Rozwój API
Transkrypt
Rozwój API
Process considerations during API development Pharmaceutical Technology Europe Mahesh S.Phansalkar Nandita P. Shetgirl Opracowały: Barbara Budnik Magda Bukowska Celem pracy chemików w R&D: • wysoka jakość • łatwa walidacja • łatwość w przenoszeniu skali Proces musi być: • • • • • powtarzalny wydajny ekonomiczny bezpieczny przyjazny dla środowiska WaŜne elementy to: Dokumentacja: • Kwalifikacja i kalibracja wag i odwaŜników, wskaźników temperatury, materiały odniesienia • Szczegółowe protokoły z czynności kwalifikacyjnych i kalibracyjnych • Inne doświadczenia i obserwacje • Przebieg procesu • Dane analityczne Rozwój API • • • • • • • Naruszenie patentu Niezgodności w surowcach (jakość i zaopatrzenie) Niestabilne/niebezpieczne surowce Kosztowne surowce Niebezpieczne dla środowiska reakcje Niskie wydajności reakcji Trudny do osiągnięcia stopień czystości (enancjomery, formy polimorficzne) • Powiększanie skali • Stabilność dotycząca produktów i produktów pośrednich • Trudne do przeprowadzenia procesy (dostosowanie do fabryki) Koszty • Surowce • Materiały pakujące • Praca Zwiększenie wydajności Inna droga syntezy Inne reagenty (tańsze) Optymalizacja procesu (skrócenie cyklu) – Ponowne uŜycie materiałów (np. regeneracja rozpuszczalników) – – – – Przyjazność środowisku • Recycling • Rozpuszczalniki i produkty, które nie przereagowały • Neutralizacja odpadów Rozpuszczalniki • Klasa I Benzen, tetrachlorek wegla,1,2-dichloroetan, 1,1dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan • Klasa II Toluen, dichlorometan, chloroform, etylenoglikol • Klasa III Aceton, etanol, 1-butanol, kwas mrówkowy Dostosowanie do warunków fabryki Zamiast Odparowywać rozpuszczalnik do sucha Chromatografia kolumnowa NaleŜy Krystalizacja lub wytracanie a następnie filtracja lub sączenie Krystalizacja lub selektywne strącanie Trudności z: • roztworami lepkimi, które trzeba transportować • reakcjami wymagającymi niskich temperatur lub wysokiego ciśnienia Bezpieczeństwo • MSDS (material safety data sheets) • Oszacowanie ryzyka i podjęcie odpowiednich kroków • Większość reakcji egzotermiczna • Oznaczenie DSC (differential scanning calorimetry) • Niebezpieczeństwo wybuchu, rozkładu, powstania zanieczyszczeń • Thermal grawimetric analisis, adiabatic calorymetry • Dust explosion Sprawdzeni sprzedawcy • Audyty • Certyfikaty analiz CoA i MSDS • Potwierdzenie rzetelności dostawcy Symulowanie środowiska fabryki • Podobne materiały konstrukcyjne (MOC) • Kształt naczyń, typ mieszadła, ilość przegród, stopnia D:L • Ta sama sekwencja ładowania surowców • Podobne parametry mieszania (moc/j. masy reakcyjnej, prędkość) • Podobne media filtrujące • Parametry suszenia, suszarki • Odpowiednie procedury pobierania próbek czynniki podnoszenia skali • Proces wymaga więcej czasu bo większa objętość materiałów • KaŜdy etap procesu przenosi się osobno: mieszanie, suszenie, wirowanie • Dodawanie surowców • Filtracja • Suszenie • Utrzymanie temperatury procesu Określenie CPP • Temp, ph, czas trwania procesu • Parametry surowców (stopień zanieczyszczenia, zawartość wody) • • • • • • • • Krytyczne obserwacje Zmiana koloru, stanu skupienia R-cja endo- i egzotermiczne, sublimacja Pienienie się, dymienie Typ reakcji- łagodna energiczna Stopień filtracji Charakterystyka przepływu płynów Natura produktu (klejący, krystaliczny, lepki, półstały) Zgodność chemiczna NaleŜy zbadać zgodność chemiczną reagentów z elementami fabryki (z czym styka się produkt- filtry, uszczelki, rury przesyłające produkt) →w wyniku reakcji mogą powstawać zanieczyszczenia Proces czyszczenia • Dobór rozpuszczalnika • Obserwacja procesu czyszczenia • Analiza popłuczyn • Ustalenie krótkoterminowej stabilności produktów R&D i prod. pośrednich • „ZamroŜenie” specyfikacji (by nie zmieniać wymagań) • Standardy procesu • Testy na stabilność • Enancjoselektywność – Inny izomer zanieczyszczenie – Ryzyko epimeryzacji – Dokładna kontrola procesu Polimorficzne formy • RóŜne właściwości Rozpuszczalność, biodostępność, gęstość nasypowa • Polimorfizm – UŜyty rozpuszczalnik – Temperatura – Droga syntezy – Warunki przechowywania • Fourier Transform Infrared Spectroscopy • X-Ray Powder Diffraction • Differential Scanning Calorimetry Podsumowanie • Dokumentacja • Koszty • Przyjazność środowisku/toksyczno ść • Bezpieczeństwo materiały/proces • Zgodność chemiczna • CPP • Procedury mycia • Dostosowanie procesu do warunków fabryki • Stabilność surowce/produkty • Formy polimorficzne/ enancjomery Im dokładniej i im więcej czynników w laboratorium R&D weźmiemy pod uwagę tym łatwiej będzie nam przystosować proces do warunków fabryki. Otrzymamy wydajny proces i produkty o wysokiej czystości Dziękujemy za uwagę