niedokrwistości konieczna
jest wnikliwa diagnostyka, która niejednokrotnie
może doprowadzić do zaskakujących wniosków
Przy wartoœciach GRF < 30 ml/min/1,73 m2,
stê¿enie kreatyniny w surowicy doœæ dobrze
koreluje z poziomem hemoglobiny. Nale¿y
jednak pamiêtaæ o typowych dla PNN zaburzeniach gospodarki wodnej, które mog¹ maskowaæ lub nadmiernie uwydatniaæ istniej¹c¹
niedokrwistoœæ (odpowiednio w stanach odwodnienia i przewodnienia). Niedokrwistoœæ
w PNN ma charakter normobarwliwy i normocytarny. Wiêkszoœæ erytrocytów ocenianych w rozmazie krwi ma prawid³owy kszta³t,
jednak czêsto widoczna jest mniej lub bardziej liczna populacja echinocytów, a niekiedy równie¿ schistocytów. Liczba retikulocytów, chocia¿ u wiêkszoœci pacjentów mieœci
siê w zakresie prawid³owym, mo¿e byæ
zwiêkszona lub obni¿ona w zale¿noœci
od dominuj¹cego mechanizmu niedokrwistoœci. Liczba leukocytów i p³ytek najczêœciej
pozostaje w zakresie prawid³owym, chocia¿
funkcja p³ytek jest czêsto upoœledzona
pod wp³ywem toksyn mocznicowych. Obraz
szpiku kostnego nie jest charakterystyczny,
ogólna komórkowoœæ jest prawid³owa, a poszczególne szeregi hematopoezy, w szczególnoœci erytropoeza, maj¹ prawid³ow¹ morfologiê. Niedokrwistoœæ w przebiegu PNN
wymaga w³aœciwego leczenia, poniewa¿
sprzyja rozwojowi przerostu lewej komory
serca, a nastêpnie – niewydolnoœci tego narz¹du. W pierwszej kolejnoœci skorygowania
wymagaj¹ rezerwy ¿elaza, co u czêœci pacjentów mo¿e okazaæ siê wystarczaj¹ce
do ust¹pienia niedokrwistoœci. Odpowiednia
suplementacja jest szczególnie wa¿na u pacjentów leczonych ESA, czyli erytropoetyn¹.
Brak skutecznoœci terapii ESA mo¿e byæ wywo³any w³aœnie niedostateczn¹ poda¿¹ ¿elaza. Dlatego w trakcie stosowania BSA konieczne jest utrzymywanie poziomu ferrytyny
w zakresie 200–400 μg/l.
14
metabolizm erytrocytów oraz zaburzenia lipidowe budowy b³ony krwinek). U pacjentów
z marskoœci¹ w¹troby istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju niedokrwistoœci jest zwiêkszona
czêstoœæ wystêpowania krwawieñ (zwi¹zanych
z rozwiniêtym kr¹¿eniem obocznym oraz zaburzeniami krzepniêcia osoczowego, wywo³anymi
niewydolnoœci¹ w¹troby). Nadmierne iloœci alkoholu mog¹ spowodowaæ niedokrwistoœæ
o charakterze syderoblastycznym, z czêsto
wspó³istniej¹cym niedoborem kwasu foliowego.
Alkohol mo¿e równie¿ bezpoœrednio hamowaæ
erytropoezê.
Niedokrwistoœæ w chorobach w¹troby jest
z regu³y umiarkowanego stopnia, rzadko osi¹gaj¹c wartoœci ni¿sze ni¿ 10 g/dl, o ile nie odnotowano krwawienia ani hemolizy. U wiêkszoœci pacjentów œrednia objêtoœæ erytrocytów jest
zwiêkszona, jednak rzadko przekracza 115 fl.
Brak jest jednoczeœnie wyraŸnej megaloblastozy
w szpiku (o ile nie ma wspó³istnienia niedoboru
kwasu foliowego). Z niewydolnoœci¹ w¹troby
czêsto wi¹¿e siê wystêpowanie we krwi akantocytów, krwinek tarczowatych, ewentualnie stomatocytów. U blisko po³owy pacjentów z marskoœci¹ w¹troby stwierdza siê umiarkowan¹ ma³op³ytkowoœæ.
IV. ZABURZENIA
ENDOKRYNOLOGICZNE
1. NIEDOCZYNNOŒÆ TARCZYCY
Schorzenie to jest wzglêdnie czêst¹ przyczyn¹ niedokrwistoœci o charakterze makrocytarnym, ewentualnie – normocytarnym. Powodem wyst¹pienia niedokrwistoœci jest zmniejszone wytwarzanie erytrocytów w szpiku.
Zmniejszona poda¿ hormonów tarczycy
zmniejsza zu¿ycie tlenu w organizmie i obni¿a
syntezê erytropoetyny. Makrocytoza mo¿e byæ
obecna nawet przy braku niedokrwistoœci.
W rozmazie krwi u oko³o 20 proc. pacjentów
widoczne s¹ akantocyty. Nie stwierdza siê zaburzeñ w liczbie leukocytów oraz p³ytek. Terapia
substytucyjna za pomoc¹ tyroksyny powoduje
ust¹pienie niedokrwistoœci. Dzieje siê to jednak
w okresie kilku miesiêcy i nie obserwuje siê – typowego dla wielu innych leczonych niedoborów
– znacz¹cego wzrostu liczby retikulocytów we
krwi. WskaŸnikiem ustêpowania niedokrwistoœci
jest stopniowe obni¿anie siê MCV.
2. NIEDOCZYNNOŒÆ PRZYSADKI MÓZGOWEJ
Normocytarna, normobarwliwa niedokrwistoœæ towarzyszy wielu przypadkom niedoczynnoœci przysadki. U pacjentów tych zmniejszona
jest iloœæ powstaj¹cych erytrocytów. Wp³yw
przysadki na hematopoezê t³umaczy siê zmniejszon¹ stymulacj¹ za pomoc¹ hormonów przysadkowych, narz¹dów docelowych, wytwarzaj¹cych hormony maj¹ce bezpoœredni wp³yw
na hematopoezê: hormonu tarczycy, androgenów oraz hormonów rdzenia nadnerczy. Podkreœla siê jednak, ¿e nie bez znaczenia mo¿e
byæ niedobór samego hormonu wzrostu oraz
prolaktyny.
3. NADCZYNNOŒÆ PRZYTARCZYC
Niedoczynnoœæ przytarczyc (zarówno pierwotna, jak i wtórna, np. w przebiegu przewlek³ej niewydolnoœci nerek) mo¿e doprowadziæ
do normobarwliwej i normocytowej niedokrwistoœci z prawid³owym lub obni¿onym poziomem retikulocytów. Przeprowadzane u pacjentów z pierwotn¹ nadczynnoœci¹ badania szpiku
wykaza³y wzmo¿one w³óknienie i przebudowê
kostn¹. Objawom tym towarzyszy³ wysoki poziom wapnia, fosfatazy alkalicznej i parathormonu w surowicy. Mechanizm powstawania niedokrwistoœci nie jest jasny. Usuniêcie przytarczyc
powoduje najczêœciej normalizacjê poziomu
hemoglobiny.
W codziennej praktyce klinicznej, szczególnie prowadzonej w ramach podstawowej opieki
ambulatoryjnej, utar³o siê przekonanie, ¿e w³aœciwym sposobem postêpowania u pacjenta jest
zastosowanie preparatu ¿elaza, niekiedy w po³¹czeniu z witamin¹ B12 i kwasem foliowym.
Choæ niekiedy skuteczne, to u wiêkszoœci pacjentów takie leczenie nie przynosi efektów,
a czasem mo¿e okazaæ siê szkodliwe. W ka¿dym
przypadku niedokrwistoœci konieczna jest wnikliwa diagnostyka, która niejednokrotnie mo¿e doprowadziæ do zaskakuj¹cych wniosków.
Piśmiennictwo:
1. European Best Practice Guidelines on Anemia Treatment. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl. 2).
2. JS Caro i wsp.: Erythropoietin levels in uremic nephric and anephric patients.
J. Lab Clin Med 1979; 93: 449.
3. J. Małyszko: Niedokrwistość w chorobach serca i nerek – spojrzenie nefrologa, Kardiologia Oparta na Faktach 2010; 1: 99–106.
4. J. P. Greer, J. Foerster, J. N. Lukens, G. M. Rodgers, F. Paraskevas, B. Glader
(red): Wintrobe Clinical Haematology, Wydanie 11. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006. 1451-1459.
5. A. Szczeklik, P. Gajewski: Choroby wewnętrzne.: Choroby wewnętrzne: stan
wiedzy na rok 2011, Medycyna Praktyczna 2011; 1367.
6. B. J. Bain, D. M. Clark, B. Wilkins: Bone Marrow Pathology. Oxford, Blackwell
Science 2010; 476–77.
Diagnostyka wybranych
nowotworów
mieloproliferacyjnych
Światowa Organizacja Zdrowia dokonała w 2008 r. wielu zmian
w klasyfikacji nowotworów hematologicznych. Liczne modyfikacje
dotyczyły przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych,
dla których ustalono nową, budzącą pewne kontrowersje nazwę
– nowotwory mieloproliferacyjne (Myeloproliferative neoplasms, MPN).
dr Krzysztof Lewandowski
ie sposób nie zgodziæ siê, ¿e wszystkie choroby z grupy MPN s¹ chorobami nowotworowymi, których wspólnym mianownikiem jest mutacja hematopoetycznej komórki pnia, prowadz¹ca do nadmiernej proliferacji jednego lub wielu szeregów
szpikowych. W efekcie tego we krwi obwodowej liczba niektórych populacji krwinek zwiêksza siê znacz¹co, czêsto dochodzi do powiêkszenia narz¹dów mi¹¿szowych, szczególnie
œledziony oraz w¹troby. Po ró¿nym okresie
trwania chorób mo¿e dojœæ do postêpuj¹cego
w³óknienia szpiku, nieefektywnej hematopoezy,
a niekiedy równie¿ do transformacji blastycznej, czyli powstania agresywnej postaci choroby, przypominaj¹cej swym charakterem ostr¹
bia³aczkê.
N
PRZEWLEK£A BIA£ACZKA SZPIKOWA
(CHRONIC MYELOID LEUKEMIA, CML)
Przewlek³a bia³aczka szpikowa jest wywo³ana obecnoœci¹ translokacji chromosomowej
t (9; 22) (q34; q11.2). Powsta³y w ten sposób
chromosom Filadelfia (Ph), który mo¿na wykryæ klasycznym badaniem cytogenetycznym
u 90 proc. pacjentów, zawiera gen fuzyjny
BCR-ABL1. U pozosta³ych 10 proc. chorych
po zastosowaniu innych technik badawczych
(np. fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ
(FISH), reakcji ³añcuchowej polimerazy z odwrotn¹ transkrypcj¹ (RT-PCR) lub metody Southern blot) wykrywane s¹ inne warianty tej
translokacji. Poniewa¿ gen BCR obecny
na chromosomie 22 mo¿e pêkn¹æ w ró¿nym
miejscu, bia³ko – bêd¹ce produktem powsta³ego genu fuzyjnego – mo¿e mieæ ró¿n¹ wielkoœæ. W CML bia³ko to ma najczêœciej masê
W dobie diagnostyki genetycznej najbardziej
pewnym sposobem różnicowania przewlekłej
białaczki szpikowej CML jest badanie molekularne
lub cytogenetyczne
W artykule opisano cztery najczêœciej wystêpuj¹ce postaci MPN: przewlek³¹ bia³aczkê
szpikow¹, czerwienicê prawdziw¹, pierwotne
zw³óknienie szpiku oraz nadp³ytkowoœæ samoistn¹. Grupa nowotworów mieloproliferacyjnych obejmuje ponadto przewlek³¹ bia³aczkê
eozynofilow¹, bia³aczkê neutrofilow¹ oraz mastocytozê. Jednak ze wzglêdu ma³¹ czêstoœæ
wystêpowania tych schorzeñ nie omawiano ich
w niniejszym artykule.
Nr 1 (23), zima 2011/2012
p210, rzadziej – p230. Bia³ko Bcr-Abl wykazuje aktywnoœæ kinazy tyrozynowej, która – aktywuj¹c szereg szlaków sygna³owych – przyczynia siê do nadmiernej proliferacji prekursorów szpikowych, zmniejszenia apoptozy komórek oraz powinowactwa do komórek podœcieliska szpiku.
Choroba wystêpuje g³ównie u osób doros³ych, chocia¿ zdarzaj¹ siê (rzadko) zachorowania w wieku dzieciêcym. Objawy choroby
nie s¹ bardzo charakterystyczne, a u czêœci
pacjentów schorzenie rozpoznawane jest zupe³nie przypadkowo. Stosunkowo czêsto pacjenci uskar¿aj¹ siê na os³abienie, nieuzasadnione chudniêcie, brak apetytu lub uczucie
pe³noœci w brzuchu, ewentualnie na ból brzucha. Dosyæ rzadko wystêpuj¹ stany podgor¹czkowe. W badaniu fizykalnym najczêœciej stwierdza siê powiêkszenie œledziony, rzadziej – w¹troby. Nieleczona choroba ma przebieg postêpuj¹cy. Wiêkszoœæ chorych diagnozowanych
jest w fazie przewlek³ej choroby (chronic phase,
CP). Jedynie ok. 10 proc. przypadków to chorzy znajduj¹cy siê w dalszych okresach choroby: w fazie akceleracji (accelerated phase, AP)
lub w fazie kryzy blastycznej (blast crisis, BC).
W swej fazie przewlek³ej bia³aczka mo¿e
zostaæ wykryta u pacjenta zarówno z leukocytoz¹ wynosz¹c¹ 15x109/l, jak i 500x109/l.
Na leukocytozê sk³adaj¹ siê przede wszystkim
granulocyty obojêtnoch³onne, a ponadto kwasoch³onne i zasadoch³onne. We krwi widoczne
s¹ komórki na wszystkich etapach dojrzewania,
chocia¿ dominuj¹ neutrocyty segmentowane
oraz mielocyty. Komórki blastyczne s¹ nieliczne i przewa¿nie stanowi¹ nie wiêcej ni¿ kilka
procent. Komórki granulopoezy najczêœciej
maj¹ wzglêdnie prawid³owy wygl¹d, jednak
u czêœci pacjentów obserwuje siê zmiany jakoœciowe (np. nieprawid³owoœci kondensacji
chromatyny, niedobór ziarnistoœci). Czêsto napotykane s¹ pojedyncze erytroblasty, a niekiedy tak¿e ubogocytoplazmatyczne mikromegakaricyty lub nagie j¹dra megakariocytów.
U czêœci pacjentów wysoka jest liczba p³ytek,
które mog¹ byæ zmienione jakoœciowo (wykazuj¹ anizocytozê i zaburzenia uziarninowania).
Niekiedy nadp³ytkowoœæ jest bardzo znacz¹ca
(np. przekracza 1000x109/l), natomiast leukocytoza jest jedynie nieznacznie zwiêkszona.
W takiej sytuacji mylnie mo¿na podejrzewaæ inny rodzaj MPN, np. nadp³ytkowoœæ samoistn¹
lub zw³óknienie szpiku kostnego. Jednym z badañ wskazuj¹cych na CML jest oznaczenie aktywnoœci fosfatazy alkalicznej w granulocytach
(FAG), która jest obni¿ona w 95 proc. przypadków CML-CP. Obecnie jednak, w dobie
diagnostyki genetycznej, najbardziej pewnym
sposobem ró¿nicowania CML jest badanie molekularne lub cytogenetyczne. Aspirat szpiku
wykazuje wzmo¿on¹ komórkowoœæ z dominacj¹ szeregów granulocytarnych oraz st³umieniem erytropoezy. Odsetek komórek bla-
15
stycznych w fazie przewlek³ej nie przekracza
10 proc. U czêœci pacjentów obecne s¹ bardzo
liczne megakariocyty, które zazwyczaj maj¹
wzglêdnie niewielkie rozmiary i s³abo up³atowione j¹dro.
Akceleracja choroby rozpoznawana jest
przy spe³nieniu któregokolwiek z poni¿szych
kryteriów:
• odsetki komórek blastycznych we krwi
lub w szpiku zwiêkszaj¹ siê do wartoœci
10–19 proc.,
• utrzymuj¹ca siê lub narastaj¹ca leukocytoza,
• utrzymuj¹ca siê nadp³ytkowoœæ (>1000x
109/l), oporna na leczenie,
• utrzymuj¹ce siê lub narastaj¹ce powiêkszenie œledziony, oporne na leczenie,
• utrzymuj¹ca siê ma³op³ytkowoœæ, niezwi¹zana z prowadzon¹ terapi¹,
• pojawienie siê dodatkowych aberracji cytogenetycznych, niestwierdzanych przy rozpoznaniu,
• odsetek bazofilów we krwi > 20 proc.
W fazie akceleracji czêsto wystêpuje wyraŸna dysplazja w poszczególnych szeregach
szpikowych.
Warunkiem rozpoznania kryzy blastycznej
jest wykazanie obecnoœci >
– 20 proc. komórek
blastycznych we krwi obwodowej lub w szpiku
albo obecnoœæ pozaszpikowych ognisk z³o¿onych z komórek blastycznych. U wiêkszoœci
pacjentów transformacja ma charakter szpikowy, jednak w ok. 30 proc. przypadków komórkami blastycznymi s¹ limfoblasty. Do ustalenia pochodzenia komórek blastycznych
konieczne jest przeprowadzenie badania immunofenotypowego.
Œredni czas prze¿ycia przy braku podjêcia leczenia wynosi
ok. 2,5 roku. Zastosowanie terapii lekami cytostatycznymi (np.
busulfanem, hydroksykarbamidem) wyd³u¿y³o œrednie prze¿ycie do ok. 3,5–4 lat.
Po wprowadzeniu interferonu
okres ten zwiêkszy³ siê o kolejne 1–2 lata. W dalszym ci¹gu
nie by³o jednak prze³omu w leczeniu tej œmiertelnej choroby.
Dopiero zastosowanie allogenicznej transplantacji hematopoetycznych komórek pnia spowodowa³o, ¿e mo¿liwe sta³o siê
wyleczenie bia³aczki nawet u 50 proc. leczonych pacjentów.
kinazowej. Blokuje to przewodzenie sygna³ów
onkogennych, doprowadzaj¹c do zmniejszania
siê iloœci komórek bia³aczkowych. Obecnie 5 lat
prze¿ywa 90 proc. pacjentów leczonych imatinibem. Warto nadmieniæ, ¿e dostêpne s¹ ju¿
tak¿e leki nowszej generacji, wykazuj¹ce wielokrotnie wiêksz¹ skutecznoœæ w porównaniu z lekiem prekursorowym. Skutecznym leczeniem
uzyskuje siê normalizacjê stanu klinicznego
oraz parametrów krwi obwodowej. Pocz¹tkowo
uzyskuje siê tzw. ca³kowit¹ odpowiedŸ hematologiczn¹ (complete hematological response,
CHR), w której leukocytoza wynosi < 10x109/l,
liczba p³ytek < 450x109/l, brak jest odm³odzenia w obrazie neutrofilów we krwi, bazofile we
krwi stanowi¹ < 5 proc., nie wystêpuje powiêkszenie œledziony. Dalsza terapia inhibitorami kinazy tyrozynowej powinna doprowadziæ
do uzyskania tzw. odpowiedzi cytogenetycznej,
ocenianej na podstawie odsetka komórek szpiku zawieraj¹cych chromosom Ph. OdpowiedŸ
ta mo¿e byæ zatem:
• ca³kowita (complete cytogenetic response,
CCyR, brak wykrycia Ph w ocenie 30 metafaz),
• czêœciowa (partial cytogenetic response,
PCyR, Ph obecne w 1–35 proc. metafaz),
Dopiero
zastosowanie allogenicznej
transplantacji
hematopoetycznych komórek
pnia spowodowało,
że możliwe stało się
wyleczenie białaczki nawet
u 50 proc. leczonych
pacjentów
Zrozumienie istoty choroby doprowadzi³o
do stworzenia leku
o nazwie imatinib, który
hamuje aktywnoœæ kinazow¹ bia³ka Bcr-Abl, zapobiegaj¹c wbudowywaniu
siê ATP do jego domeny
16
• mniejsza (minnor cytogenetic response,
MiCyR, Ph obecne w 36–65 proc. metafaz),
• minimalna (minimal cytogenetic response,
MinimalCyR, Ph obecne w 66–95 proc.
metafaz),
• brak odpowiedzi (no response, noCyR, Ph
obecne w > 95 proc. metafaz).
W obecnej chwili do monitorowania leczenia s³u¿y jednak przede wszystkim poziom odpowiedzi molekularnej, która mo¿e byæ nastêpuj¹ca:
• ca³kowita (complete molecular response,
CMR, brak wykrywalnego transkryptu
BCR-ABL1 w dwóch kolejnych badaniach
lub poziom wynosz¹cy <
– 0,01 proc. w iloœciowym teœcie PCR)
• wiêksza (major molecular response, MMR,
poziom wynosz¹cy <
– 0,1 proc. w iloœciowym teœcie PCR).
Celem leczenia bia³aczki inhibitorami kinazy tyrozynowej jest uzyskanie mo¿liwie
najwiêkszej redukcji iloœci komórek Ph+.
Oczekuje siê, ¿e – w trakcie terapii imatinibem – CHR zostanie osi¹gniêta po 3 miesi¹cach, MCyR – po 6 miesi¹cach, CCyR
– po 12 miesi¹cach, a MMR – po 18 miesi¹cach. St¹d podstaw¹ leczenia tej choroby
s¹ powtarzane co 3 lub 6 miesiêcy badania
molekularne, za pomoc¹ których precyzyjnie
okreœliæ mo¿na iloœæ obecnego transkryptu
BCR-ABL1. Ze wzglêdu na prawdopodobieñstwo pojawienia siê wtórnych
zmian cytogenetycznych co pewien czas (z regu³y raz na rok,
o ile nie ma szczególnych
wskazañ) zaleca siê przeprowadzanie – obok badañ
molekularnych – klasycznego badania cytogenetycznego. Brak zadowalaj¹cej odpowiedzi na leczenie imatinibem w odpowiednim punkcie czasowym lub utrata uzyskanej odpowiedzi czêsto
wymagaj¹ podjêcia dalszych kroków diagnostycznych, np. okreœlenia rodzaju
mutacji w obrêbie genu BCR-ABL1, która mo¿e byæ powodem niedostatecznej skutecznoœci wdro¿onego
leczenia. Znaj¹c rodzaj mutacji, podejmowana
jest decyzja o zastosowaniu
najw³aœciwszego
sposobu dalszego leczenia (jeden z inhibitorów kinazy tyrozynowej drugiej generacji
lub allogeniczna transplantacja komórek macierzystych hematopoezy).
CZERWIENICA PRAWDZIWA
(POLYCYTHEMIA VERA, PV)
W schorzeniu tym nadmierna stymulacja
komórek prekursorowych erytropoezy doprowadza do wytwarzania nadmiernych iloœci erytrocytów, a proces ten nie podlega zwyk³ym
mechanizom regulacyjnym. U nieomal wszystkich pacjentów wykrywa siê obecnoœæ mutacji
genu JAK2 V617F lub innej o podobnym dzia³aniu. Mutacja ta czêsto wywo³uje w PV równoczesn¹ proliferacjê pozosta³ych szeregów szpikowych, co objawia siê nadp³ytkowoœci¹ oraz
niewielk¹ leukocytoz¹ granulocytarn¹. W swoim typowym przebiegu PV ma fazê subkliniczn¹ (w której obserwuje siê jedynie nieznacznie
zwiêkszon¹ liczbê erytrocytów), fazê rozwiniê-
stwierdza siê niekiedy obecnoœæ pojedynczych m³odszych postaci neutrofilów, zwiêkszony odsetek bazofilów i czêsto du¿¹ liczbê
p³ytek wykazuj¹cych anizocytozê. Biopsja
aspiracyjna nie jest wymagana do postawienia
rozpoznania, nie stwierdza siê bowiem objawów patognomonicznych dla PV. Ogólna hyperplazja szpiku w zakresie wszystkich trzech
szeregów, z obecnoœci¹ nieco atypowych, megaloidalnych megakariocytów, to objawy spotykane tak¿e w innych postaciach MPN. Badanie
aspiracyjne wykonywane jest jednak przy okazji pobierania trepanobioptatu. Ze wzglêdu
na czêst¹ koniecznoœæ wdro¿enia leczenia cytostatycznego rozpoznanie PV musi byæ postawione z zachowaniem szczególnej staran-
Ze względu na częstą konieczność wdrożenia
leczenia cytostatycznego rozpoznanie PV musi być
postawione z zachowaniem szczególnej staranności.
Istnieje bowiem wiele stanów przebiegających
ze zwiększoną liczbą erytrocytów we krwi
tych objawów oraz fazê póŸn¹ z dominuj¹cym
w³óknieniem szpiku i hematopoez¹ pozaszpikow¹. U czêœci pacjentów choroba mo¿e ulec
transformacji blastycznej lub rozwija siê zespó³
mielodysplastyczny. Kliniczne objawy PV zwi¹zane s¹ ze zwiêkszonym hematokrytem, a zatem z nadmiern¹ lepkoœci¹ krwi, co sprzyja powik³aniom zakrzepowo-zatorowym (np. udar
mózgu, zawa³ miêœnia serca, zatorowoœæ p³ucna, zakrzepica ¿y³ g³êbokich, krezkowych, ¿y³y
œledzionowej lub wrotnej). Nadciœnienie têtnicze oraz objawy ze strony narz¹dów zmys³u
i równowagi tak¿e nale¿¹ do doœæ powszechnych. Znaczne wype³nienie erytrocytami drobnych naczyñ w³osowatych jest przyczyn¹ przekrwienia spojówek i b³on œluzowych. Doœæ czêsto w badaniu fizykalnym stwierdza siê powiêkszenie œledziony, rzadziej – w¹troby. Podstawowymi kryteriami rozpoznania (tzw. kryteriami „wiêkszymi”) s¹: stê¿enie hemoglobiny
przekraczaj¹ce 16,5 g/dl u kobiet i 18,5 g/dl
u mê¿czyzn oraz obecnoœæ mutacji JAK2. Poza tymi dwoma warunkami spe³nione musi byæ
jeszcze jedno spoœród trzech kryteriów tzw.
„mniejszych”, do których nale¿y obni¿enie stê¿enia erytropoetyny w surowicy, tworzenie endogennych kolonii erytroidalnych w warunkach
in vitro oraz typowy obraz proliferuj¹cego szpiku kostnego w badaniu trepanobiopsyjnym. Alternatywnie, przy braku wykrycia mutacji JAK2, rozpoznanie PV mo¿e byæ postawione
przy obecnych co najmniej dwóch kryteriach
mniejszych. W rozmazie krwi obwodowej
Nr 1 (23), zima 2011/2012
noœci. Istnieje bowiem wiele stanów przebiegaj¹cych ze zwiêkszon¹ liczb¹ erytrocytów we
krwi. Po pierwsze, konieczne jest wykluczenie
rzekomej nadkrwistoœci, która mo¿e wyst¹piæ
w stanach odwodnienia. Czerwienice wtórne
wywo³ane mog¹ byæ zwiêkszonym wydzielaniem erytropoetyny (EPO). Sytuacja taka mo¿e
mieæ miejsce w warunkach niedotlenienia organizmu, np. w niektórych chorobach p³uc czy
serca, przy przebywaniu na du¿ych wysokoœciach, tak¿e przy nadmiernym wydzielaniu
EPO, niezwi¹zanym z niedotlenieniem. Dzieje
siê tak np. przy nadmiernym wydzielaniu hormonów sterydowych kory nadnerczy, w trakcie
przyjmowania hormonów anabolicznych,
w wielotorbielowatoœci nerek czy te¿ obecnoœci nowotworów produkuj¹cych EPO (np. rak
nerki, guz chromoch³onny).
Do metod wykorzystywanych w leczeniu PV
zalicza siê krwioupusty, powtarzane tak d³ugo,
a¿ hematokryt powróci do wartoœci prawid³owych (pamiêtaj¹c o zagro¿eniu wyst¹pienia niedoboru ¿elaza), leczenie cytostatyczne (g³ównie za pomoc¹ hydroksykarbamidu), szczególnie wskazane przy wspó³istnieniu nadp³ytkowoœci oraz leczenie przeciwp³ytkowe.
PIERWOTNE ZW£ÓKNIENIE
SZPIKU KOSTNEGO
(PIERWOTNA MIELOFIBROZA)
(PRIMARY MYELOFIBROSIS, PMF)
W schorzeniu tym dominuj¹cym szeregiem
proliferuj¹cym jest granulopoeza, a nastêpnie
megakariopoeza, skutkiem czego – w miarê
postêpu choroby – dochodzi do odk³adania
siê w³ókien tkanki ³¹cznej w szpiku. Hematopoeza przemieszcza siê wówczas do innych
narz¹dów, dlatego typowymi zmianami stwierdzanymi w badaniu fizykalnym jest powiêkszenie w¹troby i œledziony. W przebiegu klinicznym wyró¿nia siê dwie fazy: proliferacyjn¹ oraz
w³óknienia. W tej drugiej fazie u wiêkszoœci
pacjentów stawiane jest rozpoznanie PMF.
Choroba cechuje siê ma³o specyficznymi objawami klinicznymi. Czêœæ chorych nie odczuwa
¿adnych objawów, inni skar¿¹ siê na os³abienie, dusznoœæ, objawy ogólne (stany podgor¹czkowe, chudniêcie, nocne poty). W PMF
nie istnieje specyficzne zaburzenie genetyczne, jednak u oko³o po³owy pacjentów wystêpuje mutacja genu JAK2 V617F, a w nielicznych przypadkach obecna jest mutacja MPL
W515K/L. Istniej¹ trzy kryteria „wiêksze”,
do których nale¿¹: proliferacja atypowych megakariocytów z towarzysz¹cym w³óknieniem,
brak objawów innych MPN oraz zespo³u mielodysplastycznego i wykazanie mutacji JAK2
lub MPL, a przy ich braku – wykluczenie
wszystkich odczynowych przyczyn w³óknienia
szpiku. Poza tym wyró¿nia siê cztery kryteria
„mniejsze”: leukoerytroblastoza we krwi, niedokrwistoœæ, powiêkszenie œledziony oraz
zwiêkszona aktywnoœæ dehydrogenazy mleczanowej.
Do rozpoznania PMF wymagane jest spe³nienie trzech kryteriów wiêkszych i dwóch
mniejszych. Obraz rozmazu krwi obwodowej
jest doœæ typowy. Leukocytoza jest czêsto
zwiêkszona, z wyraŸnym odm³odzeniem
i obecnoœci¹ nielicznych komórek blastycznych, wzrost odsetka bazofilów, zmiany dotycz¹ce erytrocytów (stopniowo zwiêkszaj¹ca siê
iloœæ owalocytów i lakrymocytów, a tak¿e erytroblasty), nadp³ytkowoœæ z wyraŸn¹ anizocytoz¹ oraz zaburzeniami uziarninowania, a tak¿e obecnoœæ kr¹¿¹cych mikromegakariocytów
– to typowe zmiany morfologiczne. Aspirat
szpiku pobierany w proliferacyjnej fazie choroby mo¿e jeszcze zawieraæ hyperplastyczne
grudki, jednak w miarê postêpu choroby szpik
staje siê coraz ubo¿szy i bezgrudkowy, co jest
wyrazem postêpuj¹cego w³óknienia. Rozpoznanie PMF bezwzglêdnie wymaga potwierdzenia histopatologicznego i konieczne jest
wykluczenie innych stanów prowadz¹cych
do w³óknienia szpiku. Poza wspomnianymi
wczeœniej innymi schorzeniami rozrostowymi
szeregów szpikowych czy zespo³ami mielodysplastycznymi w³óknienie jest czêsto widoczne
w przebiegu bia³aczki w³ochatokomórkowej,
ch³oniaka Hodgkina oraz przy obecnoœci
przerzutów do szpiku guzów litych. Istniej¹
równie¿ nienowotworowe przyczyny w³óknienia, np. wtórna nadczynnoœæ przytarczyc, niektóre choroby tkanki ³¹cznej, gruŸlica czy ki³a.
Mo¿liwoœci terapeutyczne w PMF s¹ ograniczone. Jedyn¹ metod¹, daj¹c¹ szansê na wyleczenie choroby, jest allogeniczna transplantacja
17
hematopoetycznych komórek pnia, która rozwa¿ana jest u czêœci m³odych pacjentów.
W przypadku zwiêkszonej leukocytozy oraz
nadp³ytkowoœci stosowane jest leczenie cytoredukcyjne (za pomoc¹ np. hydroksykarbamidu lub interferonu a). Z powodu niedokrwistoœci podawane mog¹ byæ sterydy
kory nadnerczy, EPO, a ostatnio coraz czêœciej talidomid lub lenalidomid. Postêpowanie takie ma jednak charakter objawowy i nie
wyd³u¿a zasadniczo prze¿ycia, które w PMF
wynosi œrednio oko³o 5 lat od rozpoznania.
Dlatego diagnoza musi byæ stawiana bardzo
ostro¿nie. Wykluczyæ nale¿y inne nowotwory
mieloproliferacyjne oraz zespo³y mielodysplastyczne. Podstawowe dla rozpoznania badanie trepanobiopsyjne wykazuje dominuj¹c¹
proliferacjê megakariopoezy z obecnoœci¹ du¿ych postaci megakariocytów. Stwierdzona
powinna byæ obecnoœæ mutacji genu JAK2
V617F lub innego zaburzenia cytogenetycznego o charakterze klonalnym, a przy ich braku wykluczyæ nale¿y wszelkie przyczyny odczynowego wzrostu liczby p³ytek.
Nowotwory mieloproliferacyjne stanowią
przykład chorób hematologicznych, w których
na przestrzeni ostatnich lat diagnostyka
laboratoryjna przeobraziła się w znacznym stopniu
NADP£YTKOWOŒÆ SAMOISTNA
(ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA, ET)
W schorzeniu tym g³ównym szeregiem
proliferuj¹cym jest megakariopoeza. Podstawowym kryterium diagnostycznym jest
– utrzymuj¹cy siê i niespowodowany ¿adnymi
przyczynami odczynowymi – poziom p³ytek
9
we krwi wynosz¹cy >
– 450x10 /l. Poziom ten
jest ni¿szy ni¿ w poprzedniej wersji klasyfikacji WHO. Dziêki temu ET jest rozpoznawana
szybciej (co umo¿liwia wczeœniejsze wdro¿enie leczenia). Jednak zagro¿eniem zwi¹zanym
z tak nisko okreœlon¹ wartoœci¹ progow¹ mo¿e byæ nadrozpoznawalnoœæ tego zespo³u.
18
Choroba dotyczy zwykle osób w wieku 50–60 lat, choæ zaznacza siê tak¿e
wiêksza zachorowalnoœæ wœród kobiet oko³o 30. roku ¿ycia. Rzadko ET wystêpuje
u dzieci. Jedynie u oko³o po³owy pacjentów
w trakcie rozpoznania ET obecne s¹ objawy
kliniczne choroby, do których nale¿¹ powik³ania zakrzepowo-zatorowe lub krwotoczne.
W przeciwieñstwie do PMF w ET nie dochodzi do znacznej hematopoezy pozaszpikowej
i powiêkszenie œledziony nie jest du¿ego
stopnia, o ile w ogóle jest stwierdzane. W obrazie krwi obwodowej najwa¿niejszym objawem ET jest wzrost liczby p³ytek. Mog¹ one
wykazywaæ nadmiern¹ anizocytozê, a tak¿e
zaburzenia uziarninowania. Sporadycznie
napotkaæ mo¿na kr¹¿¹ce mikromegakariocyty. Leukocytoza mieœci siê w zakresie normy
lub nieznacznie przekracza górn¹ granicê.
Nie wystêpuje przy tym znacz¹ce odm³odzenie neutrofilów. Odsetek bazofilów mo¿e
byæ nieznacznie zwiêkszony. Brak jest tak¿e
znacz¹cych zmian w wygl¹dzie erytrocytów.
ET wymaga ró¿nicowania z szeregiem innych schorzeñ i stanów, w których wzrasta
liczba p³ytek. Nale¿¹ do nich m.in. inne nowotwory mieloproliferacyjne, postaæ zespo³u
mielodysplastycznego, przebiegaj¹ca z delecj¹ chromosomu 5q (MDS 5q-), niedokrwistoœæ z niedoboru ¿elaza, stany zapalne, stany po masywnych krwotokach, zabiegach
operacyjnych i usuniêciu œledziony.
Leczenie ma na celu obni¿enie zwiêkszonej liczby p³ytek do wartoœci ok. 400x109/l
za pomoc¹ np. hydroksykarbamidu, ewentualnie – anagrelidu. Wa¿ne jest równie¿ stosowanie odpowiedniego leczenia antyagregacyjnego (aspiryna). Przy szczególnie wysokiej liczbie p³ytek rozwa¿yæ nale¿y wykonanie zabiegu trombocytaferezy.
Przebieg ET jest wieloletni i powolny, a œrednie prze¿ycie wynosi od 10 do 15 lat. U czêœci pacjentów rozwija siê zw³óknienie szpiku,
a jedynie rzadko obserwuje siê transformacjê
do ostrej bia³aczki szpikowej lub zespo³u
mielodysplastycznego.
Nowotwory mieloproliferacyjne stanowi¹
przyk³ad chorób hematologicznych, w których na przestrzeni ostatnich lat diagnostyka
laboratoryjna przeobrazi³a siê w znacznym
stopniu, uwarunkowanym z jednej strony
znacznie wiêksz¹ wiedz¹ na temat patogenezy tych chorób, a z drugiej – koniecznoœci¹
spe³nienia stawianych przed ni¹ wymagañ,
dotycz¹cych nowych metod leczenia. Wiele
wskazuje, ¿e ten dynamiczny rozwój diagnostyki w MPN bêdzie trwa³.
Piśmiennictwo:
1. J. P. Greer, J. Foerster, J. N. Lukens, G. M. Rodgers, F. Paraskevas, B. Glader
(red): Wintrobe Clinical Haematology, Wydanie 11. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins 2006; 2235-2284.
2. A. Szczeklik, P. Gajewski: Choroby wewnętrzne.: Choroby wewnętrzne: stan
wiedzy na rok 2011. Kraków, Medycyna Praktyczna 2011; 1575–1587.
3. A. Dmoszyńska (red.): Hematologia. Warszawa, Medical Tribune Polska 2011; 364-390.
4. B. J. Bain, D. M. Clark, B. Wilkins: Bone Marrow Pathology. Oxford, Blackwell
Science 2010; 239–299.
5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC, Lyon, pp 31–50.
PRZYPADKI KLINICZNE
Od przypadku
do przypadku
Atypowa postać przewlekłej
białaczki szpikowej (aCML).
Przypadek
kliniczny
Każdy z Państwa może zaangażować się w tworzenie tego działu. Jeżeli spotkali się Państwo z interesującym, nietypowym przypadkiem chętnie go opublikujemy.
Mamy nadzieję, że te przypadki będą edukacyjnym
narzędziem w doskonaleniu Państwa umiejętności
diagnostycznych.
Zdjęcie A
Dane kliniczne:
Pacjentka (76 lat) obserwowana od kilku lat w poradni
hematologicznej z powodu leukopenii z neutropenią oraz niewielkiej
niedokrwistości.
W tym czasie nie ustalono jednoznacznej etiologii powyższych
zmian, nie znajdując jednocześnie w ocenie szpiku objawów
potwierdzających istnienie zespołu mielodysplastycznego. W czasie
jednej z wizyt kontrolnych zaobserwowano jednak po raz pierwszy
małopłytkowość (36x109/l) oraz – nietypowo – wzrost leukocytozy
do wartości 39x109/l, czemu klinicznie towarzyszyło znaczne
pogorszenie samopoczucia, pojawienie się objawów ogólnych,
a w badaniu fizykalnym – powiększenie śledziony. Mogło to
sugerować ostry proces rozrostowy hematopoezy. W ocenie
mikroskopowej rozmazu krwi obwodowej nie potwierdzono jednak
obecności znacznej ilości komórek blastycznych (ich odsetek
nie przekraczał 2 proc.). Także w szpiku mieloblasty stanowiły
4,9 proc., co nie uprawniało do rozpoznania ostrej białaczki.
Zdjęcie B
Na zdjęciu A widocznych jest sześć atypowych granulocytów
o różnym stopniu dojrzałości (promielocyt, dwa mielocyty,
metamielocyt i dwie postaci segmentowane) oraz jeden dojrzały
erytroblast. Brak jest widocznych płytek krwi.
Na zdjęciu B – poza jednym dojrzałym limfocytem – obecne są dwa
metamielocyty (jeden z nich wykazuje pseudopelgeryzację jądra).
Widoczne są pojedyncze płytki krwi.
Dane kliniczne, parametry morfologiczne oraz obraz cytologiczny
granulocytów najbardziej wskazują na rozpoznanie atypowej
postaci przewlekłej białaczki szpikowej (aCML). Bardzo
charakterystyczny dla tego schorzenia jest sposób kondensacji
chromatyny w granulocytach, co jest widoczne na obu
prezentowanych zdjęciach. W granulocytach obecne są cechy
dysplazji (brak ziarnistości wtórnej, pseudopelgeryzacja). Brak
bazofilii oraz małopłytkowość to kolejne cechy charakterystyczne
aCML, których rozpoznanie zostało ostatecznie ustalone
po genetycznym wykluczeniu innych postaci nowotworów
mieloproliferacyjnych (przede wszystkim CML).
Nr 1 (23), zima 2011/2012
Zdjęcia przedstawiają rozmaz krwi obwodowej w barwieniu Maya-Grünwalda-Giemsy,
pod powiększeniem x 1200
19
Najmniejszy analizator
5-Diff Auto Loader na œwiecie
Wybrane dane techniczne:
• Automatyczny podajnik próbek
z 10 statywami (5 próbek w statywie)
• Możliwość ciągłego dodawania statywów
z próbkami
• Zewnętrzny i wewnętrzny czytnik
kodów paskowych
• Oznaczanie próbek pilnych
• Duży kolorowy ekran ciekłokrystaliczny
• Zewnętrzna klawia tura komputerowa (opcja)
• Trzy odczynniki do 22-parametrowej analizy
• Monitorowanie zużycia odczynników

Untitled

Transkrypt

Podobne dokumenty