prewencja osteoporoz..

Farmakoterapia
Farmakologiczna i niefarmakologiczna prewencja osteoporozy
Zainteresowanie naukowców osteoporozą trwa ponad
30 lat, a podyktowane jest faktem, iż dane prognostyczne
wskazują na możliwość pogłębienia problemu powikłań
tej choroby w następnych dekadach. To skłania do zwrócenia uwagi na aspekt prewencji osteoporozy, a także
znalezienia odpowiedzi na pytanie, jak postępować terapeutycznie.
Zaawansowana osteoporoza może przebiegać ze złamaniami, z nasileniem których zwiększa się prawdopodobieństwo
śmierci (liczne złamania kręgosłupa
i złamanie szyjki kości udowej). Konsensus i zalecenia przygotowane przez
różne grupy ekspertów podkreślają, iż
pacjenci ze złamaniami powinni być
leczeni na osteoporozę. W przypadku braku złamań wdrożenie leczenia
antyresorpcyjnego często jest kontrowersyjne.
Międzynarodowa Fundacja Osteoporozy (National Osteoporosis Foundation)
i Amerykańskie Towarzystwo Położnictwa i Ginekologii (American College
of Obstetrics and Gynecology) rekomendują terapię osteoporozy u kobiet
po menopauzie z T-score równym lub
mniejszym niż -2,0 SD bez czynników
ryzyka złamań oraz z T-score równym
lub poniżej -1,0 SD z jednym lub więcej
czynnikami ryzyka. Z kolei inne ośrodki
badawcze sugerują potrzebę leczenia, gdy T-score osiąga -1,8 SD nawet
bez dodatkowych czynników ryzyka.
Takie wskazania zdecydowanie zwiększałyby populację ludzi włączonych
do leczenia, gdyż istnieje bardzo duża
grupa kobiet z niską szczytową masą
kostną, u których ryzyko złamań może
być nieduże, a koszty nie przekładałyby się na efektywność. Oszacowano,
że przy obniżeniu progu rozpoznania
osteoporozy z -2,5 SD do -2,0 czy -1,5
odsetek kobiet w wieku powyżej 65 lat
wymagających leczenia wzrósłby z 16
do 31% czy wręcz do 50%.
28
Innym problemem jest brak precyzji wykonywania badań gęstości kości i niewłaściwa interpretacja uzyskanych wyników.
Różnice w wykonywanych badaniach
utrudniają uzyskanie przez lekarza jednoznacznych informacji potrzebnych
do właściwej interpretacji otrzymanych
wyników T-score.
Fałszywie dodatnie wyniki mogą
prowadzić do nieodpowiedniego
leczenia, natomiast fałszywie ujemne
mogą skutkować brakiem leczenia.
Ustalenia Międzynarodowego Towarzystwa Densytometrii Klinicznej wprowadzone w 2004 r. usystematyzowały wskazania do wykonywania badań
densytometrycznych i ich interpretacji
u kobiet, mężczyzn oraz dzieci. Zwrócono również uwagę, iż osteoporozę
można rozpoznać jedynie na podstawie
badań osiowych (kręgosłup, szyjka kości udowej); pozostałe powinny służyć
jako badania przesiewowe. Stosowanie
właściwych kryteriów rozpoznawania
z zastosowaniem odpowiednich technik w znacznym stopniu zweryfikuje
nadinterpretację i nadmiernie częste
rozpoznawanie osteoporozy na podstawie densytometrii.
Osteoporoza posteroidowa jest jednym
z najlepiej zbadanych i wystandaryzowanych przykładów osteoporozy wtórnej. Wydaje się, że większość pacjentów z wtórnym ubytkiem masy kostnej
wymaga intensyfikacji działań profilaktycznych. Wielu pacjentów leczonych
przewlekle glikokortykosteroidami jest
w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy i jej powikłań. Ubytek gęstości mineralnej kości podczas pierwszego roku
terapii wysokimi dawkami może osiągać
nawet 27%, co jest związane z redukcją
formowania kości i wzrostem resorpcji.
Choroba podstawowa wymagająca
steroidów może sama indukować osteoporozę, np. pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem i chorobami zapalnymi
jelit mają niższą gęstość kości niezależnie od przyjmowanych steroidów.
Interesujące jest także to, że pacjenci
z reumatoidalnym zapaleniem stawów
dobrze kontrolowanym lekami modyfikującymi przebieg choroby, nawet
w przypadku uzupełniającego leczenia
steroidami, tracą mniej masy kostnej
niż pacjenci, którzy nie przestrzegają
zasad leczenia.
Poważnym powikłaniem osteoporozy
indukowanej steroidami są złamania.
Steroidy zmniejszają gęstość mineralną
kości także u kobiet przed menopauzą
i u mężczyzn.
Według Amerykańskiego Towarzystwa
Reumatologicznego oraz standardów
polskich istnieje potrzeba badania densytometrycznego przed wdrożeniem
długoterminowej steroidoterapii (ponad
6-miesięcznej), a następnie konieczność
powtórzenia badania po 6–12 miesiącach. Analiza badań wskazuje na to, że
podobnym zmianom gęstości mineralnej kości towarzyszy podczas leczenia
steroidami większe ryzyko złamań. Stąd
wynika potrzeba interwencji farmakologicznej w przypadku T-score mniejszego niż -1,5 dla kręgosłupa i szyjki kości
udowej (-1,25) lub nawet poniżej -1,0
(propozycja Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego).
W prewencji osteoporozy, nie tylko posteroidowej, istotną rolę odgrywa przerwanie palenia tytoniu, picia alkoholu,
zwiększenie wysiłku fizycznego i ograniczenie ryzyka upadków.
Farmakoterapia
Wapń i witamina D
Wapń i witamina D modulują stężenie
PTH i resorpcję kości. Wykazano, że
suplementacja preparatami wapnia
i witaminy D redukuje ryzyko złamań
pozakręgowych i szyjki kości udowej.
Do 50. roku życia dobowe zapotrzebowanie na wapń powinno wynosić 1000 mg, zaś po 50. roku życia –
1200 mg na dobę. Maksymalna efektywna dawka witaminy D nie jest znana, ale
w ostatnich latach stwierdzono potrzebę zwiększenia dobowego zapotrzebowania z 400–800 j.m. do 800–1200 j.m.
na dobę. Adekwatna ilość witaminy D
i wapnia jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania tkanki kostnej
w zakresie jej modelowania w wieku
wzrastania i przebudowy w późniejszych
okresach życia. Dominującym źródłem
wapnia jest odpowiednia dieta, choć
w naszych polskich warunkach mimo
zmiany nawyków żywieniowych wciąż
jest ona deficytowa. Efekt leczniczy
aktywnych postaci witaminy D u pacjentów z chorobami przebiegającymi
ze spadkiem BMD został wielokrotnie
udowodniony i potwierdzają to także nowe badania. Zalecane są one
szczególnie u pacjentów cierpiących
na schorzenia przewlekłe oraz u osób
w podeszłym wieku z uwagi na upośledzenie funkcjonowania wątroby i nerek.
Niskie stężenie 25(OH)D3 jest częste
u ludzi w starszym wieku ze względu
na zmniejszenie aktywności alfa-hydroksylazy, enzymu niezbędnego do
hydroksylacji witaminy do jej postaci
aktywnej. Zdania co do większej efektywności aktywnych postaci witaminy D
w profilaktyce i leczeniu osteoporozy
w porównaniu do natywnej formy nie
są jasno sprecyzowane. Wiele danych
wskazuje na to, że w trakcie steroidoterapii pacjenci przyjmujący wapń
i witaminę D3 utrzymują masę kostną.
Farmakoterapia
Bisfosfoniany należą do leków pierwszej linii w leczeniu osteoporozy. Wiele
metaanaliz randomizowanych badań
przeprowadzonych z zastosowaniem
bisfosfonianów kolejnych generacji
(etydronian, alendronian, rizedronian)
potwierdziło wzrost gęstości mineralnej zarówno w kręgosłupie, jak i szyjce kości udowej, zależny od dawki,
oraz redukcję ryzyka złamań od 30 do
50%. Dla alendronianu i rizedronianu
stwierdzono redukcję ryzyka złamań
pozakręgowych u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną i u dorosłych
z osteoporozą posteroidową. U kobiet
bez osteoporozy leczenie antyresorpcyjne nie przekłada się na redukcję
ryzyka złamań kręgosłupa. Podobnie jest u dzieci i młodzieży. Wykazano, że alendronian w dawce dziennej
5 mg jest efektywny w prewencji ubytku
masy kostnej u kobiet po menopauzie z normalną gęstością mineralną
kości. Efekt jego stosowania zarówno
w ocenie masy kostnej, jak i markerów
obrotu kostnego jest porównywalny
z rekomendowaną do profilaktyki osteoporozy hormonalną terapią zastępczą.
W przypadku protekcyjnej dawki 5 mg
alendronianu na dobę podawanej przez
4 lata u kobiet w wieku pomenopauzalnym nie stwierdzono zmniejszenia
ryzyka złamań mimo poprawy BMD.
Alendronian zastosowany w dawce
10 mg na dobę u mężczyzn z niskim
BMD (T-score < -2) zmniejszył ryzyko
złamań kręgowych i zwiększył gęstość
mineralną w tym odcinku układu kostnego. Korzystny efekt leczenia stwierdzono u mężczyzn z hipogonadyzmem,
ale też bez deficytu androgenów. Zarówno u mężczyzn, jak i kobiet leczonych przewlekle steroidami alendronian
w dawce 5 lub 10 mg na dobę chronił
przed utratą masy kostnej i redukował
ryzyko złamań kręgosłupa.
W kontekście ograniczeń podawania
HTZ po opublikowaniu wyników badań WHI i HERS prewencja za pomocą bisfosfonianów wydaje się orężem
przyszłości. Należy jednak ocenić
koszto-efektywność, by odpowiedzieć na pytanie, kiedy włączenie
leczenia byłoby optymalne. Wydaje
się, że bisfosfoniany są efektywne
29
Farmakoterapia
w prewencji osteoporozy poza grupą
kobiet w wieku pomenopauzalnym
z normalną masą kostną; leczenie
to powinno być zarezerwowane dla
kobiet ze szczególnymi czynnikami
ryzyka, tj.: starsze kobiety, szczupłe,
kobiety z osteopenią. Bisfosfoniany
są szeroko stosowane w prewencji
osteoporozy indukowanej steroidami. Poprawiają gęstość mineralną
kości i redukują ryzyko złamań nawet w krótkim okresie ich stosowania.
Jednym z pierwszych stosowanych
bisfosfonianów był etydronian, który wymagał podawania cyklicznego
ze względu na hamowanie kościotworzenia. U pacjentów stosujących
wysokie dawki steroidów etydronian
podawany przez 3 miesiące zwiększył
masę kostną w niewielkim stopniu,
lecz w grupie nieleczonej aktywnie
(placebo) wystąpił znaczny jej ubytek. Ponadto etydronian zmniejszył
ryzyko złamań kręgosłupa u kobiet
po menopauzie o 85%.
Najszerzej przebadanymi bisfosfonianami w osteoporozie posteroidowej są
alendronian, a następnie rizedronian,
podawane w dawce o połowę mniejszej
niż w klasycznej terapii. U pacjentów
w trakcie terapii preparatem prednizon w dawce równej lub większej niż
7,5 mg na dobę, stosujących rizedronian
w dawce 2,5 mg na dobę, w porównaniu do stosujących tylko preparaty
wapnia i witaminy D wykazano:
•w zrost gęstości mineralnej kości
w kręgosłupie i utrzymanie w szyjce kości udowej,
•redukcję ryzyka złamań kręgosłupa
po rizedronianie o 70%,
•w podgrupie kobiet po menopauzie redukcję ryzyka złamań i brak
złamań u kobiet przed menopauzą
– ryzyko złamań zmniejszyło się
zarówno u kobiet, jak i mężczyzn
leczonych steroidami.
Metaanaliza badań klinicznych dotyczących bisfosfonianów wykazała uśredniony wzrost gęstości mineralnej kości
30
o 4,9% w porównaniu do pacjentów stosujących tylko wapń lub nieleczonych.
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
– przez wiele lat była traktowana jako
złoty standard leczenia osteoporozy.
Utrzymuje ona lub zwiększa gęstość mineralną kości i stabilizuje obrót kostny.
Odgrywa także istotną rolę w redukcji
ryzyka złamań. Terapia estrogenowa
redukuje resorpcję kości przez zmniejszenie stężenia cytokin stymulujących
osteoklasty oraz stymulację TGF-ß,
który hamuje resorpcję kostną przez
zmniejszenie aktywności osteoklastów
i nasilenie ich apoptozy.
Rola hormonalnej terapii zastępczej,
zwłaszcza polegającej na podawaniu estrogenu z progesteronem
zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce osteoporozy, jest dyskusyjna
od czasu pojawienia się informacji
o możliwości zwiększenia w jej trakcie
ryzyka udarów, chorób układu sercowo-naczyniowego czy raka piersi.
Mimo to potwierdzono w badaniach WHI
(Women’s Health Initiative) i HERS (Heart
and Estrogen/Progestin Replacement
Study) zmniejszenie ryzyka złamania
szyjki kości udowej pod wpływem HTZ,
co należy brać pod uwagę w ocenie
wskazań do jej stosowania u pacjentek
w wieku rozrodczym otrzymujących steroidy. Zaleca się także stosowanie HTZ
u kobiet z zaburzeniami miesiączkowania
i wtórnym brakiem miesiączki. U mężczyzn z hipogonadyzmem i ubytkiem
masy kostnej, gdy stężenie testosteronu
jest poniżej 300 mg/dl, wskazana jest
suplementacja androgenów.
Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) – są alternatywnym sposobem leczenia osteoporozy
u kobiet kilka lat po menopauzie bez
objawów wypadowych. Działając maksymalnie korzystnie poprzez receptor
estrogenowy na kość, minimalizują lub
antagonizują niekorzystny efekt na sutek i endometrium. Raloksyfen zareje-
strowany jest zarówno do profilaktyki,
jak i leczenia osteoporozy. Wykazano
wzrost gęstości mineralnej kości w obrębie kręgosłupa i szyjki kości udowej,
zmniejszenie ryzyka złamań kręgosłupa
o 36%, bez wpływu na ryzyko złamania
szyjki kości udowej. Inny lek z tej grupy, tamoksyfen, stosowany w leczeniu
i prewencji raka sutka, utrzymuje gęstość mineralną kości u kobiet pomenopauzalnych.
Kalcytonina stosowana jest zarówno
w leczeniu, jak i w prewencji osteoporozy. Dla dawki 200 j.m. podawanej
donosowo wykazano poprawę gęstości mineralnej kości i zmniejszenie
ryzyka złamania kręgosłupa. Obecnie
kalcytonina stanowi lek drugiego rzutu
w leczeniu osteoporozy; stosuje się ją
najczęściej w przypadku nietolerancji
innych leków i ze względu na działanie przeciwbólowe.
Stront – ranelinian strontu hamuje resorpcję kości i pobudza kościotworzenie. Jest alternatywną formą leczenia
dla preparatów o działaniu antyresorpcyjnym, takich jak: HTZ, SERM, bisfosfoniany czy kalcytonina. Spośród leków
stosowanych w leczeniu i profilaktyce
osteoporozy jedynie ranelinian strontu
wykazuje działanie korzystne w grupie
wiekowej powyżej 80 lat.
Ostatnie informacje wskazują na udział
ranelinianu strontu w dawce 1 g dziennie w prewencji osteoporozy u kobiet
w okresie okołomenopauzalnym bez
osteoporozy. Stosowanie ranelinianu
strontu w prewencji złamań hamuje
ponadto ubytek wzrostu, redukuje ból
i poprawia jakość życia. Przeszkodą
w szerszym stosowaniu preparatu są
wysokie koszty kuracji.
Parathormon – N-terminalny fragment
parathormonu jest lekiem o działaniu
anabolicznym, stosowanym w leczeniu zaawansowanej osteoporozy. Lek
zwiększa tempo przebudowy kości
głównie przez pobudzenie kościotwo-
Farmakoterapia
rzenia – hamuje odpowiednio o 65%
i 50% ryzyko złamania kręgów i złamań
pozakręgowych. Mimo że jest stosowany w leczeniu osteoporozy, w tym
także osteoporozy posteroidowej, ze
względu na cenę jego rola w profilaktyce nie jest podkreślana.
Fluor – lek o działaniu anabolicznym,
którego stosowanie mimo długiej historii sięgającej roku 1964 wciąż jest
kontrowersyjne. Mimo poprawy gęstości
mineralnej kości może zwiększać ryzyko złamań. Wykazano, iż równoczesne
stosowanie estrogenu może wywierać
ochronne działanie w stosunku do gęstości kości, ale nie zmniejsza ryzyka
złamania po fluorze.
Wykazano, iż u pacjentów leczonych
steroidami fluor poprawia masę kostną w kręgosłupie, czego nie wykazano
w odniesieniu do szyjki kości udowej.
Ze względu na niektóre doniesienia
wskazujące na zwiększone ryzyko złamań u kobiet po menopauzie fluorki nie
są zalecane w prewencji osteoporozy.
Interwencje niefarmakologiczne
Istotną rolę w prewencji ubytku masy
kostnej odgrywa także dieta nabiałowa,
niskobiałkowa, unikanie używek (kawa,
papierosy, alkohol) i zmiana stylu życia.
Aktywność fizyczna jest niezbędna
do utrzymania prawidłowej, dynamicznej przebudowy kości oraz
utrzymania jej gęstości mineralnej.
W przeciwieństwie do oszczędnego
trybu życia zalecanego w niektórych
chorobach zbyt mała aktywność działa
dewastacyjnie na kość. Wprowadzenie aktywności fizycznej poprawia
napięcie mięśniowe, stabilizuje układ
szkieletowy, a przede wszystkich redukuje ryzyko złamań. W grupie osób
starszych systematyczne ćwiczenia redukują ryzyko upadków, a ćwiczenia
z obciążaniem poprawiają gęstość
kości. Aktywność fizyczna o mniejszym nasileniu wpływa na poprawę
jakości zdrowia, mimo że poprawa
masy kostnej nie jest duża.
Interwencje niefarmakologiczne zapobiegające upadkom i redukujące
ryzyko złamań są również bardzo ważne – ich celem jest poprawa siły mięśniowej i równowagi u ludzi w starszym
wieku. Urządzenia osłaniające biodra
zmniejszają ich urazowość. Wskazane są
stosowanie mat przeciwpoślizgowych,
uchwytów do wanien oraz eliminacja
dywanów i innych przeszkód na drodze
poruszania się. U osób z upośledzonym wzrokiem konieczna jest korekta
widzenia za pomocą okularów.
Prewencja osteoporozy, obejmująca
zmianę stylu życia, diety, wzmożenie aktywności fizycznej i ewentualną farmakoterapię w dawkach profilaktycznych,
jest istotnym czynnikiem wpływającym
na ograniczenie ryzyka rozwoju osteoporozy i jej powikłań. Wpływa także na
redukcję późniejszych kosztów – zarówno leczenia, jak i opieki nad pacjentem
przewlekle chorym, który częstokroć
porusza się w ograniczonym zakresie
i wymaga opieki osób trzecich. Warto
więc zabiegać o możliwość wczesnej
diagnostyki w grupach ryzyka i propagować standardy postępowania
w celu rozszerzenia zakresu prewencji
w różnych grupach wiekowych przez
lekarzy różnych specjalności.
Niewątpliwie suplementacja wapnia
i witaminy D jest bardzo istotnym czynnikiem profilaktycznym przeciwdziałającym nasileniu ubytku masy kostnej.
Podaż wapnia może działać ochronnie
przeciwko chorobom układu krążenia
i poprawiać parametry lipidowe. Ostatnio ukazała się jednak praca wskazująca na możliwość nasilenia incydentów naczyniowo-sercowych podczas
suplementacji wapnia u zdrowych kobiet po menopauzie, co wymaga dalszych badań.
dr n. farm. Barbara Figura
31