pobierz plik artykułu - Inżynieria i Aparatura Chemiczna

Prosimy cytować jako: Inż. Ap. Chem. 2010, 49, 3, 95-96
INŻYNIERIA I APARATURA CHEMICZNA
Nr 3/2010
str. 95
Krystian PINDUR, Ryszard PAWEŁCZYK, Jolanta JASCHIK
e-mail: [email protected]
Instytut Inżynierii Chemicznej PAN, Gliwice
Precypitacja mikrokryształów imitujących składniki aktywne farmaceutycznie
w modelowym procesie zachodzącym przy ciągłym, dynamicznym mieszaniu
strumieni reagentów
Wstęp
Przedstawiono częściowe wyniki badań modelowej reakcji otrzymywania kryształów szczawianu wapnia jako produktu imitującego
składniki aktywne do terapii inhalacyjnych. Wybór tego związku do badań podyktowany jest podobieństwem jego właściwości do niektórych
rzeczywistych produktów przemysłu farmaceutycznego [1]. W szczególności rozkład rozmiarów kryształów jest jedną z ważniejszych cech
aplikacyjnych. Wymagany zakres zmienności rozmiarów zawiera się
w przedziale 1–10 μm [1, 2] lub zawężonym do 1–5 μm [1, 2]. Kryształy o takich rozmiarach na ogół otrzymywane są w wyniku mieszania
dwu reagentów w celu stworzenia silnie przesyconego roztworu, w którym uprzywilejowany jest etap nukleacji [1].
W badaniach zastosowano dynamiczną metodę ciągłego kontaktowania dwu strumieni zawierających roztwory mieszanych reagentów.
W swoim założeniu metoda ta, nazwana DSP (Dwa Strumienie Prostopadłe), ma zapewnić jednolite warunki wytrącania składników aktywnych farmaceutycznie, podobnie jak inne metody opisywane w literaturze [1, 2, 4–11]. Tym samym wytrącane kryształy powinny posiadać
rozkład o wąskiej frakcyjności i pożądany rozmiar.
Dla wybranych konfiguracji dystrybutora DSP, opisanych parą danych: szerokość dysz i odstęp dysz, obserwowano wpływ prędkości
strumieni w dyszach oraz stężenia reagentów na liczbowe rozkłady rozmiarów kryształów.
Charakterystyka dystrybutora DSP
Dystrybutor DSP należy do grupy urządzeń działających w sposób
ciągły, wykorzystujących przy tym jedynie energię kinetyczną zasilających je mediów. Zbudowany jest z dwu na stałe względem siebie
umocowanych niezależnych przedziałów, zasilanych indywidualnie
z zewnątrz przez roztwory reagentów. Każdy przedział kończy się prostokątną dyszą o regulowanej szerokości. Oprócz możliwości regulowania szerokości dysz istnieje również możliwość regulacji odległości
wzajemnej dysz dystrybutora. W każdym przypadku wypływające strumienie są płaskie i cienkie, a usytuowanie dysz względem siebie sprawia, że zderzają się one pod kątem zbliżonym do prostego natychmiast
po opuszczeniu dysz dystrybutora, bardzo blisko niego. Tym samym
mieszanie reagentów, szybka reakcja i nukleacja powinny zachodzić
głównie w strefie kolizji. Dokładny opis i schemat urządzenia przedstawiono w [12].
Prezentowane badania prowadzono dla dysz o szerokości 0,5 mm lub
1 mm oraz o długości 5 mm. Gdyby odnieść wymiar tych dysz do urządzeń, w których dyszami były kapilary [1, 2, 4–11], wyliczone średnice
zastępcze wynosiły odpowiednio ~1,78 i ~2,52 mm. Wartości te są więc
zbliżone do przedstawionych w literaturze. Odległości dysz dla DSP
były różne: 0 lub 1,3 mm oraz 0 lub 1,8 mm, odpowiednio dla szerokości 0,5 i 1 mm. Odległość dysz 0 mm oznacza przypadek, gdy dłuższe krawędzie dysz u wylotu pokrywają się ze sobą. Przy tych odległościach urządzenie pracowało najlepiej. Szerokość dysz i ich odstęp są
parametrami konstrukcyjnymi (konfiguracja DSP), prędkość strumieni
i stężenie reagentów parametrami procesowymi.
Zmiana skali procesu, zapewniająca odpowiednią wydajność procesu, może odbywać się na drodze zwiększenia ilości takich samych, jak
tu stosowany, modułów dystrybutora, podobnie jak to przedstawiono
w literaturze [2].
Badania przeprowadzono dla dystrybutora nie zanurzonego w cieczy.
Pobór próbek do analizy odbywał się w początkowej części strumienia
po kolizji.
Sposób prowadzenia badań
Modelowa szybka reakcja otrzymywania kryształów szczawianu wapnia zachodzi natychmiast od momentu połączenia (zderzenia)
dwóch wodnych roztworów reagentów. Schematycznie można zapisać
ją w postaci:
CaCl 2 + Na 2 C 2 O 4 + nH 2 O " 2NaCl + CaC 2 O 4 $ nH 2 O . ,
(1)
gdzie n = 1, 2, 3.
Dla dwu wybranych konfiguracji dystrybutora DSP: z dyszami o szerokości 0,5 mm i odstępem dysz 0 mm oraz drugiej z dyszami o szerokości 1 mm i odstępem dysz 1,8 mm, zmieniano prędkości zderzających
się strumieni. Dla obu roztworów były one równe i wynosiły u = 2,78
lub 11,11 m·s–1. Drugim oprócz prędkości zmienianym parametrem
procesowym było stężenie rozpuszczonych reagentów C. Wartości
ekwimolarnych stężeń reagentów w obu strumieniach były odpowiednio równe: 0,003; 0,005 lub 0,05 mol·dm–3. Każdy z dwu roztworów
przygotowywano w osobnych zbiornikach zasilających, rozpuszczając
chlorek wapnia (CaCl2) i szczawian sodu (Na2C2O4) w wodzie destylowanej. Siła jonowa roztworów wynosiła 0,2 mol·dm–3, co uzyskano
dodając chlorek sodu w wymaganej ilości. Oba roztwory termostatowano w temperaturze 23,5–25oC i mieszano zawartość każdego ze zbiorników do chwili rozpuszczenia reagentów. Następnie regulowano pH do
wartości ~ 6,5 [1]. Gotowe do użycia roztwory przetłaczano pompami
do dwu niezależnych przedziałów dystrybutora zakończonych dyszami.
Dla ustalonej konfiguracji dystrybutora i danego stężenia reagentów,
z połączonego strumienia powstającego po zderzaniu się dwu strug wypływających z dysz, dla każdej prędkości strumieni pobierano próbki
do dalszej analizy. Po upływie około 30 minut przeprowadzano analizę
rozmiarów kryształów. Rozkłady ziarnowe kryształów obecnych w pobieranych próbkach uzyskiwano z pomiarów wykonanych przy użyciu
analizatora cząstek Mastersizer 2000 firmy Malvern, wykorzystującego
rozproszone światło lasera. Otrzymane w wyniku analizy laserowej objętościowe rozkłady rozmiarów przeliczono na liczbowe rozkłady.
Omówienie wyników
Liczbowe rozkłady rozmiarów kryształów przedstawiono na sześciu
poniższych wykresach zgrupowanych dla każdej z omawianych tu konfiguracji dystrybutora. Odpowiednio, wyniki badań dla dysz o szerokości 0,5 mm pokazano na rys. 1 (a, b, c – zgodnie z rosnącym stężeniem reagentów mol·dm-3), zaś wyniki dla dysz o szerokości 1 mm na
rys. 2 (a, b, c). Kształt krzywych na wszystkich rysunkach jest na ogół
regularny z jednym maksimum. Wpływ prędkości strumieni i stężenia
Prosimy cytować jako: Inż. Ap. Chem. 2010, 49, 3, 95-96
str. 96
INŻYNIERIA I APARATURA CHEMICZNA
a)
b)
Nr 3/2010
c)
Rys. 1. Wpływ stężenia reagentów: C = 0,003; 0,005 i 0,05 mol·dm-3 oraz prędkości strumieni w dyszach: u = 2,78 i 11,11 m·s-1 na rozkład rozmiarów kryształów dla dysz
o szerokości 0,5 mm i odstępie dysz 0,0 mm
a)
b)
c)
-3
-1
Rys. 2. Wpływ stężenia reagentów: C = 0,003; 0,005 i 0,05 mol·dm oraz prędkości strumieni w dyszach: u = 2,78 i 11,11 m·s na rozkład rozmiarów kryształów dla dysz
o szerokości 1,0 mm i odstępie dysz 1,8 mm
reagentów na rozkład rozmiarów kryształów jest wyraźnie widoczny
dla dystrybutora z dyszami o szerokości 0,5 mm (Rys. 1a i b). Ze wzrostem dwu parametrów procesowych (C, u) rośnie ilość drobniejszych
kryształów, co można zobaczyć odnosząc krzywe, a więc i ekstrema, do
pionowej linii dla odciętej odpowiadającej rozmiarowi 5 μm.
Dla dysz o szerokości 1 mm wpływ prędkości i niższych stężeń na
rozmiar kryształów (Rys. 2a i b) nie jest tak wyraźny jak w przypadku
szczelin węższych. Obie krzywe na rys. 2a i b dla każdego z badanych
stężeń są położone blisko siebie, zaś obszar pod krzywymi obejmuje
kryształy mniejsze (ekstremum przesunięte w lewo) niż w przypadku
dysz o szerokości 0,5 mm.
-3
Można uznać, że kryształy zarówno dla stężenia 0,003 mol·dm jak
-3
i dla stężenia 0,005 mol·dm mają rozkład położony w żądanym zakresie, którego skrajna odcięta równa 5 μm jest wyróżniona pionową linią.
Mniejsze wartości rozmiarów uzyskane dla dysz o szerokości 1 mm są
spowodowane prawdopodobnie większą wartością pędu przy większej
masie zderzających się strumieni, choć badania prowadzone są przy
tych samych prędkościach dla obu szerokości dysz. Dysze o szerokości
1 mm można więc uznać za skuteczniejsze z punktu widzenia wytwarzania kryształów o rozkładzie rozmiarów spełniającym wymagania ich
stosowania w terapiach inhalacyjnych [1], oczywiście bazując tylko na
wynikach modelowej reakcji rozpatrywanej w tej pracy.
W obu przypadkach, tj. dysz szerszych (Rys. 2c) i węższych (Rys. 1c),
-3
dla najwyższej wartości stężenia, tj. 0,05 mol·dm , otrzymano kryształy
o rozmiarach w całym rozkładzie poniżej 1 μm, co nie spełnia wymogów aplikacyjnych w terapiach inhalacyjnych.
Wnioski
Badano modelową reakcję wytrącania kryształów szczawianu wapnia imitującego produkty aktywne farmaceutycznie do terapii inhalacyjnych. Zakres żądanych rozmiarów kryształów wynosi dla takich
zastosowań 1–10 μm lub 1–5 μm [1, 2], ponieważ tylko takie kryształy
docierają do płuc i są efektywnie absorbowane przez naczynia krwionośne [2, 3, 6].
W badaniach wykorzystano ciągłe, dynamiczne mieszanie strumieni
reagentów metodą DSP. Zmieniano: parametry konstrukcyjne dystrybu-
tora – szerokość dysz i ich odstęp oraz parametry procesowe – prędkość
zderzających się strumieni i stężenie reagentów.
–3
Najwyższe stężenie 0,05 mol·dm (Rys. 1c i Rys. 2c) zbyt silnie obniża rozmiar kryształów poniżej 1 μm, a więc poza obszar aplikacyjny.
-3
Dla stężeń 0,003 i 0,005 mol·dm kryształy o rozmiarze 0,8–5 μm
stanowiły ~95% całości populacji, których rozkład przedstawiono na
rys. 1a i b oraz rys. 2a i b.
Rozkłady rozmiarów otrzymane dla dysz o szerokości 0,5 mm pokazują dostrzegalny wpływ zmienianych w badaniach parametrów. Jednak bardziej zwarte i przesunięte w kierunku mniejszych rozmiarów
są rozkłady dla szerszej szczeliny, nawet dla niższej prędkości równej
-1
2,78 m·s . Możliwym powodem przesunięcia się ekstremum w lewo
jest większy pęd zderzających się strumieni, choć badania prowadzone
są przy tych samych prędkościach dla obu dysz.
Z punktu widzenia rozmiaru kryształów i węższego zakresu jego
zmienności [1] korzystniejsze są dysze o szerokości 1 mm. Nawet przy
-3
niższym stężeniu równym 0,003 mol·dm , jak widać na rys. 2a, dają
bardziej zwarte rozkłady, a więc kryształy o węższej frakcyjności niż
dysze węższe o szerokości 0,5 mm (Rys. 1a).
LITERATURA
[1] J. M. Hacherl, E. L. Paul H. M. Buettner: AIChE Journal, 49, nr 9, 2352
(2003).
[2] D. Begon, G. Pfefer, M. Kohl: US Patent 6558651 (2005).
[3] Si-Shen Feng, Shu Chien: Chem. Eng. Sci., 58, 4087 (2003).
[4] B. K. Johnson, R. K. Prud’homme: AIChE Journal, 49, nr 9, 2264 (2003).
[5] B. K. Johnson, R. K. Prud’homme: Aust. J. Chem., 56, 1021, (2003).
[6] H. Chiou, H. K. Chan, D. Heng, R. K. Prud’homme: J. Aeros. Sci., 36, nr 6,
500 (2008).
[7] A. J. Mahajan, D. J. Kirwan: AIChE Journal, 42, nr 7, 1801 (1996).
[8] Process for the preparation of crystalline nano-particle dispersions, http://
www.freshpatents.com/Process-for-the-preparation-of-crystalline-nanoparticle-dispersions.
[9] R. Dauer, J. E. Mokrauer, W. J. McKeel: US Patent 5578279 (1996).
[10] D. J. Am Ende, T. C. Crawford, N. P. Weston: US Patent 6558435 (2003).
[11] D. J. Am Ende, S. J. Brenek:
http://americanpharnmaceuticalreview.com/article.asp?article=69
[12] K. Pindur, R. Pawełczyk: Chem. Process. Eng., 29, 827 (2008).
Praca została wykonana w ramach projektu badawczego własnego
N 208 1895 33.