Rola tlenku azotu w ostrym zapaleniu trzustki The role of nitric oxide

Rola tlenku azotu w ostrym zapaleniu trzustki The role of nitric oxide

PRACE POGL¥DOWE
Józefa PANEK
Jakub ZASADA
Rola tlenku azotu w ostrym zapaleniu trzustki
The role of nitric oxide (NO) in acute pancreatitis
II Katedra Chirurgii Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagielloñskiego, Kraków
Kierownik Katedry: Prof. dr hab. Danuta Karcz
Dodatkowe s³owa kluczowe:
proliferacyjna retinopatia cukrzycowa
œródkomórkowa cz¹steczka adhezyjna-1
cz¹steczka adhezji komórkowej naczyñ-1
IL-6
TNF-a
angiogeneza
leukocyty
Additional key words:
proliferative diabetic retinopathy
intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)
vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)
IL-6
TNF-a
angiogenesis
leucocyte
Adres do korespondencji:
Dr hab. med. Józefa Panek
II Katedra Chirurgii CM UJ
31-501 Kraków, ul. Kopernika 21
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 7-8
Opinie odnoœnie roli tlenku azotu
w ostrym zapaleniu trzustki s¹ ró¿norodne. Wg jednych autorów zwiêkszony poziom tlenku azotu wywiera pozytywny wp³yw na przebieg ostrego zapalenia trzustki, inni odwrotnie wskazuj¹ na jego negatywne oddzia³ywanie
w tym schorzeniu. Spe³nia on wiele ró¿norodnych funkcji w organiŸmie. Reguluje ciœnienie krwi, rozszerza miêœniówkê g³adk¹, bierze udzia³ w procesach
neurotransmisji a tak¿e w specyficznej
i niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej ustroju. Reguluj¹c mikrokr¹¿ennie trzustkowe, wp³ywa na przebieg
ostrego zapalenia trzustki zarówno w
jego lekkiej, jak i ciê¿kiej postaci kliniczne. Produkowany jest tak¿e w pêcherzykach p³ucnych i jest przynajmniej w
czêœci odpowiedzialny za p³ucne powik³ania w przebiegu tej choroby.
The hypothesis of the role of nitric
oxide (NO) in acute pancreatitis (AP)
is variable. According to some authors, increased level of nitric oxide
has a positive influence on the course
of AP. On the other hands, others show
negative role of NO in this disease. NO
plays many different roles in the organism. It regulates blood pressure, relaxes smooth muscle, plays a role in
neurotransmition (for instance in specific and nonspecyfic immunological
responses). NO regulates microcirculation within the pancreas and has an
impact on the clinical courses of the
mild as well as severe forms of the disease. It is also produced in the lungs
alveoli and it is partly responsible for
pulmonary complications of AP.
Opinie odnoœnie roli tlenku azotu (NO)
w ostrym zapaleniu trzustki (OZT) s¹ ró¿norodne. Wg jednych autorów zwiêkszony
poziom NO wywiera pozytywny wp³yw na
przebieg OZT, inni odwrotnie wskazuj¹ na
jego negatywne oddzia³ywanie w tym schorzeniu. NO mo¿e wykazywaæ dzia³anie toksyczne zarówno dla komórek go produkuj¹cych, jak i tkanek s¹siaduj¹cych. OdpowiedŸ na cytotoksyczne dzia³anie NO jest
ró¿na ze strony ró¿nych organów. Pewn¹
opornoœæ na cytotoksyczne dzia³anie NO
wykazuj¹ hepatocyty [8,19].
Tlenek azotu jest gazem. Droga miêdzy
generowaniem tlenku azotu z L-arginy a jego
oddzia³ywaniem na komórki docelowe jest
zupe³n¹ enigm¹ [19]. Jest produkowany z
L-argininy pod wp³ywem syntazy tlenku azotu. Wymienia siê przynajmniej trzy jej izoformy: nNOS (neuronalna syntaza tlenku
azotu) i eNOS (endotelialna syntaza tlenku
azotu) – obydwie izoformy (konstytutywne)
uzale¿nione od stê¿enia wapnia i kalmomoduliny [10,35]. Te formy syntazy tlenku azotu dzia³aj¹ na terenie mózgu (m.in. proces
zapamiêtywania) i mikrokr¹¿enia (endothelium). Trzecia jej izoforma, induktywna
(iNOS) syntaza tlenku azotu, niezale¿na od
stê¿enia wapnia, generowana jest w neutrofilach, makrofagach i innych komórkach
eksponowanych na dzia³anie cytokin prozapalnych (TNF-a, IL-1b, interferonu-g) lub polisacharydów (endotoksyn), miêdzy innymi
komórki przewodu pokarmowego i trzustki.
Udowodniono, ¿e NO jest bardzo aktywnym rodnikiem tlenowym z czasem pó³trwania wynosz¹cym 5 sekund [8]. Moleku³a tlenku azotu jest zatem bardzo niestabilna. Na-
tomiast produkty jej przemian w postaci azotanów i azotynów s¹ bardziej stabilne. Co
wiêcej ich ca³kowity pomiar w dobowym
moczu dobrze odzwierciedla proces syntezy tlenku azotu [35].
Tlenek azotu spe³nia wielorakie funkcje
w ustroju. Jest czêœci¹ odpowiedzi immunologicznej tak niespecyficznej, jak i specyficznej. W specyficznej odpowiedzi immunologicznej rola NO jest niejasna, niemniej
jednak nie mo¿na wykluczyæ, ¿e bierze on
udzia³ w prezentacji antygenu kompetentnym komórkom. Moduluje czynnoœæ krwinek
bia³ych, a œródkomórkowy poziom NO odpowiada za zjawisko chemotaksji, fagocytozy i degranulacji [35].
Aktywacja neutrofili, jak równie¿ makrofagów zwi¹zana jest ze zwiêkszon¹ aktywnoœci¹ iNOS (induktywnej syntazy tlenku
azotu) [19].
NO reguluje ciœnienie krwi. NO jest bowiem uwalniany przez endothelium, ale
wp³ywa tak¿e na wydalanie sodu przez nerki [19]. Ponadto NO hamuje agregacjê p³ytek krwi, rozluŸnia miêœniówkê g³adk¹ i bierze udzia³ w neurotransmisji [1]. Hamuje j¹drowy czynnik transskrypcyjny kappa B i tym
samym hamuje dzia³anie cytokin prozapalnych i moleku³ adhezyjnych [2,34]
G³ównym generatorem NO s¹ komórki
œródb³onka (endothelium), makrofagi i p³ytki krwi. Komórki œródb³onka produkuj¹ NO
na drodze aktywacji konstytutywnej syntazy tlenku azotu (cNOS). W procesach zapalnych w wyniku aktywacji cytokinami lub
lipopolisacharydami nastêpuje aktywacja
induktywnej jego izoformy (iNOS).
495
Mikrokr¹¿enie a tlenek azotu
Œródb³onek naczyñ to 800 m2 powierzchni, a zdaniem innych stanowi on 1% masy
cia³a i jego powierzchnia wynosi oko³o 5000
m2 [9,18].
Sródb³onek naczyñ produkuje tlenek
azotu (NO) na drodze aktywacji tzw. e-syntazy NO (endothielial), która nale¿y do form
cNOS (konstytutywnej formy syntazy tlenku azotu). AktywnoϾ tej izoformy syntazy
tlenku azotu uzale¿niona jest œrodkomórkowego poziomu jonów wapniowych.
Izoforma eNOS produkuje NO w systemie naczyniowym i jest decyduj¹cym czynnikiem jego rozszerzenia [10]. Mo¿e byæ
zatem odpowiedzialna za niskie ciœnienie
têtnicze, które jest charakterystyczne dla
stanów septycznych. Cechuje je wówczas
niski opór naczyniowy i dobra odpowiedŸ na
leki obkurczaj¹ce naczynia. Dowodem na to,
i¿ nadmierna produkcja NO mediuje stany
przebiegaj¹ce z obni¿onym ciœnieniem têtniczym krwi wynika z zastosowania inhibitorów syntazy NO, jak N-monomethyl-L-arginine (L-NMMA) która to powoduje wzrost
ciœnienia têtniczego u uœpionych zwierz¹t
eksponowanych na dzia³anie lipopolisacharydów (LPS) lub TNF a tak¿e odpowiedŸ na
katecholaminy wyizolowanych w eksperymencie naczyñ eksponowanych na dzia³anie endotoksyn [10]. Tlenek azotu pierwotnie nazwany by³ Endothelium Derived Relaxing Factor (œródb³onkowy czynnik rozszerzaj¹cy naczynia) – EDRF. NO bêd¹cy efektem dzia³ania konstytutywnej izoformy eNOS
odpowiada za spoczynkowy tonus naczyniowy u ludzi [38]. NO oprócz roluŸniaj¹cego
wp³ywu na miêœniówkê i hamowania agregacji p³ytek krwi moduluje zdolnoœæ erytrocytów do ich odkszta³cania [15,20,25,27]. W
trzustce NO odgrywa istotn¹ rolê w utrzymaniu prawid³owego przep³ywu krwi [16]. W
eksperymentalnym modelu OZT dodanie LARG, bêd¹cej Ÿród³em NO, powodowa³o
zmniejszenie obrzêku i obni¿enie aktywnoœci amylazy. Te dane w poœredni sposób
wskazuj¹, ¿e NO wp³ywa na poprawê
ukrwienia trzustki poprzez mikrokr¹¿enie i
tym samym pe³ni protekcyjn¹ rolê przed progresj¹ zmian zapalnych w obrêbie trzustki.
Zastosowanie inhibitorów eNOS w postaci L-NAME w doœwiadczalnym OZT powodowa³o istotny wzrost aktywnoœci enzymów trzustkowych i nasilenie zmian histologicznych typowych dla zmian martwiczych [22].
Interakcja tlenku azotu i neutrofili
Udowodniono korelacjê pomiêdzy kr¹¿¹cymi neutrofilami, a poziomem NO u chorych na wstrz¹s septyczny. Szereg danych
eksperymentalnych przemawia za tym, ¿e
w³aœnie neutrofile w tych stanach klinicznych
s¹ Ÿród³em NO. Udowodniono przy pomocy RT-PCR (odwrotna transkryptaza – ³añcuchowa reakcja polimerazy) ekspresjê
mRNA dla iNOS w kr¹¿¹cych neutrofilach.
Taka sytuacja ma miejsce wtedy, gdy stymulacja neutrofili nastêpuje pod wp³ywem
lipopolisachyrydów lub TNF-a a tak¿e IL-1b.
Wiadomo, ¿e iNOS pobudzana jest przez
prozapalne cytokiny i lipopolisacharydy [
8,12,17]. W sepsie wraz z poziomem cytokin wzrasta poziom lipopolisacharydów [29].
Cytokiny szczególnie te o prozapalnym cha496
rakterze s¹ odpowiedzialne za rozwój zespo³u uogólnionej reakcji zapalnej- SIRS
(Severe Inflammatory Response Syndrome). Wœród nich nale¿y wymieniæ TNF-a,
IL-1b, IL-6, IL-8. Istnieje równie¿ hipoteza
Reidenknechta, ¿e to nadmierna stymulacja uk³adu bia³okrwinkowego odpowiedzilna jest za generacjê tych cytokin [28].
Stwierdzono, ¿e wraz ze wzrostem liczby
krwinek bia³ych wzrasta w nich ekspresja
iNOS. Przyjmuje siê, ¿e NO ma z kolei regulacyjny wp³yw na liczbê krwinek bia³ych
w krwi obwodowej.
NO bêd¹c tak¿e œródkomórkowym przekaŸnikiem bierze istotny udzia³ w procesach
fagocytozy, a tak¿e w chemotaksji i degranulacji.
Neutrofile na terenie mikrokr¹¿enia ulegaj¹ adherencji do œciany endothelium uwalniaj¹c przy tym toksyczne substancje, wœród
których nale¿y wymieniæ chocia¿by elastazê, czy wolne rodniki tlenowe (WRT) u chorych z infekcj¹, po du¿ych urazach czy te¿
we wstrz¹sie. Uwolniony przez neutrofile NO
nasila uszkodzenie tkanek i przyczynia siê
do rozwoju MOF [35].
Zród³em lipopolisachyrydów u chorych
septycznych jest z regu³y przewód pokarmowy. Stwierdzono korelacjê pomiêdzy poziomem lipopolisacharydów, a przepuszczalnoœci¹ bariery œluzówkowej jelita
[12,26,33]. Systemowa obecnoœæ endotoksyn jest poœrednim dowodem na istnienie
tzw. translokacji bakteryjnej [26]. W endotoksemii obserwowano produkcjê przeciwcia³ klasy IgG i IgM. Wg Rahmana i wsp. w
praktyce klinicznej lepszym jest oznaczenie
wskaŸnika IgG do IgM skierowanych przeciwko rdzeniowi lipopolisacharydu endotoksyn tzw. EndoCAb (Endotoxin-Core Antibody) [24,26]. Zmiany przepuszczalnoœci œciany jelita œciœle koresponduj¹ z wartoœci¹ tego
wskaŸnika. Obserwowany wzrost NO w ciê¿kich postaciach OZT mo¿e byæ wynikiem
mediowania procesu zapalnego przez neutrofile i monocyty, aktywowane miejscowo
lub systemowo [26].
Zastosowanie inhibitorów e-syntazy NO
prowadzi do zwiêkszonej œmiertelnoœci w
eksperymentalnym OZT [1]. Efektem tego
jest bowiem zwê¿enie naczyñ, nadciœnienie
i redukcja wyrzutu sercowego [1]. Wiadomo, ¿e zwê¿enie naczyñ pogarsza wyniki
eksperymentalnego OZT [1]. Wykazano tak¿e, ¿e inhibitory syntazy NO powoduj¹ obni¿enie produkcji endogennej prostaglandyny, która zwiêksza przep³yw trzustkowy
w eksperymentalnym OZT i ma tak¿e cytoprotekcyjne dzia³anie poprzez stabilizacjê
lizosomów i membran mitochondrialnych
[5,11,13]. L-arginina (donor NO) zastosowana w eksperymentalnym OZT obok wa¿nych
i istotnych zmian naczyniowych wp³ywa tak¿e na zmniejszenie adherencji leukocytów i
ich emigracjê do mi¹¿szu zapalnie zmienionej trzustki [22,30,31,32,34, 37]. Tak wiêc
tzw. donory NO odgrywaj¹ protekcyjn¹ rolê
w stanach zapalnych w samej trzustce.
Tlenek azotu w OZT o ró¿nym
stopniu ciê¿koœci choroby
W trzustce NO jest syntetyzowany przez
kontytutywne izoformy syntazy NO z L-argininy. Zdaniem Wernera NO ma pozytywny wp³yw zarówno w lekkich, jak i ciê¿kich
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 7-8
postaciach OZT. Zmniejsza on bowiem
obrzêk trzustki poprzez wp³yw na ³o¿ysko
naczyniowe [37]. Donory NO redukuj¹ akumulacjê neutrofili w trzustce w przebiegu
OZT i poprawiaj¹ przep³yw trzustkowy, a tak¿e poprawiaj¹ wysycenie hemoglobiny tlenem. Niedotlenienie i nagromadzenie leukocytów s¹ bowiem g³ównymi przyczynami
zwiêkszonej produkcji wolnych rodników tlenowych (WRT). Ponadto NO dzia³a tak¿e
jako wymiatacz rodników tlenowych redukuj¹c przede wszystkim anion nadtlenkowy
produkowany przez aktywne neutrofile. NO
ma bowiem wiêksze powinowactwo do anionu nadtlenkowego ani¿eli dysmutaza nadtlenkowa. Najwa¿niejszym wydaje siê jednak to, i¿ NO utrzymuje „integracjê” naczyniow¹ i ten mechanizm wydaje siê byæ niezale¿ny od nacieku neutrofili, które zwiêkszaj¹ przepuszczalnoœæ naczyñ we wczesnym okresie choroby. Integralnoœæ naczyñ
zagro¿ona jest bowiem przez ró¿ne toksyczne substancje uwalniane z adherentnych do
œciany naczyñ neutrofili. Powoduje to tak¿e
zmniejszenie infiltracji aktywnymi leukocytami zapalnie zmienionej trzustki. Werner
udokumentowa³, ¿e pierwotny wp³yw NO w
OZT polega na modulacji reakcji leukocytów z endothelium. Wykazano, ¿e NO mo¿e
tak zwiêkszaæ, jak i obni¿aæ generacjê WRT
przez leukocyty w zale¿noœci od jego stê¿enia [37].
W licznych pracach doœwiadczalnych
udokumentowano, ¿e cNOS pomaga utrzymaæ barierê œluzówkow¹ przewodu pokarmowego w warunkach fizjologicznych, jak i
patologicznych. NO bowiem zabezpiecza
przep³yw œluzówkowy, hamuje adherencjê
leukocytów i agregacjê p³ytek, a tak¿e dzia³a jako wymiatacz rodników tlenowych. W
warunkach doœwiadczalnych zastosowanie
L-ARG, bêd¹cej donorem NO, powodowa³o zmniejszenie obrzêku trzustki i zmniejszenie sekrecji amylazy. Natomiast niekontrolowane uwalnianie du¿ej iloœci NO w wyniku stymulacji iNOS prowadzi do uszkodzenia tkanek. Przyjmuje siê, ¿e w OZT dochodzi do aktywacji iNOS tak, jak w sepsie, oparzeniu czy innych procesach zapalnych [33].
NO ma dzia³anie prozapalne i antyzapalne.
Prozapalna funkcja NO wynika z jego dzia³ania jako rodnika tlenowego i obejmuje nitrosylacjê grup siarkowo-¿elazowych i miejsc
tyrozynowych, inaktywacjê hemu i perooksydacjê lipidów [2,21]. Przeciwzapalne jego
dzia³anie to redukcja agregatów p³ytkowych,
zmniejszenie aktywnoœci komórek zapalnych, relaksacja miêœniówki g³adkiej a tak¿e inhibicja j¹drowego czynnika transkrypcyjnego, efektem czego jest obni¿enie poziomu prozapalnych cytokin i moleku³ adhezyjnych. Tak wiêc hamowanie aktywnoœci
iNOS mo¿e mieæ bardzo korzystny wp³yw w
OZT. Wyniki badañ eksperymentalnych w
tym wzglêdzie nie s¹ jednoznaczne. Nale¿y
podkreœliæ, ¿e NO produkowany w wyniku
aktywnoœci cNOS ma dobroczynny wp³yw,
albowiem utrzymuje on prawid³owe mikrokr¹¿enie. Natomiast u¿ycie nieselektywnych
inhibitorów NOS mo¿e powodowaæ niedokrwienie i pogorszyæ wyniki leczenia OZT.
Allan wykaza³ w modelu doœwiadczalnym
OZT u szczurów, ¿e selektywne inhibitory
iNOS zmniejszaj¹ zakres martwicy t³uszczowej oraz ograniczaj¹ zakres zmian krwotoczJ. Panek i J. Zasada
nych w trzustce [1]. Ekspozycja na du¿e iloœci NO, bêd¹cego nastêpstwem aktywacji
iNOS, prowadzi do niekorzystnych zmian.
Zahamowanie aktywnoœci iNOS zmniejsza
stopieñ translokacji bakteryjnej i poprawia
warunki hemodynamiczne w warunkach
zwiêkszonej aktywnoœci iNOS, a wiêc sepsy i endotoksemii.
Udowodniono tak¿e, ¿e poziom CRP
tak¿e powoduje istotny wzrost ekspresji
iNOS w neutrofilach. Zdaniem Roumena i
wsp. tak pobudzone neutrofile gromadz¹ siê
w organach, które nastêpnie ulegaj¹ niedomodze [29].
W warunkach eksperymentalnych na
zwierzêtach udokumentowano wiêksze dobowe wydalanie azotanów i azotynów z
moczem u chorych na ciê¿kie martwicze
postacie choroby [26]. NO jest jednym z
istotnych mediatorów sepsy i MOF [3,35].
INOS bierze udzia³ w patofizjologii wstrz¹su septycznego. NO generowany w tych stanach przez iNOS odpowiada za rozszerzenie naczyñ, spadek ciœnienia i spadek rzutu sercowego.
Wp³yw tlenku azotu na tkankê
p³ucn¹ w przebiegu OZT
Makrofagi s¹ zdolne do produkcji NO
przy stymulacji endotoksynami [14]. Udowodniono, ¿e inhibitory proteaz serynowych
moduluj¹ aktywnoœæ syntazy NO w makrofagach pêcherzykowych. W warunkach doœwiadczalnych ceruleina powoduje formowanie siê obrzêku równie¿ w obrêbie tkanki p³ucnej. Dowodem na to jest wzrost
W(weight): D (dry) tkanki p³ucnej (lung ratio), wzrost przecieku w mikrokr¹¿eniu
(wzrost stê¿enia protein w BAL – BronchoAlveolar Lavage) a tak¿e infiltracja neutrofilami mi¹¿szu p³ucnego ( wzrost aktywnoœci myeloperoxydazy) [6,7,23]. Zahamowanie syntazy NO (L_NAME) powoduje nasilenie zmian naczyniowych w postaci zwiêkszonego przecieku, obrzêku i zwiêkszonej
infiltracji neutrofilami. Hamowanie uwalniania WRT równie¿ ma korzystny wp³yw na
stopieñ uszkodzenia tkanki p³ucnej. Podobny efekt otrzymano po zastosowaniu przeciwcia³ monoklonalnych ukierunkowanych
na TNF-a, która to cytokina wp³ywa na uwalnianie szeregu mediatorów z neutrofili. Niedomoga oddechowa jest zatem mediowana tak przez neutrofile, jak i przez NO. Tlenek azotu wp³ywa tak¿e na interakcjê neutrofilii z endothelium hamuj¹c generacjê
anionu nadtlenkowego. Z kolei WRT inaktywuj¹ NO uwalniany przez endothelium.
Zwiêkszona ucieczka p³ynów i bia³ka z ³o¿yska naczyniowego jest nastêpstwem adherencji neutrofili do œródb³onka. NO stosowane w postaci wziewnej powoduje rozszerzenie naczyñ. Mo¿e zmniejszaæ zatem
przecieku w p³ucach i obni¿aæ nadciœnienie
p³ucne. Dalszych badañ wymaga natomiast
kwestia jego wp³ywu na interakcjê œródb³onka z neutrofilami.
Udzia³ w rozwoju niedomogi p³ucnej w
przebiegu OZT ma tak¿e fosfolipaza A2
(PLA2). Fosfolipaza A2 powoduje rozpad
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 7-8
fosfatydylocholiny do lizofosfatydylocholiny
i kwasów t³uszczowych, które bezpoœrednio
uszkadzaj¹ b³ony komórek œródb³onka pêcherzyków p³ucnych. Uszkodzenie b³on
komórek pêcherzykowo-w³oœniczkowych
przyczynia siê do ich zwiêkszonej przepuszczalnoœci i przynajmniej w czêœci zmiany te
odpowiedzialne s¹ za rozwój powik³añ p³ucnych w przebiegu ostrego zapalenia trzustki [4]. Inhibitory PLA2 redukuj¹ generacjê NO
i anionu nadtlenkowego [36]. PLA2 indukuje bowiem iNOS i generacjê NO z makrofagów p³ucnych
Tak wiêc tlenek azotu jest istotnym czynnikiem reguluj¹cym homeostazê ³o¿yska
naczyniowego. Niekontrolowane jego uwalnianie w stanach ekspozycji na uraz, drobnoustroje, czy te¿ prozapalne cytokin prowadzi do zaburzeñ, przede wszystkim w
mikrokr¹¿eniu.
Piœmiennictwo
1. Alhan E., Kucuctula U., Ercin C.: The effects of nitric oxide synthase inhibitors on acute necrotising
pancreatitis in rats. Eur. J. Surg. 1998, 164, 697.
2. Ayub K., Serracino-Inglott F., Wiliamson R.C.N.,
Mathie R.T. et al.: Expression of inducible nitric oxide synthase contributes to the development of pancreatitis following pancreatic ischemia and reper-fusion. Br. J. Surg. 200, 88, 1189.
3. Brussel T., Jorg M.: Nitric oxide synthesis inhibition
in septic shock. Crit. Care. Med. 1995; 23: 412.
4. Buchler M., Malferheiner P., Schadlich H. et al.:
Role of phospholipase A2 in human acute pancreatitis. Gastroenterology 1989, 97, 1521.
5. Closa D., Hotter G., Rosello C.F.et al.: Prostanoid
and oxygen free radicals in early stages of experimental pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 1994, 39, 1537.
6. Cuzzocrea S., Genovese T., Mazzon E. et al.:
Reduction in the development of cerulein-induced
acute pancreatitis by treatment with M40401. A new
selective superoxide dismutase mimetic. Shock
2004, 22, 254.
7. Cuzzocera S., Mazan E., Dugo L. et al.: Inducible
nitric oxide synthase - deficient mice exhibit resistance to the acute pancreatitis induced by cerulein.
Shock 2002, 17, 416.
8. Dabrowski A., Gabryelewicz A.: Nitric oxide contributes to multiorgan oxidative stress in acute experimental pancreatitis. Scand. J. Gastroenterol.
1994, 29, 943.
9. Davies M.G., Hagen P.O.: The vascular endothelium: a new horizon. An. Surg. 1993, 218, 593.
10. Evans T., Carpenter A., Silva A., Cohen J.: Inhibition of nitric oxide synthase in experimental gram negative sepsis. J. Infectious. Dis. 1994, 169, 343.
11. Farias L.R., Frey C.F., Holcrot J.W., Gunther E.:
Effect of prostanglandin blocker on ascites fluid in
pancreatitis. Surgery 1985, 98, 571.
12. Fink M.P.: Nitric oxide and the gut: One pore piece
in the puzzle. Crit. Care 1999, 7, 249.
13. Hirano T., Manabe T., Tobe T.: Cytoprotective effect
of prostanglandins and a new potent protease inhibitor in acute pancreatitis. Am. J. Med. Sci. 1992,
304, 154.
14. Jorens P.G., van Overveld F.J., Bult H.: L-arginine
dependent production of nitrogen oxides by rat pulmonary macrophages. Eur. J. Pharmacol. 1991, 200,
205.
15. Korbut R., Gryglewski R.J.: Nitric oxide frim polymorphonuclear leukocytes modulate red blood cell
deformability in vitro. Eur. J. Pharmacol. 1993, 234,
17.
16. Konturek S.J., Bilski J., Konturek P.K. et al.: Role
of endogenous nitric oxide in the control of canine
pancreatic secretion and blood flow. Gastroenterology 1993, 104, 896.
17. Leindler L., Morschl E., Laszlo F. et al.: Importance
of cytokines, nitric oxide, and apoptosis in the patho-
logical process of necrotizing pancreatitis in rats.
Pancreas 2004, 29, 157.
18. Mileski W.J.: Sepsis.: What is it recognize it. Surg.
Clin. North. Am. 1991, 71, 749.
19. Moncada S.: Nitric oxide gas:mediator, modulator,
and pathophysiologic entity. J. Lab. Clin. Med. 1992,
120, 187.
20. Moncada S., Radomski M.W., Polmer R.M.: Endothelium derived relaxing factor: identification as
nitric oxide and role in the control of vascular tone
and platelet function. Biochem. Pharmacol. 1988, 37,
2595.
21. Mustafa O., Refik M.M., Mehmett Y., et al.: The role
of inducible nitric oxide synthase inhibitor,
meropenem and taurine in experimental acute necrotizing pancreatitis. Pancreas 2003, 26, 357.
22. Nishino T., Watanabe S-i., Oyama H. et al.: An
endothelial nitric oxide synthase inhibitor aggravates
CDL-induced acute pancreatitis in rats. Pancreas
1999, 19, 390.
23. O`Donovan D.A., Kelly C.J., Abdih D. et al.: Role
of nitric oxide in lung injury associated with experimental acute pancreatitis. Br. J. Surg. 1995, 82, 1122.
24. Penalva J., Martinez J., Laveda R. et al.: A study
of intestinal permeability in relation to the inflammatory response and plasma endocab IgM levels in
patients with acute pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol. 2004, 38, 512.
25. Radomski M.W., Palmar R.M., Moncada E.: Comparative pharmacology of endothelium- derived relaxing factor, nitric oxide and prostacyclin in platelets. Br. J. Pharmacol. 1987, 97, 181.
26. Rahman S.H., Ammori B.J., Larvin M., McMahon
M.J.: Increased nitrix oxide excretion in patients with
severe acute pancreatitis: evidence of an endotoxin
mediated inflammatory response? Gut 2003, 52, 270.
27. Rau B., Bauer A., Wang A., Gansague F. et al.:
Modulation of endogenous nitric oxide synthase in
experimental acute pancreatitis: role of Anti-ICAM-1
and oxygen free radical scavengers. Ann. Surg.
2001, 233, 195.
28. Rindenknecht H.: Fatal pancreatitis, a consequence
of excessive leukocyte stimulation? Int. J. Pancreatol.
1988, 3, 105.
29. Roumaen R.M.H., Hendriks T., Ven-Jongekrijg T.
et al.: Cytokine patterns in patients after major vascular surgery, hemorrhagic shock, and severe blunt
trauma. Ann. Surg. 1993, 218, 769.
30. Sanchez-Bernal C., Garcia-Morales O., Doiminguez C. et al.: Nitric oxide protects against pancreatic subcellular damage in acute pancreatitis. Pancreas 2004, 28, e9.
31. Sandstrom P., Brooke-Smith M., Tomas A. et al.:
Highly selective inhibition of inducible nitric oxide
synthase ameliorates experimental acute pancreatitis. Pancreas 2005, 30, e10.
32. Sandstrom P., Gasslander T., Sundqvist T. et al.:
Depletion of serum L-arginine in patients with acute
pancreatitis. Pancreas 2003, 27, 261.
33. Simsek I., Refik M., Yasar M. et al.: Inhibition of
inductible nitric oxide synthase reduces bacterial
translocation in a rat model of acute pancreatitis.
Pancreas 2001, 23, 296.
34. Stewart A.G., Barker J.E., Hickey M.J.: Nitric oxide in ischemia-reperfusion injury. [In:] Grace PA,
Mathie RT, eds. Ischemia-Reperfusion Injury. Oxford:
Blackwell Science, 1999, 180.
35. Tsukakura Y., Morisaki T., Horita Y. et al.: Expression of inducible nitric oxide synthase in circulating
neutrophils of the systemic inflammatory response
syndrome and septic patients. World. J. Surg. 1998,
22, 771.
6. Tsukahara Y., Morisaki T., Horita Y. et al.: Phospholipase A2 mediates nitric oxide production by alveolar macrophages and acute Lung injury in pancreatitis. Ann. Surg. 1999, 229, 385.
37. Werner J., Fernandez-del Castillo C., Rivera J.A.
et al.: On the protective mechanism of nitric oxide in
acute pancreatitis. Gut 1998, 43, 401.
38. Vallance P., Collier J., Moncada S.: Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arterial
tone in men. Lancet 1989, 2, 997.
497