1 Plastyczność synaptyczna tj. zdolność do modyfikacji liczby i siły
Transkrypt
1 Plastyczność synaptyczna tj. zdolność do modyfikacji liczby i siły
Nr wniosku: 212776, nr raportu: 19965. Kierownik (z rap.): dr Magdalena Dziembowska Plastyczność synaptyczna tj. zdolność do modyfikacji liczby i siły połączeń synaptycznych jest podstawową cechą mózgu, pozwalającą na uczenie się i przechowywanie nowych informacji. Zmiany plastyczne powodowane są przez mechanizmy molekularne zachodzące na synapsach, umiejscowionych zwykle na tzw. kolcach dendrytycznych, niewielkich wypustkach zlokalizowanych wzdłuż dendrytów komórek nerwowych. Kolce dendrytyczne Neurony w hodowli synapsa usadowiona na szczycie kolca dendrytycznego Na poziomie pojedynczej komórki nerwowej plastyczność wyraża się poprzez aktywność poszczególnych synaps, a ta z kolei zależy od rodzaju białek syntetyzowanych w synapsie w odpowiedzi na pobudzenie. Część białek obecnych w dendrytach i na synapsach jest syntetyzowana lokalnie na matrycy mRNA specjalnie transportowanych z ciała komórki. Lokalna translacja synaptycznych mRNA zapewnia możliwość szybkiej zmiany przewodnictwa synaptycznego czy też morfologii kolców dendrytycznych. Proces ten okazał się niezwykle ważny dla fizjologii synapsy a jego zaburzenia prowadzą do wystąpienia zespołów chorobowych, takich jak zespół łamliwego chromosomu X czy autyzm . Jednym z białek syntetyzowanych lokalnie na synapsie jest metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej-9 (MMP-9), pełniąca kluczową rolę w regulacji plastyczności kolców dendrytycznych. Dzięki realizacji grantu Harmonia udało nam się wykazać, że lokalna translacja mRNA kodującego MMP-9 na synapsie jest regulowana przez białko FMRP (fragile X mental retardation protein), którego brak jest odpowiedzialny za wystąpienie jednego z częstszych zespołów wad wrodzonych, zespołu łamliwego chromosomu X (Janusz i wsp., Journal of Neuroscience, 2013). W rezultacie prowadzonych badań odkryliśmy, że w zespole łamliwego chromosomu X występuje nadmierna aktywność MMP-9 na synapsie, co może powodować nieprawidłową morfologię kolców dendrytycznych, charakterystyczną dla tej choroby. Dodatkowym mechanizmem regulującym poziom MMP-9 na synapsie, który udało nam się zidentyfikować jest mikroRNA-132, jego podwyższona aktywność w komórkach nerwowych uzyskanych od myszy Fmr1KO prowadzi do obniżenia poziomu MMP-9 i powoduje poprawę morfologii kolców dendrytycznych (Jasińska i wsp., Molecular Neurobiol. 2015). Zewnątrzkomórkowa lokalizacja enzymu MMP-9 czyni go szczególnie atrakcyjnym potencjalnym celem dla farmakologicznej interwencji terapeutycznej, zwłaszcza, że aktywność MMP-9 może być zahamowana przez zastosowanie minocykliny, szeroko stosowanego antybiotyku z grupy tetracyklin. Skuteczność minocykliny jest obecnie testowana w badaniach klinicznych w leczeniu pacjentów cierpiących na zespół łamliwego chromosomu X. 1