Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Athanasios G. Kontopoulos2, Vasilios G. Athyros1, Anthimos N. Pehlivanidis1,
Dimokritos S. Demitriadis2, Athanasios A. Papageorgiou3, Harisios Boudoulas4
1Atherosclerosis
Unit, Aristotelian University and Hippocration Hospital, Saloniki, Grecja
of Cardiology, Aristotelian University and Hippocration Hospital, Saloniki, Grecja
of Internal Medicine, Aristotelian University and Hippocration Hospital, Saloniki, Grecja
4Division of Cardiology, Ohio State University, Columbus, Ohio 43210, Stany Zjednoczone
2Division
3Department
Wpływ długoterminowej
terapii atorwastatyną
na zesztywnienie aorty
u pacjentów z hipercholesterolemią
Long-term treatment effect of atorvastatin on aortic stiffness
in hypercholesterolaemic patients
Tłum. lek. Anna Pazdyga
Reprinted with permission from Current Medical Research and Opinion 2003; 19, 1: 22–27
©2003 LIBRAPHARM LIMITED
Aim. To assess the effect of atorvastatin on aortic
stiffness in hypercholesterolaemic patients free of
arterial hypertension and diabetes mellitus.
Methods and results. The study included 36 patients
(25 men and 11 women, mean age 56 ± 12 years);
18 patients had stable coronary heart disease (CHD)
and 18 were free of CHD at baseline. All patients received atorvastatin (20 mg/day) for a 2-year period.
Aortic stiffness was assessed by transthoracic echocardiography at baseline and 2 years later. At baseline, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and LDL-C/high density lipoprotein
cholesterol (HDL-C) ratio were positively related to
aortic stiffness (p < 0.001 for all). The mean change
in lipid parameters during treatment was: total cholesterol –38%, LDL-C –46%, triglycerides –29%, and
HDL-C +6%, all significant (p = 0.029 to < 0.0001).
After the 2-year treatment with atorvastatin, aortic
stiffness was significantly reduced by 14% (p = 0.019).
An improvement of left ventricular (LV) ejection fraction by 13% (p < 0.001) and a reduction of LV mass
index by 9% (p = 0.008) were also recorded. The
change in aortic stiffness was similar in patients with
or without CHD.
Conclusion. Long-term treatment with atorvastatin
improves aortic stiffness; this index is related to total and coronary mortality. Moreover, assessment of
aortic stiffness may be useful in identifying which hypercholesterolaemic patients should be treated aggressively, regardless of CHD. The aortic stiffness effect may eventually become an index of the efficacy
of lipid lowering treatment.
Key words: aorta, atorvastatin, stiffness
WSTĘP
Powszechnie uznaje się, że aorta nie pełni jedynie
funkcji kanału, ale odgrywa ważną rolę w regulacji pra-
Adres do korespondencji: Vasilios G. Athyros
15 Marmara St, Thessaloniki 551 32, Greece
tel.: +30 310 892 606 lub 454 237; faks +30 310 892 075 lub 445 220
e-mail [email protected]
Forum Kardiologów 2003, 8, 4, 177–184
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
177
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
cy lewej komory serca, w przepływie krwi przez naczynia wieńcowe i w prawidłowej czynności tętnic całego
układu naczyniowego [1]. W kilku badaniach udowodniono, że różne stany chorobowe, proces starzenia i stosowanie pewnych środków farmakologicznych mogą
zmniejszać elastyczność aorty, oraz że jej zesztywnienie
może się wiązać z większą częstością incydentów sercowo-naczyniowych [1–7].
Wiadomo również, że rodzinnej hipercholesterolemii
towarzyszy zmniejszenie elastyczności aorty [8, 9]. Proces ten rozpoczyna się przed wystąpieniem klinicznych
objawów miażdżycy naczyń wieńcowych, gdy wymiary
aorty mieszczą się jeszcze w granicach normy [8, 9]. Jak
dotąd nie określono dokładnie, w jaki sposób długotrwałe stosowanie leków hipolipemizujących wpływa na czynność aorty. Celem omawianego badania było określenie
działania atorwastatyny, silnego blokera reduktazy
3-hydroksy-3-metylglutarylokoenezymu A (HMG-CoA,
3-hydroxy-3-methylglutaryl ceonzyme A) (statyny) na elastyczność aorty u osób z hipercholesterolemią i chorobą
wieńcową (CHD, coronary heart disease) lub bez niej [10].
BADANA POPULACJA — METODY
Badana populacja
W badaniu prospektywnym wzięło udział 36 kolejnych pacjentów z hipercholesterolemią; 25 mężczyzn
i 11 kobiet. Średni wiek badanych wynosił 56 ± 12 lat.
U 18 z nich występowała stabilna choroba wieńcowa, zaś
w kolejnych 18 nie stwierdzono jej. Kryteria włączenia obejmowały: stężenie cholesterolu całkowitego > 270 mg/dl
(7 mmol/l) i triglicerydów < 400 mg/dl (4,5 mmol/l) w momencie rozpoczęcia badania oraz stan stabilny w czasie
ostatnich 12 miesięcy.
U wszystkich pacjentów stopień nasilenia CHD oceniano za pomocą koronarografii. Osoby należące do grupy bez choroby wieńcowej charakteryzowały się: brakiem
objawów choroby wieńcowej oraz ujemnymi wynikami
spoczynkowego badania elektrokardiograficznego (EKG)
i próby wysiłkowej. Stan pacjentów z CHD był stabilny;
przyjmowali oni te same leki (tzn. kwas acetylosalicylowy, leki b-adrenolityczne lub inhibitory konwertazy angiotensyny) przez co najmniej 1 rok przez włączeniem do
badania. Chorych z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą,
migotaniem przedsionków lub inną chorobą układową
wykluczono z udziału w badaniu [1, 9]. Uzyskało ono
akceptację komisji etycznej. Wszyscy pacjenci wyrazili zgodę na uczestnictwo przed rozpoczęciem randomizacji.
Protokół
Pacjenci przez 6 tygodni stosowali dietę niskocholesterolową i przyjmowali 1 tabletkę placebo na dobę.
Przed włączeniem do badania określano ich parametry
lipidowe i wykonywano badanie echokardiograficzne. Po
178
wstępnej ocenie wszyscy badani otrzymywali atorwastatynę w dawce 20 mg na dobę przez 2 lata. Dawek innych
leków przyjmowanych przez chorych z CHD nie zmieniano podczas badania. Po 2 latach, jeśli terapia pozostała
taka sama, wykonywano drugie badanie echokardiograficzne. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny oceniano w 3-miesięcznych odstępach. Stężenia lipidów zmieniały się istotnie w czasie pierwszych
3 miesięcy, natomiast po tym okresie nie obserwowano
znacznych wahań. Z tego względu autorzy przedstawiają
jedynie stężenia lipidów określone na początku badania
i po 2 latach terapii. W czasie badania nie stwierdzono
istotnych zmian w wynikach testów czynności wątroby
ani stężenia kinazy kreatynowej.
Ocena sztywności aorty
Badanie echokardiograficzne wykonywano za pomocą dostępnego na rynku aparatu (Toshiba, Power
Vision, SSA 380A, z głowicą 2,5 MHz). Po tym rutynowym
badaniu przeprowadzonym u pacjentów w pozycji półleżącej rejestrowano obraz aorty wstępującej w projekcjach dwuwymiarowych. Jej wymiary określano w odległości 3 cm od zastawki aorty, stosując tryb M-mode.
Skurczowy wymiar aorty (AoS, aortic systolic diameter)
mierzono w momencie całkowitego otwarcia zastawki
aorty, a wymiar rozkurczowy (AoD, aortic diastolic diameter) — w momencie szczytu zespołu QRS z rejestrowanego jednocześnie zapisu EKG [1, 11]. Mierzono
i uśredniano parametry 10 kolejnych uderzeń serca.
U wszystkich pacjentów badano ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej z użyciem sfingomanometru rtęciowego. Ciśnienia skurczowe i rozkurczowe określano jako wartości
ciśnienia odpowiadające I i V fazie Korotkowa. Jako ciśnienie tętnicze danego chorego przyjmowano średnią
z 3 pomiarów. Ciśnienie tętna obliczano jako różnicę między ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym. Wskaźnik
sztywności aorty traktowano jako parametr odpowiadający jej czynności:
[
Sztywność aorty = log
(SBP/DBP)/(AoS – AoD)
AoD
]
SBP (systolic blood pressure) — skurczowe ciśnienie tętnicze; DBP (diastolic
blood pressure) — rozkurczowe ciśnienie tętnicze
Wszystkie pomiary i obliczenia wykonał, nie znając
danych dotyczących pacjenta, ten sam badacz (DSD).
Analizy statystyczne
Wszystkie parametry przedstawiono jako wartość
średnią ± 1 odchylenie standardowe. By porównać parametry lipidowe na początku i po 2 latach badania oraz
wskaźniki sztywności aorty, zastosowano test t-Studenta
dla zmiennych powiązanych. Aby zestawić wartości między grupami osób z chorobą wieńcową i bez niej, wykorzystano test t-Studenta dla 2 grup niezależnych. Ponad-
[email protected]
Wpływ atorwastatyny na zesztywnienie aorty
to, w celu określenia parametrów, które miały niezależny wpływ na zmianę wskaźnika sztywności aorty, zastosowano analizę stopniowej regresji wielokrotnej.
Uwzględnione parametry to wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, stężenia: cholesterolu całkowitego, triglicerydów, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL, low density lipoprotein), lipoprotein o wysokiej
gęstości (HDL, high density lipoprotein) oraz wskaźnik
cholesterol frakcji LDL/cholesterol frakcji HDL. W teście
dwustronnym za statystycznie istotną uważano wartość
p < 0,05. Do wszystkich analiz statystycznych stosowano program Statistical Package for the Social Sciences
(wersja 10.0, SPSS INC., Chicago, Stany Zjednoczone).
WYNIKI
Wszyscy pacjenci (36 osób: 25 mężczyzn i 11 kobiet)
ukończyli badanie. Nie stwierdzono powikłań związanych z chorobą wieńcową ani działań niepożądanych
terapii. Podczas 2-letniego okresu badania u żadnej
z osób nie stwierdzono konieczności cewnikowania serca lub działań interwencyjnych.
1. Parametry lipidowe zostały korzystnie zmodyfikowane pod wpływem stosowania atorwastatyny (tabl. 1).
2. Sztywność aorty zmniejszyła się o 14% (p = 0,019)
po 2 latach terapii atorwastatyną (tabl. 2). Zmiany
sztywności aorty były podobne u pacjentów z i bez
CHD. Analiza regresji stopniowej wykazała dodatnią
zależność między redukcją wskaźnika sztywności
aorty wyrażonego w procentach a obniżeniem stężenia cholesterolu frakcji LDL (skorygowane r2 = 0,272,
p = 0,0021) (ryc. 1).
3. Częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze — nie stwierdzono istotnych zmian częstości akcji serca, ani wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego (tabl. 2).
4. Wskaźnik masy lewej komory serca zmniejszył się
istotnie o 9% (127 ± 29 g/m2 vs. pomiar początkowy = 140 ± 37 g/m2, p = 0,008).
5. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca wzrosła znacząco o 13% (tzn. 71% vs. 63% na początku badania,
p < 0,001).
DYSKUSJA
Wyniki prezentowanego badania wskazują, że długoterminowe leczenie statyną (atorwastatyną) zmniejsza
sztywność aorty u pacjentów w średnim wieku z hiper-
Tablica 1. Parametry lipidowe na początku badania i po leczeniu atorwastatyną
Początek badania
(n = 36)
Atorwastatyna
(n = 36)
% zmiany
Wartość p
Stężenie cholesterolu całkowitego [mg/dl]
328 ± 59
202 ± 41
–38
< 0,0001
Stężenie cholesterolu frakcji LDL [mg/dl]
248 ± 56
134 ± 39
–46
< 0,0001
Stężenie triglicerydów [mg/dl]
181 ± 62
127 ± 40
–29
< 0,0001
Stężenie cholesterolu frakcji HDL [mg/dl]
37 ± 6
39 ± 6
+6
0,029
Wskaźnik cholesterol frakcji LDL/cholesterol frakcji HDL
7,0 ± 2,5
3,4 ± 1,0
–51
< 0,0001
Profil lipidów przedstawiono jako wartość średnią ± 1 odchylenie standardowe; LDL (low density cholesterol) — lipoproteiny o niskiej gęstości; HDL (high density
cholesterol) — lipoproteiny o wysokiej gęstości
Aby przeliczyć dane z mg/dl na mmol/l, należy podzielić wartość stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i HDL przez 38,7, a triglicerydów — przez 88,6
Tablica 2. Wymiary aorty, wartość ciśnienia tętniczego i czynność aorty na początku badania i po leczeniu
atorwastatyną
Początek badania
(n = 36)
Leczenie
(n = 36)
Wartość p
AoS [mm]
32,9 ± 3,9
34,8 ± 3,2
0,034
AoD [mm]
29,1 ± 4,4
28,3 ± 3,2
0,042
3,7 ± 2,1
5,6 ± 2,5
0,016
AoS – AoD [mm]
Skurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg]
126,4 ± 13,3
126,3 ± 13,1
NS
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg]
78,3 ± 7,3
78,4 ± 7,4
NS
Częstość akcji serca w spoczynku [pobudzenia/min]
73,2 ± 5,1
71,5 ± 4,4
NS
Ciśnienie tętna [mm Hg]
47,6 ± 4,2
47,8 ± 4,1
NS
2,7 ± 0,8
2,3 ± 0,6
0,019
Wskaźnik sztywności aorty
Ao (aortic) — aorta; AoS (aortic systolic diameter) — skurczowy wymiar aorty; AoD (aortic diastolic diameter) — rozkurczowy wymiar aorty; NS (not significant)
— nieznamienne
[email protected]
179
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
∆% Wskaźnik sztywności aorty
0
–10
–20
2
Skorygowany r = 0,272
p = 0,0021
–30
–60
–50
–40
–30
∆% Cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości
–20
Rycina 1. Zależność między zmianami stężeń lipoprotein
o niskiej gęstości (LDL, low density lipoprotein) a sztywnością
aorty
cholesterolemią i chorobą wieńcową lub bez niej. Efekt
ten nie wynika z istnienia innych czynników potencjalnie
korzystnie modyfikujących funkcję aorty. U żadnego
z badanych nie występowały inne przewlekłe choroby.
Ani jeden chory nie palił tytoniu. Farmakoterapii nie zmieniono podczas całego badania. Ponieważ zwykle sztywność aorty nasila się z wiekiem [1, 2], obserwowanych
różnic nie mogą tłumaczyć per se zmiany narządu zachodzące z czasem.
Zwiększenie sztywności aorty zazwyczaj wiąże się ze
wzrostem umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych (szczególnie CHD), zarówno w grupie pacjentów
z chorobą wieńcową jak i w populacji ogólnej [5, 6]. Za
wzrost umieralności może odpowiadać wiele czynników.
Zmniejszenie elastyczności aorty wiąże się ze zwiększeniem pracy lewej komory (LV, left ventricle), większym
zapotrzebowaniem na tlen oraz ze spadkiem przepływu
wieńcowego [1]. Zatem zaobserwowane w badaniu korzystne zmiany frakcji wyrzutowej LV i wskaźnika masy
można przypisać zmniejszeniu pracy LV.
Mimo powszechnego w ostatniej dekadzie stosowania statyn u pacjentów z hiperlipidemią, brakuje prób klinicznych oceniających wpływ tych leków na czynność
aorty; jedynie 2 badania dotyczyły tego zagadnienia
[12, 13]. Tomochika i wsp. [12] wykorzystali echokardiografię przezprzełykową do określenia stopnia nasilenia
wszystkich zmian miażdżycowych i sztywności aorty piersiowej u 22 pacjentów w młodym wieku, z rodzinną hipercholesterolemią w wywiadzie. Dane wyjściowe wskazują,
że w tej grupie zmiany miażdżycowe występują częściej,
są bardziej zaawansowane, a sztywność aorty bardziej
się nasila w stosunku do dobranej pod względem wieku
populacji osób zdrowych. Spośród 22 pacjentów
12 otrzymywało leczenie hipolipemizujące (prawastatyną — 20 mg/d. z probukolem — 1000 mg/d.) średnio
przez 13 miesięcy. U tych 12 osób w powtórnym bada-
180
niu wykazano istotną redukcję zmian miażdżycowych
w aorcie i zmniejszenie jej sztywności. Shige i wsp. [13] ocenili wpływ krótkoterminowej (4-tygodniowej) terapii hipolipemizującej simwastatyną w dawkach 20–40 mg na
dobę na prędkość fali tętna centralnego (z aorty do tętnicy udowej) i obwodowego (z tętnicy udowej do piszczelowej tylnej) u 20 pacjentów z hipercholesterolemią.
W wyniku leczenia stężenie cholesterolu frakcji LDL zmalało o 39%. Zaobserwowano także istotną poprawę stężeń triglicerydów i cholesterolu frakcji HDL. Wykazano
ujemną zależność między szybkością fali tętna centralnego a rozciągalnością aorty. Nie stwierdzono istotnych
zmian szybkości fali tętna centralnego. Szybkość fali tętna obwodowego malała w miarę poprawy właściwości
elastycznych aorty w czasie terapii simwastatyną.
W pierwszym z opisywanych badań tylko część pacjentów oceniano powtórnie po leczeniu hipolipemizującym,
a w drugim określano wpływ jedynie krótkotrwałej terapii statyną na czynność aorty. Zatem nie oceniono dokładnie potencjalnego działania tego leku na czynność
i budowę aorty.
Smilde i wsp. [14] przeprowadzili badanie, które polegało na stosowaniu simwastatyny lub atorwastatyny
w dawkach 40–80 mg na dobę przez 1 rok u pacjentów
z rodzinną hipercholesterolemią. Wykazano w nim
wzrost rozciągalności tętnicy udowej wspólnej, ale nie
tętnicy szyjnej wewnętrznej, mimo że grubość jej błony
wewnętrznej i środkowej (IMT, intimia-media thickness)
istotnie zmalała. W badaniu przeprowadzonym ostatnio
przez Ferrier i wsp. [15] dowiedziono, że intensywna terapia obniżająca stężenie cholesterolu za pomocą atorwastatyny zmniejsza sztywność dużych tętnic u pacjentów z prawidłowym profilem lipidów i skurczowym nadciśnieniem tętniczym.
W prezentowanym badaniu za korzystny efekt
zmniejszenia sztywności aorty może odpowiadać poprawa czynności śródbłonka wynikająca z istotnej redukcji
stężenia cholesterolu frakcji LDL. Dobrze znany jest fakt,
że u osób z podwyższonym stężeniem cholesterolu występują zaburzenia czynności śródbłonka [16, 17].
W badaniu Cholesterol and Recurrent Events (CARE) [18]
stopień zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń
wiązał się istotnie z procentową redukcją stężenia cholesterolu frakcji LDL wskutek długotrwałego podawania
prawastatyny. Na zmniejszenie sztywności aorty może
bezpośrednio odziaływać poprawa funkcji śródbłonka,
zarówno w aorcie jak i vasa vasorum [19, 20]. W badaniu American Air Force [21] nie wykazano, że stosowanie gemfibrozylu (w monoterapii lub podawanego
łącznie z niacyną) oraz cholestyraminy zwiększa istotnie
zależny od śródbłonka rozkurcz tętnicy ramiennej, mimo
znacznej redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL. Zatem
poprawa czynności śródbłonka stwierdzona w badaniu
[email protected]
Wpływ atorwastatyny na zesztywnienie aorty
CARE [18] może częściowo zależeć od właściwości pleotropowych statyn [22]. W przedstawionym badaniu
wartość r2 dla zależności między zmianami sztywności
aorty a stężeniami cholesterolu frakcji LDL po leczeniu
wynosiła 0,272 (ryc. 1). Taki wynik wskazuje, że zmniejszenie sztywności aorty wiązało się w 27% ze stopniem
redukcji stężenia tego cholesterolu, a zatem pleotropowy wpływ atorwastatyny może także mieć istotne
znaczenie w poprawie jej elastyczności. Lek ten istotnie
zmniejsza stan zapalny w ścianach naczyń, co przejawia
się obniżeniem aktywności związanej z cholesterolem frakcji LDL acetylohydrolazy czynnika aktywującego płytki [23].
Wydaje się, że oksydacja tej frakcji cholesterolu może
odgrywać istotną rolę w zmianie właściwości elastycznych
aorty nawet we wczesnych stadiach miażdżycy tętnic [24].
Udowodniono, że atorwastatyna działa przeciwutleniająco w stosunku do utlenowanych cząstek cholesterolu
frakcji LDL głównie za pośrednictwem metabolitów [25].
Wspomniane właściwości mogą się przyczyniać do korzystnego wpływu leczenia atorwastatyną na czynność
aorty, stwierdzonego w omawianym badaniu.
Zmiany budowy ściany aorty, przynajmniej te zależne od cofania się zmian miażdżycowych, wiążą się
z poprawą jej elastyczności [26]. U chorych na cukrzycę
typu 2 wykazano związek między IMT tętnicy szyjnej,
wiarygodnym wskaźnikiem ryzyka choroby wieńcowej,
udaru mózgu [27] lub miażdżycy tętnic obwodowych
[28] a prędkością fali tętna w aorcie [29]. W badaniu
Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP) [30] u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią istotna redukcja stężenia cholesterolu frakcji LDL
(–51%), osiągnięta dzięki długoterminowej terapii atorwastatyną, wiązała się ze znacznym zmniejszeniem IMT
[31, 32]. Zatem regresja zmian miażdżycowych wskutek
wspomnianego leczenia może być przyczyną poprawy
podatności aorty. Przeprowadzone badania wykazały, że
u pacjentów z hipercholesterolemią w wyniku długotrwałej terapii hipolipemizującej cofanie się zmian
miażdżycowych aorty wiąże się ze zmniejszeniem jej
sztywności [12].
Tuzcu i wsp. [33], za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej, wykazali zaskakująco dużą częstość
miażdżycy tętnic wieńcowych (85% u osób w wieku
> 50 lat) w sercach „zdrowych” dawców obu płci. Zatem wydaje się zupełnie prawdopodobne, że u wszystkich lub większości osób w wieku średnio 56 lat z umiarkowanie ciężką hipercholesterolemią występuje miażdżyca aorty niezależnie od klinicznych objawów choroby
wieńcowej. Może to tłumaczyć spostrzeżenie autorów,
że nie ma różnic w nasileniu sztywności aorty między
pacjentami z CHD a osobami bez tego schorzenia.
Wyniki badań Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) [34] i Greek Atorvastatin and Coronary-heart-di-
[email protected]
sease Evaluation (GREACE) [35, 36] wskazują, że w grupie leczonej statyną poprawia się czynność LV lub zmniejsza częstość nowych przypadków niewydolności serca.
Może to zależeć po części od obniżenia wskaźnika masy
LV i zwiększenia frakcji wyrzutowej LV obserwowanej
w prezentowanym badaniu.
Ograniczenia badania
Ze względów etycznych badanie kontrolowano placebo jedynie w części wstępnej, natomiast nie czyniono
tego podczas okresu aktywnego leczenia. Nie wykonano go metodą podwójnie ślepej próby, ponieważ brała
w nim udział tylko jedna grupa chorych. Ze względu na
surowe wymagania protokołu w badaniu uczestniczyła
niewielka liczba pacjentów.
Wnioski, które mogą mieć znaczenie
w postępowaniu klinicznym
Poprawa elastycznych właściwości aorty może
zmniejszać ryzyko występowania incydentów wieńcowych. Zatem pacjenci zagrożeni wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i zmniejszoną elastycznością
aorty mogą wymagać bardziej intensywnego leczenia
hipolipemizującego, w szczególności statynami. Ponadto, ocena czynności aorty u tych osób może pomóc kontrolować naturalny przebieg procesu chorobowego
i efekt farmakoterapii.
WNIOSKI
Wyniki prezentowanego badania wskazują, że u pacjentów z hipercholesterolemią i chorobą wieńcową lub
bez CHD długoterminowa terapia hipolipemizująca za
pomocą 20 mg atorwastatyny na dobę korzystnie wpływa na czynność aorty i LV. Redukcja sztywności aorty
może ewentualnie być wskaźnikiem skuteczności tego
leczenia.
DEKLARACJA BEZINTERESOWNOŚCI
Przedstawione badanie przeprowadzono autonomicznie; żadne przedsiębiorstwo ani instytucja nie wspierały go finansowo i nie zaistniał żaden konflikt interesów.
Niektórzy z autorów uczestniczyli w konferencjach i innych badaniach wspieranych przez różne przedsiębiorstwa farmaceutyczne (łącznie z firmą Pfizer).
Cel. Ocena wpływu długoterminowego leczenia atorwastatyną na zesztywnienie aorty u pacjentów z hipercholesterolemią, bez nadciśnienia tętniczego
i cukrzycy.
Metody i wyniki. Do badania włączono 36 pacjentów
(25 mężczyzn i 11 kobiet, w średnim wieku 56 ± 12 lat);
u 18 pacjentów występowała stabilna choroba wień-
181
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
cowa (CHD, coronary heart disease), u 18 w momencie rozpoczęcia badania nie stwierdzono jej. Wszystkie osoby otrzymywały atorwastatynę (20 mg/d.)
przez 2 lata. Zesztywnienie aorty oceniano za pomocą
badania echokardiograficznego przez klatkę piersiową na początku badania oraz po 2 latach. W momencie jego rozpoczęcia stwierdzono dodatnią zależność między stężeniami cholesterolu całkowitego,
cholesterolu frakcji LDL i wskaźnika LDL/HDL a zesztywnieniem aorty (p < 0,001 dla wszystkich). Zmiany parametrów lipidowych podczas leczenia wyniosły średnio: stężenie cholesterolu całkowitego –38%,
cholesterolu frakcji LDL –46%, triglicerydów –29%
i cholesterolu frakcji HDL +6%; wszystkie osiągnęły
istotność statystyczną (p = 0,029 do p < 0,0001). Po
2 latach stosowania atorwastatyny sztywność aorty
zmniejszyła się istotnie o 14% (p = 0,019). Stwierdzono także zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca o 13% (p < 0,001) i redukcję wskaźnika masy
LV o 9% (p = 0,008). Zmiany w zakresie sztywności
aorty były podobne zarówno u pacjentów z chorobą
wieńcową jak i bez niej.
Wnioski. Długoterminowe stosowanie atorwastatyny zmniejsza sztywność aorty — parametr, który
wiąże się z umieralnością całkowitą i umieralnością
z powodu choroby wieńcowej. Ponadto, ocenę
sztywności aorty można stosować do identyfikacji
osób z hipercholesterolemią, których należy leczyć
bardziej intensywnie mimo nieobecności CHD. Badanie sztywności aorty może być przydatne do oceny
skuteczności leczenia hipolipemizującego.
Słowa kluczowe: aorta, atorwastatyna,
zesztywnienie
PIŚMIENNICTWO
1. Boudoulas H., Toutouzas P., Wooley C. Functional abnormalities of the aorta. Futura, New York 1996.
2. Kallaras K., Sparks E.A., Schuster D.P., Osei K., Wooley C.F.,
Boudoulas H. Cardiovascular effects of aging: inter-relationships of aortic, left ventricular, and left atrial function. Herz
2001; 26: 129–139.
3. Breithaupt-Grogler K., Ling M., Boudoulas H., Belz G.G. Protective effect of chronic garlic intake on the elastic properties
of the aorta in the elderly. Circulation 1997; 96: 2649–2655.
4. Stefanadis C., Wooley C.F., Bush C.A., Kolibash A.J., Boudoulas H. Aortic distensibility abnormalities in coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 1300–1304.
5. Stefanadis C., Dernellis J., Tsiamis E., Stratos C., Diamantopoulos L., Michaelides A., Toutouzas P. Aortic stiffness as
a risk factor for recurrent acute coronary events in patients
with ischaemic heart disease. Eur. Heart J. 2000; 21: 390–396.
6. Benetos A., Safar M., Rudnichi A., Smulyan H., Richard J.-L.,
Ducimetière P., Guize L. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population.
Hypertension 1997; 30: 1410–1415.
7. Stefanadis C., Stratos C., Boudoulas H., Vlachopoulos C.,
Kallikazaros I., Toutouzas P. Distensibility of the ascending
aorta in coronary artery disease and changes after nifedipine administration. Chest 1994; 105: 1017–1023.
182
8. Pitsavos C., Toutouzas K., Dernellis J., Skoumas J., Skoumbourdis E., Stefanadis C., Toutouzas P. Aortic stiffness in
young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am. Heart J. 1998; 135: 604–608.
9. Kawaguchi A., Miyatake K., Yutani C., Beppu S., Tsushima M.,
Yamamura T., Yamamoto A. Characteristic cardiovascular
manifestation in homozygous and heterozygous familial
hypercholesterolemia. Am. Heart J. 1999; 137: 410–418.
10. Stefanadis C., Tsiamis E., Vlachopoulos C., Stratos C.,
Toutouzas K., Pitsavos C., Marakas S., Boudoulas H., Toutouzas P. Unfavorable effect of smoking on the elastic properties of the human aorta. Circulation 1997; 95: 31–38.
11. Stefanadis C., Stratos C., Boudoulas H., Kourouklis C.,
Toutouzas P. Distensibility of the ascending aorta: comparison of invasive and noninvasive techniques. Eur. Heart
J. 1990; 11: 990–996.
12. Tomochika Y., Okuda F., Tanaka N., Wasaki Y., Tokisawa I.,
Aoyagi S., Morikuni C., Ono S., Okada K., Matsuzaki M.
Improvement of atherosclerosis and stiffness of the thoracic descending aorta with cholesterol-lowering therapies in
familial hypercholesterolemia. Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol. 1996; 16: 955–962.
13. Shige H., Dart A., Nestel P. Simvastatin improves arterial
compliance in the lower limb but not in the aorta. Atherosclerosis 2001; 155: 245–250.
14. Smilde T.J., van den Berkmortel F.W., Wollersheim H.,
van Langen H., Kastelein J.J., Stalenhoef A.F. The effect
of cholesterol lowering on carotid and femoral artery wall
stiffness and thickness in patients with familial hypercholesterolaemia. Eur. J. Clin. Invest. 2000; 30: 473–480.
15. Ferrier K.E., Muhlmann M.H., Bauet J.-P., Cameron J.D.,
Jennings G.L., Dart A.M. Intensive cholesterol reduction lowers
blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic
hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 1020–1025.
16. Chowienczyk P.J., Watts G.F., Cockcroft J.R., Ritter J.M.
Impaired endothelium-dependent vasodilation of forearm
resistance vessels in hypercholesterolaemia. Lancet 1992;
340: 1430–1432.
17. Steinberg H.O., Bayazeed B., Hook G., Johnson A., Cronin J.,
Baron A.D. Endothelial dysfunction is associated with cholesterol levels in the high normal range in humans. Circulation 1997; 96: 3287–3293.
18. Cohen J.D., Drury J.H., Ostdiek J., Finn J., Veerendra Babu B.R.,
Flaker G., Belew K., Donohue T., Labovitz A. Benefits of lipid lowering on vascular reactivity in patients with coronary artery disease and average cholesterol levels: a mechanism for reducing clinical events? Am. Heart J. 2000; 139:
734–738.
19. Stefanadis C., Karayannacos P., Boudoulas H., Stratos C.,
Vlachopoulos C., Dontas I., Toutouzas P. Medial necrosis
and acute alterations in aortic distensibility following removal of vasa-vasorum for the ascending aorta. J. Cardiovasc.
Res. 1993; 27: 951–956.
20. Stefanadis C., Vlachopoulos C., Karayannacos P., Boudoulas H.,
Stratos C., Filippides T., Agapitos M., Toutouzas P. Effect
of vasavacuum flow on a structure and function of the
aorta in experimental animals. Circulation 1995; 91:
2669–2678.
21. Andrews T.C., Whitney E.J., Green G., Kalenian R., Personius
B.E. Effect of gemfibrozil ± niacin ± cholestyramine on
endothelial function in patients with serum low-density lipoprotein cholesterol levels < 160 mg/dl and high-density
lipoprotein cholesterol levels < 40 mg/dl. Am. J. Cardiol.
1997; 80: 831–835.
22. Kolovou G. The treatment of coronary heart disease: statins
beyond cholesterol lowering. Curr. Med. Res. Opin. 2001;
17: 34–37.
23. Tsimihodimos V., Karabina S.A., Tambaki A.P., Bairaktari E.,
Goudevenos J.A., Chapman M.J., Elisaf M., Tselepis A.D.
[email protected]
Wpływ atorwastatyny na zesztywnienie aorty
Atorvastatin preferentially reduces LDL-associated plateletactivating factor acetylhydrolase activity in dyslipidemias of
type IIA and type IIB. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002;
22: 306–311.
24. Toikka J.O., Niemi P., Ahotupa M., Niinikoski H., Viikari J.S.A.,
Rannemaa T., Hartiala J.J., Raitakari O.T. Large-artery elastic properties in young men. Relationships to serum lipoproteins and oxidized low-density lipoproteins. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999; 19: 436–441.
25. Zhu Q., McMaster J., Mymin D., Dembinski T., Hatch G.,
Choy P.C., Kroeger E.A. Effects of atorvastatin treatment on
the oxidatively modified low-density lipoprotein in hyperlipidemic patients. Mol. Cell. Biochem. 2000; 207: 9–17.
26. Farrar D.J., Green H.D., Wagner W.D., Bond M.G. Reduction
in pulse wave velocity and improvement of aortic distensibility accompanying regression of atherosclerosis in the
rhesus monkey. Circ. Res. 1980; 47: 425–432.
27. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J., Hofman A., Grobbee D.E.
Common carotid intima-media thickness and risk of stroke
and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation
1997; 96: 1432–1437.
28. Cheng K.S., Mikhailidis D.P., Hamilton G., Seifalian A.M.
A review of the carotid and femoral intima-media thickness
as an indicator of the presence of peripheral vascular disease and cardiovascular risk factors. Cardiovasc. Res. 2002;
54: 528–538.
29. Taniwaki H., Kawagishi T., Emoto M., Shoji T., Kanda H.,
Maekawa K., Nishizawa Y., Morii H. Correlation between
the intima-media thickness of the carotid artery and aortic pulse-wave velocity in patients with type 2 diabetes.
Vessel wall properties in type 2 diabetes. Diabetes Care
1999; 22: 1851–1857.
30. Smilde T.J., van Wissen S., Wollersheim H., Trip M.D.,
Kastelein J.J., Stalenhoef A.F. Effect of aggressive versus co-
[email protected]
nventional lipid lowering on atherosclerosis progression in
familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001; 357: 577–581.
31. Davis M., Atwal A.S., Nair D.R., Jagroop I.A., Seifalian A.M.,
Mikhailidis D.P., Hamilton G. The effect of short-term lipid
lowering with atorvastatin on carotid artery intima media
thickness in patients with peripheral vascular disease: a pilot study. Curr. Med. Res. Opin. 2000; 16: 198–204.
32. Youssef F., Seifalian A.M., Jagroop I.A., Myint F., Baker D.,
Mikhailidis D.P., Hamilton G. The early effect of lipid-lowering treatment on carotid and femoral intima media thickness (IMT). Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2002; 23: 358–364.
33. Tuzcu E.M., Kapadia S.R., Tutar E., Ziada K.M., Hobbs R.E.,
McCarthy P.M., Young J.B., Nissen S.E. High prevalence of
coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and
young adults: evidence from intravascular ultrasound. Circulation 2001; 103: 2705–2710.
34. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with
coronary heart disease. Lancet 1994; 344: 1383–1389.
35. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R., Athyrou V.V.,
Symeonidis A.N., Basayannis A.C., Demitriadis D.S., Kontopoulos A.G. Treatment with atorvastatin to the National
Cholesterol Educational Program goals versus usual care in
secondary Coronary Heart Disease prevention. The GREek
Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr. Med. Res. Opin. 2002; 18: 220–228.
36. Athyros V.G., Mikhalidis D.P., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R., Athyrou V.V., Symeonidis A.N., Basayannis A.C.,
Demitriadis D.S., Kontopoulos A.G. Attaining United Kingdom — European Atherosclerosis Society Low Density Lipoprotein Cholesterol Guideline Target Values in the GREek Atorvastatin and Coronaryheart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr. Med. Res. Opin. 2002; 18: 499–502.
183