Immunoablacja i przeszczepienie własnych komórek

Immunoablacja i przeszczepienie własnych komórek

Alicja Milczarczyk1, Emilian Snarski2,
Wiktor W. Jędrzejczak2, Edward Franek 1, 3
PRACA POGLĄDOWA
1
Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych
i Administracji, Warszawa; 2Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny;
3
Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej, Polska Akademia Nauk, Warszawa
Immunoablacja i przeszczepienie własnych
komórek krwiotwórczych — nowa metoda
uniezależnienia od insuliny u chorych
ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1
Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation:
a new method of achieving insulin independence in patients with
newly diagnosed type 1 diabetes mellitus
Lek. med. Alicja Milczarczyk
Absolwentka Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie (1991 rok). W 1998 roku uzyskała specjalizację
I stopnia w zakresie chorób wewnętrznych, w 2001 roku — II stopnia, a w 2006 roku — specjalizację z dziedziny
diabetologii. W latach 1991–1994 była zatrudniona w lecznictwie otwartym, a w latach 1995–2005 pracowała w Klinice
Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji
w Warszawie (CSK MSWiA). Od 2006 roku pełni funkcję kierownika Pododdziału Diabetologii w Klinice Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA. Przyjmuje również chorych w Poradni Diabetologicznej. Jest autorką
i współautorką 10 publikacji z zakresu diabetologii, a także członkiem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.
Dr n. med. Emilian Snarski
Absolwent I Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie z 2001 roku. W 2005 roku uzyskał tytuł doktora na
Uniwersytecie Charité w Berlinie. Od 2004 roku jest asystentem w Klinice Hematologii i Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Warszawie. Od 2006 roku pracuje na Oddziale Intensywnej Opieki Hematologicznej. Aktualnie prowadzi projekt
leczenia wczesnej cukrzycy typu 1 za pomocą autologicznego przeszczepiania szpiku.
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Edward Franek
Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii
Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa
Spraw Wewnętrznych i Administracji
ul. Wołoska 137, 02–507 Warszawa
tel. (022) 508 14 05, faks (022) 508 14 00
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, 9, 3–4, 91–97
Copyright © 2009 Via Medica, ISSN 1643–3165
www.ddk.viamedica.pl
91
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, Vol. 9, No. 3–4
Prof. dr hab. n. med. Wiktor W. Jędrzejczak
Urodził się w 1947 roku w Gdyni. W 1971 roku z wyróżnieniem ukończył Wydział Lekarski Wojskowej Akademii Medycznej
w Łodzi. Pracę doktorską obronił w Centrum Kształcenia Podyplomowego Warszawskiej Akademii Medycznej w 1974 roku i tam
również uzyskał w 1978 roku stopień doktora habilitowanego nauk medycznych, a także specjalizację II stopnia z chorób
wewnętrznych. Tytuł profesora otrzymał w 1990 roku. W latach 1980–1998 kierował Zakładem Immunologii Centralnego Szpitala
Klinicznego Warszawskiej Akademii Medycznej, a od 1998 roku jest kierownikiem Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Był wiceprezesem Polskiego Towarzystwa Immunologii
Klinicznej i Doświadczalnej, a także przez dwie kadencje Prezesem Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów.
Obecnie drugą kadencję jest Przewodniczącym Rady Naukowej Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu. Od 2002 roku pełni funkcję Krajowego Konsultanta w dziedzinie Hematologii. Jest członkiem Krajowej
Rady Transplantacyjnej. W 1993 roku otrzymał nagrodę Fundacji na rzecz Nauki Polskiej, a w 2003 roku Medal im. Jędrzeja
Śniadeckiego Polskiej Akademii Nauk. Opublikował ponad 40 rozdziałów w polskich i zagranicznych książkowych wydawnictwach naukowych, ponad 100 prac w czasopismach z listy filadelfijskiej. Znajduje się wśród 50 najczęściej cytowanych polskich
naukowców z dziedziny medycyny. Ponadto opublikował około 100 prac w piśmiennictwie krajowym oraz dużą liczbę
felietonów i artykułów publicystycznych. Do najważniejszych osiągnięć naukowych należą: odkrycie regulacyjnej roli limfocytów T
w hematopoezie, określenie częstości występowania krwiotwórczych komórek macierzystych w szpiku, odkrycie pierwszej
genetycznie uwarunkowanej choroby polegającej na braku cytokiny (M-CSF u myszy op/op), wykonanie pierwszych udanych
przeszczepień szpiku w Polsce, przeprowadzenie pierwszych zabiegów jednoczesnego przeszczepienia krwi pępowinowej od
trzech dawców i wiele innych. Dwóch spośród jego wychowanków (prof. prof. Leszek Kaczmarek i Mariusz Ratajczak) uzyskało
Nagrody Fundacji na rzecz Nauki Polskiej, a inni (prof. prof. Cezary Szczylik, Zygmunt Pojda, Andrzej Ptasznik, Andrzej Nowicki,
Andrzej Deptała, Andrzej Krupienicz, Paweł Kaliński) kierują własnymi zespołami badawczymi.
Prof. dr hab. n. med. Edward Franek
Urodził się w 1964 roku w Bytomiu. Po ukończeniu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach rozpoczął pracę
w Klinice Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii w Katowicach, kierowanej przez prof. Franciszka Kokota
(od 2000 r. przez prof. Andrzeja Więcka). Od 2004 roku pracuje w Centralnym Szpitalu Klinicznym Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych i Administracji w Warszawie, obecnie jest kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii
i Diabetologii. Jest autorem ponad 100 publikacji, które ukazały się w czasopismach krajowych i zagranicznych, oraz
23 rozdziałów w podręcznikach.
Abstract
Type 1 diabetes mellitus is a chronic metabolic disorder
which develops in genetically predisposed patients as
a result of various environmental factors that are not completely understood. The underlying mechanism of the disease involves an initially asymptomatic autoimmune process
that destroys pancreatic beta cells.
This paper discusses the current methods of preventing type
1 diabetes mellitus (administration of insulin, vitamin D3,
nicotinamide, antiviral immunisation, immunosuppressive
treatment) and the novel method of secondary prevention
for use in recent-onset type 1 diabetes mellitus, namely
Wstęp
Cukrzyca typu 1 jest przewlekłą chorobą metaboliczną, której podłoże stanowi autoimmunologiczna destrukcja komórek beta wysp trzustki, zapoczątkowana
przez działanie różnych, nie do końca poznanych czynników środowiskowych, u osób predysponowanych genetycznie [1]. Proces autoimmunizacyjny rozpoczyna się
nawet wiele miesięcy przed stwierdzeniem objawów choroby, które pojawiają się, gdy zniszczeniu ulega 70–80%
komórek beta wysp trzustki. Wstępny, bezobjawowy
przebieg tej choroby często uniemożliwia podjęcie próby
92
immune ablation followed by autologous haematopoietic
stem cell transplantation. The procedure leads to the destruction or modulation of the immune system activities
against pancreatic beta cells and as a consequence eliminates the process of their destruction. A total of 27 patients
with recent-onset type 1 diabetes mellitus worldwide
(20 patients in Brazil and 7 in Poland) have successfully
undergone this procedure (the majority of patients are now
insulin-independent).
Diabet Dośw Klin 2009; 9, 3–4: 91–97
key words: immune ablation and autologous haematopoietic
stem cell transplantation, type 1 diabetes mellitus
interwencji prowadzącej do zahamowania autoagresji.
Również podejmowane dotychczas próby prewencji
wtórnej, mającej na celu ochronę niezniszczonych jeszcze przez autoagresję komórek beta wysp trzustki, nie
znalazły zastosowania w praktyce klinicznej.
Etiopatogeneza cukrzycy typu 1
W ostatnich latach stale wzrasta chorobowość z powodu cukrzycy. Obecnie na świecie choruje około
200 mln osób, z czego 90% to chorzy na cukrzycę typu 2.
www.ddk.viamedica.pl
Alicja Milczarczyk i wsp., Immunoablacja i przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych
Zatem za stały wzrost liczby zachorowań na cukrzycę
odpowiadają głównie nowe przypadki rozpoznanej cukrzycy typu 2, jednak zwiększa się również zapadalność na cukrzycę typu 1. Najwyższą odnotowuje się na
Sardynii, w Skandynawii, Wielkiej Brytanii, Austrii oraz
Nowej Zelandii [2]. W Polsce na cukrzycę typu 1 choruje około 150 000 osób. Należymy do krajów o średniej
zapadalności na cukrzycę typu 1, ale w ciągu ostatnich
lat zwraca uwagę duża dynamika wzrostu zapadalności
(największa w grupach wiekowych 0–4 lat i 5–9 lat),
zwłaszcza w uprzemysłowionych regionach miejskich
[3]. Mimo ogromnego postępu, jaki osiągnięto w ciągu
ostatnich lat w zakresie leczenia tej choroby, nie udało
się znaleźć skutecznych metod eliminacji przewlekłych
powikłań cukrzycy i nadal jest ona główną przyczyną
schyłkowej niewydolności nerek, utraty wzroku, nieurazowej amputacji kończyn oraz przedwczesnej śmierci
z przyczyn sercowo-naczyniowych [2].
Klasyfikacja etiopatogenetyczna cukrzycy zawiera
dwa podtypy cukrzycy typu 1. Typ 1A jest chorobą
o podłożu autoimmunizacyjnym. W typie 1B, zwanym
też idiopatyczną cukrzycą typu 1, stwierdza się znaczny
niedobór insuliny, natomiast nie ma cech procesu autoimmunizacyjnego skierowanego przeciwko komórkom
beta wysp trzustki [1].
Znaczenie czynników genetycznych w patogenezie
cukrzycy typu 1 nie jest do końca poznane. Kluczową
rolę w dziedziczeniu skłonności do rozwoju cukrzycy
typu 1 odgrywa region kodujący geny układu zgodności
tkankowej (HLA, human leucocyte antygen) zlokalizowany na chromosomie 6. Podatność na cukrzycę typu 1
wiąże się z następującymi genotypami: DR3, DR4,
DQA1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201, DQB1*0302 [4].
Obecność predyspozycji genetycznej jest jednak niewystarczająca do ujawnienia się cukrzycy. Najprawdopodobniej rolę inicjującą proces autoagresji odgrywają
czynniki środowiskowe, których do końca nie poznano.
Do parametrów, które brano pod uwagę w aspekcie
zwiększenia ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1,
należą: infekcje enterowirusowe, starszy (> 40. rż.) wiek
matki w momencie urodzenia dziecka, narażenie na
związki toksyczne (azotany, kofeina, gluten) oraz czynniki stresogenne. Z kolei wpływ ochronny mają: niska
masa urodzeniowa, długi okres karmienia piersią, suplementacja witaminą D3 oraz wczesny kontakt z czynnikami infekcyjnymi [5–7]. Niektóre z nich (np. wirusy)
mogą modyfikować antygeny powierzchniowe komórek beta, co sprawia, że zostają one rozpoznane przez
własny układ odpornościowy jako komórki obce. Możliwe jest także wystąpienie zjawiska molekularnej mimikry, kiedy to reakcja odpornościowa pierwotnie jest skierowana przeciw obcemu białku, ale w wyniku podobieństwa epitopów białka i komórki beta prowadzi do
niszczenia własnych komórek.
Inne hipotezy patogenetyczne to: „hipoteza akceleratora”, która zakłada wpływ nadmiaru tkanki tłuszczowej i insulinooporności na apoptozę komórek beta i rozwój reakcji autoimmunizacyjnej, oraz „hipoteza przeładowania”, uwzględniająca działanie także innych czynników zwiększających insulinooporność, takich jak: proces dojrzewania płciowego, niska aktywność fizyczna,
przekarmianie, stres psychiczny, stan zapalny [7].
Niezależnie od tego, która z nich jest prawdziwa,
pierwszym etapem procesu autoagresji jest naciekanie
wysp trzustkowych przez komórki zapalne (limfocyty
cytotoksyczne CD8, pomocnicze CD4, limfocyty B, makrofagi). Wzmożona produkcja cytokin prozapalnych
(m.in. INF-g, IL-2, IL-18) wpływa na migrację specyficznych oraz niespecyficznych komórek mononuklearnych, które również produkują cytokiny prozapalne
i stymulują wydzielanie wolnych rodników tlenowych.
Prowadzi to do zniszczenia komórek beta na drodze
zaprogramowanej śmierci (apoptozy), a poprzez zniszczenie enzymów mitochondrialnych — na drodze nekrozy. Destrukcja wysp dotyczy tylko komórek beta, pozostałe (komórki alfa, PP, D) pozostają nieuszkodzone.
Hiperglikemia i inne objawy kliniczne cukrzycy typu 1
pojawiają się wówczas, gdy zniszczeniu ulegnie około
80–90% komórek beta wysp trzustki [8].
Wyrazem procesu autoimmunizacyjnego jest obecność przeciwciał skierowanych przeciwko swoistym autoantygenom, które można zidentyfikować już w okresie utajenia choroby. Najczęściej oznaczane przeciwciała oraz częstość ich występowania u chorych na cukrzycę i w populacji ogólnej przedstawiono w tabeli 1.
Ryzyko rozwoju choroby jest tym większe, im więcej
przeciwciał stwierdza się w surowicy pacjenta. Przy
obecności 4 z nich wynosi prawie 100% [9, 10]. Innym,
ostatnio zidentyfikowanym markerem rozwoju cukrzycy
typu 1 jest białko transportujące cynk (ZnT8, Zinc transporter 8) [11].
Proces autoagresji niszczy komórki beta i prowadzi
do systematycznego zmniejszenia wydzielania insuliny,
czego wyrazem jest obniżające się stężenie insuliny
i peptydu C [12]. Gdy choroba się ujawni, zapotrzebowanie na insulinę egzogenną jest zwykle duże, ale po
rozpoczęciu insulinoterapii, uzyskaniu normoglikemii
i ustąpieniu glukotoksyczności może dojść do poprawy
wydzielania insuliny endogennej oraz do redukcji dobowego zapotrzebowania na insulinę egzogenną do poniżej 0,4 j./kg mc. Taka remisja częściej występuje u osób
płci męskiej, z krótkim czasem trwania objawów klinicznych, bez kwasicy ketonowej. Czas trwania remisji zależy od nasilenia zaburzeń metabolicznych (jest dłuższy
u osób, u których w momencie rozpoznania stwierdzono większe stężenie peptydu C) i może trwać nawet
kilkanaście miesięcy. Jednak zawsze potem następuje
etap całkowitej zależności od insuliny egzogennej [13].
www.ddk.viamedica.pl
93
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, Vol. 9, No. 3–4
Tabela 1. Częstość występowania przeciwciał u chorych na cukrzycę typu 1 i w populacji ogólnej
Table 1. The incidence of antibodies in patients with type 1 diabetes mellitus and in the general population
Przeciwciało
Częstość występowania
Chorzy na cukrzycę typu 1
Populacja ogólna
Przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego
(anty-GAD, glutamic acid decarboxylase antibodies)
80–90%
Przeciwwyspowe (ICA, islet cell autoantibodies)
Przeciw białkowej fosfatazie tyrozyny
(IA-2, thyrosine protein phosphatase autoantibodies)
Przeciwinsulinowe (IAA, insulin autoantibodies)
Próby zapobiegania cukrzycy typu 1
Podejmowane próby prewencji cukrzycy typu 1 opierały
się na wiedzy o tym, że proces autoimmunizacyjny rozpoczyna się wiele lat przed ujawnieniem się choroby. Profilaktykę pierwotną stosowano u krewnych pierwszego stopnia
chorych na cukrzycę typu 1 oraz u osób z populacji ogólnej, charakteryzujących się profilem genetycznym zwiększającym ryzyko zachorowania na cukrzycę, obecnością
przeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustkowych oraz
upośledzoną pierwszą fazą wydzielania insuliny.
Programy prewencji polegające na podawaniu małych dawek insuliny podskórnie lub doustnie [14] oraz
suplementacji amidu kwasu nikotynowego [15] okazały
się mało efektywne [14, 15]. Skuteczniejsza wydaje się
wczesna podaż witaminy D3. Zachorowalność wśród
niemowląt, u których regularnie stosowano suplementację witaminy D3, była mniejsza niż u dzieci, którym jej
nie podawano, a efekt ten dodatnio korelował z dawką
witaminy D3 [6].
Z kolei wyniki badań obserwacyjnych dotyczących
żywienia w okresie noworodkowym i dziecięcym oraz
stosowania szczepień przeciwwirusowych i przeciwbakteryjnych u chorych cechujących się wysokim ryzykiem
rozwoju cukrzycy typu 1 przyniosły odmienne rezultaty.
Ten fakt oraz sprzeczne wyniki powyższych badań
wskazują, że teoria „antygenowa” rozwoju cukrzycy
jest prawdopodobnie tylko częścią prawdy o jej etiopatogenezie. I tak, chociaż rezultaty niektórych badań
[16] wykazały, że u dzieci genetycznie predysponowanych do zachorowania na cukrzycę typu 1 pojawienie się przeciwciał przeciwko antygenom enterowirusów wyprzedza wystąpienie przeciwciał przeciwwyspowych (ICA, islet cell autoantybodies), natomiast
karmienie piersią zabezpiecza przed zakażeniem enterowirusowym dzięki przeciwciałom zawartym w mleku matki, to inne wyniki nie potwierdziły tych doniesień [17].
Brak skuteczności profilaktyki pierwotnej skłonił do
skoncentrowania się na profilaktyce wtórnej, której ce-
94
2%
75%
0,4%
50–70%
1–2%
50%
1%
lem jest zahamowanie trwającej już destrukcji komórek
beta i utrzymanie resztkowej sekrecji insuliny. Dotychczasowe próby leczenia immunosupresyjnego (z zastosowaniem cyklosporyny, azatiopryny, glikokortykosteroidów), mającego na celu zahamowanie procesu autoagresji, wiązały się z dużym ryzykiem wystąpienia poważnych objawów ubocznych. W przypadku cyklosporyny obserwowano nawrót hiperglikemii oraz działanie
neurotoksyczne, co uniemożliwiało prowadzenie długoterminowej terapii [18]. Stosowanie innych, nowych leków immunosupresyjnych (daklizumab, takrolimus, mykofenolan mofetilu), doustne podawanie interferonu a2
i zabiegi plazmaferezy dotychczas nie weszły do praktyki klinicznej, choć potencjalnie mogą być skuteczne
[19]. Na przykład, dzięki zastosowaniu nieswoistej terapii modyfikującej funkcję układu odpornościowego
z wykorzystaniem humanizowanych, niepodlegających
glikacji przeciwciał monoklonalnych ChaglyCD3 wiążących receptor CD3 limfocytów T u chorych ze świeżo
rozpoznaną cukrzycą typu 1 uzyskano poprawę wydzielania insuliny mierzonego stężeniem peptydu C i zmniejszeniem dobowego zapotrzebowania na hormon [20].
Podobne wyniki zanotowano po podaniu białka szoku
termicznego (HSP, heat shock proteins) u dorosłych,
lecz nie u dzieci chorych na cukrzycę typu 1 [19].
Immunoablacja i przeszczepienie
własnych komórek krwiotwórczych
u chorych na cukrzycę typu 1
Prawdopodobnie jedyną metodą likwidacji klonu autoreaktywnego (a nie tylko zmniejszenia procesu autoagresji) jest całkowite zniszczenie układu odpornościowego oraz jego następowe odtworzenie dzięki przeszczepieniu własnych krwiotwórczych komórek macierzystych (AHST, autologous hematopoietic stem cell
transplantation). Miało to pozwolić na uzyskanie „naiwnego”, nieukierunkowanego przeciw własnym tkankom
układu odpornościowego. Założenie to stało się pod-
www.ddk.viamedica.pl
Alicja Milczarczyk i wsp., Immunoablacja i przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych
stawą wykorzystania tej metody w leczeniu innych chorób o podłożu autoimmunizacyjnym, takich jak twardzina układowa, stwardnienie rozsiane i toczeń rumieniowy. U chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1
(do 6 tygodni od momentu diagnozy) taki zabieg po raz
pierwszy przeprowadzono w 2003 roku w Brazylii [21].
Chorym podano duże dawki leków immunosupresyjnych z następowym przeszczepieniem wcześniej uzyskanych własnych komórek krwiotwórczych. Autoimmunizacyjną etiologię cukrzycy potwierdzano wcześniej na
podstawie obecności przeciwciał przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD, antyglutamic
acid decarboxylase). Kryteria wyłączenia stanowiły:
obecność kwasicy ketonowej w momencie rozpoznania
cukrzycy, wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, choroby hematologiczne, uszkodzenie wątroby, nerek,
schorzenia psychiczne, ciąża. Najnowsze opublikowane wyniki obserwacji Voltarellego i wsp. [22] dotyczą
grupy 20 chorych na cukrzycę typu 1, których poddano
immunoablacji (czyli procedurze o niskim stopniu intensywności i w stosunkowo niskim stopniu uszkadzającej
szpik) i przeszczepiono im własne komórki krwiotwórcze. Z tej grupy 15 pacjentów nie wymagało leczenia
insuliną, 4 osoby były jedynie przejściowo niezależne
od insuliny, natomiast u 1 chorej nie udało się odstawić
leku (co autorzy wiążą ze stosowaną u niej steroidoterapią). Postępowanie lecznicze związane z AHST nie korelowało z ciężkimi działaniami niepożądanymi, nie
stwierdzono zgonów, u 1 pacjenta wystąpiło zapalenie
płuc [21].
W Europie pierwszy taki zabieg wykonał u chorego skierowanego z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji w Warszawie zespół Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Na rozpoczęcie prób uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Protokół Voltarellego wzbogacono o zabiegi plazmaferezy mające na celu usunięcie
przeciwciał i ochronę jak największej liczby komórek
beta przed autoagresją [23]. W okresie od maja 2008
do czerwca 2009 roku AHST zastosowano u 7 chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1.
U wszystkich pacjentów było możliwe zaprzestanie
leczenia insuliną (pierwszy zakwalifikowany chory jest
niezależny od insuliny 13 miesięcy), 6 osób otrzymuje
akarbozę w celu uniknięcia hiperglikemii poposiłkowej oraz ze względu na korzystny wpływ tego leku na
wydzielanie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1,
glucagon-like peptide-1). Wiąże się to z możliwością
regeneracji zachowanych komórek beta. Dane
z badań przeprowadzonych na zwierzętach sugerują,
że GLP-1 korzystnie wpływa na zwiększenie masy ko-
mórek beta poprzez redukcję ich apoptozy, jak również poprzez oddziaływanie na różnicowanie endokrynnych komórek prekursorowych w kierunku komórek beta, stymulację istniejących komórek beta oraz
tworzenie nowych wysp trzustkowych [24]. Ponadto
wykazuje działanie immunomodulujące dzięki wpływowi na zwiększenie aktywności limfocytów Th2, na
co wskazuje wzmożona produkcja interleukiny 10 po
podaniu eksenatydu — agonisty receptora GLP-1
[25]. U myszy z cukrzycą streptozotocynową, u których zastosowano dietę wysokotłuszczową, długotrwałe hamowanie enzymu inaktywującego GLP-1,
dipeptydylopeptydazy 4 (DPP, dipeptydyl peptidase),
za pomocą sitagliptyny, spowodowało zwiększenie
masy komórek beta oraz poprawę funkcji wydzielniczej [26]. Natomiast inhibitory glukozydazy alfa nasilają sekrecję endogennego GLP-1 [27]. Nie wiadomo
jednak, czy zastosowanie leków z tych grup u chorych na cukrzycę typu 1 po AHST przyniesie spodziewane rezultaty.
Pacjenci mają świadomość, że zabieg przeszczepienia nie spowodował wyleczenia cukrzycy typu 1,
a jedynie „uratował” część niezniszczonych przez proces autoagresji komórek beta. Wytworzenie nowego
układu odpornościowego przez komórki macierzyste
nie likwiduje u chorych genetycznej predyspozycji do
rozwoju cukrzycy typu 1, co wiąże się z możliwością
nawrotu procesu autoimmunizacyjnego. Dotychczas
ryzyko nawrotu wynosi około 20%, ale trzeba pamiętać, że łączne wyniki prób obydwu zespołów, choć
bardzo obiecujące, obejmują jedynie 27 pacjentów,
którzy ponadto w chwili rozpoznania różnili się zaawansowaniem choroby (a więc liczbą przetrwałych
komórek beta). Możliwe jest też, że długotrwałe utrzymanie wyniku leczniczego wymaga zastosowania jakiejś formy terapii podtrzymującej, ale brakuje danych
na ten temat.
U chorych leczonych przez autorów niniejszej pracy za priorytet uważa się utrzymywanie normoglikemii — jest to warunek uniknięcia glukotoksyczności
i jej niekorzystnego wpływu na funkcję wydzielniczą
komórek beta. Ponadto sekrecja insuliny, niezbędna
do utrzymania prawidłowej glikemii, zależy od wielu
innych czynników. Należy uwzględnić liczbę zachowanych, niezniszczonych przez autoagresję komórek
beta, obecność insulinooporności, która może wynikać zarówno z predyspozycji genetycznej, jak i wiązać się ze stylem życia (hiperalimentacja oraz mała
aktywność fizyczna prowadzące do nadwagi i otyłości). Dlatego też wszyscy chorzy pozostają pod ścisłą
kontrolą, której ważnym elementem jest edukacja dotycząca przestrzegania właściwej diety oraz prowadzenie samokontroli. Podawanie insuliny kontynuuje
się tak długo, jak długo występuje hiperglikemia.
www.ddk.viamedica.pl
95
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009, Vol. 9, No. 3–4
Prawdopodobnie ryzyko rozwoju groźnych dla życia
powikłań po przeszczepieniu własnych komórek krwiotwórczych u pacjentów, u których rozpoznano choroby
autoimmunologiczne, jest względnie niewielkie. Ryzyko
zgonu w tej grupie wynosi około 0% [28, 29]. Szczególnie dotyczy to osób, u których stosowano (tak jak
w przypadku chorych na cukrzycę typu 1) procedury
ablacyjne o niskiej intensywności [22]. Obecnie wśród
27 pacjentów (20 z Brazylii i 7 z Polski) nie stwierdzono
zgonów, a jedynym poważnym powikłaniem było zapalenie płuc, które wystąpiło u 1 chorego. Uwzględniając
ryzyko trwałych zaburzeń płodności jako działania niepożądanego stosowanej chemioterapii, wszystkie pacjentki otrzymują leki antykoncepcyjne, a pacjentom
proponuje się bankowanie nasienia [21, 23].
W celu oceny „zysków i strat” niezbędne jest
uwzględnienie późnych powikłań cukrzycy typu 1.
Śmiertelność w tej grupie chorych jest 5-krotnie większa u mężczyzn i 12-krotnie większa u kobiet w porównaniu z populacją ogólną. Najczęstszą przyczyną zgonów są choroby układu sercowo-naczyniowego. Retinopatia cukrzycowa stanowi główną przyczynę utraty
wzroku, a nefropatia — schyłkowej niewydolności nerek [30]. Rozwój przewlekłych powikłań wpływa na pogorszenie jakości życia pacjentów. Biorąc to pod uwagę, zastosowanie przeszczepienia własnych komórek
krwiotwórczych u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 wydaje się obiecującą metodą uzyskania uniezależnienia od insuliny endogennej. Wymaga
ona jednak przeprowadzenia dalszych badań.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Streszczenie
Cukrzyca typu 1 jest przewlekłą chorobą metaboliczną, która rozwija się pod wpływem różnych, jeszcze nie do końca
poznanych czynników środowiskowych u osób predysponowanych genetycznie. Istotą choroby jest początkowo
bezobjawowy proces autoimmunizacyjny niszczący komórki beta wysp trzustki.
W niniejszej pracy przedstawiono dotychczas stosowane
sposoby zapobiegania cukrzycy typu 1 (podawanie insuliny, witaminy D3, nikotynamidu, szczepienia przeciwwirusowe, leczenie immunosupresyjne) oraz nową metodę prewencji wtórnej świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1, którą
jest immunoablacja z następowym przeszczepieniem własnych komórek krwiotwórczych. Procedura ta prowadzi do
zniszczenia lub modulacji funkcji układu odpornościowego
skierowanego przeciw własnym komórkom beta wysp
trzustkowych, co w konsekwencji eliminuje proces ich niszczenia. Obecnie na całym świecie zabiegowi temu poddano z dobrym skutkiem (większość pacjentów jest niezależna od insuliny) 27 chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą
typu 1 (20 osób w Brazylii, 7 w Polsce).
Diabet. Dośw. Klin. 2009; 9, 3–4: 91–97
słowa kluczowe: immunoablacja i przeszczepienie
własnych komórek krwiotwórczych, cukrzyca typu 1
96
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
American Diabetes Association. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183–1197.
Rewers M., Krętowski A. Epidemiologia cukrzycy typu 1. W:
Sieradzki J. (red.) Cukrzyca. Tom 1. Via Medica, Gdańsk
2006: 151–169.
Krętowski A., Kowalska I., Peczyńska J. The large increase
in incidence of type 1 diabetes mellitus in Poland. Diabetologia 2001; 3: S48–S50.
Mehers K.L., Gillespie K.M. The genetic basis for type 1
diabetes. Br. Med. Bull. 2008; 88: 115–129.
Peng H., Hagopian W. Environmental factors in the development of type 1 diabetes. Rev. Endocr. Metab. Disord.
2006; 7: 149–162.
Zipitis C.S., Akobeng A.K. Vitamin D supplementation in early
childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review
and meta-analysis. Arch. Dis. Child. 2008; 93: 512–517.
Dahlquist G. Can we slow the rising incidence of childhood-onset autoimmune diabetes? The overload hypothesis. Diabetologia 2006; 49: 20–24.
Keymeulen B. New therapies aimed at the preservation or
restoration of beta cell function in type 1 diabetes. Acta Clin.
Belg. 2006; 61: 275–285.
Johnston C., Millward B.A., Hoskins P. i wsp. Islet-cell antibodies as predictor of the later development of type 1 (insulin-dependent) diabetes. A study in identical twins. Diabetologia 1989; 32: 382–386.
Truyen I., De Grijse J., Weets I. i wsp. Identification of prediabetes in first-degree relatives at intermediate risk of type 1
diabetes. Clin. Exp. Immunol. 2007; 149: 243–250.
Guo L.H., Achenbach P. Tracing the pathogenesis of type 1
diabetes: a raport on the 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Rev. Diabet. Stud. 2008; 5: 171–174.
McCulloch D.K., Palmer J.P. The appropriate use of b-cell
function testing in the preclinical period of type 1 diabetes.
Diabet. Med. 1991; 8: 800–804.
Scholin A., Berne C., Schvarcz E. Factors appropriate use
of B-cell function testing in the preclinical period of type 1
diabetes. Diabetic Med. 1991; 8: 800–804.
Sosenko J.M., Palmer J.P., Greenbaum C.J. Patterns of
metabolic progression to type 1 diabetes in the Diabetes
Prevention Trial — Type 1. Diabetes Care 2006; 29: 643–
–649.
Bingley P.J., Gale E.A. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group. Progression to type 1 diabetes in islet cell antibody-positive relatives in the European
Nicotinamide Diabetes Intervention Trial: the role of additional immune, genetic and metabolic markers of risk. Diabetologia 2006; 49: 881–890.
Sadeharju K., Knip M., Virtanen S.M. i wsp. Maternal antibodies in breast milk protect the child from enterovirus infections. Pediatrics 2007; 119: 941–946.
Norris J.M., Beaty B., Klingensmith G. i wsp. Lack of association between early exposure to cow’s milk protein and
beta-cell autoimmunity. Diabetes Autoimmunity Study in the
Yuong (DAISY). JAMA 1996; 276: 609–614.
Atkinson M.A. Thirty years of investigating the autoimmune
basis for type 1 diabetes: why can’t we prevent or reverse
this disease? Diabetes 2005; 54: 1253–1263.
Cernea S., Pozzilli P. New potential treatments for protection of pancreatic beta-cell function in type 1 diabetes. Diabet. Med. 2008; 25: 1259–1267.
Keymeulen B., Vandemeulebroucke E., Ziegler A.G. i wsp.
Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1
diabetes. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2598–2608.
www.ddk.viamedica.pl
Alicja Milczarczyk i wsp., Immunoablacja i przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych
21. Voltarelli J.C., Couri C.E., Stracieri A.B. i wsp. Autologous
non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation
in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 2007;
297: 1568–1576.
22. Voltarelli J.C., Couri C.E., Stracieri A.B. i wsp. Autologous
hematopoietic stem cell transplantation for type 1 diabetes.
Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008; 1150: 220–229.
23. Snarski E., Torosian T., Paluszewska M. i wsp. Uniezależnienie
się od egzogennej insuliny w cukrzycy typu 1 po immunoablacji i przeszczepieniu własnych komórek krwiotwórczych.
Pol. Arch. Med. Wewn. 2009; 119: 422–426.
24. Xue S., Wasserfall C.H., Parker M. i wsp. Exendin-4 treatment of nonobese mice increased beta-cell proliferation and
fractional insulin reactive area. J. Diab. Compl. 2009 (Epub
ahead of print).
25. Xue S., Wasserfall C.H., Parker M. i wsp. Exendin-4 therapy
in NOD mice with new-onset diabetes increase regulatory
T cell frequency. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008; 1150: 152–156.
26. Mu J., Woods J., Zhou Y.P. i wsp. Chronic inhibition of depeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic beta-cell mass and function in a rodent model of
type 2 diabetes. Diabetes 2006; 55: 1695–1704.
27. Feruze Y., Nese I., Levent A. i wsp. Inhibition of gastric empting by acarbose is correlated with GLP-1 response and accompanied by CCK release. Am. J. Physiol. Gastrointest.
Liver Physiol. 2001; 281: 752–763.
28. Shevczenko Y.L., Novik A.A., Kuznetsov A.N. Autologous
hematopoietic stem cell transplantation as a treatment modality for multiple sclerosis: a 9-year experience of Russian-American cooperation. Bone Marrow Transplant. 2009; 43: 55.
29. Burt R.K., Loh Y., Pearce I. i wsp. Clinical applications of
blood-derived and marrow-derived stem cells for non-malignant diseases. JAMA 2008; 299: 925–936.
30. Nathan D.M. Long term complications of diabetes mellitus.
N. Engl. J. Med. 1999; 328: 1676–1685.
www.ddk.viamedica.pl
97