hepatologia
Transkrypt
hepatologia
Rocznik Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego HEPATOLOGIA 2014, Vol. 14 pod redakcją dr hab. n. med. Krzysztofa Tomasiewicza Autorzy prac Agnieszka Adamek (Poznań) Jolanta Białkowska (Łódź) Maciej Bura (Poznań) Wiktor Drożdż (Bydgoszcz) Dorota Dybowska (Bydgoszcz) Żaneta Eksztein (Warszawa) Witold Gerke (Warszawa) Dorota Gliwicz-Miedzińska (Warszawa) Waldemar Halota (Bydgoszcz) Maciej Jabłkowski (Łódź) Joanna Jabłońska (Warszawa) Irena Jankowska (Warszawa) Krzysztof Jankowski (Warszawa) Jerzy Jaroszewicz (Białystok) Krzysztof Jurczyk (Szczecin) Ewa Karpińska (Szczecin) Marek Koc (Białystok) Arleta Kowala-Piaskowska (Poznań) Dorota Kozielewicz (Bydgoszcz) Joanna Kozłowska (Warszawa) Joanna Krzowska-Firych (Lublin) Marta Kucharska (Wrocław) Łukasz Laurans (Szczecin) Tadeusz W. Łapiński (Białystok) Piotr Małkowski (Warszawa) Włodzimierz Mazur (Chorzów) Iwona Mozer-Lisewska (Poznań) Maria Nowak (Lublin) Anatol Panasiuk (Białystok) Andrzej Pawełas (Warszawa) Joanna Pawłowska (Warszawa) Małgorzata Pawłowska (Bydgoszcz) Tomasz Piątek (Warszawa) Anna Piekarska (Łódź) Anna Przybyła (Lublin) Jacek Rózga (Warszawa) Krzysztof Simon (Wrocław) Anna Skubała (Łódź) Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk (Bydgoszcz) Marta Strycharz-Żak (Łódź) Agnieszka Tomaszewska (Poznań) Marta Wawrzynowicz-Syczewska (Szczecin) Alicja Wiercińska-Drapało (Warszawa) Ewelina Zasik (Chorzów) ISSN 1730-5039 Opracowanie i druk na zlecenie: TERMEDIA Wydawnictwo ul. Kleeberga 2, 61-615 Poznań, Poland tel./faks +48 61 822 77 81 e-mail: [email protected] biuro w Warszawie tel./faks +48 22 827 75 14 e-mail: [email protected] prezes Zarządu, redaktor naczelny Wydawnictwa Janusz Michalak; e-mail: [email protected] dyrektor Wydawnictwa Andrzej Kordas; e-mail: [email protected] Dział Marketingu i Reklamy Anita Jóźwiak tel. +48 61 822 77 81, wew. 500; e-mail: [email protected] Dział Dystrybucji i Prenumeraty Ewa Winkowska tel./faks +48 61 656 22 00; e-mail: [email protected] Nakład: 2500 egz. HEPATOLOGIA 2014 Szanowni Państwo, jak co roku oddajemy do Państwa dyspozycji rocznik Hepatologii przygotowany z okazji kolejnej Konferencji Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego. Szeroki zakres tematów poruszanych w bieżącym wydaniu sprawi, mam nadzieję, że każdy z Szacownych Koleżanek i Kolegów zajmujących się problemami chorób wątroby znajdzie interesujący artykuł. Przeglądowy charakter publikacji powinien ułatwić przyswojenie wiedzy również młodym lekarzom, rozpoczynającym swoją przygodę z hepatologią. W tym roku szczególnie dużo miejsca poświęciliśmy marskości i jej powikłaniom. W codziennej praktyce obserwujemy narastającą liczbę chorych z zaawansowaną chorobą wątroby o różnej etiologii. Ich właściwe prowadzenie nie jest łatwe, a efekty terapii często są niezadowalające. Nie mogło zabraknąć artykułów na temat wirusowych zapaleń wątroby. Celowo zrezygnowano z omawiania nowych leków działających na wirusa zapalenia wątroby typu C, ponieważ dynamika badań ostatniego roku jest na tyle duża, że sytuacja na rynku zmienia się z miesiąca na miesiąc. Nadal niejasne pozostają zasady finansowania tych terapii w przyszłości. Poruszane w numerze zagadnienia są za to zbliżone do naszej codziennej praktyki i rzeczywistości anno 2014. Uwagę z pewnością przyciągną artykuły związane z diagnostyką zmian ogniskowych w wątrobie oraz postępowaniem z pacjentami z pierwotnym rakiem wątroby. W numerze znalazły się również artykuły omawiające leczenie świądu u dzieci, wybrane choroby pasożytnicze oraz zagadnienia związane z interakcjami lekowymi i działaniem hepatotoksycznym leków antyretrowirusowych. Mam nadzieję, że tegoroczne wydanie Hepatologii spotka się z Państwa uznaniem i okaże się przydatnym uzupełnieniem wiedzy zdobytej w czasie XVII Konferencji Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego. Zapraszam do lektury! dr hab. n. med. Krzysztof Tomasiewicz Redaktor wydania HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 1–6 DOI: PRACA POGLĄDOWA Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α Relative and absolute contra-indications to interferon α therapy Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk1 Dorota Dybowska2 Waldemar Halota2 Wiktor Dróżdż3 Małgorzata Pawłowska1 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Wieku Rozwojowego, Collegium Medicum Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska 1 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska 2 II Klinika Psychiatrii, Collegium Medicum Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska 3 ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, ul. św. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz, tel. +48 52 325 56 16, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Efektywność interferonu została potwierdzona w licznych badaniach dotyczących przewlekłego zapalenia wątroby typu B i C. Jednak terapia ta ma swoje ograniczenia związane z przeciwwskazaniami, złą tolerancją oraz występowaniem działań ubocznych, co prowadzi do zmniejszenia liczby pacjentów kwalifikowanych do leczenia mimo istniejących wskazań. W pracy omówiono wybrane przeciwwskazania do leczenia interferonem u pacjentów dorosłych i dzieci oraz przygotowanie tych chorych do terapii, w przypadku obecności przeciwwskazań względnych. SŁOWA KLUCZOWE: interferon α, przeciwwskazania względne, przeciwwskazania bezwzględne, przewlekłe zapalenie wątroby typu B i typu C. ABSTRACT The effectiveness of interferon has been confirmed in numerous studies of chronic hepatitis B and C. However, this therapy has its limitations associated with contraindications, poor tolerability and the occurrence of side effects leading to a reduction in the number of eligible for treatment in spite of the existing display. The paper discusses some contraindications to interferon α in adults and children and to prepare these patients for therapy, in the presence of relative contraindications. KEY WORDS: interferon α, absolute contraindications, relative contraindications, chronic hepatitis B and C. WSTĘP Mija ponad ćwierć wieku od zastosowania interferonu α (IFN-α) w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B i C (PZW typu B, PZW typu C). Cytokina ta ma działanie immunomodulacyjne, przeciwwirusowe i antyproliferacyjne. Początkowo otrzymywano ją mało efektywną i drogą metodą Kariego Cantella, następnie do jej produkcji wykorzystano zdobycze inżynierii genetycznej. Uzyskano wówczas rekombinowany IFN-α2. Przełomem było wprowadzenie postaci pegylowanej, co znacznie zwiększyło skuteczność terapeutyczną tego leku dzięki wydłużeniu jego eliminacji HEPATOLOGIA 2014 przez nerki i w konsekwencji poprawiło właściwości farmakokinetyczne. Obecnie dostępne są dwie formy pegylowane: IFN-α2a i INF-α2b, różniące się masą cząsteczki polietylenoglikolu (odpowiednio 40 kD i 12 kD). W przeciwieństwie do postaci klasycznych interferonu rekombinowanego, które podaje się przynajmniej 3 razy w tygodniu, formy pegylowane dawkowane są raz na tydzień [1, 2]. Obecnie wchodzą one w skład standardowego leczenia PZW typu B i PZW typu C dorosłych w Polsce i na świecie. W leczeniu dzieci chorych na PZW typu C w ramach programu terapeutycznego stosuje się dwulekową terapię skojarzoną pegylowanym IFN-α2b (Peg 1 Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska Intron) z rybawiryną (RBV). Zgodnie z wytycznymi Polskiej Grupy Ekspertów HBV z 2013 roku dzieci zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) powyżej 14. roku życia zalecono leczyć pegylowanym INF-α2a analogicznie jak dorosłych [3]. Z powodu braku rejestracji interferonu pegylowanego u pacjentów z PZW typu B w wieku 3–18 lat, w ramach programu terapeutycznego obowiązuje nadal wyłącznie terapia rekombinowanym IFN-α2b. Do terapii PZW typu B i typu C zarejestrowany jest również naturalny IFN-α – Alfaferone. Ma on zastosowanie w wybranych stanach klinicznych. Otrzymywany jest z ludzkich leukocytów i składa się z co najmniej 15 białek. Ze względu na swój naturalny charakter nie indukuje produkcji przeciwciał przeciwko IFN. Wskazuje się, że lek ten jest dobrze tolerowany, a działania niepożądane występują rzadko i są mniej nasilone niż przy innych formach IFN zarejestrowanych do terapii PZW typu B i typu C [1, 4]. Chociaż efektywność IFN została potwierdzona w licznych badaniach dotyczących PZW typu B i ty pu C, terapia ta ma ograniczenia związane z przeciwwskazaniami, złą tolerancją oraz występowaniem działań ubocznych, co powoduje zmniejszenie liczby osób kwalifikowanych do leczenia mimo istniejących wskazań. Z przedstawionych danych amerykańskich wynika, że u 17% osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) występowało przynajmniej jedno przeciwwskazanie do terapii PegIFN i RBV. W większości były to przeciwwskazania względne i potencjalnie modyfikowane. Najczęściej stanowiły je choroba dwubiegunowa (6,5%), niedokrwistość o stężeniu Hgb < 10 g/dl (5,9%), ciąża (1,9%) oraz neutropenia (1,2%) [5]. W badaniach rejestracyjnych dotyczących leczenia PZW typu C pegylowanym IFN-α2b i RBV przeprowadzonych w USA tylko 69,8% pacjentów kwalifikowało się do terapii [6]. W innym retrospektywnym badaniu wykazano, że tylko 28,3% spośród obserwowanych osób zakażonych HCV spełniało kryteria i było poddanych kuracji IFN i RBV [7]. W związku z konsekwencjami zakażenia HCV, takimi jak marskość wątroby czy rozwój pierwotnego raka wątroby, należy poszukiwać metod umożliwiających zwiększenie liczby leczonych. Ciekawych obserwacji dokonano w wieloośrodkowym badaniu dotyczącym weteranów wojennych w USA zakażonych HCV poddanych kwalifikacji do leczenia etiotropowego. Wykazano różnicę w odsetkach pacjentów spełniających standardowe kryteria i zakwalifikowanych do leczenia na podstawie opinii klinicystów. Wynosiły one odpowiednio 32,2% i 40,7%. Terapię ukończyła podobna część chorych (51,2% vs 44,9%), uzyskano podobną skuteczność 2 w obu grupach (trwała odpowiedź wirusologiczna – 18,4% vs 20,3%) [8]. Wydaje się, że istnieją pacjenci ze wskazaniami do terapii przeciwwirusowej, którzy pomimo istniejących przeciwwskazań mogą być kwalifikowani do terapii IFN. Taka kwalifikacja wymaga wielu interdyscyplinarnych konsultacji oraz specjalistycznego przygotowania. Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby typu B i typu C u dzieci najczęściej przebiegają powoli i łagodnie, dlatego rokowanie w tej grupie pacjentów jest dobre i w przypadku istnienia przeciwwskazań do leczenia IFN nierzadko możliwe jest odroczenie terapii. Jednocześnie wiadomo, że u około 20% chorych na PZW typu C następuje szybka progresja choroby i po 10–20 latach może wystąpić marskość wątroby. Istnieje też grupa pacjentów z umiarkowanie nasilonymi klinicznymi i biochemicznymi wykładnikami choroby. Rokowanie w tej grupie chorych jest niepewne, co przy dużej motywacji do leczenia zarówno ze strony pacjentów, jak i ich rodziców obliguje hepatologów do ustalenia kryteriów kwalifikacyjnych do terapii. Do przeciwwskazań bezwzględnych do leczenia IFN-α należą: • niekontrolowana depresja, psychozy lub padaczka, • schorzenia autoimmunologiczne niereagujące na leczenie, • dekompensacja czynności wątroby (klasa B i C wg Childa-Pugha), • autoimmunologiczne zapalenie wątroby, • ciąża lub odmowa antykoncepcji, • źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca i niestabilna choroba niedokrwienna serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, • rozchwiana cukrzyca, • źle kontrolowana przewlekła obturacyjna choroba płuc. Do przeciwwskazań względnych zalicza się: • stężenie hemoglobiny < 13 g/dl u mężczyzn i < 12 g/dl u kobiet, • liczbę granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm3, • liczbę płytek krwi < 90 000/mm3, • stężenie kreatyniny > 1,5 mg/dl, • stabilną chorobę niedokrwienną serca, • nieleczoną lub niewystarczająco leczoną chorobę tarczycy. Innymi często wymienianymi przeciwwskazaniami są: choroba alkoholowa, uzależnienie od środków odurzających, choroby naczyń mózgu, hemoglobinopatie, zaburzenia rytmu serca, łuszczyca, sarkoidoza, retinopatie, nadwrażliwość na składniki preparatu IFN [2, 9–12]. W artykule omówiono wybrane przeciwwskazania do leczenia IFN pacjentów dorosłych i w wieku rozwojowym. HEPATOLOGIA 2014 Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α PRZECIWWSKAZANIA DO LECZENIA INTERFERONEM PACJENTÓW DOROSŁYCH I PACJENTÓW WIEKU ROZWOJOWEGO Aktualnie wszystkie dwu- i trójlekowe schematy zaaprobowane do leczenia PZW typu C zawierają IFN. Z uwagi na brak innych możliwości leczniczych i duże zdeterminowanie chorych lekarz niejednokrotnie stoi przed ryzykiem podejmowania decyzji terapeutycznych dotyczących pacjentów z tzw. grup ryzyka lub będących na granicy kwalifikacji. Zaburzenia neuropsychiatryczne Jednymi z częściej opisywanych działań ubocznych IFN są zaburzenia neuropsychiatryczne. Zakażenie HCV często powoduje zmiany nastroju i zaburzenia osobowości [13]. Dodatkowo czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań psychiatrycznych w przebiegu interferonoterapii są starszy wiek i organiczne uszkodzenie mózgu, np. w związku z chorobami naczyń [14]. Aby zidentyfikować pacjentów zagrożonych pojawieniem się powikłań lub z istniejącymi zaburzeniami psychicznymi, należy koniecznie przeprowadzić badania psychiatryczne przed rozpoczęciem terapii. Poza szczegółowym wywiadem związanym z aktualnie występującymi objawami oraz pojawieniem się ich w czasie poprzedniej terapii IFN i anamnezą dotyczącą rodziny, w niepewnych przypadkach powinno się wykonać badanie elektroencefalograficzne (EEG) oraz badanie obrazowe mózgu w celu wykluczenia zmian organicznych. W terapii IFN u dzieci należy także uwzględnić dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia powikłań psychiatrycznych, jakim może być okres pokwitania – pomiędzy 11. a 16. rokiem życia. W Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii w Bydgoszczy od wielu lat stosuje się model opieki psychiatrycznej nad pacjentem poddanym terapii IFN. Lekarz psychiatra konsultuje wszystkich pacjentów kwalifikowanych do tego leczenia. Jeśli na tym etapie zostaną wykryte zaburzenia psychiczne, to wdrażane jest odpowiednie postępowanie, które w większości przypadków po uzyskaniu remisji pozwala włączyć IFN. U tych pacjentów kolejne wizyty u psychiatry odbywają się co 4–8 tygodni, podobnie jak u chorych, u których zaburzenia afektywne wystąpiły pod wpływem IFN. Jeśli u zakwalifikowanego do leczenia pacjenta nie stwierdza się tego typu nieprawidłowości, to rutynowe kontrole psychiatryczne odbywają się co 12 tygodni od rozpoczęcia terapii IFN. Oczywiście nie zwalnia to hepatologa z obserwacji chorego pod kątem występowania myśli samobójczych, urojeń, dysforii czy nasilonej depresji [15]. Najczęściej stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi u dorosłych pacjentów są paroksety- HEPATOLOGIA 2014 na i citalopram. Uważa się, że leczenie psychiatryczne powinno być kontynuowane przez 6–12 miesięcy po zakończeniu terapii IFN [16]. Takie postępowanie pozwala na kwalifikowanie i bezpieczne przeprowadzenie pacjenta przez całe leczenie pomimo występowania przeciwwskazań psychiatrycznych. U pacjentów do 18. roku życia najczęściej zgłaszanymi zaburzeniami są agresja, rozdrażnienie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji i w różnym stopniu nasilone problemy szkolne. Wśród 208 dzieci chorych na PZW typu C objętych w naszym ośrodku leczeniem przeciwwirusowym w latach 1996–2006 zaburzenia zachowania i snu, obniżony nastrój, neurastenię lub depresję stwierdzono u 8,8% leczonych rekombinowanym IFN i RBV oraz u 20,8% leczonych PegIFN i RBV. U jednego pacjenta terapię przerwano z powodu objawów choroby psychicznej wymagającej leczenia szpitalnego. U wszystkich pozostałych dzieci objętych nadzorem i/lub leczeniem psychiatrycznym terapię IFN kontynuowano bez konieczności redukcji dawki leku i skracania czasu leczenia [17]. U dzieci z rozpoznaną w przeszłości padaczką niewymagającą obecnie leczenia przeciwnapadowego, u których nie obserwowano od kilku lat napadu drgawek lub w przeszłości wystąpiły napady drgawek o nieustalonej etiologii, zaleca się badanie EEG i ponowną konsultację neurologiczną w celu ewentualnego kwalifikowania do badań obrazowych mózgu. Wykluczenie zmian organicznych pozwala na kwalifikowanie do leczenia IFN przy stałej współpracy z neurologiem. Innym problemem jest uzależnienie od środków odurzających i alkoholu. W obu przypadkach wg rekomendacji European Association for the Study of the Liver (EASL) stanowi ono przeciwwskazanie względne. W przypadku choroby alkoholowej pacjent powinien zaprzestać picia i być wspierany w dążeniu do utrzymania abstynencji. W przypadku uzależnienia od narkotyków musi zaprzestać ich przyjmowania i stosować terapię substytucyjną (metadon) przez przynajmniej 6–12 miesięcy przed rozpoczęciem interferonoterapii [9]. Choroby tarczycy Przed decyzją o rozpoczęciu leczenia IFN konieczna jest ocena funkcji tarczycy. Choroba tego narządu nie stanowi przeciwwskazania do stosowania IFN pod warunkiem uzyskania eutyreozy przed jego rozpoczęciem. Wyniki badań wykazują, że do czynników ryzyka pojawienia się zaburzenia funkcji tarczycy w czasie terapii należy płeć żeńska i obecność przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (antyTPO). Interferon może wywoływać oraz zaostrzać istniejącą wcześniej chorobę tarczycy. Rekomenduje się, aby przed interferonoterapią przeprowadzić badanie podmiotowe i przed- 3 Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska miotowe w kierunku chorób tarczycy oraz oznaczyć stężenie TSH, fT4 oraz antyTPO. W razie wykrycia nieprawidłowości pacjent powinien być poddany leczeniu endokrynologicznemu i po uzyskaniu eutyreozy kwalifikowany do terapii IFN [18]. Cukrzyca Cukrzyca jest uznawana za jedną z pozawątrobowych manifestacji zakażenia HCV. Od 14% do 33% pacjentów z HCV ma rozpoznany typ 2 tej choroby. Do czynników ryzyka rozwoju cukrzycy u chorych zakażonych HCV należą: starszy wiek, otyłość, genotyp HCV inny niż 3, zaawansowane włóknienie wątroby, występowanie cukrzycy w rodzinie, przeszczep wątroby i nerki [19]. Sugeruje się, że za występowanie cukrzycy w zakażeniu HCV odpowiada insulinooporność oraz bezpośrednie destrukcyjne działanie wirusa na komórki β trzustki. Wskazuje się również na toksyczne oddziaływanie IFN na komórki wysp [20]. Wydaje się jednak, że o ile współwystępowanie cukrzycy i zakażenia HCV jest częste, to pojawienie się tej choroby w trakcie leczenia IFN zdarza się rzadko. Dodatkowo uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (sustained virological response – SVR) może zapobiec pojawieniu się insulinooporności oraz rozwojowi cukrzycy u pacjentów z PZW typu C i nieprawidłową tolerancją glukozy [21, 22]. Rekomenduje się, aby przed rozpoczęciem leczenia IFN przeprowadzić u pacjenta badania w kierunku cukrzycy i wyrównać poziomy glikemii w rozpoznanych przypadkach. Zaburzenia hematologiczne Neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm3) oraz trombocytopenia (liczba płytek krwi < 90 000/mm3 dla Pegasysu i < 100 000/mm3 dla PegIntronu) stanowią przeciwwskazanie do rozpoczęcia terapii IFN. Takie zaburzenia często występują u chorych z zaawansowanym włóknieniem i marskością wątroby, u których do zmniejszenia wewnątrzwątrobowej produkcji trombopoetyny mogą się dołączyć objawy hipersplenizmu. Konieczność leczenia chorych z włóknieniem w stopniu 3–4 wg skali Metavir nie budzi wątpliwości. Doświadczenia własne skłaniają do zastosowania w takich przypadkach naturalnego IFN (Alfaferone). W czasie jego przyjmowania nie obserwowano istotnego nasilenia małopłytkowości ani objawów skazy krwotocznej. Podobnie w neutropenii (najniższa wyjściowa wartość 697/µl) tylko w jednym przypadku przy zmniejszeniu liczby granulocytów obojętnochłonnych do poziomu 555/mm3 zaistniała konieczność redukcji tygodniowej dawki Alfaferonu [23, 24]. U pacjentów do 18. roku życia zaburzenia hematologiczne będące przeciwwskazaniem do leczenia 4 IFN-α występują w pojedynczych przypadkach i dotyczą dzieci ze schorzeniami hematoonkologicznymi w wywiadzie, chorych z zaawansowanym włóknieniem i towarzyszącym hipersplenizmem lub pacjentów z idiopatyczną małopłytkowością. W takich sytuacjach u dzieci zakażonych HCV podobnie jak u dorosłych należy rozważyć leczenie naturalnym IFN, a chorych z PZW typu B kwalifikować do leczenia analogami nukleozydowymi lub nukleotydowymi. Z obserwacji przeprowadzonych w klinice autorów wynika, że łagodne zmniejszenie stężenia hemoglobiny (HGB), liczby leukocytów i płytek krwi podczas leczenia PZW typu C IFN-α i RBV może być czynnikiem indukującym uzyskanie SVR [25]. Zapalenie wątroby o etiologii autoimmunologicznej W diagnostyce wirusowych zapaleń wątroby ru tynowo wykonuje się badania różnicujące z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Kryteriami rozpoznania choroby są duże stężenie immunoglobulin (γ-globulin i IgG), przekraczające co najmniej 1,5-krotnie górną granicę normy, obecność w surowicy autoprzeciwciał (SMA, ANA, LKM1) oraz zmiany zapalne z naciekiem plazmo- i limfocytarnym przestrzeni wrotnych i obrazem martwicy kęsowej w badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby. Zdiagnozowanie zespołu nakładania wirusowego zapalenia wątroby współistniejącego z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby stanowi przeciwwskazanie do leczenia IFN. Niewyrównanie funkcji wątroby – klasa B wg skali Childa-Pugha Według zaleceń EASL do leczenia IFN można kwa lifikować pacjentów z klasy A wg skali Childa-Pugha. Podkreśla się, że w wybranych przypadkach, w doś wiadczonym ośrodku, przy ścisłym kontrolowaniu sta nu chorego można podjąć próbę leczenia osób z dekompensacją funkcji wątroby spełniających kryteria klasy B. W ośrodku bydgoskim leczono takich pacjentów naturalnym IFN. Nie obserwowano różnic w działaniach ubocznych między pacjentami z klasy A i B wg skali Childa-Pugha [23]. Sarin sugeruje, aby terapię marskości u osób zakażonych HCV rozpoczynać od mniejszych dawek IFN rekombinowanego lub pegylowanego w skojarzeniu z mniejszymi dawkami RBV [26]. Zaburzenia układu krążenia Kardiotoksyczność IFN dotyczy nielicznej grupy chorych. Najczęściej obserwuje się arytmie, chorobę niedokrwienną serca lub kardiomiopatię. Rzadziej HEPATOLOGIA 2014 Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α dochodzi do upośledzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zastoinowej niewydolności serca lub nagłego zgonu sercowego. Kontrowersje budzą czynniki ryzyka pojawienia się tych zaburzeń. Dotyczą one wpływu wieku chorego i dawki IFN, przy czym autorzy są zgodni, że kardiotoksyczności IFN sprzyja istniejąca choroba serca. Dlatego każdy pacjent kwalifikowany do terapii powinien być poddany ocenie kardiologicznej. Dalsza diagnostyka zależy od wykrytych zaburzeń. W razie stwierdzenia bloków przedsionkowo-komorowych i/lub zaburzeń rytmu serca należy wykonać 24-godzinne monitorowanie pracy serca metodą Holtera. Jeśli w wywiadzie lub w badaniu EKG stwierdzi się objawy sugerujące chorobę wieńcową, trzeba przeprowadzić próbę wysiłkową. U pacjentów z niewydolnością serca konieczne jest wykonanie badania echokardiograficznego z oceną frakcji wyrzutowej. Wiadomo, że IFN może ją obniżyć o 10%. Wydaje się, że intensyfikacja leczenia kardiologicznego przed interferonoterapią i dalsze ścisłe kontrolowanie chorego przez kardiologa po rozważeniu korzyści i ryzyka pozwoli na bezpieczne włączenie części pacjentów do leczenia wirusowych zapaleń wątroby [27, 28]. Łuszczyca Nie został wypracowany schemat postępowania u pacjentów z łuszczycą. Wydaje się, że rozsądne jest podjęcie decyzji o leczeniu IFN wspólnie z pacjentem po konsultacji dermatologicznej. W Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii w Bydgoszczy leczenie IFN rozważane jest tylko u pacjentów z postacią skórną łuszczycy przy zapewnionej współpracy z dermatologiem. Ciąża Bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia IFN jest ciąża. Dlatego w momencie rozpoczęcia terapii u pacjentek po okresie pokwitania należy wykonać test ciążowy i poinformować je o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji. Wiek dziecka w chwili leczenia Podczas 48-tygodniowej terapii u pacjentów w wieku 5–17 lat często obserwuje się utratę masy ciała. W badaniach własnych stwierdzono zmniejszenie masy ciała od 3% do 12% w porównaniu z wartościami początkowymi u połowy leczonych dzieci [17]. W wieloośrodkowym badaniu PEDS-C (Pediatric Study of Hepatitis C) wykazano, że stosowanie PegIFN-α2a było związane ze znacznymi zmianami masy ciała, wskaźnika masy ciała oraz procesu wzrastania. Zmiany te były w większości odwracalne po zakończeniu leczenia [29]. HEPATOLOGIA 2014 Podczas kwalifikowania do terapii pacjenta poniżej 17. roku życia należy rozważyć czynniki ryzyka progresji choroby, predyktory odpowiedzi na leczenie IFN oraz spodziewane korzyści z kuracji. Jeżeli to możliwe, powinno się zaplanować leczenie po pokwitaniowym skoku wzrostu, aby zminimalizować ryzyko zahamowania wzrostu. Nadwrażliwość na interferony α lub substancje pomocnicze Schorzenia o podłożu alergicznym podawane w wy wiadzie przez pacjentów nie stanowią przeciwwskazania do leczenia IFN. W trakcie terapii IFN-α sporadycznie obserwowano poważne reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy lub skurcz oskrzeli. W razie wystąpienia tego typu reakcji należy leczenie przerwać, natomiast przemijające wysypki skórne i miejscowe odczyny rumieniowe w miejscu podania leku nie wymagają przerwania terapii. PODSUMOWANIE W obliczu ryzyka progresji choroby wątroby należy dążyć do zwiększenia liczby pacjentów kwalifikowanych do terapii przeciwwirusowych, a w zaawansowanych przypadkach przygotować chorego do transplantacji wątroby, co zwiększa szansę ochrony wątroby przeszczepionej przed ponowną infekcją. W postępowaniu kwalifikacyjnym do terapii IFN trzeba uwzględnić badanie psychiatryczne, ocenę funkcji tarczycy, układu krążenia i oddechowego, ocenę zaawansowania choroby wątroby i możliwość współistnienia innych schorzeń tego narządu, wykluczyć przypadki chorób z autoagresji, wykonać test ciążowy, morfologię krwi, oznaczyć stężenie glikemii, kreatyniny, przeprowadzić ocenę dna oka oraz omówić konieczność stosowania antykoncepcji. Takie postępowanie pozwala na przygotowanie do terapii pacjentów, u których stwierdza się przeciwwskazania względne. Interdyscyplinarne podejście do procesu kwalifikacyjnego, a następnie bardzo dokładne kontrolowanie leczenia zapewnia bezpieczeństwo terapii, także u chorych z przeciwwskazaniami. Skuteczne leczenie PZW typu C przyczynia się do zapobiegania niekorzystnym następstwom, a jednocześnie zmniejsza rezerwuar zakażenia. PIŚMIENNICTWO 1. Halota W, Pawłowska M, Andrejczyn M. Interferony alfa w leczeniu przewlekłych zakażeń HCV. Przegl Epid 2004; 58: 405-11. 2. Juszczyk J. Pegylowane interferony w leczeniu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu C. Hepatologia 2002; 2: 128-34. 5 Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska 3. Juszczyk J, Boroń-Kaczmarska A, Cianciara J i wsp. Zalecenia terapeutyczne na rok 2013. Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Przegl Epidemiol 2013; 67: 383-91. 4. Osterborg A. Patients treated with natural (leukocyte-derived) interferon (IFN)-alfa do not develop IFN antibodies (letter). Eur J Haematol 1991; 47: 234. 5. Talal AH, LaFleur J, Hoop R, et al. Absolute and relative contraindications to pegylated-interferon or ribavirin in the US general patient population with chronic hepatitis C: results from a US database of over 45000 HCV-infected, evaluated patients. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 473-81. 6. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998; 339: 1485-92. 7. Falck-Ytter Y, Kale H, Mullen KD, et al. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C. Ann Intern Med 2002; 136: 288-92. 8. Bini EJ, Brau N, Currie S, et al. Prospective multicenter study of eligibility for antiviral therapy among 4,084 U.S. veterans with chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1772-9. 9. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol 2011; 55: 2. 10. Pawłowska M, Halota W. Adherencja w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Pol Merk Lek 2005; 18: 469-72. 11. Charakterystyka produktu leczniczego Pegasys. Aneks I pod adresem URL: http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000395/ WC500039195.pdf [21_01_2014]. 12. Charakterystyka produktu leczniczego PegIntron. Aneks I pod adresem URL: http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000280/ WC500039388.pdf [21_01_2014]. 13. Dieprink E, Willenbring M, Ho SB. Neuropsychiatric symptoms associated with hepatitis C and interferon alpha: a review. Am J Psychiatry 2000; 157: 867-76. 14. Capuron L, Ravaud A. Prediction of the depressive effects of interferon alfa therapy by the patient’s initial affective state. N Engl J Med 1999; 340: 1370. 15. Dróżdż W. Ocena wybranych zaburzeń psychicznych i funkcji poznawczych u osób z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C w kontekście leczenia przeciwwirusowego. Rozprawa habilitacyjna CM UMK, Bydgoszcz 2010. 16. Nickel T, Sonntag A, Backmund M, Pollmacher T. Depression during therapy with interferon alpha – how long should an antidepressant treatment last? Pharmacopsychiatry 2005; 38: 102-4. 17. Sobolewska-Pilarczyk M. Ocena skuteczności leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu C u dzieci. Rozprawa doktorska, CM UMK Bydgoszcz 2010. 18. Kozielewicz D, Halota W. Zaburzenia funkcji tarczycy u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C leczonych interferonem alfa i rybawiryną. Zakażenia 2010; 10: 49-53. 19. Noto H, Raskin P. Hepatitis C infection and diabetes. J Diabetes Complications 2006; 20: 113-20. 20. Piszko P, Fleischer K, Simon K, Serafińska S. Zaburzenia endokrynologiczne związane z zakażeniem HCV. Przegl Epidemiol 2006; 60: 707-14. 21. Aghemo A, Prati GM, Rumi MG, et al. Sustained virological response prevents the development of insulin resistance in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2012; 56: 1681-7. 6 22. Huang JF, Yu ML, Huang CF, et al. The outcomes of glucose abnormalities in pre-diabetic chronic hepatitis C patients receiving peginterferon plus ribavirin therapy. Liver Int 2012; 32: 962-9. 23. Kozielewicz D, Dybowska D, Halota W, Dróżdż W. Natural leukocyte interferon alpha (Alfaferone) combined with ribavirin in the treatment of patients with HCV-related cirrhosis: our experience. Infection 2011; 39: 433-7. 24. Dybowska D, Halota W. Zastosowanie interferonu naturalnego (Alfaferone) w praktyce klinicznej – doświadczenia własne. Przegl Epidemiol 2007; 61: 17-22. 25. Pawłowska M, Pilarczyk M, Foksińska A, et al. Hematological adverse events and sustained viral response in children undergoing therapy for chronic hepatitis C infection. Hepat Mon 2011; 11: 968-74. 26. Sarin SK. Antiviral therapy for HCV related decompensated cirrhosis. Materiały z 7. Monotematycznej Konferencji APASL, Hepatitis C Virus, program and abstract book; 2010.12.17-18; Chiba, Japonia. 27. Sonnenblick M, Rosin A. Cardiotoxicity of interferon. A review of 44 cases. Chest 1991; 99: 557-61. 28. Rechciński T, Matusik D, Rudziński T i wsp. Kardiotoksyczne działanie interferonu. Pol Arch Med Wew 2007; 117: 49-52. 29. Jonas M, Balistreri W, Gonzalez- Peralta P, et al. Pegylated interferon for chronic hepatitis C in children affects growth and body composition: results from the pediatric study of hepatitis C (PEDS-C) trial. Hepatology 2012; 56: 523-31. HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 7–12DOI: PRACA POGLĄDOWA Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania terapeutyczne Hepatitis C virus infection – therapeutic considerations Dorota Kozielewicz Waldemar Halota Dorota Dybowska Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Dorota Kozielewicz, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, ul. św. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz, tel.: +48 52 325 56 05, faks: +48 52 345 71 95, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE W Polsce od połowy 2013 roku można prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej generacji. Zasady ich stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia znacznie odbiegają od rekomendacji towarzystw hepatologicznych. W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działające bezpośrednio na wirusa zyskały akceptację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir – pangenetyczny, nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir – inhibitor proteazy NS3/4A aktywny wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić również Europejska Agencja Leków. W polskich realiach nie wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do obowiązującego aktualnie Programu Lekowego. W pracy przedstawiono rozważania terapeutyczne na podstawie aktualnie dostępnych terapii i nowych, które prawdopodobnie zostaną wprowadzone w 2016 roku. SŁOWA KLUCZOWE: boceprewir, simeprewir, sofosbuwir, telaprewir, trwała odpowiedź wirusowa. ABSTRACT In Poland since mid-2013 we have been able to treat patients infected with genotype 1 hepatitis C virus (HCV) with first-generation protease inhibitors. Rules for their use included in the Medicine Program of the National Health Fund differ from recommendations of liver scientific societies. In December 2013, another two directly acting antiviral agents gained acceptance Agency for Food and Drug Administration. There were sofosbuvir – a pangenetic nucleotide analogue HCV NS5B polymerase inhibitor and simeprevir-NS3/4A protease inhibitor active against genotype 1,2,4-6 HCV. They should be endorsed by the European Medicines Agency. In Polish conditions is not known what changes and when they will be introduced to the existing Medicine Program. This paper presents therapeutic considerations based on current therapies and access to new one which will be introduced probably in 2016. KEY WORDS: boceprevir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir, sustained virological response. WPROWADZENIE W 2011 roku na świecie po ponad 10 latach od wprowadzenia terapii dwulekowej składającej się z pegylowanego interferonu a (PegINF) i rybawiryny (RBV) dokonał się przełom w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV). U chorych zakażonych genotypem 1 HCV pojawiła się możliwość prowadzenia terapii trójlekowych z użyciem telapre- HEPATOLOGIA 2014 wiru (TVR) lub boceprewiru (BOC) – peptydomimetycznych inhibitorów proteazy serynowej NS3/4A HCV. Dodanie tych leków do PegIFN i RBV spowodowało znaczny wzrost skuteczności dotychczas stosowanej terapii dwulekowej, a także możliwość jej skrócenia. Pojawiły się jednak nowe problemy, wśród których najistotniejsze wydają się interakcje lekowe, rozwój lekooporności oraz liczne działania niepożądane [1–4]. W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działają- 7 Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska ce bezpośrednio na wirusa (DAAs) zyskały akceptację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir (SOF) – pangenetyczny, nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir (SMV) – inhibitor proteazy NS3/4A aktywny wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić również Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA). W Polsce dopiero od połowy ubiegłego roku można prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej generacji (TT). Zasady ich stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia (PL NFZ) znacznie odbiegają od rekomendacji towarzystw hepatologicznych [5–7]. Z dużym prawdopodobieństwem można zakładać, że podobny lub ten sam los spotka SOF i SMV, a w dalszej przyszłości terapie bez interferonu. W polskich realiach nie wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do obowiązującego aktualnie PL NFZ. W obliczu niejasnych perspektyw należy zadać pytanie, jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje terapeutyczne i jakie korzyści przyniosą pacjentom przewlekle zakażonym HCV nowe cząsteczki. Autorzy niniejszego opracowania dalsze rozważania oparli na następujących założeniach: obecnie istnieje dostęp do terapii dwulekowej, niezależnie od genotypu HCV, oraz trójlekowej z BOC lub TVR w ograniczonym zakresie, natomiast terapie z SOF lub SMV będą prawdopodobnie dostępne od 2016 roku, a bez interferonu od 2018 roku, i to dla ściśle wyselekcjonowanych grup chorych. Nie uwzględniono ceny poszczególnych schematów terapeutycznych. GENOTYP 1 WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C Jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje terapeutyczne? Pacjenci wcześniej nieleczeni Terapia dwulekowa (DT) PegIFN i RBV jest preferowana u chorych nieleczonych, spełniających kryteria dobrej odpowiedzi na leczenie. Najważniejsze z nich to przynależność do homozygot CC genu interleukiny 28B (IL-28B) i niewykrywalna w 4. tygodniu terapii wiremia HCV (szybka odpowiedź wirusowa, rapid viral response – RVR). Trwałą odpowiedź wirusową (sustained virological response – SVR) uzyskuje 86% homozygot CC rasy kaukaskiej oraz ponad 90% chorych osiągających RVR, niezależnie od genotypu IL-28B [8, 9]. Ze względu na genotyp IL-28B i odpowiedź wirusową w 4. tygodniu leczenia można wyselekcjonować grupę pacjentów z łagodnym nasileniem włóknienia 8 (F1–F2), u których szansa uzyskania SVR wynosi około 90%. Nie wymagają oni terapii trójlekowej. Ponadto u chorych z wyjściowym ładunkiem wirusa poniżej 4 × 105 IU/ml uzyskujących RVR można skrócić DT do 24 tygodni [10]. Pacjenci po nieskutecznej terapii pegylowanym interferonem α i rybawiryną w przeszłości Ponowna terapia PegIFN i RBV przynosi wymierne korzyści w postaci osiągnięcia SVR u 23% chorych z nawrotem i tylko 6% nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie [11]. Optymalizacja tej terapii poprzez modyfikację dawki PegIFN i/lub RBV albo czasu jej trwania zapewnia jedynie niewielką poprawę skuteczności. Pacjenci po wcześniejszym niepowodzeniu terapeutycznym są więc kandydatami do TT. Ich wybór powinien się opierać na kryteriach warunkujących osiągnięcie najwyższej skuteczności, tj.: typie odpowiedzi wirusowej uzyskanej w poprzedniej terapii i zaawansowaniu włóknienia. W badaniu REALIZE (TVR12/PR48) SVR uzyskano odpowiednio u 83% pacjentów z nawrotem zakażenia, u 59% z częściową odpowiedzią wirusową i u 33% z jej brakiem. W badaniu RESPOND-2 w zależności od stosowanego schematu leczenia, tj. BOC-PR przez 48 tygodni vs BOC-PR-RGT (terapia zależna od odpowiedzi), SVR osiągnęło 75% i 69% chorych z nawrotem zakażenia oraz 52% i 40% z częściową odpowiedzią wirusową. W badaniu REALIZE w odniesieniu do włóknienia SVR uzyskało 74% chorych z F0–F2 oraz 66% z F3 i 43% z marskością wątroby. Włóknienie nie miało wpływu na osiągnięcie SVR u pacjentów z nawrotem zakażenia (F0–F2 – 86%, F3 – 85%; F4 – 84%) w przeciwieństwie do chorych z częściową odpowiedzią wirusową (F0–F2 – 72%, F3 – 56%, F4 – 34%) lub jej brakiem (F0–F2 – 41%, F3 – 39%, F4 – 14%). W badaniu RESPOND-2 stopień włóknienia wpływał na osiągnięcie SVR, w zależności od schematów terapeutycznych osiągnięto następujące wyniki: F0–F2 – 66% i 68%, F3–F4 – 44% i 68% [2, 4]. Terapia trójlekowa powinna być proponowana chorym z nawrotem zakażenia i włóknieniem F3– F4, natomiast rozważana z F ≤ 2. Zastosowanie TVR stwarza szansę uzyskania SVR u około 85% chorych, a u pacjentów bez marskości wątroby i z niewykrywalną wiremią HCV w 4. i 12. tygodniu leczenia możliwe jest jej skrócenie do 24 tygodni. Chorzy z częściową odpowiedzią wirusową i włóknieniem F3–F4 powinni mieć możliwość szybkiego rozpoczęcia TT, natomiast u chorych z F ≤ 2 decyzję tę można odroczyć. Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi wirusowej, nie są kandydatami do TT. Powinni czekać HEPATOLOGIA 2014 Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania terapeutyczne na skuteczniejsze opcje terapeutyczne. U chorych z włóknieniem F ≤ 2 takie postępowanie nie budzi wątpliwości, ale pojawiają się one w stosunku do pacjentów z włóknieniem F4. Niemożność podjęcia u nich w krótkim czasie innego leczenia (badania kliniczne, programy wczesnego dostępu do nowych leków) zobowiązuje do zaproponowania im terapii trójlekowej. Pacjenci z wyrównaną marskością wątroby Terapia trójlekowa powinna być proponowana pacjentom z wyrównaną marskością wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) w celu zapobiegania następstwom zakażenia HCV. Najpoważniejszymi zagrożeniami są rak wątrobowokomórkowy, a także dekompensacja funkcji wątroby. Oba mogą pojawić się w krótkim czasie. Indywidualnie należy ocenić ryzyko i korzyści dla chorego wynikające z podjęcia leczenia. W badaniu CUPIC wykazano, że zgony i ciężkie działania niepożądane (zakażenia, dekompensacja) występowały częściej u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi poniżej 100 tys./mm3 i stężeniem albumin poniżej 35 g/l. Wśród tych pacjentów szansa uzyskania SVR była niewielka (27%), a ryzyko rozwoju poważnych działań niepożądanych bardzo duże (51,4%). Tym chorym TT nie powinna być zatem oferowana, w przeciwieństwie do grupy chorych z wyjściową liczbą płytek krwi > 100 tys./mm3 i stężeniem albumin > 35 g/l, w której uzyskano zadowalający odsetek SVR (59,4%) i było mało działań niepożądanych (6,2%). U pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi < 100 tys./mm3 lub stężeniem albumin < 35 g/l zarówno szansa uzyskania SVR, jak i ryzyko rozwoju działań niepożądanych były umiarkowane, odpowiednio 29–36% i 12–16%. Chorzy ci mogą rozpocząć terapię, ale powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia objawów ubocznych i podlegać ścisłemu monitorowaniu [12]. Co zyskują pacjenci zakażeni genotypem 1 HCV dzięki nowym cząsteczkom działającym bezpośrednio na wirusa? Przewaga SMV i SOF nad inhibitorami proteazy pierwszej generacji nie podlega dyskusji. Charakteryzuje je zwłaszcza lepszy profil bezpieczeństwa. Żaden z nich nie nasila znamiennie zaburzeń hematologicznych indukowanych przez PegIFN i RBV, a pozostałe działania uboczne mają charakter łagodny lub umiarkowany. Nie wykryto znaczących klinicznie interakcji między nimi a innymi lekami. Wreszcie podawane są raz na dobę, w postaci jednej tabletki, nie wymagają przestrzegania specjalnych diet i dają szansę skrócenia terapii do 12 lub 24 tygodni. Simeprewir ma wyższą genetyczną barierę oporności niż inhibitory proteazy HEPATOLOGIA 2014 pierwszej generacji, a SOF charakteryzuje najlepszy profil oporności. Sofosbuwir. Trwałą odpowiedź wirusową uzyskano u 89% chorych nieleczonych, stosując SOF i PegIFN/ RBV przez 12 tygodni [13]. Nie wykazano znamiennej różnicy w odpowiedzi wirusowej między genotypem 1a i 1b HCV. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego SOF może być w tym schemacie stosowany u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV, niezależnie od historii leczenia i nasilenia włóknienia. Jedynie chorzy z przeciwwskazaniami lub nietolerancją PegIFN mogą być leczeni wyłącznie SOF i RBV przez 24 tygodnie, ale decyzja powinna być podejmowana indywidualnie [14]. Simeprewir. W badaniach QUEST-1 i QUEST-2 (SMV + PR przez 12 tygodni, następnie PR przez 12– 36 tygodni, RTG u chorych nieleczonych) SVR osiągnęło około 80% leczonych [15]. W badaniu PROMISE wykazano, że istnieje szansa wyleczenia u ponad 79% chorych z nawrotem zakażenia HCV, natomiast w badaniu ASPIRE u 65% z częściową odpowiedzią wirusową i u 53% z jej brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej [16]. Na podstawie wyników przedstawionych badań FDA zatwierdziła stosowanie SMV w następujących schematach: – 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV i przez kolejne 12 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 24 tygodnie) u chorych nieleczonych lub z nawrotem zakażenia po wcześniejszej nieskutecznej terapii, niezależnie od nasilenia włóknienia; – 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV i przez kolejne 36 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 48 tygodni) u chorych z częściową odpowiedzią lub jej brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej, niezależnie od nasilenia włóknienia. Ponadto zaleca przed rozpoczęciem terapii oznaczenie mutacji Q80K u osób zakażonych genotypem 1a HCV. Chorzy, u których stwierdza się jej obecność, nie powinni być kwalifikowani do leczenia SMV ze względu na duże ryzyko jego niepowodzenia (zmniejszenie SVR12 z 84% do 58%) [17]. Duże nadzieje wiązano ze stosowaniem nowych DAAs u chorych z wyrównaną marskością wątroby. W badaniu NEUTRINO (SOF + PR przez 12 tygodni u chorych nieleczonych) SVR12 uzyskało 80% chorych z marskością wątroby w porównaniu z 92% bez zaawansowanego włóknienia. Marskość i inny niż CC genotyp IL-28B były niekorzystnymi prognostycznie czynnikami uzyskania SVR [13]. W badaniu QUEST-1 SVR12 osiągnęło 70% chorych z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby (F3–F4) w porównaniu z 83% z włóknieniem F0–F2 [15]. Tolerancja leczenia była dobra w obu badaniach. Najczęściej 9 Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ogólne osłabienie, bóle głowy, świąd skóry, hiperbilirubinemia w grupie osób leczonych SMV, a bezsenność i niedokrwistość u osób leczonych SOF. Wadą omawianych badań była mała liczba chorych z marskością wątroby objętych leczeniem – NEUTRINO, QUEST-1 odpowiednio 54 (17% ogółu badanych) i 47 (12% ogółu badanych) osób [13, 15]. Niewykluczone, że podobnie jak w przypadku TVR i BOC wyniki, które uzyskamy podczas prowadzenia terapii w codziennej praktyce, będą różniły się od pochodzących z badań klinicznych zarówno odnośnie do bezpieczeństwa, jak i skuteczności. Ponadto omawiane terapie zawierające jedną DAA nadal wymagają stosowania PegIFN/RBV. Tym samym niezmienny pozostaje problem ich działań niepożądanych. Wydaje się, że dopiero terapie bez interferonu będą najlepszą propozycją dla tych chorych. Skuteczność i bezpieczeństwo przedstawionych terapii są wyższe niż poprzedniej trójlekowej, tym niemniej z niecierpliwością oczekuje się na terapie bez interferonu. Ich rejestracja u pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV spodziewana jest w ciągu najbliższego roku, może 2 lat. Wyniki badań, np. AVIATOR, LONESTAR, są obiecujące również dla tzw. chorych trudnych do leczenia, w tym z marskością wątroby lub brakiem odpowiedzi wirusowej [18, 19]. Obecnie jest już widoczna tendencja do indywidualizacji tych terapii. GENOTYP 2 Genotyp 2 HCV jest uznawany za najłatwiejszy do leczenia. Trwałą odpowiedź wirusową osiąga około 70–80% leczonych poddanych 24-tygodniowej terapii dwulekowej [20, 21]. W Polsce jego występowanie jest szczególnie rzadkie i szacowane na około 0,1% populacji zakażonych HCV [22]. Obecnie podejmowane działania, dotyczące tej małej grupy chorych, powinny być skoncentrowane na optymalizacji terapii dwulekowej i ewentualnie określeniu kryteriów kwalifikacji do przyszłych terapii. Pierwszy cel można osiągnąć poprzez modyfikację czasu leczenia i/lub dawki RBV, opierając się na wyjściowych czynnikach warunkujących odpowiedź, i kinetyce wiremii podczas terapii. Należy pamiętać, że u pacjentów z nadwagą [wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) > 25 kg/m2], zaawansowanym włóknieniem, zespołem metabolicznym, insulinoopornością, wysoką wyjściową wiremią HCV lub w podeszłym wieku zaleca się stosowanie RBV w dawce zależnej od masy ciała, czyli 15 mg/kg m.c., a nie stałej wynoszącej 800 mg. Kinetyka wiremii powinna być monitorowana w 4. i 12. tygodniu leczenia w celu identyfikacji pacjentów „wolno odpowiadających”, u których terapia powinna być wydłużona do 48 ty- 10 godni. Zwiększa to szansę uzyskania SVR przez zminimalizowanie ryzyka nawrotu zakażenia HCV [23]. Pacjenci z małą wyjściową wartością wiremii (< 4 × 105 IU/ml), uzyskujący RVR i bez niekorzystnych czynników odpowiedzi mogą być leczeni 16 tygodni. Szczegóły zaleceń zawarte są w rekomendacjach towarzystw hepatologicznych [6, 7]. Dotyczą one również chorych zakażonych genotypem 3 HCV. Niestety, nie wszystkie uwzględnia PL NFZ. Potrzeba nowych terapii, przede wszystkim bez interferonu, dotyczy chorych po nieskutecznym leczeniu, z zaawansowanym włóknieniem, nietolerancją PegIFN, a też z przeciwwskazaniami lub brakiem zgody na jego użycie. W badaniu POSITRON (SOF + RBV przez 12 tygodni vs placebo u chorych bez możliwości zastosowania innego schematu terapeutycznego) SVR12 osiągnęło 93% chorych, niezależnie od stopnia włóknienia. Tolerancja leczenia była dobra. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie, bezsenność i niedokrwistość [24]. Również badanie FUSION służące ocenie skuteczności SOF i RBV stosowanych przez 12 lub 16 tygodni u pacjentów po nieskutecznej terapii dwulekowej przyniosło dobre rezultaty – SVR12 uzyskało 86% i 94% chorych leczonych odpowiednio przez 12 i 16 tygodni. U pacjentów bez marskości wątroby odsetek SVR wynosił odpowiednio 97% i 100%, natomiast z marskością 60% i 78% [24]. Dla chorych zakażonych genotypem 2 HCV 12-tygodniowa terapia SOF i RBV była wystarczająca. GENOTYP 3 Genotyp 3 HCV jest trudny do leczenia. Standard stanowi 24-tygodniowa terapia PegIFN i RBV w dawce 800 mg/dobę, która daje szansę uzyskania SVR u niespełna 70% osób leczonych [25]. Pierwsza zarejestrowana terapia bez interferonu, składająca się z SOF i RBV, wykazuje przewagę nad dotychczas stosowaną. W badaniu FISSION oceniającym skuteczność 12-tygodniowej terapii SOF i RBV w dawce 1,0–1,2 g/dobę vs 24-tygodniowa standardowa terapia u chorych nieleczonych SVR12 osiągnęło 56% chorych leczonych SOF + RBV w porównaniu z 63% poddanymi terapii standardowej. U chorych z wyrównaną marskością wątroby, którzy stanowili około 20% badanych, SVR12 uzyskało odpowiednio 47% i 38% [13, 26]. Nieco lepsze, ale nadal niezadowalające rezultaty osiągnięto w pozostałych grupach chorych. W badaniu FUSION (pacjenci po nieskutecznym leczeniu) wydłużenie terapii z 12 do 16 tygodni skutkowało wzrostem SVR12 z 30% do 62%, a u chorych z marskością wątroby z 19% do 61%, głównie w wyniku zmniejszenia liczby nawrotów zakażenia po zakończonym leczeniu [24]. Badanie POSITRON przyniosło podobne rezultaty HEPATOLOGIA 2014 Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania terapeutyczne – SVR12 osiągnęło 61% chorych zakażonych genotypem 3 HCV, ale jedynie 21% z wyrównaną marskością wątroby [24]. W badaniu VALENCE zastosowano 24-tygodniowy schemat leczenia SOF i RBV, uzyskując u chorych nieleczonych wzrost SVR12 do 94%, w tym u chorych z wyrównaną marskością wątroby do 92%. Wydłużenie terapii w porównaniu z badaniem FUSION wpłynęło również na poprawę SVR u pacjentów po nieskutecznym leczeniu, ale tylko w grupie bez marskości wątroby, pozostając bez wpływu na tych ostatnich, odpowiednio 87% i 60% [27]. Na podstawie analizy wyników uzyskanych w przed stawionych badaniach zalecane jest stosowanie SOF w dawce 400 mg raz/dobę i RBV w dawce zależnej od masy ciała (< 75 kg – RBV 1,0 g/dobę, > 75 kg – RBV 1,2 g/dobę) przez 24 tygodnie u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 3 HCV [14]. Terapia ta stanowi alternatywę dla chorych, u których decyzję o jej podjęciu można odroczyć. Pozostali powinni być kwalifikowani do leczenia standardowego. Wydaje się również, że nadal jest miejsce dla innych opcji terapeutycznych, w tym zawierających PegIFN lub kombinację kilku DAAs. Zachęcające są wyniki badań ELECTRON i PROTON, w których wykorzystano połączenie SOF z PegIFN/RBV – SVR12 osiągnęło 100% chorych niele czonych i 92% bez marskości wątroby [28, 29]. Obiecujące jest także połączenie SOF z daklataswirem, gdzie SVR12 uzyskano u ponad 90% chorych nieleczonych [30]. GENOTYP 4 Aktualny standard leczenia zakażonych genotypem 4 HCV, oparty na 48-tygodniowej terapii dwulekowej, stwarza szanse uzyskania SVR u 38,1–70,6% chorych [6, 7, 31, 32]. W Polsce problem dotyczy tylko około 5% zakażonych HCV [22]. Zarówno SOF, jak i SMV wykazują aktywność wobec genotypu 4 HCV. Dane pochodzące z badań klinicznych są obiecujące, ale niestety nieliczne i dotyczą niewielkiej liczby pacjentów. W badaniu NEUTRINO 27 (96%) chorych z 28 zakażonych genotypem 4 HCV osiągnęło SVR12 [13]. Badania z użyciem SMV jeszcze się nie zakończyły. Mimo to amerykańskie towarzystwo hepatologiczne zaleca u pacjentów nieleczonych lub po nieskutecznej terapii stosowanie SOF z PegIFN/RBV przez 12 tygodni lub wyłącznie z RBV przez 24 tygodnie, w przypadku nietolerancji, przeciwwskazań lub braku zgody na użycie PegIFN [33]. PODSUMOWANIE Na początku bieżącego roku ukazały się nowe zalecenia towarzystw hepatologicznych dotyczące leczenia przewlekłych zakażeń HCV. Wytyczne europejskie są HEPATOLOGIA 2014 bardzo konserwatywne. Nadal podstawą pozostają terapie dwulekowe dla wszystkich genotypów z wyjątkiem pierwszego, dla którego rekomendowane są terapie trójlekowe z inhibitorami proteazy pierwszej generacji [7]. Zalecenia amerykańskie oparto na nowych cząsteczkach bezpośrednio działających na wirusa (SOF, SMV), wyraźna jest preferencja terapii bez interferonu. U chorych zakażonych genotypem 1 HCV, zarówno nieleczonych, jak i po nieskutecznej terapii dwulekowej, nie zaleca się stosowania TT. Również terapie skojarzone PegIFN i RBV utraciły rekomendację dla wszystkich genotypów HCV [33]. W jakim kierunku podążą polskie rekomendacje i PL NFZ – czas pokaże. PIŚMIENNICTWO 1. Jacobson IM, Mc Hutchinson JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16. 2. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-48. 3. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195-206. 4. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207-17. 5. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia. Warszawa, dnia 24.04.2013 r. poz. 17: 632-8. 6. Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C. Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV. Przegl Epidemiol 2012; 66: 83-8. 7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 60: 392-420. 8. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399-401. 9. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010; 139: 120-9. 10. Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, et al. Shortened treatment duration in treatment-naïve genotype 1 HCV patients with rapid virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010; 52: 25-31. 11. Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009; 136: 1618-28. 12.Hézode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Program (ANRS CO20-CUPIC) – NCT01514890. J Hepatol 2013; 59: 434-41. 13.Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013; 368: 1878-87. 14.Approval of Sovaldi (sofosbuvir) tablets for the treatment of chronic hepatitis C. http://www.fda.gov. [on–line dostęp: 19 luty, 2014]. 15.Jacobson I, Dore GJ, Foster G, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-1 a phase III trial. Gastroenterology 2013; 144 Supp1.: S-374. 11 Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska 16.Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, et al. Simeprevir (TMC435) with peg-interferon alph-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 1092. 17.Prescribing information Olysio™. http://olysio.com [on-line dostęp: 19 luty 2014]. 18.Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, et al. A 12-week interferon-free treatment regiment with ABT-450/r, ABT-267, ABT333, and ribavirin achieves SVR 12 rates (observed data) of 99% in treatment-naïve patients and 93% in prior null responders with HCV genotype 1 infection. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract LB-1. 19.Lawitz E, Poordad F, Pang PS, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naïve and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C: the LONESTAR study. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 215. 20.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245-64. 21.Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352: 2609-17. 22.Panasiuk A, Flisiak R, Mozer-Lisewska I, et al. Distribution of HCV genotypes in Poland. Przegl Epidemiol 2013; 67: 11-7. 23. Cheinquer H, Shiffman ML, Zeuzem S, et al. The outcome of 24 vs 48 weeks of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin on sustained virologic response rates in patients infected with genotype 2 or 3 hepatitis C virus who do not achieve a rapid viral response; the N-CORE study. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract 156A. 24.Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 patients without treatment options. N Engl J Med 2013; 368: 1867-76. 25.Andriulli A, Mangia A, Iacobellis A, et al. Meta-analysis: the outcome of anti-viral therapy in HCV genotype 2 and genotype 3 infected patients with chronic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 397-404. 26.Asselah T. Sofosbuvir-based interferon free therapy for patients with HCV infection. J Hepatol 2013; 58: 1342-5. 27.Zeuzem S, Dusheiko G, Salupere R. Sofosbuvir + ribavirin for 12 or 24 weeks for patients with HCV genotype 2 or 3: the VALENCE trial. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 1085. 28.Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, et al. Sofosbuvir in combination with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naïve patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomized, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013; 13: 401-8. 12 29.Gane EJ, Stedman CA, Hyland HR, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013; 368: 34-44. 30.Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. High rate of sustained virologic response with all-oral combination of daclatasvir (NS5A inhibitor) plus sofosbuvir (nucleotide NS5B inhibitor), with or without ribavirin, in treatment-naïve patients chronically infected with genotype 1, 2, or 3. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract LB-02. 31.Papastergiou V, Dimitroulopoulos D, Skorda L, et al. Predictors of sustained virological response in Greek and Egyptian patients with hepatitis C genotype: does ethnicity matter? J Med Virol 2012; 84: 1217-23. 32.Kamal SM, Ahmed A, Mahmoud S, et al. Enhanced efficacy of pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C genotype 4a randomized trial and quality of live analysis. Liver Int 2011; 31: 401-11. 33.Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. http:// www.hcvguidelines.org//full-report [on-line dostęp: 24 luty, 2014]. HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 13–19DOI: PRACA POGLĄDOWA Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowymi lekami przeciwwirusowymi Problems of drug-drug interactions in the treatment of chronic hepatitis C virus with new antiviral drugs Tadeusz W. Łapiński Marek Koc Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny, Białystok, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Tadeusz W. Łapiński, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Żurawia 14,15-540 Białystok, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Wprowadzenie telaprewiru i boceprewiru – leków działających bezpośrednio przeciwwirusowo (direct acting antiviral – DAA) – do leczenia chorych zakażonych genotypem 1 wirusa zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) znacznie poprawiło skuteczność terapii. Oba leki hamują replikację wirusa, ponieważ są inhibitorami NS3/4A proteazy wirusowej. Są one metabolizowane przez izoenzymy CYP3A4, a boceprewir dodatkowo przez CYP3A5 cytochromu P450. Boceprewir i telaprewir hamują enzymatyczne białko P-gp, które odpowiada za transport różnych leków w enterocytach, hepatocytach i komórkach cewek nerkowych. U chorych kwalifikowanych do terapii trójlekowej, w skład której wchodzą DAA, często stosuje się różne leki, niezwiązane z zakażeniem HCV. Leki te mogą ulegać przemianom metabolicznym w cytochromie P450. Konkurowanie leków w procesach metabolizmu cytochromu P450 może być niebezpieczne. Obecnie niewiele jest badań pozwalających na praktyczną ocenę interakcji pomiędzy boceprewirem, telaprewirem a innymi lekami. Podstawą zaleceń i spodziewanych niekorzystnych interakcji jest teoretyczna wiedza dotycząca metabolizmu leków. Nie zawsze jednak przesłanki teoretyczne są zgodne z obserwacjami klinicznymi. Z tego powodu należy koniecznie ściśle kontrolować interakcje międzylekowe w trakcie terapii przeciwwirusowych. SŁOWA KLUCZOWE: telaprewir, boceprewir, interakcje międzylekowe. ABSTRACT The introduction of telaprewir and boceprevir, as a direct acting antiviral drug (DAA) for the treatment of patients infected with HCV genotype 1 significantly improved the effectiveness of therapy. Both drugs inhibit viral replication because they are inhibitors of viral protease NS3/4A. They are metabolized by CYP3A4 isozymes, and boceprevir for an additional CYP3A5 of cytochrome P450. Boceprevir and telaprevir inhibit the enzymatic protein P-gp, which is responsible for the transport of various drugs in the enterocytes, hepatocytes and renal tubular cells. Patients qualified for triple therapy (which includes DAA) often require the use of various drugs, not associated with HCV infection. Used drugs undergo metabolism in the cytochrome P450 system. Competing in metabolism processes drug in cytochrome P450 can be dangerous. Currently, there is little research to the practical evaluation of the interaction between boceprewir, telaprevir, and other drugs. The basis of the recommendations and the expected adverse interaction is theoretical knowledge of their metabolism. However, not always the theoretical assumptions are consistent with clinical observations. This contributes to the practical need to closely monitor as a reaction occurring drug-drug interaction during antiviral therapy. KEY WORDS: telaprevir, boceprevir, drug-drug interaction. HEPATOLOGIA 2014 13 Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc WSTĘP Spośród 6 znanych obecnie genotypów HCV w większości krajów Europy przeważa genotyp 1. Skuteczność terapii przeciwwirusowych opierających się na pegylowanym interferonie (PEG-IFN) i rybawirynie (RBV) przeciwko wirusom o genotypie 1 wynosi 42–54% [1] i jest gorsza w porównaniu z wynikami leczenia chorych zakażonych genotypami 2 lub 3. Celem badań nad nowymi lekami przeciwwirusowymi jest poprawa ich aktywności przeciwwirusowej, zmniejszenie działań niepożądanych, skuteczność wobec wszystkich genotypów HCV. W 2011 roku dwa nowe leki: boceprewir i telaprewir, zostały zarejestrowane do terapii chorych zakażonych genotypem 1 HCV. Oba preparaty są inhibitorami niestrukturalnej NS3/4A proteazy wirusowej i działają aktywnie w stosunku do genotypu 1 HCV. Wprowadzenie tych leków zwiększyło odsetek chorych uzyskujących trwałą odpowiedź wirusologiczną (sustained virological response – SVR) do około 80%. Jednocześnie jednak nowe leki spowodowały znaczny wzrost występowania działań niepożądanych w czasie leczenia. Do terapii przeciwwirusowej są kwalifikowane osoby z licznymi chorobami przewlekłymi, takimi jak nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca, przewlekłe zapalenia jelit i żołądka, choroby endokrynologiczne, metaboliczne. Procesy wchłaniania oraz metabolizm nowych leków przeciwwirusowych powodują duże prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z lekami, które są stosowane przez pacjentów z powodu różnych chorób przewlekłych. Czas terapii przeciwwirusowej wynosi od 6 do 12 miesięcy. W tym okresie może dojść do problemów zdrowotnych wymagających zastosowania dodatkowych leków niezależnych od choroby zasadniczej. Warto więc poznać najważniejsze, niebezpieczne interakcje występujące między boceprewirem lub telaprewirem a innymi lekami. BIOLOGICZNA AKTYWNOŚĆ BOCEPREWIRU I TELAPREWIRU Boceprewir będący inhibitorem proteazy NS3/4A HCV jest metabolizowany przez aldo-, ketoreduktazy (AKR), które są rozpuszczalnymi NAD (P) oksydoreduktazami. Aldo-, ketoreduktazy odgrywają zasadniczą rolę w bioaktywacji lub detoksykacji leków, substancji onkogennych oraz niektórych aldehydów. Są regulatorami stresu tlenowego oraz wpływają na równowagę osmotyczną komórki. Cytochrom P450 składa się z grupy enzymów o aktywności monooksygenazy oznaczanych skrótem CYP. Ich rodzaj i aktywność kodowana jest przez liczne geny. Największe stężenie cytochromu P450 występuje w komórkach wątroby i nadnerczy. Boceprewir hamuje działania CYP3A4 i CYP3A5. CYP3A4 14 i CYP3A5 odpowiadają za przemiany steroidów, cholesterolu i lipidów. CYP3A4 wpływa na metabolizm acetaminofenu, kodeiny, cyklosporyny, diazepamu, erytromycyny, a CYP3A5 reguluje metabolizm nifedypiny, cyklosporyny i hormonów steroidowych. W badaniach doświadczalnych nie wykazano wpływu boceprewiru na inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1 [2]. Niezależnie od wpływu boceprewiru na CYP3A4A i CYP3A5, hamuje on również działanie białka P-gp. P-gp jest białkiem enzymatycznym występującym w enterocytach, hepatocytach, komórkach cewek nerkowych części proksymalnej oraz niektórych innych komórkach i odpowiada za transport takich leków, jak kolchicyna, takrolimus, chinina, leki cytostatyczne (winblastyna, rubidomycyna), lipidy, steroidy, ksenobiotyki, digoksyna, leki antyretrowirusowe, inhibitory proteazy, NNRTI [3, 4]. Niedobór tego białka zmniejsza transport wymienionych leków. Telaprewir, podobnie jak boceprewir, jest inhibitorem proteazy NS3 HCV. Lek jest metabolizowany w wątrobie w procesach hydrolizy, oksydacji i redukcji. Głównymi metabolitami telaprewiru są: kwas pirazynowy, α-ketoamid telaprewiru (związek niewykazujący aktywności) oraz R-diastereoizomer telaprewiru, który cechuje się 30-krotnie mniejszą aktywnością przeciwwirusową w porównaniu z telaprewirem. Telaprewir hamuje CYP3A4. Nie wpływa na czynność izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, jednak w przeciwieństwie do boceprewiru wykazuje w niewielkim stopniu indukcję wobec izoenzymów CYP2C, CYP3A i CYP1A [5]. Podobnie jak boceprewir, telaprewir hamuje aktywność białka P-gp [5]. INTERAKCJE LEKÓW Najczęstszym efektem interakcji między lekami jest zwiększenie ich toksyczności, rzadziej zmniejszenie aktywności jednego lub obu preparatów. Wiąże się to z wzajemnym oddziaływaniem na procesy wchłaniania oraz metabolizm leków. Szczególnie wyraźnie jest to widoczne w grupie leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które charakteryzują się niewielką różnicą pomiędzy minimalną a maksymalną dawką terapeutyczną. Interakcje pomiędzy takimi preparatami mogą być niezwykle niebezpieczne, ponieważ utrzymanie stałego, odpowiedniego stężenia leku u chorych jest podstawowym warunkiem skuteczności terapii. Około 60% leków przyjmowanych drogą doustną lub parenteralnie jest metabolizowanych przez CYP3A, ten sam izoenzym, który jest hamowany przez boceprewir i telaprewir. HEPATOLOGIA 2014 Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowym lekami przeciwwirusowymi ANALOGI NUKLEOTYDOWE I NUKLEOZYDOWE STOSOWANE W TERAPII OSÓB ZAKAŻONYCH WIRUSEM ZAPALENIA WĄTROBY TYPU B Współistnienie zakażenia HCV i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) nie należy do rzadkości. Chorzy z takim zakażeniem mogą mieć wskazania do jednoczesnej terapii obu chorób. Analogi nukleotydowe i nukleozydowe (NA) stosowane w leczeniu chorych przewlekle zakażonych HBV hamują syntezę kwasów deoksynukleotydowych odpowiedzialnych za syntezę białek metabolicznych i energetycznych mitochondriów komórkowych. Mogą w związku z tym zmniejszać aktywność cytochromu P450. Kliniczne objawy takiego działania wiążą się z toksycznością mitochondrialną AN i objawiają się w postaci miopatii, neuropatii, stłuszczenia wątroby, zapalenia trzustki, makrocytozy, hiperlaktemii, kwasicy metabolicznej oraz uszkodzenia nerek. Jednak w praktyce klinicznej nie stwierdza się obecnie żadnych istotnych klinicznie interakcji pomiędzy NA a boceprewirem i teleprawirem. Jest to niezwykle ważne dla chorych leczonych długotrwale NA [6]. LEKI ANTYRETROWIRUSOWE Odsetek osób zakażonych HCV w populacji chorych zakażonych HIV wynosi około 30%, ale wśród osób przyjmujących dożylnie środki odurzające sięga 90%. Przebieg zakażenia HCV w tej grupie chorych jest szybki, często w krótkim czasie dochodzi do włóknienia w wątrobie, a następnie jej marskości. Chorzy ci stanowią grupę szczególnie wysokiego ryzyka rozwoju raka pierwotnego wątroby. Leczenie przewlekłych zakażeń HCV u chorych zakażonych HIV powinno być wdrażane jak najwcześniej, chociaż istotnym warunkiem jego skuteczności jest liczba CD4 > 200 komórek/ ml. Zasady terapii HCV u takich pacjentów są identyczne jak u chorych bez współzakażenia HIV. Problemy terapeutyczne pojawiają się w przypadku chorych leczonych antyretrowirusowo, zakażonych HCV genotypem 1, kwalifikowanych do terapii trójlekowej. Jednoczesne leczenie lekami antyretrowirusowymi oraz PEG-IFN, RBV i boceprewirem lub telaprewirem jest możliwe, a ponadto wpływa na częstsze uzyskiwanie SVR [7]. Dieterich i wsp. przeprowadzili badania dotyczące częstości występowania działań niepożądanych u chorych leczonych PEG-IFN, RBV i telaprewirem z jednoczesną terapią antyretrowirusową, w której używano 3TC lub FTC oraz atazanawiru i efawirenzu. W wynikach stwierdzono podobną częstość występowania działań niepożądanych jak w grupie osób, którym nie podawano leków antyretrowirusowych. HEPATOLOGIA 2014 Ciekawym elementem badań była modyfikacja przez badaczy dawki telaprewiru u chorych leczonych efawirenzem. Zwiększenie dawki telaprewiru do 1125 mg co 8 godzin było konieczne w związku z oddziaływaniem efawirenzu na stymulację rozkładu telaprewiru, a w konsekwencji na zmniejszenie jego stężenia [8]. Sulkowski i wsp. przeprowadzili badania oceniające skuteczność i interakcje leków stosowanych u chorych leczonych PEG-IFN, RBV i boceprewirem z jednoczesną terapią antyretrowirusową. Kryterium wyłączenia z badań było stosowanie zydowudyny, stawudyny, didanozyny, efawirenzu, etawiryny i newirapiny. W terapii antyretrowirusowej uwzględniano atazanawir, lopinawir, darunawir, raltegrawir. Nie stwierdzono istotnych interakcji pomiędzy stosowanymi lekami antyretrowirusowymi a lekami podawanymi w ramach terapii trójlekowej z użyciem boceprewiru [9]. Wstępne badania nad kojarzeniem terapii przeciwwirusowych z użyciem telaprewiru lub boceprewiru oraz terapii antyretrowirusowych są zachęcające, wymagają jednak dalszych badań. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Zakażenie HCV często występuje u chorych po przeszczepieniu wątroby. Pacjenci ci stale otrzymują leki immunosupresyjne, takie jak glikokortykosteroidy, cyklosporyna lub takrolimus. Pacjenci z różnymi chorobami wymagającymi leczenia immunosupresyjnego stanowią szczególną grupę ryzyka zakażenia HCV. Wśród tych osób często dochodzi do zakażenia HCV i rozwoju przewlekłego stanu zapalnego. Chorzy ci powinni być leczeni, jeśli mają wskazania do leczenia przeciwwirusowego i jeżeli możliwa jest taka terapia. Zarówno boceprewir, jak i telaprewir stosowane w terapii trójlekowej w tej grupie chorych zmniejszają klirens leków immunosupresyjnych. W badaniach farmakologicznych przeprowadzonych u osób zdrowych czas połowicznego rozpadu cyklosporyny wzrasta 3-krotnie w przypadku podawania telaprewiru oraz 1,5-krotnie w przypadku podawania boceprewiru. Jeszcze silniejszy wpływ zauważa się w przypadku stosowania takrolimusu, którego czas połowicznego rozpadu wzrasta 4-krotnie podczas stosowania telaprewiru i 2-krotnie w przypadku boceprewiru [10, 11]. Wyniki tych badań wskazują, że konieczne jest częste monitorowanie stężenia preparatów immunosupresyjnych u osób leczonych DAA. LEKI PRZECIWLĘKOWE I NASENNE Często występujące zaburzenia snu oraz labilność emocjonalna podczas interferonoterapii uzasadniają próby przeciwdziałania tym zaburzeniom poprzez od- 15 Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc powiednią farmakoterapię. Należy jednak pamiętać, że metabolizm benzodiazepin, najczęściej stosowanych obecnie leków nasennych, wiąże się z aktywnością CYP3A. Z tego też powodu u chorych w trakcie terapii trójlekowej może wystąpić znaczne wydłużenie czasu eliminacji benzodiazepin, spotęgowanie ich działania nasennego, uspokajającego, może pojawić się ryzyko zaburzeń oddechowych. O szczególnym ryzyku wystąpienia zaburzeń oddechowych można mówić w przypadku midazolanu. Wprawdzie metabolizm niektórych leków, takich jak chloropromazyna, zależy głównie od CYP1A2 i CYP2D6, w mniejszym stopniu od CYP3A, jednak duże dawki tego leku mogą również wpływać na zaburzenia rytmu serca stwierdzane w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) w postaci wydłużenia odcinka QT [12, 13]. Stosunkowo szeroko stosowany obecnie cital jest lekiem przeciwdepresyjnym, który w niewielkim stopniu jest metabolizowany przez CYP3A4. Wydaje się, że lek ten w uzasadnionych sytuacjach może być ostrożnie stosowany u osób z depresją leczonych przeciwwirusowo. LEKI STOSOWANE W TERAPII CHOROBY WRZODOWEJ Codzienne narażenie na stres, nieregularne odżywianie, brak odpoczynku są czynnikami ryzyka rozwoju zapalenia błony śluzowej oraz wrzodu żołądka. U większości pacjentów z chorobą wrzodową żołądka występuje zakażenie Helicobacter pylori, bakterii odpowiedzialnej za nasilenie tych zmian chorobowych. Pacjenci zakażeni HCV i leczeni przeciwwirusowo z użyciem DAA często zgłaszają dolegliwości żołądkowe. Chorzy ci mogą być leczeni inhibitorami pompy protonowej blokującymi wydzielanie kwasów. Ich działanie polega na zahamowaniu ATP-azy, enzymu znajdującego się w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka. Enzym ten jest niezbędny do wytworzenia kwasu solnego. Wszystkie leki z tej grupy są metabolizowane przez wątrobę, głównie przez układ cytochromu P450. Za ich metabolizm odpowiada głównie izoenzym CYP2C19 biorący udział prawie całkowicie w przemianach omeprazolu, esomeprazolu, w 50% lanzoprazolu i 15–20% rabeprazolu. Izoenzymem uzupełniającym, a niekiedy wykazującym główną aktywność w przemianach inhibitorów pompy protonowej (80–85% w przypadku lanzoprazolu) jest CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków z boceprewirem lub telaprewirem może nasilać ich działanie proporcjonalnie do przemian danego leku zależnych od aktywności izoenzymu CYP3A4. Najmniejsze powinowactwo do układu cytochromu P450 ma pantoprazol. Jest metabolizowany głównie przez transfera- 16 zę siarczanową niezwiązaną z układem izoenzymów CYP. Inną grupą leków stosowanych w terapii pacjentów z chorobą wrzodową są antagoniści receptora H2. Ich działanie polega na blokowaniu receptora histaminergicznego, czego efektem jest zablokowanie syntezy kwasu solnego. Większość z tych leków ulega metabolizmowi przez izoenzymy cytochromu P450. Spośród tych leków cymetydyna jest jednym z najsilniejszych inhibitorów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Cymetydyna, blokując aktywność izoenzymu CYP3A4, może wpływać na wzrost stężenia boceprewiru lub telaprewiru do wartości toksycznych [14]. Niezależnie od stosowania leków zmniejszających syntezę kwasu solnego, pacjenci z chorobą wrzodową powinni mieć prowadzoną eradykację Helicobacter pylori, co wymaga podawania antybiotyków. LEKI PRZECIWARYTMICZNE Wiele leków przeciwarytmicznych może hamować CYP3A4. Należy do nich często stosowany amiodaron. Jednoczesne podawanie telaprewiru lub boceprewiru z amiodaronem wpływa na wzrost jego stężenia. Duże stężenie amiodaronu skutkuje wystąpieniem działań niepożądanych podobnych jak przy przedawkowaniu leku [15]. Wyniki badań nad jednoczesnym podawaniem digoksyny z telaprewirem wykazały wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) i pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia digoksyny we krwi od czasu (area under the curve – AUC) o 50% i 85%. Z tego też powodu, jeśli istnieje konieczność jednoczesnego podawania tych leków, zaleca się stosowanie digoksyny początkowo w małych dawkach terapeutycznych. W późniejszym okresie dawki digoksyny można zwiększyć pod ścisłą kontrolą jej stężenia we krwi [16]. Jednoczesne podawanie digoksyny i boceprewiru zwiększa Cmax i AUC digoksyny o 19% i 18%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z powodu możliwości występowania poważnych działań niepożądanych digoksyny [17]. Hamowanie przez boceprewir i telaprewir aktywności P-gp wpływa na 1,5-krotny wzrost stężenia digoksyny w surowicy. Jednoczesne stosowanie telaprewiru i lidokainy wpływa na znaczny wzrost jej stężenia w surowicy. Wiąże się to ze zmniejszeniem metabolizmu lidokainy w wyniku hamowania aktywności CYP3A4 przez telaprewir. Jednoczesne podawanie obu leków może powodować groźne powikłania objawiające się zaburzeniami rytmu serca. W przypadku boceprewiru znacznie rzadziej dochodzi do niekorzystnego działania lidokainy. HEPATOLOGIA 2014 Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowym lekami przeciwwirusowymi Sotatol jest lekiem stosowanym w poważnych nadkomorowych i komorowych zaburzeniach rytmu serca. Lek jest metabolizowany przy udziale cytchromu P450, a w przypadku skojarzenia z telaprewirem obserwuje się znaczny wzrost jego stężenia. Mogą wówczas wystąpić liczne działania niepożądane, takie jak osłabienie siły mięśniowej, omdlenia, bezsenność, stany depresyjne, wymioty, biegunka, wysypki skórne, zaburzenie widzenia [18]. Często stosowane w terapii nadciśnienia, choroby niedokrwiennej serca i zaburzeń rytmu β-adrenolityki, takie jak propranolol, pindolol, labetalol, atenolol, nie powodują istotnych interakcji w skojarzeniu z telaprewirem i boceprewirem. Większość z tych leków, tak jak metoprolol, jest metabolizowana przez CYP2D6, na który nie wpływa telaprewir i boceprewir. W terapii nadciśnienia często używany jest karwedilol, nieselektywny inhibitor receptorów β1- i β2adenergicznych. Lek ten jest blokerem glikoproteiny P, co może wpływać na wzrost stężenia zarówno karwedilolu, jak i telaprewiru lub boceprewiru. Uważa się, że karwedilolu, tak jak większości inhibitorów receptorów β1- i β2-adenergicznych, nie powinno się stosować u chorych leczonych DAA. Obecnie liczba badań oceniających interakcje pomiędzy telaprewirem, boceprewirem oraz innymi lekami nie jest duża. Bardzo często zwraca się uwagę na możliwość wystąpienia niekorzystnych interakcji na podstawie wiedzy o metabolizmie leków, a nie badań klinicznych (tab. 1.). LEKI PRZECIWBAKTERYJNE I PRZECIWGRZYBICZE U chorych leczonych przeciwwirusowo zdarzają się zakażenia bakteryjne związane z koniecznością antybiotykoterapii. Jedną z głównych przyczyn jest zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej na zakażenia bakteryjne wynikające z zaangażowania układu immunologicznego w walkę z zakażeniem wirusowym. W zakażeniach bakteryjnych u chorych leczonych boceprewirem lub telaprewirem należy stosować skuteczną antybiotykoterapię. Konieczność stosowania antybiotykoterapii u chorych leczonych przeciwwirusowo nie jest znamiennie częstsza w porównaniu z populacją ogólną. Ze względu na fakt, że w Polsce antybiotykoterapię stosuje się u 75% chorych z zapaleniami górnych dróg oddechowych [19], równie często stosowane są antybiotyki z podobnych wskazań infekcyjnych u chorych będących w trakcie terapii przeciwwirusowej. Do antybiotyków uznawanych za bezpieczne przy jednoczesnym stosowaniu z PEG-IFN, RBV i boceprewirem lub telaprewirem zalicza się β-laktamy, aminoglikozydy, tetracykliny (tab. 2., 3.). TABELA 1. Leki, których podawanie razem z telaprewirem i boceprewirem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość nasilenia ich działania Klasa leków Leki przeciwbólowe kodeina, fentanyl, metadon, tramadol przeciwarytmiczne amiodaron, digoksyna, lidokaina przeciwnadciśnieniowe amlodypina, nifedypina, nikardypina przeciwdepresyjne fluoksetyna, sertralina przeciwmigrenowe dihydroergotamina, ergotamina, rizatrypan przeciwhistaminowe difenhydramina, hydroksyzyna przeciwwrzodowe cymetydyna, ranitydyna, lanzoprazol statyny rozuwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, simwastatyna nasenne diazepam, midazolam, zopiklon, klonazepam, fenobarbital, fenytoina przeciwcukrzycowe metformina TABELA 2. Antybiotyki niewykazujące istotnych interakcji z telaprewirem i boceprewirem Grupa Leki Dodatkowe informacje β-laktamowe; peptydowe cefalosporyny, penicyliny, imipenem, meropenem, bacytracyna, polimyksyny aminoglikozydy; glikolipidy streptomycyna, gentamycyna, neomycyna, monomycyna linkozamidy linkomycyna, klindamycyna obserwowana jest idiosynkrazja wpływająca na neutropenię, agranulocytozę, trombocytopenię tetracykliny; antracykliny; benzochinony chlorotetracyklina, oksytetracyklina, tetracyklina, daunorubicyna, aklarubicyna, mitomycyna hamują transport lipidów pochodne cykloalkanów; nukleozydy, polietery; związki aromatyczne cykloheksymid, polioksyna, lasalocyd, chloramfenikol, gryzeofulwina polienowe amfoterycyna B HEPATOLOGIA 2014 mogą wywoływać neutropenię, utrudniają aktywację czynników krzepnięcia VII, IX, X 17 Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc TABELA 3. Antybiotyki powodujące niekorzystne interakcje z telaprewirem i boceprewirem Grupa Leki Dodatkowe informacje makrolidy właściwe erytromycyna, oleandomycyna, wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, w badaniu EKG obserwuje się wydłużenie klarytromycyna, odstępu QT, mogą powodować częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, kołatanie serca, troleandomycyna bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunkę, wzrost aktywności aminotransferazy alaniny, wzrost stężenia bilirubiny, zapalenie trzustki, pokrzywkę, wysypki skórne, agranulocytozę ketolidy telitromycyna wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, powodują wydłużenie odstępu QT, przyspieszenie akcji serca, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, ostrą niewydolność wątroby ansamycyny rifambutyna, rifampicyna indukują izoenzym CYP3A4, co wpływa na zmniejszenie rzeczywistego stężenia telaprewiru w surowicy, wpływają na mniejszą skuteczność leczenia przeciwwirusowego pochodne imidazolu ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, w przypadku stosowania dużych dawek obserwuje się wydłużenie odstępu QT (worykonazol, pozakonazol, ketokonazol) i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes (worykonazol, pozakonazol), wzrost stężenia aminotransferazy alaniny i bilirubiny, bradykardię zatokową fluorochinolony ciprofloksacyna, norfloksacyna, hamują aktywność izoenzymów CYP1A2 i CYP3A4, mogą powodować wydłużenie odstępu QT, sparfloksacyna nudności, wymioty, wzrost stężenia aminotransferazy alaniny, uczucie oszołomienia, bóle i zawroty głowy, drgawki, pokrzywkę, nadwrażliwość na światło Jednym z lepiej poznanych antybiotyków wykazujących interakcje z telaprewirem i boceprewirem jest rifampicyna. Jest ona silnym induktorem CYP3A nasilającym metabolizm telaprewiru i boceprewiru, co w konsekwencji wpływa na zmniejszenie aktywności przeciwwirusowej tych leków [13]. Zupełnie odmiennie działa ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A. W przypadku konieczności leczenia ketokonazolem pacjentów będących w trakcie terapii DAA należy rozważyć zwiększenie dawek telaprewiru lub boceprewiru, aby zapewnić dostateczne stężenie leków będące podstawą skutecznej aktywności przeciwwirusowej [20]. U chorych zakażonych HCV genotypem 1 telaprewir i boceprewir są lekami istotnie poprawiającymi skuteczność terapii przeciwwirusowych. Ich optymalne i bezpieczne wykorzystanie wymaga jednak szerokiej wiedzy klinicznej i farmakologicznej. Jest to niezbędne dla zminimalizowania toksyczności zarówno tych leków, jak i leków stosowanych z różnych innych przyczyn na stałe lub okresowo w trakcie terapii przeciwwirusowej. PIŚMIENNICTWO 1. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55. 2. Merck. Victrelis (boceprevir) prescribing information. 2011 http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/victrelis/ victrelis_pi.pdf 3. Ghosal A, Yuan Y, Tong W, et al. Characterization of human liver enzymes involved in the biotransformation of boceprevir, a hepatitis C virus protease inhibitor. Drug Metab Dispos 2011; 39: 510-21. 18 4. Garg V, Chandorkar G, Yang Y, et al. The effect of CYP3A inhibitors and inducers on the pharmacokinetics of telaprevir in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2013; 75: 431-9. 5. Vertex. Incivek (telaprevir) prescribing information. 2011 http://pi.vrtx.com/files/uspi_telaprevir.pdf 6. Chevaliez S, Rodriguez C, Pawlotsky JM. New virologic tools for management of chronic hepatitis B and C. Gastroenterology 2012; 142: 1303-13. 7. Jennings CL, Sherman KE. Hepatitis C and HIV co-infection: new drugs in practice and in the pipeline. Curr HIV/AIDS Rep 2012; 9: 231-7. 8. Dieterich D, Soriano V, Sherman K, et al. Telaprevir in combination with pegylated interferon-alfa-2a+RBV in HCV/ HIV-co-infected patients: a 24-week treatment interim analysis. In: 19th conference on retroviruses and opportunistic infections, Seattle, WA, March 5–8; 2012 [abstract 46]. 9. Sulkowski MS, Pol S, Cooper C, et al. Boceprevir + pegylated interferon + ribavirin for the treatment of HCV/HIV co-infected patients: end of treatment (Week 48) interim results. Seattle, WA: CROI; 2012, Abstract. 10. Garg V, van Heeswijk R, Eun Lee J, et al. Effect of telaprevir on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology 2011; 54: 20-7. 11. Hulskotte EGJ, Gupta S, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction between the HCV protease inhibitor boceprevir and the calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus. 16th Annual Meeting of HepDART, Koloa, Hawaii, 2011, Abstract 123. 12. Sockalingam S, Tseng A, Giguere P, et al. Psychiatric treatment considerations with direct acting antivirals in hepatitis C. BMC Gastroenterol 2013; 13: 86. 13. Chu X, Cai X, Cui D, et al. In vitro assessment of drug-drug interaction potential of boceprevir associated with drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metab Dispos 2013; 41: 668-81. 14. www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/Drug InteractionsLabeling/ ucm080499.htm 15. http://pi.vrtx.com/files/uspi_telaprevir.pdf. Retrieved May 23, 2011. 16. Garg V, Chandorkar G, Farmer HF, et al. Effect of telaprevir on the pharmacokinetics of midazolam and digoxin. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1566-73. HEPATOLOGIA 2014 Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowym lekami przeciwwirusowymi 17. Jumes P, Feng HP, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction between the HCV protease inhibitor boceprevir and digoxin in healthy adult volunteers. Seventh international workshop on clinical pharmacology of hepatitis therapy, Cambridge, 2012 [abstract PK_05]. 18. Lee JE, van Heeswijk R, Alves K, et al. Effect of the hepatitis C virus protease inhibitor telaprevir on the pharmacokinetics of amlodipine and atorvastatin. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 4569-74. 19. Panasiuk L, Lukas W, Paprzycki P, et al. Antibiotics in the treatment of upper respiratory tract infections in Poland. Is there any improvement? J Clin Pharm Ther 2010; 35: 665-9. 20. Crauwels H, van Heeswijk RP, Stevens M, et al. Clinical perspective on drug-drug interactions with the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor rilpivirine. AIDS Rev 2013; 12: 87-101. HEPATOLOGIA 2014 19 HEPATOLOGIA 2014; 14: 20–25DOI: PRACA POGLĄDOWA Historia i przyszłość immunoterapii wirusowego zapalenia wątroby typu B History and future approaches of immunotherapy of chronic HBV-infection Jerzy Jaroszewicz Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny, Białystok, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr hab. med. Jerzy Jaroszewicz, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok, tel./faks: +48 85 741 69 21, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Konsekwencją długotrwałego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) jest wielopoziomowe zaburzenie odpowiedzi immunologicznych związanych ze zjawiskami tolerancji i/lub wycieńczenia immunologicznego. Wynika to m.in. z wpływu antygenów wirusa, w tym HBsAg produkowanego w znacznym nadmiarze. Dotychczasowe próby immunomodulacji wykazywały ograniczoną efektywność wynikającą prawdopodobnie ze znacznego oddziaływania HBV na układ odpornościowy, a także zmienności wirusa. Istotnym przełomem ostatnich lat była obserwacja, że zmniejszenie stężenia HBV-DNA/HBsAg przed rozpoczęciem terapii immunomodulacyjnych (szczepionki terapeutyczne/IFN-a) zdecydowanie zwiększały jej skuteczność. Dało to początek skojarzonym terapiom sekwencyjnym złożonym z analogów nukleozydowych lub nukleotydowych oraz pegylowanego interferonu (PEG-IFN), których skuteczność w zakresie eliminacji HBsAg sięga już około 20%. Wstępne wyniki badań nad nowymi lekami immunomodulującymi, takimi jak agoniści TLR-7, czy też nowe szczepionki terapeutyczne są obiecujące. Wydaje się jednak, że dopiero wprowadzenie inhibitorów cccDNA umożliwi eliminację HBV z organizmu. Przebieg przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest złożony i wielofazowy, niezbędne zatem jest równie wieloczynnikowe podejście terapeutyczne. Podstawowymi elementami przyszłych schematów terapeutycznych poza analogami nukleozydowymi lub nukleotydowymi będą leki immunomodulacyjne, inhibitory HBsAg oraz cccDNA. Dopiero tak kompleksowe podejście do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B pozwoli na eliminację HBV z organizmu. SŁOWA KLUCZOWE: HBV, immunoterapia, interferon, antygen, HBs, cccDNA. ABSTRACT Dysfunction of specific anti-HBV immune response (immune tolerance/exhaustion) is an important feature of persistent HBV infection. Among underlying factors the chronic effect of viral antigens exposure, especially HBsAg on lymphocytes should be stressed. Previous immunotherapies of chronic hepatitis B showed only modest efficacy, which was a consequence of significant influence of HBV on immune system as well as viral diversity. An important observation of last years was that decrease of HBV-DNA/HBsAg levels prior to start of immunotherapies (therapeutic vaccines/interferons) resulted in increasing efficacy. Such observation gave a basis for sequential therapies including nucleos(t)ide analogues and pegylatedinterefrones with its effectiveness reaching 20% of HBsAg loss. Preliminary results of novel anti-HBV immunotherapies, including TLR-7 agonists or combined therapeutic vaccines are promising. However it seems that only introduction of cccDNA inhibitors should allow of complete elimination of HBV form infected hosts. The course of chronic hepatitis B is complex and dynamic, therefore our therapeutic strategies should also be multifactorial. Nucleos(t)ide analogues will be a backbone of future anti-HBV therapies but combined with immunomodulators, cccDNA and HBsAg inhibitors. Only such complex and broad approach will allow of complete eradication of HBV, therefore the cure of hepatitis B. KEY WORDS: HBV, immunotherapy, interferon, HBs antigen, cccDNA. 20 HEPATOLOGIA 2014 Historia i przyszłość immunoterapii wirusowego zapalenia wątroby typu B WSTĘP Głównymi cechami wirusa zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) są łatwość przechodzenia zakażenia w formę przewlekłą, szczególnie u chorych z zaburzeniami odporności, oraz brak możliwości następczej eliminacji patogenu z organizmu. Wynika to z unikalnego cyklu replikacyjnego wirusa, którego polimeraza ma funkcję odwrotnej transkryptazy, co prowadzi do integracji materiału genetycznego wirusa, oraz przede wszystkim z wytwarzania stabilnego i odpornego na leczenie minichromosomu (covalently closed circular DNA – cccDNA), pozostającego w jądrze hepatocyta do końca jego życia. Pula cccDNA w hepatocytach pojawia się już w 24 godziny po zakażeniu. Nawet gdy antygen HBs i/lub HBV-DNA są już niewykrywalne w surowicy, cccDNA może pozostawać w wątrobie i w rezerwuarach pozawątrobowych [1]. W związku z tym aktualna sytuacja epidemiologiczna nie jest łatwa do określenia. Szacuje się, że u 360–400 milionów osób na świecie można wykryć HBsAg [2]. W Polsce liczbę osób zakażonych HBV ocenia się na 320 tysięcy, natomiast rokrocznie od 10 lat rozpoznaje się około 1,5 tysięcy zakażeń, w większości (> 96%) są to zakażenia przewlekłe [3]. Poważne przypadki ponownej aktywacji HBV u osób z niedoborami odporności wskazują, że obecność przeciwciał anty-HBc bez innych wykrywalnych markerów serologicznych sugeruje możliwość replikacji w wątrobie. Odsetek osób z obecnością przeciwciał anty-HBc szacuje się na około 15%. W jednej z polskich prac wśród 468 pacjentów z chorobami hematologicznymi aż u 21% stwierdzono obecność anty-HBc, która może wskazywać na potrzebę kontrolowania i profilaktyki reaktywacji HBV [4]. Dane te świadczą o tym, że zakażenie HBV w Polsce może być powszechniejsze, niż się obecnie uważa, a skuteczne metody terapii są istotne w kontroli zakażenia. Obecnie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B (PZW typu B) w Polsce najczęściej stosuje się analogi nukleozydowe lub nukleotydowe (AN) [5]. Preparaty te blokują polimerazę HBV, co prowadzi do supresji replikacji wirusa, jednak ich efekt utrzymuje się wyłącznie w trakcie przyjmowania leku. Przerwanie terapii w większości przypadków powoduje aktywację replikacji wirusa. Optymalny punkt docelowy terapii pozwalający na jej zaprzestanie, czyli serokonwersja HBsAg, występuje rzadko w przebiegu leczenia. Skutkuje to koniecznością wieloletniego, często dożywotniego, kontynuowania terapii [6]. W ostatnim badaniu obserwacyjnym obejmującym tysiące osób zakażonych HBV wykazano, że utrata HBsAg w przebiegu wieloletniego leczenia AN (lamiwudyna lub entekawir) występowała z częstością 0,33% HEPATOLOGIA 2014 w ciągu 1. roku terapii [7]. Wpływ AN zarówno na zawartość cccDNA w wątrobie, jak i na rekonstrukcję swoistych odpowiedzi immunologicznych anty-HBV jest niepewny. Ponad 20% chorych w Polsce jest leczonych pegylowanym interferonem α2a (PEG-IFNα2a). Leczenie to – co prawda obarczone działaniami niepożądanymi – jest określone czasowo i u części chorych może prowadzić do trwałej kontroli immunologicznej zakażenia, a w konsekwencji do serokonwersji HBsAg. Wykazano, że serokonwersję w układzie HBsAg osiąga do 15% leczonych chorych HBeAg-dodatnich w ciągu 5 lat po zakończeniu terapii [8]. Mechanizm działania interferonu jest złożony. Obejmuje nie tylko immunomodulację, lecz także niecytolityczne niszczenie cccDNA, co zostało potwierdzone w najnowszych badaniach podstawowych [9]. W związku z niewątpliwym wpływem odpowiedzi immunologicznych na przebieg i możliwości leczenia przewlekłych zakażeń HBV immunoterapia jest pożądaną alternatywą dla obecnie stosowanych terapii supresyjnych. Istotne znaczenie ma jednak zrozumienie zależności pomiędzy aktywnością zakażenia HBV a funkcją układu odpornościowego. WPŁYW ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNYCH NA PRZEBIEG ZAKAŻENIA WIRUSEM ZAKAŻENIA WĄTROBY TYPU B Dowody kliniczne wskazują na zależność pomiędzy aktywnością układu odpornościowego a chronicyzacją oraz przebiegiem zakażenia HBV. O ile ostre wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B w wieku dorosłym ulega samoistnej eliminacji w 95–99% przypadków, o tyle zakażenia okołoporodowe oraz nabyte we wczesnym dzieciństwie zwykle przechodzą w fazę przewlekłą (> 90%). Zakażenia w tym okresie wiążą się z wysoką replikacją wirusa, brakiem aktywności zapalnej lub niewielką aktywnością oraz brakiem progresji włóknienia wątrobowego lub nieznaczną progresją. Jest to tzw. faza tolerancji immunologicznej (nosicielstwa z wysokim HBV-DNA), w której przypadki spontanicznej eliminacji antygenu HBs są niezmiernie rzadkie [10]. W miarę dojrzewania układu odpornościowego u dorosłych chorych z HBeAg(+) (faza immunoreaktywacji) może nastąpić przełamanie tolerancji immunologicznej, serokonwersja HBeAg(+) oraz uzyskanie kontroli immunologicznej. Zwykle wiąże się to ze znaczną redukcją HBV-DNA, normalizacją aktywności aminotransferazy alaniny (AlAT) oraz małymi stężeniami antygenu HBs w surowicy. Naturalnie występująca serokonwersja HBeAg może być pierwszym etapem prowadzącym do fazy kontroli immunologicznej, tzw. stanu nosicielstwa HBsAg, oraz utraty HBsAg. Odsetek chorych osiągających serokonwersję 21 Jerzy Jaroszewicz HBsAg wśród nieaktywnych nosicieli antygenu HBs wynosi 1–3% rocznie i przekracza ten obserwowany u chorych z supresją HBV-DNA uzyskany dzięki działaniu AN [11]. Stan nieaktywnego nosicielstwa antygenu HBs czy nawet serokonwersji w układzie HBsAg nie zawsze jest jednak trwały. Upośledzenie odporności wynikające z chorób współistniejących lub leczenia immunosupresyjnego często powoduje reaktywację wcześniej nieaktywnego zakażenia HBV. Warto tu wspomnieć o współzakażeniu HBV i wirusem zespołu nabytego braku odporności (human immunodeficiency virus – HIV) oraz reaktywacji HBV w czasie leczenia immunosupresyjnego. U chorych ze współinfekcją HBV i HIV częściej obserwuje się rozwój przewlekłego zakażenia HBV (do 25%), zwiększoną replikację HBV oraz szybszą progresję choroby, w tym rozwój marskości oraz raka wątrobowokomórkowego [12]. Podobnie u pacjentów z chorobami hematologicznymi, onkologicznymi oraz leczonych immunosupresyjnie częstość występowania reaktywacji HBV zależy od stopnia upośledzenia odporności i może sięgać 25–88%. Reaktywacje HBV stwierdza się częściej u pacjentów otrzymujących przeciwciała anty-CD20 (rytuksymab) oraz u biorców narządów, co jednoznacznie wskazuje na jatrogenną utratę kontroli immunologicznej nad replikacją HBV [13]. Jakie więc są wykładniki kontroli immunologicznej HBV? KONTROLA IMMUNOLOGICZNA W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU WĄTROBY TYPU B Analiza kliniczna oraz immunologiczna chorych, którzy osiągnęli stan kontroli immunologicznej, nosicieli HBsAg oraz osób po przebytym WZW typu B bez replikacji HBV dostarcza ważnych informacji pozwalających na zrozumienie mechanizmów kontroli oraz terapeutyczne próby ich odtworzenia. Skuteczna kontrola immunologiczna wiąże się z powstaniem limfocytów pomocniczych oraz cytotoksycznych skierowanych przeciwko antygenom wirusa oraz stałej syntezy przeciwciał anty-HBs. Limfocyty takich chorych wydzielają cytokiny Th1 (IFN-γ, TNF-α), namnażają się oraz mają aktywność cytotoksyczną w stosunku do hepatocytów zakażonych HBV. Taki stan kontroli obserwuje się jednak praktycznie wyłącznie po przebyciu ostrego WZW typu B. W przypadkach zakażeń przewlekłych dochodzi do dysfunkcji immunologicznej na różnych poziomach, nie tylko dotyczących limfocytów T, lecz także odporności wrodzonej, m.in. komórek NK, NKT oraz komórek prezentujących antygen [14]. Ostatnie badania, w tym prace własne autora, wskazują, że stan kontroli immunologicznej (nieaktywnego nosicielstwa HBsAg) wiąże się nie tylko z ni- 22 ską replikacją wirusa, lecz także z mniejszymi stężeniami antygenu powierzchniowego (HBs) w surowicy [15]. Chorzy, u których stężenia HBsAg są poniżej 1000 IU/ml, mają trwale obniżoną replikację wirusa, lecz także korzystne rokowanie oraz większą szansę na serokonwersję w układzie HBsAg [11]. Wydaje się, że duże stężenia antygenów wirusowych w surowicy mogą hamować odpowiedź immunologiczną, co jest jednym z mechanizmów ułatwiającym przetrwanie HBV w organizmie. W badaniach własnych stwierdzono m.in., że u chorych ze stabilnie niską replikacją HBV występuje nie tylko mniejsze stężenie antygenu HBs w surowicy, lecz także większe stężenie cytokiny IP-10 (CXCL-10, białka indukowanego interferonem γ), które może wskazywać na endogenną aktywację układu interferonu [16]. W najnowszych badaniach wykazano, że pacjenci z kontrolą immunologiczną mają także mniejsze stężenia interleukiny 10 (IL-10), która jest główną cytokiną immunoregulacyjną – hamującą odpowiedzi immunologiczne [17]. Wyniki te zostały potwierdzone przez innych autorów w badaniach, w których stężenie innego immunoregulatora – transformującego czynnika wzrostu β (transforming growth factor-β – TGF-β) – również było mniejsze u chorych ze skuteczną kontrolą replikacji [18]. Bardzo ważną rolę, szczególnie na wczesnych etapach zakażenia, odgrywa prawidłowa funkcja limfocytów NK, które indukują apoptozę zakażonych hepatocytów na szlaku zależnym od ekspresji TRAIL. Najnowsze prace, w tym u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV), wskazują, że właśnie ekspresja TRAIL przez komórki NK stanowi główny mechanizm immunomodulacji po podaniu interferonu w wirusowych zapaleniach wątroby [19]. Zmniejszanie się stężenia HBsAg w ostrym WZW typu B również zależy od aktywności komórek NK [20]. Podsumowując – wydaje się, że uzyskanie kontroli immunologicznej w stosunku do HBV wymaga nie tylko prawidłowej aktywności limfocytów T, lecz także zmniejszenia ich supresji przez komórki regulatorowe (T-reg wydzielające IL-10 i TGF-β) oraz skutecznej aktywacji komórek NK. Właśnie takie przywrócenie „równowagi immunologicznej” prowadzi do systematycznego obniżania się replikacji wirusa, zmniejszania się stężenia HBsAg, a w konsekwencji serokonwersji w układzie HBs i bardzo dobrego rokowania. WSPÓŁCZESNE MOŻLIWOŚCI I STRATEGIE IMMUNOMODULACJI (TERAPIE SKOJARZONE, SEKWENCYJNE) Skoro znamy podstawowe wykładniki kontroli immunologicznej, to wydaje się, że opracowanie skutecznych metod immunoterapii jest osiągalne. Dotychcza- HEPATOLOGIA 2014 Historia i przyszłość immunoterapii wirusowego zapalenia wątroby typu B sowe próby opracowania szczepionek terapeutycznych oraz immunomodulatorów w terapii PZW typu B nie przyniosły jednak zadowalających wyników. Pierwsze próby zastosowania szczepionek terapeutycznych w PZW typu B opartych na HBsAg były prowadzone w latach 80. XX wieku [21]. W pionierskiej pracy po szczepieniu 16 chorych nie stwierdzono przypadków utraty HBsAg. Tylko u 1 chorego zanotowano utratę HBeAg, co więcej, poprawę biochemiczną stwierdzono zaledwie u połowy chorych. Dalsze próby zwiększenia skuteczności takiego postępowania obejmowały wprowadzanie dodatkowych antygenów (antygenu rdzeniowego HBV, DNA wirusa), modyfikacje substancji adiuwantowych (IL-12) oraz schematów podawania szczepień. Wyniki tych badań nie są jednak jednoznaczne [22]. Przyczyn ograniczonej efektywności szczepień terapeutycznych można się dopatrywać w zmienności układu odpornościowego oraz wirusa (genotypów, subtypów). Jednym z czynników ograniczających doświadczenia immunologiczne jest znaczna zmienność osobnicza układu odpornościowego, która zależy od typu HLA, poprzednich ekspozycji na inne patogeny, wieku czy stanu immunosupresji. Wiadomo na przykład, że jedną z konsekwencji długotrwałej ekspozycji na patogen, m.in. HBV-DNA, HBsAg, jest tzw. wycieńczenie immunologiczne limfocytów T. Limfocyty poddawane ciągłej stymulacji antygenowej zaczynają wykazywać ekspresję białek inhibicyjnych wskazujących na ich zaburzenia. Są to takie białka, jak PD-1, CTLA-4, 2B4, TIM-3, które można blokować w warunkach in vitro. Rzeczywiście próby blokowania tych białek wiążą się z poprawą funkcji limfocytów T w PZW typu C, ale u poszczególnych chorych niezbędne są zindywidualizowane skojarzenia (PD-1 + CTLA-A4 lub PD-1 + 2B4 itp.) [23]. Wydaje się, że taka heterogenność układu odpornościowego jest głównym czynnikiem, który utrudnia skuteczną immunomodulację. Wydaje się, że ważną strategią jest redukcja HBV-DNA czy też stężeń antygenów HBV przed zastosowaniem immunomodulacji. I rzeczywiście, aktualne doniesienia wskazują na większą skuteczność immunomodulacji stosowanej w trakcie długoterminowego leczenia AN u chorych z niewykrywalną wiremią HBV [24]. Takie strategie mogą być także stosowane w praktyce klinicznej poprzez umiejętne kojarzenie PEG-INF-α oraz AN. W badaniu Boglione i wsp. [25] 20 chorych z wysokim HBV-DNA było leczonych entekawirem przez 12 tygodni, następnie etekawirem oraz PEG-IFN przez 12 tygodni, natomiast w dalszej kolejności tylko PEG-IFN przez 36 tygodni. Grupę kontrol ną stanowiło 20 chorych leczonych PEG-IFN przez 48 tygodni. U osób leczonych sekwencyjnie obserwowano wyższy odsetek serokonwersji HBeAg (76,9% vs HEPATOLOGIA 2014 15%) oraz serokonwersji HBsAg (20% vs 0%). Badanie to wykazuje, że początkowe zastosowanie AN w celu obniżenia replikacji wirusa jest skuteczną metodą pozwalającą na zwiększenie odsetka serokonwersji HBsAg nawet do 20%. W kolejnym badaniu z randomizacją przetestowano ponownie tę hipotezę, opierając się na dwóch schematach leczenia: terapia PEG-IFN przez 24 tygodnie oraz telbiwudyną przez dalsze 24 tygodnie vs. leczenie telbiwudyną przez 24 tygodnie oraz PEG-IFN przez kolejne 24 tygodnie. Chorzy, którzy w pierwszej kolejności otrzymywali telbiwudynę, a następnie PEG-IFN, mieli lepsze wyniki leczenia z HBV-DNA < 2000 IU/ml pół roku po zakończeniu terapii (46,7% vs 13,3%) [26]. Obecnie toczą się duże badania z randomizacją nad zastosowaniem tenofowiru lub entekawiru w skojarzeniu z PEG-INF, których wstępne wyniki poznamy na przełomie lat 2014/2015. Wydaje się, że realne jest uzyskanie dwucyfrowego odsetka serokonweresji w układzie HBsAg, chociaż pewne wnioski będzie można wyciągnąć dopiero po opublikowaniu tych wyników. PERSPEKTYWY IMMUNOTERAPII ANTY-HBV Ze względu na złożony przebieg zakażenia HBV, jego dużą zmienność oraz związek z funkcją układu odpornościowego terapie immunomodulacyjne są wysoce pożądane. Wśród aktualnych kierunków badań warto wymienić doustne preparaty agonistów TLR-7 (toll like receptor 7). Aktywacja TLR-7 powoduje pobudzenie odporności wrodzonej i nabytej, w szczególności zwiększenie ekspresji wydzielania interferonu α przez komórki dendrytyczne, pobudzenie prezentacji antygenu oraz różnicowania limfocytów B. W badaniach na modelach zwierzęcych użycie agonisty TLR-7 (GS-9620) wiązało się z uzyskaniem niewykrywalnego stężenia antygenu HBs u 100% zwierząt po 4 tygodniach terapii. W badaniu klinicznym fazy 1b stwierdzono, że GS-9620 był lekiem bezpiecznym u 84 chorych z PZW typu B, ponadto zaobserwowano zależne od dawki pobudzenie genów indukowanych interferonem [27]. Uważa się, że agoniści TLR-7 mogą być w przyszłości alternatywą doustną dla IFN-α. Wśród innych preparatów obecnie opracowywane są szczepionki terapeutyczne zawierające rekombinowane antygeny, m.in. GS-4774 składająca się z rekombinowanego antygenu HBx, rdzeniowego i powierzchniowego HBV. Bezpieczeństwo tej szczepionki oceniono u zdrowych ochotników i stwierdzono, że preparat pobudzał odpowiedzi immunologiczne niezależnie od typu HLA gospodarza [28]. Warto wspomnieć o drugim kierunku badań nad nowymi terapiami zakażeń HBV. Jak wspominano 23 Jerzy Jaroszewicz wyżej, główną przeszkodą w eradykacji HBV jest występowanie w jądrach komórkowych zakażonych hepatocytów stabilnej matrycy replikacyjnej HBV, czyli cccDNA. Ta postać wirusowego DNA jest odporna na działanie dotychczasowych leków, m.in. AN. Od wielu lat trwają próby odkrycia terapii skierowanych przeciwko cccDNA, które pozwoliłby na eliminację HBV z organizmu człowieka. W ostatnich dniach doszło do przełomu w tych badaniach. W prestiżowym czasopiśmie naukowym „Science” opublikowano obiecujące wyniki badań nad preparatami powodującymi niecytolityczną eliminację cccDNA [9]. Ważnym elementem w uszkadzaniu cccDNA okazały się deaminazy z rodziny APOBEC3, które po połączeniu z antygenem rdzeniowym HBV związanym z cccDNA powodowały jego degradację. Klasycznie stosowany IFN-α działa również na drodze niecytolitycznej, jednak taki efekt jego działania jest przejściowy. Nowe przeciwciała aktywujące białko LTβR (lymphotoxin-β receptor) indukujące APOBEC3B powodowały zmniejszanie się zawartości cccDNA o 95% w ciągu 30 dni leczenia. Terapia ta była bezpieczna, a efekt utrzymywał się również po jej zaprzestaniu w zwierzęcych modelach HBV. Dalsze badania kliniczne umożliwią ocenę skuteczności tej terapii u ludzi. Podsumowując – tak jak różnorodny jest przebieg PZW typu B, tak podejście terapeutyczne powinno być złożone i wielofazowe. Niezbędnymi elementami w przyszłych schematach terapeutycznych poza AN będą leki immunomodulacyjne, inhibitory HBsAg i cccDNA. Dopiero tak kompleksowe podejście do leczenia PZW typu B pozwoli na całkowitą eliminację HBV z organizmu zakażonych osób. PIŚMIENNICTWO 1.Werle-Lapostolle B, Bowden S, Locarnini S, et al. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy. Gastroenterology 2004; 126: 1750e8. 2.European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57: 167-85. 3.Stępień M, Czarkowski MP. Wirusowe zapalenie wątroby typu B w Polsce w 2011 roku. Przegl Epidemiol 2013; 67: 349-53. 4.Kopacz A, Bielecka A, Mikulska M i wsp. Analiza występowania markerów wirusa HBV istotnych dla ryzyka reaktywacji zakażenia u osób z chorobami hematologicznymi. Przegl Epidemiol 2012; 66: 1-7. 5.Simon K, Błudzin W, Dziambor A i wsp. Badanie nieinterwencyjne Al463-121 – leczenie pacjentów zakażonych HBV – charakterystyka wyjściowa i sposób postępowania terapeutycznego w wybranej kohorcie pacjentów polskich. Przegl Epidemiol 2013; 67: 709-13. 6.Juszczyk J, Kaczmarska-Boroń A, Cianciara J i wsp. Polska Grupa Ekspertów HBV; Zalecenia terapeutyczne na rok 2013. Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Przegl Epidemiol 2013; 67: 383-93. 24 7.Cornberg M, Höner Zu Siederdissen C. HBsAg seroclearance with NUCs: rare but important. Gut 2014 doi: 10.1136/gutjnl-2013-306221. 8.Moucari R, Korevaar A, Lada O, et al. High rates of HBsAg seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients responding to interferon: a long-term follow-up study. J Hepatol 2009; 50: 1084-92. 9.Lucifora J, Xia Y, Reisinger F, et al. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA. Science 2014; 343: 1221-8. 10.Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507-39. 11.Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterology 2010; 139: 483-90. 12.Thio CL. Hepatitis B and human immunodeficiency virus coinfection. Hepatology 2009; 49: S138-45. 13.Cornberg M, Jaroszewicz J, Manns MP, Wedemeyer H. Treatment of chronic hepatitis B. Minerva Gastroenterol Dietol 2010; 56: 451-65. 14.Bertoletti A, Gehring AJ. The immune response during hepatitis B virus infection. J Gen Virol 2006; 87: 1439-49. 15.Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, et al. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective. J Hepatol 2010; 52: 514-22. 16.Jaroszewicz J, Ho H, Markova A, et al. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) decrease and serum interferon-inducible protein-10 levels as predictive markers for HBsAg loss during treatment with nucleoside/nucleotide analogues. Antivir Ther 2011; 16: 915-24. 17.Jaroszewicz J, Parfieniuk-Kowerda A, Swiderska M, et al. Low serum IL-10 and HBsAg concentrations are associated with long-term immune control in persistent HBV-infection. Hepatology 2013; 58 (S1): 224A. 18.Wiegand S, Wranke A, Falk C, et al. Serum cytokines and chemokines in patients with different phase of HBeAg negative chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2013; 58 (S1): 730A. 19.Stegmann KA, Björkström NK, Veber H, et al. Interferon-alpha-induced TRAIL on natural killer cells is associated with control of hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010; 138: 1885-97. 20.Jaroszewicz J, Markova A, Schlaphoff V, et al. Association of HBsAg decline with innate and adaptive immune responses during acute hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011; 54 (Suppl. 1): S119. 21.Dienstag JL, Stevens CE, Bhan AK, et al. Hepatitis B vaccine administered to chronic carriers of hepatitis B surface antigen. Ann Intern Med 1982; 96: 575-9. 22.Kutscher S, Bauer T, Dembek C, et al. Design of therapeutic vaccines: hepatitis B as an example. Microb Biotechnol 2012; 5: 270-82. 23.Schlaphoff V, Lunemann S, Suneetha PV, et al. Dual function of the NK cell receptor 2B4 (CD244) in the regulation of HCV-specific CD8+ T cells. PLoS Pathog 2011; 7: e1002045. 24.Godon O, Fontaine H, Kahi S, et al. Immunological and antiviral responses after therapeutic DNA immunization in chronic hepatitis B patients efficiently treated by analogues. Mol Ther 2014; 22: 675-84. 25.Boglione L, D’Avolio A, Cariti G, et al. Sequential therapy with entecavir and PEG-INF in patients affected by chronic hepatitis HEPATOLOGIA 2014 Historia i przyszłość immunoterapii wirusowego zapalenia wątroby typu B B and high levels of HBV-DNA with non-D genotypes. J Viral Hepat 2013; 20: e11-9. 26.Piccolo P, Lenci I, di Paolo D, et al. A randomized controlled trial of sequential pegylated interferon-alpha and telbivudine or vice versa for 48 weeks in hepatitis B antigen-negative chronic hepatitis B. Antivir Ther 2013; 18: 57-64. 27.Gane EJ, Sicard E, Gordon SC, et al. Safety and pharmacodynamics of oral TLR-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2013; 58 (S1): 661A. 28.Gaggar A, Coeshott C, Subramanian M, et al. Safety, tolerability and immunogenicity of GS-4774, an HBV-specific therapeutic vaccine, in healthy volunteers. Hepatology 2013; 58 (S1): 656A. HEPATOLOGIA 2014 25 HEPATOLOGIA 2014; 14: 26–33DOI: PRACA POGLĄDOWA Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby Algorithms for diagnosis and therapy in patients with ascites and livercirrhosis Marta Kucharska1 Krzysztof Simon1,2 I Oddział Chorób Zakaźnych, WSS im. Gromkowskiego, Wrocław, Polska 2 Zakład Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Wydział Lekarsko-Stomatologiczny, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich, Wrocław, Polska 1 ADRES DO KORESPONDENCJI: Marta Kucharska, I Oddział Chorób Zakaźnych, WSS im. Gromkowskiego, ul. Koszarowa 5, 51–149 Wrocław, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Wodobrzusze jest najczęstszym powikłaniem marskości wątroby, które występuje u 60% pacjentów w ciągu 10 lat obserwacji. Patomechanizm powstawania wodobrzusza nie jest do końca poznany. W jego rozwoju podkreśla się rolę nadciśnienia wrotnego, hipoalbuminemii oraz zaburzeń gospodarki sodem polegającej na niewystarczającym wydalaniu sodu w moczu i zwiększeniu jego retencji. Wodobrzusze rozpoznaje się zwykle na podstawie wywiadu, badania fizykalnego, badań opartych na technikach obrazowych, jednak w celu określenia etiologii wodobrzusza konieczne jest wykonanie paracentezy diagnostycznej. W diagnostyce uwzględnia się m.in. wynik osoczowo-puchlinowego gradientu albuminowego (SAAG), stężenie białka całkowitego w płynie puchlinowym, liczbę neutrofilów w milimetrze sześciennym próbki. Podstawą leczenia niepowikłanego wodobrzusza jest ograniczenie spożycia sodu w diecie oraz leczenie moczopędne. Dodatkowo u pacjentów z opornym na terapię wodobrzuszem stosuje się upusty odbarczające. U osób, u których stosowane środki są nieskuteczne, alternatywę stanowią wewnątrzwątrobowe zespolenia wrotno-systemowe. Jednym z najczęstszych powikłań wodobrzusza jest samoistne zapalenie otrzewnej. Stwierdzenie w płynie puchlinowym neutrofilów w liczbie co najmniej 250 komórek/mm3 świadczy o zakażeniu i konieczności wdrożenia antybiotykoterapii empirycznej. Innym, często spotykanym i źle rokującym powikłaniem jest zespół wątrobowo-nerkowy. Jego leczenie opiera się na stosowaniu dożylnych bolusów terlipresyny razem z wlewami albumin. W poniższym artykule przedstawiono podstawowe zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia wodobrzusza u pacjentów z marskością wątroby. SŁOWA KLUCZOWE: marskość wątroby, wodobrzusze, samoistne zapalenie otrzewnej, płyn puchlinowy, zakażenie. ABSTRACT Ascitesis the most common complication of cirrhosis, which develops in 60% of patients in 10 years of observation. Pathomechanism ascites formation is not fully understood. In its development, the role of portal hypertension, hypoalbuminemia, and disturbances of sodium, consisting of insufficient sodium excretion in the urine and increasing its retention. Ascitesis usually diagnosed based on history, physical examination, research-based imaging techniques, however, to determine the etiology of ascitesis necessary to perform diagnostic paracentesis. The diagnosis takes into account: serum to ascites albumin gradient (SAAG), the concentration of total protein in the ascites fluid, neutrophils count in a cubic millimeter sample. The basis for the treatment of uncomplicated ascites is a restriction of dietary sodium intake and diuretic therapy. In addition, in patients with refractory ascites, decompressive discounts applied. In those in whom the measures are ineffective, alternative form intrahepatic portosystemic anastomosis system. One of the most common complications is the development of spontaneous bacterial peritonitis. The statement in the ascites fluid in the number of neutrophils at least 250 cells/mm3 authorizes the diagnosis of infection and the implementation of empiric antibiotic therapy. Another frequent complication and badly promising is hepatorenal syndrome. His treatment is based on the use of intravenous bolus infusions terlipressin with albumin. The following article presents the basic recommendations for the diagnosis and treatment of ascites in patients with cirrhosis of the liver. KEY WORDS: liver cirrhosis, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, ascitic fluid, infection. 26 HEPATOLOGIA 2014 Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby WSTĘP ROZPOZNANIE Wodobrzusze to nagromadzenie płynu puchlinowego o charakterze wysięku lub przesięku w jamie brzusznej. Powstaje w przebiegu chorób wątroby powikłanych nadciśnieniem wrotnym, zakrzepicą zlewiska żyły wrotnej, a także procesami nowotworowymi czy zastoinową niewydolnością krążenia [1]. Do nowotworów, w przebiegu których występuje wodobrzusze, zalicza się najczęściej raka jajnika, trzustki i dróg żółciowych, błony śluzowej trzonu macicy, jelita grubego i piersi [2]. Do rzadszych w obecnych czasach przyczyn powstania wodobrzusza należą: gruźlica, zespół nerczycowy, zapalenie trzustki i perforacja przewodu pokarmowego. Wodobrzusze jest najczęstszym powikłaniem marskości wątroby. Wykazano, że pojawia się u 60% pacjentów z marskością wątroby w ciągu 10 lat obserwacji [3]. Poniższy artykuł przedstawia aktualne zalecenia dotyczące rozpoznania i leczenia wodobrzusza oraz jego powikłań u pacjentów z wcześniej rozwiniętą marskością wątroby. Wodobrzusze rozpoznaje się zwykle na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i badań opartych na technikach obrazowych, ale w celu ustalenia etiologii wodobrzusza należy wykonać paracentezę diagnostyczną. Badanie płynu puchlinowego umożliwia ocenę, czy wodobrzusze powstało w mechanizmie przesiękowym, np. w przebiegu marskości wątroby, zespołu Budda i Chiariego, prawokomorowej niewydolności serca, czy wysiękowym, np. w przebiegu procesu zapalnego lub choroby nowotworowej w otrzewnej. Pozwala również rozpoznać toczące się zakażenie. W diagnostyce uwzględnia się wynik osoczowo-puchlinowego gradientu albuminowego (serum-ascites albumin gradient – SAAG) i stężenie białka całkowitego w płynie puchlinowym [5]. Wartość SAAG wynosząca co najmniej 1,1 g/dl świadczy o tym, że wodobrzusze powstało w mechanizmie nadciśnienia wrotnego. Mniejsza wartość SAAG może przemawiać np. za rozsiewem choroby nowotworowej do jamy otrzewnowej. Całkowite stężenie białka w płynie puchlinowym < 10 g/l wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia samoistnego zapalenia otrzewnej (spontaneus bacterial peritonitis – SBP), a samo zakażenie można potwierdzić bądź wykluczyć poprzez oznaczenie liczby neutrofilów w pobranej próbce. W zależności od podejrzewanej etiologii wodobrzusza u pacjenta należy dodatkowo oznaczyć stężenie amylazy w płynie puchlinowym, zlecić badanie cytologiczne i posiewy bakteriologiczne, w tym badania w kierunku zakażenia Mycobacteriacae (hodowla, PCR). Różnicowanie etiologii płynu puchlinowego na podstawie wyników wybranych parametrów zebrano w tabeli 1. [6]. PATOGENEZA Patomechanizm powstawania wodobrzusza nie jest do końca poznany. Podkreśla się istotną rolę w rozwoju wodobrzusza nadciśnienia wrotnego, hipoalbuminemii oraz zaburzeń gospodarki sodem, polegających na niewystarczającym wydalaniu sodu w moczu i zwiększeniu jego retencji. Jednoczesna redukcja objętości krwi krążącej zmniejsza przesączanie w kłębuszkach nerkowych, co uruchamia m.in. układ renina–angiotensyna–aldosteron i powoduje dalsze zatrzymywanie sodu i wody [4]. TABELA 1. Różnicowanie etiologii płynu puchlinowego Przykładowa interpretacja ≥ 1,1 g/dl nadciśnienie wrotne, niewydolność serca, alkoholowe zapalenie wątroby, nadciśnienie wrotne wywołane przez liczne przerzuty do wątroby < 1,1 g/dl rozsiew nowotworowy do otrzewnej, gruźlica < 10 g/l wzrost ryzyka wystąpienia SBP ≥ 10 g/l wtórne zapalenie otrzewnej stężenie glukozy w płynie puchlinowym lub stężenie glukozy w surowicy < 1,0 zakażenie, proces nowotworowy, perforacja przewodu pokarmowego aktywność LDH w płynie puchlinowym lub aktywność LDH w surowicy > 1,0 zakażenie, proces nowotworowy > 1,0 choroba trzustki około 0,6 perforacja przewodu pokarmowego > 250 samoistne zapalenie otrzewnej > 1200 wtórne zapalenie otrzewnej SAAG białko całkowite w płynie puchlinowym stężenie amylazy w płynie puchlinowym lub stężenie amylazy w surowicy liczba neutrofilów (w µl próbki) HEPATOLOGIA 2014 27 Marta Kucharska, Krzysztof Simon TABELA 2. Podział wodobrzusza w zależności od objętości płynu puchlinowego Stopień Uwagi 1 – łagodne wykrywane jedynie w badaniu ultrasonograficznym 2 – umiarkowane objętość płynu > 0,5 l, możliwe do stwierdzenia w badaniu fizykalnym 3 – zaawansowane stwierdzane w badaniu fizykalnym, brzuch napięty, wygładzenie pępka bądź obecność przepukliny pępkowej American Association for the Study of Liver Disease (ASLD) zaleca wykonanie paracentezy diagnostycznej u wszystkich pacjentów, u których po raz pierwszy stwierdzono wodobrzusze, zarówno u chorych hospitalizowanych, jak i leczonych ambulatoryjnie [7]. European Association for the Study of the Liver (EASL) rekomenduje wykonanie paracentezy diagnostycznej u wszystkich pacjentów z nowo wykrytym wodobrzuszem 2. lub 3. stopnia oraz u wszystkich pacjentów z wodobrzuszem wymagających hospitalizacji z powodu powikłań choroby wątroby [8]. Taką taktykę, jako zasadę, stosują autorzy na swoim Oddziale. Zdaniem autorów zaniechanie badania płynu z jamy otrzewnowej w warunkach hospitalizacji jest błędem w sztuce lekarskiej. LECZENIE Niepowikłane wodobrzusze Terapia niepowikłanego wodobrzusza jest dostosowana do jego zaawansowania. Podział wodobrzusza w zależności od objętości płynu przedstawiono w tabeli 2. Według rekomendacji EASL u pacjentów z łagodnym wodobrzuszem (stopień 1.) nie musi być wdrożone dodatkowe leczenie [8]. Inaczej wygląda sytuacja u pacjentów z wodobrzuszem umiarkowanego stopnia (stopień 2.). Pacjenci ci mogą być leczeni w warunkach ambulatoryjnych, konieczne są jednak działania mające na celu zahamowanie retencji sodu, takie jak ograniczenie spożycia sodu w diecie oraz wdrożenie leczenia moczopędnego. Osoby te nie powinny spożywać w ciągu dnia więcej niż 80–120 mmol sodu, tj. około 4,6–6,9 g soli. Nie jest natomiast konieczne ograniczenie ilości przyjmowanych płynów u pacjentów, u których stężenie sodu we krwi jest prawidłowe [8]. U pacjentów, u których wodobrzusze umiarkowanego stopnia wystąpiło po raz pierwszy, należy włączyć spironolakton (antagonista aldosteronu) w dawce 100 mg/dobę i stopniowo zwiększać dawkę co tydzień o kolejne 100 mg w przypadku braku odpowiedzi na leczenie. Dawka maksymalna spironolaktonu nie powinna przekraczać 400 mg/dobę. Gdy efekt terapii jest niezadowalający, wskazane jest dołączenie furosemidu w dawce początkowej 40 mg/dobę i w razie konieczności stopniowe zwiększanie dawki do 160 mg/dobę. Do- 28 tyczy to pacjentów, którzy mimo stosowania leczenia moczopędnego tracą mniej niż 2 kg masy ciała w okresie tygodnia [8, 9]. Dołączenie furosemidu i jego pochodnych, np. torasemidu, jest rekomendowane również w przypadku hiperkaliemii. Dotychczas lekami pierwszego wyboru w terapii wodobrzusza byli antagości receptora aldosteronowego, a diuretyki pętlowe odgrywały jedynie rolę pomocniczą. Wydaje się jednak, że niedługo obie grupy leków będą zalecane przy rozpoczynaniu terapii, ponieważ wykazano absorpcję sodu w nerkach nie tylko w kanalikach bliższym i dalszym oraz w cewce zbiorczej, lecz także w obrębie pętli Henlego [10]. Pacjenci z nawracającym wodobrzuszem powinni stosować w leczeniu kombinację dwóch wymienionych leków moczopędnych. Z doświadczenia własnego wiadomo, że w przypadkach szczególnie opornych efekt diuretyczny poprawia dodanie tiazydu odrębnie lub w kombinacji z innym antagonistą aldosteronu – amyloroidem. W wyniku leczenia pacjent nie powinien tracić więcej niż 0,5 kg m.c./dobę, gdy nie stwierdza się u niego występowania obrzęków obwodowych, bądź 1 kg m.c./dobę, jeśli występują obrzęki obwodowe. Przy poprawie klinicznej dawki leków moczopędnych należy zmniejszyć, a w razie ustąpienia wodobrzusza rozważyć ich całkowite odstawienie. Ponadto istnieją sytuacje, w których konieczne jest przerwanie stosowanej terapii. Są to: ciężka hiponatremia (< 120 mmol/l), postępująca niewydolność nerek, nasilająca się encefalopatia wątrobowa oraz skurcze mięśni trudne do tolerowania przez pacjenta ze względu na nasilenie. U pacjentów ze znacznym wodobrzuszem (stopień 3.), niezależnie od leków moczopędnych, zaleca się systematyczne wykonywanie upustów odbarczających z jednoczesnym substytuowaniem dożylnym preparatów albumin [11, 12]. Albuminy skutecznie wypełniają łożysko naczyniowe, ale wywołują również pośrednie efekty metaboliczne, immunologiczne i wazokonstrykcyjne. European Association for the Study of the Liver rekomenduje podanie albumin w dawce 8 g/l upuszczonego płynu puchlinowego [8]. Powinny to być roztwory zawierające 20% albuminy ludzkiej. Zasadniczo nie zaleca się przetaczania roztworów 5% albumin ze względu na nadmierne przeciążania układu naczyniowego. Odmienne sta- HEPATOLOGIA 2014 Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby nowisko przyjęli hepatolodzy amerykańscy. Według AASLD podanie albumin należy jedynie „rozważyć” w przypadku dużego upustu (> 5–6 l) [7]. U pacjentów z marskością wątroby powikłaną wodobrzuszem nie zaleca się natomiast pozostawiania stałego drenażu jamy otrzewnowej. Prowadzi to do niekontrolowanego wypływu płynu i znacznych niedoborów białkowych, co wtórnie nasila wodobrzusze. W leczeniu wodobrzusza nadal nie uwzględnia się innego czynnika patogenetycznego, jakim jest wątrobowe nadciśnienie zatokowe. W badaniach, które miały na celu obniżenie ciśnienia zatokowego, próbowano stosować klonidynę oraz oktreotyd. Klonidyna może powodować niebezpieczne spadki ciśnienia tętniczego, a z kolei ograniczeniem oktreotydu, mimo udowodnionej skuteczności, jest wysoki koszt leczenia [13, 14]. Wodobrzusze oporne na stosowaną terapię Pacjenci z wodobrzuszem opornym na terapię w pierwszej kolejności powinni być leczeni przez stosowanie leków moczopędnych i upustów odbarczających. Według zaleceń EASL u pacjentów, którzy nie wydalają dziennie 30 mmol sodu, należy przerwać leczenie moczopędne. Alternatywą dla nich są wewnątrzwątrobowe zespolenia wrotno-systemowe (transjugular intrahepatic portosystemic shunts – TIPS). Polegają one na założeniu stentu między jedną z gałęzi żył wątrobowych a gałęzią żyły wrotnej. Zabieg ten wiąże się jednak z dużym ryzykiem nasilenia encefalopatii. Szanty należy rozważyć u pacjentów, u których wykonuje się często upusty odbarczające bądź u których leczenie takie jest nieskuteczne. Trzeba jednak pamiętać o przeciwwskazaniach, takich jak: ciężka niewydolność wątroby, toczące się aktywne zakażenie, postępująca niewydolność nerek, poważne choroby układu sercowo-oddechowego [15, 16]. Samoistne zapalenie otrzewnej U pacjentów z wodobrzuszem powszechnie występuje SBP. Zakażenie to najczęściej pojawia się w wyniku translokacji bakteryjnej flory jelitowej oraz jej produktów. Wykazano, że za prawie 80% przypadków SBP odpowiada Gram-ujemna flora bakteryjna, a najczęstszymi patogenami są Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae, natomiast za pozostałe 20% zakażeń Gram-dodatnie ziarenkowce, w szczególności z gatunku Streptococcus i enterokoki [17]. Trudność w rozpoznawaniu SBP wynika z mało specyficznych objawów, jakie towarzyszą zakażeniu. W obrazie klinicznym przeważa nasilenie dolegliwości związanych z chorobą wątroby, jakie występo- HEPATOLOGIA 2014 wały wcześniej. Są to powiększenie obwodu brzucha, nasilenie encefalopatii oraz brak skuteczności terapii moczopędnej [18, 19]. Podstawowe znaczenie w diagnostyce SBP ma wynik badania płynu puchlinowego uzyskanego za pomocą paracentezy. Według zaleceń EASL i AASLD badanie powinno być wykonane u każdego pacjenta z obecnym wodobrzuszem wymagającego hospitalizacji [7, 8]. Wynika to m.in. z faktu, że aż u 13% pacjentów z SBP nie ma żadnych objawów zakażenia. Ważną rolę w diagnostyce SBP odgrywa oznaczenie liczby neutrofilów w milimetrze sześciennym pobranej próbki. Liczba co najmniej 250 komórek/mm3 stwierdzona w płynie puchlinowym świadczy o obecności zakażenia i konieczności wdrożenia antybiotykoterapii empirycznej. Nie jest konieczne uzyskanie dodatnich posiewów z płynu puchlinowego. Jak wykazano, dodatnie wyniki badań bakteriologicznych uzyskuje się jedynie u około 40% pacjentów z objawami SBP, należy jednak takie badanie rutynowo przeprowadzać, gdyż w przypadku uzyskania wyniku hodowli może ono stanowić cenne źródło informacji dotyczących dalszego leczenia [20]. Klasyfikację zakażeń płynu puchlinowego przedstawiono w tabeli 3. [21]. Obecnie lekiem pierwszego rzutu w leczeniu SBP jest cefotaksym stosowany pozajelitowo (III generacja cefalosporyn), który jest skuteczny u 77–98% pacjentów z SBP [22]. Powinien być on przyjmowany w dawce 2 g co 12 godzin przez minimum 5 dni. Ponadto w badaniach wykazano dużą skuteczność cefalosporyn III generacji, takich jak ceftriakson i ceftazydym [23]. U pacjentów, u których z jakichś powodów takie leczenie nie może być stosowane, zaleca się amoksycyklinę z kwasem klawulanowym, którą przez pierwsze dni terapii należy podawać pozajelitowo [24]. Inną możliwość stanowi ciprofloksacyna podawana pozajelitowo przez 7 dni bądź przez 2 dni pozajelitowo, a następnie w postaci doustnej [25]. W wyjątkowych sytuacjach dozwolone jest leczenie pacjenta doustnie ofloksacyną. Warto jednak wymienić sytuacje, w których włączenie fluorochinolonów nie jest rekomendowane. Należą do nich: wcześniejsze stosowanie fluorochinolonów w ramach profilaktyki SBP, szerokie rozpowszechnienie szczepów opornych w populacji oraz terapia SBP, które rozwinęło się w trakcie pobytu w szpitalu. Niezależnie od stosowanej antybiotykoterapii, w leczeniu SBP zaleca się podawanie wlewów albumin, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny i kreatyniny. W badaniach wykazano, że zmniejsza to istotnie ryzyko rozwoju zespołu wątrobowo-nerkowego typu I z 30% do 10% i redukuje śmiertelność z 29% do 10%. Albuminy powinny być 29 Marta Kucharska, Krzysztof Simon TABLE 3. Klasyfikacja zakażeń płynu puchlinowego Nazwa Badania płynu puchlinowego Uwagi dodatkowe liczba granulocytów > 250 komórek/mm3 + jeden wyhodowany patogen bakteryjny po wykluczeniu prawdopodobnych lub znanych chirurgicznych przyczyn zapalenia otrzewnej samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej z ujemnymi wynikami hodowli (culture-negative neutrocytic ascites – CNNA) liczba granulocytów > 250 komórek/mm3 + posiewy bakteryjne ujemne przebiega podobnie jak SBP, a ujemne wyniki badań bakteriologicznych mogą być wynikiem wcześniejszej antybiotykoterapii; zawsze wymaga różnicowania z procesem nowotworowym w jamie otrzewnowej, gruźlicą, zapaleniem trzustki czy krwawieniem do jamy otrzewnowej, w praktyce klinicznej często leczy się jak SBP bacteriascites z liczbą granulocytów < 250 komórek/mm3 i wyhodowanym jednym patogenem bakteryjnym (monomicrobial non-neutrocytic bacteriascites – NNBA) liczba granulocytów < 250 komórek/mm3 + jeden wyhodowany patogen bakteryjny zespół zwykle obserwowany u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby (często samoistnie ustępuje), w praktyce klinicznej często leczy się jak SBP bacteriascites z liczbą granulocytów < 250 komórek/mm3 i wyhodowanymi wieloma patogenami bakteryjnymi (polymicrobial non-neurocytic bacteriascites – NNBA) liczba granulocytów < 250 komórek/ mm3 + wiele wyhodowanych patogenów bakteryjnych jest zwykle wynikiem przypadkowego przebicia jelita w trakcie paracentezy, nie musi prowadzić do wtórnego zapalenia otrzewnej, ale wymaga paracentezy kontrolnej wtórne bakteryjne zapalenie otrzewnej (secondary bacterial peritonitis) liczba granulocytów > 250 komórek/ mm3 + wiele wyhodowanych patogenów bakteryjnych skutek zapalenia z przyczyn wymagających zwykle leczenia chirurgicznego, np. ropnie międzypętlowe jelit, perforacja trzewi samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej (spontaneus bacterial peritonitis – SBP) najpierw podawane w dawce 1,5 g/kg m.c., a następnie od trzeciej doby w dawce 1 g/kg m.c. [26, 27]. W wybranych grupach pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby należy rozważyć również wdrożenie profilaktyki antybiotykowej SBP. Należą do nich osoby: po krwotoku z przewodu pokarmowego, z małą zawartością białka w płynie puchlinowym bez wcześniejszej historii SBP (profilaktyka pierwotna), po przebytym SBP (profilaktyka wtórna) oraz z lekoopornym wodobrzuszem [28]. W badaniach stwierdzono, że u 25–65% pacjentów z marskością wątroby i z ostrym lub przebytym krwawieniem z przewodu pokarmowego występuje zakażenie bakteryjne. Powoduje ono zwiększenie częstości nawrotów krwawienia z przewodu pokarmowego i wpływa na wzrost śmiertelności u pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku [29]. Do niedawna EASL zalecał w profilaktyce podanie działającej wybiórczo na florę Gram-ujemną norfloksacyny w dawce 400 mg co 12 godzin przez 7 dni. Wzrost zakażeń florą oporną na chinolony oraz wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie, w związku ze stosowanymi zabiegami inwazyjnymi, spowodował zmianę rekomendacji. Aktualnie EASL u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i po krwotoku z przewodu pokarmowego rekomenduje włączenie ceftriaksonu w dawce 1 g przez 7 dni. W pozostałych grupach pacjentów, u których profilaktyka SBP jest wskazana, EASL zaleca stosowanie fluorochinolonów, mimo że odsetek bakterii leko- 30 opornych jest wysoki i sięga 30% [30]. Antybiotykiem zalecanym obecnie w profilaktyce SBP jest norfloksacyna stosowana doustnie w dawce 400 mg/dobę. Wykazano również wysoką skuteczność ciprofloksacyny [31]. Profilaktyka powinna być stosowana tak długo, jak obecne jest wodobrzusze. European Association for the Study of the Liver nie zaleca stosowania trimetoprymu z sulfametoksazolem (doustnie w dawce 960 mg/dobę) ze względu na wysoki odsetek szczepów lekoopornych, z kolei wg AASLD lekiem pierwszego wyboru w profilaktyce SBP jest norfloksacyna, a drugiego – kotrimoksazol. Wystąpienie u pacjenta z marskością wątroby SBP stanowi istotny sygnał świadczący o konieczności wdrożenia procedur kwalifikujących do transplantacji wątroby. HIPONATREMIA Hiponatremia jest powszechnie występującym zaburzeniem elektrolitowym u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Wymaga leczenia, gdy stężenie sodu w surowicy zmniejszy się poniżej 130 mmol/l. Przed podjęciem decyzji o sposobie terapii należy zbadać, czy współwystępuje z hiperwolemią czy hipowolemią. Leczenie hiponatremii z hipowolemią polega na podawaniu roztworu soli fizjologicznej i modyfikacji lub odstawieniu zwykle zbyt intensywnego leczenia moczopędnego. W przypadku hiponatremii współwystępującej z hiperwolemią należy ogra- HEPATOLOGIA 2014 Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby niczyć podawanie płynów do 1000 ml/dobę, nie ma natomiast uzasadnienia podawanie roztworu 0,9% soli fizjologicznej bądź stężonej soli. U pacjentów z ciężką hiponatremią, tj. poniżej 125 mmol/l, należy rozważyć zastosowanie waptanów [32]. ZESPÓŁ WĄTROBOWO-NERKOWY Zespół wątrobowo-nerkowy (hepatorenal syndrome – HRS) definiowany jest jako wystąpienie niewydolności nerek u pacjenta z zaawansowaną chorobą wątroby, u którego nie ma innych uchwytnych przyczyn pogorszenia funkcji nerek. Kryteria diagnostyczne wymieniono w tabeli 4. [33, 34]. Wyróżniamy dwa typy zespołu wątrobowo-nerkowego. Typ I charakteryzuje się szybkim pogorszeniem funkcji nerek i wzrostem stężenia kreatyniny o 100% w stosunku do wartości wyjściowej, z osiągnięciem stężenia co najmniej 2,5 mg/dl w okresie krótszym niż 2 tygodnie. Typ II cechuje się wolniejszym przebiegiem postępującej niewydolności nerek. Do potwierdzenia rozpoznania HRS wskazane jest odstawienie wszystkich leków moczopędnych. Furosemid należy włączyć w celu utrzymania diurezy i uniknięcia przeciążenia krążenia, nie należy natomiast ponownie włączać do terapii spironolaktonu ze względu na ryzyko zagrażającej życiu hiperkaliemii. Podstawą leczenia HRS jest wypełnienie łożyska naczyniowego, a jeśli to nie wystarcza, zastosowanie leków mających na celu redukcję zwiększonego przepływu krwi przez tętnice trzewne. Według zaleceń EASL leczenie HRS typu I opiera się na stosowaniu dożylnych bolusów terlipresyny w dawce 1 mg co 4–6 godzin w połączeniu z wlewami albumin [8]. W terapii tej dąży się do osiągnięcia stężenia kreatyniny poniżej 1,5 mg/dl. Jeżeli stężenie kreatyniny nie zmniejszy się o 25% w stosunku do wartości wyjściowej w ciągu 3 dni, wskazane jest stopniowe zwiększanie dawki terlipresyny do maksymalnie 2 mg co 4 godziny. U pacjentów, u których nie udało się osiągnąć stężenia kreatyniny poniżej 1,5 mg/dl, należy odstawić leczenie po 14 dniach terapii. Przeciwwskazaniem do stosowania terlipresyny jest choroba niedokrwienna serca, a u wszystkich pacjentów, którzy ją przyjmują, wskazane jest dokładne kontrolowanie pod kątem obecności zaburzeń rytmu serca i zaburzeń związanych z niedokrwieniem narządów. Gdy terlipresyna nie może być stosowana, można ją zastąpić norepinefryną lub midodryną (w Polsce lek mało popularny) z oktreotydem. Wydaje się, że norepinefryna jest najtańszą opcją terapeutyczną, wymaga jednak stałego monitorowania pacjenta podczas wlewu dożylnego. Ponadto u pacjentów, u których stosowana terapia jest nieskuteczna, może być użyteczne leczenie nerkozastępcze, jeśli spełnione są kryteria do zastosowania takiej terapii. W leczeniu HRS typu II wskazane jest również zastosowanie bolusów terlipresyny z wlewami albumin. Stwierdzono, że takie leczenie jest skuteczne u około 60–70% pacjentów. Inaczej przedstawiają się rekomendacje hepatologów amerykańskich. W USA terlipresyna nadal nie jest lekiem zarejestrowanym, a AASLD w pierwszym rzucie zaleca zastosowanie kombinacji oktreotydu z midodryną [7]. Według EASL optymalnym rozwiązaniem w leczeniu HRS zarówno typu I, jak i typu II jest przeszczepienie wątroby. Według AASLD transplantację wątroby należy rozważyć w momencie stwierdzenia wodobrzusza i bezzwłocznie kwalifikować do niej chorych z HRS typu I. Ponadto u pacjentów, u których stosowano leczenie nerkozastępcze trwające co najmniej 12 tygodni, trzeba rozważyć przeszczepienie wątroby i nerek. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju HRS u wszystkich pacjentów z SBP wskazane jest stosowanie wlewów albumin. W profilaktyce HRS wykazano ponadto korzystny wpływ pentoksyfiliny u pacjentów z ciężkim TABELA 4. Kryteria diagnostyczne zespołu wątrobowo-nerkowego Kryteria diagnostyczne HRS Uwagi występowanie marskości wątroby z wodobrzuszem stężenie kreatyniny > 1,5 mg/dl wykluczenie wstrząsu wykluczenie hipowolemii brak poprawy funkcji nerek i zmniejszenia stężenia kreatyniny u pacjentów, u których na co najmniej 2 dni odstawiono leczenie moczopędne i podawano wlewy albumin w dawce 1 g/kg m.c./dobę (maks. 100 g/dobę) wykluczenie związku ze stosowanym leczeniem nefrotoksycznym wykluczenie choroby miąższu nerek HEPATOLOGIA 2014 wykluczenie białkomoczu (< 0,5 g/dobę) i krwinkomoczu (< 50 erytrocytów w polu widzenia), prawidłowy obraz nerek w badaniu ultrasonograficznym 31 Marta Kucharska, Krzysztof Simon alkoholowym zapaleniem wątroby bądź z zaawansowaną marskością wątroby oraz norfloksacyny u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby [35, 28]. LEKI NIEZALECANE I PRZECIWWSKAZANE U PACJENTÓW Z WODOBRZUSZEM W szczególnej grupie pacjentów, jaką są osoby z marskością wątroby i wodobrzuszem, niektóre z powszechnie stosowanych leków nie są zalecane. Należą do nich m.in. niesteroidowe leki przeciwzapalne. Mogą one spowodować dalsze zatrzymywanie sodu u pacjentów z wodobrzuszem, hiponatremię i niewydolność nerek. Niezalecane są również, ze względu na niekorzystny wpływ na nerki i zwiększone ryzyko ich niewydolności, aminoglikozydy oraz leki obniżające ciśnienie tętnicze bądź przepływ krwi w nerkach, takie jak: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II, inhibitory receptorów α1-adrenergicznych. PIŚMIENNICTWO 1. Planas R, Montoliu S, Ballesté B, et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1385-94. 2. Becker G, Galandi D, Blum HE. Malignant ascites: systematic review and guideline for treatment. Eur J Cancer 2006; 42: 589-97. 3. Ginčs P, Quintero E, Arroyo V, et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 1987; 7: 122-8. 4. Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133: 481-8. 5. Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, et al. The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med 1992; 117: 215-20. 6. Hou W, Sanyal AJ. Ascites: diagnosis and management. Med Clin North Am 2009; 93: 801-17. 7. Runyon BA. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012. Hepatology 2013; 57: 1651-3. 8. Ginès P, Angeli P, Lenz K, et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397-417. 9. Runyon BA. Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md.) 1998; 27: 264-72. 10. Bernardi M, Santi L. Renal sodium retention in pre-ascitic cirrhosis: the more we know about the puzzle, the more it becomes intricate. J Hepatol 2010; 53: 790-2. 11. Romanelli RG, La Villa G, Barletta G, et al. Long-term albumin infusion improves survival in patients with cirrhosis and ascites: an unblinded randomized trial. World J Gastroenterol 2006; 12: 1403-7. 12. Biecker E. Diagnosis and therapy of ascites in liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2011; 17: 1237-48. 13. Kalambokis G, Fotopoulos A, Economou M, Tsianos EV. Octreotide in the treatment of refractory ascites of cirrhosis. Scand J Gastroenterol 2006; 2006; 41: 118-21. 32 14. Lenaerts A, Codden T, Meunier JC, et al. Effects of clonidine on diuretic response in ascitic patients with cirrhosis and activation of sympathetic nervous system. Hepatology (Baltimore, Md.) 2006; 44: 844-9. 15. Rössle M, Gerbes AL. TIPS for the treatment of refractory ascites, hepatorenal syndrome and hepatic hydrothorax: a critical update. Gut 2010; 59: 988-1000. 16. Cárdenas A, Ginès P. Management of refractory ascites. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 1187-91. 17. Rimola A, Gracia-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J Hepatol 2000; 32: 142-53. 18. Nousbaum JB, Cadranel JF, Nahon P, et al. Diagnostic accuracy of the Multistix 8 SG reagent strip in diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2007; 45: 1275-81. 19. Evans LT, Kim WR, Poterucha JJ, Kamath PS. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites. Hepatology 2003; 37: 897-901. 20. Fernández J, Navasa M, Gómez J, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-8. 21. Runyon BA, Hoefs JC. Culture-negative neutrocytic ascites: a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1984; 4: 1209-11. 22. Ricart E, Soriano G, Novella MT, et al. Amoxicillin-clavulanic acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in cirrhotic patients. J Hepatol 2000; 32: 596-602. 23. França A, Giordano HM, Sevá-Pereira T, Soares EC. Five days of ceftriaxone to treat spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients. J Gastroenterol 2002; 37: 119-22. 24. Ricart E, Soriano G, Novella MT, et al. Amoxicillin-clavulanic acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in cirrhotic patients. J Hepatol 2000; 32: 596-602. 25. Angeli P, Guarda S, Fasolato S, et al. Switch therapy with ciprofloxacin vs. intravenous ceftazidime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: similar efficacy at lower cost. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 75-84. 26. Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999; 341: 403-9. 27. Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994; 20: 1495-501. 28. Fernández J, Navasa M, Planas R, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133: 818-24. 29. Segarra-Newnham M, Henneman A. Antibiotic prophylaxis for prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients without gastrointestinal bleeding. Ann Pharmacother 2010; 44: 1946-54. 30. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-8. 31. Terg R, Fassio E, Guevara M, et al. Ciprofloxacin in primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized, placebo-controlled study. J Hepatol 2008; 48: 774-9. 32. Quittnat F, Gross P. Vaptans and the treatment of water-retaining disorders. Semin Nephrol 2006; 26: 234-43. HEPATOLOGIA 2014 Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby 33. Arroyo V, Ginčs P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164-76. 34. Salerno F, Gerbes A, Ginčs P, et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56: 1310-8. 35. Akriviadis E, Bortla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: 1637-48. HEPATOLOGIA 2014 33 HEPATOLOGIA 2014; 14: 34–43DOI: PRACA POGLĄDOWA Pierwotna marskość żółciowa Primary biliary cirrhosis Anna Skubała Anna Piekarska Marta Strycharz-Żak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny, WSSz. im. Biegańskiego, Łódź, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Anna Skubała, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Pierwotna marskość żółciowa jest postępującą cholestatyczną i zapalną chorobą wątroby. W etiolopatogenezie bierze się pod uwagę zarówno czynniki dziedziczne, jak i środowiskowe, infekcyjne, autoimmunologiczne. Większość osób, u których jest ona rozpoznawana, to kobiety po 30. roku życia. Chorobę obecnie stwierdza się najczęściej na etapie bezobjawowym lub kiedy wystąpią niespecyficzne objawy, takie jak zmęczenie lub świąd skóry. Badania biochemiczne krwi potwierdzają podwyższenie wskaźników cholestatycznych, a dalsze badania immunologiczne obecność autoprzeciwciał AMA w podwyższonych mianach oraz podwyższenie mian przeciwciał IgM. Biopsja wątroby nie jest obecnie konieczna do ustalenia rozpoznania, choć umożliwia ocenę zaawansowania procesu chorobowego. Jedynym zaaprobowanym i zalecanym leczeniem są preparaty kwasu ursodezoksycholowego, które działają choleretycznie. Ponadto próbuje się znaleźć skuteczną metodę leczenia świądu, którego nasilenie często powoduje znaczne pogorszenie jakości życia chorych. Ostatecznym rozwiązaniem terapeutycznym przy zaawansowanej marskości wątroby lub nieakceptowanym natężeniu świądu jest transplantacja wątroby. SŁOWA KLUCZOWE: pierwotna marskość żółciowa, cholestaza, marskość wątroby. ABSTRACT Primary biliary cirrhosis (PBC) is a progressive cholestatic and inflammatory disease of liver. Etiopathogenesis comprises genetic factors, as well as environmental, infectious and autoimmunologic ones. Primary biliary cirrhosis most frequently is diagnosed among the group of women over 30 years of age. Usually it is found before any clinical symptoms occur or when the patients present with unspecific signs as fatigue or pruritus. Laboratory tests reveal elevated cholestatic enzymes, as well as presence of AMA autoantibodies and elevation of IgM titers. Liver biopsy is currently not necessary for diagnosis, but it allows to assess how advanced is the histopatologic process in the liver. The only approved and recommended treatment for PBC are medications containing ursodeoxycholic acid, which induce choleretic effect. Also the effective method of treatment of pruritus is sought, as the intensity of this symptom accounts for the significant decline in quality of the patients’ life. The final therapeutic method of treatment is liver transplantation. It is reserved for the patients with advanced liver cirrhosis or with unacceptable intensity of pruritus. KEY WORDS: primary biliary cirrhosis, cholestasis, liver cirrhosis. WSTĘP Pierwotna marskość żółciowa (primary biliary cirrhosis – PBC) jest postępującym, cholestatycznym schorzeniem wątroby zaliczanym do przewlekłych chorób zapalnych. Choroba charakteryzuje się procesem patologicznym dotyczącym śródwątrobowych dróg żółciowych małego i średniego kalibru, co prowadzi do 34 przewlekłej cholestazy, a następnie marskości i niewydolności wątroby. Jedną z cech charakterystycznych PBC jest to, że proces chorobowy rozpoczyna się w przewodzikach żółciowych, a nie w hepatocytach [1, 2]. Pierwsze doniesienie dotyczące PBC zawdzięczamy Addison i Gull, którzy w 1851 roku opisali 6 chorych z objawami żółtaczki, bielactwa i żółtaków. Nazwy „pierwotna marskość żółciowa” użyli po raz pier- HEPATOLOGIA 2014 Pierwotna marskość żółciowa wszy Ahrens Jr i Kunkel w artykule „The relationship between serum lipids and skin xanthomata in 18 patients with primary biliary cirrhosis” opublikowanym w 1949 roku [3]. W 1965 roku Doniach i Sherlock stwierdzili związek między chorobą a obecnością autoprzeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA) [4–6]. Pierwotnie chorobę rozpoznawano jedynie w późnych stadiach, z rozwiniętą marskością wątroby, stąd w nazwie „pierwotna marskość żółciowa wątroby”. Dopiero rozwój badań i technik diagnostycznych w kolejnych latach pozwolił uwidocznić typowy dla PBC rozwój zmian zapalnych śródwątrobowych dróg żółciowych małego i średniego kalibru. EPIDEMIOLOGIA Pierwotna marskość żółciowa jest jednostką chorobową, którą najczęściej rozpoznaje się u kobiet (> 90% przypadków) między 30. a 70. rokiem życia. Choroba występuje u kobiet i mężczyzn w proporcji 10–13 : 1. Opisano kazuistyczne przypadki PBC u dzieci [6]. Zasadniczo uznaje się jednak, że choroba rzadko pojawia się u osób poniżej 25. roku życia [3]. W badaniach przeprowadzonych w populacji holenderskiej w latach 2000–2008 średnia zapadalność na PBC wynosiła 1,1 : 100 000 (0,3 u mężczyzn i 1,9 u kobiet). Wskaźniki zachorowalności i chorobowości wzrastały z czasem. Nie stwierdzono zależności przyczynowo-skutkowej między PBC a paleniem papierosów, średnim wiekiem menopauzy i pierwszej ciąży ani liczbą posiadanych dzieci [7]. W ostatnich latach obserwuje się częstsze rozpoznawanie przypadków PBC, co ma prawdopodobnie związek z rozwojem technik diagnostycznych i poszerzeniem wiedzy o PBC. W piśmiennictwie opisywane jest regionalne zróżnicowanie częstości występowania PBC, przy czym najmniej przypadków stwierdza się w Afryce i Azji oraz w Australii [3]. Częstsze są także rozpoznania w miastach niż na wsiach [6]. Największą zapadalność odnotowuje się w Wielkiej Brytanii, Skandynawii, Kanadzie i USA – ogólnie w krajach półkuli północnej [3]. Sugeruje się rodzinne predyspozycje do rozwoju choroby [2]. Według autorów „Wielkiej Interny. Gastroenterologia” PBC występuje 500–1000-krotnie częściej u krewnych pierwszego stopnia niż w populacji ogólnej. Inne źródła podają wartości dziesięciokrotnie mniejsze: 50–100 razy większe ryzyko u krewnych pierwszego stopnia. Postuluje się też wpływ czynników epigenetycznych i środowiskowych, ponieważ obserwacje par bliźniąt monozygotycznych z PBC wykazują podobny czas pojawienia się choroby, ale różną dynamikę jej rozwoju [3]. W badaniach naukowców z Uniwersytetu w Newcastle największą zachorowalność HEPATOLOGIA 2014 wśród krewnych stwierdzono u córek osób chorych [8]. Dotychczas nie odnaleziono mutacji, która może odpowiadać za pojawienie się choroby. U chorych rasy kaukaskiej stwierdzono słaby związek między rozwojem choroby a antygenami klasy II głównego kompleksu zgodności tkankowej HLA-DR3 i HLA-DR8 oraz haplotypami DR B1*0801, DR B*11. Haplotyp DQ A1*0102 jest stosunkowo częsty w chorobie opornej na leczenie [6]. Obserwacje prowadzone już od lat 90. ubiegłego wieku w wielu ośrodkach potwierdziły związek PBC z allelem DRB1*08 oraz ochronne znaczenie DRB1*11 i DRB1*13 [3, 9]. ETIOLOGIA I PATOGENEZA Charakterystyczne dla PBC jest zapoczątkowanie procesu destrukcji w kanalikach żółciowych, a nie w komórkach wątroby [1]. Histologicznym wykładnikiem choroby jest zniszczenie komórek nabłonka żółciowego i utrata wewnątrzwątrobowych małych przewodzików żółciowych. Tym procesom towarzyszy naciek dróg wrotnych przez limfocyty CD4, CD8, limfocyty B, makrofagi, eozynofile i komórki NK [3]. Naciek zapalny we wczesnym okresie składa się głównie z limfocytów oraz komórek jednojądrzastych [5]. W wyniku nacieku zapalnego dochodzi do cholestazy, która wtórnie indukuje powstanie zapalenia i martwicy, ponieważ kwasy żółciowe są silnymi detergentami. Destrukcja hepatocytów indukuje prezentację na ich powierzchni antygenów klasy I układu HLA, co z kolei jest sygnałem dla limfocytów T cytotoksycznych [6]. Postępujące włóknienie w przestrzeniach okołowrotnych wątroby prowadzi do jej przebudowy marskiej. Ze względu na występowanie autoprzeciwciał w surowicy chorych na PBC istnieje duże prawdopodobieństwo, że u podstaw choroby leży problem autoimmunologiczny. Świadczy o tym przede wszystkim silny związek występowania choroby z obecnością przeciwciał antymitochondrialnych (AMA) [3], które stwierdza się u 90–95% osób z PBC. Przeciwciała antymitochondrialne są uznawane za serologiczny wykładnik tej jednostki chorobowej [2]. Dla porównania, przeciwciała te występują u mniej niż 1% osób w populacji kontrolnej [5]. Są one skierowane przeciwko antygenom mieszczącym się na błonie wewnętrznej mitochondriów cholangiocytów i obserwuje się ich wysoką specyficzność dla komponentu E2 (acetylotransferazy dihydrolipoamidowej [6]) kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDC-E2). Nie stwierdzono przyczyny, dla której swoista reakcja układu immunologicznego kieruje się akurat przeciwko antygenom zlokalizowanym w komórkach dróg żółciowych, podczas gdy te same cząsteczki występują w innych komórkach organizmu. Nie wiadomo też, jaki czynnik zapoczątko- 35 Anna Skubała, Anna Piekarska, Marta Strycharz-Żak wuje tę reakcję [4]. Stwierdzono ponadto, że wysokość miana przeciwciała AMA nie ma istotnego związku z wystąpieniem choroby. W 5–10% przypadków PBC nie udaje się wykazać obecności AMA w surowicy. W takiej sytuacji obraz kliniczny i wyniki badań biochemicznych przesądzają o rozpoznaniu [4]. Pierwotna marskość żółciowa występuje często wraz z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym. Do najczęstszych zalicza się reumatoidalne zapalenie stawów, twardzinę układową, zespół Sjögrena, zespół CREST, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, kwasicę cewkową [2]. Na początku XXI wieku zaczęto postulować również tło infekcyjne PBC. Miałaby za to odpowiadać wytworzona krzyżowo reakcja na zawartą w bakteriach formę kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (pyruvate dehydrogenase complex – PDC) [3]. Niektóre źródła biorą pod uwagę możliwość zjawiska mimikry molekularnej [3, 6, 10, 11]. Do mikroorganizmów podejrzewanych o możliwość udziału w patogenezie uważa się: Escherichia coli, Novosphingobium aromaticivorans [3, 11], Lactobacillus, Chlamydia pneumoniae [10], Helicobacter pylori [3, 12] i Mycobacterium gordonae [3]. Novosphingobium aromaticivorans jest niedawno sklasyfikowanym Gram-ujemnym organizmem, który metabolizuje ksenobiotyki, m.in. substancje zawarte w zanieczyszczonej wodzie [11]. Należy tu także wspomnieć o hipotezie indukowania PBC przez substancje zewnętrzne, takie jak ksenobiotyki, reagujące z podjednostką E2 dehydrogenazy. Powoduje to zaburzenie tolerancji organizmu i produkcję przeciwciał skierowanych przeciw PDC-E2 (IgG i IgM) [13]. Xu i wsp. sugerują również ingerencję ludzkiego β-retrowirusa w powstawanie PBC [3, 14]. Nie udzielono jednoznacznej odpowiedzi ze względu na dość powszechne występowanie wirusa w próbkach kontrolnych, a nie tylko u osób chorych [14]. W późniejszych latach próbowano odpowiedzieć na pytanie o ewentualny mechanizm działania wirusa. Sugerowano bezpośredni wpływ wirusa na komórki, reakcję krzyżową białek wirusa i PDC gospodarza, mimikrę molekularną lub apoptozę indukowaną przez wirusy. Zachęcające były wyniki prób leczenia pacjentów z PBC lekami antyretrowirusowymi (lamiwudyna, lamiwudyna z zydowudyną). Stwierdzono poprawę parametrów biochemicznych (aminotransferaza asparaginianowa – AspAT, aminotransferaza alaninowa – AlAT, fosfataza alkaliczna – ALP), znaczącą zwłaszcza w grupie osób leczonych połączeniem lamiwudyny i zydowudyny. U tych osób notowano ponadto redukcję zmian histopatologicznych w wątrobie. W grupie osób przyjmujących lamiwudynę nie stwierdzono aż tak pozytywnych efektów. Badania zostały jednak przeprowadzone w małej grupie i wymagają potwierdzenia [3, 15]. 36 OBRAZ KLINICZNY W części przypadków (30–60%) choroba rozpoznawana jest na etapie braku objawów klinicznych [4]. W takich sytuacjach pacjenci nie zgłaszają dolegliwości, a w wykonanych badaniach można, najczęściej przypadkowo, stwierdzić podwyższoną aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy [2]. W początkowych etapach choroby pacjenci zgłaszają uczucie łatwego męczenia się i świąd skóry. Objawy te występują u ponad połowy chorych (wg różnych źródeł 60–80%) i poprzedzają wystąpienie innych dolegliwości często o wiele miesięcy lub lat [2, 6]. Charakterystyczne dla uczucia zmęczenia w przebiegu PBC jest jego stałe nasilenie, bez względu na aktywność fizyczną czy odpoczynek. Nie stwierdzono także związku pomiędzy nasileniem zmęczenia a wiekiem, płcią, obecnością chorób współistniejących czy też zaawansowaniem niewydolności wątroby wg skali Childa-Pugha. Świąd skóry jest najważniejszym objawem klinicznym PBC, który jednocześnie jest dla chorych najbardziej uciążliwy. Początkowo z reguły dotyczy dłoni i stóp, ale może obejmować też skórę całego ciała. Objawem potwierdzającym obecność świądu są przeczosy. Zrozumienie mechanizmu świądu w przebiegu PBC nastręcza badaczom wielu trudności. Jego obecność i nasilenie nie korelują z nasileniem cholestazy, stężeniem kwasów żółciowych we krwi ani z zaawansowaniem choroby. Nie do końca wyjaśniono również, czy swędzenie jest wywoływane lokalnie w skórze czy przez struktury neuronalne. Postulowano, że substancjami odpowiadającymi za objaw mogą być m.in. metabolity soli żółciowych, metabolity progesteronu, histamina, opioidy endogenne, jednak nie podano jednoznacznych dowodów popierających konkretne związki. Świąd skóry nasila się w nocy, przy kontakcie z wełną i innymi materiałami, pod wpływem ciepła, a także w przypadku ciąży u pacjentek z PBC. Jednocześnie obserwuje się zmniejszanie jego nasilenia z postępem procesu chorobowego [4], a progresja do marskości i niewydolności wątroby powoduje osłabienie objawu [5]. W miarę postępu choroby dołączają się jednak inne objawy cholestazy, marskości i niewydolności wątroby. Do rzadziej opisywanych objawów klinicznych w przebiegu PBC należą suchość jamy ustnej i spojówek oraz ból w prawej okolicy podżebrowej. U nielicznych chorych PBC może się objawiać nietypowo: szybko postępującą żółtaczką i zaawansowanym zanikiem dróg żółciowych, bez cech marskości w badaniu histopatologicznym, jest to tzw. przedwczesna, duktopeniczna postać PBC (premature, ductopenic PBC) [4]. W takich przypadkach, pomimo wczesnej postaci PBC, może wystąpić nadciśnienie wrotne. W odróżnieniu od innych chorób wątroby może ono HEPATOLOGIA 2014 Pierwotna marskość żółciowa powstać bez wcześniejszej marskości tego narządu. Pierwszym objawem może być krwawienie z żylaków przełyku lub żylaków żołądka pomimo zachowanej funkcji syntetycznej wątroby [5, 6]. Wodobrzusze i encefalopatię wątrobową obserwuje się natomiast u pacjentów z histologicznie zaawansowanym PBC i marskością wątroby. Dynamika wystąpienia i narastania objawów jest zmienna osobniczo. W badaniu przedmiotowym u chorych na PBC w 25% przypadków stwierdza się hepatomegalię, a w 15% – splenomegalię. U 25% chorych występują przebarwienia skóry, a u 10% kępki żółte w okolicy powiek. Żółtaczka pojawia się u 10% osób z rozpoznawanym PBC. Występowanie tych objawów dowodzi przebudowy marskiej wątroby [2]. Pierwotnej marskości żółciowej może towarzyszyć osteoporoza (dotyczy około 30% pacjentów) [4]. Utrata gęstości mineralnej kości jest znanym powikłaniem również innych cholestatycznych chorób wątroby [3]. Przewlekła cholestaza upośledza wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy D3, co powoduje, że kościotworzenie jest hamowane, a resorpcja niska lub na normalnym poziomie [5]. Innymi słowy – osteoblasty wykazują niską aktywność, a osteoklasty zwiększoną. Dodatkowo zaburzona jest absorpcja jonów wapnia i wytwarzanie witaminy D. W celu zapobieżenia temu powikłaniu zalecana jest suplementacja wapniem (1000–1200 mg/dobę) oraz witaminą D (400–800 IU/dobę). Bisfosfoniany są zalecane, gdy T-score jest niższy niż –2,5 (DEXA) lub gdy wystąpią złamania patologiczne [3]. Charakterystyczna dla pacjentów z PBC jest też specyficzna postać zaburzeń lipidowych. Zazwyczaj zwiększone są wartości cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL. Za te zmiany odpowiada głównie cząsteczka lipoproteiny X (LpX) znajdująca się w spektrum LDL [3, 16]. W początkowych stadiach PBC stwierdza się ponadto zwiększone stężenie frakcji HDL cholesterolu, które w miarę postępu choroby się zmniejsza [5, 6, 16]. Cząsteczka LpX powstaje z kwasów żółciowych w chorobach cholestatycznych wątroby. Zbudowana jest ona z liposomów i nie bierze udziału w tworzeniu płytki miażdżycowej. Ponadto chroni LDL przed procesem oksydacji, co zmniejsza ich aktywność aterosklerotyczną poprzez ochronę śródbłonka naczyń krwionośnych [3, 16, 17] oraz prawdopodobnie poprzez ingerencję w biochemiczne mechanizmy sprzężenia zwrotnego regulujące enzymy cykli tworzenia i wychwytu cholesterolu [16]. Pomimo nasilonych zaburzeń lipidowych pacjenci z PBC nie należą do grupy zwiększonego ryzyka kardiologicznego. Nieprawidłowości w zakresie lipidów u pacjentów z PBC mogą się uwidocznić klinicznie jako kępki żółte, najczęściej na powiekach [16]. Korzystny, z punktu widzenia miażdżycy, wpływ HEPATOLOGIA 2014 zaburzeń lipidowych jest jednak niwelowany u otyłych chorych z zespołem metabolicznym. Przeprowadzono badanie u 171 pacjentów z PBC o porównywalnym zaawansowaniu choroby, z których 55 spełniało kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego. W czasie obserwacji u otyłych osób wystąpiło znacząco więcej incydentów kardiologicznych. Tę grupę osób należy mimo wszystko monitorować kardiologicznie. Obserwowano też nieco gorszą odpowiedź na leczenie PBC z zastosowaniem kwasu ursodeoksycholowego (ursodeoxycholic acid – UDCA) u otyłych pacjentów, jednak bez istotności statystycznej [18]. Jednym z późnych następstw PBC jest rak wątrobowokomórkowy. Występuje on średnio u 3% (0,7–3,6%) pacjentów z PBC w Europie, Stanach Zjednoczonych i Japonii, a ryzyko jego pojawienia się wzrasta proporcjonalnie do zaawansowania procesu chorobowego [19]. DIAGNOSTYKA Rozpoznanie PBC można ustalić, gdy stwierdza się przewlekłą cholestazę i wykluczy się inne choroby wątroby [5]. W procesie diagnostycznym PBC ogromne znaczenie mają oznaczenia laboratoryjne fosfatazy alkalicznej (ALP) i γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP). U chorych bez marskości wątroby stopień podwyższenia ALP odpowiada ciężkości duktopenii i nasileniu stanu zapalnego. Aktywności AlAT i AspAT są zazwyczaj nieznacznie zwiększone. Stężenie bilirubiny, najczęściej prawidłowe we wczesnej fazie choroby, zwiększa się, co sygnalizuje progresję procesu i jest niekorzystne rokowniczo. Stężenia bilirubiny i ALP są parametrami wchodzącymi w skład wszystkich modeli prognostycznych i oceniających odpowiedź na leczenie dla PBC (Kryteria paryskie, Kryteria barcelońskie) [3, 5]. Jak wspomniano, w klasycznej postaci PBC nie obserwuje się wysokiej aktywności ALT. Jeśli poziom aktywności ALT jest wysoki (ponad 5 razy większy niż wartość referencyjna), należy rozważyć możliwość występowania chorób wirusowych i autoimmunologicznych oraz zespołu nakładania PBC i autoimmunologicznego zapalenia wątroby (autoimmune hepatitis – AIH) [6]. Charakterystyczne dla PBC jest także duże stężenie immunoglobuliny IgM w surowicy. Jeśli dodatkowo potwierdzi się obecność AMA, można z dużym prawdopodobieństwem rozpoznać PBC. Za dodatni wynik AMA uznaje się miana większe lub równe 1/40 [20]. Najbardziej swoiste dla PBC są przeciwciała przeciwko białkom spłaszczającym, takie jak anty-Sp100 i anty-gp210 (> 95% specyficzność dla PBC). Są to swoiste autoprzeciwciała należące do ANA specyficznych dla PBC [21]. Gdy nie wykrywa się AMA, mogą one być użyte jako markery rozpoznania tej choroby. 37 Anna Skubała, Anna Piekarska, Marta Strycharz-Żak Trzeba jednak pamiętać o niskiej czułości tych przeciwciał (występują u około 1/4 chorych na PBC) [6, 20]. W badaniach z 2013 roku zaobserwowano obniżenie miana anty-Sp100 (ale nie anty-gp210) związane z poprawą ocenianą w skali Mayo oraz jako odpowiedź na leczenie z zastosowaniem UDCA. Być może powtarzane oznaczenia anty-Sp100 będą użyteczne w kontrolowaniu przebiegu choroby i wyników leczenia [21]. Osoby, u których wykrywa się serologiczne wykładniki PBC, a u których ALP i GGT są prawidłowe, powinny zostać poddane ponownemu badaniu klinicznemu i testom biochemicznym po upływie roku [20]. Ostatnie badania próbują odpowiedzieć na pytanie o ilościowe i jakościowe różnice w profilu przeciwciał u pacjentów AMA-dodatnich bez biochemicznych wskaźników PBC oraz u osób z ostatecznie potwierdzoną chorobą. Wydaje się, że u tych drugich produkcja autoprzeciwciał jest bardziej nasilona i występują one w wyższych mianach [22]. Najczęściej sugerowaną etiologią PBC jest tło autoimmunologiczne. Potwierdzeniem słuszności tej tezy jest obecność w surowicy chorych na PBC innych autoprzeciwciał, takich jak: czynnik reumatoidalny (RF) (66%), autoprzeciwciała przeciwko mięśniom gładkim (ASMA) (66%), przeciwciała przeciwtarczycowe (40%), autoprzeciwciała przeciwjądrowe (ANA) (30–35%) [2, 20]. Wykonanie biopsji wątroby rozstrzyga ostatecznie o rozpoznaniu, jednak – zgodnie z zaleceniami European Association for the Study of the Liver z 2009 roku – nie jest ono konieczne do ustalenia rozpoznania. Niektórzy autorzy stawiają obecnie pod znakiem zapytania zasadność przeprowadzenia biopsji ze względu na wysoką specyficzność autoprzeciwciał AMA dla PBC, zwłaszcza przy minimum 5-krotnym zwiększeniu aktywności ALP [5]. Ocena biopunktatu wątroby jest natomiast przydatna w ocenie aktywności i zaawansowania procesu chorobowego [20] oraz u osób bez obecności AMA [6]. Aby bioptat wątroby mający dostarczyć danych dotyczących rozpoznania, zaawansowania choroby i rokowania odpowiadał wymogom jakościowym, powinien zawierać co najmniej 10–15 przestrzeni wrotno-żółciowych [5]. Oceny histologicznej dokonuje się wg specjalnie do tego celu stworzonych czterostopniowych klasyfikacji. Do niedawna wykorzystywano skale wg Ludwiga i wsp. oraz Scheuera używane standardowo do oceny histopatologicznej fragmentów wątroby. Zmianą patognomoniczną dla PBC jest ogniskowe zamknięcie światła przewodów żółciowych przez tworzące się ziarniniaki [6, 20]. Zmiany histologiczne klasycznie dzielone są na 4 stadia (klasyfikacje Ludwiga, Scheuera) [3, 5, 6]: 38 – I stadium – zapalenie ograniczone do przestrzeni wrotnych (portal hepatitis) z destrukcją przewodów żółciowych przez ziarniniaki; – II stadium – stopniowe narastanie zmian patologicznych między przestrzeniami wrotno-żółciowymi, rozciągających się do parenchymy wątroby (interface hepatitis), z proliferacją przewodzików żółciowych wokół przestrzeni wrotnych, naciekiem zapalnym i martwicą hepatocytów – periportal hepatitis (zapalenie okołowrotne) i proliferacja przewodów żółciowych; – III stadium – zaburzenie architektoniki wątroby spowodowane zanikiem przewodzików żółciowych i włóknieniem, z licznymi przegrodami włóknistymi; obecność przegród włóknistych lub martwica przęsłowa (bridging necrosis); – IV stadium – marskość wątroby (cirrhosis) z obecnością guzków regeneracyjnych. Ocena histopatologiczna jest istotna nie tylko diagnostycznie, lecz także rokowniczo. Ocenia się, że zmiany histopatologiczne postępują o 1 stopień zaawansowania na każde 1,5 roku u chorych z objawami klinicznymi [6]. Rozległe włóknienie następuje w ciągu 2 lat. Po 4 latach prawdopodobieństwo osiągnięcia wczesnego stadium histologicznego (I–II) wynosi 29%, a marskość była rozpoznawana u 50% pacjentów, u których wcześniej nie obserwowano włóknienia. Stabilizację stanu histologicznego stwierdzono jedynie u 20% pacjentów [5]. Ze względu na specyfikę PBC kilka lat temu japoński zespół naukowców pod kierunkiem prof. Nakanumy opracował nową klasyfikację zmian histologicznych (tab. 1. i 2.), bardziej rozbudowaną i dokładniejszą, ale jednocześnie wg piśmiennictwa trudniejszą do zastosowania w codziennej praktyce. Wykorzystuje ona podział na grading i staging [23]. Podejmowane są próby porównania klasycznych systemów oceny histopatologicznej (Scheuera, Ludwiga, Rubina) z nowym, stworzonym dla potrzeb PBC (Nakanumy). Autorzy porównań uważają, że klasyczne systemy są zbyt subiektywne w ocenie. W badaniu bioptaty wątroby poddano ewaluacji w systemach klasycznych oraz w nowym systemie. Znacząca część została zakwalifikowana do wyższej kategorii (z większym zaawansowaniem zmian) wg Nakanumy niż wg systemów klasycznych. Oceniono, że nowy system równie dobrze jak poprzednie koreluje z kliniczno-laboratoryjnymi cechami przed leczeniem, umożliwia jednak lepszy podział pacjentów ze względu na ryzyko rozwoju powikłań marskości wątroby. Zauważono też, że miana AMA i ANA nie korelują w znaczący sposób z żadnym z systemów oceny histopatologicznej. Obecność złogów orceiny, które wiążą jony miedzi, uwidacznia cholestazę i wskazuje na złe rokowanie związane z rozwojem powikłań marskości wątroby [23–25]. HEPATOLOGIA 2014 Pierwotna marskość żółciowa TABELA 1. Skala Nakanumy i wsp.; staging w pierwotnej marskości żółciowej wątroby [24] Punkty Kryterium A) włóknienie 0 1 2 3 brak włóknienia wrotnego lub włóknienie ograniczone do przestrzeni wrotnych włóknienie wrotne z włóknieniem okołowrotnym lub niekompletnym włóknieniem przegrodowym włóknienie przęsłowe z różnie nasilonym płatowym zaburzeniem architektoniki marskość wątroby z guzkami regeneracyjnymi i rozległym włóknieniem B) utrata przewodów żółciowych 0 1 2 3 brak zmniejszenia ilości dróg żółciowych utrata dróg żółciowych w < 1/3 przewodów wrotnych utrata dróg żółciowych w 1/3–2/3 przewodów wrotnych utrata dróg żółciowych w > 2/3 przewodów wrotnych 0 1 2 3 brak odkładania złogów odkładanie złogów w okołowrotnych hepatocytach w < 1/3 przewodów wrotnych odkładanie złogów w okołowrotnych hepatocytach w 1/3–2/3 przewodów wrotnych odkładanie złogów w okołowrotnych hepatocytach w > 2/3 przewodów wrotnych C) odkładanie złogów orceinowych Suma punktów Stage 1 2 3 4 0 (brak progresji) 1–3 (niewielka progresja) 4–6 (średnio nasilona progresja) 7–9 (zaawansowana progresja) Trwają wysiłki nad opracowaniem nowych, doskonalszych metod pozwalających rozpoznać PBC na jak najwcześniejszym etapie. Opisano próby wykorzystania barwienia immunohistochemicznego keratyny 19 (K19) występującej w kanałach Heringa. Struktury te łączą kanaliki żółciowe utworzone przez cholangiocyty i hepatocyty z międzyzrazikowymi przewodami żółciowymi. Stanowią więc najbardziej proksymalną część struktury dróg żółciowych. Są one trudne do uwidocznienia standardowymi metodami mikroskopowymi. Wykrycie zmniejszenia liczby kanałów Heringa poprzez stwierdzenie mniejszej aktywności K19 może pozwolić na wykrycie PBC na etapie „zmian minimalnych” w okresie bezobjawowym. W badaniu wykazano, że w bioptatach osób, u których podejrzewano PBC na podstawie objawów klinicznych, a które histopatologicznie nie wykazywały typowych zmian chorobowych, występowała podobna utrata K19 jak u pacjentów z PBC potwierdzonym w biopsji wątroby. Pozytywna była też odpowiedź na leczenie UDCA u pacjentów, u których stwierdzono zmiany minimalne. Badanie barwienia K19 przeprowadzono w małej grupie pacjentów, ale sugeruje się, aby wykorzystać tę metodę do rozpoznawania PBC na etapie, gdy nie dochodzi jeszcze do niszczenia przewodzików żółciowych przez ziarniniaki [26, 27]. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej jest przydatne w ocenie ogólnego stanu narządów we- TABELA 2. Skala Nakanumy i wsp.; grading procesu martwiczo-zapalnego w pierwotnej marskości żółciowej wątroby [24] Grade Kryterium A) nasilenie procesu zapalnego w drogach żółciowych – cholangitis 0 1 2 3 (brak aktywności) – brak cholangitis, lecz może być obecne niewielkie zniszczenie nabłonka przewodów (niewielka aktywność) – 1 ewidentny ślad przewlekłego cholangitis w próbce (średnio nasilona aktywność) – 2 i więcej przewodów żółciowych z ewidentnym przewlekłym zapaleniem (znaczna aktywność) – 1 i więcej śladów nieropnego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych w próbce B) nasilenie procesu zapalnego w wątrobie – hepatitis 0 1 2 3 (brak aktywności) – brak interface hepatitis i zmian minimalnych (niewielka aktywność) – interface hepatitis w 10 sąsiadujących hepatocytach w 1 przewodzie wrotnym lub przegrody włókniste i niewielkie do średniego nasilenie płacikowego hepatitis (średnio nasilona aktywność) – interface hepatitis w 10 sąsiadujących hepatocytach w 2 lub więcej przewodach wrotnych lub przegrody włókniste i niewielkie do średniego nasilenie płacikowego hepatitis (znaczna aktywność) – interface hepatitis w 20 sąsiadujących hepatocytach w ponad połowie przewodów wrotnych i średnio nasilony płacikowy hepatitis lub martwica przęsłowa lub strefowa HEPATOLOGIA 2014 39 Anna Skubała, Anna Piekarska, Marta Strycharz-Żak wnętrznych, natomiast nie stwierdza się w nim żadnych zmian charakterystycznych dla PBC [20]. Pozwala ono natomiast wykluczyć podłoże mechaniczne cholestazy oraz stwierdzić obecność ewentualnych zmian ogniskowych [6]. Biorąc pod uwagę wszystkie omówione powyżej elementy rozpoznania, wypracowano kryteria diagnostyczne PBC [5], które wymagają obecności minimum 2 z 3 elementów: – obecność biochemicznych wykładników cholestazy (głównie podwyższenie ALP), – obecność AMA, – uwidocznienie w badaniu histopatologicznym nieropnego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych i destrukcji międzypłacikowych dróg żółciowych. Diagnostyka różnicowa powinna obejmować obecność mechanicznej przeszkody w drogach żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC), sarkoidozę, AIH. ROKOWANIE Dzięki rozwojowi metod diagnostycznych w ostatnich latach wykrywa się nie tylko więcej przypadków PBC, lecz są one rozpoznawane na wcześniejszych etapach zaawansowania. Dawniej chorobę rozpoznawano na etapie zaawansowanej marskości wątroby (stąd nazwa jednostki), a obecnie diagnozę często stawia się na etapie wczesnym, gdy nie występują żadne objawy kliniczne. U wielu chorych leczenie okazuje się na tyle skuteczne, że stwierdza się zauważalne zmniejszenie częstości przeszczepów wątroby z powodu PBC [5]. Rokowanie jest lepsze u pacjentów bez objawów choroby. W tej grupie osób przeżycie od rozpoznania do zgonu wynosi około 16 lat w porównaniu ze średnim okresem 7 lat w przypadkach występowania objawów. Szacuje się, że 30–70% (średnio 50%) chorych z objawami przeżywa 5 lat, natomiast średnie przeżycie bez transplantacji wątroby u chorych bez objawów wynosi 84% w ciągu 10 lat i 66% w ciągu 22 lat [6] (tab. 3.). LECZENIE Jedynymi lekami zaaprobowanymi do leczenia pacjentów z PBC zarówno w Europie, jak i w Stanach Zjednoczonych są obecnie preparaty UDCA. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono optymalną dawkę 13–5 mg/kg m.c./dobę [5, 20]. W większości badań trwających średnio 8 lat dotyczących przebie- gu naturalnego PBC stwierdzono, że przeżywalność u pacjentów leczonych była lepsza niż w populacji bez leczenia [5, 20]. We wczesnym okresie PBC podawanie UDCA ma na celu głównie ochronę uszkodzonych cholangiocytów przed toksycznymi efektami działania kwasów żółciowych. W późniejszym etapie choroby lek stymuluje upośledzoną sekrecję w komórkach wątrobowych. Kwas ursodeoksycholowy przeciwdziała też apoptozie hepatocytów i cholangiocytów indukowanej przez kwasy żółciowe [20]. W badaniach potwierdzono wpływ leczenia na zmniejszenie stężenia bilirubiny, ALP, GGT, cholesterolu i IgM w surowicy. Jeśli UDCA wprowadzono do leczenia na wczesnym etapie choroby i stosowano odpowiednio długo, zauważono opóźnienie progresji histologicznej. Udowodniono, że stosowanie UDCA powoduje zmniejszenie liczby przeszczepów wątroby z powodu PBC. Większość badań podaje jednak, że stosowanie tego leku nie ma bezpośredniego korzystnego wypływu na przeżywalność pacjentów [5, 20, 28]. Skuteczność leczenia może być oceniana na podstawie aktywności ALP (obniżenie) albo skali ryzyka Mayo, która uwzględnia wiek, stężenie albuminy, bilirubinę, PT i obecność lub brak zatrzymywania płynów. Terapia UDCA wiąże się z obniżeniem frakcji LDL cholesterolu, ale także ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju żylaków przełyku. Niestety u około 20% pacjentów nie stwierdza się istotnej poprawy wyników badań laboratoryjnych po terapii trwającej ponad 4 miesiące. Wskazuje to na znaczny stopień zaawansowania choroby wątroby i konieczność przeszczepienia narządu w ciągu 5 lat [2]. Ciągle prowadzone są badania nad preparatami UDCA. Porównywane są one w metaanalizach. Jedna z nich przedstawia wyniki, które wskazują, że stosowanie UDCA nie jest czynnikiem modyfikującym przebieg choroby, gdy za wykładnik poprawy przyjęto stężenia albumin i bilirubiny. Zmniejszenie stężenia bilirubiny i jego mniej dynamiczne narastanie w przyszłości jest zdaniem autorów wynikiem działania choleretycznego leku. Leczenie UDCA w żadnej mierze nie poprawia funkcji syntetycznej wątroby, którą oceniano na podstawie stężenia albumin w surowicy. W badaniach zwraca się też uwagę na to, że trudno podchodzić jednoznacznie do sugerowanego przez wytyczne hamowania progresji histologicznej przez preparaty UDCA. Opisywane badania opierają się na pojedynczej biopsji wątroby i badaniu histopa- TABELA 3. Skala Mayo oceniająca długość przeżycia w pierwotnej marskości żółciowej wątroby Risk score = 0,871 (bilirubina [mg/dl]) – 2,53 loge (albuminy [gm/dl]) + 0,039 (wiek [lata]) + 2,38 loge (PT [s]) + 0,859 (obrzęki; 0 – brak, 0,5 – reagujące na diuretyki, 1 – bez reakcji na diuretyki) 40 HEPATOLOGIA 2014 Pierwotna marskość żółciowa tologicznym wycinka. Jedynie u niektórych pacjentów wykonano więcej niż jedną biopsję, co pozwoliłoby porównać stan wątroby przed leczeniem i po nim [28– 30]. Nie oznacza to, że leki nie hamują postępu zmian w wątrobie. Wyznacza jedynie możliwy kierunek dalszych badań. Leki stosowane są w celu zmniejszenia świądu skóry, a także kwasowości soku żołądkowego. Mogą wykazywać interakcje z UDCA, dlatego powinny być podawane w odstępach co 2–4 godziny od momentu przyjęcia UDCA. Wśród leków przeznaczonych do leczenia PBC od ponad 20 lat nie pojawił się nowy preparat o udowodnionej skuteczności [31]. W ciągu wielu lat badań nad leczeniem PBC testowano skuteczność takich leków, jak: chlorambucil, penicylamina, cyklosporyna, glikokortykosteroidy, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, talidomid, metotreksat, malotilat, kolchicyna, sylimaryna. Nie dowiedziono jednak jednoznacznie ich wpływu na hamowanie progresji choroby czy wydłużenie przeżycia u pacjentów [5, 20]. Niektóre doniesienia podają, że glikokortykosteroidy (prednizolon, budezonid) poprawiają parametry biochemiczne i histologiczne, jednak ich stosowanie znacznie ograniczono ze względu na zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Rekomendacje EASL mówią ponadto, że steroidy przynoszą korzystny efekt jedynie we wczesnych fazach choroby i nie powinny być stosowane u pacjentów z marskością wątroby [20]. W 1999 roku po raz pierwszy opisano korzystny efekt bezafibratu w zmniejszaniu stężenia ALP. Przeprowadzono kilka badań klinicznych, jednak w dużej części w małych grupach i w zbyt krótkich okresach obserwacji. Nie opisywały one zaawansowania histopatologicznego. Wykazały jednak, że zarówno beza fibrat, jak i fenofibrat mają podobne działanie w redukowaniu wartości ALP, GGT, AlAT, AspAT i IgM. Opisywano również pozytywny wpływ fibratów w leczeniu przewlekłego zmęczenia i świądu [31–32]. Doniesienia z ostatnich lat (2013, 2014) dotyczące połączenia UDCA z bezafibratem wskazują na korzystny wpływ tego połączenia na wiele parametrów. Badania przeprowadzono w różnych grupach osób. W badaniu zespołu z Barcelony wszyscy pacjenci byli wcześniej przez wiele lat leczeni standardowo z suboptymalną odpowiedzią [33]. W badaniu zespołu japońskiego brali udział pacjenci bez objawów PBC lub dotąd nieleczeni z tego powodu [32]. Już po kilku miesiącach terapii z zastosowaniem UDCA i bezafibratu stwierdzono znaczące zmniejszenie stężenia ALP i wartości innych wskaźników biochemicznych. Poza znaczącą poprawą parametrów biochemicznych zauważono również zmniejszenie nasilenia świądu [33]. Synergi- HEPATOLOGIA 2014 styczne działanie leków wpływa też pozytywnie na obniżenie frakcji LDL cholesterolu i trójglicerydów [32]. Obecnie prowadzone są też badania nad zastosowaniem w leczeniu kwasu obeticholowego. Substancja ta ma znaczenie w jelitowo-wątrobowym transporcie kwasów żółciowych. Wstępne badania sugerują pozytywny wpływ terapii zarówno samym nowym lekiem, jak i w skojarzeniu z UDCA [34]. Dowodzi się też korzystnego efektu zastosowania rituksymabu będącego monoklonalnym przeciwciałem anty-CD20, w przypadku niezadowalającej odpowiedzi na monoterapię UDCA. Potencjalnym mechanizmem działania jest zmniejszenie liczby limfocytów B, zwiększenie liczby limfocytów Treg i tym samym wpływ na produkcję cytokin [35]. Chorzy na PBC są leczeni objawowo z powodu zmęczenia i świądu. Leki wykorzystywane w celu zmniejszenia świądu to m.in. cholestyramina (sekwestrant kwasów żółciowych, lek pierwszego rzutu), betametazon, prednizolon, ryfampicyna, azatiopryna, fenobarbital, diazepam, hydroksyzyna, leki przeciwhistaminowe, nalokson, ondansetron. Część z nich jest trudno akceptowana przez chorych ze względu na wywoływanie senności. W piśmiennictwie medycznym opisywane są przypadki, gdy nieskuteczna farmakoterapia świądu skóry powodowała, że konieczne było wykorzystanie innych metod. U jednej z pacjentek stosowano metodę plazmaferezy osocza 2– 3 razy w miesiącu w celu zmniejszenia świądu do akceptowalnego poziomu. Procedurę tę wykorzystywano w tym konkretnym przypadku przez długi czas – 26 lat [36]. Uporczywy świąd, niereagujący na inne metody leczenia i znacznie upośledzający codzienne funkcjonowanie chorego jest wskazaniem do przeszczepienia wątroby. Badania nad zastosowaniem leków hipolipemizujących u pacjentów z PBC nie dają jednoznacznej odpowiedzi, czy ich skuteczność jest zadowalająca. Tym bardziej że działaniem niepożądanym statyn jest ostre cholestatyczne zapalenie wątroby. Część leków z tej grupy jest wydalana z żółcią. W przebiegu chorób cholestatycznych, do których należy PBC, może dojść do akumulacji leków i mogą wystąpić problemy z osiągnięciem stężenia terapeutycznego [16]. Postępowanie lecznicze w PBC obejmuje ponadto zakaz spożywania alkoholu i stosowania leków hepatotoksycznych. Przeszczepienie wątroby jest procedurą leczniczą w PBC zarezerwowaną dla pacjentów z zaawansowanym procesem chorobowym. Przesłanki wskazujące na konieczność rozważenia tej metody są podobne jak w chorobach wątroby o innej etiologii [37]. Zgodnie z wytycznymi EASL z 2009 roku wskazaniami do przeszczepu wątroby są: zdekompensowana marskość znacznie obniżająca jakość życia lub ryzyko zgonu w ciągu roku ze względu na oporne na leczenie wodobrzusze, spon- 41 Anna Skubała, Anna Piekarska, Marta Strycharz-Żak taniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, nawracające krwawienia z żylaków przełyku, encefalopatia lub rak wątrobowokomórkowy. Transplantację wątroby należy rozważyć również w przypadku uporczywego, niedającego się opanować farmakologicznie świądu. Pierwsza ocena pacjenta w ośrodku transplantacyjnym powinna zostać przeprowadzona, gdy stwierdzi się wartości bilirubiny na poziomie 6 mg/dl, 7,8 pkt lub więcej w skali ryzyka Mayo (tab. 2.) oraz MELD > 12 pkt. Wyniki przeszczepienia wątroby w tej grupie chorych są bardzo dobre: 90% pacjentów przeżywa 1 rok po przeszczepieniu, a 80–85% pacjentów 5 lat [20, 37]. Ryzyko nawrotu choroby w narządzie przeszczepionym wynosi od 18% [20] do 25–30% [3, 5] i zwiększa się z upływem czasu od przeszczepienia [38]. W przypadku nawrotu PBC utrzymują się podwyższone miana autoprzeciwciał AMA i IgM, podczas gdy związek z parametrami biochemicznymi i histologicznymi nie jest jednoznaczny [38]. Obserwacje pacjentów po transplantacjach z powodu PBC wskazują na bardziej gwałtowny rozwój choroby w razie nawrotu po przeszczepieniu niż w narządzie własnym. Koreluje to z prawdopodobieństwem etiologii wirusowej choroby. Niektórzy autorzy stwierdzają nawet większe podobieństwo przebiegu PBC w przeszczepionej wątrobie do nawrotów infekcji HCV niż do nawrotów AIH. Do czynników sprzyjających ponownemu rozwojowi PBC należą terapia na bazie takrolimusu [3, 38, 39] i przedłużający się czas ciepłego niedokrwienia przeszczepianego narządu. Pod uwagę należy brać również wiek dawcy [3]. Jednocześnie leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny po transplantacji zmniejsza ryzyko nawrotów PBC [3, 39]. Obserwuje się pozytywny wpływ na efekt transplantacji zmiany takrolimusu na cyklosporynę już w trakcie trwania terapii immunosupresyjnej [39]. Wytyczne AASLD podają, że liczba przeszczepów wątroby z powodu PBC zmniejszyła się od lat 80. XX wieku o około 20% i obecnie choroba ta zajmuje 6. miejsce wśród najczęstszych wskazań do zabiegu [5]. U pacjentów z PBC ważny jest stały nadzór i kontrolowanie postępu choroby. Chorzy powinni mieć oznaczane parametry czynności wątroby (ALP, poziom aktywności aminotransferaz, stężenia bilirubiny i GGT, poziom kwasów żółciowych) co 3–6 miesięcy. Najprostszymi, najłatwiej osiągalnymi i stosunkowo tanimi badaniami są ultrasonografia jamy brzusznej oraz oznaczenie α-fetoproteiny, które należy przeprowadzać co 6–12 miesięcy u chorych z marskością wątroby. Gastrofiberoskopia, przy obecności marskości wątroby lub > 4,2 pkt w skali ryzyka Mayo, powinna być wykonywana co 1–3 lat. Trzeba również kontrolować gęstość mineralną kości (densytometria) co 2– 4 lata oraz poziom hormonów tarczycy co rok [5]. 42 WNIOSKI Pierwotna marskość żółciowa jest chorobą, która nadal stawia przed lekarzami wiele wyzwań. Kwestią otwartą jest zarówno etiologia, jak i nowe metody postępowania, które być może pozwolą w przyszłości na skuteczną terapię, a nie tylko spowalnianie przebiegu choroby i leczenie objawowe. PIŚMIENNICTWO 1. Patofizjologia. Maśliński S, Ryżewski J (red.). PZWL, Warszawa 2002; 756-57. 2. The Merck Manual. Podręcznik diagnostyki i terapii. Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al. (eds.). Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2008; 276-8. 3. Hohenester S, Oude-Elferink RPJ, Beuers U. Primary biliary cirrhosis. Semin Immunopathol 2009; 31: 283-307. 4. Choroby wewnętrzne. Szczeklik A (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2005; 929-31. 5. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. AASLD Practice Guidelines: primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009; 50: 291308. 6. Wielka Interna. Gastroenterologia. Część I. Dąbrowski A (red.). Medical Tribune 2010; 442-50. 7. Boonstra K, Kunst AE, Stadhouders PH, et al. Rising incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis: a large population-base study. Liver Int 2014 [Epub ahead of print]. 8. Jones DEJ, Watt FE, Metcalf JV, et al. Familial primary biliary cirrhosis reassessed: a geographically-based population study. J Hepatol 1999; 30: 402-7. 9. Invernizzi P, Selmi C, Poli F, et al. Human leukocyte antigen polymorphisms in Italian primary biliary cirrhosis: a multicenter study of 664 patients and 1992 healthy controls. Hepatology 2008; 48: 1906-12. 10. Abdulkarim AS, Petrovic LM, Kim WR, et al. Primary biliary cirrhosis: an infectious disease caused by Chlamydia pneumoniae? J Hepatol 2004; 40: 380-4. 11. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Patients with primary biliary cirrhosis react against a ubiquitous xenobiotic-metabolizing bacterium. Hepatology 2003; 38: 1250-7. 12. Dohmen K, Shigematsu H, Miyamoto Y, et al. Atrophic corpus gastritis and Helicobacter pylori infection in primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci 2002; 47: 162-9. 13. Chen RCY, Naiyanetr P, Shu SA, et al. Antimitochondrial antibody heterogeneity and the xenobiotic etiology of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2013; 57: 1498-508. 14. Xu L, Sakalian M, Shen Z, et al. Cloning the human betaretrovirus proviral genome from patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 2004; 39: 151-6. 15. Mason AL, Farr GH, Xu L, et al. Pilot studies of single and combination antiretroviral therapy in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2348-55. 16. Sorokin A, Brown JL, Thompson PD. Primary biliary cirrhosis, hyperlipidemia, and atherosclerotic risk: a systematic review. Atherosclerosis 2007; 194: 293-9. 17. Su TC, Hwang JJ, Kao JH. Hypercholesterolemia in primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2007; 357: 1561-2. 18. Floreani A, Cazzagon N, Franceschet I, et al. Metabolic syndrome associated with primary biliary cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2013 [Epub ahead of print]. 19. Tomiyama Y, Takenaka K, Kodama T, et al. Risk factors for survival and the development od hepatocellular carcinoma in HEPATOLOGIA 2014 Pierwotna marskość żółciowa patients with primary biliary cirrhosis. Intern Med 2013; 52: 1553-9. 20. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelins: management of cholestatic liver diseases. J Hepatology 2009; 51: 237-67. 21. Gatselis NK, Zachou K, Norman GL, et al. Clinical significance of the fluctuation of primary biliary cirrhosis-related autoantibodies during the course of the disease. Autoimmunity 2013; 46: 471-9. 22. Dellavance A, Cancado ELR, Abrantes-Lemos CP, et al. Humoral autoimmune response heterogeneity in the spectrum of primary biliary cirrhosis. Hepatol Int 2013; 7: 775-84. 23. Corpechot C, Wendum D. Commentary „Primary biliary cirrhosis: is there still a place for histological evaluation? Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013; 37: 556-8. 24. Nakanuma Y, Zen Y, Harada K. Application of a new histological staging and grading system for primary biliary cirrhosis to liver biopsy specimens: interobserver agreement. Pathol Int 2010; 60: 167-74. 25. Kakuda Y, Harada K, Sawada-Kitamura S, et al. Evaluation of a new histologic staging and grading system for primary biliary cirrhosis in comparison with classical systems. Human Pathol 2013; 44: 1107-17. 26. Khan FM, Komarla AR, Mendoza PG, et al. Keratin 19 demonstration of canal of hering loss in primary biliary cirrhosis: ‘minimal change PBC’? Hepatology 2013; 57: 700-7. 27. Saxena R, Hytiroglou P, Thung SN, Theise ND. Destruction of canals of hering in primary biliary cirrhosis. Hum Pathol 2002; 33: 983-8. 28. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials of ursodeoksycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999; 354: 1053-60. 29. Tsochatzis EA, Feudjo M, Rigamonti C, et al. Ursodeoxycholic acid improves bilirubin but not albumin in primary biliary cirrhosis: further evidence for nonefficacy. Hindawi Publishing Corporation. BioMed Research International. 2013, Article ID 139763. 30. Ikegami T, Matsuzaki Y. Ursodeoxycholic acid: Mechanism of action and novel clinical applications. Hepatol Res 2008; 38: 123-31. 31. Invernizzi P, Gershwin ME. New therapeutics in primary biliary cirrhosis: will there ever be light? Liver Int 2014; 34: 167-70. 32. Honda A, Ikegami T, Nakamuta M, et al. Anticholestatic effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated with ursodeoxycholic acid. Hepatology 2013; 57: 1931-41. 33. Lens S, Leoz M, Nazal L, et al. Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid. Liver Int 2014; 34: 197-203. 34. Silveira MG, Lindor KD. Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis. Expert Opin Pharmacother 2014 [Epub ahead of print]. 35. Tsuda M, Moritoki Y, Lian ZX, et al. Biochemical and immunologic effects of rituximab in patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2012; 55: 512-21. 36. Axelsson CG, Hallback DA. Twenty-six years of plasma exchange for symptomatic treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis. Transfus Apher Sci 2013; 49: 652-4. 37. Habior A, Hartleb M, Milkiewicz P i wsp. Rekomendacje Sekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w cholestatycznych chorobach wątroby – adaptacja wytycznych europejskich. Gastroenterol Prakt 2013; 5 (wydanie specjalne). HEPATOLOGIA 2014 38. Neuberger J. Recurrent primary biliary cirrhosis. Liver Transplant 2003; 9: 539-46. 39. Robertson H, Kirby JA, Yip WW, et al. Biliary epithelial-mesenchymal transition in posttransplntation recurrence of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2007; 45: 977-81. 43 HEPATOLOGIA 2014; 14: 44–53DOI: PRACA POGLĄDOWA Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby Coagulopathy in liver diseases Marta Strycharz-Żak Anna Piekarska Anna Skubała Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Oddział Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Pasożytniczych dla Dorosłych – F, WSSz im. dr. Wł. Biegańskiego, Łódź, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Marta Strycharz-Żak, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Oddział Chorób Zakaźnych Tropikalnych i Pasożytniczych dla Dorosłych – F, WSSz im. dr. Wł. Biegańskiego, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Wątroba odpowiada za syntezę czynników krzepnięcia, inhibitorów czynników krzepnięcia oraz innych składników układu fibrynolitycznego. Choroby wątroby zaburzają hemostazę poprzez wpływ na wewnątrz- i zewnątrzpochodny mechanizm krzepnięcia krwi. Powoduje to zarówno powikłania krwotoczne, jak i zakrzepowe. Istotą omawianych zaburzeń jest redukcja czynników prozakrzepowych i fibrynolitycznych przy jednoczesnej redukcji czynników hamujących krzepnięcie i antyfibrynolitycznych. Współistniejące trombocytopenia i trombocytopatia, nadciśnienie wrotne, wodobrzusze, zaburzony metabolizm lipidów, infekcje i niewydolność nerek są dodatkowymi czynnikami modyfikującymi proces krzepnięcia i fibrynolizy w chorobach wątroby. Testy rutynowo stosowane do oceny ryzyka krwawienia oceniają poszczególne składowe kaskady krzepnięcia i dostarczają jedynie wybiórczych informacji na temat ryzyka krwawienia i powikłań zakrzepowych. Nie uwzględniają funkcji płytek, naturalnie występujących antykoagulantów, takich jak białko C, i innych składników komórkowych oraz interakcji między nimi niezbędnych do sprawnego funkcjonowania hemostazy. Tromboelastografia jest przyłóżkową metodą oceniającą całość procesu krzepnięcia i fibrynolizy z uwzględnieniem jego składowych komórkowych. SŁOWA KLUCZOWE: czynniki krzepnięcia, hemostaza, fibrynoliza, zakrzepica, marskość. ABSTRACT Liver is an organ responsible for a synthesis of coagulation factors, their inhibitors and other components of a fibrinolysis process. Liver diseases impair haemostasis influencing intrinsic and extrinsic coagulation pathway, which result in haemorrhagic and thrombotic complications. The essence of these disorders is simultaneous reduction of coagulation and antifibrinolytic factors. Coexisting thrombocytopenia and thrombocytopathy, portal hypertension, ascites, impaired lipid metabolism, infections and renal failure additionally modify a coagulation process. Routinely used clotting tests assess particular components of coagulation cascade providing only selective information about the risk of bleeding and thrombotic complications. They do not consider influence of blood platelet function, presence of natural anticoagulants, like protein C, and other cellular components and their interactions, which are essential for the clotting process to be efficient. Thromboelastography is a bedside method of assessment of the whole coagulation and fibrynolysis process, considering its plasmatic and cellular components. KEY WORDS: coagulation factors, haemostasis, fibrinolysis, thrombosis, cirrhosis. HEMOSTAZA Krzepnięcie krwi i powstanie skrzepu jest możliwe dzięki przekształceniu fibrynogenu (czynnik I) w fibrynę (czynnik Ia), co odbywa się dzięki aktywacji protrombiny (czynnik IIa). Fibryna wraz z płytkami 44 HEPATOLOGIA 2014 krwi, erytrocytami i leukocytami tworzy skrzep krwi. Istnieją dwie drogi aktywacji protrombiny, które in vivo nie mogą działać niezależnie od siebie – droga wewnątrz- i zewnątrzpochodna. Mechanizm wewnątrzpochodny jest aktywowany przez czynnik XII (czynnik kontaktowy, glass factor) z udziałem prekalikreiny HEPATOLOGIA 2014 Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby (PK) oraz wielkocząsteczkowego kininogenu (WK), natomiast mechanizm zewnątrz pochodny aktywuje kompleks czynnika VIIa i tromboplastyny tkankowej (czynnik III, czynnik tkankowy). Miejscem styku obu szlaków jest kompleks protrombinazy (Xa/V), od tego momentu oba szlaki przebiegają jednakowo. Procesy te nakładają się na siebie i do prawidłowego funkcjonowania wymagają obecności komórek o właściwościach prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych [1]. Hoffman i Monroe zaproponowali komórkowy model krzepnięcia, w którym wyróżnia się trzy fazy: inicjacji krzepnięcia, amplifikacji krzepnięcia i propagacji krzepnięcia [2]. W fazie inicjacji krzepnięcia, która zachodzi na powierzchni komórek znajdujących się poza naczyniami posiadających zdolność ekspresji TF, dochodzi do jego odsłonięcia. TF jest kofaktorem i receptorem dla czynnika VII. Proces zostaje uruchomiony w momencie przerwania ciągłości ściany naczynia, dochodzi wtedy do formowania kompleksu TF/FVIIa, aktywującego przejście FX i FIX w Xa i IXa. Następnie FXa wiąże się ze swoim kofaktorem, czynnikiem Va, który pochodzi z ziarnistości α płytek krwi – tworzy się tzw. kompleks protrombinazy, dzięki któremu powstają niewielkie ilości trombiny. Czynnik IXa dyfunduje do płytek krwi i łączy się z receptorem płytkowym, formując kompleks tenazy (IXa/VIIIa), który aktywuje czynnik X znajdujący się bezpośrednio na powierzchni płytek krwi. Aktywowany czynnik Xa po oddzieleniu się od komórki mającej zdolność ekspresji TF jest hamowany przez inhibitor szlaku TFPI i antytrombinę (AT). Uniemożliwia to jego swobodne przemieszczanie się z komórek posiadających zdolność ekspresji TF na aktywowane płytki krwi. W fazie amplifikacji krzepnięcia rolę odgrywa niewielka ilość trombiny powstała w poprzedniej fazie. Trombina, poprzez PAR-1, stymuluje płytki krwi. Za jej pośrednictwem odbywa się także aktywacja czynników V, VIII i XI znajdujących się na powierzchni płytek krwi. Trombina odpowiada za rozszczepienie czynnika von Willenbranda (vWF)i czynnika VIII. W fazie propagacji krzepnięcia, która odbywa się na płytkach krwi, FIXa wiąże się z FVIIIa (kompleks tenazy) i aktywuje czynnik X, który poprzez połączenie z Va tworzy kompleks protrombinazy–Xa/Va, który powoduje przejście protrombiny w trombinę (wybuch trombinowy). Trombina obecna w dużych ilościach przekształca fibrynogen w fibrynę, a polimery fibryny tworzą skrzep. Trombina pełni także funkcję stabilizatora skrzepu poprzez aktywację TAFI (inhibitora fibrynolizy aktywowanego trombiną). Chroni to skrzep przed proteolizą [1]. Ostra niewydolność wątroby, wynikająca z uszkodzenia zdrowego wcześniej miąższu wątroby, jest katastrofalnym w skutkach stanem, w którym dochodzi do głębokiego uszkodzenia funkcji syntetyzujących, co znajduje odzwierciedlenie w nieprawidłowych para- HEPATOLOGIA 2014 metrach układu krzepnięcia. Wiadomo, że wydłużenie PT/INR wiąże się z gorszym rokowaniem i koniecznością przeszczepu wątroby, jednak nie odzwierciadla ryzyka wystąpienia powikłań krwotocznych [3]. W ostrej niewydolności wątroby synteza trombiny jest prawidłowa, natomiast zmniejszone są stężenia plazminogenu i aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1), co powoduje stan hipofibrynolizy [4]. W marskości wątroby powikłania krwotoczne są zwykle związane z konsekwencjami marskości, takimi jak nadciśnienie wrotne, wodobrzusze czy zaburzenia funkcji nerek. Poważne krwotoki to najczęściej krwawienia z żylaków przełyku [5, 6]. Upośledzenie czynności nerek, jakie występuje w zaawansowanej chorobie wątroby, zwiększa tendencję do krwawień z powodu dysfunkcji płytek krwi oraz upośledzenia interakcji pomiędzy płytkami krwi a naczyniami krwionośnymi, a płyn puchlinowy ma właściwości fibrynolityczne [7]. Ponadto w przebiegu chorób, których istotą jest cholestaza, obserwuje się zaburzenie wchłaniania, a tym samym niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy K. W związku z tym funkcja czynników zależnych od witaminy K (II, V, VII, IX, X) jest upośledzona [8]. SYNTEZA CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA W PRZEBIEGU CHORÓB WĄTROBY Zaburzona synteza czynników krzepnięcia, inhibitorów krzepnięcia oraz zmniejszony klirens czynników aktywowanych należą do przyczyn koagulopatii w przebiegu chorób wątroby [9]. W niewydolności wątroby poziom czynników V, VII, IX, X, XI i protrombiny jest obniżony. W jednym z badań porównywano poziomy czynników krzepnięcia u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby (w przebiegu zatrucia paracetamolem) i z marskością wątroby. W ostrej chorobie wątroby poziom czynników II, V, VII, X był obniżony w podobnym stopniu lub niższy niż czynników IX i X. W marskości wątroby obniżony był poziom czynników II, IV, VII, X i IX – jest on niższy niż poziom czynnika XI [10]. Jedynym czynnikiem, którego wzrost obserwuje się w chorobach wątroby, jest czynnik VIII (globulina przeciwhemofilowa). Wzrost jej poziomu w marskości wątroby nie wynika jednak ze zwiększonej syntezy samego czynnika, ale z podwyższonego poziomu vWF, z którego udziałem powstaje czynnik VIII i dzięki któremu jest chroniony przed przedwczesną degradacją [11]. Czynnik von Willebranda jest niezbędny do adhezji płytek krwi do kolagenu w miejscu zranienia. Zwiększenie jego stężenia w marskości wątroby wynika ze zmniejszonego klirensu wątrobowego i niskiego poziomu metaloproteinaz, enzymów rozszczepiających 45 Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała vWF w celu ograniczenia lub zahamowania rozkładu jego multimetrów [12]. Podwyższony jest poziom czynnika VIII, wynika także z obniżonego poziomu lipoprotein modulujących jego poziom w osoczu [7, 8]. W chorobach wątroby zaburzona jest także funkcja fibrynogenu. Dysfibrynogenemia wynika ze zwiększonej ilości kwasu sialowego, co upośledza polimeryzację fibryny. Po usunięciu nadmiaru tej substancji obserwowano unormowanie się czasu trombinowego [13, 14]. Poziom fibrynogenu jest prawidłowy w stabilnej chorobie wątroby oraz w chorobach cholestatycznych, ale obniżony w ostrej niewydolności wątroby i w zdekompensowanej chorobie przewlekłej. TROMBOCYTOPENIA I TROMBOCYTOPATIA W przewlekłych chorobach wątroby obserwuje się zmniejszenie liczby płytek krwi oraz upośledzenie ich funkcji. Podłoże takiego stanu jest wieloprzyczynowe i związane z etiologią choroby. Czas przeżycia trombocytów jest skrócony, a sekwestracja płytek w śledzionie zwiększona [15, 16]. W jednym z badań czas przeżycia płytek u pacjentów z ciężką, stabilną marskością wątroby wynosił 5,8 ±1,7 dnia w porównaniu z 9,5 ±0,6 dnia u zdrowych osób [16]. Zmniejszona produkcja trombopoetyny (TPO) przez uszkodzoną wątrobę odpowiada za upośledzenie megakariopoezy w szpiku kostnym, co udowodniono m.in. w obserwacji 18 pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby poddanych ortotropowemu przeszczepowi wątroby. Wzrost poziomu TPO stwierdzano już w pierwszym dniu po przeszczepie, po 5 dniach od przeszczepu obserwowano zwiększenie poziomu PLT, a po około 2 tygodniach unormowanie się parametrów [16]. Trombocytopenia może wynikać także z obecności przeciwciał przeciwpłytkowych, jak to się dzieje w chorobach o podłożu autoimmunologicznym, lub być związana z nadużywaniem alkoholu czy niedoborem kwasu foliowego [17, 18]. Wirusy pierwotnie hepatotropowe bezpośrednio wpływają na upośledzenie trombopoezy, ale obniżenie PLT jest także działaniem niepożądanym związanym z leczeniem przewlekłego zapalenia wątroby (PZW) typu B i typu C. Tlenek azotu i prostacyklina hamują agregację płytek krwi. W warunkach nadciśnienia wrotnego ich poziom wzrasta, co powoduje nieprawidłową aktywację trombocytów [8, 18]. FIBRYNOLIZA I ZESPÓŁ ROZSIANEGO WYKRZEPIANIA WEWNĄTRZNACZYNIOWEGO Proteolityczny rozpad fibrynogenu, czyli proces fibrynolizy, jest wywoływany przez plazminę, która występuje we krwi w postaci nieaktywnego plazmi- 46 nogenu. W fibrynolizę zaangażowane są aktywatory plazminogenu – tkankowy (tissue plasminogen – t-PA) i typu urokinazy (urokinase-plasminogen activator – u-PA), inhibitory aktywatorów plazminy PAI-1 i PAI-2, α2-antyplazmina i α2-makroglobulina, będące inhibitorami plazminy, oraz aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor – TAFI) [8]. Choroby wątroby wpływają na przebieg fibrynolizy poprzez zaburzenie równowagi pomiędzy jej poszczególnymi składowymi. Czas półtrwania fibrynogenu i plazminogenu w marskości wątroby jest skrócony, ale nie obserwuje się ich zwiększonej produkcji, co wynika ze zmniejszonej zdolności wątroby do syntezy białek. W związku z upośledzeniem funkcji detoksykacyjnej zmniejsza się klirens t-PA i wzrasta jego poziom [12]. Poziom PAI-1 jest normalny lub obniżony, z wyjątkiem ostrej niewydolności wątroby, alkoholowego stłuszczenia, zapalenia wątroby i chorób cholestatycznych, w których jest zwiększony [13, 14]. Syntetyzowana w wątrobie α2-antyplazmina występuje w mniejszych stężeniach, podobnie jak TAFI [8]. Ponadto stwierdzono, że płyn puchlinowy ma właściwości fibrynolityczne [15]. W 15-osobowej grupie pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem wykazano, że poziom D-dimerów i produktów degradacji fibryny w płynie puchlinowym osiąga wartości patologicznie podwyższone, jeśli zastosowano by normy dla tych parametrów odnoszące się do surowicy [14, 15]. W płynie puchlinowym obserwowano także obniżony poziom plazminogenu i fibrynogenu. Płyn puchlinowy przenika do krążenia ogólnego przez przewód piersiowy, więc nie można pominąć jego znaczenia w nasilaniu procesu fibrynolizy. Powyższe zaburzenia sugerują występowanie hiperfibrynolizy u pacjentów z marskością, jednak w badaniu przeprowadzonym przez Papatheodoridis i wsp. nie potwierdzono tego stanu w tromboelastografii, co tłumaczy się jednoczesną redukcją czynników proi antyfibrynolitycznych prowadzącą do zachowania względnej równowagi [19]. W przebiegu niewydolności wątroby wartości D-dimerów i produktów degradacji fibryny są zwiększone, a przy jednoczesnym wydłużeniu czasu krzepnięcia, zmniejszonym stężeniu fibrynogenu i trombocytopenii rozpoznanie procesu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation – DIC) w chorobach wątroby jest trudne [20]. W DIC synteza trombiny jest zwiększona, odkładają się złogi fibryny, fibrynoliza jest nasilona i następuje konsumpcja czynników krzepnięcia. W chorobach wątroby rutynowo stosowane testy laboratoryjne mogą wskazywać na patologiczną fibrynolizę, podczas gdy klinicznie ona nie występuje. HEPATOLOGIA 2014 Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby W jednym z ostatnich badań dotyczących DIC u pacjentów z marskością wątroby udowodniono większą wartość prognostyczną rozpuszczalnych kompleksów fibryny (soluble fibrin complexes – sFC) niż D-dimerów i produktów degradacji fibryny (fibrin degradation product – FDP) w rozpoznawaniu DIC. W omawianym badaniu 235 pacjentów z DIC podzielono na dwie grupy – 188 osób bez marskości wątroby i 47 osób z marskością wątroby. Oceniano poziom płytek krwi, D-dimerów, fibrynogenu, wskaźnika protrombinowego, antytrombiny i białka C. Okazało się, że poziomy sFC były wyższe u pacjentów z marskością wątroby i wzrastały wraz z zaawansowaniem DIC (według DIC score, zgodnie z International Society of Thrombosis and Haemostasis – ISTH). Nie obserwowano różnic w poziomach D-dimerów i FDP pomiędzy pacjentami z marskością i bez marskości [21]. OGRANICZENIA TESTÓW LABORATORYJNYCH W OCENIE RYZYKA KRWAWIENIA Uważa się, że rutynowo stosowane testy – PT i APTT – nie są wystarczające do oceny ryzyka krwawienia w chorobach wątroby [1, 14]. Dostarczają one informacji jedynie o osoczowym komponencie kaskady bez udziału płytek krwi i interakcji międzykomórkowych. Nie uwzględniają także udziału czynników przeciwzakrzepowych, takich jak białko C, antytrombina i inhibitor szlaku TF (TFPI) w hemostazie [8]. Białko C zależy od witaminy K, jego niedobór występuje w chorobach wątroby i powoduje, że niedobór czynników krzepnięcia stwierdza się przy jednoczesnym niedoborze czynników przeciwzakrzepowych. W badaniu oceniającym czas krwawienia po biopsji wątroby pacjenci, u których krwawienie trwało dłużej, nie różnili pod względem czasu protrombinowego i ilości płytek krwi od pozostałych [22]. Trombomodulina poprzez wiązanie się z trombiną aktywuje układ białka C, którego zadaniem jest ograniczenie tworzenia się skrzepu do miejsca zranienia [23]. Trombina związana z trombomoduliną nie ma właściwości prozakrzepowych. W konwencjonalnych testach (PT i APTT) nie stosuje się trombomoduliny, więc białko C nie może ujawnić właściwości przeciwzakrzepowych. Okazuje się, że po dodaniu trombomoduliny synteza trombiny jest taka sama jak u zdrowych osób nawet przy wydłużonym PT i APTT [23]. TROMBOELASTOGRAFIA Jest to metoda umożliwiająca całościową ocenę hemostazy z uwzględnieniem jej składowych osoczowych i komórkowych. Metoda ta ocenia proces od początku HEPATOLOGIA 2014 tworzenia się skrzepu do jego rozpuszczenia [14]. Po raz pierwszy zastosowano ją w 1948 roku (Hartlet), obecnie jest szeroko wykorzystywana w badaniach naukowych, rzadziej w praktyce klinicznej [24]. Problem zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy występuje powszechnie u pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii, na oddziałach kardiochirurgicznych, transplantacyjnych, położniczo-ginekologicznych i ortopedycznych, gdzie tromboelastometria (thromboelastography – TEG) coraz częściej znajduje zastosowanie. Ocena krzepnięcia jest wykonywana przyłóżkowo. Wykorzystuje się pełną świeżą krew, a pomiar należy wykonać natychmiast po jej pobraniu, przed rozpoczęciem formowania się skrzepu. Można też pobrać krew do probówki z antykoagulantem, aby uniknąć zafałszowania wyniku związanego z opóźnieniem analizy [24]. Do próbki krwi dodaje się stymulatory wewnątrzi zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia oraz wprowadza się sondę z czujnikiem monitorującym, która poruszając się ruchem obrotowym, rejestruje opór związany z formowaniem się skrzepu, który wzrasta wraz ze zwiększaniem się stabilności skrzepu [24]. Po około 5–10 minutach dostępny jest wynik w formie liczbowej i graficznej, informujący o czasie krzepnięcia, czasie tworzenia się skrzepu, jego stabilności i czasie rozpadu [24]. Ocenie tromboelastograficznej podlega 5 parametrów [24, 25]: 1) czas krzepnięcia (reaction time, w minutach) – od zainicjowania kaskady krzepnięcia do utworzenia fibryny, koreluje z INR i umożliwia ocenę wpływu czynników krzepnięcia oraz antykoagulantów na szybkość powstawania skrzepu; niedobory czynników krzepnięcia lub terapia przeciwzakrzepowa wpływają na ten parametr; 2) czas tworzenia się skrzepu (clot formation time – CFT, the kinetic time; w minutach) – czas potrzebny do powstania stabilnego skrzepu, koreluje z poziomem fibrynogenu i płytek krwi; 3) kąt α (w stopniach) – szybkość tworzenia się skrzepu w zależności od poziomu płytek krwi i fibrynogenu; 4) maksymalna stabilność skrzepu (maximum clot frimness – MCF; w milimetrach) – jakość powstałego skrzepu; zależy od liczby i funkcji płytek krwi, stężenia fibrynogenu i czynnika XIII oraz od aktywacji procesu fibrynolizy; 5) wskaźnik maksymalnej lizy skrzepu (maximum lysis – ML, w procentach) – określa spadek stabilności skrzepu, jest miarą fibrynolizy. W badaniu Stravitza i wsp. przeprowadzonym u 273 pacjentów z marskością wątroby parametry TEG mieściły się w granicach normy. Maksymalna amplituda, czyli parametr oceniający jakość skrzepu, była jednak 47 Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała niższa proporcjonalnie do ciężkości trombocytopenii związanej z hipersplenizmem. U 48 osób, u których INR (international normalized ratio) wynosił > 1,5, średnia maksymalna amplituda nie osiągała wartości prawidłowych, a kąt α był zmniejszony u pacjentów z zdekompensowaną marskością i hipofibrynogenemią [25]. Pacjenci z marskością wątroby na tle choroby cholestatycznej (pierwotna marskość żółciowa wątroby, primary biliary cirrhosis – PBC, lub pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, primary sclerosing cholangitis – PSC) w porównaniu z pacjentami z marskością wątroby o innej etiologii i osobami zdrowymi w TEG osiągali wartości świadczące o nadkrzepliwości [26]. Stan nadkrzepliwości w TEG u pacjentów z PSC i PBC bez dokonanej marskości wątroby potwierdziło także inne badanie, w którym podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów z cholestatyczną chorobą wątroby, ale już nie stwierdzano ich, jeśli chorobie cholestatycznej towarzyszyła infekcja HCV [26]. Chau i wsp. potwierdzili także użyteczność tromboelastografii w ocenie ryzyka ponownego krwawienia z żylaków przełyku. Grupę 20 pacjentów z marskością wątroby, u których wystąpiło krwawienie z żylaków przełyku, poddano seryjnej ocenie TEG. Okazało się, że u osób, u których wystąpił ponowny incydent krwawienia, wartości TEG w dniu poprzedzającym krwotok różniły się od parametrów u osób, u których ponowne krwawienie nie wystąpiło (dłuższe r i k, mniejsze a). Tradycyjny koagulogram i ocena liczby płytek krwi nie pozwalały na rozróżnienie tych pacjentów [27]. W ostrym uszkodzeniu wątroby (acute liver injury – ALI) (INR > 1,5 u osób bez wcześniejszego uszkodzenia wątroby) i w ostrej niewydolności wątroby (acute liver failure – ALF) parametry TEG pozostają w granicach normy pomimo wydłużonego INR. Spośród 51 pacjentów z ALI lub ALF, u których ALF wystąpiło u 37 osób, parametry TEG były prawidłowe u 32 osób pomimo wydłużonego INR (średnio 3,4; 1,5–9,6). Spośród osób z grupy ALF 22 zmarły lub zostały poddane transplantacji wątroby. Maksymalna stabilność skrzepu, czyli tromboelastograficzny parametr (zależny od liczby i jakości płytek krwi, a także stężenia fibrynogenu), była wyższa u pacjentów z ALF niż z ALI. Poziomy czynników krzepnięcia V i VII były obniżone, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia czynników przeciwzakrzepowych i wzroście stężenia czynnika VIII [28]. POWIKŁANIA ZAKRZEPOWE I PROFILAKTYKA PRZECIWZAKRZEPOWA W przebiegu marskości wątroby czas protrombinowy i APTT są wydłużone, a poziomy czynników krzepnięcia i płytek krwi obniżone. W warunkach niedokrwienia i niedotlenienia hepatocyty nie produkują 48 jednak normalnych ilości głównych fizjologicznych antykoagulantów, czyli białka C i jego kofaktora – białka S. Ponadto uszkodzenie komórek śródbłonka w warunkach nadciśnienia wrotnego powoduje aktywację i zużycie tych białek. Zwiększony poziom mediatorów stanu zapalnego skutkuje zapaleniem naczyń, a przepływ w naczyniach żylnych i układu wrotnego jest zwolniony, co prowadzi do zastoju [29]. Udowodniono także związek czynników genetycznych, takich jak mutacja Leiden i polimorfizm genu protrombiny, ze wzrostem częstości występowania zakrzepicy żyły wrotnej (portal vein thrombosis – PVT) u pacjentów z marskością wątroby [30]. Współistnienie zaburzeń krzepnięcia i upośledzenia procesów przeciwdziałających krzepnięciu powoduje stan względnej, łatwej do naruszenia równowagi, w której nie występują ani krwawienia, ani powikłania zakrzepowe. Przez długi czas twierdzono, że zaburzenia krzepnięcia obserwowane w przebiegu chorób wątroby automatycznie chronią chorych przed powikłaniami zakrzepowymi, a w związku z wydłużonym PT/INR istniały obawy dotyczące profilaktyki i terapii przeciwzakrzepowej, w związku z czym ograniczano jej stosowanie. Z tego powodu obecnie dane na ten temat są skąpe. Powikłania zakrzepowe występujące u pacjentów z marskością wątroby obejmują zakrzepicę żyły wrotnej, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną, tętnicze incydenty naczyniowe, takie jak zawał serca i udar mózgu. Obecnie nie ma wytycznych jasno określających zasady stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej i leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z marskością wątroby. Dotychczasowe ustalenia zostały podsumowane w 2013 roku przez European Association for the Study of the Liver (EASL) [31]. Wyniki badań pokazują, że terapia z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej (low-molecular-weight heparin – LMWH) i doustnych koagulantów (vitamin K antagonists – VKA) u pacjentów z zakrzepicą żyły wrotnej (portal vein thrombosis – PVT) skutkuje u części pacjentów całkowitą lub częściową rekanalizacją i wiąże się z lepszym rokowaniem [32, 33]. Niektóre badania wskazują, że podawanie LMWH w dawce profilaktycznej 4000 IU/dobę przez 48 tygodni zapobiega rozwojowi PVT i opóźnia dekompensację marskości wątroby [35]. Zakrzepica żyły wrotnej jest poważnym powikłaniem, które może wystąpić w zaawansowanej marskości wątroby, szczególnie u pacjentów, u których rozwinął się rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma – HCC). Zakrzepica żyły wrotnej pogarsza istotnie rokowanie. Powoduje wzrost ciśnienia w układzie wrotnym, zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, niedokrwienia jelit i nawrotowego wodobrzusza. Dotychczasowe badania oceniają ryzy- HEPATOLOGIA 2014 Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby ko wystąpienia PVT w przebiegu marskości wątroby na 5–20%, podczas gdy w populacji ogólnej wynosi ono 0,5% [35]. Czynnikami prowadzącymi do omawianego powikłania są zwolniony przepływ krwi w układzie wrotnym w związku z przebudową miąższu wątroby, endotoksemia i obecność przeciwciał antykardiolipinowych. Udowodniono także, że u pacjentów z marskością wątroby występuje niedobór białka C. W badaniu przeprowadzonym przez Zhang i wsp. częstość występowania PVT wynosiła 26,72% [35]. U pacjentów z marskością i PVT stężenie białka C i S było zdecydowanie niższe, a poziom D-dimerów zdecydowanie wyższy niż w grupie kontrolnej (pacjenci z marskością wątroby bez zakrzepicy). Nie wykazano natomiast związku pomiędzy PVT a poziomem płytek krwi, PT, APTT, fibrynogenem i antytrombiną III, mimo że parametry te wiążą się z nasileniem niewydolności wątroby. Wiadomo, że czynnikami zwiększającymi krzepliwość w marskości wątroby są zwiększony poziom czynnika VIII i wVF [36]. Stwierdzono, że ze wzrostem poziomu wVF współistnieje upośledzenie jego funkcji polegające m.in. na zmniejszeniu zdolności do wiązania z kolagenem. Pomimo to wysoki poziom tej cząsteczki przyczynia się do indukcji hemostazy i w pewnym stopniu kompensuje zaburzenia krzepnięcia wynikające z trombocytopenii [37]. Pomimo trombocytopenii może wystąpić zakrzepica, ponieważ jej obecność wiąże się nie tyle z ilością płytek, ile z ich jakością. Parametry opisujące płytki krwi (MPV, PDV, PCT) są wyższe u pacjentów z PVT i są związane z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PLT) [38]. W jednym z badań retrospektywnych oceniono częstość występowania powikłań zakrzepowych u pacjentów z marskością wątroby hospitalizowanych w ciągu ponad 8 lat na 0,5%, jednak ani INR, ani poziom PLT nie pozwalał przewidzieć takich powikłań. U pacjentów, u których wystąpiły powyższe powikłania, obserwowano mniejsze stężenia albumin (2,85 g/ dl vs 3,10 g/dl) [39]. U 65,5% pacjentów pojawiła się zakrzepica żył głębokich (deep vein thrombosis – DVT), u 19,5% rozwinęła się zatorowość płucna, a u 15% oba powyższe stany jednocześnie. W innym badaniu, u pacjentów z marskością wątroby o etiologii HCV, HBV, toksycznej i nieznanej w 3 przypadkach zakrzepicę żyły wrotnej i naczyń krezkowych stwierdzono łącznie u 9 osób, co stanowiło 12%. U ponad połowy z tych pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepu [40], podczas gdy przeciwciała te występowały tylko u 22% osób bez zakrzepicy [41]. Amitriano i wsp. udowodnili jednak, że obecność tych przeciwciał koreluje z idiopatyczną PVT, ale nie jest związana z PVT w przebiegu marskości wątroby [42]. HEPATOLOGIA 2014 Leczenie powikłań zakrzepowych jest niezwykle istotne, jednak w warunkach zwiększonego ryzyka krwawienia terapię przeciwzakrzepową należy prowadzić szczególnie ostrożnie. Analiza takiego postępowania u 55 chorych z marskością wątroby i PVT wykazała, że u 60% (30 osób) z nich doszło do częściowej lub całkowitej (5 osób) rekanalizacji zakrzepicy żyły wrotnej w trakcie leczenia. Pacjenci otrzymywali początkowo LMWH, zamienioną następnie na VKA. Tylko u niewielkiej liczby chorych (8 osób) stosowano VKA od początku terapii. Wyjściowe wartości INR mieściły się w zakresie 1,1–1,57, a docelowe 2–3. Leczenie przeciwzakrzepowe było związane z rzadszym występowaniem krwawienia związanego z nadciśnieniem wrotnym, wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej, choć nie były to różnice istotne statystycznie. Po zaprzestaniu terapii przeciwzakrzepowej zakrzepica ponownie wystąpiła u 38,5% pacjentów. Powikłania krwotoczne stwierdzono u 11 pacjentów. Takie powikłania, jak krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i niezidentyfikowane krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie po ekstrakcji zęba, z dróg rodnych i z rany pooperacyjnej, prawdopodobnie związane z leczeniem przeciwzakrzepowym, z których żadne nie doprowadziło do zgonu, wystąpiły jedynie u 5 osób. Byli to pacjenci z PLT < 50 tysięcy. Autorzy tej pracy rekomendują przewlekłą terapię przeciwzakrzepową u pacjentów z PVT i marskością wątroby jako skuteczną i bezpieczną w zapobieganiu powikłaniom zakrzepicy [35]. W innym badaniu obejmującym 537 pacjentów oczekujących na transplantację wątroby u 69 (13%) stwierdzono PVT, a 28 osób było leczonych warfaryną w dawce 1 mg, zwiększanej do osiągnięcia INR 2–3. Całkowite ustąpienie zakrzepicy zaobserwowano u 11 (39%) pacjentów, częściowe rozpuszczenie zakrzepu u 12 (48%), a u 5 (28%) nie stwierdzono zmian. W trakcie obserwacji przeszczep wątroby przeprowadzono u 8 pacjentów i u wszystkich stwierdzono rekanalizację. Istotne krwawienie (z dróg rodnych) zaobserwowano u 1 osoby, poza tym warfaryna była dobrze tolerowana [35]. Dotychczas nie ustalono, czy skrzep tworzący się w PVT składa się głównie z fibryny jak w zakrzepicy żylnej, czy z płytek jak klasyczny skrzep w naczyniach tętniczych. Według EASL lekiem z wyboru w zapobieganiu i leczeniu PVT jest LMWH. Wpływ przewlekłych chorób wątroby na częstość występowania zakrzepicy żylnej obejmującej zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną jest niejednoznaczny. Niektóre badania wskazują na dwukrotny wzrost ryzyka [43]. Nie należy zaprzestawać profilaktyki tych stanów z użyciem LMWH u pacjentów z marskością wątroby, jeśli istnieją do niej wskazania jej stosowania (nieru- 49 Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała chomienie, operacja, nowotwór), nawet podanie przy wydłużonym INR, a w przypadku wysokiego ryzyka krwawienia wynikającego z niewydolności nerek czy trombocytopenii zaleca się stosowanie metod mechanicznego zapobiegania rozwojowi zakrzepicy, takich jak pończochy uciskowe czy pneumatyczne urządzenia kompresyjne [34]. Zawał serca i zawał mózgu występują ze zwiększoną częstością u pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) lub niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (non-alcoholic steatohepatitis – NASH). Profilaktyka pierwotna i wtórna tych zdarzeń u pacjentów z marskością wątroby może być związana ze zwiększonym ryzykiem krwawień, szczególnie przy zastosowaniu leczenia przeciwpłytkowego w obecności żylaków przełyku [44]. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z marskością wątroby na podłożu NASH jest na tyle wysokie, że uzasadnia narażenie na ewentualne powikłania krwotoczne [34]. Zastosowanie antagonistów witaminy K u pacjentów z marskością wątroby, u których i tak występują już niedobory osoczowych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Podstawą bezpiecznego stosowania tych leków jest kontrolowanie wartości INR, a interpretacja znaczenia tego parametru w marskości wątroby w trakcie terapii VKA bywa bardzo trudna. Cechami nowych doustnych antykoagulantów (rywaroksaban, dabigatran) są hamowanie konkretnych czynników krzepnięcia (w przeciwieństwie do VKA, działających na wszystkie osoczowe czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K), brak zależności od antytrombiny, a także szerokie okno terapeutyczne [34]. Nie wymagają one kontrolowania parametrów laboratoryjnych, jednak u pacjentów z marskością wątroby takie monitorowanie byłoby wskazane, co wymaga dalszych prac nad stworzeniem odpowiedniej metody diagnostycznej. W przeciwieństwie do heparyn, leki te nie indukują małopłytkowości. Rywaroksaban jest bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa. W związku z ryzykiem krwawienia nie powinien być stosowany u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu B i C wg Childa. Lek jest w 66% metabolizowany przez nerki, a tylko w 34% przez wątrobę. W jednym z badań stosowanie tego leku wiązało się z większym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem warfaryny u pacjentów z takim samym zaawansowaniem choroby wątroby, co stwierdzono, porównując działanie tych leków u pacjentów z migotaniem przedsionków [45]. Wadą jest brak możliwości odwrócenia jego działania w razie wystąpienia krwawienia, co przy okre- 50 sie półtrwania 5–13 godzin stanowi istotny problem. Dabigatran jest bezpośrednim inhibitorem czynnika IIa i nie ma jednoznacznych przeciwwskazań do jego zastosowania w marskości wątroby. Farmakokinetyka dabigatranu nie różni się pomiędzy pacjentami w stadium B wg Childa i zdrowymi osobami. Lek ten w 80% jest wydalany przez nerki. Okres półtrwania T1/2 wynosi 12–14 godzin. W przypadku przedawkowania stosuje się węgiel aktywowany i płukanie żołądka. Jego działanie jest częściowo odwracalne poprzez koncentraty trombiny i aktywowanego czynnika VII. CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE RYZYKO KRWAWIENIA Infekcje Infekcje bakteryjne wiążą się z wyższym ryzykiem nawrotu krwawienia z żylaków przełyku [46]. Funkcja płytek krwi upośledzona w chorobach wątroby jest dodatkowo zaburzona w przebiegu posocznicy [47]. Endotoksyny bakteryjne zaburzają proces krzepnięcia poprzez stymulację wydzielania substancji heparynopodobnych. Obserwacja ta została potwierdzona m.in. w badaniu, w którym efekt heparynowy w tromboelastografii oceniano wyłącznie u pacjentów z marskością wątroby i towarzyszącą infekcją w przeciwieństwie do pacjentów bez zakażenia i nie był on widoczny po wyleczeniu infekcji [48]. W przebiegu marskości wątroby obserwuje się wiele nieprawidłowości zwiększających podatność na infekcje, takie jak niedobory białek opsonizujących i dopełniacza, zaburzenia chemotaksji i zmniejszona aktywność fagocytarna układu siateczkowo-śródbłonkowego [49]. Upośledzona perystaltyka jelit, ich zwiększona przepuszczalność i przerost bakteryjnej flory jelitowej powodują wzrost ryzyka jej translokacji [49]. Endotoksyny bakteryjne zwiększają ciśnienie w układzie wrotnym, dodatkowo upośledzają czynność wątroby i niekorzystnie wpływają na hemostazę. Najczęściej obserwowanymi infekcjami są: spontaniczne zapalenie otrzewnej, infekcje układu moczowego i oddechowego oraz bakteriemia [49]. U pacjentów z marskością wątroby i infekcją wyniki tromboelastogramów były gorsze w momencie stwierdzenia infekcji niż 7 ±3 dni wcześniej i gorsze niż u pacjentów bez infekcji. Poprawiały się w ciągu 5 dni po zastosowaniu skutecznego leczenia przeciwbakteryjnego, a pogarszały przy braku jego skuteczności [19]. Upośledzenie agregacji płytek było spowodowane tlenkiem azotu lub prostacykliną wydzielaną w odpowiedzi na endotoksyny i endotelinę 1 (ET-1). Cytokiny produkowane w przebiegu infekcji bakteryjnej powodują aktywację czynników krzepnięcia. HEPATOLOGIA 2014 Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby Niedobór witaminy K Witamina K jest kofaktorem karboksylacji czynników II, VII, IX, X oraz białka C i S. Niedobór witaminy K skutkuje upośledzoną g-karboksylacją i zmniejszeniem aktywności tych czynników [50]. W populacji ogólnej obserwuje się niedobór co najmniej jednego czynnika krzepnięcia, wynikający z niedostatecznej karboksylacji (X). Pacjenci z chorobami wątroby są szczególnie narażeni na niedobór witaminy K ze względu na zbyt niską podaż, utratę flory jelitowej w związku z antybiotykoterapią czy cholestazą [11]. Zalecana jest dożylna suplementacja witaminą K. W jednym z badań obejmujących grupę pacjentów z ciężką ostrą niewydolnością wątroby stwierdzono, że suplementacja doustna jest nieskuteczna, natomiast suplementacja dożylna w dawce 10 mg zapewnia wystarczające zwiększenie stężenia witaminy K na co najmniej tydzień [51]. OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY Koagulopatia w ostrych chorobach wątroby wynika m.in. ze zmniejszonej syntezy czynników krzepnięcia i płytek. Poziom płytek zmniejsza się często poniżej 150 tysięcy. Zgodnie z wytycznymi AASLD nie zaleca się uzupełniania osocza w sytuacji braku krwawienia, nawet przy znacznie zwiększonej wartości INR. Uważa się, że w takiej sytuacji suplementacja osocza, poprzez normalizację INR, mogłaby zamazywać obraz kliniczny, zmniejszając wartość prognostyczną INR. Wskazania do toczenia wszelkich preparatów krwiopochodnych należy starannie rozważyć ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (transfusion related acute lung injury – TRALI) czy nadmierne zwiększenie objętości płynów krążących. Poza tym uzupełnianie wyłącznie osocza nie koryguje w wystarczający sposób wysokich wartości INR. Rozważa się uzupełnianie samych czynników krzepnięcia, a dokładniej rekombinowanego, aktywowanego czynnika VII (rFVIIa). Pomimo doniesień o efektywności takiego postępowania w postaci skrócenia PT i obniżenia INR, a tym samym zmniejszenia ryzyka krwawienia, także w wyniku procedur inwazyjnych, jego zastosowanie jest ograniczone ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych powikłań zakrzepowych w postaci zawału serca i zakrzepicy żyły wrotnej oraz wysoki koszt [52]. Wskazana jest natomiast suplementacja witaminą K, której niedobór występuje w przebiegu ALF. Nie zaleca się także uzupełniania płytek krwi, jeśli nie doszło do krwawienia. W przeciwnym razie nawet u pacjentów z PLT > 50 tysięcy wskazane są przetoczenia LT (w sytuacji braku przeciwwskazań). U pa- HEPATOLOGIA 2014 cjentów bez niewydolności wątroby poziomy płytek powyżej 10 tysięcy są dobrze tolerowane. Do zabezpieczenia procedur inwazyjnych poziom płytek powinien wynosić 57–70 tys. Krwawienia w ostrej niewydolności wątroby nie są częste, a jeśli wystąpią, rzadko wymagają transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (KKcZ). Zmniejszenie częstości tego powikłania obserwowane w ciągu ostatnich 30 lat wiąże się m.in. ze stosowaniem leków z grup H2-blokerów i blokerów pompy protonowej w profilaktyce krwawienia z przewodu pokarmowego u chorych na ALF. Spontaniczne krwawienia występujące w przebiegu ALF mają najczęściej charakter włoś niczkowy i są to krwawienia ze śluzówek przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, a także płuc. Krwotoki z żylaków przełyku i krwawienia wewnątrzczaszkowe, pomimo wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zdarzają się niezmiernie rzadko. W pracy przedstawionej na ASLD 2012 omówiono wyniki analizy dotyczącej powikłań krwotocznych w przebiegu ostrej niewydolności wątroby u 1598 chorych, z czego 47% stanowili chorzy zatruci paracetamolem, 47% chorych przeżyło, 24% zostało poddanych przeszczepowi wątroby, a 32% zmarło. Powikłania krwotoczne stwierdzono u 10,5% pacjentów, częściej u chorych z zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) w dniu przyjęcia. W 79% przypadków punktem wyjścia był przewód pokarmowy. Występowanie komplikacji krwotocznych było silnie związane z obniżeniem poziomu płytek, a nie obniżeniem INR. Wartości INR były podobne u pacjentów, u których doszło do krwawienia, jak u pozostałych. Pacjenci wymagający przetoczeń KKCz mieli gorsze rokowanie (przeszczep wątroby lub zgon). WNIOSKI Choroby wątroby cechują się zaburzeniami hemostazy, co wynika z upośledzania funkcji syntetycznej, a w chorobach przewlekłych także z ich powikłań w postaci nadciśnienia wrotnego i nieprawidłowej funkcji śródbłonka. Ponieważ zaburzenia syntezy dotyczą zarówno czynników prozakrzepowych, jak i działających przeciwnie, ich niedobory się równoważą, co zapewnia stan względnej równowagi. Dlatego też nawet u pacjentów z chorobą wątroby w wysokim stopniu zaawansowania stosunkowo rzadko występują powikłania krwotoczne i zakrzepowe, jeśli nie jest obecny czynnik dodatkowo upośledzający hemostazę. PIŚMIENNICTWO 1. Czupryński P, Wawrzynowicz-Syczewska M. Komórkowy model krzepnięcia. Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, Szczecin, Polska. 51 Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała 2. Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 1-11. 3. Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease: a guide for the clinician. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1064-74. 4. Lisman T1, Bakhtiari K, Adelmeijer J, et al. Intact thrombin generation and decreased fibrinolytic capacity in patients with acute liver injury or acute liver failure. J Thromb Haemost 2012; 10: 1312-9. 5. Violi F, Ferro D, Basili S. Coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011; 365: 1453. 6. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011; 365: 147-56. 7. Agarwal S, Joyner KA Jr, Swaim MW. Ascites fluid as a possible origin for hyperfibrinolysis in advanced liver disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3218-24. 8. Caldwell SH, Hoffman M, Lisman T, et al.; Coagulation in Liver Disease Group. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management. Hepatology 2006; 44: 1039-46. 9. Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Balzano A. Coagulation disorders in liver disease. Semin Liver Dis 2002; 22: 83-96. 10. Kerr R, Newsome P, Germain L, et al. Effects of acute liver injury on blood coagulation. J Thromb Haemost 2003; 1: 754-9. 11. Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, et al. Factor VIII expression in liver disease. Thromb Haemost 2004; 91: 267-75. 12. Mannucci PM, Canciani MT, Forza I, et al. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001; 98: 2730-5. 13. Martinez J, MacDonald KA, Palascak JE. The role of sialic acid in the dysfibrinogenemia associated with liver disease: distribution of sialic acid on the constituent chains. Blood 1983; 61: 1196-202. 14. Narvaiza MJ, Fernández J, Cuesta B, et al. Role of sialic acid in acquired dysfibrinogenemia associated with liver cirrhosis. Ric Clin Lab 1986; 16: 563-8. 15. Roberts LN, Patel RK, Arya R. Haemostasis and thrombosis in liver disease. Br J Haematol 2010; 148: 507-21. 16. Stein SF, Harker LA. Kinetic and functional studies of platelets, fibrinogen, and plasminogen in patients with hepatic cirrhosis. J Lab Clin Med 1982; 99: 217-30. 17. Ballard HS. The hematological complications of alcoholism. Alcohol Health Res World 1997; 21: 42-52. 18. Feistauer SM, Penner E, Mayr WR, Panzer S. Target platelet antigens of autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1997; 25: 1343-5. 19. Papatheodoridis GV, Patch D, Webster GJ, et al. Infection and hemostasis in decompensated cirrhosis: a prospective study using thrombelastography. Hepatology 1999; 29: 1085-90. 20. Stein SF, Harker LA. Kinetic and functional studies of platelets, fibrinogen, and plasminogen in patients with hepatic cirrhosis. J Lab Clin Med 1982; 99: 217-30. 21. Kim SY, Kim JE, Kim HK, et al. Higher prognostic value of soluble fibrin complexes than D-dimer and fibrin degradation product for disseminated intravascular coagulation in patients with liver cirrhosis. Blood Coagul Fibrinolysis 2013; 24: 150-6. 22. Ewe K. Bleeding after liver biopsy does not correlate with indices of peripheral coagulation. Dig Dis Sci 1981; 26: 388-93. 23. Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, et al. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology 2005; 41: 553-8. 24. Woźniak D, Adamik B. AAA. Tromboelastografia, metoda szybkiej diagnostyki zaburzeń układu krzepnięcia. Anestezjologia Intensywna Terapia 2011; XLIII: 244-7. 52 25. Stravitz RT. Potential applications of thromboelastography in patients with acute and chronic liver disease. Gastroenterol Hepatol (NY) 2012; 8: 513-20. 26. Ben-Ari Z, Panagou M, Patch D, et al. Hypercoagulability in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis evaluated by thrombelastography. J Hepatol 1997; 26: 554-9. 27. Chau TN, Chan YW, Patch D, et al. Thrombelastographic changes and early rebleeding in cirrhotic patients with variceal bleeding. Gut 1998; 43: 267-71. 28. Stravitz RT, Lisman T, Luketic VA, et al. Minimal effects of acute liver injury/acute liver failure on hemostasis as assessed by thromboelastography. J Hepatol 2012; 56: 129-36. 29. Northup PG, Sundaram V, Fallon MB, et al. Hypercoagulation and thrombophilia in liver disease. J Thromb Haemost 2008; 6: 2-9. 30. Erkan O, Bozdayi AM, Disibeyaz S, et al. Thrombophilic gene mutations in cirrhotic patients with portal vein thrombosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 339-43. 31. Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ. Established and new-generation antithrombotic drugs in patients with cirrhosis – possibilities and caveats. J Hepatol 2013; 59: 358-66. 32. Delgado MG, Seijo S, Yepes I, et al. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 776-83. 33. Werner KT, Sando S, Carey EJ, et al. Portal vein thrombosis in patients with end stage liver disease awaiting liver transplantation: outcome of anticoagulation. Dig Dis Sci 2013; 58: 1776-80. 34. Villa E, Cammà C, Marietta M, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology 2012; 143: 1253-60. 35. Zhang D, Hao J, Yang N. Protein C and D-dimer are related to portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 116-21. 36. Buresi M, Hull R, Coffin CS. Venous thromboembolism in cirrhosis: a review of the literature. Can J Gastroenterol 2012; 26: 905-8. 37. Lisman T, Bongers TN, Jelle Adelmeijer J, et al. Elevated levels of von Willebrand factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity. Hepatology 2006; 44: 53-61. 38. Gîrleanu I, Trifan A, Cojocariu C, et al. Platelet indices in patients with de novo portal vein thrombosis and liver cirrhosis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2013; 117: 641-7. 39. Northup PG, McMahon MM, Ruhl AP, et al. Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis patients from peripheral venous thromboembolism. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1524-8. 40. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306. 41. Violi F, Ferro D, Basili S, et al. Relation between lupus anticoagulant and splanchnic venous thrombosis in cirrhosis of liver. BMJ 1994; 309: 239-40. 42. Amitrano L, Ames PR, Guardascione MA, et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome: role in portal vein thrombosis in patients with and without liver cirrhosis. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: 367-70. 43. Søgaard KK, Horváth-Puhó E, Grønbaek H, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2009; 104: 96-101. 44. De Lédinghen V, Heresbach D, Fourdan O, et al. Anti-inflammatory drugs and variceal bleeding: a case-control study. Gut 1999; 44: 270-3. HEPATOLOGIA 2014 Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby 45. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91. 46. Bleichner G, Boulanger R, Squara P, et al. Frequency of infections in cirrhotic patients presenting with acute gastrointestinal haemorrhage. Br J Surg 1986; 73: 724-6. 47. Yaguchi A, Lobo FL, Vincent JL, Pradier O. Platelet function in sepsis. J Thromb Haemost 2004; 2: 2096-102. 48. Montalto P, Vlachogiannakos J, Cox DJ, et al. Bacterial infection in cirrhosis impairs coagulation by a heparin effect: a prospective study. J Hepatol 2007; 37: 463-70. 49. Navasa M, Rimola A, Rodés J. Bacterial infections in liver disease. Semin Liver Dis 1997; 17: 323-33. 50. Berkner KL, Runge KW. The physiology of vitamin K nutriture and vitamin K-dependent protein function in atherosclerosis. J Thromb Haemost 2004; 2: 2118-32. 51. Pereira SP, Rowbotham D, Fitt S, et al. Pharmacokinetics and efficacy of oral versus intravenous mixed-micellar phylloquinone (vitamin K1) in severe acute liver disease. Eur J Hepatol 2005; 42: 365-70. 52. Pavese P, Bonadona A, Beaubien J, et al. FVIIa corrects the coagulopathy of fulminant hepatic failure but may be associated with thrombosis: a report of four cases. Can J Anesth 2005; 52: 26-9. HEPATOLOGIA 2014 53 HEPATOLOGIA 2014; 14: 54–59DOI: PRACA POGLĄDOWA Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej Spontaneous bacterial peritonitis Ewelina Zasik Włodzimierz Mazur Kliniczny Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Chorzów, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Kliniczny Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, Hepatologii Zakaźnej i Nabytych Niedoborów Odporności, Śląski Uniwersytet Medyczny, Szpital Specjalistyczny, ul. Zjednoczenia 10, 41-500 Chorzów STRESZCZENIE Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej jest definiowane jako zapalenie o etiologii bakteryjnej wcześniej sterylnego płynu puchlinowego i otrzewnej u chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem, niezależnie od etiologii. Szacuje się, że spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej występuje u około 10–30% pacjentów hospitalizowanych z powodu marskości i wodobrzusza. Wydaje się, że w aspekcie patofizjologicznym podstawowe znaczenie dla wystąpienia spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej ma translokacja bakteryjna ze światła jelita do krezkowych węzłów chłonnych, a następnie do płynu puchlinowego. Obraz kliniczny może być różnorodny – od skąpo- lub bezobjawowego, mało charakterystyczngo i dynamicznie zmiennego aż do ciężkiego przebiegu, zagrażającego życiu. Dla rozpoznania, niezależnie od obrazu klinicznego, ważne jest badanie płynu puchlinowego. Leczenie polega na jak najszybszym wdrożeniu ukierunkowanej antybiotykoterapii, co ma istotne znaczenie dla rokowania. SŁOWA KLUCZOWE: spontaniczne bateryjne zapalenie otrzewnej, marskość wątroby, wodobrzusze. ABSTRACT Spontaneous bacterial peritonitis is a defined as bacterial infection of previously sterile ascitic fluid and peritoneus among the patients with cirrhosis and ascites, independently of etiology. The prevalence is assessed at the range of 10–-30% of patients hospitalized due to cirrhosis and ascites. From the pathological issues the translocation of bacteria from gut to mesenteric lymph nodes and later to ascitic fluid. The clinical presentation of spontaneous bacterial peritonitis may be wide spectral, from asymptomatic or with mild symptoms, no characteristic and dynamic to severe, life threatening course. The assessement of ascitic fluid is of key importance for diagnosis. The management is based of antibiotics therapy, which should be implemented as soon as possible, which is critical for prognosis. KEY WORDS: spontaneous bacterial peritonitis, liver cirrhosis, ascites. WPROWADZENIE Zakażenia bakteryjne, często o charakterze septycznym, należą do najczęstszych powikłań u chorych z marskością wątroby i są jedną z głównych, a według niektórych danych – podstawową przyczyną zgonów w tej grupie pacjentów. W wielu przypadkach mają one charakter zakażeń szpitalnych lub też są rezultatem procedur inwazyjnych [1]. Pomimo znacznego postępu w patogenezie, diagnostyce i terapii stanów zapalnych u chorych z marskością wątroby właściwe rozpoznanie często jest ustalane późno, głównie z powodu skąpo- lub bezobjawowego przebiegu oraz faktu, że standardowe parametry laboratoryjne oceny stanu 54 zapalnego, takie jak oznaczanie stężenia białka C-reaktywnego w surowicy (C-reactive protein – CRP), mają mniejsze znaczenie diagnostyczne u chorych z marskością wątroby niż w innych jednostkach chorobowych [2]. Opóźnienie właściwego rozpoznania stanu zapalnego o etiologii bakteryjnej u chorych z marskością wątroby oraz często z tym związane późne wdrożenie odpowiednio ukierunkowanego leczenia przyczynowego wpływa na złe rokowanie i wysoką śmiertelność w tej grupie pacjentów. Dlatego szybkie, właściwe rozpoznanie i wdrożenie odpowiednio ukierunkowanego leczenia przyczynowego ma istotne znaczenie dla przeżycia chorego. HEPATOLOGIA 2014 Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej Jednym z najpoważniejszych powikłań o charakterze zapalnym u chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem jest spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej (SBZO). Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej jest definiowane jako zapalenie o etiologii bakteryjnej wcześniej sterylnego płynu puchlinowego i otrzewnej u chorych z wodobrzuszem [3]. Zapalenie to dotyczy głównie chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od etiologii. W piśmiennictwie przedstawiane są także opisy przypadków występowania SBZO u pacjentów, u których występowało wodobrzusze spowodowane innymi chorobami niż marskość wątroby, takimi jak: zespół Budda-Chiariego, zespół nerczycowy, niewydolność krążenia czy schorzenia o profilu hematoonkologicznym (np. chłoniaki). Definicja SBZO zarówno w swojej pierwotnej formule, jak i w późniejszych modyfikacjach z założenia wykluczała obecność innych, „chirurgicznych” źródeł zapalenia, takich jak perforacja jelita, stany zapalne uchyłków czy ropnie zlokalizowane w obrębie jamy brzusznej. Zasadniczo jednak SBZO rozpoznawane są u chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem, gdyż ta grupa osób jest szczególnie zagrożona wystąpieniem stanu zapalnego płynu puchlinowego. Relatywnie rzadko stwierdza się występowanie SBZO u chorych charakteryzujących się wysoką zawartością białka w płynie puchlinowym, np. w gruźliczym lub nowotworowym zapaleniu otrzewnej. Dane epidemiologiczne oceniające występowanie SBZO są stosunkowo rozbieżne głównie ze względu na różnice metodologiczne, ponieważ w niektórych analizach oceniano tylko przypadki klasyczne SBZO potwierdzone kryteriami diagnostycznymi na podstawie wykonanej paracentezy, podczas gdy w innych brano pod uwagę także warianty SBZO, takie jak jałowe, neutrofilowe zapalenie otrzewnej (neurocytic ascites), czy też sytuację odwrotną, gdy badanie mikrobiologiczne płynu puchlinowego dawało wynik pozytywny, natomiast liczba granulocytów w tym płynie nie przekraczała 250/ mm3, czyli poziomu granicznego dla rozpoznania SBZO. Taki stan kliniczny (bacterascites) może wskazywać na przejściową bakteriemię, co według niektórych autorów może poprzedzać wystąpienie SBZO [4]. Wszyscy chorzy z rozpoznaną marskością i wodobrzuszem zaliczani są do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia SBZO. Rozpoznanie na podstawie obrazu klinicznego jest bardzo nieprecyzyjne, gdyż u wielu osób choroba przebiega skąpo- lub bezobjawowo. Istotne znaczenie dla rozpoznania ma przeprowadzenie badania płynu puchlinowego uzyskanego poprzez paracentezę. Szacuje się, że SBZO występuje u około 10–30% chorych hospitalizowanych z marskością wątroby i wodobrzuszem, natomiast u chorych ambulatoryjnych odsetek ten wynosi 1–3,5% [3, 5, 6]. Około połowy przypadków SBZO HEPATOLOGIA 2014 wśród hospitalizowanych chorych rozpoznawanych jest w momencie przyjęcia do szpitala, natomiast pozostałe w trakcie hospitalizacji, co wskazuje na bardzo duże znaczenie inwazyjnych procedur medycznych przeprowadzanych w trakcie pobytu chorych w szpitalach jako czynnika ryzyka wystąpienia stanu zapalnego płynu puchlinowego [3]. Według niektórych danych ryzyko wystąpienia SBZO jako zakażenia wewnątrzszpitalnego mieści się w przedziale pomiędzy 8% a 36%, a zapadalność zwiększa się wraz z częstością przeprowadzania procedur medycznych o charakterze inwazyjnym [3, 6, 7]. Uwzględniając warianty SBZO, takie jak jałowe neutrofilowe zapalenie otrzewnej, odnotowuje się średnie występowanie zapalenia płynu puchlinowego u około 19% (zakres: 12–32%). Śmiertelność wśród chorych z rozpoznanym SBZO była i nadal jest wysoka pomimo pewnej zauważalnej poprawy w ciągu ostatnich dwóch dekad. Śmiertelność szpitalna u chorych hospitalizowanych po raz pierwszy z powodu SBZO waha się w szerokich granicach pomiędzy 10% a 50%, natomiast śmiertelność w ciągu pierwszego roku po wystąpieniu incydentu zapalenia otrzewnej według różnych danych mieści się w zakresie pomiędzy 31% a 93% [7]. Do czynników ryzyka pogarszających rokowanie zalicza się m.in.: starszy wiek, zaawansowane uszkodzenie wątroby (liczba punktów w skali Childa-Pugha powyżej 10), występowanie klinicznych cech encefalopatii wątrobowej, pozytywny wynik badania mikrobiologicznego płynu puchlinowego, obecność bakteriemii, nosokomialny charakter zakażenia, zwiększone stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy [7–9]. Ostatnio wskazuje się na znaczenie genetycznych czynników ryzyka wystąpienia SBZO i zgonu u chorych z marskością wątroby, takich jak warianty CARD15/NOD2, jednak ten aspekt wymaga dalszych badań [10]. Przyczynami zgonów są powikłania zdekompensowanej marskości wątroby, takie jak: zespół wątrobowo-nerkowy, krwawienie z przewodu pokarmowego, niewydolność wątroby. Rokowanie co do przeżycia dramatycznie pogarsza wystąpienie wstrząsu septycznego. Zasadnicze znaczenie dla poprawy rokowania i zwiększenia szans przeżycia chorych ma wczesne rozpoznanie i wdrożenie szybkiego leczenia przyczynowego, jak również właściwe kontrolowanie chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem. Nawrotowość w ciągu roku po wystąpieniu pierwszego incydentu SBZO wynosi nawet 70%. W aspekcie patofizjologicznym podstawowe znaczenie dla wystąpienia SBZO ma translokacja bakteryjna ze światła jelita do sterylnego płynu puchlinowego. Wstępne dane świadczyły o bezpośrednim przemieszczaniu bakterii ze światła jelita, jednak aktualnie przyjmuje się, że istotne znaczenie ma pośrednia forma translokacji poprzez krezkowe węzły chłonne i układ limfatyczny oraz układ wrotny. W przypadku 55 Ewelina Zasik, Włodzimierz Mazur SBZO, które występują w czasie hospitalizacji, należy wziąć pod uwagę także inne przyczyny zakażenia płynu puchlinowego, związane chociażby z procedurami inwazyjnymi. Wydaje się, że translokacja bakteryjna z jelit do krezkowych węzłów chłonnych w ograniczonym zakresie następuje w warunkach fizjologicznych, jednak u chorych z marskością wątroby zarówno częstość, jak i nasilenie tego procesu jest znacznie bardziej zaznaczone i według niektórych autorów proces ten powinien być zdefiniowany jako „patologiczna translokacja bakteryjna” [7]. W warunkach eksperymentalnych na zwierzętach wykazano, że tylko niektóre bakterie mają zdolność translokacji do krezkowych węzłów chłonnych i należą do nich m.in.: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae oraz niektóre Enterobacteriaceae. W większości przypadków wykazano za pomocą badań molekularnych opartych na sekwencjonowaniu materiału genetycznego daleko idące podobieństwo genetyczne pomiędzy bakteriami wyhodowanymi z płynu puchlinowego a tymi, które zlokalizowano w węzłach krezkowych [11]. Takie spektrum flory bakteryjnej w etiopatogenezie SBZO potwierdzają obserwacje kliniczne, że w ponad 90% przypadków zakażenie płynu puchlinowego uwarunkowane jest tylko jednym gatunkiem bakterii. Najczęściej (50–72%) izoluje się Gram-ujemne tlenowce (Eschericha coli w około 50%, Klebsiella sp. 13%, Enterobacter i inne). Na wzmożoną translokację bakterii z jelita istotnie wpływa nadmiernie nasilony rozrost bakterii w jelicie cienkim (szczególnie bakterii Gram-ujemnych) i jelicie grubym uwarunkowany zaburzeniami motoryki jelit. Wydaje się, że korzystny efekt w tym zakresie mają środki regulujące zaburzenia motoryczne lub redukujące wielkość flory bakteryjnej. Jest to szczególnie istotne, gdyż wykazano istnienie wyraźnej zależności pomiędzy nadmiernym wzrostem flory bakteryjnej w jelicie cienkim (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO) definowanym jako wielkość flory bakteryjnej uzyskanej z aspiracji jelitowej > 105 CFU/ml i zmianami fenotypowymi spektrum flory a bakteryjną translokacją, SBZO oraz endotoksemią [13]. Stąd też wywodzą się koncepcje dotyczące profilaktyki SBZO poprzez regulację motoryki jelit oraz redukcję flory bakteryjnej antybiotykami. Do innych czynników patofizjologii SBZO zalicza się zwiększoną przepuszczalność błony śluzowej jelita spowodowaną obrzękiem śluzówki jelit (wskutek nadżerek i enteropatii wrotnej), co jest uwarunkowane nadciśnieniem wrotnym u chorych z zaawansowaną marskością wątroby i wodobrzuszem. W badaniach eksperymentalnych marskości na modelach zwierzęcych [14] podnosi się znaczenie zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych enterocytów, zwłaszcza ich mitochondriów i związanego z tym nasilonego stresu oksydacyjnego, 56 w patogenezie zwiększonej przepuszczalności ściany jelita. Do innych czynników mających znaczenie w procesach patofizjologicznych SBZO (podstawowe według wielu autorów) zalicza się także zmniejszoną sprawność układu immunologicznego zarówno w obrębie ściany jelita, jak i samej wątroby, a także zaburzenia o charakterze systemowym. Istotne znaczenie mają w tym zakresie: zaburzona aktywność fagocytarna makrofagów i granulocytów obojętnochłonnych zarówno płynu puchlinowego, jak i wątroby, co wydaje się uwarunkowane dysfunkcją receptorów Fc, a także, co podkreśla się ostatnio, polimorfizmem czynników chemotaktycznych, w szczególności chemotaktycznej proteiny 1 monocytów (monocyte chemotactic protein 1 – MCP-1) [15]. Wydaje się, że czynniki te stanowią kluczowy element przewlekłej bakteriemii u chorych na marskość wątroby. Ważne znaczenie ma także zmniejszona zdolność bakteriobójcza płynu puchlinowego wynikająca z niedoboru składowej C3 dopełniacza i zmniejszenia zdolności opsonizacyjnej płynu. Niska aktywność opsonizacyjna płynu puchlinowego koreluje ze zmniejszonym stężeniem składnika C3 dopełniacza i zmniejszonym stężeniem białka (poniżej 1,0 g/dl), co – jak potwierdzają obserwacje kliniczne – jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w SBZO. Częstość występowania SBZO u chorych, u których stężenie białka w płynie puchlinowym kształtuje się na poziomie powyżej 1,5 g/dl wynosi poniżej 1%, podczas gdy w grupie ze stężeniem białka poniżej 1,0 g/dl mieści się w zakresie 27–41% [16]. Oprócz wyżej wymienionych do innych czynników ryzyka wystąpienia SBZO zalicza się: stopień zaawansowania uszkodzenia wątroby (> 10 pkt w skali Childa-Pugha), przebyte krwotoki z przewodu pokarmowego, wcześniej przebyte incydenty zakażenia płynu puchlinowego, a prawdopodobnie także duże stężenia żelaza oraz małe stężenie transferyny w płynie puchlinowym. Analizując różne parametry biochemiczne w aspekcie ich praktycznego zastosowania do oceny ryzyka wystąpienia SBZO, wskazuje się na zwiększone (powyżej 3,2 mg/dl) stężenie bilirubiny w surowicy oraz obniżenie poziomu płytek krwi poniżej 98 tys./ mm3 [7]. Wydaje się, że ważne jest także monitorowanie wskaźnika MELD, gdyż wykazano, że jego wzrost o 1 punkt zwiększa ryzyko wystąpienia SBZO o 11% [17]. Innymi źródłami zakażenia płynu puchlinowego mogą być ogniska zapalne zlokalizowane poza jelitem, czyli np. w obrębie układu oddechowego czy też układu moczowego. Wśród bakterii Gram-dodatnich (25–30%) izolowanych z płynu puchlinowego u chorych na SBZO najczęstsze są paciorkowce, podczas gdy bakterie beztlenowe stanowią około 3–5%, co pośrednio wskazuje na znaczenie pozajelitowych źródeł zakażenia. Inwazyjne zabiegi diagnostyczne i terapeu- HEPATOLOGIA 2014 Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej tyczne, zwłaszcza cewnikowanie pęcherza moczowego, u chorych z wodobrzuszem obarczone są ryzykiem bakteryjnego zapalenia otrzewnej. Ostatnio podnosi się znaczenie długotrwałego, często nieuzasadnionego stosowania inhibitorów pompy protonowej jako czynnika ryzyka wystąpienia zakażenia płynu puchlinowego i SBZO, jednak to zagadnienie wymaga dalszych, pogłębionych badań [18]. Istotny dla całokształtu obrazu klinicznego SBZO jest fakt, że charakteryzuje się ono wysoką nawrotowością, bez względu na etiologię marskości. Obraz kliniczny SBZO jest mało charakterystyczny i dynamicznie zmienny. Charakterystyczne objawy obserwowane w zapaleniu otrzewnej występują stosunkowo rzadko lub maskowane obecnością płynu puchlinowego są trudne do wykrycia. Dolegliwości bólowe brzucha, gorączka, postępujące osłabienie, nudności, wymioty występują u 40–80% chorych. Niekiedy następuje nagłe, trudne do wytłumaczenia pogorszenie stanu klinicznego, który wcześniej był ustabilizowany. Spektrum objawów może być szerokie – nieznaczne pogorszenie stanu psychicznego, narastanie oporności wodobrzusza na leczenie czy pojawienie się biegunki i wymiotów. Przebieg choroby może też być stosunkowo gwałtowny, prowadzący szybko do zgonu albo skąpoobjawowy. Dodatnie objawy otrzewnowe występują u około połowy chorych, częściej obserwuje się tylko napięte powłoki brzuszne. U części chorych stwierdza się objawy uogólnionej reakcji zapalnej (hiper- lub hipotermia, dreszcze, tachykardia, tachypnoe), wstrząs, niewydolność nerek lub nasilenie encefalopatii [6]. Objawy kliniczne mają znaczenie dla ustalenia właściwego rozpoznania SBZO tylko łącznie z badaniem płynu puchlinowego. Należy mieć również na uwadze, że w niektórych przypadkach przebieg kliniczny SBZO może być całkowicie asymptomatyczny, dlatego istotne znaczenie w prawidłowym postępowaniu diagnostycznym ma badanie cytologiczne oraz mikrobiologiczne płynu puchlinowego. Ważny jest czas od momentu hospitalizacji do pobrania płynu puchlinowego do badania. Powinien on być jak najkrótszy, ponieważ od wczesnego rozpoznania oraz leczenia zależy rokowanie. Według najnowszych wytycznych nie powinien on przekraczać 4 godzin [6, 19]. Paracentezę diagnostyczną należy więc przeprowadzić jak najwcześniej od momentu hospitalizacji. Wskazania do paracentezy diagnostycznej w takich sytuacjach dotyczą chorych z nowopowstałym wodobrzuszem, wodobrzuszem i klinicznymi cechami zakażenia oraz pogarszającym się obrazem klinicznym i/lub wynikami badań laboratoryjnych (CRP, wzrost leukocytozy, azotemii czy też kwasicy) [20]. Ostatnie wytyczne dotyczące postępowania u chorych z marskością wątroby, wodobrzuszem i podejrzeniem SBZO wskazują na konieczność przeprowadzania diagno- HEPATOLOGIA 2014 stycznej paracentezy u wszystkich chorych przyjmowanych do szpitala, gdyż szybkie rozpoznanie i wdrożenie odpowiedniego leczenia ma podstawowe znaczenie dla dalszego rokowania [6], a sama procedura jest stosunkowo prosta i bezpieczna, obarczona niskim ryzykiem wystąpienia powikłań, takich jak perforacja jelit czy też krwawienie do jamy brzusznej (poniżej 1%). Istotne znaczenie dla rozpoznania choroby ma określenie liczby granulocytów w 1 ml płynu puchlinowego. Za minimalną wartość graniczną dla rozpoznania zakażenia płynu puchlinowego przyjmuje się 250 granulocytów w 1 mm3. Ta wartość odcięcia zapewnia największą czułość diagnostyczną w zakresie wykrycia SBZO, natomiast największą swoistość – liczba neutrofilów na poziomie 500/mm3 [3, 6]. Te zakresy liczbowe, chociaż przyjęte i szeroko stosowane w praktyce klinicznej, zostały ustalone w sposób dość arbitralny i ostatnio stały się przedmiotem pogłębionej dyskusji, szczególnie w kontekście wykazania różnic pomiędzy bakteriami Gram-ujemnymi i Gram-dodatnimi w zakresie potencjału stymulacyjnego migracji neutrofilów w płynie puchlinowym, co zresztą potwierdziły badania oparte na analizie materiału genetycznego bakterii (bactDNA) [7, 21, 22]. Według aktualnych rekomendacji zaleca się, aby ocena liczby neutrofilów opierała się na tradycyjnej ocenie mikroskopowej barwionych preparatów płynu puchlinowego i komorowym obliczaniu zawartości komórek [6, 7]. Preparat do analizy przygotowuje się poprzez odwirowanie płynu puchlinowego, a następnie przeprowadzenie odpowiedniego barwienia. Pomimo szerokiej dostępności zautomatyzowanych systemów pomiarowych i ich niewątpliwych zalet, takich jak szybkość oznaczeń, precyzja pomiaru, potwierdzonych oceną kliniczną [23], brakuje dostatecznych danych, aby rekomendować ich zastosowanie do szybkiej diagnostyki SBZO. Dotyczy to także testów paskowych (reagent test strips) wykorzystujących reakcję kolorymetryczną z esterazą leukocytów [6, 7]. Przy zwiększonej liczbie komórek mononuklearnych należy wziąć pod uwagę wystąpienie infekcji grzybiczej lub zakażenia bakteriami Chlamydia trachomatis czy prątkami gruźlicy, jak również proces nowotworowy, zapalenie trzustki czy zastoinową niewydolność krążenia [7]. Badania bakteriologiczne płynu puchlinowego pomimo zastosowania bardzo nowoczesnych technik umożliwiają uzyskanie wyniku pozytywnego przeciętnie u około 40% chorych, u których obraz kliniczny wskazuje na SBZO, a liczba neutrofilów jest zwiększona [3]. Wynika to częściowo z bardzo małej liczby bakterii w płynie puchlinowym (jedna lub dwie w 1 ml), co powinno być brane pod uwagę przy przeprowadzaniu badania mikrobiologicznego. Dlatego zaleca sie, aby pobierać odpowiednio dużą ilość płynu puchlinowego (przynajmniej kilkadziesiąt mili litrów) na podłoża płynne stosowane do posiewów 57 Ewelina Zasik, Włodzimierz Mazur krwi. Należy to przeprowadzić bezpośrednio przy łóżku chorego, co znacząco poprawia skuteczność badania mikrobiologicznego i pozwala uzyskać dodatnie wyniki hodowli nawet u 80–93% chorych. Wskazane jest także przeprowadzenie równocześnie posiewów krwi i moczu, co umożliwia identyfikację tego samego rodzaju bakterii co w płynie puchlinowym u 19–53% chorych. W niektórych sytuacjach stwierdza się w płynie puchlinowym liczbę neutrofilów przekraczającą 500/mm3, a jednocześnie badania bakteriologiczne dają wynik negatywny. Rozpoznaje się wówczas tzw. jałowe wodobrzusze neutrofilowe. Zdarza się też sytuacja odwrotna, gdy badanie bakteriologiczne płynu puchlinowego daje wynik dodatni, natomiast liczba granulocytów nie przekracza 250/mm3. Stan ten (bacterascites) może odzwierciedlać przejściową bakteriemię i nie zawsze prowadzić do SBZO. Badanie innych parametrów biochemicznych w płynie puchlinowym, takich jak pH, stężenie białka i jego rozkład elektroforetyczny, stężenie glukozy, mleczanów, CRP czy aktywność dehydrogenazy mleczanowej, nie ma istotnego znaczenia diagnostycznego. Ogólnie przyjęte i obowiązujące kryteria rozpoznania SBZO są następujące: 1) liczba granulocytów obojętnochłonnych w płynie puchlinowym powyżej 500/mm3, nawet przy braku objawów klinicznych i negatywnym wyniku posiewu (neurocytic ascites), 2) dodatnia hodowla bakteryjna i liczba granulocytów w płynie puchlinowym ≥ 250/mm3, 3) ujemna hodowla bakteryjna, liczba granulocytów w płynie puchlinowym ≥ 250/mm3 oraz obecność objawów klinicznych zapalenia otrzewnej [6, 7, 20]. Badanie mikrobiologiczne płynu puchlinowego w przypadku uzyskania pozytywnego wyniku umożliwia nie tylko ustalenie rozpoznania SBZO, lecz także określenie profilu lekooporności i ukierunkowanie dalszego leczenia, co ma bardzo istotne znaczenie, szczególnie dla wykazywanej wzrastającej dynamiki oporności na chinolony wśród izolowanych z płynu puchlinowego bakterii Gram-ujemnych [1, 6]. Wprowadzane nowe techniki badawcze oparte na analizie bakteryjnego DNA (bactDNA) wymagają dalszej oceny i weryfikacji pod kątem przydatności klinicznej [24]. LECZENIE Ważne w postępowaniu z chorym na SBZO jest jak najszybsze wdrożenie antybiotykoterapii, już w momencie ustalenia rozpoznania, bez oczekiwania na bakteriologiczne określenie czynnika etiologicznego. Leczenie to można, a w przypadku zasadności należy modyfikować po uzyskaniu wyników posiewu płynu puchlinowego i określeniu wrażliwości na wyspecyfikowane antybiotyki. Przyjmuje się, że u wszystkich 58 chorych na SBZO oraz z jałowym neutrofilowym wodobrzuszem powinno się bezzwłocznie wdrożyć antybiotykoterapię, natomiast u chorych z wodobrzuszem, dodatnimi wynikami hodowli bakteryjnej płynu puchlinowego oraz liczbą granulocytów poniżej 250/ mm3 wskazania co do postępowania i ewentualnego wdrożenia antybiotykoterapii trzeba ustalić indywidualnie po uwzględnieniu całokształtu obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych. Ze względu na potencjalne działanie nefrotoksyczne nie wolno u chorych na SBZO stosować aminoglikozydów. Lekami z wyboru są cefalosporyny III generacji [6, 7]. Za lek pierwszorzutowy uznaje się cefotaksym, który w znacznym zakresie pokrywa spektrum bakteryjne SBZO, jak również osiąga duże stężenie w płynie puchlinowym. Cefotaksym podaje się w dawce 2 g i.v. co 6–12 godzin przez 5–7 dni, przy czym dawka dobowa wynosząca 8 g okazywała się tak samo skuteczna jak dawka 4 g [6]. W przypadku braku poprawy po 48 godzinach należy przeprowadzić ponowną ocenę kliniczną, włącznie z kontrolną paracentezą i ewentualną modyfikacją leczenia [20]. Spośród cefalosporyn III generacji, poza cefotaksymem, stosuje się ceftriakson lub cefonicid. Skuteczność leczenia monitoruje się poprzez ocenę na bieżąco stanu klinicznego oraz przeprowadzenie ponownego badania płynu puchlinowego po 48 godzinach od rozpoczęcia terapii antybiotykami. Zmniejszenie liczby granulocytów w płynie puchlinowym poniżej 25% wartości wyjściowych oraz ogólna poprawa obrazu klinicznego wskazują na możliwość prowadzenia 5-dniowej terapii, natomiast wzrost tej liczby sugeruje przedłużenie jej do 14 dni. Leczenie alternatywne stanowią: amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym (1,2 g i.v. co 8 godzin) oraz chinolony stosowane doustnie (ciprofloksacyna, ofloksacyna, pefloksacyna), jednak skuteczność takiej terapii jest zdecydowanie mniejsza, głównie ze względu na narastającą lekooporność, szczególnie na chinolony wśród bakterii Gram-ujemnych izolowanych w szpitalach [6, 7]. Ponieważ bakterie beztlenowe są czynnikiem etiologicznym tylko u 3–5% chorych, nie zaleca się rutynowego stosowania metronidazolu [20]. Niewydolność nerek warunkuje głównie śmiertelność chorych na SBZO, a jej występowanie szacuje się na około 30–40%. Stwierdzono, że infuzje albumin w 1. i 3. dniu leczenia, odpowiednio w dawkach 1,5 g/kg m.c. i 1 g/kg m.c., zwiększające objętość osocza, znacząco zmniejszają występowanie niewydolności nerek w przebiegu SBZO. Profilaktyka zarówno pierwotna (zapobieganie pierwszemu epizodowi SBZO), jak i wtórna (zapobieganie nawrotom) polega głównie na dekontaminacji przewodu pokarmowego. Zaleca się wdrożenie profilaktyki antybiotykami u chorych po przebytym SBZO oraz u chorych z wodobrzuszem hospitalizowanych HEPATOLOGIA 2014 Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego. Wieloośrodkowe kontrolowane badania nad skutecznością norfloksacyny w dawce 400 mg/dobę wykazały zmniejszenie liczby epizodów SBZO do 20% (68% w grupie otrzymującej placebo). Wydaje się, że ciprofloksacyna w dawce 750 mg raz na tydzień jest również skuteczna, choć nie wszystkie badania to potwierdzają. Korzystne wyniki uzyskano również po zastosowaniu kotrimoksazolu. Profilaktyczne podawanie antybiotyków obarczone jest jednak możliwością rozwoju opornej, szczególnie na chinolony, flory bakteryjnej. Jednoroczne przeżycie chorych, u których uzyskano wyleczenie pierwszego incydentu SBZO, wynosi około 38%, a przeżycie 3-letnie tylko 16%. Z tego też powodu należy rozważać, czy chory po incydencie SBZO nie powinien być poddany procedurze kwalifikowania do przeszczepu wątroby. PIŚMIENNICTWO 1. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-8. 2. Fernandez J, Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis. J Hepatol 2012; 56 Suppl. 1: S1-12. 3. Rimola A, Garcia-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J Hepatol 2000; 32: 142-53. 4. Castellote J, Girbau A, Maisterra S, et al. Spontaneous bacterial peritonitis and bacterascites prevalence in asymptomatic cirrhotic outpatients undergoing large-volume paracentesis. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 256-9. 5. Evans LT, Kim W, Poterucha J, et al. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites. Hepatology 2003; 27: 897-901. 6. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial perotinitis and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397-417. 7. Wiest R, Krag A, Gerbes A. Spontaneous bacterial peritonitis: recent guidelines and beyond. Gut 2012; 61: 297-310. 8. Terg R, Gadano A, Cartier M, et al. Serum creatinine and bilirubin predict renal failure and mortality in patients with spontaneous bacterial peritonitis: a retrospective study. Liver Int 2009; 29: 415-9. 9. Cho JH, Park KH, Kim SH, et al. Bacteremia is prognostic factor for poor outcome in spontaneous bacterial peritonitis. Scand J Infect Dis 2007; 39: 697-702. 10. Appenrodt B, Grunhage F, Gentemann NG, et al. Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 (NOD2) variants are genetic risk factors for death and spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2010; 51: 1327-33. 11. Guarner C, Gonzalez-Navajas JM, Sanchez E, et al. The detection of bacterial DNA in blood of rats with CCl4-induced cirrhosis with ascites represents episodes of bacterial translocation. Hepatology 2006; 44: 633-9. 12. Llovet JM, Bartoli R, March F, et al. Translocated intestinal bacteria cause spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic rats: molecular epidemiologic evidence. J Hepatol 1998; 28: 307-13. 13. Bauer T, Steinbruckner B, Brinkmann F, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis: prevalence relation with spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2962-7. HEPATOLOGIA 2014 14. Chiva M, Guarner C, Peralta C, et al. Intestinal mucosal oxidative damage and bacterial translocation in cirrhotic rats. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 145-50. 15. Gabele E, Muhlbauer M, Pauolo H, et al. Analysis of monocyte chemotactic protein-1 gene polymorphism in patients with spontaneous bacterial peritonitis. World J Gastroenterol 2009; 15: 5558-62. 16. Llach J, Rimola A, Navasa M, et al. Incidence and predictive factors of first episode of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis with ascites: relevance of ascitic fluid protein concentraction. Hepatology 1992; 16: 724-7. 17. Obstein KL, Campbell MS, Reddy KR, et al. Association between model for end-stage liver disease and spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2732-6. 18. Babaj JS, Zadvornova Y, Heuman DM, et al. Association of protein pump inhibitor therapy with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1130-4. 19. Garcia-Tsao G. Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension: varicel haemorrhage, ascites and spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 2001; 120: 726-48. 20. Gonciarz Z, Mazur W. Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej. W: Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Konturek SJ (red.). PWZL, Warszawa 2006; 735-9. 21. Campillo B, Richardet JP, Kheo T, et al. Nosocomial spontaneous bacterial peritonitis and bacteriemia in cirrhotic patients: impact of isolate type on prognosis and characteristics of infection. Clin Infect Dis 2002; 35: 1-10. 22. Gonzalez-Navajas JM, Bellot P, Frances R, et al. Presence of bacterial DNA in cirrhosis identifies a subgroup of patients with marked inflammatory response not related to endotoxin. J Hepatol 2008; 48: 61-7. 23. Riggio O, Angeloni S, Parente A, et al. Accuracy of the automated cell counters for management of spontaneous bacterial peritonitis. World J Gastroenterol 2008; 14: 5689-94. 24. Zapater P, Frances R, Gonzalez-Navajas JM, et al. Serum and ascitic fluid bacterial DNA; a new independent prognostic factor in non-infected patients with cirrhosis. Hepatology 2008; 48: 1924-31. 59 HEPATOLOGIA 2014; 14: 60–64DOI: PRACA POGLĄDOWA Zaburzenia jonowe w marskości wątroby Ion concentration disturbances in liver cirrhosis Ewa Karpińska Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Ewa Karpińska, Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby, ul. Arkońska 4, 71-455 Szczecin, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Marskość wątroby jako schyłkowa forma chorób wątroby powoduje różne zmiany w organizmie pacjenta. Postęp choroby wiąże się z zaburzeniami pracy narządu, którym towarzyszą zaburzenia jonowe. Najpoważniejszym z nich jest hiponatremia. Jej nasilenie koresponduje z niedomogą narządu. Niedobór sodu w surowicy jest złym czynnikiem rokowniczym u pacjentów z marskością wątroby. Parametr ten jest uwzględniany w niektórych skalach oceniających ryzyko zgonu pacjenta, takich jak MELD-Na. SŁOWA KLUCZOWE: marskość wątroby, zaburzenia jonowe, hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia. ABSTRACT Liver cirrhosis, which is the end-stage of various chronic liver disorders, leads to numerous abnormalities. Disease progression is connected with a gradually compromised liver function including ion concentration disturbances. Among those hyponatremia seems to be the most significant and clinically important. The intensity of hyponatremia is related to the severity of liver disease, and low level of sodium is a bad prognostic sign in patients with cirrhosis with the accompanying ascites. This parameter is included in some prognostic scales such as MELD-Na which more accurately predicts risk of death in patients awaiting liver transplantation than traditionally used MELD scale. KEY WORDS: liver cirrhosis, ion concentration disturbances, hyponatremia, hypokaliemia, hypomagnesemia. WSTĘP Marskość wątroby to schyłkowa forma różnych chorób wątroby, w których przebiegu na skutek uogólnionego procesu uszkodzenia miąższu dochodzi do włóknienia, a następnie zaburzenia architektury tkanki wątrobowej z tworzeniem guzków regeneracyjnych. Do najczęstszych przyczyn marskości należą: przewlekłe zapalenie wątroby w przebiegu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B i C (hepatitis B virus – HBV, hepatitis C virus – HCV), alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (nonalcoholic steatohepatitis – NASH), hemochromatoza. Do rzadszych przyczyn marskości można zaliczyć: autoimmunologiczne zapalenie wątroby (autoimmune hepatitis – AIH), marskość żółciową pier 60 wotną (primary biliary cirrhosis – PBC), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC), niedobór α1-antytrypsyny, chorobę Wilsona, idiopatyczną duktopenię. Jeszcze rzadziej można spotkać marskość w przebiegu ziarniniakowych chorób wątroby, idiopatycznego włóknienia wrotnego (idiopathic portal fibrosis) czy innych chorób infekcyjnych, takich jak bruceloza, kiła, bąblowica, schistosomiaza, bądź chorób naczyń, np. zespół Budda i Chiariego. Zaburzenie architektoniki tkanki wątrobowej nie jest jednoznaczne z zaburzeniami pracy narządu czy rozwojem nadciśnienia wrotnego. Początkowo zwykle nie stwierdza się objawów choroby. Wraz z postępem włóknienia stopniowo następują zaburzenia pracy narządu oraz zaburzenia naczyniowe, głównie nadciś- HEPATOLOGIA 2014 Zaburzenia jonowe w marskości wątroby nienie wrotne. Powoduje to narastanie objawów, początkowo niespecyficznych, takich jak utrata apetytu, redukcja masy ciała, uczucie zmęczenia i osłabienia, a następnie typowych dla marskości wątroby. W tym okresie pojawiają się zazwyczaj zaburzenia jonowe, początkowo niewielkie, jednak przy narastających kolejno objawach związanych z postępem choroby wątroby, zwłaszcza w związku z pojawieniem się wodobrzusza, są one coraz bardziej widoczne i nabierają istotnego znaczenia klinicznego. Wydaje się, że najpoważniejszym zaburzeniem w zakresie gospodarki jonowej jest hiponatremia [1]. HIPONATREMIA Patogeneza hiponatremii w marskości wątroby jest złożona. Powikłanie to należy do zaburzeń jonowych, związanych bezpośrednio z przewodnieniem organizmu (hiponatremia z rozcieńczenia). U chorego z marskością wątroby całkowita ilość sodu w organizmie jest znacznie zwiększona, pomimo małego stężenia w surowicy [2]. Z jednej strony zmiany hemodynamiczne, z drugiej neurohormonalne zmiany adaptacyjne [aktywacja endogennych czynników obkurczających naczynia, włącznie z nadmiernym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (ADH)] wspólnie skutkują zmniejszoną zdolnością wydalania wolnej wody z organizmu, ale są też odpowiedzią na retencję wody w organizmie. Wazopresyna promuje zatrzymywanie wody, co bezpośrednio powoduje zmniejszenie stężenia sodu w surowicy [1, 3]. Wydalanie wody jest najczęściej niezaburzone u pacjentów z marskością wątroby, zanim pojawi się wodobrzusze. Zdekompensowana marskość wątroby sama w sobie jest przyczyną hiponatremii, jednak mogą ją dodatkowo nasilać inne czynniki, takie jak: wysokoobjętościowa paracenteza bez uzupełniania albumin, biegunka, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), zbyt szybkie odstawianie steroidów. Przyczyną hiponatremii może być również nadmierne stosowanie leków moczopędnych, zwłaszcza diuretyków pętlowych, a także upośledzenie perfuzji tkankowej, co przekłada się na zmniejszenie wydalania wody i wpływa na nasilenie tego zaburzenia. Dzieje się tak częściej u pacjentów z wodobrzuszem, a bez obrzęków obwodowych. Spożywanie dużych ilości płynów, zwłaszcza piwa, również nasila hiponatremię [4]. Hiponatremia u pacjentów z marskością wątroby zwykle rozwija się powoli, równolegle z postępem niedomogi narządu. Zazwyczaj nie ma widocznych objawów, dopóki stężenie sodu nie zmniejszy się poniżej 120 mEq/l. W wyniku tak istotnego niedoboru sodu w surowicy najczęściej pojawiają się: ból głowy, nudności, wymioty i zaburzenia orientacji. HEPATOLOGIA 2014 Częstość występowania hiponatremii u pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem jest znaczna. W wieloośrodkowym badaniu klinicznym obejmującym blisko tysiąc pacjentów z wodobrzuszem i marskością wątroby stężenie sodu poniżej 135 mEq/l, 130 mEq/l, 125 mEq/l i 120 mEq/l stwierdzono odpowiednio w 50%, 22%, 6% i 1% przypadków [5]. Znaczny niedobór sodu w surowicy (poniżej 120 mEq/l), jeśli nie jest spowodowany dodatkowym czynnikiem, zawsze świadczy o krańcowym stadium niewydolności wątroby, ponieważ zwiększenie wydzielania ADH jest proporcjonalne do ciężkości niedomogi narządu. Głębokość hiponatremii jest ważnym czynnikiem rokowniczym i istotnym predyktorem złego rokowania u pacjentów z marskością wątroby powikłaną wodobrzuszem. Wystąpienie hiponatremii wiąże się z częstszym występowaniem ciężkiego, w tym opornego na leczenie, wodobrzusza, częstszym stosowaniem wielkoobjętościowych paracentez, encefalopatią wątrobową, spontanicznym bakteryjnym zapaleniem otrzewnej (spontaneous bacterial peritonitis – SBP) i zespołem wątrobowo-nerkowym [5]. Zmniejszenie stężenia sodu w surowicy poniżej 130 mEq/l znacznie pogarsza rokowanie, a stężenie poniżej 125 mEq/l często wskazuje na początek zespołu wątrobowo-nerkowego [6]. Wykazano, że hiponatremia jest silnym i niezależnym czynnikiem prognostycznym zgonu u pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem, oczekujących na przeszczepienie wątroby [7–9]. Na tej podstawie został opracowany MELD-Na, który wydaje się lepszym czynnikiem prognostycznym niż MELD, zwłaszcza jeżeli jest niewysoki [7–10]. Znaczenie zaburzeń stężenia sodu u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oceniano na podstawie bazy 6769 kandydatów do pierwszego przeszczepienia wątroby (the Organ Procurement and Transplantation Network in the United States) w latach 2005–2006 [10]. Stwierdzono, że ryzyko zgonu wzrasta wraz ze zmniejszeniem stężenia sodu (między 140 mEq/l a 125 mEq/l). Dodatkowo małe stężenie sodu (szczególnie poniżej 130 mEq/l) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju osmotycznego zespołu demielinizacyjnego (osmotic demyelination syndrome – ODS) ze znacznymi zaburzeniami neurologicznymi, pojawiającymi się krótko po przeszczepieniu wątroby. Wyrównywanie niedoborów sodu nie skutkuje poprawą zaburzeń hemodynamicznych spowodowanych marskością. Nie ma dowodów na to, że zwiększenie stężenia sodu w surowicy pacjentów z marskością wątroby wpływa na zmniejszenie umieralności. Z powodu braku wyraźnych korzyści dla pacjenta, działań ubocznych, kosztów terapii i złego rokowania u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia wątroby, wyrównywanie niedoboru sodu w surowicy budzi kontrowersje. 61 Ewa Karpińska U pacjentów z hiponatremią w przebiegu zdekompensowanej marskości wątroby, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia wątroby, wskazaniem do wyrównania stężenia sodu powinny być objawy neurologiczne, które zwykle pojawiają się, gdy stężenie sodu jest mniejsze niż 120 mEq/l. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub kandydaci do tego zabiegu powinni mieć wyrównywane stężenie sodu w surowicy, gdy zmniejsza się ono poniżej 130 mEq/l, głównie aby uniknąć ODS. Zwiększenie stężenia sodu w surowicy u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby jest stosunkowo trudne. Podstawową metodą zwiększania stężenia sodu w surowicy powinno być ograniczenie spożycia płynów przez pacjenta. Dodatkowo należy wyrównywać współistniejące zaburzenia stężenia innych jonów, głównie potasu. Ograniczenie spożycia płynów jest częstym zaleceniem dla pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem z towarzyszącą hiponatremią. Panuje zgodność, że jest to zalecenie słuszne, jednak brakuje jednoznacznych wyników badań i wytycznych dotyczących zakresu ograniczenia. Niespójne zalecenia często zrażają pacjentów, pielęgniarki, rodziny i dietetyków do takiego postępowania, zwłaszcza jeżeli rekomendowane restrykcje są drastyczne. Istnieją znaczne rozbieżności co do stopnia ograniczenia podaży płynów. Niektórzy lekarze zalecają wypijanie do 1000 ml/ dobę, inni 1500 ml. Jedni wliczają w to tylko płyny, inni również pokarmy zawierające wodę. Aby jednak ograniczenie spożycia płynów spowodowało zwiększenie stężenia sodu w surowicy, powinno się wypijać mniej, niż wynosi objętość wydalanego moczu, która zwykle jest bardzo mała. W rezultacie niezwykle trudno jest osiągnąć wystarczające ograniczenie spożycia płynów. Niektórym pacjentom z dużym pragnieniem pomaga ssanie kostek lodu czy lizaków. Nieodzowne jest znaczne ograniczenie spożycia płynów, gdy stężenie sodu w surowicy zmniejszy się poniżej 130 mEq/l. Jeśli restrykcje dotyczące ilości płynów nie spowodują wzrostu stężenia sodu w ciągu 48–72 godzin, oznacza to, że ograniczenie spożycia płynów nie było dostateczne [11]. W badaniach na szczurach udowodniono, że podanie antagonisty receptora wazopresyny (tolwaptan) przywraca prawidłowe wydalanie wody z organizmu [12]. W badaniach klinicznych u ludzi stwierdzono przydatność tego leku w spowalnianiu postępu choroby nerek u pacjentów z wielotorbielowatością nerek [14, 15], ale jednocześnie wykazano istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz u pacjentów otrzymujących tolwaptan. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) ze względu na hepatotoksyczność i ewentualne zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności wątroby i zgonu 62 u pacjentów z chorobą wątroby, w tym z marskością, nie zaleca jego stosowania [15]. Chorzy z objawami, które mogą wynikać z niedoboru sodu, są zwykle początkowo leczeni wlewami stężonych roztworów soli. Jest to działanie krótkoterminowe, które dodatkowo nasila wodobrzusze i obrzęki obwodowe oraz zwiększa całkowitą ilość sodu w organizmie. Stężona sól fizjologiczna jest zwykle używana również u pacjentów z marskością wątroby i głęboką hiponatremią, zwłaszcza przed przeszczepieniem wątroby. Częściowa stopniowa korekcja przed przeszczepieniem wątroby jest korzystniejsza niż szybka, już „na stole operacyjnym”. Wyrównywanie niedoborów sodu w surowicy musi być ostrożne (4–6 mEq/l/dobę, nie przekraczając 9 mEq/l/dobę) ze względu na możliwą indukcję poważnych zaburzeń neurologicznych, takich jak ODS z poważnymi zaburzeniami neurologicznymi (central pontine myelinolysis). Występująca nagle hiponatremia w surowicy pacjenta jest niezwykle niebezpieczna dla mózgu, ponieważ powoduje jego obrzęk poprzez osmotyczne przesunięcie wody. Mechanizmy adaptacyjne zapobiegające takiemu scenariuszowi są uruchamiane niemal natychmiast, a po 2 dobach w pełni funkcjonują. Początkowo następuje przesunięcie sodu i wody do płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez zwiększenie ciśnienia w ośrodkowym układzie nerwowym, a następnie przesunięcie wewnątrzkomórkowych jonów sodu i potasu. Hiponatremia, zwłaszcza nasilająca się w ciągu godzin i dni, zwykle nie powoduje wystąpienia objawów neurologicznych. Niestety mechanizmy adaptacyjne stworzone do ochrony mózgu nasilają jego uszkodzenie, gdy zbyt szybko następuje zmiana stężenia jonów sodu w surowicy pacjenta z marskością wątroby [16]. Szybkie wyrównywanie znacznych niedoborów sodu w surowicy, które powstały w ciągu kilku godzin, nie powoduje ODS. W różnych badaniach częstość występowania ODS po przeszczepieniu wątroby u pacjentów z wyjściową hiponatremią wynosiła 5–29% [17–20]. Średnio ODS pojawia się w ciągu 5–7 dni od operacji; późny rozwój – do 12. dnia po transplantacji – jest rzadkością [20]. Osmotyczny zespół demielinizacyjny zwykle występuje u pacjentów, u których wyjściowe stężenie sodu było mniejsze niż 130 mEq/l i szybko wyrównywano niedobór w okresie okołoprzeszczepowym. Yun i wsp., analizując 2175 biorców wątroby, u 10 (0,5%) stwierdzili ODS po zabiegu chirurgicznym [17]. U pacjentów, u których wystąpił ODS, średnie stężenie sodu wynosiło 129 mEq/l i było znacząco mniejsze od średniej u wszystkich badanych (136 mEq/l). Stwierdzono, że ryzyko pojawienia się ODS istotnie się zwiększało przy wyjściowym niedoborze sodu w surowicy poniżej 125 mEq/l. W pracy nie podano, czy w trakcie przeszczepu był stosowany HEPATOLOGIA 2014 Zaburzenia jonowe w marskości wątroby stężony roztwór soli w celu wyrównywania niedoborów sodu. W innym dużym retrospektywnym badaniu oceniającym 379 przeszczepień wątroby stwierdzono ODS u 3 pacjentów spośród 12, u których wyjściowe stężenie sodu było mniejsze niż 127 mEq/l. Zwiększenie stężenia sodu w surowicy w trakcie operacji u pacjentów, u których wystąpił ODS, wynosiło średnio 21 mEq/l w porównaniu z 7 mEq/l u chorych, u których nie doszło do zaburzeń neurologicznych [18]. Nie zawsze jednak rozwój ODS wiąże się z szybkim wyrównywaniem stężenia sodu w trakcie zabiegu chirurgicznego. W kolejnej pracy stwierdzono, że spośród 4 pacjentów, u których wystąpił ODS, żadna osoba nie była leczona stężonymi preparatami chlorku sodu [19]. Przywrócenie pracy wątroby i wielkoobjętościowe przetoczenia izotonicznej soli fizjologicznej zwykle wystarczają do przynajmniej częściowej korekcji niedoboru sodu w surowicy pacjenta i mimo że całkowicie nie eliminują ryzyka wystąpienia ODS, to znacznie je zmniejszają [20]. HIPOKALIEMIA Hipokaliemia u pacjentów z marskością wątroby wiąże się z nadmierną utratą potasu z moczem z powodu leczenia moczopędnego lub nadmiernej utraty z przewodu pokarmowego ze względu na biegunkę bądź wymioty. Hipokaliemia, która może być związana również z alkalozą metaboliczną, ułatwia rozwój encefalopatii w dwóch mechanizmach: hipokaliemia zwiększa syntezę amoniaku w nerkach, a zasadowica powoduje wzrost stężenia niezjonizowanego amoniaku w surowicy. Dodatkowo potas jest podobnie osmotycznie aktywny jak sód. Podanie potasu zwiększa stężenie sodu w surowicy pacjentów z marskością wątroby powikłaną wodobrzuszem. Średnia i znaczna hipokaliemia ograniczają wydalanie sodu przez zwiększoną jego reabsorpcję w cewce proksymalnej [21]. HIPOMAGNEZEMIA Zaburzenia dotyczące stężenia magnezu w surowicy są zjawiskiem bardzo częstym. Stwierdza się je u około 12% pacjentów hospitalizowanych i do 60% pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Utrata magnezu z przewodu pokarmowego znacznie wzrasta w przewlekłych biegunkach czy przy przewlekłym stosowaniu omeprazolu równocześnie z diuretykami. Leczenie moczopędne i hipoalbuminemia predysponują do tego zaburzenia, podobnie jak hipokaliemia. Z tego powodu niedobory magnezu są często stwierdzane również u pacjentów z marskością wątroby. HEPATOLOGIA 2014 Dodatkowo temu zaburzeniu sprzyja przewlekłe nadużywanie alkoholu. Uszkodzenie cewek nerkowych stymulowane alkoholem powoduje zwiększenie wydalania magnezu i nasilenia niedoboru tego pierwiastka. Defekt ten jest odwracalny po 4 tygodniach abstynencji [22]. Nie jest to jednak główny mechanizm, który powoduje niedobór magnezu u pacjentów z przewlekłą chorobą alkoholową. Najważniejsze są niedobory pokarmowe, ostre zapalenie trzustki oraz biegunki. Źle kontrolowana cukrzyca, również często występujące schorzenie u pacjentów z marskością wątroby, wpływa na zwiększenie utraty magnezu z moczem. Po wyrównaniu cukrzycy następuje poprawa pod tym względem [23]. Istnieją przesłanki, choć nie jest to do końca udowodnione, że niedobory magnezu zaburzają wyrównywanie cukrzycy i powodują nasilanie jej powikłań, dlatego Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich rekomendacjach zaleca uzupełnianie niedoborów magnezu. PODSUMOWANIE Spośród zaburzeń jonowych hiponatremia jest najczęstszym i najpoważniejszym problemem u pacjentów z marskością wątroby. Jej nasilenie często koresponduje z niedomogą narządu. Niedobór sodu w surowicy jest także złym czynnikiem rokowniczym u tych pacjentów. Uważa się, że MELD-Na lepiej odzwierciedla ryzyko zgonu pacjenta z marskością wątroby niż MELD. Wskazaniem do uzupełniania sodu u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia wątroby, są objawy neurologiczne, które zwykle występują przy stężeniach sodu < 120 mEq/l. Taki poziom sodu uważa się za wskazanie do uzupełniania niedoboru. Zwiększanie stężenia sodu u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby stwarza problemy. Podstawową terapią powinno być ograniczenie spożycia płynów. Bywa to niezwykle trudne, zwłaszcza w zaawansowanym stadium choroby. Ponadto, aby rzeczywiście ograniczenia dotyczące ilości płynów spowodowały zwiększenie stężenia sodu, ilość wypijanych płynów powinna być mniejsza niż ilość wydalanego moczu, która w schyłkowej niewydolności wątroby jest zwykle mała. Ssanie kostek lodu bądź lizaków może być pomocne u pacjentów z dużym pragnieniem. Wyrównywanie niedoborów sodu w surowicy musi być ostrożne (4–6 mEq/l/dobę, nie przekraczając 9 mEq/ l/dobę). Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub kandydaci do tego zabiegu, u których stwierdza się stężenie sodu w surowicy poniżej 130 mEq/l, powinni mieć częściowo uzupełniany sód, aby przed zabiegiem jego niedobór w surowicy nie był znaczny. Przeszczep wątroby szybko przywraca właściwą pracę 63 Ewa Karpińska narządu, dlatego podawane w czasie zabiegu duże objętości izotonicznych płynów najczęściej wystarczają do wyrównania niedoborów jonów sodu w surowicy. Małe stężenie sodu w surowicy u pacjentów przed przeszczepem wątroby (szczególnie poniżej 130 mEq/l) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju ODS, czyli ciężkich zaburzeń neurologicznych, które występują krótko po transplantacji. Przedoperacyjne stopniowe uzupełnianie sodu zmniejsza ryzyko wystąpienia ODS. PIŚMIENNICTWO 1. Ginès P, Guevara M. Hyponatremia in cirrhosis: pathogenesis, clinical significance, and management. Hepatology 2008; 48: 1002-10. 2. Arroyo V, Clària J, Saló J, Jiménez W. Antidiuretic hormone and the pathogenesis of water retention in cirrhosis with ascites. Semin Liver Dis 1994; 14: 44-58. 3. Groszmann RJ. Hyperdynamic circulation of liver disease 40 years later: pathophysiology and clinical consequences. Hepatology 1994; 20: 1359-63. 4. Sherlock S, Senewiratne B, Scott A, Walker JG. Complications of diuretic therapy in hepatic cirrhosis. Lancet 1966; 1: 1049-52. 5. Angeli P, Wong F, Watson H, et al.; CAPPS Investigators. Hyponatremia in cirrhosis: results of a patient population survey. Hepatology 2006; 44: 1535-42. 6. Papadakis MA, Fraser CL, Arieff AI. Hyponatraemia in patients with cirrhosis. Q J Med 1990; 76: 675-88. 7. Heuman DM, Abou-Assi SG, Habib A, et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death. Hepatology 2004; 40: 802-10. 8. Biggins SW, Rodriguez HJ, Bacchetti P, et al. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 32-9. 9. Ruf AE, Kremers WK, Chavez LL, et al. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone. Liver Transpl 2005; 11: 336-43. 10.Kim WR, Biggins SW, Kremers WK, et al. Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list. N Engl J Med 2008; 359: 1018-26. 11.Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006; 355: 2099-112. 12.Tsuboi Y, Ishikawa S, Fujisawa G, et al. Therapeutic efficacy of the non-peptide AVP antagonist OPC-31260 in cirrhotic rats. Kidney Int 1994; 46: 237-44. 13.Higashihara E, Torres VE, Chapman AB, et al. Tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: three years’ experience. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2499-507. 14.Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012; 367: 2407-18. 15.Samsca (Tolvaptan): Drug Safety Communication – FDA Limits Duration and Usage Due To Possible Liver Injury Leading to Organ Transplant or Death. http://www.fda.gov/Safety/ MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm350185.htm 16.Karp BI, Laureno R. Pontine and extrapontine myelinolysis: a neurologic disorder following rapid correction of hyponatremia. Medicine (Baltimore) 1993; 72: 359-73. 64 17.Yun BC, Kim WR, Benson JT, et al. Impact of pretransplant hyponatremia on outcome following liver transplantation. Hepatology 2009; 49: 1610-5. 18.Wszolek ZK, McComb RD, Pfeiffer RF, et al. Pontine and extrapontine myelinolysis following liver transplantation. Relationship to serum sodium. Transplantation 1989; 48: 1006-12. 19.Abbasoglu O, Goldstein RM, Vodapally MS, et al. Liver transplantation in hyponatremic patients with emphasis on central pontine myelinolysis. Clin Transplant 1998; 12: 263-9. 20.Bonham CA, Dominguez EA, Fukui MB, et al. Central nervous system lesions in liver transplant recipients: prospective assessment of indications for biopsy and implications for management. Transplantation 1998; 66: 1596-604. 21.Elkjaer ML, Kwon TH, Wang W, et al. Altered expression of renal NHE3, TSC, BSC-1, and ENaC subunits in potassium-depleted rats. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 283: F1376-88. 22.De Marchi S, Cecchin E, Basile A, et al. Renal tubular dysfunction in chronic alcohol abuse: effects of abstinence. N Engl J Med 1993; 329: 1927-34. 23.Tong GM, Rude RK. Magnesium deficiency in critical illness. J Intensive Care Med 2005; 20: 3-17. HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 65–72DOI: PRACA POGLĄDOWA Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne Prehepatic portal hypertension Andrzej Pawełas Klinika Gastroenterologii i Hepatologii CMKP, Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: lek. med. Andrzej Pawełas, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii CMKP, Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa, tel.: +48 22 546 23 28, faks: +48 22 546 30 35, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne jest stanem klinicznym, w którym wskutek zwiększonego oporu dla przepływu krwi wrotnej w odcinku przedwątrobowym lub zwiększonego napływu krwi do łożyska trzewnego dochodzi do podwyższenia ciśnienia w krążeniu wrotnym i określonych konsekwencji klinicznych (krwotok z żylaków przełyku i żołądka, wodobrzusze, splenomegalia, rzadziej encefalopatia wrotna). Jest to najczęstszy rodzaj nadciśnienia wrotnego u dzieci i drugi co do częstości występowania u dorosłych. Zazwyczaj jest wyrazem zakrzepicy lub zwężenia żyły wrotnej, do której prowadzą czynniki miejscowe (guzy i stany zapalne jamy brzusznej) i wrodzona lub nabyta trombofilia. Diagnostyka zakrzepicy żyły wrotnej obejmuje badania obrazowe (USG metodą Dopplera, TK, RM) oceniające zasięg i miejscowe przyczyny zakrzepicy oraz badania laboratoryjne pod kątem trombofilii. Podstawą terapii ostrej postaci zakrzepicy żyły wrotnej jest leczenie przeciwzakrzepowe, natomiast postaci przewlekłej – profilaktyka i leczenie powikłań (krwotok z żylaków przełyku, wodobrzusze). Izolowana zakrzepica żyły śledzionowej, występująca najczęściej u osób z guzami i zapaleniami trzustki, jest przyczyną tzw. lewostronnego nadciśnienia wrotnego (żylaki dna żołądka, splenomegalia) i nie wymaga swoistej terapii. Wrodzone lub nabyte trzewne przetoki tętniczo-żylne oraz znaczna splenomegalia są rzadką przyczyną przedwątrobowego nadciśnienia wrotnego wskutek zwiększonego napływu krwi do łożyska trzewnego – postępowanie obejmuje odpowiednio embolizację przetoki technikami radiologii interwencyjnej lub leczenie choroby podstawowej. SŁOWA KLUCZOWE: przedwątrobowe nadciśnienie wrotne, zakrzepica żyły wrotnej, przekształcenie jamiste żyły wrotnej, cholangiopatia wrotna, pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej. ABSTRACT Prehepatic portal hypertension is a clinical condition, where the site of block for portal flow is localized before blood reaches the liver. It is the most frequent form of portal hypertension in children and the second in adults. Multiple local and systemic prothrombotic conditions lead to occlusion of portal, mesenteric and splenic vein. Diagnosis is made clinically with support of cross-sectional imaging (Doppler US, CT and MRI). In acute non-cirrhotic portal vein thrombosis anticoagulation in most cases leads to recanalization of portal vein. The management of chronic forms of portal vein occlusion (portal cavernoma) is focused on prevention and treatment of portal hypertension complications (variceal hemorrhage, ascites). Congenital or acquired splanchnic arterio-venous fistula and massive splenomegaly can also lead do prehepatic portal hypertension due to increased blood inflow. The former in treated by embolization of fistula during interventional radiology procedures, the latter by treating underlying condition. KEY WORDS: prehepatic portal hypertension, portal vein thrombosis, cavernoma, portal biliopathy, extrahepatic portal venous obstruction. WSTĘP Nadciśnienie wrotne (NW) to stan kliniczny, w którym wskutek zwiększonego oporu dla przepływu krwi wrotnej i/lub zwiększonego napływu krwi do łożyska HEPATOLOGIA 2014 trzewnego dochodzi do podwyższenia ciśnienia w krążeniu wrotnym, co może prowadzić do określonych konsekwencji klinicznych, takich jak krwotok z żylaków przełyku i żołądka, wodobrzusze, splenomegalia czy encefalopatia wrotna [1]. 65 Andrzej Pawełas Klasyczny podział nadciśnienia wrotnego jest oparty na anatomicznej lokalizacji bloku dla przepływu krwi wrotnej i wyróżnia NW przedwątrobowe, wątrobowe i pozawątrobowe; bardziej szczegółowy podział NW wątrobowego obejmuje dodatkowo blok przedzatokowy, zatokowy i pozazatokowy. Powyższa klasyfikacja ma jednak charakter patofizjologiczny, natomiast w określonych sytuacjach klinicznych mechanizm NW ma charakter złożony, np. alkoholowa choroba wątroby może powodować NW wątrobowe z trzema ww. rodzajami bloku, marskość wątroby powikłana zakrzepicą żyły wrotnej powoduje NW o charakterze wątrobowym i przedwątrobowym. W NW przedwątrobowym zaburzenia hemodynamiczne dotyczą krążenia wrotnego na odcinku od śledziony i jelit do rozgałęzień żyły wrotnej we wnęce wątroby i w pomiarach inwazyjnych, niestosowanych rutynowo w klinice, charakteryzują się podwyższonym ciś TABELA 1. Przyczyny przedwątrobowego nadciśnienia wrotnego [1] – pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej (EHPVO) – zakrzepica żyły wrotnej – zakrzepica żyły śledzionowej – przetoka tętniczo-żylna naczyń trzewnych – znaczna splenomegalia TABELA 2. Przyczyny i częstość występowania pozawątrobowej niedrożności żyły wrotnej i zakrzepicy żyły wrotnej [4] Przyczyna 66 Częstość [%] trombofilia: – pierwotne zespoły mieloproliferacyjne – mutacja Leiden czynnika V – mutacja genu protrombiny – mutacja genu MTHFR – hiperhomocysteinemia – niedobór białka C – niedobór białka S – niedobór antytrombiny III – zespół antyfosfolipidowy – nocna napadowa hemoglobinuria 3–42 3–14 0–21 0–21 11–19 3–41 2–38 0–41 1–13 0–2 miejscowe stany zapalne: – zapalenie trzustki – zakażenie wewnątrzbrzuszne – ropień wątroby 4–19 5–36 0–4 uszkodzenie żyły wrotnej: – urazy i zabiegi wewnątrzbrzuszne – cewnikowanie żyły pępkowej – zakażenie żyły pępkowej 5–17 0–2 <1 pozostałe: – ciąża – doustne leki antykoncepcyjne – stan po przeszczepieniu wątroby – idiopatyczne 0–2 3–19 1,5 23–68 nieniem w żyle wrotnej (portal vein pressure – PVP) przy prawidłowym gradiencie ciśnień żył wątrobowych (hepatic vein pressure gradient – HVPG). Najczęstsze przyczyny NW przedwątrobowego przedstawiono w tabeli 1. Głównymi przyczynami NW są marskość wątroby i schistosomiaza, natomiast dane epidemiologiczne wskazują, że NW przedwątrobowe jest podstawową przyczyną NW u dzieci i drugą u dorosłych. Mimo to większość badań dotyczących przedwątrobowego NW stanowią prospektywne badania kohortowe, a nie badania kliniczne z randomizacją (poza zakrzepicą żyły wrotnej o podłożu marskości wątroby). Przedwątrobowe NW należy podejrzewać u dzieci i dorosłych, jeśli stwierdza się cechy zakrzepicy w krążeniu wrotnym i/lub powikłania NW (żylaki przełyku i żołądka, splenomegalia, hipersplenizm), którym nie towarzyszą nieprawidłowości laboratoryjne świadczące o miąższowej chorobie wątroby lub ograniczeniu rezerwy czynnościowej narządu, a w badaniach obrazowych nie ma cech przebudowy marskiej wątroby. Ponadto, w przeciwieństwie do marskości wątroby, przebyte epizody dekompensacji, np. w przebiegu krwotoku do górnego odcinka przewodu pokarmowego, są dobrze tolerowane, choć w ich trakcie może dochodzić do przejściowego wzrostu „prób wątrobowych” lub pojawienia się wodobrzusza. W niniejszym artykule omówiono najczęstsze przyczyny NW przedwątrobowego, ich obraz kliniczny, zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z uwzględnieniem dostępnych wytycznych, opublikowanych przez Amerykańskie Towarzystwo Badań nad Chorobami Wątroby (American Association for the Study od Liver Diseases – AASLD) i grupę roboczą ds. nadciśnienia wrotnego (tzw. konsensus Baveno) [2–5]. ZAKRZEPICA ŻYŁY WROTNEJ Zakrzepica żyły wrotnej (portal vein thrombosis – PVT) jest podstawową przyczyną przedwątrobowego NW u dorosłych i dzieci; stwierdza się ją nawet u 1% osób poddawanych autopsji. Postaci ostra i przewlekła PVT są z klinicznego punktu widzenia tą samą chorobą, wywoływaną przez te same czynniki, jednak o różnym obrazie klinicznym i odmiennym postępowaniu. Pewne odmienności postępowania dotyczą także dzieci z PVT w przebiegu marskości wątroby i po przeszczepieniu wątroby [6]. U 30% osób z PVT do rozwoju choroby dochodzi wskutek obecności czynników lokalnych, takich jak marskość wątroby powodująca zwolnienie przepływu wrotnego, nowotwory wątroby i dróg żółciowych oraz nowotwory pozostałych narządów naciekające lub uciskające żyłę wrotną, stany zapalne, urazy i zabiegi operacyjne jamy brzusznej. U pozostałych HEPATOLOGIA 2014 Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne osób stwierdza się trombofilię wrodzoną (polimorfizmy genetyczne, niedobory naturalnych inhibitorów krzepnięcia) lub nabytą (przewlekłe choroby mieloproliferacyjne, nowotwory, stany zapalne, ciąża, antykoncepcja hormonalna). U 36% osób występuje skojarzenie lokalnych i ogólnych czynników wywołujących [7, 8]. Szczegółowe zestawienie czynników wywołujących PVT i częstość ich występowania u dorosłych przedstawiono w tabeli 2. Objawy kliniczne Ostra PVT będąca skutkiem nagłego powstania zakrzepu w żyle wrotnej objawia się bólami brzucha lub bólami okolicy lędźwiowej o nagłym początku lub kilkudniowej dynamice, którym może towarzyszyć wzdęcie, wodobrzusze, gorączka i inne cechy tzw. uogólnionej odpowiedzi zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS). U niektórych osób choroba przebiega bez objawów, ponieważ nasilenie objawów zależy od dynamiki powstawania zakrzepicy, stopnia niedrożności (całkowita lub częściowa) i obecności wcześniej rozwiniętego krążenia obocznego (w przypadku nałożenia ostrej PVT na przewlekłą PVT). Objęcie procesem zakrzepowym żył krezkowych przy braku rekanalizacji lub wytworzenia krążenia obocznego grozi niedokrwieniem i martwicą jelit, czego wyrazem jest utrzymywanie się bólów brzucha i niedrożności oraz pojawienie się kwasicy i niewydolności wielonarządowej. Szczególną postacią PVT jest ropne zapalenie żyły wrotnej (pylephlebitis) przebiegające z objawami posocznicy (bakteriemia, wysoka gorączka, dreszcze) i mogące prowadzić do ropni wątroby i wstrząsu septycznego. Odmienny przebieg ma postać przewlekła PVT, której synonimem jest przekształcenie jamiste żyły wrotnej (portal cavernoma). Stanowi odległą konsekwencję przebytej ostrej PVT w postaci sieci krążenia obocznego wrotno-wrotnego omijającej niedrożny odcinek żyły wrotnej we wnęce wątroby. Objawy tej postaci choroby wynikają z NW i rozwoju krążenia obocznego (krwawienie z żylaków przełyku, splenomegalia, hipersplenizm). Inne objawy, takie jak wodobrzusze i encefalopatia wątrobowa, przy braku marskości wątroby, występują rzadko i dotykają głównie osób starszych, z niewydolnością nerek, po epizodzie dekompensacji spowodowanym zakażeniem lub krwawieniem do przewodu pokarmowego [2–6]. Diagnostyka Ultrasonografia (USG) wykonywana przez doświadczonego i zaznajomionego ze wskazaniami ultrasonografistę jest podstawowym badaniem służącym roz- HEPATOLOGIA 2014 TABELA 3. Diagnostyka trobofilii w zakrzepicy żyły wrotnej [3] Rodzaj trombofilii Rozpoznanie pierwotne zespoły mieloproliferacyjne – mutacja V617F genu JAK2 (granulocyty krwi obwodowej) – badanie szpiku mutacja Leiden czynnika V – oporność na aktywowane białko C – mutacja R605Q czynnika V mutacja genu protrombiny – mutacja G20210A genu protrombiny niedobór antytrombiny III – zwiększone stężenie antytrombiny III i prawidłowe stężenie protrombiny – wywiady rodzinne niedoboru ATIII hiperhomocysteinemia – zwiększone stężenie homocysteiny niedobór białka S – zmniejszone stężenie białka S i prawidłowe stężenie protrombiny – wywiady rodzinne niedoboru białka S niedobór białka C – zmniejszone stężenie białka C i prawidłowe stężenie protrombiny – wywiady rodzinne niedoboru białka C zespół antyfosfolipidowy – kryteria diagnostyczne choroba Behceta – kryteria diagnostyczne nocna napadowa hemoglobinuria – cytometria przepływowa krwi obwodowej (brak CD55 i CD59 w rozroście klonalnym komórek krwi obwodowej) – test Hama – test cukrozowy ciąża – wywiady doustne leki antykoncepcyjne – wywiady poznaniu lub wykluczeniu PVT. Cechami ostrej PVT w USG są poszerzenie żyły wrotnej i uwidocznienie w świetle naczynia hipoechogenicznego materiału, a w badaniu metodą Dopplera brak przepływu w żyle wrotnej. Przewlekła PVT w USG charakteryzuje się brakiem światła żyły wrotnej. W miejscu odpowiadającym jej lokalizacji we wnęce wątroby stwierdza się krętą sieć krążenia obocznego (przekształcenie jamiste żyły wrotnej); dodatkowo mogą być obecne inne cechy nadciśnienia wrotnego, takie jak wodobrzusze, splenomegalia, krążenie oboczne w okolicy wnęki śledziony. Przewaga wielofazowej tomografii komputerowej (TK) i rezonansu magnetycznego (RM) nad USG wynika z mniejszej zależności od umiejętności operatora, możliwości oceny czasu trwania i zasięgu (zajęcie żył krezkowych) zakrzepicy oraz oceny niedokrwienia jelita cienkiego. Obraz ostrej i przewlekłej PVT przedstawiono na rycinach 1. i 2. Diagnostyka PVT, oprócz powyższych badań obrazowych dokumentujących obecność i zasięg zakrzepicy, jej następstwa oraz występowanie miejscowych czynników wywołujących, powinna równolegle obejmować 67 Andrzej Pawełas 68 RYCINA 1. Rezonans magnetyczny jamy brzusznej. Obraz T1-zależny. Badanie dynamiczne po podaniu kontrastu dożylnego – faza żylna. Przekrój poprzeczny. Zakrzepica pnia i lewej gałęzi żyły wrotnej u 61-letniego mężczyzny z rakiem wątrobowokomórkowym lewego płata wątroby na podłożu marskości alkoholowej wątroby. Żylaki przełyku i dna żołądka (niewidoczne na zdjęciu) RYCINA 2. Tomografia komputerowa jamy brzusznej. Badanie wielofazowe po podaniu kontrastu dożylnego – faza żylna. Przekrój poprzeczny. Przekształcenie jamiste żyły wrotnej, wodobrzusze i splenomegalia u 37-letniej kobiety po resekcji okolicy krętniczo-kątniczej z powodu zwężenia w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna, stosującej antykoncepcję hormonalną. Żylaki przełyku i dna żołądka (niewidoczne na zdjęciu) ocenę pod kątem nabytej i wrodzonej trombofilii, także u osób ze zidentyfikowanym czynnikiem miejscowym (z wyjątkiem marskości wątroby i nowotworów jamy brzusznej). W pierwszej kolejności u dorosłych należy wykluczyć przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne (25–30% przyczyn trombofilii) (czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość samoistna, przewlekła mielofibroza) dotychczas utajone i manifestujące się po raz pierwszy jako PVT. Obraz morfologiczny krwi obwodowej może nie być typowy dla tych chorób ze względu na współistniejącą, związaną z NW, splenomegalię i pokrwotoczną niedokrwistość z niedoboru żelaza, dlatego ocena powinna zawsze obejmować oznaczanie mutacji V617F w genie kinazy JAK2, a w przypadku wyniku ujemnego – badanie histopatologiczne i cytogenetyczne szpiku kostnego. Rozpoznanie pozostałych trombofilii uwarunkowanych wrodzonym niedoborem naturalnych inhibitorów krzepnięcia (białko C, białko S, antytrombina III) w przypadku cech niewydolności wątroby lub SIRS bywa także utrudnione ze względu na wpływ tych stanów na aktywność powyższych czynników. W wybranych przypadkach może być pomocne badanie krewnych pierwszego stopnia ze względu na genetyczny charakter niedoborów [2–6]. W diagnostyce przewlekłej PVT wykonuje się badania endoskopowe w celu wykrycia żylaków, oceny ryzyka wystąpienia krwotoku i wdrożenia odpowiedniego postępowania. Leczenie Cel terapii ostrej PVT, którym jest rekanalizacja pnia i co najmniej jednej gałęzi żyły wrotnej, niedopuszczenie do rozwoju konsekwencji NW i martwicy jelita, osiąga się za pomocą leczenia przeciwzakrzepowego nawet u 90% osób po upływie 6 miesięcy; spontaniczna rekanalizacja żyły wrotnej należy do rzadkości. Leczenie należy rozważyć także u osób z bezobjawową ostrą postacią PVT. Terapię rozpoczyna się za pomocą podawanych podskórnie heparyn drobnocząsteczkowych w dawce leczniczej (low molecular weight heparins – LMWH), a następnie przechodzi się na doustne antykoagulanty z grupy antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists – VKA), stosowane pod kontrolą INR (docelowo: 2–3) przez okres 3–6 miesięcy. Wprowadzenie VKA na ogół jest możliwe po ustabilizowaniu stanu ogólnego i oddaleniu możliwości interwencji chirurgicznej. Część chorych z niepełną rekanalizacją po zakończeniu powyższego leczenia może odnieść korzyść z jego przedłużenia o kolejne 6 miesięcy. Osoby ze stałą trombofilią powinny być leczone bezterminowo. W przypadku wystąpienia objawów SIRS należy rozważyć antybiotykoterapię dożylną o szerokim spektrum obejmującą bakterie Gram-ujemne i florę beztlenową, a w przypadku martwicy jelita konieczna jest pilna laparotomia z resekcją zmienionego fragmentu jelita i ewentualnie trombektomią w żyle wrotnej [9–11]. HEPATOLOGIA 2014 Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne Głównymi celami leczenia przewlekłej PVT są profilaktyka i terapia krwotoków z żylaków przełyku i dna żołądka oraz leczenie innych następstw NW, takich jak wodobrzusze, hipersplenizm, encefalopatia wrotna. Postępowanie to zasadniczo nie różni się od zalecanego w przypadku NW w przebiegu marskości wątroby i ujęte jest w opublikowanych odrębnie wytycznych. Leczenie przeciwzakrzepowe w przewlekłej lub ostrej PVT w przebiegu marskości wątroby nie jest rutynowo stosowane za wyjątkiem stałej trombofilii, zakrzepicy obejmującej dodatkowo żyły krezkowe, przebytego niedokrwienia jelit i osób oczekujących na przeszczepienie wątroby. Warunkiem stosowania tej terapii jest jednak wdrożenie profilaktyki pierwotnej lub wtórnej krwotoku z żylaków przełyku, tzn. po osiągnięciu odpowiedniej redukcji ciśnienia tętniczego i tętna w trakcie terapii β-adrenolitykiem lub po około 2 tygodniach od zakończenia leczenia endoskopowego żylaków przełyku lub żołądka, co wiąże się jednak z kilku-, kilkunastotygodniowym opóźnieniem leczenia i mniejszą szansą na rekanalizację [12, 13]. W związku z porównywalną z leczeniem przeciwzakrzepowym skutecznością, ale większym ryzykiem wystąpienia powikłań, w tym o charakterze krwotocz nym, w leczeniu ostrej postaci PVT (z wyjątkiem PVT u osób po przeszczepieniu wątroby) nie stosuje się rutynowo leków trombolitycznych podawanych obwodowo i do żyły wrotnej, angioplastyki, przezszyjnych wewnątrzwątrobowych przetok wrotno-czczych (transjugular intrahepatic portocaval shunt – TIPS). ZAKRZEPICA ŻYŁY ŚLEDZIONOWEJ Izolowana zakrzepica żyły śledzionowej jest powodem tzw. lewostronnego lub regionalnego NW. Sąsiedztwo anatomiczne trzustki sprawia, że choroby tego narządu (nowotwory, zapalenia) stanowią większość przyczyn zakrzepicy żyły śledzionowej wskutek ucisku naczynia lub trombofilii. Częstość występowania tego powikłania koreluje z ciężkością ostrego zapalenia trzustki (OZT) lub przewlekłego zapalenia trzustki (PZT) i obecnością innych powikłań miejscowych, takich jak martwica, zbiorniki płynowe, pseudotorbiele. Mieści się w zakresie 1–24% dla OZT i 5–37% dla PZT. Jeśli nie dojdzie do zakrzepicy żył krezkowych i objawów niedokrwienia jelit, obraz kliniczny (głównie bóle brzucha) maskowany jest przez objawy choroby zasadniczej, a rozpoznanie ustalane przypadkowo podczas badania obrazowego wykonywanego z powodu zapalenia trzustki i jego powikłań (ryc. 3.). Odległą konsekwencją zakrzepicy żyły śledzionowej może być splenomegalia lub hipersplenizm oraz krwawienie z żylaków dna żołądka (odpowiednio 52–71%, 53% i 12,3% przypadków). Żylaki przełyku występują rzadziej z powodu HEPATOLOGIA 2014 RYCINA 3. Tomografia komputerowa jamy brzusznej. Badanie wielofazowe po podaniu kontrastu dożylnego – faza żylna. Przekrój poprzeczny. Zakrzepica żyły śledzionowej i rozwinięte krążenie oboczne w okolicy śledziony i żołądka u 21-letniego mężczyzny po przebytym kilkukrotnie ostrym zapaleniu trzustki powikłanym torbielami pozapalnymi i stenozą odźwiernika. Żylaki dna i trzonu żołądka (niewidoczne na zdjęciu) innej topografii krążenia obocznego niż w przypadku zakrzepicy pnia żyły wrotnej czy marskości wątroby. Wodobrzusze pojawia się rzadziej, głównie po epizodzie krwotoku lub przy współistnieniu marskości wątroby. Opinie dotyczące konieczności leczenia przeciwzakrzepowego są niejednoznaczne. Ze względu na częsty bezobjawowy przebieg i spontaniczną rekanalizację u 30% chorych większość ośrodków nie stosuje antykoagulacji w izolowanej zakrzepicy żyły śledzionowej [14]. PRZETOKI TĘTNICZO-ŻYLNE NACZYŃ TRZEWNYCH Przetoki tętniczo-żylne naczyń trzewnych (inaczej przetoki tętniczo-wrotne), będące nieprawidłowymi połączeniami między wysokociśnieniowymi tętnicami trzewnymi (głównie tętnica wątrobowa lub śledzionowa, rzadziej tętnica krezkowa górna i dolna oraz ich gałęzie) a niskociśnieniowym układem wrotnym (głównie żyła wrotna i żyła śledzionowa, rzadziej żyły krezkowe górna i dolna), są rzadką przyczyną przedwątrobowego NW w mechanizmie zwiększonego napływu trzewnego. Mogą mieć charakter wrodzony lub nabyty i przebiegać przez wiele lat bezobjawowo lub prowadzić do szybkiego rozwoju NW i jego powikłań, takich jak żylaki przełyku, żołądka, żylaki ektopowe, wodobrzusze, krwotok. U niektórych osób występują objawy niewydolności krążenia wskutek krążenia hiperkinetycznego, a przy dłużej trwającej przetoce – adaptacyjnego włóknienia wątroby wskutek tzw. arterializacji krążenia wrotnego. Zmiany nabyte są najczęściej skutkiem tępego urazu jamy brzusznej, 69 Andrzej Pawełas zabiegów inwazyjnych (biopsja gruboigłowa wątroby, cholangiografia przezskórna, operacje w obrębie jamy brzusznej), nowotworów (głównie pierwotne nowotwory wątroby i trzustki) lub przebicia się tętniaka do sąsiadującego naczynia żylnego (najczęściej tętniak tętnicy śledzionowej) [15, 16]. Przetokę tętniczo-wrotną jako przyczynę przedwątrobowego NW należy podejrzewać u osób z wyżej wymienionymi czynnikami ryzyka i obecnością szmeru naczyniowego w jamie brzusznej. Wstępne podejrzenie przetoki może potwierdzić USG z obrazowaniem metodą Dopplera (spektrum przepływu tętniczego w krążeniu wrotnym), natomiast dokładne zobrazowanie układu naczyniowego umożliwia badanie arteriograficzne pnia trzewnego i tętnic krezkowych (arteriografia klasyczna lub z użyciem TK lub RM). W leczeniu przetok tętniczo-wrotnych stosuje się metody radiologii interwencyjnej (embolizacja), a w przypadku ich nieskuteczności – chirurgiczne podwiązanie naczyń zaopatrujących połączone z resekcją ektopowych żylaków [17, 18]. SPLENOMEGALIA W niektórych sytuacjach splenomegalia może być przyczyną, a nie skutkiem przedwątrobowego NW. W przypadku znacznej splenomegalii w przebiegu chorób rozrostowych szpiku i układu chłonnego, chorób spichrzeniowych lub nawrotowej malarii (tzw. izolowana tropikalna splenomegalia w rejonach endemicznych malarii) powiększony narząd zaopatrywany jest przez zwiększoną ilość krwi tętniczej poprzez tętnicę śledzionową, która nie może być efektywnie odprowadzona przez żyłę śledzionową. W efekcie dochodzi do regionalnego NW w obszarze żyły śledzionowej i powstania krążenia obocznego z wykorzystaniem żył zaotrzewnowych i żył żołądkowych krótkich, objawiającego się kolaterami w okolicy wnęki śledziony, żylakami przełyku i dna żołądka oraz gastropatią wrotną. Elementem obrazu klinicznego może być także hepatomegalia (w zależności od choroby podstawowej) lub cytopenia (wyraz hipersplenizmu lub choroby podstawowej). W badaniach obrazowych stwierdza się poszerzenie żyły wrotnej i śledzionowej z zachowaną drożnością tych naczyń. Postępowanie obejmuje przede wszystkim leczenie choroby podstawowej [19, 20]. SYTUACJE SZCZEGÓLNE Pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej Pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej (extrahepatic portal vein obstruction – EHPVO) zgodnie z ustaloną definicją oznacza częściową lub całkowitą 70 niedrożność zewnątrzwątrobowej części żyły wrotnej, której może towarzyszyć niedrożność wewnątrzwątrobowych gałęzi żyły wrotnej i żyły krezkowej górnej i śledzionowej. Pojęcie to nie obejmuje izolowanej zakrzepicy żyły śledzionowej i krezkowej górnej [21]. Zagadnienie to bywa omawiane odrębnie w wytycznych ze względu na jego znaczenie oraz nieco odmienną etiologię i obraz kliniczny u pacjentów pediatrycznych w stosunku do omówionej wyżej zakrzepicy układu wrotnego u osób dorosłych. Kolejnym powodem jest potrzeba podkreślenia braku związku przyczynowego z marskością i nowotworami wątroby oraz uwzględnienie w definicji konsekwencji przewlekłej niedrożności w postaci przekształcenia jamistego żyły wrotnej. Ze względu na powyższe uwagi należy stwierdzić, że określenia EHPVO i PVT w części przypadków dotyczą tego samego problemu. Pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej jest najczęstszą przyczyną NW u dzieci (70%) i ujawnia się najczęściej w 3. i 8. roku życia (dwa szczyty zachorowań) w postaci objawów NW, takich jak nawracające krwotoki do przewodu pokarmowego, niedokrwistość, splenomegalia. U niektórych osób EHPVO może mieć charakter wrodzony (zwężenie, atrezja, agenezja żyły wrotnej), czynnikiem ryzyka jest przebycie w okresie okołoporodowym cewnikowania i/lub zakrzepicy żyły pępkowej oraz ostre i nawracające zakażenia jamy brzusznej (w krajach rozwijających się), urazy i zabiegi chirurgiczne jamy brzusznej, ale najczęściej choroba ma charakter idiopatyczny (50%). Wyniki nowszych badań wskazują na częstą obecność współistniejącej wrodzonej lub nabytej trombofilii (28–62% przypadków). Epizod ostrej zakrzepicy żyły wrotnej bywa niezauważony i rozpoznanie ustala się z opóźnieniem w stadium odpowiadającym przewlekłej PVT (przekształcenie jamiste żyły wrotnej). Rokowanie jest dobre (10-letnie przeżycie sięga 100%), a chorobowość wynika z następstw NW. W związku z długo trwającym NW mogą wystąpić specyficzne powikłania, takie jak zahamowanie wzrostu (przyczyny: zmniejszona synteza czynników wzrostu i oporność na hormon wzrostu, zespół złego wchłaniania wtórny do enteropatii wrotnej, niedokrwistość, hipersplenizm), biliopatia wrotna i zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów wykazano też cechy minimalnej encefalopatii wrotnej i obniżenie jakości życia [22, 23]. Rozpoznanie ustala się na podstawie powyższego obrazu klinicznego i wyników badań obrazowych (USG, TK, RM) potwierdzających zakrzepicę lub przekształcenie jamiste żyły wrotnej. Biopsja wątroby nie jest potrzebna do rozpoznania, ale wykonuje się ją, gdy trzeba wykluczyć marskość wątroby lub istnieją wątpliwości diagnostyczne (nieprawidłowe „próby wątrobowe”). HEPATOLOGIA 2014 Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne Postępowanie obejmuje przede wszystkim profilaktykę i terapię krwawienia z żylaków przełyku i dna żołądka (obecne odpowiednio u 85–90% i 30–40% chorych). W przypadku niepowodzenia leczenia endoskopowego lub powikłań nadciśnienia wrotnego wytwarza się chirurgicznie shunt Rexa, łączący żyłę krezkową górną z lewą gałęzią żyły wrotnej z użyciem autologicznego przeszczepu naczyniowego z żyły szyjnej wewnętrznej. Połączenie to zapobiega zaburzeniom funkcji wątroby, biliopatii wrotnej oraz zaburzeniom wzrastania. Warunkiem jest obecność odpowiednio szerokich i drożnych naczyń żylnych (ocena przedoperacyjna za pomocą badań naczyniowych), w przypadku braku możliwości technicznych wykonuje się inne shunty wrotno-systemowe [24]. Biliopatia wrotna Biliopatia lub cholangiopatia wrotna to nieprawidłowy obraz wewnątrzwątrobowych i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych oraz pęcherzyka żółciowego spowodowany uciskiem kolaterali wrotno-wrotnych na drogi żółciowe u osoby z przewlekłym NW. W patogenezie bierze także udział uszkodzenie niedokrwienne związane z zakrzepicą wrotną i utrudnionym odpływem żylnym. Problem dotyczy głównie osób z przedwątrobowym NW (80–100% osób), ale zdarza się też w innych rodzajach NW (do 33% osób z marskością wątroby). U większości osób przebiega bezobjawowo; u osób z objawami choroby może występować żółtaczka, kolka żółciowa, bóle brzucha, zapalenia dróg żółciowych, hemobilia i wtórna marskość żółciowa [25]. Biliopatię wrotną należy podejrzewać u osób z przedwątrobowym NW, jeśli towarzyszą mu powyższe objawy kliniczne i/lub biochemiczne wykładniki cholestazy. Badaniem diagnostycznym z wyboru jest cholangiografia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance cholangiopancreatography – MRCP), obrazująca poszerzenia i zwężenia dróg żółciowych, ucisk przez kolaterale wrotno-wrotne, kamicę żółciową. Zmiany dotyczą głównie przewodu żółciowego wspólnego i lewego przewodu wątrobowego; w niektórych przypadkach wymagają różnicowania z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, rakiem zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i rakiem głowy trzustki. W leczeniu przypadków objawowych znajdują zastosowanie techniki endoskopowe (sfinkterotomia z rewizją dróg żółciowych w przypadku kamicy, rozszerzanie i protezowanie zwężeń). W przypadku niepowodzenia leczenia endoskopowego wykonuje się shunt wrotno-systemowy, a w dalszej kolejności hepatikojejunostomię. HEPATOLOGIA 2014 PODSUMOWANIE Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne jest stanem klinicznym, w którym wskutek zwiększonego oporu dla przepływu krwi wrotnej w odcinku przedwątrobowym lub zwiększonego napływu krwi do łożyska trzewnego dochodzi do podwyższenia ciśnienia w krążeniu wrotnym i określonych konsekwencji klinicznych (krwotok z żylaków przełyku i żołądka, wodobrzusze, splenomegalia, rzadziej encefalopatia wrotna). Jest to najczęstszy rodzaj nadciśnienia wrotnego u dzieci i drugi co do częstości występowania u dorosłych. Zazwyczaj jest wyrazem zakrzepicy lub zwężenia żyły wrotnej, do której prowadzą czynniki miejscowe (guzy i stany zapalne jamy brzusznej) i wrodzona lub nabyta trombofilia. Diagnostyka zakrzepicy żyły wrotnej obejmuje badania obrazowe (USG metodą Dopplera, TK, RM) oceniające zasięg i miejscowe przyczyny zakrzepicy oraz badania laboratoryjne pod kątem trombofilii. Podstawą terapii ostrej postaci zakrzepicy żyły wrotnej jest leczenie przeciwzakrzepowe, natomiast postaci przewlekłej – profilaktyka i leczenie powikłań (krwotok z żylaków przełyku, wodobrzusze). Izolowana zakrzepica żyły śledzionowej, występująca najczęściej u osób z guzami i zapaleniami trzustki, jest przyczyną tzw. lewostronnego nadciśnienia wrotnego (żylaki dna żołądka, splenomegalia) i nie wymaga swoistej terapii. Wrodzone lub nabyte trzewne przetoki tętniczo-żylne oraz znaczna splenomegalia są rzadką przyczyną przedwątrobowego nadciśnienia wrotnego wskutek zwiększonego napływu krwi do łożyska trzewnego – postępowanie obejmuje odpowiednio embolizację przetoki technikami radiologii interwencyjnej lub leczenie choroby podstawowej. PODZIĘKOWANIA Autor pracy pragnie wyrazić podziękowanie dr. Jakubowi Pałuckiemu z Zakładu Diagnostyki Obrazowej Centrum Onkologii w Warszawie za udostępnienie dokumentacji radiologicznej. PIŚMIENNICTWO 1.Bosch J, Berzigotti A, Seijo S, Reverter E. Assessing portal hypertension in liver diseases. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 7: 1-15. 2.de Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010; 53: 762-8. 3.DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G. AASLD Practice Guidelines: vascular disorders of the liver. Hepatology 2009; 49: 1729-64. 4.Khanna R, Sarin SK. Non-cirrhotic portal hypertension – diagnosis and management. J Hepatol 2014; 60: 421-41. 5.Plessier A, Rautou PE, Valla DC. Management of hepatic vascular diseases. J Hepatol 2012; 56 Suppl 1: S25-38. 71 Andrzej Pawełas 6.Parikh S, Shah R, Kapoor P. Portal vein thrombosis. Am J Med 2010; 123: 111-9. 7.Leebeek LW, Smalberg JH, Janssen HL. Prothrombotic disorders in abdominal vein thrombosis. Neth J Med 2010; 70: 400-5. 8.Smalberg JH, Arends LR, Valla DC, et al. Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 2012; 120: 4921-8. 9.Spaander VM, Van Buuren HR, Janssen HL. The management of non-cirrhotic non-malignant portal vein thrombosis and concurrent portal hypertension in adults. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: S203-9. 10.Delgado MG, Seijo S, Yepes I, et al. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 776-83. 11.Huard G, Bilodeau M. Management of anticoagulation for portal vein thrombosis in individuals with cirrhosis: a systematic review. Int J Hepatol 2012; ID 672986: 1-6. 12.Vashishtha C, Sarin SK. Anticoagulant therapy for portal vein thrombosis in liver: is it worth a buy? Gastroenterology 2012; 144: 848-51. 13.Confer BD, Hanouneh I, Gomes M, Alraies MC. Is anticoagulation appropriate for all patients with portal vein thrombosis? Cleveland Clin J Med 2013; 80: 611-3. 14.Nadkarni NA, Khanna S, Vege SS. Splanchnic venous thrombosis and pancreatitis. Pancreas 2013; 42: 924-31. 15.Siablis D, Papathanassiou ZG, Karnabatidis D, et al. Splenic arteriovenous fistula and sudden onset of portal hypertension as complications of a ruptured splenic artery aneurysm: successful treatment with transcatheter arterial embolization. A case study and review of the literature. World J Gastroenterol 2006; 26: 4264-6. 16.Baranda J, Pontes JM, Portela F, et al. Mesenteric arteriovenous fistula causing portal hypertension and bleeding duodenal varices. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 1223-5. 17.Bakoń L, Kwaśniewska-Rutczyńska A, Żmigrodzka A i wsp. Leczenie nadciśnienia wrotnego przedwątrobowego metodami radiologii interwencyjnej – opis przypadków. Videosurgery Miniinv 2006; 4: 163-74. 18.Kumar A, Ahuja CK, Vyas S, et al. Hepatic arteriovenous fistulae: role of interventional radiology. Dig Dis Sci 2012; 57: 2703-12. 19.Voros D, Mallas E, Antoniou A, et al. Splenomegaly and left sided portal hypertension. Ann Gastroenterol 2005; 18: 341-5. 20.Acharya S, Shukla S, Mahajan SN, et al. Hyperreactive malarial syndrome with noncirrhotic portal hypertension. Ann Trop Med Public Health 2010; 3: 75-7. 21.Sarin SK, Sollano JD, Chawla YK, et al. Consensus on extra-hepatic portal vein obstruction. Liver Int 2006; 26: 512-9. 22.El-Hamid NA, Taylor RM, Marinello D, et al. Aetiology and management of extrahepatic portal vein obstruction in children: King’s College Hospital experience. J Ped Gastroenterol Nutr 2008; 47: 630-4. 23.Weiss B, Shteyer E, Vivante A, et al. Etiology and long-term outcome of extrahepatic portal vein obstruction in children. World J Gastroenterol 2010; 39: 4968-72. 24.di Francesco F, Grimaldi C, de Ville de Goyet J. Meso-Rex Bypass – a procedure to cure prehepatic portal hypertension: the insight and the inside. J Am Coll Surg 2014; 218: e23-36. 25.Dhiman RK, Behera A, Chawla YK, et al. Portal hypertensive biliopathy. Gut 2007; 56: 1001-8. 72 HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 73–82DOI: PRACA POGLĄDOWA Ostra niewydolność wątroby Acute liver failure Maciej Jabłkowski Jolanta Białkowska Wojewódzki Specjalistyczny Szpital im. Dr. Wł. Biegańskiego, Oddział Chorób Zakaźnych i Chorób Przewodu Pokarmowego, Klinika Chorób Zakaźnych i Chorób Wątroby, Uniwersytet Medyczny Łódź, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr hab. n. med. Maciej Jabłkowski, prof. nadzw., Wojewódzki Specjalistyczny Szpital im. Dr. Wł. Biegańskiego, Oddział Chorób Zakaźnych i Chorób Przewodu Pokarmowego, Klinika Chorób Zakaźnych i Chorób Wątroby, Uniwersytet Medycznego w Łodzi, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, tel.: +48 42 251 62 99, faks: +48 42 251 60 06, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Ostra niewydolność wątroby (ONW) opisuje zespół objawów klinicznych związanych z nagłym zaprzestaniem normalnego funkcjonowania wątroby, charakteryzujących się rozwojem koagulopatii, encefalopatii u uprzednio zdrowej osoby w ciągu 6 miesięcy od pojawienia się objawów. Rozpoznanie, które wśród wielu różnych przyczyn jest odpowiedzialne za wywołane następstwa, stanowi pierwszy etap na drodze do świadomego stawiania prognoz i wyboru terapeutycznej opcji. Jednak właściwa identyfikacja przyczyny choroby może się okazać zadaniem trudnym, a czasami niemożliwym. Etiologie choroby również wykazują znaczące zróżnicowanie i to w skali światowej, szczególnie uwidocznione w porównaniach między krajami Zachodu i krajami rozwijającymi się. W Europie i w Ameryce Północnej, duża liczba przypadków ostrego zapalenia wątroby jest wywoływana przez przedawkowanie lub reakcje idiosynkrazji na leki paracetamolu, podczas gdy szereg doniesień z badań prowadzonych w krajach rozwijających się w Azji i Afryce obwinia choroby o podłożu wirusowym, szczególnie wirusowe zapalenia wątroby typu B i E. Określenie etiologii jest istotne z dwóch przyczyn: 1) zalecenia do stosowania stanowiących antidotum substancji lub leków są możliwe po ustaleniu diagnozy i 2) rozpoznanie przyczyny to początek istotnej drogi do prognozowania wyniku. Ostra niewydolność wątroby może być związana z szybko postępującą niewydolnością wielonarządową i wyniszczającymi powikłaniami; jednak obserwuje się ogólną poprawę wyników klinicznych dzięki procedurze przeszczepiania wątroby ze wskazań nagłych. Pojawiają się podstawy naukowe dla działań praktycznych w zakresie leczenia podtrzymującego oraz pogłębia się rozumienie charakteru patofizjologii tych zmian, szczególnie w odniesieniu do encefalopatii wątrobowej, co prawdopodobnie już wkrótce wpłynie na poprawę wyników w zakresie przeżywalności pacjentów. SŁOWA KLUCZOWE: ostra niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa, paracetamol, zapalenie wątroby, przeszczepienie wątroby. ABSTRACT Acute liver failure (ALF) is a complex multisystemic illness that evolves after a catastrophic insult to the liver manifesting in the development of a coagulopathy and encephalopathy in a previously healthy person within 6 months of the onset of symptoms. Identifying which of the many different causes is a first step in understanding prognosis and options for treatment. However, identifying the correct cause can be difficult and sometimes impossible. Etiologies also vary worldwide with considerable differences apparent between Western countries and the developing world. In Europe and North America a large proportion of cases are due to paracetamol and to idiosyncratic drug reactions, whereas reports from emerging countries in Asia and Africa feature viral illnesses, particularly hepatitis B and E. Determining etiology is important for two reasons: specific antidotes or therapies may be indicated once the diagnosis is known, and knowing the cause provides a reasonably valid guide to predicting outcome. Acute liver failure can be associated with rapidly progressive multiorgan failure and devastating complications; however, outcomes have been improved by use of emergency liver transplantation. An evidence base for practice is emerging for supportive care, and a better understanding of the pathophysiology of the disorder, especially in relation to hepatic encephalopathy, will probably soon lead to further improvements in survival rates KEY WORDS: acute liver failure, hepatic encephalopathy, paracetamol, hepatitis, liver transplantation. HEPATOLOGIA 2014 73 Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska WPROWADZENIE Ostra niewydolność wątroby (ONW) opisuje ze spół objawów klinicznych związanych z nagłym zaprzestaniem normalnego funkcjonowania wątroby u przednio zdrowej osoby w ciągu 6 miesięcy od pojawienia się objawów [1]. Ostra niewydolność wątroby jest wynikiem głębokiego zaburzenia procesów fizjologicznych charakteryzujących się: wazoplegią, encefalopatią, zaburzeniami krzepnięcia i występowaniem z dużą częstością niewydolności nerek, obrzęku mózgu i niewydolności wielonarządowej. Wszystkie te cechy kliniczne nie muszą występować w każdym przypadku i nie są swoiste dla etiologii ONW. Postępy w intensywnej terapii: monitorowanie czynności życiowych i poprawne leczenia farmakologiczne, znacznie wpłynęły na czas przeżycia. Obecnie transplantacja wątroby jest jedynym ratunkiem dla pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie zachowawcze, a spełniają odpowiednie kryteria kwalifikacyjne do przeszczepienia wątroby. Nadal dostęp do tego narządu ogranicza liczbę zabiegów ratujących życie. Podtrzymywanie czynności wątroby różnymi pozaustrojowymi systemami stanowi tylko „pomost do transplantacji”. Najważniejsze jednak jest prawidłowe ustalenie rozpoznania i czas przeniesienia pacjenta do specjalistycznego ośrodka zajmującego się leczeniem ONW. DEFINICJE W 1946 roku Lucke i Mallory opisali rzadkie, śmiertelne przypadki zapalenia wątroby [2]. Rozróżnili oni dwie postaci choroby: piorunującą z szybkim zgonem i podostrą o wolniejszym przebiegu, ale również o złym rokowaniu. Pierwsza próba sformułowania oficjalnej definicji została przedstawiona w 1970 roku przez Treya i Davidsona, którzy opisali piorunującą niewydolność wątroby jako „potencjalnie odwracalny stan; efektem ciężkiego uszkodzenia wątroby jest encefalopatia (tab. 1.), rozwijająca się do 8 tygodni od wystąpienia pierwszych objawów choroby w przypadku braku wcześniejszego uszkodzenia wątroby” [3]. W 1986 roku Gimson i wsp. opisali w przebiegu choroby wątroby jej niewydolność i rozwój encefalopatii pomiędzy 8. a 24. tygodniem od wystąpienia żółtaczki [4]. Benahmou i wsp. zaproponowali, że termin piorunujące zapalenie wątroby będzie stosowany dla przypadków niewydolności wątroby, kiedy encefalopatia pojawiła się pomiędzy 2. a 12. tygodniem choroby [5]. Obecnie używana jest najczęściej klasyfikacja ONW wprowadzona przez O’Grady i wsp. Ostra niewydolność wątroby została podzielona na 3 podgrupy: 1) nadostra niewydolność wątroby – opisuje tych pacjentów, u których encefalopatia nastąpiła w ciągu 7 dni od wystąpienia żółtaczki; 2) ostra niewydolność wątroby – opisuje pacjentów, u których encefalopatia pojawiła się pomiędzy 8. i 28. dniem po wystąpieniu żółtaczki; 3) podostra niewydolność wątroby – opisuje wystąpienie encefalopatii pomiędzy 5. i 26. tygodniem po wystąpieniu żółtaczki [6–8]. ETIOLOGIA Wirusowa Ostra niewydolność wątroby jest rzadkim powikłaniem ostrego wirusowego zapalenia wątroby o różnej etiologii, występującym w 0,2–4% przypadków [7]. Mimo to stanowi podstawową przyczynę ostrej lub podostrej niewydolności wątroby. Bardzo często wirusowe zapalenie wątroby typu B (WZWB) powiązane z ONW. Należy jednak pamiętać, że ONW najczęściej jest powikłaniem zakażeń de novo i samoistnej reaktywacji HBV. Dzieje się tak podczas chemioterapii lub innego immunosupresyjnego leczenia, które prowadzi do ONW [9, 10]. Reaktywacji HBV można skutecznie zapobiec przez profilaktyczne stosowanie analogów nukleozydowych lub nukleotydowych przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego [11]. W przypadku nowych zakażeń wirusem Delta ich liczba stale się zmniejsza. Masowe wprowadzenie szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A (wzwA) i typu B (wzwB) oraz ich intensyfikacja zmniejsza częstość występowania tych zakażeń, co przekłada się na zmniejszoną liczbę powikłań, do których należy ONW. Leczenie kon- TABELA 1. Zmodyfikowana klasyfikacja Parsons-Smitha encefalopatii wątrobowej [8] Stopień 0/subkliniczny 74 Objawy kliniczne Objawy neurologiczne Skala Glasgow brak obecne podczas testów neuropsychometrycznych 15 1 chwilowe utraty świadomości, niemożność dłuższej koncentracji drżenie, apraksja, brak koordynacji 15 2 letarg, dezorientacja, zmiana osobowości drżenie typu asterixis, ataksja, dysartria 11–15 3 splątanie, senność do stanu półuśpienia, reakcja na bodźce drżenie typu asterixis, ataksja 8–11 4 śpiączka ± odmóżdżenie <8 HEPATOLOGIA 2014 Ostra niewydolność wątroby trolujące replikację wirusa zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) odgrywa również bardzo dużą rolę w zmniejszeniu liczby ONW, występującego niekiedy podczas wzwB. Wirusowe zapalenie wątroby typu C jest rzadko uznawane za wyłączną przyczynę ONW, natomiast wirusowe zapalenie wątroby typu E (wzwE) jest powszechne w niektórych częściach Azji i Afryki. W badaniach przeprowadzonych w Indiach wykazano, że HAV, HBV i HEV w 50% są czynnikami sprawczymi ONW, a największy udział ma HEV [12]. Wirus zapalenia wątroby typu E jest częstym schorzeniem na obszarach o niskiej kulturze sanitarnej. Szczególnie niebezpieczny okazuje się dla kobiet w ciąży, w 3. trymestrze, w którym może wywołać ONW w 15– 25% przypadków. Przyczyny takiego wysokiego odsetka ONW są nieznane [13]. Wirus przekazywany podczas transfuzji (TTV) został zidentyfikowany jako czynnik sprawczy w 25% przypadków idiopatycznej postaci ONW [14]. Opisywane są przypadki ONW wywołane przez wirusy: Herpes 1, 2, 6, Varicella zoster, Epsteina-Barr, cytomegalii i adenowirusy. Do zakażenia dochodzi zwykle podczas leczenia immunosupresyjnego [15]. Leki Leki mogą powodować niewydolność wątroby w zależności od dawki (np. paracetamol) lub poprzez reakcje idiosynkrazji (np. Halotan). Acetaminofen (paracetamol) Przedawkowanie paracetamolu jest główną przyczyną ONW w Wielkiej Brytanii (w 50–60% przypadków) [16]. Zwykle dotyczy to przypadków samobójczych, ale aż 8–30% przypadków jest skutkiem terapeutycznego stosowania tego leku. Czynnikami zwiększającymi podatność na toksyczność paracetamolu jest regularne spożywanie alkoholu, choć rola alkoholu jest nieznana. Do innych czynników zalicza się niedożywienie i przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych [17]. Ostra niewydolność wątroby występuje tylko w 2–5% przypadków przy przedawkowaniu paracetamolu. Istnieje zależność pomiędzy wielkością przyjętej dawki a śmiertelnością (średnio 10–20 g). Śmiertelność jest najwyższa po zażyciu dawki ponad 48 g [8]. Toksyczność przedawkowanego paracetamolu jest czynnikiem sprawczym ONW w postaci nadostrej niewydolności wątroby, które rozpoczyna się około 36 godzin po spożyciu ostatniej dawki i osiągają szczyt po około 72. godzinie. Paracetamol może być niewykrywalny podczas rozwiniętej ONW. Charakterystyczne są bardzo wysokie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i asparginianowej (AST) (ponad HEPATOLOGIA 2014 3000 IU/l) najczęściej w połączeniu z małym stężeniem bilirubiny. Klasyczna nadostra postać ONW może świadczyć o tym, że paracetamol stanowi czynnik etiologiczny. Żaden inny lek, który nie jest przepisywany na receptę, nie spowodował tyle zgonów i zagrożeń życia co paracetamol. Lek ten jest dostępny w Wielkiej Brytanii od 1960 roku. W 1998 roku ograniczono liczbę sprzedawanych tabletek w jednym punkcie sprzedaży, co korzystnie wpłynęło na zmniejszenie liczby przypadkowych przedawkowań [18, 19], ponieważ przedawkowanie paracetamolu jest główną przyczyną ONW w wielu krajach. W celu zapobieżenia przypadkowym przedawkowaniom tego leku wielu ekspertów proponuje zmiany regulacyjne dotyczące specjalnego etykietowania i wydawania produktów zawierających paracetamol [20–22]. Inne leki Do leków, które mogą być przyczyną ONW, zalicza się: inhibitory monoaminooksydazy, leki przeciwzapalne, złoto, walproinian sodu, kotrimoksazol, sulfonamidy i disulfiram. Globalny wzrost zachorowań na gruźlicę spowodował coraz częstsze występowanie ONW związanych z leczeniem następującymi lekami: ryfampicyną, izoniazydem i pyrazynamidem [23]. Inne etiologie Ostre stłuszczenie wątroby u kobiet w ciąży (acute fatty liver of pregnancy – AFLP), zespół hemolityczny, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, małopłytkowość, stan przedrzucawkowy, pęknięcie wątroby i/lub zawał wątroby mogą powodować ONW, a to często prowadzi do wcześniejszego rozwiązania ciąży, a nawet konieczności przeszczepienia wątroby matce. Zespół HELLP zdefiniowany jest jako współistnienie: hemolizy, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i małopłytkowości. Ostra niewydolność wątroby może być powikłaniem stanu przedrzucawkowego lub rzucawki, charakteryzuje się wysoką aktywnością aminotransferaz [24, 25]. Zmiany zakrzepowe w żyłach wątrobowych, w tym zespół Budda-Chiariego, stwierdza się rzadko i stanowią one tylko 1% przyczyn ONW [26]. Zaburzenia metaboliczne, np. choroba Wilsona, mogą występować w postaci ONW, zwykle w drugiej dekadzie życia. Choroba Wilsona cechuje się niedokrwistością nieimmunologicznie uwarukowaną (Coombs ujemny) i widocznymi w większości przypadków pierścieniami Kaysera-Fleischera. Zawartość ceruloplazminy w surowicy jest mała, ale nie zawsze stężenie miedzi w surowicy i moczu są zwiększone. Choroba Wilsona i towarzysząca tej chorobie ONW w 100% koń- 75 Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska czy się zgonem – jedynym ratunkiem jest przeszczepienie wątroby. Coraz powszechniej stosowane narkotyki, takie jak kokaina i ecstasy (3, 4-metylenedioksymetamfetamina – syntetyczna amfetamina) często wywołują ONW [27]. Zatrucia muchomorem sromotnikowym (Amanita phalloides) są najczęściej opisywane w Europie Środkowej, Afryce Południowej oraz na zachodnim wybrzeżu Stanów Zjednoczonych. Ostra biegunka, często z wymiotami, rozpoczyna się w ciągu 5 lub więcej godzin po spożyciu grzybów, a ONW występuje 4–5 dni później. Autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby może przebiegać w postaci ONW, niestety leczenie glikokortykosteroidami lub innymi metodami immunosupresyjnymi jest w takiej sytuacji bezskuteczne. Wydaje się, że prawie 5% przypadków ONW ma cechy autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Niedokrwienne zapalenie wątroby jest coraz częściej uznawane za przyczyną ONW, zwłaszcza u starszych pacjentów. Do innych nietypowych przyczyn ONW należą udar cieplny [28, 29] i posocznica. Ogromne nacieczenia wątroby chłoniakiem i innego rodzaju komórkami nowotworowymi mogą również powodować ONW. Choroby nowotworowe, które są często powikłane przez ONW, to: chłoniak, rak piersi i czerniak [30–32]. CECHY KLINICZNE U pacjenta z ostrą niewydolnością wątroby zazwyczaj występują niecharakterystyczne objawy, takie jak: nudności, wymioty i złe samopoczucie, żółtaczka i encefalopatia wątrobowa. Objawy te stwierdza się stosunkowo szybko. Wątroba jest często mała i może ważyć tylko 600 g (normalnie około 1600 g). Pogorszenie czynności wątroby upośledza syntezę czynników krzepnięcia i glukozy, co prowadzi do zaburzeń krzepnięcia i hipoglikemii. Kwasica metaboliczna powoduje zmniejszenie klirensu i zwiększenie produkcji mleczanów. Mogą wystąpić tachykardia, niedociśnienie, hiperwentylacja i gorączka jako oznaki ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Przekazanie pacjenta do specjalistycznych ośrodków, które są jednocześnie ośrodka- mi przeszczepiającymi wątroby, powinno nastąpić jak najszybciej. Każde opóźnienie pogarsza czas przeżycia pacjenta. Obecnie pacjenta z każdym stopniem encefalopatii należy przekazać bezpośrednio do specjalistycznego ośrodka, chyba że są przeciwwskazania. Podostra postać ONW przebiega u pacjentów wolno i stopniowo – nie dniami, ale tygodniami. W tych przypadkach rzadko występuje obrzęk mózgu. Wodobrzusze, obrzęki obwodowe i niewydolność nerek w tej postaci choroby stwierdza się bardzo często. Rokowanie zakończenia procesu chorobowego zależy od etiologii [33–35]. Pacjenci, którzy przeżyli bez przeszczepienia wątroby, zazwyczaj powracają do pełnego zdrowia [36]. DIAGNOSTYKA Etiologia ONW musi być precyzyjnie określona. Biopsja wątroby nie jest zazwyczaj konieczna, wykonuje się ją tylko w przypadkach, w których ONW towarzyszy złośliwym chorobom nowotworowym. Etiologia choroby jest silnym wyznacznikiem rokowania co do samoistnego przeżycia, które mieści się w granicach 10–90%. Stopień encefalopatii również silnie koreluje z wynikiem zejścia choroby. Rokowanie pogarsza się, kiedy encefalopatia 4. stopnia powikłana jest obrzękiem mózgu i niewydolnością nerek [37]. Pacjenci z podostrą postacią ONW mają z reguły złe rokowanie pomimo braku obrzęku mózgu i niewydolności nerek. Prognoza dotycząca wystąpienia ONW wymusza skierowanie pacjenta do specjalistycznego ośrodka, który zdecyduje o wyborze leczenia zachowawczego lub transplantacyjnego. Odrębne kryteria zostały sformułowane w celu wykorzystania w ramach specjalistycznych ośrodków do identyfikowania pacjentów najbardziej potrzebujących przeszczepienia wątroby (tab. 2., 3.) [37, 38]. U pacjentów z ONW szeroki panel badań krwi musi być wykonany początkowo w celu ustalenia etiologii i stopnia uszkodzenia wątroby. Ocena rokowania wyznacza dalsze postępowanie. Pomimo kilku wad międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio – INR) najlepiej odzwierciedla syntetyczną funkcję wątroby i jest głów- TABELA 2. Kryteria skierowania do specjalistycznego ośrodka po spożyciu paracetamolu. Każde z tych kryteriów wymaga pilnego skierowania [8] Dzień 2. Dzień 3. Dzień 4. pH tętnicze < 7,3 pH tętnicze < 7,3 INR > 6 lub PT > 100 s INR > 3,0 lub PT > 50 s INR > 4,5 lub PT > 75 s stały wzrost PT skąpomocz skąpomocz skąpomocz kreatynina > 200 µmol/l kreatynina > 200 µmol/l kreatynina > 300 µmol/l hipoglikemia encefalopatia encefalopatia ciężka małopłytkowość ciężka małopłytkowość INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, PT – czas protrombinowy 76 HEPATOLOGIA 2014 Ostra niewydolność wątroby TABELA 3. Kryteria skierowania do specjalistycznego ośrodka pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby o etiologii innej niż zatrucie paracetamolem [8] Nadostra niewydolność wątroby Ostra niewydolność wątroby Podostra niewydolność wątroby encefalopatia encefalopatia encefalopatia hipoglikemia hipoglikemia hipoglikemia PT > 30 s PT > 30 s PT > 20 s INR > 2,0 INR > 2,0 INR > 1,5 niewydolność nerek niewydolność nerek niewydolność nerek gorączka Na+ w surowicy < 130 µmol/l mała wątroba INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, PT – czas protrombinowy nym i najbardziej czułym parametrem oceny ciężkości procesu chorobowego. Zwiększona liczba białych krwinek we krwi może oznaczać infekcję. Małe stężenie hemoglobiny może być oznaką hemolizy, często obserwowaną np. w chorobie Wilsona [49], lub może wskazywać na utratę krwi, np. w wyniku krwawienia z przewodu pokarmowego. Z niewiadomych przyczyn liczba płytek krwi jest mała w prawie 80% przypadków [35]. Badania biochemiczne surowicy, w tym glukozy, elektrolitów, mocznika i kreatyniny, powinny być wykonywane 2 razy dziennie. Hipoglikemia może być głęboka, co przyczynia się do zmiany stanu psychicznego. Wartości stężenia sodu, potasu i fosforu są zazwyczaj małe. Badania testów wątrobowych, w tym bilirubiny, aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, białka całkowitego i albuminy, są rutynowo wykonywane i są zwykle nieprawidłowe. Aktywność aminotransferaz ma małą wartość prognostyczną, ponieważ ich spadek może odpowiadać pogorszeniu lub poprawie stanu zdrowia pacjenta. Kwasica występuje zwykle w niewydolności wątroby wywołanej przedawkowaniem paracetamolu i jest złym czynnikiem rokowniczym. Wirusowa serodiagnostyka może zidentyfikować etiologię; odpowiednie przeciwciała IgM są użyteczne przy określaniu typu wirusowego zapalenia wątroby typu A i B. HBsAg może być niewykrywalne, przeciwciała (anty-HBs) zazwyczaj są niewykrywalne. Stężenie HBV DNA w surowicy zwykle szybko się zmniejsza i może być niewykrywalne. Przeciwciała (anty-HCV) i PCR HCV RNA są wymagane do rozpoznania zapalenia wątroby typu C związanego z ostrą niewydolnością wątroby. Wirusowe zapalenie wątroby typu E i poszukiwanie przeciwciał anty-HEV w klasie IgM należy wykonać, jeśli inne etiologie wirusowe są wykluczone, szczególnie na obszarach endemicznych występowania tego wirusa. Serodiagnostykę i badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (polymerase chain reaction – PCR) trzeba wykonać przy poszukiwaniu zakażenia wirusem Herpes simplex i Varicella zoster, szczególnie u pacjentów leczonych immunosupresją i u pacjentek w ciąży, które wymagają spe- HEPATOLOGIA 2014 cjalnego traktowania [39, 40]. Zalecane są badania na obecność paracetamolu i inne badania toksykologiczne. Stężenie paracetamolu jest często niewykrywalne w przypadkach nieumyślnego przedawkowania u pacjentów, u których wystąpiły już objawy. Uszkodzenia wątroby nie można dokładnie przewidzieć – przy użyciu standardowego nomogramu Rumack-Matthew, jeśli dokładny czas przyjmowania leku jest nieznany, jeżeli pacjent brał wiele dawek przez dłuższy czas lub używał preparatu o wydłużonym działaniu [41–43]. Stężenie paracetamolu może być fałszywie zwiększone, jeśli stężenie bilirubiny jest większe niż 10 mg/dl [44]. Znacznie podwyższone aktywności aminotransferaz, często powyżej 3500 IU/l, świadczą o toksyczności paracetamolu [45, 46]. Przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwko mięśniom gładkim, przeciwciała przeciwko mikrosomom nerki i wątroby (liver kidney microsomes – LKM-1) i poziom immunoglobulin powinny być oznaczane w celu określenia możliwego autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Biopsja wątroby może się przyczynić do ustalenia rozpoznania i jest zalecana w przypadkach trudnych do diagnostyki [47]. Oznaczenie stężenia ceruloplazminy w surowicy jest bezużyteczne w piorunującej postaci choroby Wilsona, ponieważ jej poziomy są niskie w prawie 50% przypadkach ONW [48]. Wyniki pomiaru współczynnika fosfatazy alkalicznej do bilirubiny, mniejszy niż 4, i aminotransferazy asparaginianowej do aminotransferazy alaninowej większy niż 2,2 są bardzo precyzyjne i pomocne w diagnozowaniu choroby Wilsona. Wyniki uzyskuje się dużo szybciej niż w przypadku oznaczania stężenia miedzi w moczu [49]. POWIKŁANIA I LECZENIE Ostra niewydolność wątroby stanowi zespół wywołany przez różne przyczyny. Może powodować, oprócz encefalopatii wątrobowej, zaburzeń krzepnięcia i śmierci dużej liczby komórek wątrobowych, wywołanej m.in. przez „burzę” cytokinową, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, niewydolność wielonarządową i osta- 77 Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska tecznie zgon [50, 51]. Postępowanie obejmuje leczenie powikłań z wyjątkiem kilku określonych etiologii. Ostatnio wykazano, że terapia dożylna N-acetylocysteiną (NAC) jest skuteczna w przypadkach ONW niewywołanych nie tylko przez paracetamol. Stosowanie NAC wpłynęło na stan zdrowia pacjentów, którzy byli we wczesnym etapie ONW wywołanej nie przez paracetamol [52]. Encefalopatia wątrobowa Encefalopatia wątrobowa i obrzęk mózgu z podwyższeniem ciśnienia śródczaszkowego są znamiennymi cechami ostrej niewydolności wątroby. Po etapie otępienia rozwija się ona z odmóżeniem lub bez odmóżdżenia (encefalopatia stopnia 3–4) (tab. 2., 3.), prawdopodobnie z towarzyszącym obrzękiem mózgu. Patogeneza encefalopatii wątrobowej jest wieloczynnikowa. Chorobę wywołuje niewydolność wątroby, która nie jest wydolna w usuwaniu substancji toksycznych pochodzących głównie z jelit, a przenoszonych przez krew. Stężenie amoniaku w tętnicach zwiększa się i przyczynia się do obrzęku astrocytów. Stężenie amoniaku przekraczające 150–200 mmol/l koreluje z obrzękiem mózgu [53–55]. Encefalopatia występuje często nagle, może poprzedzać żółtaczkę i – w przeciwieństwie do przewlekłej choroby wątroby – może być związana z niepokojem, zmianą w osobowości, urojeniami i bezsennością. Fetor hepaticus jest zwykle obecny. Leczenie wrotnej encefalopatii u pacjentów z marskością wątroby ukierunkowane jest na wyjałowienie przewodu pokarmowego przy użyciu laktulozy czy też niewchłanialnych z jelit antybiotyków. Laktuloza cechuje się małą przydatnością w leczeniu ONW z uwagi na zwiększenie ryzyka aspiracji do dróg oddechowych, może powodować wzdęcie jelit, co może skomplikować transplantację wątroby [56]. Nie ma wystarczających dowodów, aby stosować nieprzyswajalne z przewodu pokarmowego antybiotyki w ONW. W marskości wątroby L-asparaginian L-ornityny (LOLA) leczy encefalopatię poprzez zwiększenie metabolizmu amoniaku przez mięśnie, niestety w randomizowanych badaniach kontrolowanych wykazano brak efektu w ONW [57]. Rokowanie u pacjentów z ONW i encefalopatią w stopniu 1 lub 2 jest dobre, natomiast w stopniu 3 lub 4 – znacznie gorsze. Wystąpienie encefalopatii często przyspieszają infekcje i dlatego u pacjentów powinna być stosowana antybiotykoterapia empiryczna [58]. Obrzęk mózgu i nadciśnienie śródczaszkowe Ostra niewydolność wątroby jednoznacznie wiąże się z obrzękiem mózgu, co może prowadzić do podwyższenia ciśnienia śródmózgowego. Występuje rzad- 78 ko u pacjentów z encefalopatią stopnia 1 lub 2, ale pojawia się w u większości pacjentów ze stopniem 4. Podwyższone ciśnienie śródmózgowe może powodować wklinowanie pnia mózgu, co stanowi główną przyczynę zgonu w przebiegu ONW [59–61]. Gwałtowny wzrost stężenia amoniaku odgrywa istotną rolę w rozwoju obrzęku mózgu [62]. Ogólne leczenie obrzęku mózgu obejmuje podniesienie wezgłowia do 30° i korektę kwasicy i stężenia elektrolitów. Dodatkowe zabiegi koncentrują się na zmniejszeniu obrzęku mózgu, zwiększając wewnątrznaczyniowy gradient osmotyczny przez podawanie hipertonicznego roztworu soli, mannitolu lub poprzez zmniejszenie przepływu przez naczynia mózgowe (hiperwentylacja, barbiturany, indometacyna i hipotermia) [63]. Profilaktyczne wlewy dożylne hipertonicznego roztworu soli o stężeniu 30% mają doprowadzić stężenie w surowicy sodu do wartości 145–155 mmol/l, co u pacjentów z ciężką encefalopatią wiąże się z mniejszą liczbą epizodów wzrostu ciśnienia śródczaszkowego [64]. Prawie 60% przypadków nadciśnienia śródczaszkowego odpowiada na leczenie mannitolem, ponadto wykazano poprawę przeżycia przy jego stosowaniu [65]. Glikokortykosteroidy są nieskuteczne podczas stosowania w celu kontrolowania obrzęku mózgu lub poprawy przeżycia w ostrej niewydolności wątroby [65]. Zaburzenia czynności nerek i metaboliczne Niewydolność nerek, która występuje w 30–70% przypadków u pacjentów z ONW, negatywnie wpływa na przeżycie [66]. Przyczyny zaburzeń czynności nerek stanowią mieszaninę zaburzeń funkcjonalnych tego narządu oraz ostrej martwicy cewkowej. Niewydolność nerek stwierdza się bardzo często u pacjentów z ONW wywołaną przez paracetamol, toksyczny lek, który bezpośrednio wpływa na cewki nerkowe. Wczesne leczenie nerkozastępcze zaleca się w ustalonej niewydolności nerek. Ciągła dializa, zamiast przerywanej, jest wskazana do zminimalizowania zmian hemodynamicznych w przepływie mózgowym. Takie zaburzenia mogą wystąpić podczas rozpoczynania powyższego leczenia nerkozastępczego [67]. Hipoglikemia występuje u 40% pacjentów z ONW. Stężenie insuliny w surowicy jest duże ze względu na zmniejszenie jej wychwytu przez wątrobę; glukoneogeneza jest zmniejszona w przypadku niewydolnej wątroby. Hipoglikemia może powodować gwałtowne pogorszenie neurologiczne i zgon. Objawy hipoglikemii są często zamaskowane, z tego też powodu należy regularnie kontrolować stężenie glukozy. Stężenie glukozy we krwi poniżej 60 mg/dl powinno być leczone ciągłym wlewem 5- lub 10-procentowego roztworu glukozy. Dojelitowe karmienie należy rozpocząć na początku HEPATOLOGIA 2014 Ostra niewydolność wątroby choroby, chyba że jest ono przeciwwskazane. Niewydolność wątroby jest stanem permanentnego katabolizmu, dlatego nie ma potrzeby, aby ograniczyć białka. Kwasica metaboliczna występuje u 30% pacjentów z ONW po przedawkowaniu paracetamolu i wiąże się ze szczególnie wysoką śmiertelnością, sięgającą 90%, jeśli pH krwi tętniczej jest poniżej 7,3 drugiego lub kolejnego dnia po przedawkowaniu leku. Hipokaliemia pojawia się bardzo często z powodu utraty potasu z moczem, nieadekwatnej wymiany i częstego podawania glukozy. Hiponatremia często pogarsza obrzęk mózgu. Wśród innych elektrolitów zmiany obejmują hipofosfatemię, hipokalcemię i hipomagnezemię. Stężenia elektrolitów i glukozy powinny być monitorowane dwa razy dziennie i niezwłocznie korygowane. Kwasica mleczanowa występuje u około połowy pacjentów, u których stwierdza się encefalopatię 3. stopnia. Kwasica metaboliczna jest częstsza w ONW wywołanej przez paracetamol. Spadek pH jest jednym z kryteriów stosowanych w decyzji przeszczepienia wątroby. Zaburzenia krzepnięcia Wątroba syntetyzuje wszystkie czynniki krzepnięcia (z wyjątkiem czynnika VIII), inhibitory krzepnięcia i białka krzepnięcia. Zaburzenia krzepnięcia są kolejną charakterystyczną cechą ONW. Uzupełnienie czynników krzepnięcia jest oczywiście niezbędne przy krwawieniach i przed zabiegami inwazyjnymi. Należy większą uwagę poświęcić małopłytkowości występującej z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub bez. Małopłytkowość ściśle koreluje z ryzykiem krwawienia, w większym stopniu niż czas protrombinowy lub INR. Rola rekombinowanego czynnika VII w ONW nie jest jeszcze ustalona. Powstałe zaburzenia krzepnięcia predysponują do krwawienia, co może być potencjalną przyczyną zgonu; może to być krwawienie samoistne z błony śluzowej przewodu pokarmowego lub krwawienie do mózgu. Klinicznie samoistne krwawienie występuje u około 5% pacjentów z ONW. Krwawienie po inwazyjnych zabiegach stwarza więcej problemów – śmiertelny krwotok występujący w 1–4% przypadków po wprowadzeniu czujnika do monitorowania ciśnienia śródmózgowego [68]. Czas protrombinowy i INR są powszechnie stosowane jako czynnik rokowniczy. Stanowią również jedno z kryteriów przy podejmowaniu decyzji o przeszczepianiu wątroby. Należy pamiętać, że z powodu dużej wartości INR w ONW można przeszacować ryzyko krwawienia, a wartości mogą się różnić między różnymi laboratoriami [69–71]. Poziomy czynnika V i fibrynogenu powinny być również pojedynczo monitorowane; spadek poziomu czynnika V oznacza złe rokowanie. HEPATOLOGIA 2014 Aspekty krążeniowe i oddechowe Krążenie hiperdynamiczne z rozszerzaniem naczyń obwodowych i spadek centralnej objętości (krwi) prowadzący do niedociśnienia są charakterystycznymi cechami ONW. Niedociśnienie można korygować poprzez uzupełnienie objętości krwi, natomiast u wielu pacjentów może wystąpić konieczność podawania środków obkurczających naczynia z inwazyjnym monitoringiem hemodynamicznym. Pierwotne uszkodzenie płuc jest rzadko spotykaną przypadłością, chociaż możliwą do zaobserwowania, szczególnie u pacjentów z ONW wywołaną zatruciem paracetamolem [72]. Posocznica, krwotok, wysięki opłucnowe, niedodma oraz wewnątrzpłucne przecieki mogą zaburzać czynność oddychania. W większości przypadków ciężkich zmian płucnych występuje zespół zaburzeń oddechowych dorosłych z posocznicą płucną lub bez niej. Posocznica wymaga agresywnego diagnozowania i leczenia, z kolei wysięki opłucnowe – zastosowania drenażu, jeżeli zaburzają czynność oddechową. Zakażenia Zakażenia o różnej etiologii występują u do 90% pacjentów z ONW z encefalopatią wątrobową 2., 3. i 4. stopnia i są jedną z głównych przyczyn zgonu. Większość zakażeń dotyczy płuc i dróg moczowych. Ponad 2/3 zakażeń wywołanych jest przez bakterie Gram-dodatnie, zwykle gronkowce lub paciorkowce, i Gram-ujemne pałeczki. [73]. Grzybice występują u około 1/3 pacjentów, często są nierozpoznawane [73]. Typowe objawy posocznicy, takie jak gorączka i leukocytoza, mogą być nieobecne [74, 75]. ROKOWANIE Do najbardziej istotnych czynników rokowniczych mających wpływ na wynik zejścia procesu chorobowego należą czynnik etiologiczny ONW, stopień zaawansowania choroby, wiek pacjenta, wyniki laboratoryjne określające ciężkość choroby [76 ]. U pacjentów z ONW wywołaną przez paracetamol, zapalenie wątroby typu A, niedokrwienie i ciążę przeżycie wynosi 50% w porównaniu z 25-procentowym przeżyciem pacjentów, u których niewydolność wątroby wynikała z innych przyczyn [35]. Nasilenie encefalopatii również wpływa na przeżycie. U pacjentów z encefalopatią w stopniu 3. lub 4. przeżycie wynosi 20%, a u pacjentów z stopniem 1. i 2. – 65%. TRANSPLANTACJA WĄTROBY Chociaż transplantacja wątroby jest opcją leczenia niektórych konkretnych przyczyn ONW, nie jest ona 79 Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska powszechnie dostępna. Mniej niż 10% przeszczepień wątroby jest wykonywane u pacjentów z ONW [77– 79]. W miarę upływu czasu i zdobywania doświadczenia w przeszczepianiu wątroby obecnie stwierdza się przeżywalność na poziomie 79% w 1. roku i 72% w 5. roku po transplantacji wątroby. Większość zgonów po transplantacji z powodu ONW spowodowana jest zakażeniem pooperacyjnym w pierwszych 3 miesiącach po zabiegu. Ryzyko zgonu jest wyższe u starszych biorców przeszczepu oraz u osób otrzymujących narząd od dawców powyżej 60. roku życia lub od dawców bez identycznej grupy krwi AB0 [77, 78]. Należy pamiętać, że wczesne pogorszenie czynności przeszczepionej wątroby i jej zła tolerancja u krytycznie chorych pacjentów predysponuje do rozwoju nadciśnienia śródczaszkowego i posocznicy [80]. Pilna transplantacja wątroby jest standardem w postępowaniu leczniczym u pacjentów z ONW. Przeciwwskazania do transplantacji Przeciwwskazania bezwzględne do transplantacji stanowią ciężkie zakażenia, choroba nowotworowa o lokalizacji pozawątrobowej, śmierć mózgu, ciężkie choroby serca lub płuc i niewydolność wielonarządowa. Stale rozszerzone, sztywne źrenice przez dłuższy czas (1 godzina lub więcej) i wartości ciśnienia perfuzji mózgowej mniejsze niż 40 mm Hg lub ICP powyżej 35 mm Hg przez dłuższy czas niż 1–2 godziny sugerują poważne zaburzenia neurologiczne. Do względnych przeciwwskazań należą wiek powyżej 70 lat, zakażenia w trakcie leczenia i problemy psychiatryczne w wywiadzie [81]. POZAUSTROJOWE WSPOMAGANIE CZYNNOŚCI WĄTROBY Pozaustrojowe wspomaganie czynności wątroby podejmowane jest w ONW przebiegającej z encefalopatią w celu podtrzymywania czynności metaboliczno-detoksykacyjnych wątroby do czasu przeszczepienia narządu lub wyzdrowienia. Do najczęściej stosowanych systemów należą: 1) MARS (molecular adsorbent recirculation system) metoda łącząca dializę albuminową z adsorbcją. System MARSR usuwa toksyny związane z białkami i rozpuszczone w wodzie poprzez dializę albumin. Wspomaga to regenerację komórek wątroby i zmniejsza ilość toksyn w osoczu; 2) PrometheusTM FPAD dializa wątrobowa (fractionated plasma separation i adsorbcja–dializa); 3) dializa albuminowa w systemie jednego przejścia dializatu albuminowego (single pass albumin dialysis – SPAD), łączona z hemodiafiltracją żylno- 80 -żylną (continous veno-venous hemodiafiltration – CVVHDF )[82]. Opracowano także systemy wykorzystujące transplantacje żywych hepatocytów, brakuje jednak danych o ich skuteczności w aspekcie przeżywalności pacjentów z ONW [89]. PODSUMOWANIE Wyniki leczenia ONW powinny być coraz lepsze wraz z postępem procedur klinicznych będącym następstwem coraz lepszego poznawania mechanizmu uszkadzania komórek wątroby, jej regeneracji, a także dokładniejszej znajomości mechanizmów patogenezy encefalopatii i manifestacji pozawątrobowych niewydolności wielonarządowych. Wczesna diagnostyka i leczenie pacjentów z pogarszającym się stanem niewydolności wątroby może również przyczynić się do poprawy wyników zastosowanego postępowania. Jednak największą korzyść w postaci ograniczenia wskaźników śmiertelności i chorobowości można prawdopodobnie uzyskać w wyniku zaangażowania środków z potencjału zdrowia publicznego na rzecz promowania skutecznej kontroli polekowych zmian w wątrobie, głównie na drodze wdrażania dostępnych i skutecznych metod ograniczania częstości występowania zakażeń wirusami zapalenia wątroby typu A, B i E [84]. PIŚMIENNICTWO 1.Hoofnagle JH, Carithers RL, Shapiro C, Asher N. Fulminant hepatic failure: summary of a workshop. Hepatology 1995; 21: 240-52. 2.Lucke B, Mallory T. Fulminant form of epidemic hepatitis. Am J Pathol 1946; 22: 867-945. 3.Trey C, Davidson CS. The management of fulminant hepatic failure. Prog Liver Dis 1970; 3: 282-98. 4.Gimson AE, O’Grady J, Ede RJ, et al. Late onset hepatic failure: clinical, serological and histological features. Hepatology 1986; 6: 288-94. 5.Benahmou JP. Fulminant and subfulminant hepatic failure: definition and causes. In: Acute liver failure: improved understandind and better therapy. Williams R. (eds.). RD Hughes Mitre Press, London 1991; 6-10. 6.O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet 1993; 342: 273-5. 7.O’Grady J. Acute liver failure. In: Comprehensive clinical hepatology. O’Grady J, Lake J, Howdle P (eds.) Mosby, London 2000; 30.1-20. 8.JG O’Grady. Acute liver failure. Postgrad Med J 2005; 81: 148-54. 9.Ikeda K, Shiga Y, Takahashi A, et al. Fatal hepatitis B virus reactivation in a chronic myeloid leukemia patient during imatinibmesylate treatment. Leuk Lymphoma 2006; 47: 155-7. 10.Ozasa A, Tanaka Y, Orito E, et al. Influence of genotypes and precore mutations on fulminant or chronic outcome of acute hepatitis B virus infection. Hepatology 2006; 44: 326-34. 11.Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemo- HEPATOLOGIA 2014 Ostra niewydolność wątroby therapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol 2000; 62: 299-307. 12.Acharya SK, Dasarathy S, Kumer TL, et al. Fulminant hepatitis in a tropical population: clinical course, cause, and early predictors of outcome. Hepatology 1996; 23: 1448-55. 13.Jilani N, Das BC, Husain SA, et al. Hepatitis E virus infection and fulminant hepatic failure during pregnancy. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 676-82. 14.Charlton M, Adjei P, Poterucha J, et al. TT-virus infection in North American blood donors, patients with fulminant hepatic failure, and cryptogenic cirrhosis. Hepatology 1998; 28: 839-42. 15.Ichai P, Afonso AM, Sebagh M, et al. Herpes simplex virus associated acute liver failure: a difficult diagnosis with a poor prognosis. Liver Transpl 2005; 11: 1550-5. 16.Makin AJ, Wendon J, Williams R. A 7-year experience of severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987-1993). Gastroenterology 1995; 109: 1907-16. 17.Bower WA, Johns M, Margolis HS, et al. Population-based surveillance for acute liver failure. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2459-63. 18.Hawton K, Townsend E, Deeks J, et al. Effects of legislation restricting pack sizes of paracetamol and salicylate on self poisoning in the United Kingdom: before and after study. BMJ 2001; 322: 1203-7. 19.Sheen CL, Dillon JF, Bateman DN, et al. Paracetamol pack size restriction: the impact on paracetamol poisoning and over-thecounter supply of paracetamol, aspirin and ibuprofen. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 329-31. 20.Lee WM. Acetaminophen toxicity: changing perceptions on a social/medical issue. Hepatology 2007; 46: 966-70. 21.Fontana RJ, Adams PC. ‘‘Unintentional’’ acetaminophen overdose on the rise: who is responsible? Can J Gastroenterol 2006; 20: 319-24. 22.Kaplowitz N. Acetaminophen hepatotoxicity: what do we know, what don’t we know, and what do we do next? Hepatology 2004; 40: 23-6. 23.Mitchell I, Wendon J, Fitt S, Williams R. Anti-tuberculous therapy and acute liver failure. Lancet 1995; 345: 555-6. 24.Ockner SA, Brunt EM, Cohn SM, et al. Fulminant hepatic failure caused by acute fatty liver of pregnancy treated by orthotopic liver transplantation. Hepatology 1990; 11: 59-64. 25.Burroughs AK. Pregnancy and liver disease. Forum Genova 1998; 8: 42-58. 26.Menon KVN, Shah V, Kamath P. The Budd-Chiari syndrome. N Engl J Med 2004; 350: 578-85. 27.Jones AL, Simpson KJ (Mechanisms and management of hepatotoxicity in ecstasy (MDMA) and amphetamine intoxications. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 129-33. 28.Garcin JM, Bronstein JA, Cremades S, et al. Acute liver failure is frequent during heat stroke. World J Gastroenterol 2008; 14: 158-9. 29.Hadad E, Ben-Ari Z, Heled Y, et al. Liver transplantation in exertional heat stroke: a medical dilemma. Intensive Care Med 2004; 30: 1474-8. 30.Rowbotham D, Wendon J, Williams R. Acute liver failure secondary to hepatic infiltration: a single centre experience of 18 cases. Gut 1998; 42: 576-80. 31.Agarwal K, Jones DE, Burt AD, et al. Metastatic breast carcinoma presenting as acute liver failure and portal hypertension. Am J Gastroenterol 2002; 97: 750-1. 32.Rubio S, Barbero-Villares A, Reina T, et al. Rapidly-progressive liver failure secondary to melanoma infiltration. Gastroenterol Hepatol 2005; 28: 619-21. HEPATOLOGIA 2014 33.O’Grady JG, Alexander GJ, Hallyar KM, et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97: 439-45. 34.Ware AJ, D’Agostino AN, Combes B. Cerebral edema: a major complication of massive hepatic necrosis. Gastroenterology 1971; 61: 877-84. 35.Ostapowicz GA, Fontana RJ, Schiodt FV. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137: 947-54. 36.Karvountzis GG, Redeker AG, Peters RL. Long term follow-up studies of patients surviving fulminant hepatitis. Gastroenterology 1974; 67: 870-7. 37.O’Grady JG, Alexander GJ, Hallyar KM, et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97: 439-45. 38.Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, et al. Blood lactate as an early indicator of outcome in paracetamol-induced acute liver failure. Lancet 2002; 359: 558-63. 39.Abbo L, Alcaide ML, Plano JR, et al. Fulminant hepatitis from herpes simplex type 2 in an immunocompetent adult. Transpl Infect Dis 2007; 4: 323-6. 40.Roque-Afonso AM, Bralet MP, Ichai P, et al. Chickenpox – associated fulminant hepatitis that led to liver transplantation in a 63-year-old woman. Liver Transpl 2008; 14: 1309-12. 41.Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975; 55: 871-6. 42.Rumack BH. Acetaminophen hepatotoxicity: the first 35 years. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40: 3-20. 43.Rumack BH. Acetaminophen misconceptions. Hepatology 2004; 40: 10-5. 44.Polson J, Wians FH, Orsulak P, et al. False positive acetaminophen concentrations in patients with liver injury. Clin Chim Acta 2008; 391: 24-30. 45.Schiodt FV, Rochling FA, Casey DL, et al. Acetaminophen toxicity in an urban county hospital. N Engl J Med 1997; 337: 1112-7. 46.James LP, Letzig LG, Simpson PM, et al. Pharmacokinetics of acetaminophen protein adducts in adults with acetaminophen overdose and acute liver failure. Drug Metab Dispos 2009; 37: 1779-84. 47.Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002; 36: 479-97. 48.Eisenbach C, Sieg O, Stremmel W, et al. Diagnostic criteria for acute liver failure due to Wilson disease. World J Gastroenterol 2007; 11: 1711-4. 49.Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available diagnostic tests. Hepatology 2008; 48: 1167-74. 50.Rolando N, Wade J, Davalos M, et al. The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure. Hepatology 2000; 32: 734-9. 51.Antoniades CG, Berry PA, Wendon JA, et al. The importance of immune dysfunction in determining outcome in acute liver failure. J Hepatol 2008; 49: 845-61. 52.Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant – free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009; 137: 856-64. 53.Ferenci P. Brain dysfunction in fulminant hepatic failure. J Hepatol 1994; 21: 487-90. 54.Bernal W, Hall C, Karvellas CJ, et al. Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure. Hepatology 2007; 46: 1844-52. 81 Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska 55.Bhatia V, Singh R, Acharya SK. Predictive value of arterial ammonia for complications and outcome in acute liver failure. Gut 2006; 55: 98-104. 56.Alba L, Hay JE, Angulo P. Lactulose therapy in acute liver failure. J Hepatol 2002; 36: 33A. 57.Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, et al. Efficacy of L-ornithine L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2009; 136: 2159-68. 58.Wijdicks EF, Nyberg SL. Propofol to control intracranial pressure in fulminant hepatic failure. Transpl Proc 2002; 34: 1220-2. 59.Ware AJ, D’ Agostino AN, Combes B. Cerebral edema: a major complication of massive hepatic necrosis. Gastroenterology 1971; 61: 877-84. 60.Blei AT. The pathophysiology of brain edema in acute liver failure. Neurochem Int 2005; 47: 71-7. 61.Jalan R. Intracranial hypertension in acute liver failure: pathophysiological basis of rational management. Semin Liver Dis 2003; 23: 271-82. 62.Bjerring PN, Eefsen M, Hansen BA, et al. The brain in acute liver failure. A tortuous path from hyperammonemia to cerebral edema. Metab Brain Dis 2009; 24: 5-14. 63.Raghavan M, Marik PE. Therapy of intracranial hypertension in patients with fulminant hepatic failure. Neurocrit Care 2006; 4: 179-9. 64.Murphy N, Auzinger G, Bernel W, et al. The effect of hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with acute liver failure. Hepatology 2004; 39: 464-70. 65.Canalese J, Gimson AE, Davis C, et al. Controlled trial of dexamethasone and mannitol for the cerebral oedema of fulminant hepatic failure. Gut 1982; 23: 625-9. 66.Jain S, Pendyala P, Varma S, et al. Effect of renal dysfunction in fulminant hepatic failure. Trop Gastroenterol 2000; 21: 118-20. 67.Davenport A. Continuous renal replacement therapies in patients with liver disease. Semin Dial 2009; 22: 169-172. 68.Blei AT, Olafsson S, Webster S, et al. Complications of intracranial pressure monitoring in fulminant hepatic failure. Lancet 1993; 341: 157-8. 69.Trotter JF, Olson J, Lefkowitz J, et al. Changes in international normalized ratio (INR) and model for endstage liver disease (MELD) based on selection of clinical laboratory. Am J Transpl 2007; 7: 1624-8. 70.Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, et al. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology 2005; 41: 553-8. 71.Baudouin SV, Howdle P, O’ Grady JG, et al. Acute lung injury in fulminant hepatic failure following paracetamol poisoning. Thorax 1995; 50: 399-402. 72.Rolando N, Harvey F, Brahm J, et al. Prospective study of bacterial infection in acute liver failure: an analysis of fifty patients. Hepatology 1990; 11: 49-53. 73.Rolando N, Harvey F, Brahm J, et al. Fungal infection: a common, unrecognised complication of acute liver failure. J Hepatol 1991; 12: 1-9. 74.Rolando N, Philpott-Howard J, Williams R. Bacterial and fungal infection in acute liver failure. Semin Liver Dis 1996; 16: 389402. 75.O’Grady JG. Timing and benefit of liver transplantation in acute liver failure. J Hepatol 2014; 60: 663-70. 76.Simpson KJ, Bates CM, Henderson NC, et al. The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and non-acetaminophen etiologies. Liver Transpl 2009; 15: 600-9. 77.McPhail MJW, Wendon JA, Bernal W. Meta-analysis of performance of Kings’College Hospital Criteria in prediction of out- 82 come in non-paracetamol-induced acute liver failure. J Hepatol 2010; 53: 492-9. 78.Germani G, Theocharidou E, Adam R, et al. Liver transplantation for acute liver failure in Europe: outcomes over 20 years from the ELTR database. J Hepatol 2012; 57: 288-96. 79.Bernal W, Cross TJS, Auzinger G, et al. Outcome after wait-listing for emergency liver transplantation in acute liver failure: a single centre experience. J Hepatol 2009; 50: 306-13. 80.Liou IW, Larson AM. Role of liver transplantation in acute liver failure. Semin Liver Dis 2008; 28: 201-9. 81.Khuroo MS, Farahat KL. Molecular adsorbent recirculating system for acute and acute-on-chronic liver failure: a meta-analysis. Liver Transpl 2004; 10: 1099-106. 82.Riordan SM, Williams R. Acute liver failure: targeted artificial and hepatocyte-based support of liver regeneration and reversal of multiorgan failure. J Hepatol 2000; 32: 63-76. 83.Bernal W, Auzinger G, Dhawan A. Acute liver failure. Lancet 2010; 376: 190-201. HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 83–89DOI: PRACA POGLĄDOWA Zespół wątrobowo-płucny Hepatopulmonary syndrome Żaneta Eksztein Krzysztof Jankowski Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii z Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Krzysztof Jankowski, Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Szpital Kliniczny Dzieciątka Jezus, ul. Lindleya 4, 02-005 Warszawa, tel.: +48 22 502 11 44, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE W artykule przedstawiono problemy związane z diagnostyką i leczeniem zespołu wątrobowo-płucnego. Omówiony w tekście przegląd piśmiennictwa dowodzi, że obecnie jedynym skutecznym sposobem terapii zespołu wątrobowo-płucnego jest przeszczepienie wątroby. SŁOWA KLUCZOWE: zespół wątrobowo-płucny, diagnostyka zespołu wątrobowo-płucnego, leczenie zespołu wątrobowo-płucnego. ABSTRACT The authors discuss the problem of one of the significant complication of liver cirrhosis – hepatopulmonary syndrome. They present the issues related to the diagnosis and treatment of the syndrome. Finally they conclude that the only effective way for treatment of hepatopulmonary syndrome is liver transplantation. KEY WORDS: hepatopulmonary syndrome, hepatopulmonary syndrome diagnostics, hepatopulmonary syndrome treatment. WPROWADZENIE Zespół wątrobowo-płucny (hepatopulmonary syndrome – HPS) stanowi istotny problem kliniczny ze względu na jego rozpowszechnienie, szczególnie u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby prowadzącymi do marskości i jej powikłań. Odwracalność HPS po wykonaniu zabiegu przeszczepienia wątroby oraz lepsze rokowanie w mniej zaawansowanej fazie klinicznej zespołu oznacza, że wczesne rozpoznanie daje choremu szansę na wyleczenie. DEFINICJA Powszechnie uważa się, że do ustalenia rozpoznania HPS konieczne jest wystąpienie trzech elementów. Są to: choroba wątroby (i/lub nadciśnienie wrotne), przeciek wewnątrzpłucny wynikający z wazodylatacji naczyń krążenia płucnego oraz zaburzenia utlenowania krwi tętniczej. Europejskie Towarzystwo Pulmonologiczne proponuje rozpoznanie HPS przy wartości gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego PA-aO2 ≥ 15 mm Hg, HEPATOLOGIA 2014 natomiast prężność tlenu przyjęto za parametr służący do oceny ciężkości zespołu. Postulowany podział HPS na podstawie stopnia zaburzeń utlenowania krwi tętniczej (przy PA-aO2 ≥ 15 mm Hg dla wszystkich stopni ciężkości HPS) przedstawiono w tabeli 1. [1, 2]. W praktyce często za punkt odcięcia dla rozpoznania HPS u osoby ze schorzeniem wątroby przyjmuje się hipoksemię z PaO2 < 70 mm Hg w warunkach oddychania powietrzem atmosferycznym (FiO2 = 0,21) [3]. Na podstawie obrazu uzyskanego w angiografii wyróżnia się dwa typy HPS: – Typ I – charakteryzuje się obecnością rozsianych zmian w łożysku naczyniowym w drobnych naczyniach prekapilarnych i kapilarnych. W badaniu angiograficznym obraz naczyń jest prawidłowy lub istnieją poszerzenia naczyń płucnych, co bardzo ważne, obserwuje się wzrost saturacji w odpowiedzi na leczenie tlenem. – Typ II – cechuje się występowaniem bezpośrednich połączeń tętniczo-żylnych zlokalizowanych w ograniczonym obszarze łożyska płucnego, co uwi- 83 Żaneta Eksztein, Krzysztof Jankowski TABELA 1. Podział zespołu wątrobowo-płucnego na podstawie stopnia zabu rzeń utlenowania krwi tętniczej Zespół wątrobowo-płucny PaO2 [mm Hg] łagodny > 80 umiarkowany 60–80 ciężki 50–60 bardzo ciężki < 50 PaO2 – ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej dacznia badanie angiograficzne. Leczenie tlenem w tym typie HPS nie przynosi poprawy saturacji [1, 3]. EPIDEMIOLOGIA Częstość występowania HPS u pacjentów z chorobami wątroby według różnych źródeł mieści się w przedziale od kilku do kilkudziesięciu procent. Rozpiętość danych epidemiologicznych wynika ze zróżnicowania badanych populacji oraz braku jednolitych kryteriów rozpoznania zespołu, głównie ze względu na stosowanie różnych wartości punktu odcięcia dla gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego i ciężkości hipoksemii jako kryterium rozpoznania [1, 4]. Patologią wątroby, w której przebiegu najczęściej występuje HPS, jest marskość wątroby ze względu na jej duże rozpowszechnienie w populacji. Uważa się, że może ona dotyczyć nawet 1% populacji ogólnej, często jest to marskość wątroby o bezobjawowym przebiegu w stadium wyrównania. U pacjentów z marskością wątroby częstość rozpoznania HPS wynosi 15–20%. Częstość występowania HPS jest najwyższa u pacjentów z marskością wątroby kwalifikowanych do transplantacji wątroby (liver transplantation – LTx) i wynosi 30% [1, 5, 6]. W grupie pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby HPS stanowi powikłanie, z którego obecnością zawsze należy się liczyć. U około 80% pacjentów z HPS do rozpoznania zespołu dochodzi, gdy istnieją już objawy niewydolności wątroby. U 20% pacjentów z HPS rozpoznanie nasuwają objawy dotyczące układu oddechowego, które wyprzedzają rozpoznanie choroby wątroby [7]. Zespół wątrobowo-płucny jest najczęściej rozpoznawany u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby o różnej etiologii. W piśmiennictwie podkreślana jest rola nadciśnienia wrotnego jako głównego czynnika odpowiedzialnego za wystąpienie HPS, zwykle towarzyszącego marskości wątroby. Zespół wątrobowo-płucny dotyczy również pacjentów z nadciśnieniem wrotnym pozawątrobowym. W badaniu Gupty i wsp. obserwowano większą częstość występowania HPS u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu z chorymi z niedrożnością żyły wrotnej [4, 5, 8]. 84 Należy pamiętać, że marskość wątroby lub nadciśnienie wrotne nie są elementami koniecznymi do rozpoznania HPS. Zespół ten obserwowano również u pacjentów z przewlekłymi choroby wątroby bez marskości, a także w przebiegu ostrych chorób wątroby, np. niedokrwiennego zapalenia wątroby [9, 10]. Istnienie przecieku wewnątrzpłucnego bez zaburzeń utlenowania krwi tętniczej u pacjenta z chorobą wątroby nie świadczy o HPS. Kochar i wsp. nie stwierdzili obniżenia saturacji (SaO2) w trakcie 20-miesięcznej obserwacji pacjentów, u których stwierdzono poszerzenie naczyń płucnych, bez współistniejącej hipoksemii i z prawidłowym gradientem pęcherzykowo-włośniczkowym [11]. W badaniu Schenka i wsp. u pacjentów z rozpoznaną marskością wątroby kwalifikowanych do LTx lub do przezszyjnej wewnątrzwątrobowej przetoki wrotno-systemowej (transjugular intrahepatic portosystemic shunt – TIPS) obserwowano różną częstość rozpoznawania HPS w zależności od przyjętego punktu odcięcia dla zaburzeń utlenowania krwi. Pacjentów podzielono na dwie grupy: z podwyższonym gradientem pęcherzykowo-włośniczkowym, ale bez obniżenia PaO2, charakteryzującą się mniejszą częstością występowania objawów klinicznych (subkliniczny HPS) oraz z PaO2 ≤ 70 mm Hg, u których znamiennie częściej obserwowano objawy kliniczne (duszność) (jawny HPS). Według autorów badania u pacjentów z poszerzeniem naczyń płucnych, z podwyższonym gradientem pęcherzykowo-włośniczkowym, ale z normoksemią, istnieje ryzyko progresji do cięższej postaci HPS. Ponadto w tej grupie mogą również wystąpić powikłania niezwiązane bezpośrednio z zaburzeniami oksygenacji, ale będące skutkiem poszerzenia łożyska naczyń płucnych i przedostawania się materiału zatorowego do lewego serca i dalej do naczyń obwodowych, w tym do tętnic mózgowych z możliwością powikłań infekcyjnych, takich jak ropień ośrodkowego układu nerwowego [4]. PATOFIZJOLOGIA U pacjentów z HPS następuje poszerzenie łożyska naczyniowego płuc. Patomechanizm tego zjawiska jest złożony i nie do końca poznany, a istotną rolę odgrywa podwyższona produkcja tlenku azotu (NO) u pacjentów z marskością wątroby. Kolejnym ważnym czynnikiem biorącym udział w patogenezie zespołu jest endotelina 1 (ET-1). Wzrost jej stężenia u pacjentów z marskością wątroby, poprzez działanie na receptor dla endoteliny – ETB, stymuluje endotelialną (konstytutywną) syntazę tlenku azotu (endothelial nitric oxide synthase – eNOS), co powoduje wazodylatację [10]. W patogenezie HPS rozważa się udział innych czynników wazorozszerzających, takich jak: przed- HEPATOLOGIA 2014 Zespół wątrobowo-płucny sionkowy peptyd natriuretyczny, wazoaktywny peptyd jelitowy, substancja P, prostaglandyny. Pogorszenie eliminacji związków powodujących poszerzenie łożyska naczyniowego w związku z dysfunkcją wątroby jest również wymieniane jako jedna z przyczyn HPS. W patogenezie zespołu pewną funkcję pełni translokacja bakterii jelitowych. Wzrost fagocytozy endoto ksyn bakteryjnych przez makrofagi w łożysku płucnym powoduje uwolnienie czynnika martwicy guza (tumor necrosis factor a – TNF-a), który aktywuje indukowalną syntazę tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase – iNOS) i tym samym nasila produkcję NO [10]. Konsekwencją poszerzenia płucnego łożyska naczyniowego jest zaburzenie stosunku dyfuzji do perfuzji – poszerzenie naczyń płucnych powoduje, że tlen nie dociera do środkowego strumienia krwi w naczyniu, a więc nie jest możliwe prawidłowe utlenowanie hemoglobiny. Kolejnym mechanizmem, w którego przebiegu dochodzi do pogorszenia utlenowania krwi, jest zaburzenie stosunku wentylacji do perfuzji, co ma związek ze wzrostem prędkości przepływu krwi wynikającym z krążenia hiperkinetycznego u chorych z marskością wątroby. Ponadto w obrębie łożyska naczyniowego płuc mogą powstać bezpośrednie połączenia tętniczo-żylne, co powoduje ominięcie pęcherzyków płucnych przez krew i jest kolejną przyczyną zaburzeń wymiany gazowej [10]. Zespół podobny do HPS (z wytworzeniem nieprawidłowych połączeń tętniczo-żylnych w łożysku płucnym) występuje u pacjentów z wrodzonymi anomaliami naczyniowymi, w których przebiegu krew z żył wątrobowych nie dociera do płuc lub krew z żyły wrotnej omija wątrobę, wpadając bezpośrednio do żyły głównej dolnej. Zarówno we wrodzonych anomaliach naczyniowych, jak i w HPS czynniki wytwarzane bądź modyfikowane w wątrobie mające prawdopodobnie wpływ na modulowanie angiogenezy w łożysku płucnym nie docierają do krążenia płucnego, co według autorów może być przyczyną powstania nieprawidłowych połączeń tętniczo-żylnych w łożysku płucnym [2, 12]. Częstość występowania HPS wzrasta wraz ze stopniem uszkodzenia wątroby, jednak zespół może wystąpić również w wyrównanej, stabilnej fazie choroby wątroby, co sugeruje istnienie czynnika genetycznego związanego z jego rozwojem [13]. Tumgor i wsp. wykazali związek między polimorfizmem genów chemokiny powodującej migrację monocytów do miejsca zapalenia (monocytowe białko chemotaktyczne 1, monocyte chemotactic protein-1 – MCP-1) oraz eNOS a HPS. Nie udowodniono natomiast, aby ciężkość HPS miała związek z wymienionymi genami. W piśmiennictwie istnieją sprzeczne dane dotyczące korelacji między ciężkością HPS a stopniem HEPATOLOGIA 2014 zaawansowania choroby wątroby. Badania Schenka i wsp. potwierdzają zależność pomiędzy ciężkością HPS i ciężkością choroby wątroby, a doniesienia Abramsa i wsp. zaprzeczają jej istnieniu [4, 14, 15]. ROZPOZNANIE W obrazie klinicznym HPS przeważa osłabienie, duszność nasilająca się przy pionizacji (platypnoe) oraz duszność wysiłkowa, a w ciężkich postaciach zespołu – sinica. Charakterystyczną dla HPS ortodeoksję rozpoznaje się na podstawie stwierdzenia w badaniu gazometrycznym zmniejszenia PaO2 o ponad 4 mm Hg w trakcie pionizacji lub spadek saturacji oksyhemoglobiny po pionizacji o ponad 5%. Stwierdza się także objawy związane z chorobą wątroby powikłaną nadciśnieniem wrotnym, takie jak powiększenie obwodu brzucha (związane z wodobrzuszem), bóle brzucha, drżenie rąk (asterixis), żółtaczkę, obrzęki obwodowe. Do objawów szczególnie często występujących u pacjentów z HPS zalicza się palce pałeczkowate (clubbing) oraz pajączki naczyniowe na skórze. Według niektórych autorów wystąpienie pajączków naczyniowych koreluje ze zmianami patologicznymi w łożysku płucnym. W badaniach laboratoryjnych brakuje specyficznych markerów HPS. Zwraca się uwagę na zwiększone stężenie hormonów płciowych, progesteronu i estradiolu u pacjentów z HPS. Obserwuje się także odchylenia od norm w badaniach laboratoryjnych związane z przewlekłą chorobą wątroby. Pulsoksymetria i badanie gazometryczne krwi tętniczej stanowią bardzo istotny element wstępnej oceny chorego z podejrzeniem HPS. Badanie gazometryczne okazuje się konieczne do precyzyjnego określenia stopnia zaburzeń utlenowania krwi tętniczej. Ze względu na większą śmiertelność wśród pacjentów z HPS i nasiloną hipoksemią bardzo ważne jest kontrolowanie i wczesne uchwycenie pogorszenia utlenowania krwi tętniczej [11]. Poprawa utlenowania krwi tętniczej po podaniu 100-procentowego tlenu świadczy o istnieniu przecieku wewnątrzpłucnego, jednak w przypadku przecieku anatomicznego, czyli przy istnieniu bezpośrednich połączeń tętniczo-żylnych, może nie dojść do znaczącej poprawy utlenowania krwi. Za złoty standard w diagnostyce HPS uznaje się obecnie badanie echokardiograficzne z kontrastem (contrast transthoracic echocardiography – c-TTE). Badanie polega na podaniu wstrząśniętej soli fizjologicznej z bąbelkami powietrza do żyły obwodowej. Pojawienie się pęcherzyków powietrza w lewym przedsionku w ciągu 3 lub więcej cyklów pracy serca 85 Żaneta Eksztein, Krzysztof Jankowski od momentu ich uwidocznienia w prawym przedsionku świadczy o istnieniu przecieku wewnątrzpłucnego. W warunkach prawidłowych pęcherzyki powietrza nie powinny się pojawić w jamach lewego serca, ponieważ zostają zatrzymane w łożysku naczyniowym płuc. Pojawienie się kontrastu po 1 lub 2 cyklach serca świadczy o przecieku wewnątrzsercowym. Uważa się, że badanie c-TTE jest bardziej czułe niż angiografia. Jest też badaniem mniej inwazyjnym [16]. U pacjentów, u których istnieje podejrzenie HPS, a wynik c-TTE jest ujemny, powinno się wykonać przezprzełykowe badanie echokardiograficzne, które jest bardziej czułe. Badanie scyntygraficzne ze znakowanymi 99Tc makroagregatami albumin umożliwia ocenę jakościową oraz ilościową przecieku. Interpretacja wyniku polega na ocenie stosunku radioaktywności znacznika w rzucie mózgu i płuc. W warunkach prawidłowego unaczynienia płuc znakowane makroagregaty albumin zostają zatrzymane w łożysku płucnym. W przypadku istnienia patologicznego poszerzenia naczyń płucnych cząsteczki nie zostają zatrzymane w łożysku płucnym, lecz przemieszczają się ze strumieniem krwi do lewego serca, a stąd do innych narządów, w tym do mózgu [17]. Badanie spirometryczne jest przydatne w wykluczaniu innych przyczyn hipoksemii, np. współistniejącej zaporowej choroby płuc. U pacjentów z HPS obserwuje się obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (diffusing capacity for carbon monoxide – DLCO). Według Zamirian i wsp. objętość lewego przedsionka ≥ 50 ml u chorych z marskością wątroby może świadczyć o istnieniu HPS. Jako przyczynę powiększenia lewego przedsionka autorzy podają krążenie hiperkinetyczne oraz zwiększoną produkcję NO u chorych z marskością wątroby [18]. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej u pacjentów z HPS zwykle nie stwierdza się zmian lub istnieją zmiany siateczkowo-guzkowe albo guzkowe średniej wielkości u podstawy płuc. Badanie metodą tomografii komputerowej klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości (high resolution computer tomography – HRCT) może uwidocznić poszerzenia naczyń obwodowych łożyska płucnego, a ponadto dostarcza informacji dotyczących innych patologii płucnych, które mogą być przyczyną hipoksemii, takich jak włóknienie płuc. U pacjentów z HPS i głęboką hipoksemią, którzy po podaniu 100-procentowego tlenu uzyskują wzrost PaO2 do wartości < 300 mm Hg, należy rozważyć wykonanie angiografii w celu wykluczenia HPS typu II [1, 19]. Użycie jako punktu odcięcia gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego ≥ 20 mm Hg lub skorygowanego w zależności od wieku chorego znacznie poprawia trafność rozpoznania. Gradient pęcherzykowo-włoś 86 niczkowy jest najważniejszym parametrem dla wczesnego rozpoznania HPS, gdyż zastosowanie w diagnostyce tego zespołu wyłącznie PaO2 może spowodować brak rozpoznania u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami oksygenacji. Zastosowanie gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego skutkuje jednak dużą liczbą rozpoznań fałszywie dodatnich [4]. RÓŻNICOWANIE W rozpoznaniu różnicowym HPS należy brać pod uwagę m.in. inne powikłania marskości wątroby mogące przebiegać z hipoksemią (płyn w jamie opłucnowej, wodobrzusze, nadciśnienie wrotno-płucne); inne choroby płuc przebiegające z hipoksemią (zapalenie płuc, zatorowość płucna, odma opłucnowa); niewydolność serca; przeciek wewnątrzsercowy [przetrwały otwór owalny (patent foramen ovale – PFO), ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (atrial septal defect – ASD)]. Wystąpienie zespołu platypnea-ortodeoksja wymaga w pierwszej kolejności różnicowania z przeciekiem wewnątrzsercowym (najczęściej ASD) lub przeciekiem płucnym w chorobach płuc niezwiązanych z chorobą wątroby, np. z ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) [20]. U pacjentów z chorobą wątroby i/lub nadciśnieniem wrotnym należy również, obok HPS, brać pod uwagę inne powikłania płucne schorzenia wątroby, a mianowicie wymienione już powyżej tętnicze nadciśnienie płucne związane z nadciśnieniem wrotnym (portopulmonary hypertension – PPH). W badaniu echokardiograficznym charakterystyczne dla PPH są cechy przeciążenia prawej komory, wzrost prędkości fali zwrotnej przez zastawkę trójdzielną (tricuspid val ve pressure gradient – TVPG) i podwyższone ciśnienie skurczowe w prawej komorze (right ventricular systolic pressure – RVSP). Badanie echokardiograficzne jest bardzo dobrym narzędziem do wstępnego różnicowania HPS i PPH. W celu ostatecznego potwierdzenia rozpoznania PPH trzeba wykonać cewnikowanie tętnicy płucnej z pomiarem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mean pulmonary artery pressure – mPAP). Kryterium rozpoznania nadciśnienia płucnego jest mPAP ≥ 25 mm Hg. W tętniczym nadciśnieniu płucnym wysokie ciśnienie w tętnicy płucnej jest spowodowane zwiększonym oporem naczyń przedwłośniczkowych, natomiast ciśnienie w żyłach płucnych mierzone za pomocą ciśnienia zaklinowania (pulmonary capillary wedge pressure – PCWP) jest prawidłowe (< 15 mm Hg). Gradient przezpłucny (różnica między mPAP i PCWP) w takiej sytuacji wynosi ≤ 12 mm Hg. U chorych z podejrzeniem PPH, HEPATOLOGIA 2014 Zespół wątrobowo-płucny z PCWP > 15 mm Hg, cewnikowanie prawego serca należy powtórzyć po odwodnieniu chorego. Pomiar naczyniowego oporu płucnego (pulmonary vascular resistance – PVR) jest kolejnym elementem rozpoznania tętniczego nadciśnienia płucnego, kryterium rozpoznania stanowi wartość PVR > 240 dyn·s·cm−5. Częstość występowania PPH wśród pacjentów kwalifikowanych do LTx wynosi około 4–5%. Objawami najczęściej zgłaszanymi przez chorych z PPH są duszność wysiłkowa lub ból w klatce piersiowej, omdlenia oraz objawy związane z chorobą wątroby powikłaną nadciś nieniem wrotnym. Należy pamiętać, że PPH znacznie zwiększa śmiertelność u pacjentów po LTx, a najcięższe postaci PPH są przeciwwskazaniem do operacji. Znane są doniesienia, że u wybranych pacjentów z PPH następuje poprawa po LTx, ale stwierdzono również progresję PPH po transplantacji [1]. Decyzja o LTx u pacjentów z PPH jest podejmowana indywidualnie. Bardzo istotna jest ocena reaktywności naczyń płucnych. Pacjenci, u których po podaniu NO lub iloprostu nastąpi obniżenie mPAP o ≥ 10 mm Hg do wartości ≤ 40 mm Hg, zalicza się do grupy responderów, u których rokowanie jest znacznie lepsze. Niestety, tylko nieliczni pacjenci z PPH mają dodatni test na reaktywność naczyń płucnych. Chorzy ci mają wdrożone leczenie przewlekłe. Do leków zarejestrowanych do stosowania w nadciśnieniu płucnym w Polsce zalicza się: sildenafil (inhibitor fosfodiesterazy 5), bozentan, syteksentan, ambryzentan (antagoniści receptora endoteliny 1) oraz iloprost i trepostynil (analogi prostacykliny). Skuteczność wymienionych leków udowodniono w badaniach u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej i u chorych z idiopatycznym nadciśnieniem płucnym. Wyniki tych badań mogą być jedynie ekstrapolowane na chorych z PPH. Nie wszystkie z wymienionych preparatów można jednak stosować u osób ze schorzeniami wątroby. Po podaniu leków z grupy antagonistów receptora ET-1 istnieje ryzyko wystąpienia wzrostu transaminaz. Cartin-Ceba i wsp. w badaniu z ambrisentanem odnotowali zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności, natomiast w badaniu Hoepera i wsp. z zastosowaniem bosentanu nie obserwowano uszkodzeń wątroby związanych z lekiem [1, 21, 22]. Według większości ekspertów średnie ciśnienie w tę tnicy płucnej ≥ 35 mm Hg znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań po LTx, a pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem płucnym wymagają przygotowania do LTx w ośrodku pulmonologicznym lub kardiologicznym w celu leczenia zmierzającego do obniżenia mPAP za pomocą terapii naczyniorozszerzającej [23]. Różnicowanie pomiędzy HPS i PPH ma HEPATOLOGIA 2014 bardzo istotne konsekwencje dla dalszego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. LECZENIE Dowody na skuteczność farmakoterapii w HPS są ograniczone, gdyż pochodzą w większości z badań przeprowadzonych w grupach o małej liczebności lub z doniesień dotyczących pojedynczych chorych. Tlenoterapia to jedyna terapia nieinwazyjna o udowodnionej skuteczności w HPS. Powinna być wdrożona przy PaO2 < 60 mm Hg [1]. Rzadko dochodzi do spontanicznego ustąpienia HPS. Uważa się, że może to mieć związek ze współistnieniem HPS i PPH. W badaniu Umedy i wsp. obserwowano spontaniczne ustąpienie HPS u 10-letniej pacjentki oczekującej na LTx, u której potwierdzono PPH [24]. Podjęto próbę zastosowania terapii mykofenolanem mofetylu, której skuteczność nie została jednoznacznie potwierdzona, u pacjenta z rzadkim zespołem limfoproliferacyjnym z zajęciem wielu narządów, u którego wystąpił HPS w przebiegu nadciśnienia wrotnego bez marskości wątroby. Pacjent ten został zakwalifikowany do przeszczepienia wątroby. W trakcie przygotowania do transplantacji odstawiono sirolimus, włączono natomiast mykofenolan mofetylu, co spowodowało niespodziewaną regresję HPS, a to umożliwiło odroczenie przeszczepienia narządu. Autorzy zwracają uwagę na hamowanie angiogenezy i produkcji NO jako możliwe mechanizmy działania leku u tego chorego [25]. Próby stosowania inhibitora syntazy NO podanego miejscowo (NG-nitro-L-arginine methyl ester – L-NAME) w nebulizacji przyniosły niejednoznaczne rezultaty. W badaniu Brussino i wsp. obserwowano wzrost PaO2 oraz znamienną poprawę tolerancji wysiłku u pacjentów stosujących L-NAME. Wyniki innego badania nie potwierdziły korzystnego efektu L-NAME. Obserwowano zwiększenie oporu naczyń płucnych i zmniejszenie nasilenia krążenia hiperkinetycznego, jednak bez poprawy gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego [26, 27]. Doniesienia dotyczące efektów leczenia przeciwbakteryjnego u pacjentów z HPS nie są jednoznaczne. W badaniu Gupty i wsp. stosowanie norfloksacyny nie przyniosło oczekiwanych rezultatów – po 4 tygodniach nie zaobserwowano wzrostu PaO2. W innym badaniu po 4 miesiącach stosowania norfloksacyny zanotowano znamienną poprawę kliniczną w zakresie tolerancji wysiłku. Zastosowanie preparatów zawierających czosnek u pacjentów z HPS spowodowało poprawę utlenowania krwi oraz zmniejszenie gradientu pęcherzykowo-włoś niczkowego. Było to badanie z randomizacją [28–30]. 87 Żaneta Eksztein, Krzysztof Jankowski Badania dotyczące zastosowania pentoksyfiliny w leczeniu HPS u dorosłych także nie przyniosły jednoznacznych wyników. Kianifara i wsp. sprawdzali skuteczność tego leku w terapii HPS u dzieci. Obserwowali poprawę utlenowania krwi tętniczej, jednak bez wpływu na objawy kliniczne, poza tym bardzo częste były działania niepożądane, tj. nudności i wymioty [31]. W badaniu Schenka i wsp. w niewielkiej grupie 7 chorych z HPS w przebiegu marskości wątroby obserwowano poprawę utlenowania krwi tętniczej po dożylnym podaniu błękitu metylenowego [32]. Przezszyjna wewnątrzwątrobowa przetoka wrotno-systemowa nie jest aktualnie zalecana w leczeniu HPS, a wyniki dotyczące skuteczności tej metody są rozbieżne. Embolizacja połączeń wewnątrzpłucnych (coil embolization) ma zastosowanie w przypadku występowania dużych anomalii tętniczo-żylnych w łożysku naczyniowym płuc [10]. Jedyną uznaną i naprawdę skuteczną metodą leczenia HPS jest LTx. ROKOWANIE Ze względu na znacznie gorsze rokowanie po LTx u pacjentów z ciężką hipoksemią należy dążyć do zabiegu, zanim dojdzie do pogorszenia utlenowania krwi tętniczej, a zatem istotne jest wczesne ustalenie rozpoznania HPS. Objawy tego zespołu wycofują się u ponad 85% pacjentów w ciągu 6–12 miesięcy po LTx, 5-letnie przeżycie pacjentów z HPS po LTx wynosi 76% [2, 33, 34]. Wśród osób z HPS zwiększoną śmiertelność po LTx obserwuje się u tych z ciężkimi zaburzeniami utlenowania krwi tętniczej (PaO2 ≤ 50 mm Hg) oraz z istotnym przeciekiem płucnym (≥ 20%) w badaniu ze znakowanymi makroagregatami albumin [35]. Wykonanie tych badań u pacjentów z HPS pomaga w stratyfikacji ryzyka pooperacyjnego. Na podstawie danych z bazy UNOS (United Network for Organ Sharing) ustalono, że prężność tlenu PaO2 wynosząca u osoby z HPS ≤ 44,0 mm Hg w warunkach oddychania powietrzem atmosferycznym wiązała się ze wzrostem śmiertelności w okresie po LTx [36]. Chihara i wsp. opisali zastosowanie nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej u 4-letniego chłopca z ciężką hipoksemią w okresie okołooperacyjnym LTx. Parametry wymiany gazowej szybko i znamiennie się poprawiły. Zastosowano z dobrym wynikiem tę metodę u kolejnych 4 pacjentów – zarówno dzieci, jak i dorosłych, u których PaO2 zmierzone przed LTx wynosiło < 60 mm Hg. Autorzy uważają, że wdrożenie tej terapii zapobiegło powikłaniom okresu okołooperacyjnego u badanych chorych [37]. 88 KWALIFIKOWANIE PACJENTÓW Z ZESPOŁEM WĄTROBOWO-PŁUCNYM DO TRANSPLANTACJI WĄTROBY Fallon i wsp. zaproponowali kryteria kwalifikacyjne pacjentów z HPS do zabiegu przeszczepienia wątroby. Są to: dodatni wynik badania echokardiograficznego z kontrastem (c-TTE), PaO2 < 60 mm Hg, wykluczenie innej przyczyny hipoksemii na podstawie badań obrazowych i czynnościowych płuc. W przypadku współistnienia innej choroby płuc dopiero dodatni wynik scyntygrafii płuc ze znakowanymi makroagregatami albumin kwalifikuje pacjenta do przeszczepienia wątroby. Ważnym elementem decydującym o pilności przeszczepienia wątroby jest okresowa ocena PaO2 i progresji hipoksemii [15]. Rodríguez-Roisin i wsp. proponują kontrolowanie pacjentów z HPS poprzez powtarzanie badań gazometrycznych i echokardiografii z kontrastem. W innym badaniu autorzy wskazują seryjne pomiary saturacji tlenu jako nieinwazyjną metodę monitorowania, jednak zaznaczają, że ocena skuteczności takiego kontrolowania chorych wymaga dalszych badań. Badanie pulsoksymetryczne jest niewystarczające i nie może zastąpić badania gazometrycznego krwi tętniczej w ocenie pacjentów z HPS [2, 11]. Poza postępowaniem leczniczym istotne jest zapobieganie rozwojowi HPS poprzez profilaktykę marskości wątroby i jej powikłań. Pacjentów z chorobami wątroby należy kierować do ośrodków wyspecjalizowanych w opiece nad tymi chorymi, które mogą zapewnić wczesną diagnostykę i leczenie. Uważa się, że chorzy z HPS i istotną hipoksemią powinni być w pierwszej kolejności kwalifikowani do zabiegu LTx, niezależnie od wyniku w klasyfikacji MELD [38]. PIŚMIENNICTWO 1. Porres-Aguilar M, Altamirano JT, Torre-Delgadillo A, et al. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome: a clinician-oriented overview. Eur Respir Rev 2012; 21: 223-33. 2. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ, Hervé P, Fallon MB; Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). ERS Task Force Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders (PHD) Scientific Committee. Eur Respir J 2004; 24: 861-80. 3. Ramsay M.A. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome, and liver transplantation. Int Anesthesiol Clin 2006; 3: 69-82. 4. Schenk P, Fuhrmann V, Madl C, et al. Hepatopulmonary syndrome: prevalence and predictive value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences. Gut 2002; 51: 853-9. 5. Gupta D, Vijaya DR, Gupta R, et al. Prevalence of hepatopulmonary syndrome in cirrhosis and extrahepatic portal venous obstruction. Am J Gastroenterol 2001; 96: 3395-9. 6. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet 2008; 371: 838-51. HEPATOLOGIA 2014 Zespół wątrobowo-płucny 7. Yigit IP, Hacievliyagil SS, Seckin Y, et al. The relationship between severity of liver cirrhosis and pulmonary function tests. Dig Dis Sci 2008; 53: 1951-6. 8. Kaymakoglu S, Kahraman T, Kudat H, et al. Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic portal hypertensive patients. Dig Dis Sci 2003; 48: 556-60. 9. Fuhrmann V, Madl C, Mueller C, et al. Hepatopulmonary syndrome in patients with hypoxic hepatitis. Gastroenterology 2006; 131: 69-75. 10. Grace JA, Angus PW. Advances in clinical practice hepatopulmonary syndrome: update on recent advances in pathophysiology, investigation, and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 213-9. 11. Kochar R, Tanikella R, Fallon MB. Serial pulse oximetry in hepatopulmonary syndrome. Dig Dis Sci 2011; 56: 1862-8. 12. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004; 9419: 1461-8. 13. Tumgor G, Berdeli A, Arikan C, et al. Mcp-1, eNOS, tPA and PAI-1 gene polymorphism and correlation of genotypes and phenotypes in hepatopulmonary syndrome. Dig Dis Sci 2008; 53: 1345-51. 14. Abrams GA, Nanda NC, Dubovsky EV, et al. Use of macroaggregated albumin lung perfusion scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach. Gastroenterology 1998; 114: 305-10. 15. Fallon MB, Mulligan DC, Gish RG, Krowka MJ. Model for endstage liver disease (MELD) exception for hepatopulmonary syndrome. Liver Transpl 2006; 12 (Suppl 3): S105-7. 16. Rodriguez-Roisin R, Agusti AG, Roca J. The hepatopulmonary syndrome: new name, old complexities. Thorax 1992; 47: 897-902. 17. Vedrinne JM, Duperret S, Bizollon T, et al. Comparison of transesophageal and transthoracic contrast echocardiography for detection of an intrapulmonary shunt in liver disease. Chest 1997; 111: 1236-40. 18. Zamirian M, Aslani A, Shahrzad S. Left atrial volume – a novel predictor of hepatopulmonary syndrome. Am J Gastroenterol 2007; 7: 1392-6. 19. Kim YK, Kim Y, Shim SS. Thoracic complications of liver cirrhosis: radiologic findings. Radiographics 2009; 29: 825-37. 20. Hugli O, Cook S. A reversible cause of refractory hypoxaemia. Emerg Med J 2003; 20: E5. 21. Cartin-Ceba R, Swanson K, Iyer V, et al. Safety and efficacy of ambrisentan for the treatment of portopulmonary hypertension. Chest 2011; 139: 109-14. 22. Hoeper MM, Halank M, Marx C, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: 502-8. 23. Raval Z, Harinstein ME, Skaro AI, et al. Cardiovascular risk assessment of the liver transplant candidate. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 223-31. 24. Umeda A, Tagawa M, Kohsaka T, et al. Hepatopulmonary syndrome can show spontaneous resolution: possible mechanism of portopulmonary hypertension overlap? Respirology 2006; 11: 120-3. 25. Moreira Silva H, Reis G, Guedes M, et al. A case of hepatopulmonary syndrome solved by mycophenolate mofetil (an inhibitor of angiogenesis and nitric oxide production). J Hepatol 2013; 58: 630-3. 26. Brussino L, Bucca C, Morello M, et al. Effect on dyspnoea and hypoxaemia of inhaled N(G)-nitro-L-arginine methyl ester in hepatopulmonary syndrome. Lancet 2003; 362: 43-4. 27. Gómez FP, Barberà JA, Roca J, et al. Effects of nebulized N(G)-nitro-L-arginine methyl ester in patients with hepatopulmonary syndrome. Hepatology 2006; 43: 1084-91. HEPATOLOGIA 2014 28. Añel RM, Sheagren JN. Novel presentation and approach to management of hepatopulmonary syndrome with use of antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2001; 32: E131-6. 29. Dutta D, Pal SK, Gangopadhyay S, et al. The role of garlic in hepatopulmonary syndrome: a randomized controlled trial. Can J Gastroenterol 2010; 24: 183-8. 30. Gupta S, Faughnan ME, Lilly L, et al. Norfloxacin therapy for hepatopulmonary syndrome: a pilot randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 1095-8. 31. Kianifar HR, Khalesi M, Mahmoodi E, Aghaei MA. Pentoxifylline in hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol 2012; 18: 4912-6. 32. Schenk P, Madl C, Rezaie-Majd S, et al. Methylene blue improves the hepatopulmonary syndrome. Ann Intern Med 2000; 133: 701-6. 33. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome: a liver-induced lung vascular disorder. N Engl J Med 2008; 358: 2378-87. 34. Sari S, Oguz D, Sucak T, et al. Hepatopulmonary syndrome in children with cirrhotic and non-cirrhotic portal hypertension: a single-center experience. Dig Dis Sci 2012; 57: 175-81. 35. Arguedas MR, Abrams GA, Krowka MJ, Fallon MB. Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation. Hepatology 2003; 37: 192-7. 36. Goldberg DS, Krok K, Batra S, et al. Impact of the hepatopulmonary syndrome MELD exception policy on outcomes of patients after liver transplantation: an analysis of the UNOS database. Gastroenterology 2014 Jan 8. doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.005. 37. Chihara Y, Egawa H, Tsuboi T, et al. Immediate noninvasive ventilation may improve mortality in patients with hepatopulmonary syndrome after liver transplantation. Liver Transpl 2011; 17: 144-8. 38. Murray KF, Carithers RL Jr. AASLD Practice Guidelines evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 1407-32. 89 HEPATOLOGIA 2014; 14: 90–93DOI: PRACA POGLĄDOWA Niedożywienie w marskości wątroby Malnutrition in liver cirrhosis Arleta Kowala-Piaskowska1 Agnieszka Tomaszewska2 Agnieszka Adamek1 Maciej Bura1 Iwona Mozer-Lisewska1 Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny, Poznań, Polska 2 Poradnia Dietetyczna, Poznań, Polska 1 ADRES DO KORESPONDENCJI: dr hab. n. med. Arleta Kowala-Piaskowska, Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny, ul. Szwajcarska 3, 61-285 Poznań, tel.: +48 61 873 92 92, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE U pacjentów z marskością wątroby jednym z podstawowych problemów zdrowotnych jest niedożywienie, o charakterze białkowo-energetycznym. Niedożywienie to ma charakter postępujący wraz z progresją choroby. Dlatego pierwszym krokiem do sukcesu w przypadku tych pacjentów jest prawidłowa i szybka diagnoza, leczenie farmakologiczne oraz precyzyjne zaplanowanie żywienia dojelitowego bądź pozajelitowego. SŁOWA KLUCZOWE: marskość wątroby, niedożywienie, żywienie dojelitowe, żywienie pozajelitowe. ABSTRACT In patients with liver cirrhosis one of the major health problems is malnutrition, of a protein-energy nature. The malnutrition is progressive with the disease progression. Therefore, the first step to success, in these patients, is a correct and rapid diagnosis. Also very important is precise planning of enteral feeding or parenteral administration and pharmacological treatment. KEY WORDS: liver cirrhosis, malnutrition, enteral feeding, parenteral administration. WSTĘP Marskość wątroby jest konsekwencją wielu chorób przewlekłych dotyczących tego narządu. Częstość występowania tej jednostki chorobowej wiąże się z różnymi czynnikami etiologicznymi, które prowadzą do przebudowy marskiej, a często powodują również rozwój raka wątrobowokomórkowego. Przebudowa marska związana jest z rozsianą dezorganizacją prawidłowych struktur wątroby poprzez rozległe włóknienie, a następnie pojawianie się guzków regeneracyjnych. Zachorowalność na marskość wątroby w Polsce jest znaczna i wynosi 200 przypadków na 100 000 osób. Do głównych czynników etiologicznych zalicza się wirusowe zapalenia wątroby typu B i C oraz nadmierne spożycie alkoholu. Zmiany struktury wątroby skutkują niewydolnością narządową i pojawianiem się licznych powikłań, m.in. nadciśnienia wrotnego, wodobrzusza, spontanicz- 90 nego bakteryjnego zapalenia otrzewnej, zespołu wątrobowo-nerkowego, zespołu wątrobowo-płucnego, encefalopatii wątrobowej. Często konsekwencją tych chorób jest pogorszenie stanu odżywienia chorych [1, 2]. PRZYCZYNY, PODZIAŁ I METODY OCENY NIEDOŻYWIENIA Niedożywienie jest jednym z podstawowych problemów, z którym borykają się chorzy z marskością wątroby. Problem ten dotyka 25% pacjentów będących w klasie A w skali Childa-Pugha, natomiast w klasie B i C proces niedożywienia pogłębia się wraz z postępującą niewydolnością narządu [3]. Niedożywienie definiowane jest jako niedostateczna podaż wszystkich składników pokarmowych, a także zaburzenie równowagi między spożywaną ilością węglowodanów, tłuszczów i białek. Zaburzenie to można podzielić na dwie kategorie: jakościowe i ilościowe. HEPATOLOGIA 2014 Niedożywienie w marskości wątroby Niedożywienie jakościowe wiąże się z nieprawidłowymi nawykami żywieniowymi, a także z zaburzeniami wchłaniania i przyswajania podstawowych składników pokarmowych. Niedożywienie ilościowe dotyczy głównie niedostatecznej podaży pokarmu [4, 5]. W marskości wątroby niedożywienie ma charakter białkowo-energetyczny i nosi nazwę PEM (proteinenergy malnutrition). Czynnikiem etiologicznym PEM w przebiegu marskości wątroby jest sama choroba, w tym zmniejszenie lub brak apetytu, trudności w gryzieniu i połykaniu pokarmu. Na pogłębianie niedożywienia wpływa również zmiana diety, jej wartości odżywczej, a także konsystencji. Kolejnym elementem zwiększającym niedożywienie jest hospitalizacja, niezbilansowana dieta szpitalna, a także nieelastyczny czas wydawania posiłków w zakładach opieki zdrowotnej. Stałe godziny wydawania posiłków często powodują głodzenie chorych, którzy z uwagi na proces diagnostyczny muszą być na czczo. Istotnym elementem, często pomijanym w trakcie szukania przyczyn niedożywienia pacjenta, jest stres wywołany hospitalizacją. Pacjenci podczas leczenia szpitalnego tracą zainteresowanie jedzeniem, a efektem tego jest pogłębianie się niedożywienia [6–12]. Niedożywienie białkowo-energetyczne można podzielić na trzy kategorie: marasmus, kwashiorkor i postać mieszaną. Marasmus, zwany także wyniszczeniem z niedożywienia, wiąże się głównie z niedoborami białkowo-energetycznymi. Zmniejsza się masa ciała, osłabia się siła mięśniowa, spada odporność, a także następuje upośledzenie funkcji krążenia, oddychania oraz trawienia i wchłaniania. Ten typ niedożywienia jest bardzo łatwy do rozpoznania, gdyż sam pacjent zwraca uwagę na postępującą redukcję masy ciała i zmniejszenie się siły mięśniowej. Nieleczony marasmus może spowodować wyniszczenie, a na końcowym etapie kacheksję. Kwashiorkor uznawany jest najczęściej za kolejny etap niedożywienia. Postępuje bardzo szybko, dlatego niezauważalne jest zmniejszenie masy ciała. Do innych objawów klinicznych tej postaci niedożywienia należą hipoalbuminemia, hipernatremia, zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, obrzęki, obniżenie odporności typu komórkowego. Konsekwencją kwashiorkoru jest duże wyniszczenie organizmu oraz znaczny katabolizm, który najczęściej powoduje zgon. Postać mieszana stanowi połączenie dwóch wyżej wymienionych rodzajów niedożywienia. Charakteryzuje się redukcją masy ciała, hipoalbuminemią, niedokrwistością, zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej [4, 5, 8, 9]. Stan odżywienia ocenia się na podstawie dokładnej anamnezy, wyników szczegółowych badań lekarskich, HEPATOLOGIA 2014 badań biochemicznych, immunologicznych i antropometrycznych. Zaleca się stosowanie pomiarów antropometrycznych, m.in. ocenę siły ucisku dłoni i analizę składu ciała metodą impedancji bioelektrycznej (bioelectrical impedance analysis – BIA), w celu oszacowania stopnia odżywienia chorych z marskością wątroby. Do podstawowych pomiarów antropometrycznych zalicza się: wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), grubość fałdu skórnego nad mięśniem trójgłowym ramienia (triceps skinfold thickness – TSF), obwód ramienia w połowie jego długości (mid-upper arm circumference – MAC) oraz obwód mięśni ramienia (mid-upper arm muscle circumference – MAMC), który obliczany jest za pomocą następującego wzoru: MAMC = MAC [mm] – 3,14 × TSF [mm] Wykorzystuje się również diagnostykę biochemiczną, na którą składa się oznaczenie stężenia albumin, transferyny i prealbuminy w surowicy. Badania te pozwalają w prosty sposób wyznaczyć wskaźnik ryzyka niedożywienia (nutritional risk index – NRI), który wyraża się wzorem: NRI = (1,519 × stężenie albumin w surowicy [g/l]) + 41,7 × aktualna masa ciała [kg] . × masa ciała przed chorobą [kg] Innym ważnym badaniem biochemicznym jest wskaźnik kreatyninowo-wzrostowy (creatinine height index – CHI) oceniający beztłuszczową masę ciała, który wylicza się z poniższego wzoru: CHI = 100 × kreatynina w moczu [mg/dobę] kreatynina w moczu zdrowej osoby o tym samym wzroście [mg/dobę] . Ostatnim elementem diagnostyki niedożywienia u osób z marskością wątroby są badania immunologiczne określane na podstawie całkowitej liczby limfocytów w 1 mm3 krwi obwodowej [13, 14]. LECZENIE ŻYWIENIOWE NIEDOŻYWIENIA W PRZEBIEGU MARSKOŚCI WĄTROBY Pierwszym krokiem do sukcesu w leczeniu niedożywienia u osób z marskością wątroby jest jego prawidłowe zaplanowanie, gdyż podstawowymi celami procesu żywieniowego są zahamowanie pogłębiających się zmian marskich i niedożywienia, jak również zapobieganie występowaniu powikłań [15]. Głównym zadaniem leczenia żywieniowego jest poprawa stanu odżywienia pacjenta poprzez odpowiednie dostarczanie składników pokarmowych niezbędnych do utrzymania równowagi metabolicznej i prawidłowego funkcjonowania wątroby. Poprawne zaplanowanie żywienia opiera się na doborze diety pod kątem stopnia niewydolności narządowej, rodzaju 91 Arleta Kowala-Piaskowska, Agnieszka Tomaszewska, Agnieszka Adamek, Maciej Bura, Iwona Mozer-Lisewska aspektem doboru diety są ponadto indywidualne predyspozycje pacjenta oraz rodzaj niedożywienia [16]. U chorych z marskością wątroby bez objawów encefalopatii wątrobowej podaż energii powinna wynosić 35–42 kcal/kg m.c./dobę, w tym 1,2–1,5/ kg m.c./dobę pełnowartościowego białka, które jest komponentem strukturalnym i budulcowym organizmu. Wysoka podaż białka zapewnia uzupełnienie niedoborów i stymuluje procesy odnowy komórek i tkanek [17]. Istotnym elementem prawidłowej diety jest odpowiednia podaż tłuszczów, w ilości 1 g/kg m.c./ dobę. U pacjentów z ciężką niewydolnością, z cholestazą, oddających stolce tłuszczowe – należy ograniczyć podaż tłuszczów do 0,8 g/kg m.c./dobę. Ostatnim i jednym z ważniejszych składników pokarmowych są węglowodany, gdyż proces niewydolności wątroby oraz niedożywienie powodują zmniejszone magazynowanie glikogenu wątrobowego i mięśniowego. Dodatkowo u niektórych pacjentów z marskością wątroby można zauważyć hiperinsulinemię, nietolerancję glukozy oraz insulinooporność. Zaburzenia równowagi węglowodanowej prowadzą do przesunięcia uzyskiwania energii z utleniania cukrów w kierunku oksydacji tłuszczów i białek. Podaż węglowodanów w diecie powinna wynosić 200–250 g/dobę, w tym 50–70 g cukrów prostych [17, 18]. ROZKŁAD POSIŁKÓW W CIĄGU DOBY Optymalne rozłożenie posiłków w ciągu doby jest istotnym elementem leczenia niefarmakologicznego. Zaleca się, aby osoby niedożywione w przebiegu marskości wątroby spożywały 5–6 posiłków w ciągu dnia oraz 1 dodatkowy późnym wieczorem ze względu na zaburzone utlenianie węglowodanów kosztem tłuszczów i białka. Ponadto w trakcie nocnej przerwy zwiększa się proces glukoneogenezy, w którym wykorzystywane są aminokwasy pochodzące z rozkładu białka. Należy również pamiętać, że pacjenci niedożywieni nie mają możliwości pokrycia potrzeb energetycznych w 3–4 posiłkach. Dlatego dewiza „mniej a częściej” jest w tym przypadku idealna [19]. AMINOKWASY ALIFATYCZNE – ZASTOSOWANIE Pacjentom niedożywionym w przebiegu marskości wątroby i encefalopatii wątrobowej należy podawać w codziennym żywieniu produkty zawierające aminokwasy alifatyczne (leucyna, izoleucyna, walina). Stwierdzono, że stężenie aminokwasów o rozgałęzio- 92 nym łańcuchu bocznym u osób z marskością wątroby się zmniejsza, natomiast wzrasta stężenie aminokwasów aromatycznych. Dlatego zwiększona podaż aminokwasów alifatycznych poprawia wchłanianie i tolerancję białka. Dodatkowo aminokwasy alifatyczne zmniejszają katabolizm proteinowy oraz poprawiają tolerancję węglowodanów. Wykazano ponadto, że zaburzenia równowagi pomiędzy tymi aminokwasami sprzyjają przenikaniu tryptofanu do komórek tkanki mózgowej, a tryptofan – jako prekursor serotoniny – działa depresyjnie na układ nerwowy [19–21]. PODAŻ BIAŁKA A ENCEFALOPATIA WĄTROBOWA U pacjentów niedożywionych z encefalopatią wątrobową nie ma wskazań do ograniczenia podaży białka poniżej 1,2 g/kg m.c./dobę, gdyż dieta normo- lub wysokobiałkowa zapewnia odpowiednią podaż energii, co powoduje zahamowanie katabolizmu białka. Wyjątek stanowią pacjenci, u których encefalopatia pojawiła się w trakcie leczenia enteralnego [15, 19]. WITAMINY I SKŁADNIKI MINERALNE Postępujące niedożywienie i marskość wątroby predysponują do występowania niedoborów mineralno-witaminowych. Najczęściej obserwuje się niedobór cynku, magnezu, selenu, tiaminy oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K). Z tego powodu zaleca się suplementację, mimo zbilansowanej diety. Jednym z ważniejszych składników, który należy podawać, jest cynk. Bierze on udział w transmisji sygnałów neuroprzekaźnikowych. Ponadto jest niezbędny w procesie przemiany amoniaku w mocznik oraz zwiększa tolerancję glukozy i poprawia łaknienie [17, 19]. PREPARATY ODŻYWCZE Marskość wątroby, postępujące niedożywienie, a także towarzysząca im niechęć do jedzenia powodują zużycie rezerw energetycznych organizmu. Prawidłowo zbilansowana dieta niekiedy nie wystarcza do zaspokojenia potrzeb energetycznych i witaminowo-mineralnych. W takich przypadkach pomocne są preparaty odżywcze lub doustne suplementy pokarmowe, których skład jest dostosowany do potrzeb pacjenta niedożywionego. Cechą charakterystyczną tych preparatów jest brak błonnika w składzie oraz fakt, że jedna porcja suplementu dostarcza 300 kcal. Wysoka wartość odżywcza pozwala zaspokoić całodzienne zapotrzebowanie energetyczne [22]. HEPATOLOGIA 2014 Niedożywienie w marskości wątroby ŻYWIENIE CHORYCH W CIĘŻKIM STANIE KLINICZNYM U pacjentów ciężko niedożywionych, z dysfunkcją żołądkowo-jelitową oraz nieprzytomnych należy koniecznie wprowadzić żywienie dojelitowe lub pozajelitowe. Zgodnie ze wskazaniami chorym z marskością wątroby częściej zaleca się żywienie dojelitowe, gdyż wiąże się ono z mniejszą liczbą powikłań oraz pozytywnie wpływa na procesy metaboliczne [17–19]. WNIOSKI Niedożywienie białkowo-energetyczne pogłębia się wraz z postępem zmian marskich oraz negatywnie wpływa na wyniki leczenia i rokowanie w przebiegu marskości wątroby. Podstawowym zaleceniem u chorych z marskością wątroby jest przeprowadzenie licznych badań oceniających stan odżywienia. Na ich podstawie można indywidualnie opracować model żywienia. Istotne znaczenie mają również odpowiednia kaloryczność oraz podaż pełnowartościowego białka w codziennym żywieniu chorych. Istotna jest podaż aminokwasów alifatycznych u chorych z encefalopatią wątrobową oraz preparatów odżywczych u pacjentów, którzy nie mogą zaspokoić potrzeb energetycznych. Leczenie żywieniowe jest równie ważne jak leczenie farmakologiczne, ponieważ hamuje postęp choroby, reguluje procesy metaboliczne i poprawia jakość życia pacjentów. 11.Moriwaki H. Protein-energy malnutrition in liver cirrhosis. J Gastroenterol 2002; 37: 578-9. 12.Lautz H, Selberg O. Protein-calorie malnutrition in liver cirrhosis. J Mol Med 2002; 70: 478-86. 13.Wronka L, Sińska B, Wójcik Z. Przegląd metod oceny stanu odżywienia osób dorosłych. Żywienie Człowieka i Metabolizm 2010; 37: 268-79. 14.Krzyżanowska E, Jastrzębska I, Zwolka A. Ocena stanu odżywienia i jakość życia u chorych z marskością alkoholową wątroby. Postęp Nauk Medycznych 2010; 23: 21-7. 15.Heyman J, Whitfield C, Brock K. Dietary protein intakes in patients with hepatic encephalopathy and cirrhosis: current practice in NSW and ACT. Med J Austral 2006; 185: 542-3. 16.Białkowska M, Blumska-Hepner K, Cybulska B. Żywienie człowieka zdrowego i chorego. PWN, Warszawa 2008; 2: 197210, 269-79. 17.Ciborowska J, Juszczyk J, Adach K. Dietetyka. Żywienie człowieka zdrowego i chorego. Wyd. III, PZWL, Warszawa 2009; 326-32, 357-65, 374-9. 18.Pawłowska J, Stolarczyk A. Żywienie w chorobie. Klinika Pediatryczna 2002; 10: 366-8. 19.Grzymisławski M, Kanikowska A. Żywienie pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby. Terapia 2008; 6: 75-7. 20.Dejong CH, van de Poll MC, Soeters PB, et al. Aromatic amino acid metabolism during liver failure. J Nutr 2007; 137 (6 Suppl 1): 1579S-85S. 21.Moriwaki H, Miwa Y, Tajika M, et al. Branched-chain amino acids as a protein and energy-source in liver cirrhosis. Biochem Biophys Res Commun 2004; 313: 405-9. 22.Stańska A. Preparaty odżywcze OTC. Farmakoterapia 2010; 19. PIŚMIENNICTWO 1.Chwalińska-Sadowska H, Droszcz W, Gajewska P. Choroby wewnętrzne. IV wyd. PZWL, Warszawa, 2004; 399-401, 406412, 425-33. 2.Szczeklik A, Alkiewicz J. Choroby wewnętrzne: podręcznik multimedialny oparty na zasadach EBM. Medycyna Praktyczna, Kraków 2010. 3.Caregaro L, Alberino F, Amodio P. Malnutrition in alcoholic and virus – related cirrhosis. Am J Clin Nutrition 1966; 63: 602-9. 4.Łyszkowska M. Niedożywienie. Postępy Żywienia Klinicznego 2011; 1: 20-3. 5.Łyszkowska M. Niedożywienie. Standardy Medyczne 2002; 3: 22-7. 6.Periyalwar P, Dasarathy S. Malnutrition in cirrhosis: contribution and consequences of sarcopenia on metabolic and clinical responses. Clin Liver Dis 2012; 16: 95-131. 7.Rejman-Gruszka B, Simon K. Niedożywienie białkowo-kaloryczne w zaawansowanych stadiach przewlekłych chorób wątroby. Medycyna Rodzinna 2009; 1: 11-4. 8.Szczygieł B. Niedożywienie związane z chorobą. PZWL, Warszawa 2010; 1: 9-22. 9.Szczygieł B. Niedożywienie związane z chorobą. PZWL, Warszawa 2010; 2: 185-9. 10.Hadzik-Błaszczyk M, Wardyn K. Niedożywienie w oddziale chorób wewnętrznych. Postępy Żywienia Klinicznego 2006; 2: 32-4. HEPATOLOGIA 2014 93 HEPATOLOGIA 2014; 14: 94–101DOI: PRACA POGLĄDOWA Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby Bacterial infections in patients with cirrhosis Krzysztof Jurczyk Ewa Karpińska Łukasz Laurans Marta Wawrzynowicz-Syczewska Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Krzysztof Jurczyk, Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby, Pomorski Uniwersytet Medyczny, ul. Topolowa 56 A, 70-892 Szczecin, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Pacjenci z marskością wątroby są znacznie bardziej podatni na zakażenia bakteryjne w związku z zaburzeniami w układzie odporności, pojawiającą się translokacją bakteryjną oraz upośledzeniem detoksykacji. Najczęściej spotykanym zakażeniem u chorych z marskością wątroby są spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, posocznica, zakażenia układu moczowego i zapalenia płuc. Infekcje u tych pacjentów wiążą się z gorszym rokowaniem i wyższą śmiertelnością w porównaniu z osobami bez marskości wątroby. Bardzo istotne jest więc zapobieganie zakażeniom, szczególnie u chorych z wodobrzuszem lub po krwawieniu z żylaków przełyku. Jednak odpowiedni dobór antybiotyków powinien uwzględnić nie tylko spektrum przeciwbakteryjne, lecz także upośledzoną funkcję wątroby u chorych z zaawansowaną marskością. SŁOWA KLUCZOWE: zakażenia, wątroba, marskość, antybiotyki, leczenie. ABSTRACT Patients with liver cirrhosis are much more susceptible for infections, because of immune system disorder, bacterial translocation and detoxification impairment. The most common complications are spontaneous bacterial peritonitis (SBP), sepsis, urinary tract infections and pneumonia. Infections in these patients are associated with a worse prognosis and a higher mortality compared to patients without cirrhosis. The prevention of bacterial infection is also very important, especially for SBP, but also after bleeding from the gastrointestinal tract. Choosing antibiotics, we should take into account not only the infectious agent, but also impaired drug metabolism in the liver. KEY WORDS: infection, liver, cirrhosis, antibiotics, treatment. WSTĘP Zakażenia pojawiające się u pacjentów z marskością wątroby to problem znany każdemu lekarzowi zajmującemu się hepatologią. Niestety, infekcja w tej szczególnej sytuacji klinicznej często prowadzi do drastycznego pogorszenia rokowania i ograniczenia możliwości terapeutycznych u chorego z zaawansowaną chorobą wątroby. Dzieje się tak wskutek upośledzenia wydolności wątroby, zawężenia zakresu możliwych do zastosowania procedur zarówno pod kątem stosowanych leków (rodzaju i dawki), jak i postępowania bardziej radykalnego, np. przeszczepienie wątroby (oczywiście do czasu opanowania infekcji). 94 Skalę problemu pokazują szacunkowe dane statystyczne. Według National Institutes of Health (NIH) częstość występowania marskości wątroby w Stanach Zjednoczonych wynosi 0,15%, czyli choruje około 400 tysięcy osób [1]. Według danych Głównego Urzędu Statystycznego (GUS) współczynnik umieralności z powodu marskości i chorób wątroby w Polsce w 2010 roku kształtuje się na poziomie około 0,9/ 10 000 mieszkańców [2]. Infekcję bakteryjną stwierdza się u 32–34% hospitalizowanych pacjentów z marskością wątroby. Jeżeli przyczyną hospitalizacji jest krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, częstość występowania powikłań infekcyjnych wzrasta do 45%. HEPATOLOGIA 2014 Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby U osób hospitalizowanych bez marskości wątroby ryzyko infekcji wynosi około 5–7% [3, 4]. Wiadomo również, że pojawienie się infekcji bakteryjnej u chorego z marskością wątroby zwiększa ryzyko zgonu aż 4-krotnie [5]. Ryzyko to sięga 38% w ciągu pierwszego miesiąca, a jeśli zakażenie ma postać wstrząsu septycznego, to śmiertelność wzrasta do 70% [6]. Z danych z piśmiennictwa wynika, że najczęściej spotykanymi zakażeniami bakteryjnymi u chorych z marskością wątroby są: spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej (spontaneous bacterial peritonitis – SBP) – 25%, zakażenia dróg moczowych – około 20%, oraz zapalenia płuc – około 15% [3]. Ze względu na postaci kliniczne tych infekcji nie jest zaskoczeniem, że głównymi patogenami u chorych z marskością są bakterie z grupy Enterobacteriaceae oraz paciorkowce nieenterokokowe. W ostatnich latach wzrasta odsetek zakażeń szpitalnych związanych z wieloopornymi szczepami bakterii. Prawdopodobnie 30% zakażeń to zakażenia środowiskowe, ale około 30% wiąże się z opieką medyczną, np. wcześniejszą profilaktyką przeciwbakteryjną. Kolejne 40% stanowią typowe zakażenia szpitalne, związane nie tylko z częstszą hospitalizacją pacjentów ze zdekompensowaną funkcją wątroby, lecz także ze zmianą sposobu leczenia zaawansowanej choroby wątroby i jej powikłań – większą liczbą procedur zabiegowych, a także z zabiegami i badaniami związanymi z kwalifikowaniem i oczekiwaniem chorych na przeszczepienie wątroby [6]. U chorych z marskością wątroby, oprócz wieloopornych szczepów bakterii, na szczególną uwagę zasługują również infekcję o specjalnym znaczeniu, takie jak: Mycobacterium tuberculosis, Clostridium difficile, Cryptococcus neoformans, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica i Listeria monocytogenes – częstsze w tej grupie chorych i obarczone większym ryzykiem śmiertelności. Tylko zapobieganie, wczesna diagnoza i właściwe leczenie mogą mieć decydujący wpływ na przeżycie tych chorych [7]. Występowanie zakażeń bakteryjnych w marskości wątroby ma złożony charakter, nierzadko trudno zidentyfikować pierwotne miejsce i drogę rozprzestrzenienia się zakażenia. Bardzo często podkreśla się mechanizm translokacji flory bakteryjnej jelit w patogenezie zakażeń u pacjentów z uszkodzeniem wątroby. Translokacja polega na przeniesieniu bakterii i ich produktów ze światła jelita do węzłów chłonnych krezkowych i krążenia systemowego. W marskości wątroby następuje spowolnienie perystaltyki, co prowadzi do przerostu flory bakteryjnej nagromadzonej w jelicie. Często powoduje to bezpośrednie uszkodzenie i pogorszenie funkcjonowania śluzówki jelita. Endotoksemia oraz zwiększona produkcja cytokin prozapalnych i tlenku azotu skutkują wtórnym oksydacyjnym uszko- HEPATOLOGIA 2014 dzeniem zarówno struktury, jak i przepuszczalności śluzówki jelita, co ułatwia penetrację bakterii do krążenia systemowego i węzłów chłonnych krezkowych. Dodatkowo upośledzenie przepływu krwi przez układ wrotny prowadzi do przecieku wrotno-systemowego oraz upośledzenia ilościowego i funkcjonalnego układu siateczkowo-śródbłonkowego w wątrobie. Ponadto częste u chorych z zaawansowaną chorobą wątroby upośledzenie produkcji dopełniacza ułatwia rozwój bakteriemii z jej pełnymi konsekwencjami. Towarzyszące marskości wodobrzusze, zwłaszcza gdy występują również zaburzenia opsonizacji i uszkodzenie ściany jelita, stanowi doskonałe miejsce do rozwoju bakterii i powstania spontanicznego zapalenia otrzewnej [8, 9]. Od dawna wiadomo, że chory z marskością wątroby to pacjent z niedoborem odporności. Upośledzenie funkcjonowania układu immunologicznego jest wielokierunkowe i dotyczy upośledzenia odpowiedzi zarówno komórkowej, jak i humoralnej. Dochodzi do upośledzenia migracji, chemotaksji, aktywności fagocytozy i niszczenia wewnątrzkomórkowego patogenów, a także skrócenia czasu przeżycia neutrofilów. W układzie makrofagów dochodzi również do obniżenia zdolności aktywacji i chemotaksji oraz zmniejszenia aktywności receptora Fc-γ. Monocyty tracą zdolność prezentacji antygenów, występują zaburzenia produkcji cytokin prozapalnych, m.in. TNF-α, interleukin 1, 6, 18. Na te zaburzenia immunologiczne, wynikające z samej marskości, często nakładają się jeszcze inne czynniki, które są pierwotnym źródłem uszkodzenia wątroby, np. wirus zapalenia wątroby typu C (hepatits C virus – HCV), bezpośrednio wpływający na proliferację klonalną limfocytów B i produkcję immunoglobulin, czy też alkohol, zwiększający aktywność inhibitorów chemotaksji i upośledzający funkcjonowanie komórek NK i limfocytów T. U chorych z marskością wątroby stwierdza się również obniżenie poziomu komplementu, zwłaszcza składowych C3, C4, gorszą opsonizację i zmniejszenie aktywności białka C. Nie bez znaczenia dla pogorszenia funkcjonowania układu odpornościowego u pacjentów z przewlekłą zaawansowaną chorobą wątroby są także czynniki wtórne, takie jak niedożywienie i leki (interferon, steroidy czy leki immunosupresyjne) [7, 10, 11]. Hiperamonemia i hiponatremia przyczyniają się ponadto do powiększenia objętości („obrzęku”) komórek układu odpornościowego, szczególnie neutrofilów, co upośledza ich fagocytozę i mobilność, a dodatkowo ułatwia ich niszczenie w związku z obecnością hipersplenizmu [12, 13]. W związku z wieloczynnikowym uszkodzeniem układu odpornościowego i wynikającymi z niego implikacjami klinicznymi u pacjentów z marskością wątroby wprowadzono pojęcie „zespół dysfunkcji immunologicznej związanej z marskością” (cirrhosis-associated 95 Krzysztof Jurczyk, Ewa Karpińska, Łukasz Laurans, Marta Wawrzynowicz-Syczewska paracenteza diagnostyczna neutrofile ≥ 250/mm3 (antybiotykoterapia na czas oczekiwania na posiew) neutrofile ≥ 250/mm3 posiew (–) CNNA: bakteriologicznie ujemny płyn neutrofilowy leczyć jak SBP neutrofile ≥ 250/mm3 posiew (+) SBP kontynuowanie antybiotykoterapii neutrofile < 250/mm3 neutrofile < 250/mm3 posiew (+) neutrofile ≥ 250/mm3 posiew (+) mieszany podejrzenie wtórnego zakażenia otrzewnej ocenić dodatkowo LDH, białko, glukozę, CEA, ALP, diagnostyka radiologiczna neutrofile < 250/mm3 posiew (+) mieszany MNB: nieneutrofilowe monoinfekcyjne bakteryjne wodobrzusze wielobakteryjne wodobrzusze (bacterascites) zalecana powtórna paracenteza (60% – ustąpienie; 40% – SBP) mała śmiertelność, obserwacja, ± antybiotyk RYCINA 1. Schemat diagnostyczno-terapeutyczny spontanicznego zapalenia otrzewnej [14] immune dysfunction syndrome – CAIDS). Zespół ten definiuje się jako osłabioną zdolność do usuwania cytokin, endotoksyn i bakterii poprzez układ siateczkowo-śródbłonkowy wątroby wskutek przecieku wrotno-systemowego i upośledzenia funkcji wątroby [7]. SPONTANICZNE BAKTERYJNE ZAPALENIE OTRZEWNEJ Do najczęstszych infekcji u chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby należy spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej (SBP). Rozpoznanie tej jednostki chorobowej ustala się poprzez wykonanie badania ogólnego płynu puchlinowego i oznaczenie liczby neutrofilów w 1 mm3. Jeżeli liczba ta przekracza 250 komórek/mm3, to można rozpoznać SBP niezależnie od wyniku posiewu płynu puchlinowego. W praktyce spotykamy się z różnymi sytuacjami pośrednimi, co utrudnia rozpoznanie i podjęcie decyzji terapeutycznych. W celu uproszczenia diagnostyki Amerykańskie Towarzystwo do Badań nad Chorobami Wątroby (American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) opracowało i opublikowało w 2009 roku schemat diag nostyczno-terapeutyczny dla SBP (ryc. 1.), zbieżny z późniejszymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa do Badań nad Wątrobą (European Association for the Study of the Liver) [14, 15] (ryc. 1.). Pierwszy epizod SBP jest obarczony 90-procentowym ryzykiem zgonu, ale przy odpowiednio wczesnym wykryciu i szybkim wdrożeniu leczenia ryzyko zmniejsza się do 20%, dlatego rekomenduje się paracentezę diagnostyczną u każdego chorego z marsko- 96 ścią wątroby i wodobrzuszem. Wydaje się, że niezwykle istotny jest również wymóg pobrania jednocześnie posiewu krwi, ponieważ w bardzo dużym odsetku przypadków posiewy płynu puchlinowego (zwłaszcza pobierane do butelki na posiew krwi) dają ujemny wynik. W przypadkach, w których udaje się uzyskać dodatnie posiewy, najczęściej są to: Escherichia coli, Klebsiella spp. i inne Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, paciorkowce i enterokoki [14, 15]. Czasami powikłaniem SBP może być ropniak opłucnej, który rozpoznaje się, gdy brakuje danych dla zapalenia płuc, a w płynie opłucnowym stwierdza się liczbę neutrofilów > 250/mm3 i dodatni posiew lub gdy liczba neutrofilów wynosi > 500/mm3, ale wynik posiewu jest ujemny. W związku z dużym ryzykiem zgonu chorego w przebiegu SBP w momencie rozpoznania należy natychmiast wdrożyć antybiotykoterapię empiryczną. Wiedząc, że najczęstszą przyczyną SBP są tlenowe bakterie Gram-ujemne, np. E. coli, zaleca się rozpoczęcie leczenia od cefalosporyn III generacji, np. cefotaksymu w dawce 4–8 g/dobę przez 5–10 dni lub ceftriaksonu, ceftazydymu czy ceftyzoksymu. Jako antybiotyki drugiego rzutu zaleca się amoksycylinę z kwasem klawulanowym lub chinoliny, ale nie wtedy, gdy były używane wcześniej w profilaktyce. Podanie albumin w dawce 1,5 g/kg m.c. w momencie rozpoznania SBP i powtórzenie w dawce 1 g/kg m.c. po 2 dobach redukuje ryzyko wystąpienia zespołu wątrobowo-nerkowego typu I z 30% do 10%, obniżając śmiertelność z 29% do 10%. Wydaje się, że takie postępowanie jest szczególnie korzystne u chorych, u których stężenie bilirubiny całko- HEPATOLOGIA 2014 Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby witej przekracza 4 mg/dl lub stężenie kreatyniny jest większe niż 1 mg/dl. Powtórzenie paracentezy po 48 godzinach leczenia może być pomocne w ocenie skuteczności – wartością pożądaną jest zmniejszenie liczby neutrofilów w płynie puchlinowym do poziomu niższego niż 25% wartości wyjściowej. Jeżeli nie obserwuje się poprawy, zarówno klinicznej, jak i w wartościach bezwzględnych neutrofilów, to należy się liczyć z wystąpieniem oporności bakterii lub wtórnego zapalenia otrzewnej – w tej sytuacji wskazane jest wykonanie badania metodą tomografii komputerowej jamy brzusznej [14, 15]. Pojawienie się oporności na standardową antybiotykoterapię może oznaczać zakażenie enterokokowe, tzw. SEP (spontaneus enterococcal peritonitis), stanowiące około 3,6% przypadków SBP. Enterokoki są prawie w 70% oporne na cefalosporyny III generacji, a zakażenie cechuje się dużą śmiertelnością, sięgającą 61%. Ten typ zakażenia wykazuje wrażliwość in vitro na ampicylinę z gentamycyną [16]. W przypadku nieskuteczności zastosowanej antybiotykoterapii powinno się rozważyć pojawienie się oporności bakterii Gram-ujemnych po wcześniejszej profilaktyce norfloksacyną, jeżeli była ona stosowana u chorego przez okres dłuższy niż 1 miesiąc. Oporność na fluorochinolony po pierwotnej profilaktyce stwierdza się u chorych z marskością w 37%, a w przypadku wcześniejszego stosowania sulfametoksazolu z trimetoprimem – w 49% [4]. Po wyleczeniu SBP w celu zapobiegania powtórnym zakażeniom stosuje się norfloksacynę w dawce 400 mg/dobę, co zmniejsza liczbę nawrotów z 68% do 20%. Alternatywnie można zastosować ciprofloksacynę w dawce 500 mg/dobę lub kotrimoksazol w dawce 960 mg/dobę. U osób z zaawansowaną chorobą wątroby i wodobrzuszem, u których zawartość białka w płynie puchlinowym jest mniejsza niż 1,5 g/dl (lub gdy występuje upośledzona funkcja nerek z kreatyniną ≥ 1,2 mg/dl, BUN (azot mocznika) ≥ 25 mg/dl i Na < 130 mEq/l, lub jeżeli chory znajduje się w klasie C wg Childa-Pugha z poziomem bilirubiny > 3 mg/dl), wskazane jest wdrożenie profilaktyki pierwotnej norfloksacyną w dawce 400 mg/dobę w celu zapobieżenia SBP [14, 15]. Pacjent po przebyciu SBP ma złe rokowania i należy u niego rozważyć przeszczepienie wątroby. KRWAWIENIE Z GÓRNEGO ODCINKA PRZEWODU POKARMOWEGO Kolejną sytuacją zagrażającą zakażeniem u chorego z marskością wątroby jest wystąpienie krwawienia z żylaków przełyku. W przeszłości śmiertelność związana z tym powikłaniem wynosiła 42%, obecnie HEPATOLOGIA 2014 w Europie nie powinna przekraczać 14%. Statystycznie u ponad 30% pacjentów z marskością wystąpi krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (KGOPP), w 70% będzie ono miało charakter nawrotowy, z 20-procentowym ryzykiem zgonu (szczególnie w ciągu pierwszych 6 tygodni) [17, 18]. Nie jest to co prawda powikłanie infekcyjne, jednak jego wystąpienie skutkuje w 17–45% przypadków wystąpieniem SBP lub bakteriemii, dlatego tak ważna jest wczesna profilaktyka antybiotykowa w tej sytuacji [7]. Zastosowanie krótkotrwałej antybiotykoterapii po KGOPP znacząco zmniejsza śmiertelność ogólną i z przyczyn infekcyjnych, nawrót krwawienia oraz skraca czas hospitalizacji. W metaanalizie nie ustalono jednoznacznie antybiotyku z wyboru. Zazwyczaj stosuje się doustnie norfloksacynę w dawce 400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni (u chorych z marskością skompensowaną) lub dożylnie cefalosporynę III generacji, np. ceftriakson w dawce 1 g/dobę przez 7 dni (u chorych z upośledzoną syntezą wątrobową). Szczególnie pacjenci z bardziej zaawansowaną marskością powinni otrzymać cefalosporynę III generacji, bo zmniejsza to ryzyko wystąpienia infekcji bakteriami Gram-dodatnimi. Profilaktyczne stosowanie β-adrenolityków zwiększa mobilność jelita, co zmniejsza ryzyko translokacji bakterii i infekcji z 42% do 15% [19, 20]. POSOCZNICA Posocznica u chorego z marskością wątroby stanowi kolejne niebezpieczne, śmiertelnie powikłanie ze znacznie większym ryzykiem zgonu (nawet do 40%) w porównaniu z populacją ogólną. Śmiertelność u tych pacjentów wzrasta w przypadku wystąpienia niewydolności wielonarządowej w przebiegu posocznicy i wstrząsu septycznego. Jeżeli choroba przebiega bez niewydolności narządowej, to ryzyko zgonu wynosi około 10%. Gdy dojdzie do niewydolności tylko jednego narządu, to ryzyko wzrasta do 30–50%, a w niewydolności wielonarządowej sięga 50–100%. Wynika to z dodatkowych zaburzeń w układzie odpornościowym, takich jak nasilenie endotoksemii i produkcji tlenku azotu oraz wzrost produkcji cytokin prozapalnych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych i wtórnym zmniejszeniem perfuzji krwi do narządów. Następstwem tych zmian będzie wyższe ryzyko ciężkiego przebiegu posocznicy i wstrząsu toksycznego [18, 21]. Leczenie antybiotykowe pacjenta z posocznicą musi być zawsze zindywidualizowane i wdrożone jak najszybciej, gdyż każda godzina opóźnienia pogarsza rokowanie. Początkowa terapia empiryczna powinna być szerokospektralna. Przy doborze leku należy brać pod uwagę źródło zakażenia – szpitalne (częste hospitalizacje u chorych z marskością) lub pozaszpital- 97 Krzysztof Jurczyk, Ewa Karpińska, Łukasz Laurans, Marta Wawrzynowicz-Syczewska ne, oraz rodzaj wcześniej stosowanych antybiotyków – zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce długoterminowej. Równie istotna jest ocena kliniczna z ustaleniem najbardziej prawdopodobnego pierwotnego punktu wyjścia infekcji (SBP, KGOPP, drogi moczowe itp.). W większości przypadków posocznica wiąże się z SBP, dlatego jeżeli obraz kliniczny przemawia za tym rozpoznaniem jako źródłem posocznicy, wdraża się leczenie typowe dla SBP (przedstawione powyżej). Jeśli jednak nie można ustalić pochodzenia zakażenia uogólnionego, to najczęściej zalecanym zestawem empirycznym jest cefalosporyna III generacji z fluorochinolonem (plus dodatkowo glikopeptyd – gdy istnieje ryzyko lekooporności). Należy także pamiętać o pobraniu posiewów krwi i ewentualnie płynu puchlinowego przed wdrożeniem antybiotykoterapii i skorygowaniu leczenia w zależności od uzyskanego antybiogramu. Najczęstszymi patogenami stwierdzanymi w sepsie u chorych z marskością wątroby są: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aureginosa i Staphylococcus epidermidis. Podsumowując, w 75% są to bakterie Gram-ujemne, w 20% bakterie Gram-dodatnie i w około 3% bakterie beztlenowe. Sytuacja się zmienia, gdy pacjent stosował wcześniej profilaktycznie fluorochinolony lub miał wykonywane zabiegi chirurgiczne – wówczas odsetek flory Gram-dodatniej zwiększa się do 38–70% [6, 22]. INNE CZĘSTE INFEKCJE U PACJENTÓW Z MARSKOŚCIĄ WĄTROBY Zakażenie dróg moczowych – podobnie jak w populacji ogólnej – aż 4-krotnie częściej dotyka kobiet. Ze względu na częstość występowania tego rodzaju infekcji u osób hospitalizowanych pacjenci z marskością wątroby 2-krotnie częściej cierpią na tę przypadłość – stwierdza się ją u około 15–20% chorych leczonych szpitalnie. Również w tej sytuacji klinicznej przeważają bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli oraz Klebsiella spp. Pomimo znacznego rozpowszechnienia tego zakażenia u osób z uszkodzoną funkcją wątroby nie zaobserwowano, aby korelowało to ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia posocznicy, SBP czy innych powikłań infekcyjnych. Często zakażenie układu moczowego przebiega wręcz bezobjawowo i jest wykrywane w badaniach laboratoryjnych przed wystąpieniem objawów klinicznych. W 95% przypadków stwierdza się poprawę po zastosowaniu fluorochinolonów. Ostatnio coraz częściej podkreśla się występowanie regionalnej oporności na fluorochinolony (np. południowa Europa) – w tych rejonach częściej stosuje się od razu leki drugiego rzutu, takie jak: sulfametoksazol i trimeto- 98 prim, amoksycylina i kwas klawulanowy lub cefalosporyny doustne II generacji [23–25]. Zapalenie płuc jest stosunkowo częstą infekcją u pacjentów z marskością wątroby. Ryzyko zachorowania i gorszego rokowania w tej grupie chorych wzrasta wraz ze stopniem upośledzenia funkcji narządu. Wynik w skali MELD stanowi niezależny czynnik ryzyka wystąpienia infekcji dolnych dróg oddechowych i wyższej śmiertelności u pacjentów z marskością wątroby i zapaleniem płuc [26]. Do najczęstszych patogenów wywołujących zapalenie płuc pochodzenia pozaszpitalnego u chorych z przewlekłym uszkodzeniem wątroby należą te same bakterie co u osób bez marskości: S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, M. pneumoniae, M. catarrhalis, Chl. pneumoniae, Klebsiella spp., Legionella spp., ale zdecydowanie częściej prowadzą do bakteriemii, wstrząsu septycznego, zaburzeń świadomości czy zgonu. W leczeniu tych infekcji skuteczne jest zastosowanie makrolidu z cefalosporyną (np. z ceftriaksonem lub cefotaksymem) lub z amoksycyliną w połączeniu z kwasem klawulanowym. Jako leki drugiego rzutu można rozważyć piperacylinę z tazobaktamem lub imipenem z cylastyną. Większa skłonność do występowania tego rodzaju infekcji wynika nie tylko z zaburzeń w układzie odpornościowym chorych z marskością, lecz także z takich przyczyn, jak: zmniejszona ruchomość i pojemność płuc na skutek wodobrzusza, zaburzenia świadomości i odruchu kaszlowego u osób z encefalopatią i zwiększona tendencja do zachłystowego zapalenia płuc. Ze względu na powyższe czynniki ryzyka oraz ciężkość stanu chorego należy się liczyć ze znacznie większym odsetkiem zapaleń płuc na tle zakażeń szpitalnych, czyli bakteriami wysoce opornymi na powszechnie stosowane antybiotyki. W takich przypadkach dobór właściwej terapii musi się opierać na znajomości lokalnej flory szpitalnej i jej oporności, z korekcją leczenia po uzyskaniu wyników antybiogramu. Często przy doborze leków konieczne jest wsparcie zespołu do spraw zwalczania zakażeń szpitalnych [7, 23, 25]. Warto przypomnieć, że u chorych z marskością wątroby upośledzone jest zjawisko opsonizacji i działanie dopełniacza, co sprzyja infekcjom pneumokokowym, w związku z czym zaleca się przeprowadzenie szczepień profilaktycznych. Zapalenie tkanek miękkich u chorych ze zdekompensowaną funkcją wątroby występuje stosunkowo często, ponieważ oprócz zaburzeń w układzie immunologicznym dochodzi do zastoju limfatycznego z obrzękami tkanki podskórnej, głównie podudzi, a także okolic jamy brzusznej i pleców. Głównymi patogenami są standardowo gronkowce złociste i paciorkowce z grupy A, czyli bakterie Gram-dodatnie, dlatego w leczeniu rekomenduje się terapię empiryczną z zastosowaniem kloksacyliny. Gdy obraz kliniczny lub wynik posiewu HEPATOLOGIA 2014 Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby nie potwierdzają zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi, należy się liczyć z zakażeniami Gram-ujemnymi, najczęściej Klebsiella spp. i Aeromonas spp., w związku z czym stosuje się antybiotykoterapię szerokospektralną (amoksycylina i kwas klawulanowy, ceftazydym, a nawet w trzecim rzucie: klindamycyna, wankomycyna lub teikoplanina). Bardzo ważna po wystąpieniu pierwotnej infekcji tkanek miękkich jest dbałość o higienę tego miejsca, unikanie urazów i zapobieganie obrzękom, gdyż częstość występowania nawrotów tego rodzaju zakażeń sięga 20% [25–27]. Infekcyjne zapalenie wsierdzia (IZW) nie jest bardzo częstą przyczyną hospitalizacji pacjentów z marskością wątroby, chociaż około 10% pacjentów z IZW to chorzy z marskością wątroby. Niestety, w tej grupie pacjentów IZW najczęściej jest związane z wcześniejszymi inwazyjnymi procedurami i w związku z tym wykrywane mikroorganizmy są antybiotykooporne, co dodatkowo komplikuje właściwe leczenie i zwiększa śmiertelność do około 27–51%. Spośród najczęściej spotykanych bakterii należy wymienić S. aureus, S. agalactiae, S. pyogenes i enterokoki (E. faecalis, E. faecium). Antybiotykoterapia początkowo nie odbiega w zasadzie od standardów leczenia IZW, powinna trwać powyżej 4 tygodni i składać się z amoksycyliny i kwasu klawulanowego z wankomycyną i gentamycyną (lub ciprofloksacyną i/lub ryfampicyną) [22]. Zakażenia Clostridium difficile są częstsze niż w populacji ogólnej i często mają związek z antybiotykami stosowanymi nie tylko w leczeniu, lecz także w przewlekłej profilaktyce SBP, zwłaszcza u pacjentów starszych. Dodatkowo zwiększona „przepuszczalność” bariery jelitowej, spowolnienie motoryki jelit, stosowane przewlekle inhibitory pompy protonowej u pacjentów często hospitalizowanych z powodu różnych powikłań marskości wpływają na łatwiejsze rozprzestrzenianie się zakażenia i wyższy odsetek śmiertelności, sięgający 14% [28]. Leczenie w tym przypadku nie odbiega od standardów, ale ze względu na częste występowanie ciężkich postaci tego zakażenia i nawrotów terapię częściej rozpoczyna się od wankomycyny. Nierzadko konieczne jest zastosowanie fidaksomycyny, która wydaje się bezpieczniejsza u chorych z marskością, chociaż opisywane były przypadki wzrostu aktywności aminotransferaz i leukopenii w trakcie terapii [29]. Gruźlica jest jedną z groźniejszych infekcji u pacjentów z przewlekłym uszkodzeniem wątroby, ze śmiertelnością wynoszącą 47,7% w ciągu roku. Częste są postaci gruźlicy pozapłucnej, a u chorych z marskością wątroby może wystąpić gruźlicze zapalenie otrzewnej. Należy mieć na uwadze tę postać gruźlicy, zwłaszcza gdy w badaniu płynu puchlinowego przy stosunkowo nieznacznie podwyższonej zawartości leukocytów przeważają limfocyty, a poziom białka wie- HEPATOLOGIA 2014 lokrotnie przekracza normę. Warto wówczas pogłębić wywiad od chorego o możliwość kontaktu z osobami chorymi na gruźlicę lub też o przebycie lub leczenie zakażenia prątkiem gruźlicy w przeszłości [7, 30]. Zakażenie prątkiem należy rozważyć jako zakażenie jawne pełnoobjawowe lub utajone. W utajonej formie zakażenia pacjent nie ma objawów czynnego procesu, ale można stwierdzić obecność materiału genetycznego prątków w różnych płynach ustrojowych. Takie zakażenie u pacjenta z immunosupresją, a takim jest chory z marskością, należy leczyć. W terapii tej postaci zaleca się stosowanie izoniazydu (INH) przez 9 miesięcy lub ryfampicyny (RIF) przez 4 miesiące. W niektórych sytuacjach dopuszcza się schemat skrócony dwulekowy: INH + RIF przez 3 miesiące. Powinno się unikać kojarzenia RIF z pyrazynamidem (PZA) ze względu na nasiloną hepatotoksyczność. Jawną postać zakażenia należy leczyć standardowo: INH + RIF (+ PZA; bez PZA – tylko przy znanej wrażliwości prątka) + etambutol (ETB), oczywiście przy stabilnej funkcji wątroby. W marskości można modyfikować leczenie, podając RIF + ETB + lewofloksacyna (lub moksyfloksacyna, gatifloksacyna lub cykloseryna) przez 12–18 miesięcy. Jeżeli chory z marskością jest w stadium encefalopatii, to należy unikać również RIF – wówczas schemat leczenia jest jeszcze bardziej okrojony i opiera się na ETB z fluorochinolonem (jw.); dodatkowo można podać aminoglikozyd lub kapreomycynę przez 18–24 miesiące. Ze względu na toksyczność leków i różną ich tolerancję, a także możliwe powikłania można powyższe schematy modyfikować o antybiotyki obejmujące swoim spektrum prątki, takie jak: ciprofloksacyna, etionamid, kanamycyna, amikacyna. Coraz częściej, niestety, mamy do czynienia z prątkami opornymi – w takich przypadkach w leczeniu trzeba uwzględnić linezolid i ryfabutynę [30]. ANTYBIOTYKOTERAPIA W MARSKOŚCI WĄTROBY Prawie 50% leków może powodować różnego rodzaju uszkodzenie wątroby. Około 100 leków może skutkować ostrą niewydolnością wątroby, a 10% wszystkich działań ubocznych leków to hepatotoksyczność. Lecząc infekcje u chorego z marskością wątroby, należy zdawać sobie sprawę z dodatkowych trudności związanych z zaburzonym metabolizmem leków spowodowanym martwicą hepatocytów, przeciekiem wrotno-systemowym, zmniejszeniem stężenia białek wiążących leki, zmianą objętości dystrybucji leku, upośledzoną drogą eliminacji, upośledzoną farmakodynamiką, towarzyszącą niewydolnością nerek oraz interakcjami z innymi lekami [31, 32]. 99 Krzysztof Jurczyk, Ewa Karpińska, Łukasz Laurans, Marta Wawrzynowicz-Syczewska Większość leków może być bezpiecznie stosowana u chorych z marskością wątroby, ale hepatotoksyczność będzie gorzej tolerowana. Poza tym im większy jest stopień niewydolności wątroby, tym większe prawdopodobieństwo toksyczności antybiotyku. Terapia i dobór antybiotyków powinny być zindywidualizowane z uwzględnieniem wydolności nerek, interakcji, stanu odżywienia, adherencji itp. Ważne jest monitorowanie chorego w czasie leczenia zarówno za pomocą badania klinicznego, jak i parametrów biochemicznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na leki wydzielane i detoksykowane przez (uszkodzoną – marską) wątrobę. Z dużą ostrożnością należy stosować takie antybiotyki, jak: makrolidy (erytromycyna, azytromycyna), chloramfenikol, linkomycyna, klindamycyna. Antybiotyki β-laktamowe u chorych z marskością nasilają leukopenię, wankomycyna ma zwiększoną toksyczność, aminoglikozydy neurotoksyczność, a tetracykliny, IZN i RIF mają przedłużony okres półtrwania. Są też antybiotyki, których powinno się unikać u chorych z marskością wątroby. Należą do nich: chloramfenikol – ze względu na wysokie ryzyko supresji szpiku (wydłużony czas półtrwania), estolan erytromycyny – mogący spowodować cholestazę, tetracyklina – cechująca się toksycznością w zależności od dawki, podobnie pyrazynamid, jeżeli jest podawany w połączeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi, kwas nalidyksowy oraz nitrofurantoina, jeśli stosuje się ją przewlekle [32–34]. PIŚMIENNICTWO 1. US. Department of Health and Human Services National Institutes of Health NIH Publication No. 09–1134 December 2008. 2. Wojtyniak B, Goryński P, Moskalewicz B. Sytuacja zdrowotna ludności Polski i jej uwarunkowania. PIZP-PZH Warszawa 2012; 91-4. 3. Borzio M, Salerno F, Piantoni L, et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicenter prospective study. Dig Liver Dis 2001; 33: 41-8. 4. Fernández J, Navasa M, Gómez J, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-8. 5. Arvaniti V, D’Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology 2010; 139: 1246-56. 6. Acevedo J, Silva A, Prado V, Fernandez J. The new epidemiology of nosocomial bacterial infections in cirrhosis: therapeutical implications. Hepatol Int 2013; 7: 72-9. 7. Bonnel AR, Bunchorntavakul Ch, Reddy KR. Immune dysfunction and infections in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 727-38. 8. Wiest R, Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis. Hepatology 2005; 41: 422-33. 9. Chang CS, Chen GH, Lien HC, et al. Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1998; 28: 1187-90. 100 10. Laso FJ, Lapefia P, Madruga JI, et al. Alterations in tumor necrosis factor-alpha, interferon-gamma, and interleukin-6 production by natural killer cell-enriched peripheral blood mononuclear cells in chronic alcoholism: relationship with liver disease and ethanol intake. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21: 1226-31. 11. Ghassemi S, Garcia-Tsao G. Prevention and treatment of infections in patients with cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21: 77-93. 12. Shawcross DL, Wright GA, Stadlbauer V, et al. Ammonia impairs neutrophil phagocytic function in liver disease. Hepatology 2008; 48: 1202-12. 13. Kusaba N, Kumashiro R, Ogata H, et al. In vitro study of neutrophil apoptosis in liver cirrhosis. Intern Med 1998; 37: 11-7. 14. Runyon BA; AASLD Practice Guidelines Committee: Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 2009; 49: 2087-107. 15. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397-417. 16. Lee JH, Yoon JH, Kim BH, et al. Enterococcus: not an innocent bystander in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28: 21-6. 17. Chavez-Tapia NC, Barrientos-Gutierrez T, Tellez-Avila F, et al. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding – an updated Cochrane review. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1032-3. 18. Gines P, Fernandez J. Management of critical ill cirrhotic patients. J Hepatol 2012; 56 (Suppl 1): S13-24. 19. Madsen BS, Havelund T, Krag A. Targeting the gut – liver axis in cirrhosis: antibiotics and non-selective beta-blockers. Adv Ther 2013; 30: 659-70. 20. Chelarescu O, Chelarescu D, Tircoveanu E, et al. Propranolol administration on post surgical infections in cirrhotic patients. Am J Gastroenterol 2003; 38: A173. 21. Gustot T, Durand F, Lebrec D, et al. Severe sepsis in cirrhosis. Hepatology 2009; 50: 2022-33. 22. Bunchorntavakul C, Chavalitdhamrong D. Bacterial infections other than spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. World J Hepatol 2012; 4: 158-68. 23. Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, et al. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: epidemiology and clinical features. Hepatology 2007; 45: 223-9. 24. Kallen AJ, Welch HG, Sirovich BE. Current antibiotic therapy for isolated urinary tract infections in women. Arch Intern Med 2006; 166: 635-9. 25. Pleguezuelo M, Benitez JM, Jurado J, et al. Diagnosis and management of bacterial infections in decompensated cirrhosis. World J Hepatol 2013; 5: 16-25. 26. Viasus D, Garcia-Vidal C, Castellote J, et al. Community-acquired pneumonia in patients with liver cirrhosis: clinical features, outcomes, and usefulness of severity scores. Medicine 2011; 90: 110-8. 27. Rongey C, Lim NH, Runyon BA. Cellulitis in patients with cirrhosis and edema: an under-recognized complication currently more common than spontaneous bacterial peritonitis. Open Gastroenterol J 2008; 2: 24-7. 28. Garcia-Tsao G, Surawicz CM. Clostridium difficile infection: yet another predictor of poor outcome in cirrhosis. Am J Gastroenterol 2010; 105: 114-6. 29. Golan Y, Epstein L. Safety and efficacy of fidaxomicin in the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Ther Adv Gastroenterol 2012; 5: 395-402. HEPATOLOGIA 2014 Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby 30. Saukkonen J, Cohn D, Jasmer R, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 935-52. 31. Andrade R, Tulkens P. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1431-46. 32. Amarapurkar DN. Prescribing medications in patients with decompensated liver cirrhosis. Intern J Hepatol 2011; 519-26. 33. Dzierżanowska D. Antybiotykoterapia praktyczna. Medica Press 2009. 34. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, et al. (ed.). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010. 40th ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, Inc; 2010. HEPATOLOGIA 2014 101 HEPATOLOGIA 2014; 14: 102–109DOI: PRACA POGLĄDOWA Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie Diagnosis of focal liver lesions Witold Gerke Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej CMKP, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Witold Gerke, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej CMKP, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa, tel.: +48 22 564 23 28, +48 608 521 512, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Rozwój i upowszechnienie technik obrazowania w medycynie powoduj,ą że coraz częściej stajemy przed problemem diagnostyki zmian ogniskowych w wątrobie, zwłaszcza wykrytych przypadkowo, u chorych bez objawów choroby nowotworowej. Charakterystyczny wzór unaczynienia zmian widoczny jako specyficzny sposób wzmocnienia w ultrasonografii wzmocnionej kontrastem, tomografii komputerowej lub w badaniu rezonansem magnetycznym często może być podstawą rozpoznania. W wątpliwych przypadkach rozstrzygające jest badanie mikroskopowe. W artykule przedstawiono krótką charakterystykę najczęściej spotykanych zmian ogniskowych i propozycję ich diagnostyki z wykorzystaniem różnych technik obrazowania, ze szczególnym uwzględnieniem ultrasonografii wzmocnionej kontrastem. SŁOWA KLUCZOWE: zmiany ogniskowe w wątrobie, przypadkowe zmiany ogniskowe w wątrobie, ultrasonografia wzmocniona kontrastem, tomografia komputerowa, obrazowanie rezonansem magnetycznym. ABSTRACT It appears that nowadays in our clinical practice we have to deal more frequently than before with diagnosing liver focal lesions, especially thouse discovered accidentally in cases not suspected of malignancy. Imaging techniques like contrast enhanced ultrasonography (CEUS), computer tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) enable us to make diagnosis based on typical pattern of enhacement. In less typical lesions microscopic examination is helpful. The goal of this paper is to give a short characteristic of most common liver focal lesions and propose an diagnostic approach to their evaluation. KEY WORDS: focal liver lesions, hepatic incydentalomas, contrast-enhanced ultrasound, computed tomography, magnetic resonans imaging. WSTĘP Upowszechnienie badań obrazowych i ich ciągłe udoskonalanie spowodowało częstsze wykrywanie zmian ogniskowych w wątrobie. U pacjentów, u których poszukuje się choroby nowotworowej, wczesne wykrycie zmian umożliwia skuteczniejsze leczenie. W pozostałych przypadkach, kiedy objawy kliniczne nie sugerują choroby nowotworowej i chory nie jest w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia nowotworu, wykrycie zmiany ogniskowej w wątrobie jest zdarzeniem, które wywołuje duży niepokój u pacjenta i zmusza lekarza do bezzwłocznego wdrożenia diagnostyki w celu ustalenia jednoznacznego rozpozna- 102 nia. Wiedza na temat zmian ogniskowych w wątrobie i możliwości diagnostycznych dostępnych badań pozwala na właściwe zaplanowanie dalszego postępowania, w końcowym efekcie postawienie diagnozy i jeżeli jest to potrzebne – włączenie odpowiedniej terapii. Świadomość, że większość przypadkowo wykrytych zmian u pacjentów bez objawów chorobowych to zmiany łagodne, nie zwalnia z konieczności przeprowadzenia diagnostyki różnicującej z nowotworami złośliwymi i w kolejnym etapie – jeśli jest to możliwe – ustalenia pełnego rozpoznania. Odpowiedni dobór badań obrazowych i optymalna ich jakość mogą doprowadzić do ustalenia charakteru i rodzaju zmiany bez konieczności biopsji lub resekcji. HEPATOLOGIA 2014 Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie Ultrasonografia jamy brzusznej jako tania i łatwo dostępna metoda jest najczęściej wykonywanym obecnie badaniem obrazowym. W miarę postępu technicznego zwiększa się czułość tego badania, także w wykrywaniu zmian ogniskowych w wątrobie. Dlatego też zmiany ogniskowe wykrywane są zwykle podczas badania ultrasonograficznego. Standardowo do oceny wątroby wykorzystuje się głowice ultrasonograficzne o częstotliwości 3–5 MHz. Wyższe częstotliwości, rzędu 10–12 MHz, zapewniają większą rozdzielczość i szczegółowość obrazu, ale ich głębokość penetracji jest na tyle mała, że znajdują zastosowanie głównie w warunkach sali operacyjnej, gdy mogą być przyłożone bezpośrednio do powierzchni wątroby. Z kolei niższe częstotliwości o większym zasięgu penetracji bywają stosowane w badaniu osób otyłych. Wzbogacenie klasycznego badania ultrasonograficznego o dopplerowską ocenę przepływów umożliwia wstępne określenie unaczynienia zmian i ewentualnego naciekania pobliskich struktur naczyniowych. Badanie dopplerowskie znakowane kolorem uwidacznia przepływ i jego kierunek. Doppler mocy nie pokazuje kierunku przepływu, ale ma większą czułość w detekcji przepływu i jest preferowany w ocenie unaczynienia zmian ogniskowych [1]. Połączenie tych dwóch technik, tzw. dupplexsonografia, łączy zalety obu badań i czasami pozwala postawić już na tym etapie wstępne rozpoznanie. Tak może być w przypadku uwidocznienia charakterystycznego dla ogniskowego rozrostu guzkowego wątroby (focal nodular hyperplasia – FNH) układu naczyń w zmianie lub poprzez stwierdzenie współistniejących ze zmianą ogniskową cech marskości wątroby sugerujących możliwość pierwotnego raka wątroby. Torbiele proste wątroby, typowe naczyniaki czy ogniska hiposteatozy w niepełnym stłuszczeniu wątroby mają na tyle charakterystyczny obraz ultrasonograficzny, że przy adekwatnych cechach klinicznych wystarczają do ustalenia rozpoznania. Środki kontrastowe stosowane w ultrasonografii mają znaczenie podobne jak w innych badaniach obrazowych – umożliwiają uwidocznienie charakteru unaczynienia zmian. Sposób wysycania zmian kontrastem jest odzwierciedleniem ich mikrokrążenia, które ściśle wiąże się z budową histologiczną. W odróżnieniu od tomografii komputerowej (TK) czy rezonansu magnetycznego (RM), w których obrazy powstają w pewnych interwałach czasowych, w ultrasonografii wzmocnienie kontrastowe obserwowane jest w czasie rzeczywistym. Najczęściej stosowanym obecnie w Polsce kontrastem ultrasonograficznym jest produkt firmy Bracco, o nazwie SonoVeu. Dostępny jest on w postaci liofilizowanego proszku, który bezpośrednio przed podaniem rozpuszcza się w 5 ml roztworu soli fizjologicznej. Tak przygotowany produkt jest zawiesiną mikropęcherzy- HEPATOLOGIA 2014 ków o średnicy do 7 mikronów zawierających w sumie 40 µg gazu – fluorku siarki. Stabilność pęcherzyków, także w polu akustycznym, zapewnia specjalna osłonka fosfolipidowa pęcherzyków. Pod wpływem ultradźwięków pęcherzyki zostają wprowadzone w drgania i emitują charakterystyczną falę harmoniczną, która jest odbierana przez głowicę ultrasonograficzną, co daje na obrazie ultrasonograficznym (USG) wyraźny efekt echa. Kontrast podaje się dożylnie w bolusie, zazwyczaj w objętości 2,4 ml (pełna dawka, czyli 4,8 ml, zalecana jest u chorych ze stłuszczeniem lub marskością wątroby). W odróżnieniu od hipertonicznych kontrastów jodowych stosowanych w badaniach radiologicznych i opartych na gadolinie – preparatów wykorzystywanych w celu wzmocnienia RM, kontrast ultrasonograficzny jest bezpieczny. Można go podać także przy niewydolności nerek, praktycznie nie powoduje reakcji uczuleniowych, a jedynym istotnym przeciwwskazaniem jest ciężka niewydolność serca. Właściwe badanie ultrasonograficzne wzmocnione kontrastem rozpoczyna się bezpośrednio po dożylnym podaniu kontrastu i trwa do 4–5 min. Przebieg badania powinien być utrwalony, najlepiej na nośnikach optycznych, tak aby można go było w razie wątpliwości ponownie przeanalizować. Wysycenie kontrastem zmian, czyli tzw. wzmocnienie kontrastowe, jest analizowane w czasie rzeczywistym w trzech kolejnych fazach: tętniczej wczesnej (trwającej 15–35 s), wrotnej (35–90 s) i żylnej późnej (90–240 s). Punktem odniesienia jest wzmocnienie kontrastowe otaczającego miąższu wątroby. W zależności od różnic wzmocnienia mówi się o zmianie hiperechogenicznej, izoechogenicznej lub hipoechogenicznej. Istotną wadą ultrasonografii są jej ograniczenia wynikające z przesłaniających wątrobę gazów jelitowych lub żeber i otyłości. Od takich ograniczeń wolne są RM i TK. Główne ograniczenie TK związane z ruchomością oddechową badanych struktur w nowych aparatach zostało praktycznie wyeliminowane przez zastosowanie technologii spiralnej z wielorzędowym układem detektorów. Zobrazowanie całej wątroby spiralnym aparatem 64-rzędowym trwa około 6 s i jest 64 razy krótsze niż tradycyjnym aparatem jednorzędowym. Tak krótki czas obrazowania pozwala na precyzyjne rejestrowanie poszczególnych faz wzmocnienia po podaniu kontrastu i zmniejszenie grubości poszczególnych skanów. Obróbka komputerowa obrazu umożliwia obejrzenie badanych struktur w dowolnym przekroju, odtworzenie obrazu trójwymiarowego, a także wyliczenie objętości całej wątroby i jej poszczególnych segmentów, co ma istotne znaczenie przy podejmowaniu decyzji o zabiegach resekcyjnych. Istotną wadą TK jest znaczna dawka promieniowania, wysoka cena badania i ograniczenia w stosowaniu kontrastu w przypadkach 103 Witold Gerke uczuleń na jod i niewydolności nerek oraz mniejsza dostępność niż badania USG. Rezonans magnetyczny jest najnowszą metodą obrazowania z przedstawianych w tym artykule. Opiera się na zjawisku zakłócania stanu energetycznego protonów (w badaniach medycznych głównie atomów wodoru) poprzez oddziaływanie na nie falą elektromagnetyczną o wysokiej częstotliwości. Pobudzone protony, powracając do stanu pierwotnego, oddają energię, która jest rejestrowana za pomocą specjalnych cewek i analizowana przez komputer. Dzięki temu otrzymuje się więcej niż w TK informacji charakteryzujących guz, a chory nie jest narażony na promieniowanie jonizujące. Główny problem w badaniach metodą RM polega na wyselekcjonowaniu najbardziej wartościowych informacji określanych przez takie parametry, jak czasy T1 i T2, podatność magnetyczna i częstotliwość rezonansowa. Odpowiednio dobrane kontrasty wiążące się z badanymi strukturami wpływają na te parametry, co zwiększa czułość badania w stosunku do poszczególnych rodzajów tkanek. W badaniu wątroby najczęściej stosuje się kontrasty wychwytywane przez komórki tego narządu i wydalane z żółcią. Powszechne w diag nostyce medycznej są aparaty o mocy 1,5 Tesli. Moc magnesu aparatu jest jego najistotniejszą cechą, od której zależy amplituda analizowanego sygnału. Ciekawą możliwością znacznego zwiększenia indukowanej energii jest tzw. hiperpolaryzacja, uzyskiwana przez oziębienie podawanego kontrastu. Metoda ta znacząco zwiększa dokładność, ale niestety nie dostosowano jej jeszcze do badania wątroby. Badanie scyntygraficzne w diagnostyce zmian ogniskowych w wątrobie stosowane jest stosunkowo rzadko. Metoda ta ma ograniczoną dostępność; ze względu na małą rozdzielczość może być wykorzystywana dla zmian o średnicy powyżej 3 cm. W zależności od podejrzenia charakteru zmian stosuje się preparaty siarki lub krwinki czerwone znakowane izotopem technetu wychwytywane przez komórki Kupffera. RYCINA 1. USG – tobiel prosta wątroby – zmiana bezechowa, cienkościenna, dająca wzmocnienie akustyczne 104 Ze względu na konsekwencje wynikające z rozpoznania zmiany ogniskowe w wątrobie można podzielić na łagodne i złośliwe nowotworowe. Do najczęstszych zmian łagodnych (z wyłączeniem zmian pourazowych, infekcyjnych i jatrogennych) zalicza się: torbiele, naczyniaki, ogniska hiposteatozy i stłuszczenie ogniskowe, FNH, gruczolaki, guzkowy przerost regeneracyjny, natomiast do zmian złośliwych: pierwotny rak wątroby (hepatocellular carcinoma – HCC), gruczolakorak dróg żółciowych (cholangiocellular carcinoma – CCC) i przerzuty. Torbiele proste wątroby, często mnogie, stwierdza się u około 2,5% populacji [2]. W ultrasonografii mają charakterystyczny obraz dobrze odgraniczonych, bezechowych zmian z następczym wzmocnieniem akustycznym i cienką równą ścianą. Nietypowe cechy torbieli, takie jak pogrubienie ścian, zwapnienia, przegrody, niejednorodna zawartość, wskazują na możliwość etiologii pasożytniczej, infekcyjnej lub nowotworowej (bardzo rzadkie) i wymagają dalszej nieobrazowej diagnostyki. Gdy zmiana wykryta jest w tomografii, ale obraz jest niepewny i zachodzi możliwość, że jest to torbiel – powinno być wykonane klasyczne USG. Stwierdzenie typowej torbieli prostej w badaniu USG uwalnia od podejrzenia choroby nowotoworowej i pozwala zakończyć diagnostykę (ryc. 1.). Ogniska hiposteatozy zlokalizowane są zazwyczaj w segmencie IV lub V, w sąsiedztwie pęcherzyka żółciowego. Są to fragmenty miąższu, które nie uległy stłuszczeniu i zachowały normo- lub hipoechogeniczną budowę w odróżnieniu od pozostałej części wątroby, której stłuszczały miąższ ma budowę hiperechogeniczną. Zmiany mogą mieć nieregularny, geograficzny kształt. Stłuszczenie ogniskowe będące efektem miejscowego gromadzenia trójglicerydów w hepatocytach widoczne jest jako zmiana hiperechogeniczna. Zmiany te mogą mieć różną lokalizację i kształt, czasem zajmują znaczne fragmenty wątroby. Podobnie jak w przypadku ognisk hiposteatozy, ich unaczynienie jest identyczne z otaczającym je miąższem. Cecha ta jest doskonale widoczna w ultrasonografii wzmocnionej kontrastem (contrast enhanced ultrasound – CEUS), w której po podaniu kontrastu badane zmiany przestają być widoczne, gdyż wzmacniają się w takim stopniu jak otaczający je miąższ. Badanie to jest rozstrzygające dla tego rodzaju zmian. Naczyniaki są najczęstszymi zmianami ogniskowymi w wątrobie. Według niektórych danych występują nawet u 20% dorosłej populacji [3, 4] i są zazwyczaj bezobjawowe (poza rzadkimi sytuacjami, takimi jak zespół Kasabacha-Merrita, ucisk dużego naczyniaka na sąsiadujące narządy lub torebkę Glissona lub bardzo rzadkie krwawienie w następstwie pęknięcia na- HEPATOLOGIA 2014 Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie czyniaka). Naczyniaki mogą się powiększać w ciąży i kurczyć po menopauzie, co może budzić dodatkowy niepokój. W większości przypadków mają charakterystyczny obraz ultrasonograficzny, w którym widoczne są jako dobrze odgraniczone, hiperechogeniczne, jednorodne zmiany. Naczyniaki w około 30% bywają niejednorodne, zwłaszcza większe, częściowo lub całkiem hipoechogeniczne i mogą mieć zwłóknienia lub zwapnienia. W przypadku stłuszczenia wątroby naczyniaki stają się hipoechogeniczne z powodu otaczającego je bardziej hiperechogenicznego, stłuszczałego miąższu. Zastosowanie techniki dopplerowskiej nie zwiększa swoistości oceny ultrasonograficznej. Detekcja przepływu w obrębie zmiany jest możliwa tylko w 10–50% [5–8]. W ultrasonografii wzmocnionej kontrastem naczyniak w fazie tętniczej wzmacnia się nierównomiernie na obwodzie. W fazie wrotnej wzmocnienie postępuje od obwodu do wewnątrz, w efekcie czego cała zmiana jest hiperechogeniczna do końca badania. W niektórych przypadkach dużych naczyniaków (o średnicy > 4 cm), przy współistniejącej zakrzepicy lub martwicy we wnętrzu guza wysycenie jest słabsze, nierównomierne i w fazie żylnej zmiana może być częściowo hipoechogeniczna. Podobną sekwencję wysycenia kontrastem obserwuje się w TK, w której dodatkowo w około 10% można uwidocznić drobne zwapnienia w obrębie guza. W RM obraz jest wysoce charakterystyczny dla zmian o średnicy powyżej 2 cm, tzw. objaw żarówki. Przy zmianach o średnicy powyżej 3 cm rozstrzygającym badaniem może być scyntygrafia, w której obserwuje się gromadzenie się znacznika w zmianie [9]. Ogniskowy przerost guzkowy jest drugim co do częstości łagodnym guzkiem spotykanym w wątrobie. Występuje u około 3% populacji, częściej u kobiet. Jego patofizjologia, podobnie jak naczyniaków, nie jest dobrze poznana. Sugerowane powiązanie z doustną antykoncepcją ostatecznie nie znalazło potwierdzenia [10] i zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) rozpoznanie FNH nie stanowi przeciwwskazania do kontynuowania doustnej antykoncepcji [11]. W ultrasonografii zmiana widoczna jest jako dobrze odgraniczony, nieotorebkowany guzek o hipoechogenicznej lub normoechogenicznej budowie, czasem z hiperechogeniczną częścią centralną. Charakterystyczne unaczynienie upodabniające zmianę do obrazu „koła ze szprychami” bywa widoczne już przy zastosowaniu opcji power Doppler (ryc. 2.). W CEUS w fazie tętniczej zmiana szybko wysyca się przez zaopatrującą ją tętniczkę i pozostaje hiper- lub izoechogeniczna w fazie wrotnej i żylnej. W końcowej fazie badania obserwuje się charakterystyczną dla FNH bliznę centralną. W RM cechy różnicujące FNH są często słabo widoczne, ale w jed- HEPATOLOGIA 2014 nej z prac oceniającej badanie metodą RM wzmocnionego gadoliną uzyskano czułość na poziomie 70% i specyficzność 98% [12]. Gruczolaki są rzadkim schorzeniem, częściej występującym u kobiet. Stwierdzono pozytywny związek jego pojawiania się z liczbą ciąż, doustną antykoncepcją, stosowaniem steroidów anabolicznych, chorobami spichrzeniowymi wątroby (zaburzenia magazynowania glikogenu typ I i III) oraz galaktozemią. Często są to zmiany wieloogniskowe, mają one zdolność zezłośliwienia szacowaną na 4–10% [12–15]. W ultrasonografii widoczny jest jako dobrze odgraniczony, hipoechogeniczny guz, który w kolejnych badaniach może zmieniać swój wygląd – w przypadku stłuszczenia staje się hiperechogeniczny, a przypadkach krwawienia do guza będzie niejednorodny. We wszystkich badaniach kontrastowych gruczolaki są dobrze odgraniczone, ulegają szybkiemu, równomiernemu wzmocnieniu w fazie tętniczej, a w fazach wrotnej i żylnej są izoechogeniczne. W przypadku konieczności różnicowania z FNH pomocna jest scyntygrafia z technetem związanym z koloidem siarki. W odróżnieniu od FNH, gruczolaki, które są pozbawione komórek Kuppfera, nie wychwytują izotopu, dlatego w scyntygramie są widoczne jago ogniska „zimne”. Ogniskowe rozrosty guzkowe wątroby, w których są przewody żółciowe i komórki Kuppfera, wyróżniają się jako guzki „gorące”. W RM wykorzystuje się inne cechy – częsta zawartość tłuszczu i obecność centralnego krwiaka w gruczolakach. Guzkowy przerost regeneracyjny to zazwyczaj drobne, kilkumilimetrowe zmiany pojawiające się w niemarskiej wątrobie przy współistniejącym nadciśnieniu wrotnym. Diagnostyka obrazowa tych zmian ze względu na ich niewielkie wymiary jest bardzo ograniczona i rozpoznanie opiera się na biopsji. Zmiany złośliwe również mają swoje najczęstsze obrazy ultrasonograficzne, ale nie są one na tyle spe- RYCINA 2. Dupplexsonografia – FNH – naczynia widoczne są na obwodzie zmiany i ułożone promieniście jak szprychy 105 Witold Gerke RYCINA 4. USG – typowy przerzut – zmiany hipoechogeniczne z ciemną otoczką cyficzne, żeby można je z całą pewnością odróżnić od zmian łagodnych. Małe ogniska HCC to zazwyczaj niejednorodne, hipoechogeniczne lub hiperechogeniczne ogniska o nierównych, zatartych granicach. W miarę wzrostu guz staje się bardziej izoechogeniczny i jest trudniejszy do wyodrębnienia. Dlatego często w USG nie widać zmiany, a jedynie amputacje następowo poszerzonych przewodów żółciowych. Przerzuty mają różnorodny wygląd. Najczęstszą formą przerzutów raka gruczołowego są ogniska o hipoechogenicznej budowie z ciemną obwódką [16], ale mogą mieć inny wygląd i wyglądać identycznie jak np. naczyniaki (ryc. 3.–5.). Po wykryciu zmiany ogniskowej w wątrobie pierwszym krokiem powinna być analiza obrazu klinicznego. Sam obraz ultrasonograficzny, poza wspomnianą torbielą prostą, sugeruje jedynie charakter zmiany. W przypadku młodej kobiety bez objawów schorzenia, z trudną do uwidocznia normoechogeniczną zmianą pomyślimy przede wszystkim o FNH, w przypadku pacjenta z marskością wątroby możemy spodziewać się HCC, a w przypadku pacjenta z pozawątrobową lokalizacją nowotworu – przerzutów. Zmiany o wysokim stopniu prawdopodobieństwa łagodnej natury, charakterystycznym obrazie ultrasonograficznym, takim jak: typowy naczyniak lub typowe ogniskowe stłuszczenie, mogą podlegać tylko dalszej okresowej obserwacji i w razie wątpliwości powinny być poddane dalszej diagnostyce jak „zmiany nieokreślone”. Jeżeli badania wskazują na nietypowego naczyniaka lub FNH, to dalszymi badaniami potwierdzającymi są scyntygrafia ze znakowanymi krwinkami lub koloidem siarki. Dalsze kroki diagnostyczne zależą od lokalnych możliwości i doświadczenia. W przypadkach o wysokim klinicznym prawdopodobieństwie przerzutów A B RYCINA 3. USG – rak dróg żółciowych – sama hipoechogeniczno-normoechogeniczna zmiana jest słabo widoczna, ale można zobaczyć amputowane, poszerzone przewody żółciowe RYCINA 5. USG. A – Naczyniaki: hiperechogenizm, dobrze odgraniczone zmiany, tu nietypowo liczne, w skupisku. B – Przerzuty, obraz podobny do naczyniaków – liczne lite zmiany ogniskowe hiper- i hipoechogeniczne w skupiskach 106 HEPATOLOGIA 2014 Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie przypadkowo wykryta zmiana ogniskowa w wątrobie w tomografii typowa torbiel prosta koniec diagnostyki stabilizacja obrazu w ultrasonografii jamy brzusznej typowy naczyniak lub ognisko hiposteatozy podejrzenie FNH gruczolaka podejrzenie naczyniaka zmiana nieokreślona podejrzenie zmiany złośliwej biopsja USG/TK zmiana nadal nieokreślona zmiana złośliwa roczna obserwacja dalsze możliwości roczna obserwacja progresja ponowna biopsja tnąca CEUS/RM wzmocniony kontrastem podejrzenie FNH podejrzenie naczyniaka scyntygrafia ze znakowanym Tch99 koloidem siarki Scyntygrafia ze znakowanymi Tch99 erytrocytami jeżeli nadal nieokreślona resekcja powtórne badania obrazowe w odstępach czasowych TK klatki piersiowej, brzucha, miednicy bez biopsji lub z biopsją RYCINA 6. Algorytm postępowania po wykryciu zmiany ogniskowej w wątrobie kolejnym badaniem powinna być biopsja. Znacznie częściej jednak problem dotyczy chorych bez objawów, u których podejrzenie złośliwego nowotworu jest mało prawdopodobne. Należy wówczas wykonać kolejne badanie obrazowe, które umożliwia także analizę charakteru unaczynienia zmian. Do wybory mamy CEUS lub TK i RM wzmocnione kontrastem. Wybór rodzaju badania zależy przede wszystkim od jego dostępności i doświadczeń prowadzącego. Jeżeli badania „drugiego rzutu” wskazują na łagodną naturę zmian, to w przypadku typowego FNH (charakterystyczne unaczynienie i blizna centralna) można na tym etapie zakończyć diagnostykę. Przy podejrzeniu nietypowego FNH lub naczyniaka dalszymi badaniami powinny być scyntygrafia ze znakowanym technetem koloidem siarki lub RYCINA 7. Przerzut – CEUS (faza żylna – zmiana silnie hipoechogeniczna) i klasyczne badanie USG (zmiana hipoechogeniczna) HEPATOLOGIA 2014 ze znakowanymi krwinkami czerwonymi. Jeśli badania te nie przynoszą potwierdzenia, to wówczas należy przeprowadzić biopsję cytologiczną lub tnącą, powtarzane w określanych interwałach badania obrazowe lub ostatecznie resekcję chirurgiczną (ryc. 6.). W naszej Klinice najczęstszym kolejnym krokiem diagnostycznym po uwidocznieniu nieokreślonej zmiany ogniskowej w wątrobie jest CEUS. Badanie to wykonuje się już od 9 lat i w diagnostyce zmian ogniskowych wątroby w znacznej mierze wyparło ono TK i RM. Przewagą CEUS jest to, że może być ono przeprowadzone „od ręki”, a jego wynik jest dostępny już po kilku minutach. Czułość tego badania w wykrywaniu zmian łagodnych, przerzutowych i ognisk pierwotnego raka wątroby jest podobna jak TK czy RM wzmocnionych kontrastem. Upowszechnienie tej techniki pozwala zredukować koszty i przyspieszyć ustalenie rozpoznania. Nie wymaga ona skomplikowanego oprzyrządowania, może jedynie być potrzebne zainstalowanie specjalnego oprogramowania w pracujących dotychczas ultrasonografach. Niestety, nie jest to procedura finansowana przez Narodowy Fundusz Zdrowia, a koszt kontrastu jest duży. Ultrasonografia znakowana kontrastem w większości przypadków pozwala na odróżnienie zmian złośliwych i łagodnych. Charakterystyczne dla zmian złośliwych jest szybsze niż w otaczającym je miąższu wypłukiwanie kontrastu w fazie żylnej, w efekcie czego zmiana w końcowej fazie badania staje się hipoechogeniczna (ryc. 7.). Zmiany łagodne, takie jak naczyniaki, gruczolaki czy FNH, 107 Witold Gerke RYCINA 8. Dupplexsonografia – hepatoma z widocznym w opcji power Doppler naczyniem wnikającym do zmiany pozostają w fazie żylnej późnej hiperechogeniczne lub izoechogeniczne. Specyficzność CEUS w rozpoznawaniu HCC oraz przerzutów jest wysoka i wynosi 87–93% [12], a czułość szacowana różnie: 67–88%. Spowodowane jest to faktem, że w około 20–30% – zarówno przerzuty, jak i ogniska HCC w fazie żylnej później do wątroby są izoechogeniczne, czyli wyglądają tak samo jak zmiany łagodne [17]. Charakterystyczną cechą HCC jest uwidocznienie w fazie tętniczej naczyń zaopatrujących guz. Objaw ten stwierdza się z wysoką specyficznością (94%) i czułością (83%) [18, 19], ale nie zawsze jest widoczny (ryc. 8.). Zdarza się, że można go zaobserwować już po włączeniu opcji power Doppler. Większość przerzutów, np. gruczolakoraki, to zmiany słabo unaczynione, które wzmacniają się tylko na obwodzie i w pozostałych fazach badania są silnie hipoechogeniczne (czułość i specyficzność tego objawu wynosi 90% i 95%) [18– 20]. Dobrze unaczynione przerzuty, np. nowotworów neuroendokrynnych, wzmacniają się w fazie tętniczej w całości, podobnie jak HCC. Ultrasonografia wzmocniona kontrastem ma porównywalną z TK i RM czułość w wykrywaniu przerzutów (ryc. 9.). Jeżeli którekolwiek z wymienionych badań wzmocnionych kontrastem wskazuje na złośliwy charakter zmiany, to następnym krokiem powinno być badanie A B C D RYCINA 9. A – Dupplexsonografia: hepatoma – zmiana hipoechogeniczna i naczynie na brzegu zmiany. B – CEUS – hepatoma – faza tętnicza, zmiana hiperechogeniczna (wzmocniła się szybciej niż pozostały miąższ wątroby). C – Hepatoma, faza wrotna – zmiana izo-/hipoechogeniczna (kontrast ze zmiany wypłukuje się szybciej niż z otaczającego miąższu). D – Po lewo CEUS – hepatoma, faza późna żylna – zmiana jest wyraźnie hipoechogeniczna (dalsze wypłukiwanie kontrastu z guza, szybsze niż w otaczającym miąższu). Po prawej ta sama zmiana w klasycznym USG 108 HEPATOLOGIA 2014 Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie mikroskopowe. Wyjątek stanowi HCC w marskiej wątrobie, którego rozpoznanie można ustalić bez konieczności weryfikacji mikroskopowej, jeśli w dwóch badaniach dynamicznych z kontrastem (CEUS, TK z kontrastem dożylnym i/lub RM) wykaże się typowe dla pierwotnego raka wątroby unaczynienie powodujące wzmocnienie wysycenia w fazie tętniczej i następnie osłabienie wysycenia w fazie wrotnej i/lub żylnej. W zmianach o średnicy większej niż 2 cm do rozpoznania wystarczające jest stwierdzenie takiego unaczynienia w jednym z ww. badań (CEUS uwzględniają przeważnie schematy europejskie, bo w Stanach Zjednoczonych procedura ta nie jest dopuszczona przez FDA w diagnostyce chorób wątroby i dróg żółciowych). W zmianach o wielkości 1–2 cm należy stwierdzić cechy HCC w dwóch badaniach obrazowych z kontrastem. Żadne z tych badań obrazowych nie ma 100-procentowej swoistości w rozpoznawaniu HCC, ale ostateczne rozpoznanie opiera się na skojarzeniu najczęstszej formy unaczynienia HCC z wysokim prawdopodobieństwem występowania raka. Stanowi to istotne uproszczenie diagnostyki, co ma duże znaczenie przy narastającej zachorowalności na pierwotnego raka wątroby. WNIOSKI W diagnostyce zmian ogniskowych w wątrobie dużą rolę odgrywają wzmocnione kontrastem USG, TK i RM. Właściwie dobrane badania pozwalają w wielu przypadkach na określenie natury zmian bez konieczności wykonywania biopsji. Szczególnie zalecanym badaniem w diagnostyce zmian ogniskowych w wątrobie jest CEUS, która wymaga upowszechnienia. Może być ona wykonana w wielu pracowniach ultrasonograficznych i zastąpić droższe oraz bardziej skomplikowane badania. Przy planowaniu diagnostyki należy mieć na względzie, że najistotniejsze jest zróżnicowanie między zmianą łagodną a złośliwą nowotworową i upór w dążeniu do określenia rodzaju zmiany łagodnej może być nieuzasadniony. 6. Perkins AB, Imam K, Smith WJ, Cronan JJ. Color and power Doppler sonography of liver hemangiomas: a dream unfulfilled? J Clin Ultrasound 2000; 28: 159-65. 7. Yasuhara K, Kimura K, Ohto M, et al. Pulsed Doppler in the diagnosis of small liver tumours. Br J Radiol 1988; 61: 898-902. 8. Tanaka S, Kitamura T, Fujita M, et al. Color Doppler flow imaging of liver tumors. AJR Am J Roentgenol 1990; 154: 509-14. 9. Middleton M. Scintigraphic evaluation of hepatic mass lesions: emphasis on hemangioma detection. Semin Nuc Med 1996; 24: 4-15. 10. Mathieu D, Kobeiter H, Maison P, et al. Oral contraceptive use and focal nodular hiperplasia of the liver. Gastroenterolgy 2000; 118: 560-4 11. Saegusa T, Ito K, Oba N, et al. Enlargment of multiple cavernous hemangioma of the liver in association with pregnancy. Intern Med 1995; 34: 207-11. 12. Page RD, Romaguera JE, Osborne B, et al. Primary hepatic lymphoma: favorable outcome after combination chemotherapy. Cancer 2001; 92: 2023-9. 13. Dokmark S, Paradis V, Vilgrain V, et al. A single center surgical experience of 122 patients with single and mulitiple hepatocellular adenomas. Gastroentrology 2009; 137: 1698-705. 14. Buhler H, Pirovina M, Akobiantz A, et al. Regression of liver cell adenomas associated with oral contraceptives patients after discontinuation of oral contraceptive use. Gastroentrology 1982; 82: 775-82. 15. Cho SW, Marsh JW, Steel J, et al. Surgical managment of hepatocellular adenoma: take or leave it? Ann Surg Oncol 2008; 15: 2795-803. 16. Sheiner PA, Brower ST. Treatment of metastatic cancer to the liver. Semin Liver Dis 1994; 14: 169-77. 17. Danila M, Sporea I, Sirili I, et al. The role of contrast enhanced ultrasound (CEUS) in the assessment of liver noules in patients with cirrhosis. Med Ultrason 2010; 12: 145-9. 18. Knopke S, Kersting H, Bergert A, et al. Contrast-enhanced ultrasonography to detect liver metastases: a prospective trial to compare transcutaneous unenhanced and contrast-enhanced ultrasonography in patients undergoing laparotomy. Int J Colorectal Dis 2007; 22: 201-7. 19. Gierbliński W, Wocial T. Ultrasonografia z kontrastem w diagnostyce zmian ogniskowych w wątrobie. Nowotwory 2007; 57: 37-64. 20. Gierbliński W, Wocial T, Jarosz D. In which cases can contrast-enhenced ultrasound replace fine needle aspiration biopsy? Clinical feasibitlity suty. Nowotwory 2008; 58: 133e-9e. PIŚMIENNICTWO 1. Outwater EK. Imaging of the liver for hepatocellular. Cancer Control 2010; 17: 72-82. 2. Mortele KJ, Ros PR. Cystic focal liver lesions in adult: differencial CT and MR imaging features. RadioGraphics 2001; 21: 895-910. 3. Rungsinapom K, Phaisakamas T. Frequency of abdominal abnormalities detected by upper abdominal ultrasound. J Med Assoc Thai 2008; 91: 1072-5. 4. Karthunen PJ. Bening hepatic tumours and tumour like conditions in men. J Clin Pathol 1986; 39: 183-8. 5. Ohnishi K, Nomura F. Ultrasonic Doppler studies of hepatocellular carcinoma and comparison with other hepatic focal lesions. Gastroenterology 1989; 97: 1489-97. HEPATOLOGIA 2014 109 HEPATOLOGIA 2014; 14: 110–114DOI: PRACA POGLĄDOWA Metody oceny zapalenia, zwłóknienia i stłuszczenia wątroby Assessment of inflammation, fibrosis and liver steatosis Anatol Panasiuk Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny, Białystok, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Anatol Panasiuk, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, 15-540 Białystok, ul. Żurawia 14, e-mail: STRESZCZENIE W ostatniej dekadzie dokonał się istotny postęp w diagnostyce nieinwazyjnej chorób wątroby. Wdrożenie diagnostyki nieinwazyjnej do praktyki klinicznej znacząco zredukowało, ale nie wyeliminowało konieczności biopsji wątroby. Łączenie metod inwazyjnej z nieiwazyjnymi powinno być stosowane w diagnozowaniu i efektywnym monitorowaniu przewlekłych chorób wątroby. Obrazowe badania nieinwazyjne mają również cenną zaletę – możliwość prognozowania przebiegu choroby, zwłaszcza u chorych z marskością wątroby. Badania te pozwalają lepiej kwalifikować pacjentów z marskością wątroby do różnych grup ryzyka. Przy wysokich wartościach Fibroscanu wzrasta m.in. ryzyko krwawienia z żylaków przełyku oraz rozwoju pierwotnego raka wątroby. Nowe technologie oceniające sprężystość tkanki wątrobowej, takie jak ARFI, i-Sonic czy MRI elastografia, w najbliższych latach prawdopodobnie rozszerzą panel metod stosowanych przez hepatologów o nowoczesną diagnostykę nieinwazyjną. SŁOWA KLUCZOWE: biopsja wątroby, testy nieinwazyjne, stłuszczenie wątroby, włóknienie wątroby. ABSTRACT The last decade is characterized by significant progress in the noninvasive diagnostics of the liver diseases. Introducing this method into the clinical practice reduced, but did not eliminate, the necessity of liver biopsy. The invasive methods combined with non-invasive ones should be incorporated into the diagnostics and effective monitoring of chronic liver diseases. Non-invasive imaging investigations has also another advantage, i.e. the possibility of prognosis of the disease, specifically in patients with liver cirrhosis. These examinations help qualify patients with liver cirrhosis to various risk groups. The risk of bleeding from oesophageal varices and HCC development can increase at high values of Fibroscan. New technologies that evaluate the liver tissue elasticity (ARFI, i-Sonic, MRI elastography) will surely enrich hepatologists in modern non-invasive diagnostics. KEY WORDS: liver biopsy, non-invasive tests, liver steatosis, liver fibrosis. METODY OCENY ZAPALENIA WĄTROBY Przewlekłe choroby wątroby stanowią poważny problem społeczny ze względu na niekorzystne następstwa, włącznie z marskością, niewydolnością wątroby, niekiedy kończą się przeszczepieniem tego narządu. Znanych jest wiele czynników indukujących choroby wątroby, wśród nich są czynniki wirusowe. Długotrwałe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) oraz typu B (hepatitis B virus – HBV) ma zwykle charakter postępujący, a progresja zapalenia i włóknienia w wątrobie może w konsekwencji prowadzić do niewydolności tego narządu. Tempo zmian morfologicznych w wątro- 110 bie jest zróżnicowane. Wpływa na to wiele czynników, m.in. zaburzenia metaboliczne, wiek, w którym doszło do zakażenia, indywidualna reakcja układu immunologicznego na infekcję, konsumpcja alkoholu. Ocena stopnia zmian morfologicznych w wątrobie ma zasadniczy wpływ na strategię postępowania z pa cjentem. Biopsja wątroby Dotychczas, pomimo pojawiania się nowych, nieinwazyjnych metod, złotym standardem w diagnostyce chorób wątroby jest biopsja wątroby. Przyjmuje się, HEPATOLOGIA 2014 Metody oceny zapalenia, zwłóknienia i stłuszczenia wątroby TABELA 1. Skala aktywności zapalnej w wątrobie (grading) w klasyfikacji Scheuera (1991) [3] G0 G1 G2 G3 G4 nieobecny minimalny naciek zapalny w przestrzeniach wrotnych naciek zapalny zajmujący < 50% przestrzeni wrotnej naciek zapalny zajmujący > 50% przestrzeni wrotnej i/lub wokół blaszki granicznej intensywny naciek zapalny wokół blaszki granicznej, wrotno-wrotne mostki zapalne że optymalny bioptat wątroby powinien mieć minimum 20 mm i/lub zawierać minimum 11 przestrzeni wrotnych [1]. Nie istnieje jeden, uniwersalny system oceny morfologicznej. Histopatolodzy korzystają najczęściej z 3–4 skal zapalenia i włóknienia, m.in. Scheuera, METAVIR, Ishaka, Knodela. Lokalizacja i rozległość nacieku zapalnego są generalnie podstawą do określenia stopnia nasilenia zapalenia wątroby (minimalne, łagodne, umiarkowane oraz ciężkie aktywne zapalenie wątroby). Pierwszą, powszechnie przyjętą klasyfikacją oceniającą aktywność zapalną (histology activity index – HAI) jest dość skomplikowana skala numeryczna zaproponowana przez Knodella (1981), która brała pod uwagę [2]: 1) zapalenie okołowrotne oraz mostkującą martwicę (0–10 pkt), 2) śródzrazikową degenerację oraz lokalną martwicę (0–4 pkt), 3) zapalenie wrotne (0–4 pkt). Kombinacja tych trzech parametrów określa aktywność zapalną (HAI) w wątrobie (0 pkt – bez zapalenia, 1–4 pkt – minimalne zapalenie, 5–8 pkt – łagodne zapalenie, 9–12 pkt – umiarkowane zapalenie, 13–18 pkt – znaczące zapalenie). Zmodyfikowana przez Ishaka klasyfikacja HAI również znajduje zastosowanie w niektórych ośrodkach hepatologicznych. Inne klasyfikacje histologiczne zapalenia, takie jak powszechnie stosowana skala Scheuera czy METAVIR, są dużo prostsze i opierają się na 4–5-punktowej skali zapalenia (tab. 1.). Diagnostyka nieinwazyjna W diagnostyce nieinwazyjnej zapalenia wątroby nie dysponujemy wieloma testami. Najbardziej znany, zwalidowany jest ActiTest – komercyjny test, który ocenia stopień aktywności zapalnej. Znalazł on, łącznie z FibroTestem, zastosowanie w kompleksowej analizie aktywności zapalno-martwiczej oraz włóknienia w przewlekłych wirusowych zapaleniach wątroby [4]. METODY OCENY WŁÓKNIENIA WĄTROBY U chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby postęp włóknienia jest zwykle różny i zmienny w czasie. Progresja włóknienia nie ma charakteru stałego, liniowego i zależy od wielu czynników zewnętrznych i wewnętrznych. Dodatkowo duże znaczenie ma in- HEPATOLOGIA 2014 dywidualna reakcja układu odpornościowego, która utrudnia określenie postępu choroby u konkretnego chorego. Zaktywowane zapaleniem procesy fibrogenezy powodują kumulację włókien tkanki łącznej w miejscach martwicy hepatocytów, co prowadzi do powstania rodzaju blizn łącznotkankowych utrzymujących integralność struktur wątroby. Jest to proces ewolucyjnie przydatny, ale do pewnych granic. Staje się on nieodwracalny po osiągnięciu krytycznej masy tkanki łącznej określanej jako marskość wątroby. Oznaczenie rozległości (staging) tkanki łącznej w wątrobie jest niezbędne do wyznaczenia indywidualnej strategii postępowania z chorym. Do osiągnięcia tego celu można posługiwać się jedną lub najlepiej kilkoma metodami diagnostycznymi – inwazyjną i nieinwazyjnymi [5]. Optymalnie, pierwszą ocenę włóknienia należałoby dokonać poprzez analizę obrazu mikroskopowego bioptatu wątroby (tab. 2.). Metody nieinwazyjne Do monitorowania włóknienia niewątpliwie najbardziej przydatne są metody nieinwazyjne. Dynamicznie rozwijająca się diagnostyka nieinwazyjna jest spowodowana zwiększającą się liczbą osób wymagających kontrolowania włóknienia wątroby w trakcie leczenia przeciwwirusowego. Badania nieinwazyjne są przeznaczone również dla osób z chorobami wątroby, u których istnieją istotne przeciwwskazania do wykonywania inwazyjnej diagnostyki, m.in. z zaburzeniami krzepnięcia, marskością wątroby, ciężką trombocytopenią, torbielami, naczyniakami wątroby, ogniskowym rozrostem guzkowym wątroby (focal nodular hyperplasia – FNH) (tab. 3.). Wiele testów surowiczych jest przydatnych w określeniu zaawansowanego włóknienia wątroby, jednak ich czułość i swoistość w wykrywaniu umiarkowanego włóknienia nadal jest niewystarczająca. Nie ma pojedynczego markera surowiczego, który prawidłowo określałby stopień progresji włóknienia wątroby. Łączenie kilku testów może istotnie przyczynić się do poprawy skuteczności diagnostycznej oraz być przydatne do badania stopnia włóknienia wątroby dużych grup osób zakażonych HCV [9]. Ograniczeniem testów surowiczych jest ich nieswoistość dla włóknienia wątroby. Istnieją sytuacje kliniczne wpływające na ograniczenie ich swoistości, takie jak: zapalenie, zespoły hiperbilirubinemii, hemoliza (tab. 4.). 111 Anatol Panasiuk TABELA 2. Najczęściej stosowane skale włóknienia [2, 3, 6, 7] Knodell (1981) Scheuer (1991) METAVIR (1996) Ishak (1995) 0 – brak włóknienia 0 – brak włóknienia 0 – brak włóknienia 0 – brak włóknienia 1 – włóknienie wrotne 1 – włóknienie wrotne 1 – włóknienie wrotne i okołowrotne bez tworzenia przegród 1 – włóknienie w niektórych przestrzeniach wrotnych z obecnością lub bez krótkich przegród – 2 – włóknienie okołowrotne, tworzenie się przęseł wrotno-wrotnych 2 – włóknienie wrotne i okołowrotne z pojedynczymi przegrodami wrotno-wrotnymi 2 – włóknienie w większości przestrzeni wrotnych z obecnością lub bez krótkich przegród 3 – włóknienie przęsłowe 3 – jw., tworzenie przęseł (mostki wrotno-wrotne wrotno-centralnych lub wrotno-centralne) 3 – jw., liczne przegrody włókniste, bez przebudowy marskiej 3 – włóknienie w większości przestrzeni wrotnych z nielicznymi mostkami wrotno-wrotnymi 4 – marskość 4 – marskość 4 – włóknienie wrotne z licznymi mostkami wrotno-wrotnymi i wrotno-centralnymi 4 – marskość 5 – bardzo liczne mostki wrotno-wrotne i wrotno-centralne z nielicznymi guzkami regeneracyjnymi (niepełna marskość) 6 – marskość TABELA 3. Nieinwazyjne metody oceny włóknienia [5, 8] Metody laboratoryjne wskaźniki pośrednie wskaźniki bezpośrednie proste ELFGa FibroMeter FibroSpect II Hepascore wskaźnik Leroya MP3 SHASTA zaawansowane AAR AP (wskaźnik wiek–płytki) APRI APRI zmodyfikowane (przez BMC) CDS FIB-4 Fibroindex wskaźnik Fornsa Kings Score wskaźnik Pohl TABELA 4. Panel nieinwazyjnych testów serologicznych oraz test Fibroscan w zakażeniu HCV – ich swoistość w różnych stadiach włóknienia wątroby [5, 8] Testy AUC, F2–4 AUC, F4 FibroTest 0,79 0,80 ELF 0,77 NA FibroSpect II 0,83 NA APRI 0,78 0,87 Fibroscan 0,83 0,95 NA – nie określono Metody diagnostyki obrazowej Elastografia wątroby umożliwia pomiar sprężystości tkanki wątrobowej poprzez odzwierciedlenie ilości tkanki łącznej lub włóknistej. Istnieją różne metody pomiaru w zależności od producenta aparatury (Echosens, Toshiba, Simens, Philips). Fibroscan wykonuje pomiary (z użyciem fal o niskiej częstotliwości 50 Hz) 112 Metody fizyczne FibroTest API PGA PGAA Fibroscan ARFI elastografia czasu rzeczywistego klasyczne metody obrazowe (USG, MRI) elastografia MRI przy ograniczonych możliwościach w obrazowaniu struktur w wątrobie, co w istotny sposób wpływa na wyniki badań. Ograniczeniem są również fałszywe wyniki badań u osób po posiłku, z ostrym zapaleniem wątroby, cholestazą, otyłością, niewydolnością krążenia itp. Do zalet zalicza się szybkość uzyskania wyniku badania (do 5 min), powtarzalność pomiarów, możliwość wykonania w warunkach szpitalnych oraz ambulatoryjnych, również przez średni personel medyczny. W ostatnich latach na rynku pojawiają się nowe metody elastografii. Metoda ARFI (acoustic radiation force impuls) zastosowana w aparatach Simens przy użyciu fal ultradźwiękowych ocenia prędkość (mierzoną w m/s) oraz rozpraszanie się sygnału akustycznego w wątrobie i obrazuje zmiany ogniskowe oraz włóknienie w wątrobie [10]. Wydaje się, że bardzo ważna klinicznie jest nowa metoda i-Sonic (Toshiba), która pozwala na ocenę włóknienia (mierzonego w kPa) w połączeniu z „klasycznym” obrazowaniem USG wątroby. HEPATOLOGIA 2014 Metody oceny zapalenia, zwłóknienia i stłuszczenia wątroby METODY OCENY STŁUSZCZENIA WĄTROBY Stłuszczenie wątroby jest najczęstszą chorobą wątroby u osób dorosłych, a ostatnio często stwierdzaną również u dzieci [11]. Przyczyn stłuszczenia hepatocytów jest wiele, jednak do głównych zalicza się zaburzenia metaboliczne z towarzyszącą insulinoopornością oraz alkohol. W świadomości chorych, a nawet części lekarzy, choroba ta, ze względu na niemal całkowity brak objawów klinicznych, pozornie nie stanowi zagrożenia. Dane epidemiologiczne wskazują jednak na wyższe ryzyko wystąpienia marskości wątroby oraz raka pierwotnego wątroby w tej grupie chorych. Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) może przebiegać w postaci izolowanego stłuszczenia wątroby (simple steatosis) lub niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (non-alcoholic steatohepatits – NASH). Biopsja wątroby jest nadal uznawana za złoty standard w diagnostyce stłuszczeniowego zapalenia wątroby (alcoholic steatohepatitis – ASH) oraz NASH [12]. Ta inwazyjna procedura przyczynia się do rozpoznania zaawansowania procesu chorobowego, jednak wynik badania patomorfologicznego nie zmienia w zasadzie postępowania terapeutycznego z chorym [13]. Zwykle biopsję wykonuje się u chorych, u których obok stwierdzanego stłuszczenia wątroby (w badaniu ultrasonograficznym) istnieje podejrzenie innej nierozpoznanej patologii wątroby, która mogłaby być przyczyną przewlekle podwyższonych aktywności aminotransferaz. Do diagnostyki NAFLD została opracowana przez Kleinera i wsp. (2005) półilościowa klasyfikacja morfologiczna stosowana u dzieci oraz dorosłych [14]. Indeks NAS (NAFLD Activity Score) uwzględnia stopień stłuszczenia, zapalenia płacikowego oraz zwyrodnienia balonowatego hepatocytów (tab. 5.). TABELA 5. Klasyfikacja NAS (NAFLD Activity Score) wg Kleinera i wsp. [14] Cecha Punktacja stłuszczenie 0 < 5% 1 5–33% 2 33–66% 3 > 66% 0 brak ognisk 1 < 2 ogniska/200× 2 2–4 ogniska/200× 3 > 4 ogniska/200× 0 brak 1 pojedyncze hepatocyty lub zrazik 2 większość hepatocytów lub zrazik zapalenie śródzrazikowe zwyrodnienie balonowate hepatocytów Rozległość zmian Interpretacja NAS: < 2 pkt – wyklucza NASH, 3–4 – wartość graniczna, 5–8 – potwierdza NASH Półilościowe oceny stłuszczenia wątroby są przydatne w praktyce klinicznej, gdyż umożliwiają m.in. monitorowanie zaawansowania choroby oraz porównywanie wyników między ośrodkami. Dostępne są komercyjne testy oceniające stłuszczenie wątroby (tab. 6., 7.). Testy te są algorytmami parametrów kliniczno-biochemicznych (wiek, płeć, masa ciała, wzrost, α2-makroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, całkowita bilirubina, ALT, AST, GGT, glukoza na czczo, trójglicerydy, cholesterol). Rozpoznanie NAFLD w codziennej praktyce ustala się na podstawie stwierdzenia podwyższonej aktywności aminotransferaz, stłuszczenia wątroby w badaniach obrazowych (USG), przy wykluczeniu innych przyczyn stłuszczenia wątroby (HBV i HCV, chorób metabolicznych, autoimmunologicznych, toksycznych itp.). Ostatnio poszerza się możliwość oceny ilościowej stłuszczenia dzięki połączeniu USG z elastografią. Fi- TABELA 6. Testy nieinwazyjne oceniające stłuszczenie wątroby [4] SteatoTest diagnostyka stłuszczenia wątroby AshTest diagnostyka ciężkiego alkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (ASH) u osób nadużywających alkoholu NashTest diagnostyka niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby u chorych z nadwagą, insulinoopornością, cukrzycą, hiperlipidemią TABELA 7. Skale nieinwazyjnych testów oceniających stłuszczenie wątroby SteatoTest S0 brak stłuszczenia S1 minimalne stłuszczenie, < 5% hepatocytów ze stłuszczeniem S2 umiarkowane stłuszczenie, 6–32% hepatocytów ze stłuszczeniem AshTest NashTest H1 mimimalne ASH N0 wykluczenie NASH H2 umiarkowane ASH N1 rozpoczynające się NASH H3 ciężkie ASH N2 NASH S3–S4 ciężkie stłuszczenie, 33–100% hepatocytów ze stłuszczeniem HEPATOLOGIA 2014 113 Anatol Panasiuk broScan jest przydatnym badaniem monitorującym włóknienie wątroby u osób z NAFLD. Nie jest jednak możliwe zróżnicowanie NASH od prostego stłuszczenia wątroby przy użyciu metod obrazowych (USG, tomografia komputerowa, elastografia). Metody obrazowe, takie jak: USG, tomografia komputerowa, są nieskuteczne w przypadku stłuszczenia obejmującego mniej niż 20– 30% hepatocytów ze stłuszczeniem. Spektroskopowy rezonans magnetyczny jest pomocny w obrazowaniu stłuszczenia, ale nie opracowano dotychczas metody oceny stopnia zaawansowania choroby [15, 16]. PODSUMOWANIE W ostatniej dekadzie dokonał się znaczny postęp w diagnostyce nieinwazyjnej chorób wątroby. Wdrożenie diagnostyki nieinwazyjnej w praktyce klinicznej znacząco zredukowało konieczność biopsji wątroby, ale jej nie wyeliminowało [17]. Łączenie metod inwazyjnych z nieinwazyjnymi powinno być stosowane w diagnozowaniu i efektywnym monitorowaniu przewlekłych chorób wątroby. Obrazowe badania nieinwazyjne mają również cenną zaletę – możliwość prognozowania przebiegu choroby, zwłaszcza u osób z marskością wątroby. Badania te pozwalają lepiej kwalifikować pacjentów z marskością wątroby do różnych grup ryzyka. Przy wysokich wartościach Fibroscanu wzrasta m.in. ryzyko krwawienia z żylaków przełyku oraz wystąpienia pierwotnego raka wątroby [18]. Nowe technologie oceniające sprężystość tkanki wątrobowej, takie jak ARFI, i-Sonic czy MRI elastografia, w najbliższych latach prawdopodobnie rozszerzą panel metod stosowanych przez hepatologów o nowoczesną diagnostykę nieinwazyjną. 8.Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004; 127: 1704-13. 9.Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. SAFE Biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009; 49: 1821-7. 10.Crespo G, Fernández-Varo G, Marińo Z, et al. ARFI, FibroScan, ELF, and their combinations in the assessment of liver fibrosis: a prospective study. J Hepatol 2012; 57: 281-7. 11.Vajro P, Lenta S, Socha P, et al. Diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54: 700-13. 12.Fassio E, Alvarez E, Dominguez N, et al Natural history of non-alcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeated liver biopsies. Hepatology 2004; 40: 820-6. 13.Merriman RB, Ferrell LD, Patti MG, et al. Correlation of paired liver biopsies in morbidly obese patients with suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2006; 44: 874-80. 14.Kleiner DE, Brunt EM, Natta MV, et al. Design and validation of histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41: 1313-21. 15.Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012; 55: 665-74. 16.de Lédinghen V, Vergniol J, Foucher J, et al. Non-invasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography. Liver Int 2012; 32: 911-8. 17.Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2005; 128: 1898-906. 18.Kim SU, Lee JH, kim Do Y, et al. Prediction of liver-related events using fibroscan in chronic hepatitis B patients showing advanced liver fibrosis. PLoS ONE 2012; 7: e36676. PIŚMIENNICTWO 1.Asselah T, Marcellin P, Bedossa P. Improving performance of liver biopsy in fibrosis assessment. J Hepatol 2014 Mar 17 [Epub ahead of print]. 2.Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 1: 431-5. 3.Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment. J Hepatol 1991; 13: 372-4. 4.Poynard T, Lassailly G, Diaz E, et al. Performance of biomarkers FibroTest, ActiTest, SteatoTest, and NashTest in patients with severe obesity: meta analysis of individual patient data. PLoS One 2012; 7: e30325. 5.Castera L, Pinzani M. Biopsy and non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? Gut 2010; 59: 861-6. 6.Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996; 24: 289-93. 7.Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: 696-9. 114 HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 115–122DOI: PRACE POGLĄDOWE Wybrane choroby pasożytnicze wątroby Selected parasitic diseases of the liver Anna Przybyła Maria Nowak Joanna Krzowska-Firych Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny, Lublin, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Joanna Krzowska-Firych, Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Staszica 16, 20-081 Lublin, Polska, tel.: +48 81 534 94 11, e-mail: STRESZCZENIA Wątroba ze względu na szczególne unaczynienie oraz wiele funkcji, które pełni w procesach fizjologicznych i biochemicznych, bezpośrednio lub pośrednio bierze udział w większości infekcji. Jej uszkodzenie może być objawem osiowym lub jedną z wielu manifestacji choroby. Charakter zmian patologicznych związanych z zakażeniem pasożytniczym jest różnorodny. Często obserwuje się zmiany ogniskowe, takie jak ropnie i torbiele, ziarniniaki lub zapalenie dróg żółciowych. Najczęściej spotykanymi zakażeniami pasożytniczymi wątroby i dróg żółciowych w Polsce są giardioza, bąblowica i toksokaroza. Wzmożony ruch turystyczny do krajów tropikalnych sprawia, że rozpoznawane są zakażenia importowane, takie jak malaria, leiszmanioza, pełzakowica czy zakażenia wywołane przez przywry wątrobowe, które nie występują w naszej szerokości geograficznej. Ze względu na późne występowanie dolegliwości, przewlekły przebieg i brak objawów patognomonicznych choroby pasożytnicze stanowią istotny problem diagnostyczny w praktyce klinicznej zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci. W pracy przedstawiono aspekty epidemiologiczno-kliniczne wybranych chorób pasożytniczych wątroby i dróg żółciowych. SŁOWA KLUCZOWE: bąblowica, toksokaroza, ameboza, fascjoloza, klonorchoza, opistorchoza. ABSTRACT Due to the unique liver’s vascularity and astonishing array of physiological and biochemical actions, it is, either directly or indirectly, involved in the majority of infections. Liver damage may, in consequence, present as a core symptom or one of the many manifestations of disease. The nature of pathological changes associated with parasitic infections is diverse. Focal lesions such as abscesses, cysts, granulomas, and inflammation of the bile ducts are frequently observed. The most common parasitic infections of the liver and biliary tree in Poland are: giardiasis, echinococcosis, and toxocariasis. Increase in travel to exotic locations results in the recognition of several non-native parasitic infections in Poland, such as leishmaniasis, amebiasis, and liver fluke infections. Due to the late occurrence of symptoms, chronic course and lack of pathognomonic phenomenon, parasitic diseases are major diagnostic problem in clinical practice, both in adults and children. This paper presents epidemiological and clinical aspects of selected parasitic diseases of the liver and biliary tract. KEY WORDS: echinococcosis, toxocariasis, amebiasis, fascioliasis, clonorchiasis, opistorchosis. WSTĘP Wątroba ze względu na szczególne unaczynienie oraz wiele funkcji, które pełni, bezpośrednio lub pośrednio bierze udział w większości infekcji. Jej uszkodzenie może być objawem osiowym lub jedną z wielu manifestacji choroby. Charakter zmian patologicznych HEPATOLOGIA 2014 związanych z zakażeniem pasożytniczym jest różnorodny. Obserwuje się zmiany ogniskowe, takie jak ropnie i torbiele, ziarniniaki lub zapalenie dróg żółciowych [1]. Najczęściej spotykanymi zakażeniami pasożytniczymi wątroby i dróg żółciowych w Polsce są: giardioza, bąblowica i toksokaroza. Ponadto wzmożony ruch tu- 115 Anna Przybyła, Maria Nowak, Joanna Krzowska-Firych rystyczny do krajów tropikalnych sprawia, że rozpoznawane są zakażenia importowane, takie jak malaria, leiszmanioza, pełzakowica czy zakażenia wywołane przez przywry wątrobowe, które nie występują w naszej szerokości geograficznej. Ze względu na późne występowanie dolegliwości, przewlekły przebieg i brak objawów patognomonicznych choroby pasożytnicze stanowią istotny problem diagnostyczny w praktyce klinicznej zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci. W pracy przedstawiono aspekty epidemiologiczno-kliniczne wybranych chorób pasożytniczych wątroby i dróg żółciowych. BĄBLOWICA Bąblowica jest najczęściej rozpoznawaną chorobą pasożytniczą wątroby, jak również najniebezpieczniejszą tasiemczycą w Polsce. Spośród sześciu znanych gatunków Echinococcus objawy chorobowe u ludzi mogą wywoływać larwy E. granulosus (bąblowiec jednojamowy), E. multilocularis (bąblowiec wielojamowy), E. vogeli oraz E. oligarthrus. Ostatnio zidentyfikowano dwa nowe gatunki bąblowca: E. felidis i E. shiquicus, jednak brakuje danych na temat ich patogenności u ludzi [2]. Człowiek może stać się żywicielem pośrednim poprzez przypadkowe spożycie jaj tasiemca wydalanych z kałem żywicieli ostatecznych. Wśród nich są dzikie zwierzęta drapieżne, takie jak jenoty, wilki oraz lisy, które stanowią istotne źródło zarażenia, zwłaszcza E. multilocularis wywołującego u ludzi alweokokozę. Bąblowica wielojamowa diagnozowana jest przeważnie na terenach, gdzie odsetek zakażonych lisów jest największy. W ostatnich latach powszechne stosowanie szczepionek przeciwko wściekliźnie spowodowało istotne zwiększenie populacji tych zwierząt, co miało wpływ na wzrost ryzyka transmisji do ekosystemów przydomowych. Jak wynika z danych epidemiologicznych, coraz większą rolę w przenoszeniu tego pasożyta odgrywają psy i koty. Niektórzy autorzy są zdania, że te zwierzęta stanowią coraz większe zagrożenie dla ludzi [3]. Bąblowica jednojamowa jest rozpowszechniona na całym świecie. Globalnie szacuje się, że rocznie liczba zachorowań wynosi 1–200 na 100 000 mieszkańców. Z kolei alweokokoza spotykana jest na obszarach endemicznych Ameryki Północnej, północnej i środko- wej Eurazji, a średnio zachorowalność wynosi 0,03–1,2 na 100 000 osób [2]. W Polsce w latach 80. ubiegłego wieku u ludzi rozpoznano pojedyncze przypadki E. multilocularis. W 1980 roku zdiagnozowano jedynie dwa zachorowania i kolejne pojedyncze w roku 1984 i 1988. W retrospektywnych badaniach przeprowadzonych przez Nahorskiego i wsp. w latach 1990–2011 wykazano istotny wzrost zachorowań na alweokokozę. W analizowanym okresie inwazję wywołaną przez larwalną postać pasożyta rozpoznano aż u 121 osób. Jak wynika z danych z piśmiennictwa, rzeczywista liczba zachorowań w Polsce może być jednak większa [4]. Dane Państwowego Zakładu Higieny (PZH) wskazują, że w ostatnich latach liczba nowo zgłaszanych przypadków echinokokozy utrzymuje się na stałym poziomie (tab. 1.) [5–8]. Najwięcej zachorowań odnotowuje się w województwie podlaskim, warmińsko-mazurskim, lubelskim i podkarpackim, częściej występują u kobiet oraz mieszkańców wsi. Bąblowica jest chorobą przewlekłą. U większości pacjentów zarażenie przebiega w postaci pojedynczej torbieli zlokalizowanej w obrębie prawego płata wątroby (60–75%) [9]. Objawy kliniczne pojawiają się często po latach od zakażenia i wiążą się z rozrostem pasożyta w zajętym narządzie. W zależności od wielkości i lokalizacji zmian pasożytniczych klinicznym objawem bąblowicy wątroby może być cholestaza lub nadciśnienie wrotne. Powikłaniem choroby bąblowcowej może być pęknięcie torbieli ze wstrząsem septycznym, marskość żółciowa, ropnie wątroby lub przewlekłe zapalenie dróg żółciowych [10]. Wykazano, że u 74% pacjentów z alweokokozą procesem chorobowym objęta była jedynie wątroba. Ponadto u 30 ze 121 zakażonych osób opisano również dodatkowo pozawątrobową lokalizację zakażenia E. multilocularis, która najczęściej dotyczyła płuc, mózgu i otrzewnej. Ogniska przerzutowe zakażenia stwierdzono także w jajnikach, węzłach chłonnych i kości piszczelowej [4]. Nieleczona alweokokoza prowadzi do zgonu w ciągu około 10 lat. Opisywano także przypadki zespołu Budda-Chariego w przebiegu bąblowicy wielojamowej. Wystąpienie tego powikłania powoduje, że śmiertelność sięga 70% w ciągu pierwszego roku i 90% w kolejnych trzech latach trwania choroby [11]. W Polsce bąblowica podlega obowiązkowemu nadzorowi epidemiologicznemu. Rejestrowane są przy- TABELA 1. Liczba zachorowań na bąblowicę w Polsce w latach 2010–2014 wg PZH 116 Rok 2010 2011 2012 2013 2014 (do 28.02.) Liczba zachorowań w roku 36 21 28 39 8 Zapadalność na 100 tysięcy 0,09 0,05 0,07 0,10 0,02 HEPATOLOGIA 2014 Wybrane choroby pasożytnicze wątroby padki spełniające przynajmniej jedno z następujących kryteriów: – wykrycie E. multilocularis lub E. granulosus w badaniu histopatologicznym lub w badaniu parazytologicznym (np. stwierdzenie obecności protoskoleksów w płynie torbieli), – wykrycie cyst o budowie charakterystycznej dla E. granulosus w wycinkach chirurgicznych, – wykrycie typowych zmian organów w badaniu obrazowym (tomografia komputerowa, badanie ultrasonograficzne, rezonans magnetyczny) oraz potwierdzenia ich testem serologicznym, – wykrycie obecności swoistych przeciwciał przeciwko Echinococcus spp. w surowicy za pomocą testu serologicznego o wysokiej czułości oraz potwierdzenie ich występowania testem serologicznym o wysokiej swoistości, – wykrycie kwasu nukleinowego E. multilocularis lub E. granulosus w materiale klinicznym [7]. We wczesnym etapie zakażenia diagnostyka choroby bąblowcowej może sprawiać trudności. W badaniach obrazowych najczęściej stwierdza się torbiel, często trudną do zróżnicowania między torbielą bąblowcową a torbielą prostą. W przypadku alweokokozy wyniki badań ultrasonograficznych (USG) i tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej mogą świadczyć o złośliwym procesie nowotworowym. W obrazie rezonansu magnetycznego można stwierdzić strukturę wielotorbielowatą podobną do plastra miodu będącą objawem patognomonicznym dla bąblowicy wielojamowej [9]. W diag nostyce wykorzystuje się badania laboratoryjne, w których najczęściej obserwuje się podwyższoną aktywność aminotransferaz i enzymów cholestatycznych. Istotne znaczenie mają badania serologiczne (oznaczenie swoistych przeciwciał w klasie IgG). W przypadku alweokokozy dużą czułość (90%) diagnostyczną ma oznaczenie swoistych przeciwciał przeciwko antygenom Em-2 plus i Em-18. Postępowaniem z wyboru w bąblowicy wielojamowej jest radykalne usunięcie chirurgiczne zmian pasożytniczych. U niektórych pacjentów konieczny jest przeszczep wątroby. W leczeniu zachowawczym lub wspomagającym leczenie operacyjne bąblowicy (zarówno w przypadku E. granulosus, jak i E. multilocularis) stosuje się farmakoterapię albendazolem. Metodą alternatywną, stosowaną w leczeniu E. granulosus w wielu krajach świata, jest PAIR (puncture, aspiration, injection, reaspiration). Skuteczność takiej terapii szacuje się na 96% [9, 12]. TOKSOKAROZA Toksokaroza jest chorobą wywoływaną przez inwazyjne larwy glisty psiej (Toxocara canis) i kociej (Toxocara cati). Ponadto wg danych z piśmiennictwa me- HEPATOLOGIA 2014 dycznego spośród wielu innych gatunków zaliczanych do rodzaju Toxocara opisano przypadki zachorowań wywołane T. pteropodis [13]. Rezerwuarem glisty psiej lub kociej są młode koty i psy. Jak wynika z badań Boreckiej w schroniskach na terenie Warszawy, zakażenie rozpoznano u około 100% szczeniąt oraz u 10,5–30% kotów [14, 15]. W rozprzestrzenianiu inwazyjnych glist Toxocara w Polsce istotną rolę odgrywają także lisy, których populacja w ostatnich latach znacznie wzrosła i coraz częściej spotyka się je w bezpośrednim sąsiedztwie siedzib ludzkich [16]. Człowiek jest żywicielem przypadkowym, zaraża się drogą pokarmową inwazyjnymi jajami Toxocara (zawierającymi larwę L3). Grupę ryzyka stanowią głównie dzieci. W badaniach przeprowadzonych w województwach podlaskim, mazowieckim i łódzkim zachorowania stwierdzono u 20–40% badanych dzieci [16]. Na zachorowalność u ludzi wpływa m.in. niski poziom sanitarny oraz ciepły i wilgotny klimat. Obraz kliniczny choroby jest bardzo różnorodny i zależy od umiejscowienia narządowego pasożyta, masywności zakażenia i odpowiedzi immunologicznej. Wyróżnia się postać bezobjawową, oczną, mózgową i trzewną. W wątrobie obecność larw powoduje miejscowy odczyn zapalny, powstają ziarniniaki złożone z granulocytów kwasochłonnych, komórek olbrzymich i limfoidalnych, mogą tworzyć się niewielkie ropnie [12, 17]. Część larw ginie, ulegając zwapnieniu, część w formie nieaktywnej może przetrwać w wątrobie nawet do 10 lat. Przeważają objawy ogólne, takie jak zmęczenie, stany podgorączkowe, wysypki skórne, bóle mięśni, bóle w okolicy prawego podżebrza. Może wystąpić hepatomegalia [17]. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się leukocytozę ze znaczną eozynofilią (30–90%), niedokrwistość, wzrost stężenia immunoglobulin klasy IgM, IgG i IgE, niekiedy wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych i dodatnich wyników badań serologicznych. Oznacza się swoiste przeciwciała IgG przeciwko antygenowi metabolicznemu larw Toxocara (TES-Ag) oraz przeciwciała skierowane przeciwko antygenom Toxocara spp. w klasie IgE. W leczeniu stosuje się albendazol. PEŁZAKOWICA (AMEBOZA) Ameboza wywołana przez pierwotniaka Entamoeba histolytica jest częstą infekcją pasożytniczą przewodu pokarmowego spotykaną w krajach rozwijających się w strefie tropikalnej i subtropikalnej. Do zakażenia dochodzi drogą fekalno-oralną. Woda, żywność i przedmioty zanieczyszczone opornymi na warunki 117 Anna Przybyła, Maria Nowak, Joanna Krzowska-Firych środowiska zewnętrznego cystami wydalanymi w kale zainfekowanych osób stanowią materiał zakaźny. Szacuje się, że około 50 milionów ludzi na świecie choruje na amebozę, z czego rocznie 40–100 tysięcy umiera [18]. Na świecie, także w Polsce, oprócz przypadków amebozy nabytych w czasie podróży, opisywano również zachorowania na pełzakowicę u członków rodzin [19]. Według Kacprzak i wsp. jedynie 10,2% turystów powracających z tropików wykonuje badania kału w kierunku pasożytów [20]. Entamoeba histolytica powoduje objawy zapalenia jelita grubego z dominującą w obrazie klinicznym biegunką, bólami brzucha, utratą masy ciała, a u części chorych stwierdza się krwiste stolce. Trofozoity dzięki laktynie – galaktozo-N-acetylo-D-galaktozaminie, przyłączają się do komórek śluzówki jelita i powodują owrzodzenia prowadzące do krwawień lub perforacji, zapalenia otrzewnej lub przetok. Rzadkim powikłaniem obarczonym wysoką śmiertelnością jest ostre martwicze zapalenie jelita grubego z towarzyszącym ostrym rozdęciem okrężnicy, które obserwuje się u około 0,5% chorych [18, 21]. Przerwanie ciągłości ściany jelita umożliwia przenoszenie trofozoitów drogą krwiopochodną do odległych narządów. Najczęstszą pozajelitową lokalizacją pasożyta jest wątroba – u około 1% zakażonych osób. Na terenach endemicznych zwraca uwagę częstsze występowanie tej postaci klinicznej amebozy wśród mężczyzn w wieku 18–50 lat [21]. Dolegliwości kliniczne pojawiają się nawet po kilku miesiącach od ekspozycji. Blisko 2/3 pacjentów nie podaje w wywiadzie biegunki, choć w badaniu endoskopowym można stwierdzić u około połowy z nich owrzodzenia błony śluzowej jelita grubego. Aż 85–90% chorych zgłasza gorączkę, dreszcze, zlewne nocne poty, ciągły ból w okolicy prawego podżebrza, często promieniujący do prawego barku i nasilający się podczas głębokiego wdechu lub kaszlu. Często pojawia się utrata apetytu, nudności i wymioty. W badaniu fizykalnym stwierdza się bolesne powiększenie wątroby, któremu może towarzyszyć żółtaczka. W badaniach laboratoryjnych obserwuje się leukocytozę, duże wartości fosfatazy alkalicznej i często hiperbilirubinemię. W badaniach obrazowych można typowo uwidocznić zwykle pojedynczą, umiejscowioną w prawym płacie wątroby zmianę ogniskową, której zawartość stanowi upłynniona martwa tkanka wątrobowa z jedynie niewielką ilością neutrofilów i trofozoitów, zwaną pseudoropniem lub ropniem czekoladowym [21, 22]. Mnogie zmiany występują u 15% pacjentów z pełzakowicą wątroby. W tych przypadkach przebieg kliniczny jest ciężki, obserwuje się objawy niewydolności wątroby. U chorych ze zmianami zlokalizowanymi w lewym płacie wątroby istnieje wysokie ryzyko pęknięcia rop- 118 nia, co może prowadzić do zapalenia otrzewnej lub przebicia do jamy opłucnej lub osierdzia [18, 22]. Standardowym badaniem służącym do rozpoznania pełzakowicy jest stwierdzenie obecności trofozoidów zawierających sfagocytowane erytrocyty w świeżych próbkach stolca. Trzykrotne jego powtórzenie w ciągu 10 dni zwiększa czułość do 85–95% [18]. Z powodu podobieństwa cyst oraz niehematofagicznych trofozoitów E. hystolityca i niepatogennych E. dispar w badaniu mikroskopowym nie jest możliwe ustalenie rozpoznania. Różnicowanie umożliwiają testy ELISA wykrywające w stolcu obecność laktozo-N-acetylo-D-galaktozaminy charakterystycznej dla E. hystolityca. Przydatnym badaniem w diagnostyce inwazyjnych postaci pełzakowicy, szczególnie na terenach nieendemicznych, są testy serologiczne. Swoiste przeciwciała w surowicy są obecne u 75% chorych z postacią jelitową i aż u 94% z ropniem pełzakowym wątroby [18, 21, 22]. W leczeniu pełzakowicy wątroby rekomendowane są nitroimidazole oraz leki służące do eradykacji pasożytów w świetle jelita. Lekiem z wyboru stosowanym w ropniach pełzakowych jest metronidazol, który u większości pacjentów powoduje ustąpienie dolegliwości w ciągu 24–72 godzin od rozpoczęcia kuracji. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie farmakologiczne, obecności dużej zmiany w lewym płacie wątroby lub podejrzenia ropnia o innej etiologii należy rozważyć biopsję aspiracyjną [21]. FASCJOLOZA Fascjoloza jest szeroko rozpowszechnioną zoonozą wywołaną przez inwazję przywr wątrobowych Fasciola hepatica występującej w Europie, obu Amerykach, Afryce, na Dalekim Wschodzie i w Australii oraz Fasciola gigantica spotykanej w Afryce i Azji. Obszary endemicznego występowania choroby wiążą się z odpowiednimi warunkami klimatyczno-geograficznymi, które umożliwiają rozwój żywicielom pośrednim – ślimakom z rodziny błotniarkowatych [23–25]. Według badań Kozak-Cięszczyk F. hepatica jest częstym pasożytem bydła w Polsce, które podobnie jak inne roślinożerne jest jego żywicielem ostatecznym. Dodatnie wyniki badań genetycznych lub serologicznych uzyskano aż u średnio 34,86% badanych zwierząt w centralnych i wschodnich regionach naszego kraju [26]. W latach 2009–2012 na terenie województwa lubelskiego obecność przywr stwierdzono w niemal 12% wątrób zwierząt rzeźnych [27]. Do zarażenia człowieka może dojść w wyniku spożycia roślin wodnych, takich jak rukiew wodna, lub wody zawierającej otorbione metacerkarie. Nieprzestrzeganie zasad higieny żywności (powodujących za- HEPATOLOGIA 2014 Wybrane choroby pasożytnicze wątroby rażenia rodzinne) czy przypadkowe kąpiele lub picie nieprzegotowanej wody z niewielkich zbiorników wód stojących stanowią realne czynniki ryzyka wystąpienia rodzimej fascjolozy [28, 29]. Podróże do obszarów endemicznego występowania pasożyta, np. w Andy, gdzie odsetek zachorowań wynosi 60%, czy wyjazdy survivalowe mogą sprzyjać zarażeniu [25, 30–32]. Ostra faza choroby trwa 2–5 miesięcy. Nasilenie objawów zależy od intensywności zarażenia, dlatego obraz kliniczny jest zmienny. W tym czasie w dwunastnicy są uwalniane metacerkarie, a niedojrzałe larwy migrują przez ścianę jelita do jamy otrzewnej, a następnie przez torebkę Glissona do miąższu wątroby. Zgłaszane dolegliwości to bóle w prawym podżebrzu, astenia, utrata apetytu, dolegliwości dyspeptyczne, stany gorączkowe i pokrzywki. W badaniu fizykalnym można stwierdzić tkliwość w prawym podżebrzu, powiększenie wątroby, śledziony, niekiedy obecność płynu okołowątrobowo i w jamie opłucnej. Najczęściej tej fazie choroby towarzyszy leukocytoza z eozynofilią sięgającą nawet powyżej 50%, niewielki wzrost białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), anemia, nieznacznie podwyższona aktywność aminotransferaz i fosfatazy zasadowej. Zmiany widoczne w badaniach obrazowych dotyczą wątroby i nie są jednoznaczne. W badaniu USG opisuje się mnogie zmiany ogniskowe oraz podtorebkowo zlokalizowane krwiaki. W TK zmiany w postaci hipodensyjnych guzków lub guzów należy różnicować ze zmianami przerzutowymi, mnogimi ropniami, obserwuje się również hipodensyjne podłużne zmiany porównywane z tunelami [28, 30–35]. Pojawiły się interesujące doniesienia o zastosowaniu rezonansu magnetycznego z użyciem nanocząsteczek zawierających tlenek żelaza w obrazach T2-zależnych, które pozwalają na efektywniejsze różnicowanie zmian w wątrobie, w tym fascjolozy. Obserwacje te wymagają jednak dalszych badań [29]. W bioptatach wątroby można stwierdzić ziarniniaki z martwicą, z kryształami Charcota-Leydena, naciekiem eozynofilów, histiocytów i limfocytów. W późniejszych stadiach choroby można zobaczyć jaja przywry złożone w czasie wędrówki w miąższu wątroby, a w resekowanych fragmentach znajdują się dorosłe pasożyty [29–31, 36]. Dojrzewając, przywry przemieszczają się docelowo do przewodów żółciowych, w których żyją nawet ponad 10 lat [24]. W części przypadków nie wszystkie wędrujące larwy pasożyta docierają do wątroby. Powoduje to pojawienie się dodatkowo m.in. objawów płucnych z kaszlem, dusznością, z naciekami zapalnymi w badaniach obrazowych czy też ze strony układu nerwowego, takich jak bóle głowy, objawy ogniskowe, podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych i zmiany skórne w postaci przemieszczających się guzków, którym towarzyszą HEPATOLOGIA 2014 miejscowe odczyny alergiczne. Niekiedy dochodzi do wydostania się przywry na zewnątrz przez powłoki skórne [28, 37]. Faza przewlekła (żółciowa) fascjolozy wiąże się z obecnością dorosłych postaci przywr w drogach żółciowych i charakteryzuje się nawrotami dolegliwości w postaci kolki żółciowej, zapalenia dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego. Chorobie może towarzyszyć zapalenie trzustki i żółtaczka mechaniczna. W czasie diagnostyki endoskopowej udaje się uwi docznić żywe pasożyty, a w badaniach z użyciem środków kontrastujących (ECPW) obecne są ubytki wypełnienia dróg żółciowych [28–30, 33, 34, 38]. Wykrywanie specyficznych przeciwciał metodą ELISA w surowicy, przydatne już w ostrej fazie choroby, jest czułą i obecnie chętnie wykorzystywaną nieinwazyjną metodą diagnostyczną. Dodatnie wyniki uzyskuje się od 2. do 4. tygodnia choroby. Wykrywanie jaj przywry w kale jest stosowaną dotąd metodą potwierdzającą fascjolozę. Ocena wielu próbek stolca zwiększa czułość badania i umożliwia rozpoznanie choroby nawet w przypadku zarażenia niewielką liczbą pasożytów. Wyniki pozytywne spodziewane są dopiero po 3–4 miesiącach od zarażenia. To proste badanie ocenia skuteczność terapii, poza ustępowaniem dolegliwości i poprawą w wynikach badań dodatkowych, i zwykle wykonywane jest po 30 dniach po leczeniu [28, 32, 34, 38]. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) w leczeniu zaleca się triklabendazol (Egaten) – pochodną benzimidazolu, która działa zarówno na larwy, jak i dorosłe przywry. Lek jest stosowany w pojedynczej, doustnej dawce 10 mg/kg m.c., spożycie obfitego w tłuszcze pokarmu poprawia wchłanianie preparatu. Według danych z piśmiennictwa w przypadku nieskuteczności rekomendowanej kuracji z powodzeniem stosowano lek w ilości 20 mg/kg m.c. w pojedynczej dawce lub podzielonej na dwie dawki przyjmowane co 12 lub 24 godziny. Dotychczasowe doświadczenia wskazują na dobrą tolerancję i dużą skuteczność triklabendazolu, choć lek nie został dotychczas zarejestrowany przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA). W Unii Europejskiej jest dopuszczony do użycia jako preparat weterynaryjny (Endex, Fasinex) [WWW:who, fda, F5, F9]. Z powodu doniesień o wytworzeniu oporności pasożyta na lek nadzieje wiąże się z zastosowaniem nitazoksanidu [28, 32, 38–40]. OPISTORCHOZA I KLONORCHOZA Zarażenia ludzi przywrami wątrobowymi Opisthorchis felineus, O. viverrini i Clonorchis sinensis są obecnie narastającym problemem w Azji i Europie 119 Anna Przybyła, Maria Nowak, Joanna Krzowska-Firych Wschodniej. Liczba zachorowań jest trudna do oszacowania. Populację osób zakażonych ocenia się obecnie na ponad 40 milionów ludzi [41, 42]. Niepokojące jest powiązanie przewlekłych infestacji O. viverrini i C. sinensis z procesami nowotworzenia w drogach żółciowych. International Agency for Research on Cancer uznała je za kancerogeny u ludzi. Związek przewlekłej opistorchozy O. felineus z cholangiocarcinoma nie jest tak wyraźny, jednak w Rosji odnotowano najwyższe wskaźniki zachorowań na terenie, gdzie opistorchoza występuje najczęściej [43–46]. Cykl życiowy tych przywr obejmuje dwóch żywicieli pośrednich: ślimaka oraz obecne na naszych stołach ryby z rodziny karpiowatych, takie jak karp, amur, lin, tołpyga, leszcz, płoć, oraz mięsożernego żywiciela ostatecznego. Po zjedzeniu niedogotowanego, marynowanego, wędzonego lub solonego surowego mięsa ryby ze znajdujących się tam metacerkarii w dwunastnicy uwalniają się młode przywry. Następnie migrują przez brodawkę Vatera do dróg żółciowych, aby tam po kilku tygodniach osiągnąć dojrzałość. Opistorchoza wywołana O. felineus występuje na terytorium Rosji, Ukrainy, Białorusi, Kazachstanu. Zachorowania spotyka się również w krajach Unii Europejskiej. Tajlandia, Wietnam, Laos, Kambodża to kraje, gdzie często dochodzi do zarażeń O. viverrini. Infestacje C. sinensis, zwaną chińską przywrą, stanowią narastający problem w Chinach, gdzie choruje około 15 milionów ludzi z 35 milionów przypadków notowanych na świecie. Występuje również w Korei, Laosie, dalekowschodniej Rosji i Wietnamie, gdzie lokalnie nawet do 40% populacji jest przewlekle zakażona. Migracja ludności, ruch turystyczny oraz import ryb z miejsc naturalnego występowania tych przywr sprawia, że spotkanie zarówno przewlekłych, jak i ostrych postaci choroby na terenach nieendemicznych jest możliwe, a diagnostyka trudna [24, 42, 45–48]. W Stanach Zjednoczonych i Kanadzie wielu imigrantów z Chin (23%) oraz krajów Azji Południowo-Wschodniej jest zakażonych przewlekle (11%, 13%) jednym z gatunków omawianych przywr. W piś miennictwie opisano ognisko rodzinne zarażenia O. felineus w Izraelu na skutek spożycia przywiezionej z podróży wędzonej ryby pochodzącej z Syberii [42, 45]. Według danych z publikacji przeglądowych na terenie krajów obecnej UE, również w Polsce, w okresie powojennym stwierdza się pojedyncze zachorowania u zwierząt (koty, psy, wilki, lisy), a w Grecji i Niemczech u ludzi. Najwięcej przypadków rodzimych zakażeń miało miejsce na obszarze środkowych Włoch. W latach 2003–2011 wykryto tam 211 zachorowań po spożyciu potraw z lokalnych połowów lina [45]. Ciężkość przebiegu klinicznego zależy od liczby epizodów, intensywności i czasu trwania inwazji. 120 Według danych opracowanych na podstawie ognisk O. felineus we Włoszech odsetek bezobjawowych zachorowań wynosił 17,8–100%. Objawy choroby pojawiały się średnio od 3. tygodnia po zarażeniu i samoistnie ustępowały po 2–3 miesiącach jej trwania. Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami były gorączka, bóle brzucha w okolicy prawego podżebrza, bóle głowy, astenia, bóle stawów, biegunka, nudności, rzadziej suchy kaszel i wysypki skórne. W badaniach laboratoryjnych uwagę zwracał wzrost aktywności aminotransferaz i enzymów cholestatycznych, eozynofilia oraz leukocytoza. Pacjenci byli leczeni z powodu zmian zapalnych dwunastnicy, trzustki i pęcherzyka żółciowego. Wyniki badania techniką USG były niespecyficzne, w tomografii komputerowej z kontrastem zmiany w obrębie wątroby były widoczne jako liczne hipodensyjne guzki ze wzmocnieniem w fazie tętniczej. U pacjentów, u których wykonano biopsję wątroby, w bioptatach stwierdzono nacieki zapalne złożone z granulocytów kwasochłonnych, limfocytów i monocytów, z poszerzeniem przestrzeni wrotnych [45, 49–51]. Przewlekła faza choroby trwa ponad 10 lat, a nawet 20–25 lat, jeśli wystąpi ponowna infekcja. W masywnych zarażeniach liczba pasożytów u jednego chorego może przekraczać 1000 osobników [48]. Mechaniczne drażnienie, ekspozycja na produkty przemiany materii i antygeny pasożyta wywołują zmiany o charakterze hiperplazji nabłonka dróg żółciowych, a z czasem powodują okołoprzewodowe włóknienie, nawracające stany zapalne, ropnie, zaburzenia odpływu żółci z klinicznie jawną żółtaczką, kamicę pęcherzyka i dróg żółciowych. Przywry mogą wędrować do przewodów trzustkowych, co objawia się ich poszerzaniem i wiąże z zapaleniem trzustki. W przypadku zarażeń przewlekłych O. viverrini i C. sinensis najpoważniejszą konsekwencją bywa rozwój cholangiocarcinoma [46]. Obraz kliniczny choroby jest różnorodny – od zakażeń bezobjawowych przez niewielkie dolegliwości do hepatomegalii z wodobrzuszem. Na podstawie badań obrazowych nie udaje się ustalić prawidłowego rozpoznania. Zwykle długi czas rozwoju zmian narządowych, odległy w czasie wywiad epidemiologiczny na terenach nieendemicznych stanowią przyczynę żmudnej diagnostyki i nieefektywnego leczenia pacjentów. W diagnostyce standardem postępowania nadal jest badanie kału metodą Kato-Katz na obecność jaj przywr, które należy powtarzać kilkukrotnie, żeby zwiększyć jego czułość. Materiał może stanowić również treść dwunastnicza, jeśli jest dostępna. Dodatnich wyników należy się spodziewać po co najmniej 5 tygodniach od zarażenia. Opracowano nowe metody diagnostyczne, takie jak wykrywanie DNA pasożyta w stolcu oraz testy serologiczne wykazujące obecność HEPATOLOGIA 2014 Wybrane choroby pasożytnicze wątroby swoistych przeciwciał w surowicy techniką ELISA lub hemaglutynacji dające dodatnie wyniki po 8 tygodniach od zakażenia. Wysokie koszty i mała dostępność ograniczają ich zastosowanie w codziennej praktyce [45]. Leczenie prazykwantelem zapewnia wysoki odsetek wyleczeń, oscylujący w granicach 98–100%. Tygodniowa kuracja albendazolem jest również skuteczna w 90–100% przypadków. Dobry wynik terapii potwierdza zanik wydalania jaj przywr z kałem i spadek miana przeciwciał. Leczenie w ostrej fazie choroby wpływa na zanikanie dolegliwości klinicznych i normalizację wyników badań laboratoryjnych [45, 47, 49]. Ważnym elementem profilaktyki opistorchozy jest mrożenie ryb przed spożyciem. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa przechowywanie w temperaturze –10°C przez 5–70 dni lub –28°C przez 24 godziny w zależności od rozmiarów ryby zabija metacerkarie. Wydaje się jednak, że ta procedura nie jest w pełni skuteczna. Pomimo mrożenia przez 3 dni w temperaturze –10°C marynowane liny były przyczyną choroby u 18 z 32 osób uczestniczących w przyjęciu [50, 52]. Podnoszenie świadomości i wiedzy na temat zagrożenia związanego ze spożywaniem surowych ryb, np. w postaci sushi, zmiana nawyków kulinarnych, prawidłowa obróbka cieplna mięsa ryb karpiowatych jest najefektywniejszym sposobem zapobiegania zarażeniom omawianymi przywrami, może chronić zarówno turystów, jak i mieszkańców terenów endemicznych. Wydaje się, że eradykacja krążenia pasożytów w cyklach zwierząt dziko żyjących obecnie jest niemożliwa [47]. PIŚMIENNICTWO 1.Niścigorska J. Wątroba w chorobach zakaźnych. Postępy Nauk Medycznych 2000; 1: 27-30. 2.Nunnari G, Pinzone MR, Gruttadauria S, et al. Hepatic echinococcosis: clinical and therapeutic aspects. World J Gastroenterol 2012; 18: 1448-58. 3.Craig PS. Echinococcosis Working Group in China. Epidemiology of human alveolar echinococcosis in China. Parasitol Int 2006; 55 Suppl: S221-5. 4.Nahorski W, Kanp J, Pawłowski Z, et al. Human alveolar Echinococcosis in Poland 1990-2011. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e1986. 5.NIZP-PZH-GIS. Meldunki o zachorowaniach na choroby zakaźne, zakażeniach i zatruciach w Polsce: 2011. 6.NIZP-PZH-GIS. Meldunki o zachorowaniach na choroby zakaźne, zakażeniach i zatruciach w Polsce: 2012. 7.Czarkowski M, Gołąb E. Tasiemczyce tkankowe w Polsce w 2011 roku. Przegl Epidemiol 2013; 67: 365-7. 8.NIZP-PZH-GIS. Meldunki o zachorowaniach na choroby zakaźne, zakażeniach i zatruciach w Polsce: 2014. 9.Krawczyk M, Patkowski W. Chirurgia wątroby. Wybrane zagadnienia. Postępy 2011. Medycyna Praktyczna Chirurgia 2012; 4: 20-8. 10.Stefaniak J. Zasady rozpoznawania i leczenia bąblowicy wątroby wywoływanej przez Echinococcus multilocularis. Wiad Parazytol 2007; 53: 189-94. HEPATOLOGIA 2014 11.Cakmak E, Alagozlu H, Gumus C, et al. Case of Budd-Chiari syndrome associated with alveolar echinococcosis. Korean J Parasitol 2013; 51: 475-7. 12.Rymer W. Choroby wątroby o etiologii pasożytniczej. W: Simon K. (red.) Zakaźne choroby wątroby i dróg żółciowych. Termedia, Poznań 2011; 93-119. 13.Moorhouse DE. Toxocariasis: a possible cause of the palm Island mystery disease. Med J Aust 1982; 1: 172-3. 14.Borecka A. Helmintofauna psów oraz stopień zanieczyszczenia gleby geohelmintami na terenie Warszawy i okolic. Wiad Parazytol 2003; 49: 307-9. 15.Borecka A. Ekstensywność zarażenia kotów Toxocara cati. Nowa Weterynaria 1999; 2: 2-3. 16.Gawron J, Borecka A, Dobosz S, et al. Toksokaroza u dzieci – trudny problem kliniczny. Przegl Epidemiol 2008; 62: 407-13. 17.Kondera-Anasz Z, Kubala A, Mielczarek-Palacz A. Toksokaroza – ciągle aktualny problem kliniczny i diagnostyczny. Wiad Lek 2005; 57: 3-4. 18.Choudhuri G, Rangan M. Amebic infection in humans. Indian J Gastroenterol 2012; 31: 153-62. 19.Mrówka K, Waśniowski A. Rodzinne zachorowania na pełzakowicę. Nowiny Lekarskie 2007; 76: 367-73. 20.Kacprzak E, Stefaniak J, Rychlicki W. Rola profilaktyki wobec narastających zagrożeń związanych z podróżowaniem do krajów strefy tropikalnej. Probl Hig 2001; 73: 26-32. 21.Stanley S. Amoebiasis. Lancet 2003; 361: 1025-34. 22.Espinosa-Cantellano M, Martinez-Palomo A. Patogenesis of intestinal amebiasis: from molecules to diesease. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 318-31. 23.Mas-Coma MS, Esteban JG, Bargues MD. Epidemiology of human fascioliasis: a review and proposed new classification. Bull World Health Organ 1999; 77: 340-6. 24.Marcos LA, Terashima A, Gotuzzo E. Update on hepatobiliary flukes: fascioliasis, opisthorchiasis and clonorchiasis. Curr Opin Infect Dis 2008; 21: 523-30. 25.Fürst T1, Keiser J, Utzinger J. Global burden of human foodborne trematodiasis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012; 12: 210-21. 26.Kozak-Cięszczyk M. The occurrence of fasciola hepatica in chosen regions of Poland based on molecular and serological methods. Wiad Parazytol 2006; 52: 137-9. 27.Kozłowska-Łój J, Łój-Maczulska A. The prevalence of Fasciola hepatica infection in cattle in the Lublin province in the years 2009-2012. Ann Parasitol 2013; 59: 207-8. 28.Dauchy FA, Vincendeau P, Lifermann F. Eight cases of fascioliasis: clinical and microbiological features. Med Mal Infect 2006; 36: 42-6. 29.Mertens J, Weber A, Müllhaupt B, et al. Unusual cause of biliary colic in a Swiss farmer. Liver Int 2011; 31: 666. 30.Pilet B, Deckers F, Pouillon M, et al. Fasciola hepatica infection in a 65-year-old woman. J Radiol Case Rep 2010; 4: 13-9. 31.Behar JM, Winston JS, Borgstein R. Hepatic fascioliasis at a London hospital: the importance of recognising typical radiological features to avoid a delay in diagnosis. Br J Radiol 2009; 82: 189-93. 32.Graham CS, Brodie SB, Weller PF. Imported Fasciola hepatica infection in the United States and treatment with triclabendazole. Clin Infect Dis 2001; 33: 1-5. 33.Kaya M, Beştaş R, Cetin S. Clinical presentation and management of Fasciola hepatica infection: single-center experience. World J Gastroenterol 2011; 17: 4899-904. 34.Ramachandran J, Ajjampur SS, Chandramohan A, et al. Cases of human fascioliasis in India: tip of the iceberg. J Postgrad Med 2012; 58: 150-2. 121 Anna Przybyła, Maria Nowak, Joanna Krzowska-Firych 35.Arslan F, Batirel A, Samasti M, et al. Fascioliasis: 3 cases with three different clinical presentations. Turk J Gastroenterol 2012; 23: 267-71. 36.Gajewska A, Smaga-Kozłowska K, Wiśniewski M. Pathological changes of liver in infection of Fasciola hepatica. Wiad Parazytol 2005; 51: 115-23. 37.Mas-Coma S, Agramunt VH, Valero MA. Neurological and ocular fascioliasis in humans. Adv Parasitol 2014; 84: 27-149. 38.Al Qurashi H, Masoodi I, Al Sofiyani M, et al. Biliary fascioliasis: an uncommon cause of recurrent biliary colics: report of a case and brief review. Ger Med Sci 2012; 13: 38-40. 39.Dostępne na: http://www.who.int/foodborne_trematode_infections/fascioliasis/fascioliasis_diagnosis/en/ 40.Favennec L, Jave Ortiz J, Gargala G, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of nitazoxanide in the treatment of fascioliasis in adults and children from northern Peru. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 265-70. 41.Petney TN, Andrews RH, Saijuntha W, et al. The zoonotic, fishborne liver flukes Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus and Opisthorchis viverrini. Int J Parasitol 2013; 43: 1031-46. 42.Yossepowitch O, Gotesman T, Assous M, et al. Opisthorchiasis from imported raw fish. Emerg Infect Dis 2004; 10: 2122-6. 43.Bouvard V, Baan R, Straif K, et al. WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group: a review of human carcinogens. Part B: biological agents. Lancet Oncol 2009; 10: 321-2. 44.Mordvinov VA, Yurlova NI, Ogorodova LM, et al. Opisthorchis felineus and Metorchis bilis are the main agents of liver fluke infection of humans in Russia. Parasitol Int 2012; 61: 25-31. 45.Pozio E, Armignacco O, Ferri F, et al. Opisthorchis felineus, an emerging infection in Italy and its implication for the European Union. Acta Trop 2013; 126: 54-62. 46.Qian MB, Chen YD, Liang S, et al. The global epidemiology of clonorchiasis and its relation with cholangiocarcinoma. Infect Dis Poverty 2012; 1: 4. 47.Lun ZR, Gasser RB, Lai DH, et al. Clonorchiasis: a key foodborne zoonosis in China. Lancet Infect Dis 2005; 5: 31-41. 48.Hong ST, Fang Y. Clonorchis sinensis and clonorchiasis, an update. Parasitol Int 2012; 61: 17-24. 49.Traverso A, Repetto E, Magnani S, et al. A large outbreak of Opisthorchis felineus in Italy suggests that opisthorchiasis develops as a febrile eosinophilic syndrome with cholestasis rather than a hepatitis-like syndrome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31: 1089-93. 50.Armignacco O, Caterini L, Marucci G, et al. Human illnesses caused by Opisthorchis felineus flukes, Italy. Emerg Infect Dis 2008; 14: 1902-5. 51.Armignacco O, Ferri F, Gomez-Morales MA, et al. Cryptic and asymptomatic Opisthorchis felineus infections. Am J Trop Med Hyg 2013; 88: 364-6. 52.Mairiang E, Mairiang P. Clinical manifestation of opisthorchiasis and treatment. Acta Trop 2003; 88: 221-7. 122 HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 123–127DOI: PRACA POGLĄDOWA Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych Hepatotoxicity of antiretroviral therapy Joanna Kozłowska Joanna Jabłońska Alicja Wiercińska-Drapało Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Joanna Kozłowska, Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Wprowadzenie do leczenia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (human immunodeficiency virus – HIV) wysoko aktywnej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy – HAART) zrewolucjonizowało leczenie, jednak przyniosło nowy problem – toksyczności lekowej. Wśród działań niepożądanych leków antyretrowirusowych na pierwszy plan wysuwa się toksyczność wątrobowa. W pracy przedstawiono możliwe mechanizmy toksycznego działania leków na wątrobę, szkodliwość poszczególnych leków, dodatkowe czynniki ryzyka związane z hepatotoksycznością leków, a także metody postępowania w przypadku stwierdzenia toksyczności leków antyretrowirusowych. Podsumowując – można stwierdzić, że ogólna korzyść ze stosowania HAART u pacjentów HIV-dodatnich znacznie przewyższa ryzyko związane z hepatotoksycznością tych leków. SŁOWA KLUCZOWE: leki antyretrowirusowe, hepatotoksyczność. ABSTRACT Introduction of the highly active antiretroviral therapy (HAART) to the human immunodeficiency virus (HIV) treatment has revolutionized the management with the disease, however, it has brought a new problem – the toxicity of the drugs. The most common adverse effect of antiretroviral drugs is hepatotoxicity. The paper presents the possible mechanisms of hepatotoxicity, the safety of the individual drugs, the additional risk factors associated with hepatotoxicity, as well as methods of management with drug toxicity. In conclusion – the overall benefit of HAART in the HIV treatment greatly exceeds the risk of hepatotoxicity. KEY WORDS: antiretrovirals, hepatotoxicity. WSTĘP Wprowadzenie do leczenia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (human immunodeficiency virus – HIV) wysoko aktywnej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy – HAART) spowodowało prawdziwy przełom w leczeniu tej choroby – olbrzymie zmniejszenie chorobowości i śmiertelności związanych z zakażeniem HIV. Jednocześnie pojawił się problem działań niepożądanych leków. Toksyczność wątrobowa jest jednym z najczęstszych poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków antyretrowirusowych [1]. Wraz z wprowadzeniem HAART na pierwsze miejsce wśród HEPATOLOGIA 2014 przyczyn zgonów pacjentów HIV-dodatnich niezwiązanych z AIDS wysunęła się choroba wątroby. Wyprzedziła ona nawet liczbę zgonów z powodu choroby sercowo-naczyniowej [2]. Pierwotną przyczyną ponad 90% zgonów związanych z chorobami wątroby są zakażenia wirusem zapalenia typu B (hepatitis B virus – HBV) i typu C (hepatitis C virus – HCV), a u około 3% przyczynę stanowi toksyczność wątrobowa stosowanych leków [3]. Rozpiętość objawów klinicznych związanych z polekowym uszkodzeniem wątroby sięga od łagodnego bezobjawowego wzrostu aktywności aminotransferaz do ciężkiej niewydolności wątroby [4], a zejście cho- 123 Joanna Kozłowska, Joanna Jabłońska, Alicja Wiercińska-Drapało roby od samoistnej normalizacji do zgonu pacjenta [5]. Stopień zaawansowania uszkodzenia wątroby ocenia się najczęściej na podstawie wzrostu aktywności aminotransferaz, mierząc stopień hepatotoksyczności w punktach 1–4, gdzie stopnie 3 i 4 odnoszą się do ciężkiego uszkodzenia wątroby (stopień 3 to 5–10-krotny wzrost aktywności aminotransferaz powyżej normy, a stopień 4 to ponad 10-krotny wzrost powyżej górnej granicy normy). W różnych badaniach retrospektywnych częstość występowania poważnych epizodów hepatotoksyczności leków antyretrowirusowych wynosiła 2–18% w zależności od stosowanych leków i czynników ryzyka występujących w badanych populacjach [6–10]. Udział konkretnego leku antyretrowirusowego w wywoływaniu reakcji hepatotoksyczności jest trudny do sprecyzowania, gdyż stosowane są zawsze zestawy wielolekowe, zwykle trójlekowe. Ciężka hepatotoksyczność polekowa może objawiać się ostrą niewydolnością wątroby. Opisywano śmiertelne przypadki u pacjentów ze współinfekcją HIV i HCV po włączeniu HAART [11]. Ryzyko ostrej niewydolności wątroby jest większe u pacjentów ze współdziałaniem HIV i HCV [12]. MECHANIZMY HEPATOTOKSYCZNOŚCI Wyróżnia się kilka różnych mechanizmów uszkodzenia wątroby wywoływanego przez leki antyretrowirusowe: mechanizm nadwrażliwości, toksyczność bezpośrednia, toksyczność mitochondrialna, stłuszczenie wątroby w przebiegu zaburzeń metabolicznych. Reakcje nadwrażliwości wiążą się z reakcją immunologiczną i są podobne do zespołu DRESS (drug reaction, eosinophilia, systemic symptoms). Występują z reguły w ciągu 7 dni od zastosowania danego leku, choć opisywano także pojawienie się objawów po 6–12 tygodniach od jego włączenia. Reakcje te nie zależą od dawki leku i zwykle ustępują po jego odstawieniu. Najczęstszymi objawami klinicznymi są: nagły początek zespołu grypopodobnego, ból brzucha, żółtaczka, gorączka, ponadto może wystąpić wysypka. Najbardziej powszechnie znanym lekiem mogącym wywołać zagrażającą życiu reakcję nadwrażliwości jest abakawir. Wystąpienie tej reakcji zagraża pacjentom z obecnością HLA-B*5701 [13]. Reakcje nadwrażliwości obserwowano także po zastosowaniu newirapiny [14] i efawirenzu [15], jak również etrawiryny, rytonawiru, enfuwirtydu i marawiroku. Uszkodzenie wątroby w mechanizmie bezpośredniej toksyczności leku następuje w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od włączenia leku. Obraz kliniczny obejmuje spektrum objawów – od bezobjawowej hipertransaminazemii do objawowego zapalenia wątroby z żółtaczką, bólem brzucha, nudnościami, 124 wymiotami, osłabieniem i utratą masy ciała. Może wystąpić po wszystkich lekach antyretrowirusowych. Zakłócenie łańcucha oddechowego spowodowane inhibicją mitochondrialnej polimerazy, zwane toksycznością mitochondrialną, bywa indukowane przez niektóre leki z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI). Prowadzi to do zaburzeń oksydacji kwasów tłuszczowych i rozwoju stłuszczenia drobnokropelkowego w wątrobie, może także pojawić się kwasica mleczanowa. Toksyczność mitochondrialna występuje zwykle w ciągu tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia leczenia. W badaniach krwi stwierdza się podwyższoną aktywność aminotransferaz, mleczanów, amylazy i dehydrogenazy mleczanowej. Do objawów klinicznych należą anoreksja, ból brzucha, nudności, wymioty, utrata masy ciała i męczliwość. Potwierdzono szczególnie wysokie ryzyko wystąpienia toksyczności mitochondrialnej przy zastosowaniu dydanozyny i stawudyny, w trzeciej kolejności – zydowudyny [16]. Przewlekłe stosowanie wielu spośród leków antyretrowirusowych powoduje zmiany metaboliczne, redystrybucję tkanki tłuszczowej, rozwój insulinooporności, a co za tym idzie – stłuszczenie wątroby [17, 18]. HEPATOTOKSYCZNOŚĆ POSZCZEGÓLNYCH LEKÓW ANTYRETROWIRUSOWYCH Newirapina jest lekiem z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI), który najczęściej kojarzony jest z hepatotoksycznością. Toksyczność tego leku wiąże się zwykle z reakcją nadwrażliwości, rzadziej z bezpośrednim toksycznym działaniem leku. Reakcja nadwrażliwości po newirapinie występuje w krótkim czasie po włączeniu leku (w ciągu pierwszych 12 tygodni). Towarzyszą jej: złe samopoczucie, gorączka, wysypka i eozynofilia. Odnotowano przypadki śmiertelne. Do wystąpienia tej reakcji szczególnie predysponowani są mężczyźni z liczbą limfocytów CD4 powyżej 400 komórek/µl, kobiety z liczbą limfocytów CD4 powyżej 250 komórek/ µl, kobiety w ciąży, osoby z przewlekłą chorobą wątroby, osoby z małym wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) [14, 19]. Znacznie mniejsze jest ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności bezpośredniej, zależnej od skumulowanej dawki newirapiny. W wielu przypadkach wykazano, że podwyższona aktywność aminotransferaz wracała do wartości wyjściowych w przypadku kontynuowania leczenia newirapiną [20]. Z powodu hepatotoksyczności newirapina nie jest lekiem rekomendowanym w terapii poekspozycyjnej. Opisano przypadki nadostrego zapalenia wątroby HEPATOLOGIA 2014 Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych oraz ciężkiego uszkodzenia wątroby u osób zdrowych, u których zastosowano newirapinę w ramach terapii po ekspozycji na zakażenie HIV [21, 22]. Efawirenz jest również lekiem z grupy NNRTI, jednak nie stwierdzono krzyżowej hepatotoksyczności pomiędzy efawirenzem a newirapiną [23]. Efawirenz, w odróżnieniu od newirapiny, rzadko powoduje wystąpienie wczesnej hepatotoksyczności, natomiast przewlekła hepatotoksyczność wynikająca z bezpośredniego działania leku jest podobna do tej po newirapinie [19, 24]. W większości prac porównujących ogólnie toksyczność wątrobową leków z grupy NNRTI stwierdza się większą częstość występowania ciężkiego uszkodzenia wątroby (stopień 3–4) po newirapinie (11–15,6%) niż po efawirenzie (4–8%) [23, 25, 26]. Nie wykazano większej częstości występowania toksyczności wątrobowej po efawirenzie u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby [27]. Ostatnio mechanizm uszkodzenia komórek wątrobowych po efawirenzie tłumaczy się stresem retikulum endoplazmatycznego (ER stress) [28]. Zjawisko to powoduje aktywację kompensacyjnej reakcji naprawczej określanej jako UPR (unfolded protein response). Dopóki hepatocyt jest w stanie skompensować nadmiar nieprawidłowo złożonych białek, dopóty utrzymana jest względna homeostaza. Przedłużający się lub nadmierny stres retikulum endoplazmatycznego prowadzi jednak do apoptozy komórek wątrobowych. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) – leki z tej grupy charakteryzuje zróżnicowane spektrum toksyczności wątrobowej. Abakawir jest typowym przykładem leku wywołującego reakcję nadwrażliwości (opisana powyżej), szczególnie niebezpieczną przy ponownym włączeniu leku po wcześ-niejszym czasowym jego odstawieniu [13]. Stawudyna, dydanozyna, zalcytabina są lekami związanymi ze zjawiskiem toksyczności mitochondrialnej i obecnie nie są w Polsce stosowane. Pozostałe leki z tej grupy, takie jak tenofowir, lamiwudyna, emtrycytabina, charakteryzują się względnie małą toksycznością i stanowią obecnie podstawę zestawów terapeutycznych. W przypadku ich odstawienia u pacjenta zakażonego HBV może dojść do zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z powodu reaktywacji wirusa HBV lub rozwoju oporności na te leki [29]. U pacjentów, u których wykluczono haplotyp HLA-B*5701, stosowany jest też abakawir. W schematach alternatywnych nadal zaleca się stosowanie zydowudyny jako leku o stosunkowo niewielkim ryzyku toksyczności mitochondrialnej. Inhibitory proteazy (PI) – potencjał wywoływania reakcji hepatotoksycznych wśród leków z tej grupy wykazuje duże zróżnicowanie. Zwykle objawy HEPATOLOGIA 2014 występują po tygodniach lub miesiącach od włączenia leku. Stosowanie rytonawiru w pełnej dawce często powodowało poważne uszkodzenie wątroby [30]. Obecnie lek ten jest podawany wyłącznie w małych dawkach w celu wzmocnienia działania innych leków z grupy PI. Wydaje się, że małe dawki rytonawiru nie zwiększają ryzyka toksyczności innych leków [31]. Mechanizm toksyczności tej grupy leków, podobnie jak w przypadku efawirenzu, także łączony jest m.in. ze stresem retikulum endoplazmatycznego [32]. Inhibitory proteazy hamują również system enzymatyczny cytochromu P450, co powoduje wzrost stężenia innych leków metabolizowanych przez ten system, takich jak inhibitory HMG CoA-reduktazy (statyny) i ryfampicyna, co może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. Opisano wiele przypadków toksyczności wątrobowej po zastosowaniu indynawiru, sakwinawiru i amprenawiru [8, 33]. Ryzyko uszkodzenia wątroby przy stosowaniu lopinawiru wzmacnianego rytonawirem jest małe [34]. Indynawir i atazanawir mogą spowodować wystąpienie hiperbilirubinemii pośredniej w związku z zahamowaniem UDP-glukuronozylotransferazy, klinicznie objawiającej się żółtaczką u 5–10% pacjentów. Hiperbilirubinemia ta nie wiąże się z uszkodzeniem wątroby i nie wymaga odstawienia leczenia [35]. Przypadki zapalenia i niewydolności wątroby obserwowano w przebiegu leczenia typranawirem [36]. W badaniach porównujących toksyczność wątrobową efawirenzu z obecnie stosowanymi lekami z grupy PI stwierdza się przewagę efawirenzu – toksyczność 3–4 stopnia występuje u około 5,9–6,6% pacjentów leczonych efawirenzem, a wśród leczonych PI u około 8,1–10,5% [26, 37]. Stwierdzono, że stopień włóknienia wątroby u pacjentów przed włączeniem leczenia nie wpływa na toksyczność leków. Nowe leki (inhibitory integrazy – raltegrawir, inhibitory wejścia – marawirok, NNRTI – etrawiryna, PI – darunawir) cechują się generalnie mniejszą toksycznością wątrobową niż wyżej wymienione leki starszej generacji [38–40]. DODATKOWE CZYNNIKI RYZYKA WYSTĄPIENIA HEPATOTOKSYCZNOŚCI POLEKOWEJ Czynnikiem ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności polekowej o największym znaczeniu jest współzakażenie HCV oraz HBV [6–10, 12, 23, 34, 40]. Za niezależne czynniki ryzyka uznano również: podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych przed włączeniem leczenia [6, 10], używanie dożylnych środków uzależniających [9] i nadużywanie alkoholu [41]. 125 Joanna Kozłowska, Joanna Jabłońska, Alicja Wiercińska-Drapało RÓŻNICOWANIE USZKODZENIA WĄTROBY U PACJENTÓW LECZONYCH WYSOKO AKTYWNĄ TERAPIĄ ANTYRETROWIRUSOWĄ Choroba wątroby u pacjentów leczonych HAART nie zawsze jest skutkiem toksycznego działania leków. W różnicowaniu należy brać pod uwagę nowo nabyte zakażenie wirusami hepatotropowymi (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, EBV, CMV, HSV), reaktywację i zaostrzenie istniejącego wcześniej zakażenia (najczęściej HBV lub HCV) w przebiegu zespołu rekonstrukcji immunologicznej, zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu B spowodowane rozwojem lekooporności oraz działanie toksyczne innych jednocześnie stosowanych leków. Zespół rekonstrukcji immunologicznej (ZRI) charakteryzuje się paradoksalnym pogorszeniem pierwotnie istniejących zakażeń lub chorób autoimmunologicznych, a czasem również nowotworowych, będącym efektem gwałtownej poprawy immunologicznej ze wzrostem liczby limfocytów CD4 po włączeniu skutecznej terapii antyretrowirusowej u osób z pierwotnie dużym niedoborem odporności. U pacjentów ze współzakażeniem HCV lub HBV ZRI zaostrza zmiany zapalne w wątrobie na skutek wzmożonej odpowiedzi układu immunologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby. Obserwowano zaostrzenia w przebiegu zakażenia HBV pomimo włączenia leków aktywnych przeciwko HBV [42], choć najczęściej do niebezpiecznych zaostrzeń w przebiegu zakażenia HBV dochodzi po odstawieniu leków aktywnych w stosunku do HBV (lamiwudyna, emtrycytabina, tenofowir). Opisywano również gwałtowną progresję w kierunku marskości wątroby u osób zakażonych HCV [43]. Zespół rekonstrukcji immunologicznej zwykle występuje w ciągu pierwszych 2 miesięcy od włączenia HAART. POSTĘPOWANIE Po wykluczeniu innych przyczyn uszkodzenia wątroby należy rozważyć odstawienie leków uszkadzających wątrobę w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości, a także w przypadku objawowej kwasicy mleczanowej, niewydolności wątroby lub cech hepatotoksyczności 3 lub 4 stopnia. W razie bezobjawowego podwyższenia aktywności aminotransferaz nie zaleca się odstawiania leków, lecz bardziej intensywną obserwację pacjenta, ewentualnie zamianę leku. Przy podejrzeniu zespołu rekonstrukcji immunologicznej wskazane jest kontynuowanie HAART, a w przypadku zaostrzenia u pacjenta HBV-dodatniego po odstawieniu leku aktywnego w stosunku do HBV konieczne jest 126 ponowne włączenie tego leczenia, nawet gdy nie jest ono niezbędne do utrzymania supresji HIV. Stwierdzono, że u pacjentów HIV-dodatnich występuje istotnie większe ryzyko uszkodzenia wątroby i śmiertelności z powodu chorób wątroby niż u pacjentów HIV-ujemnych, także po uwzględnieniu tych samych czynników ryzyka wystąpienia choroby wątroby [44]. Wykazano, że ryzyko uszkodzenia wątroby u pacjentów HIV-dodatnich wzrasta przy zmniejszającej się liczbie limfocytów CD4, nie wiąże się natomiast z czasem ekspozycji na leki antyretrowirusowe. Stanowi to pośredni dowód uzasadniający wcześniejsze włączanie HAART u pacjentów HIV-dodatnich w celu redukcji ryzyka wystąpienia powikłań związanych z chorobami wątroby. PODSUMOWANIE Na podstawie licznych badań dotyczących zarówno leków starszej generacji, jak i tych najnowszych można stwierdzić, że ogólna korzyść ze stosowania HAART u pacjentów HIV-dodatnich znacznie przewyższa ryzyko związane z hepatotoksycznością tych leków, nawet u pacjentów ze współzakażeniem HCV lub HBV, jednak pacjentów z współzakażeniami należy traktować ze szczególną uwagą [45]. PIŚMIENNICTWO 1.Reisler RB, Han C, Burman WJ, et al. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34: 379-86. 2.Palella FJ Jr, Baker RK, Moorman AC, et al. Mortality in the highly active antiretroviral therapy era: changing causes of death and disease in the HIV outpatient study. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43: 27-34. 3.Joshi D, O’Grady J, Taylor C, et al. Liver transplantation in human immunodeficiency virus-positive patients. Liver Transplant 2011; 17: 881-90. 4.McGovern B. Hepatic safety and HAART. J Int Association Physicians AIDS Care 2004; 3 (Suppl 2): S24-40. 5.Núñez M. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. J Hepatol 2006; 44: S132-9. 6.Den Brinker M, Wit F, Wertheim-van Dillen P, et al. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS 2000; 14: 2895-902. 7.Saves M, Raffi F, Clevenbergh P, et al. Hepatitis B or hepatitis C virus infection is a risk factor for severe hepatic cytolysis after initiation of a protease inhibitor-containing antiretroviral regimen in HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3451-5. 8.Sulkowski M, Thomas D, Chaisson R, Moore R. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. J Am Med Assoc 2000; 283: 74-80. 9.Aceti A, Pasquazzi C, Zechini B, De Bac C; The LIVERHAART Group. Hepatotoxicity development during antiretroviral therapy containing protease inhibitors in patients with HIV. The HEPATOLOGIA 2014 Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych role of hepatitis B and C virus infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29: 41-8. 10.Wit F, Weverling G, Weel J, et al. Incidence and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis 2002; 186: 23-31. 11.Toyoda H, Fukuda Y, Nakano I, et al. Fatal liver failure in haemophiliacs with HIV-induced immunodeficiency: observation of six patients. Haemophilia 1999; 5: 109-14. 12.Kramer JR, Giordano TP, Souchek J, et al. Hepatitis C coinfection increases the risk of fulminant hepatic failure in patients with HIV in the HAART era. J Hepatol 2005; 42: 309-14. 13.Hewitt R. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002; 34: 1137-42. 14.Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. J Infect Dis 2005; 191: 825-9. 15.Bossi P, Colin D, Bricaire F, Caumes E. Hypersensitivity syndrome associated with efavirenz therapy. Clin Infect Dis 2000; 30: 227-8. 16.Laguno M, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Incidence and risk factors for mitochondrial toxicity in treated HIV/HCV-coinfected patients. Antivir Ther 2005; 10: 423-9. 17.Shlay JC, Bartsch G, Peng G, et al. Long-term body composition and metabolic changes in antiretroviral naïve persons randomized to protease inhibitor-, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-, or protease inhibitor plus nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-based strategy. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 44: 506-17. 18.Sulkowski MS, Mehta SH, Torbenson M, et al. Hepatic steatosis and antiretroviral drug use among adults coinfected with HIV and hepatitis C virus. AIDS 2005; 19: 582-92. 19.Dieterich DT, Robinson PA, Love J, et al. Drug-induced liver injury associated with the use of nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl. 2): S80-9. 20.Martínez E, Blanco J, Arnáiz J, et al. Hepatotoxicity in HIV-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001; 15: 1261-8. 21.CDC. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV exposures-worldwide, 1997-2000. Morb Mortal Wkly Rep 2001; 49: 1153-6. 22.Benn P, Mercey D, Brink N, et al. Prophylaxis with a nevirapine-containing triple regimen after exposure to HIV-1. Lancet 2001; 357: 687-8. 23.Sulkowski M, Thomas D, Mehta S, et al. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002; 35: 182-9. 24.Law WP, Dore GJ, Duncombe CJ, et al. Risk of severe hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in the HIV-NAT Cohort, Thailand, 1996-2001. AIDS 2003; 17: 2191-9. 25.Martín-Carbonero L, Núñez M, González-Lahoz J, Soriano V. Incidence of liver injury after beginning antiretroviral therapy with efavirenz or nevirapine. HIV Clin Trials 2003; 4: 115-20. 26.Macías J, Neukam K, Mallolas J, et al. Liver toxicity of initial antiretroviral drug regimens including two nucleoside analogs plus one nonnucleoside analog or one ritonavir-boosted protease inhibitor in HIV/HCV-coinfected patients. HIV Clin Trials 2012; 13: 61-9. 27.Pineda JA, Neukam K, Mallolas J, et al. Hepatic safety of efavirenz in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients with advanced liver fibrosis. J Inf 2012; 64: 204-11. 28.Apostolova N, Gomez-Sucerquia LJ, Alegre F, et al. ER stress in human hepatic cells treated with Efavirenz: Mitochondria again. J Hepatol 2013; 59: 780-9. HEPATOLOGIA 2014 29.Bellini C, Keiser O, Chave JP, et al. Liver enzyme elevation after lamivudine withdrawal in HIV-hepatitis B virus co-infected patients: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2009; 10: 12-8. 30.Arribas JR, Ibanez C, Ruiz-Antoran B, et al. Acute hepatitis in HIV-infected patients during ritonavir treatment. Acquir Immune Defic Syndr 1998; 12: 1722-4. 31.Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004; 18: 2277-84. 32.Zhou H, Gurley EC, Jarujaron S, et al. HIV protease inhibitors activate the unfolded protein response and disrupt lipid metabolism in primary hepatocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 291: G1071-80. 33.Kontorinis N, Dieterich D. Hepatotoxicity of antiretroviral therapy. AIDS Rev 2003; 5: 36-43. 34.Meraviglia P, Schiavini M, Castagna A, et al. Lopinavir/ritonavir treatment in HIV-antiretroviral-experienced patients: evaluation of risk factors for liver enzyme elevation. HIV Med 2004; 5: 334-43. 35.Torti C, Lapadula G, Antinori A, et al. Hyperbilirubinemia during atazanavir treatment in 2,404 patients in the Italian atazanavir expanded access program and MASTER cohorts. Infection 2009; 37: 244-9. 36.Croom KF, Keam SJ. Tipranavir. A ritonavir-boosted protease inhibitor. Drugs 2005; 65: 1669-77. 37.Neukam K, Mira JA, Ruiz-Morales J, et al. Liver toxicity associated with antiretroviral therapy including efavirenz or ritonavir-boosted protease inhibitors in a cohort of HIV/hepatitis C virus coinfected patients. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2605-14. 38.Vispo E, Mena A, Maida I, et al. Hepatic safety profile of new antiretroviral drugs in HIV-infected patients with chronic hepatitis C (Abstract). J Hepatol 2010; 52: S448. 39.Vispo E, Fresco G, Fernández-Montero JV, et al. Liver fibrosis progression in HIV+ patients under distinct antiretroviral drugs. J Hepatol 2011; 54: S142. 40.Vispo E, Fernández-Montero JV, Labarga P, et al. Liver toxicity of the most recently approved antiretroviral drugs in HIV-infected patients – overall low rate but increased in the presence of chronic hepatitis C. J Hepatol 2012; 56: S540-1. 41.Núñez M, Lana R, Mendoza JL, et al. Risk factors for severe hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27: 426-31. 42.Drake A, Mijch A, Sasadeusz J. Immune reconstitution hepatitis in HIV and hepatitis B coinfection, despite lamivudine therapy as part of HAART. Clin Infect Dis 2004; 39: 129-32. 43.Zylberberg H, Pialoux G, Carnot F, et al. Rapidly evolving hepatitis C virus-related cirrhosis in a human immunodeficiency virus-infected patient receiving triple antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 1998; 27: 1255-8. 44.Towner WJ, Xu L, Leyden WA, et al. The effect of HIV infection, immunodeficiency and antiretroviral therapy on the risk of hepatic dysfunction. J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 60: 321-7. 45.Kramer JR, Giordano TP, El-Serag HB. Emerging epidemiologic observations in HCV/HIV coinfection. Curr Hepat Rep 2006; 5: 162-71. 127 HEPATOLOGIA 2014; 14: 128–131DOI: PRACA POGLĄDOWA Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci Treatment of cholestatic pruritus in children Dorota Gliwicz-Miedzińska Irena Jankowska Joanna Pawłowska Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Dorota Gliwicz-Miedzińska, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii, Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia” Dziecka, Al. Dzieci Polskich 20, 04-740 Warszawa, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Świąd jest częstym objawem przewlekłej cholestazy, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Tradycyjne preparaty przeciwświądowe, takie jak leki antyhistaminowe czy preparaty pielęgnujące skórę, nie przynoszą zwykle ulgi w tej bardzo przykrej dolegliwości. Trwają poszukiwania substancji, które lepiej kontrolowałyby świąd skóry. Brakuje jednak leków odpowiednio przebadanych w populacji dziecięcej. Autorzy omawiają etiopatogenezę świądu oraz leki stosowane w jego łagodzeniu. SŁOWA KLUCZOWE: świąd skóry, cholestaza, dzieci. ABSTRACT Pruritus is a frequent manifestation of chronic cholestatic diseases, both in adults and children. The main traditionally used therapeutic agents such as antihistamines and moisturizers are of limited effect in this distressing symptom. The search for new products is still in a progress. However, there are no new drugs with proved effectiveness and safety in children. Authors present pathogenesis and treatment of pruritus. KEY WORDS: pruritus, cholestasis, children. WSTĘP Świąd skóry jest jednym z najbardziej dokuczliwych objawów towarzyszących cholestazie wątrobowej. W populacji pediatrycznej objaw ten szczególnie często występuje w przebiegu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC), zespołu Alagille’a, łagodnej nawracającej cholestazy wewnątrzwątrobowej (benign recurrent intrahepatic cholestasis – BRIC), rzadziej w atrezji dróg żółciowych, pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC), marskości wątroby (niezależnie od przyczyny), przewlekłym odrzucaniu graftu wątrobowego oraz cholestaz o innej, rzadkiej etiologii. Świąd może mieć różne nasilenie – od niewielkiego, występującego tylko okresowo, po niezwykle uporczywy, utrudniający prawidłowe funkcjonowanie dziecka. Często nasila się w nocy po rozgrzaniu ciała i zakłóca sen. Świąd może dotyczyć całego ciała, 128 ale najmocniej swędzi zazwyczaj skóra kończyn dolnych i górnych, zwłaszcza wewnętrznych powierzchni dłoni i podeszew stóp, górna część klatki piersiowej oraz twarz w okolicach uszu. W skrajnych przypadkach dzieci podrapane są do krwi. Skóra jest gruba, szorstka, a paznokcie połamane. U części dzieci świąd skóry wyprzedza o kilka miesięcy do kilku lat pojawienie się żółtaczki. W takich przypadkach dzieci leczone są bez efektu lekami przeciwalergicznymi i dietami eliminacyjnymi. Nasilony świąd skóry może znacznie obniżyć jakość życia – prowadzić do bezsenności, zaburzeń koncentracji, słabych wyników w szkole, zaniżonej samooceny, a w skrajnych przypadkach nawet do prób samobójczych. W opiece nad pacjentem z chorobą wątroby świąd najlepiej oceniać wg ustalonej skali. Pozwala to na relatywizację oceny dokonywanej przez różnych lekarzy podczas kolejnych wizyt pacjenta. Jedną ze skal przydatnych do tego celu w praktyce pediatrycznej jest skala stworzona przez Whitingtona (tab. 1.) [1]. HEPATOLOGIA 2014 Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci ETIOPATOGENEZA Patogeneza świądu towarzyszącego cholestazie jest ciągle nieznana. Najbardziej rozpowszechniona jest hipoteza wiążąca świąd z nagromadzeniem soli kwasów żółciowych. Nie stwierdzono jednak jednoznacznej korelacji między nasileniem świądu a stężeniem kwasów żółciowych we krwi i tkankach [2]. Sugeruje się także istotną rolą nasilonej neurotransmisji opioidowej występującej w cholestazie, wynikającej prawdopodobnie ze zwiększonego stężenia w osoczu endogennych opiatów, takich jak enkefaliny czy endorfiny (zwiększona produkcja? upośledzony klirens przez uszkodzone hepatocyty?). Hipotezę tę potwierdza fakt, że agoniści opioidowi, np. morfina, mogą wywoływać świąd skóry. Dodatkowym potwierdzeniem zwiększonej aktywności układu opioidergicznego u chorych z cholestazą jest wystąpienie zespołu odstawiennego, obserwowanego czasem po włączeniu leczenia antagonistą opioidowym, takim jak naltrekson [3, 4]. Pewne dane wskazują także na rolę serotoniny jako neuromediatora świądu, prawdopodobnie poprzez wpływ na neurotransmisję opioidową [3]. Trwają także badania nad rolą kwasu lizofosfatydowego (lisophosphatydic acid – LPA) oraz autotaksyny (enzymu biorącego udziału w powstawaniu tego fosfolipidu) w patogenezie świądu. Substancje te łączono dotychczas przede wszystkim ze stymulacją niekontrolowanej proliferacji komórkowej i nowotworzeniem. Zwiększone ich stężenie stwierdza się także w osoczu pacjentów ze świądem w przebiegu cholestazy [5]. Powyższe dane sugerują więc wieloczynnikową etiologię świądu w chorobach wątroby. Dodatkowo należy brać pod uwagę rolę indywidualnej percepcji (progu odczuwania) świądu i indywidualnej na niego odpowiedzi w postaci drapania. LECZENIE Poniżej przedstawiono wiele leków stosowanych w łagodzeniu świądu w hepatologii dziecięcej lub czekających na ewentualne badania u dzieci, a stosowanych dotąd jedynie u pacjentów dorosłych. Nie opracowano dotychczas oficjalnego algorytmu dotyczącego postępowania u dzieci i leczenie jest zindywidualizowane. Zazwyczaj zaleca się łączenie leków. W populacji osób dorosłych, dzięki licznym badaniom, zalecenia są bardziej przejrzyste. Dla przykładu, u dorosłych z pierwotną marskością żółciową (primary biliary cirrhosis – PBC) w 2009 r. ustalono schemat leczenia przeciwświądowego – lekiem pierwszego rzutu jest cholestyramina, drugiego rzutu – rifampicyna, trzeciego – naltrekson, a czwartego – sertralina [6]. Kwas ursodezoksycholowy (UDCA) Lek ten jest naturalnym, hydrofilnym kwasem żółciowym, występującym w niewielkich ilościach HEPATOLOGIA 2014 TABELA 1. Skala nasilenia świądu skóry wg Whitingtona Stopień Opis stanu klinicznego 0 brak świądu 1 otarcia skóry lub niewielkie zadrapania 2 liczne otarcia skóry i widoczne zadrapania bez skaleczeń naskórka 3 widoczne zadrapania i otarcia naskórka ze skaleczeniem naskórka 4 skaleczenia skóry, krwawienia, widoczne blizny po zadrapaniach w ludzkiej żółci. Zmienia on skład żółci, obniżając przez to toksyczne działanie innych kwasów żółciowych, zwiększa wydzielanie żółci i działa protekcyjnie na komórki wątrobowe. Ze względu na korzystny wpływ na markery biochemiczne cholestazy jako jedyny z wymienionych leków uznany jest za standardowe leczenie w cholestazie dziecięcej. Jego korzystny wpływ na świąd został także wielokrotnie opisany (choć raczej w populacji dziecięcej oraz w cholestazie u kobiet w ciąży, natomiast już nie w PBC) [3, 6]. W nasilonym świądzie wymagane jest jednak zazwyczaj równoczesne podawanie innych preparatów. Zalecana dawka wynosi 15–20 mg/kg m.c./dobę. Ryfampicyna Ryfampicyna to antybiotyk stosowany głównie w leczeniu gruźlicy. W terapii przeciwświądowej wykorzystuje się jej działanie indukujące enzymy wątrobowe i hamujące wychwyt kwasów żółciowych. Jest, po UDCA, najczęściej stosowanym lekiem przeciwświądowym u dzieci. Już w latach 90. ubiegłego wieku opisano jego skuteczność u dzieci, brakuje jednak badań kontrolowanych placebo [7, 8]. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie hepato- i hematotoksyczne rifampicyny, a przy przewlekłym stosowaniu – izolację opornych bakterii. Barwi mocz i inne wydzieliny na pomarańczowo. Lek stosuje się w dawce 10 mg/kg m.c./dobę. Cholestyramina Lek ten powoduje wiązanie kwasów żółciowych w przewodzie pokarmowym i wydalanie ich z kałem, przez co zmniejsza się ich wchłanianie zwrotne w końcowym odcinku jelita cienkiego i powrót do wątroby. Jest uznawany za skuteczny i bezpieczny lek, może jednak powodować zaparcia oraz zaburzać wchłanianie innych leków i substancji odżywczych, w tym witamin rozpuszczalnych w tłuszczach [3]. Ze względu na trudności – nieprzyjemny smak i konieczność przestrzegania odstępów czasowych między dawką leku a posiłkami i innymi lekami – lek ten jest obecnie rzadziej 129 Dorota Gliwicz-Miedzińska, Irena Jankowska, Joanna Pawłowska stosowany u dzieci. Zalecana dawka wynosi 240 mg/ kg m.c./dobę. Naltrekson Jako antagonista opioidowy lek ten ma za zadanie hamować przypuszczalnie nadmiernie stymulowane w cholestazie receptory opioidowe. W odniesieniu do leczenia przeciwświądowego u pacjentów dorosłych z przewlekłą cholestazą przeprowadzono randomizowane badania z placebo potwierdzające jego skuteczność i bezpieczeństwo [9, 10]. Jedynie pojedyncze doniesienia wskazują na jego skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci [4]. Należy brać pod uwagę potencjalne działanie hepatotoksyczne leku oraz możliwość wystąpienia zespołu odstawienia opioidów. Z tego względu konieczne jest zachowanie dużej ostrożności przy dawkowaniu leku oraz rozpoczynanie leczenia od małej dawki i stopniowe jej zwiększanie do uzyskania dawki docelowej. Sugerowana dawka dobowa to 0,5–2 mg/kg m.c./dobę, a maksymalna 50 mg/dobę [4]. Dotychczasowe badania prowadzone u osób dorosłych potwierdziły także przydatność innych antagonistów opiatowych – naloksonu i nalmefenu [11, 12]. Ondansetron Ten antagonista receptora serotoninowego 5-HT3 działa przeciwświądowo w mechanizmie hamowania funkcji serotoniny jako centralnego neuromediatora świądu. W podobnym mechanizmie działają przeciwświądowo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak paroksetyna i sertralina. Przeprowadzono kilka badań dotyczących skuteczności tych preparatów u osób dorosłych, w których uzyskano zmienne rezultaty. W przypadku sertraliny wyniki są jednak na tyle dobre, że weszła ona do schematów leczenia przeciwświądowego u dorosłych [6, 13]. Brakuje przejrzystych danych na temat podobnego leczenia u dzieci. Jedynie ondansetron, jako lek stosowany w innych wskazaniach pediatrycznych i o poznanym profilu bezpieczeństwa, bywa zalecany w terapii świądu (dawka 2–4 mg/dobę) [2]. Leki antyhistaminowe Leki te rzadko przynoszą znaczący efekt przeciwświądowy i jedynie z powodu uspokajającej komponenty niektórych preparatów starszej generacji mogą mieć pewne zastosowanie, zwłaszcza na noc. Fenobarbital W terapii tym barbituranem wykorzystuje się jego wpływ na przyspieszenie działania enzymów wątrobo- 130 wych. Może on zmniejszać nieco świąd, ale jest rzadko używany w tym celu z powodu stosunkowo małej skuteczności przy silnym działaniu sedatywnym. METODY ZABIEGOWE Pewną opcję terapeutyczną dla pacjentów z opornym na leczenie świądem stanowi dializa albuminowa w systemie MARS (molecular adsorbent recirculating system). MARS łagodzi świąd poprzez usuwanie pruritogenów z płynów ustrojowych. Wyniki badań u pacjentów dorosłych wykazują skuteczność tego zabiegu w leczeniu świądu cholestatycznego. Na przykład, z badania analizującego zastosowanie MARS u 21 pacjentów z trzech ośrodków wynika, że zabiegi były skuteczne u 75% pacjentów, niezależnie od etiologii cholestazy [14]. Ze względu na wysoki koszt i trudności techniczne metoda ta jest nadal jeszcze rzadko stosowana w tym celu, nawet u pacjentów dorosłych. Jedynie pojedyncze doniesienia opisują przeciwświądowe zastosowanie MARS u dzieci [15]. Długofalowa ocena skuteczności i bezpieczeństwa oraz ustalenie częstości powtarzania zabiegów wymagają dalszych obserwacji. Niereagujący na farmakoterapię świąd bywa również jednym ze wskazań do przeszczepienia wątroby, nawet gdy nie stwierdza się jeszcze cech schyłkowej niewydolności tego narządu. Alternatywą dla transplantacji tego narządu u pacjentów z nasilonym świądem skóry, u których nie wystąpiła jeszcze marskość, może okazać się częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci (partial external biliary diversion – PEBD). Zabieg polega na wytworzeniu krótkiej (10–15-centymetrowej) izolowanej wstawki jelitowej (z jelita czczego), której część dystalna jest wyprowadzana na skórę jako zewnętrzna przetoka żółciowa, a koniec proksymalny łączony z pęcherzykiem żółciowym. W efekcie uzyskuje się częściowe odprowadzenie żółci na zewnątrz z przerwaniem krążenia wątrobowo-jelitowego kwasów żółciowych [16]. Zabieg PEBD jest skuteczny u pacjentów z PFIC, gdyż powoduje całkowite ustąpienie świądu skóry i zatrzymanie progresji choroby. U dzieci z zespołem Alagille’a obserwuje się znaczącą redukcję świądu, poprawę jakości życia i zniknięcie żółtaków, ale nie stwierdza się istotnego wpływu PEBD na poprawę czynności wątroby. PODSUMOWANIE Zbyt mało jest badań klinicznych, aby ostatecznie ocenić skuteczność i bezpieczeństwo leków przeciwświądowych u dzieci z cholestazą. Powszechnie stosowane są preparaty zawierające UDCA, cholestyraminę i ryfampicynę. Na dalsze badania czekają antagoniści receptora opiatowego i serotoninowego, a także ewen- HEPATOLOGIA 2014 Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci tualne leki modulujące funkcję LPA i autotaksyny. Ze względu na prawdopodobną wieloczynnikową etiologię świądu korzystne działanie może mieć terapia złożona z leków o różnym mechanizmie działania. Ponieważ zauważalna jest tendencja do poprawy klinicznej wraz z wiekiem u części pacjentów z cholestazą, skuteczne leczenie przeciwświądowe w oczekiwaniu na poprawę czynności wątroby wydaje się szczególnie ważne. PIŚMIENNICTWO 1. Whitington PF, Freese DK, Alonso EM, et al. Clinical and biochemical findings in progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 18: 134-41. 2. Kronsten V, Fitzpatrick E, Baker A. Management of cholestatic pruritus in paediatric patients with Alagille syndrome: a review of 15 years experience at King’s College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 57: 149-54. 3. Cies JJ, Giamalis JN. Treatment of cholestatic pruritus in children. Am J Health-Syst Pharm AJHP Off J Am Soc Health-Syst Pharm 2007; 64: 1157-62. 4. Zellos A, Roy A, Schwarz KB. Use of oral naltrexone for severe pruritus due to cholestatic liver disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51: 787-9. 5. Kremer AE, van Dijk R, Leckie P, et al. Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin, and responds to therapeutic interventions. Hepatol Baltim Md 2012; 56: 1391-400. 6. Imam MH, Gossard AA, Sinakos E, Lindor KD. Pathogenesis and management of pruritus in cholestatic liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27: 1150-8. 7. Yerushalmi B, Sokol RJ, Narkewicz MR, et al. Use of rifampin for severe pruritus in children with chronic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29: 442-7. 8. Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampin relieves pruritus in children with cholestatic liver disease. Gastroenterology 1990; 98: 1013-6. 9. Wolfhagen FH, Sternieri E, Hop WC, et al. Oral naltrexone treatment for cholestatic pruritus: a double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology 1997; 113: 1264-9. 10. Terg R, Coronel E, Sordá J, et al. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2002; 37: 717-22. 11. Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al. Effects of naloxone infusions in patients with the pruritus of cholestasis. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 161-7. 12. Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al. Oral nalmefene therapy reduces scratching activity due to the pruritus of cholestasis: a controlled study. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 431-4. 13. Mayo MJ, Handem I, Saldana S, et al. Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus. Hepatol Baltim Md 2007; 45: 666-74. 14. Parés A, Herrera M, Avilés J, et al. Treatment of resistant pruritus from cholestasis with albumin dialysis: combined analysis of patients from three centers. J Hepatol 2010; 53: 307-12. 15. Schaefer B, Schaefer F, Wittmer D, et al. Molecular adsorbents recirculating system dialysis in children with cholestatic pruritus. Pediatr Nephrol Berl Ger 2012; 27: 829-34. 16. Jankowska I, Gliwicz D, Czubkowski P i wsp. Zastosowanie metod zabiegowych w leczeniu cholestaz wewnątrzwątrobowych. Med Sci Rev Hepatol 2011; 11: 118-21. HEPATOLOGIA 2014 131 HEPATOLOGIA 2014; 14: 132–138DOI: PRACA POGLĄDOWA Nowe kierunki terapii zaawansowanego pierwotnego raka wątroby – przegląd piśmiennictwa New targeted therapies of advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review Agnieszka Adamek Arleta Kowala-Piaskowska Iwona Mozer-Lisewska Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny, Poznań, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Agnieszka Adamek, Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, ul. Szwajcarska 3, 61-285 Poznań, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma – HCC) jest szóstym co do częstości występowania nowotworem na świecie i najczęstszym nowotworem wątroby. W ostatnim czasie diagnostyka i postępowanie we wczesnych stadiach HCC znacznie się poprawiły, ale rokowanie w przypadkach HCC wciąż jest złe. Aktualnie dostępne metody leczenia zaawansowanego HCC, niekwalifikującego się do leczenia chirurgicznego, są nadal ograniczone. Sorafenib jest lekiem stosowanym w zaawansowanych postaciach HCC, ale wyniki leczenia nie są satysfakcjonujące i choroba postępuje w różnym czasie. Pomimo wieloletniego wysiłku naukowców i badaczy efektywność różnych zastosowanych terapii przeciwnowotworowych jest nadal niezadowalająca. Molekularne terapie celowane stanowią nową drogę w chemioterapii przeciwnowotworowej. Leki te stosowane zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej dają nadzieję na coraz lepsze wyniki leczenia zaawansowanego HCC. W niniejszym przeglądzie przedstawiono wyniki najważniejszych z dostępnych obecnie nowych leków celowanych stosowanych na różne ważne w patogenezie HCC ścieżki sygnałowe. SŁOWA KLUCZOWE: rak wątrobowokomórkowy, terapia celowana, nowe leki, rak. ABSTRACT Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth common cancer worldwide and prevalent, the most common liver cancer. Lately diagnosis and management of early-stage HCC improved significantly, but HCC prognosis is still poor. Current available therapies of advances HCC, which cannot be surgically treated, are still limited. Sorafenib has been approved for therapy of advanced HCC, but results of treatment are insufficient and disease progresses in different time. Despite long time of efforts of many scientists and investigators different known rules of therapy remains far from satisfaction and cure. Molecular targeted therapies began long way of antineoplastic treatment. New drugs used in mono- and combined therapy offers hope for getting better results of advanced HCC treatment. In this review we present the results of the most important currently available new target drugs changing signaling pathways important in HCC pathogenesis. KEY WORDS: hepatocellular carcinoma, target therapy, novel agents, cancer. WSTĘP W ostatnich latach obserwuje się wzrost zachorowań na pierwotnego raka wątroby (hepatocellular carcinoma – HCC) [1]. Jest on szóstym co do częstości występowania nowotworem i trzecią przyczyną zgonu z powodu nowotworów na świecie [2]. Najczęściej do rozwoju HCC dochodzi na tle przewlekłej choroby wątroby, a jej głównymi przyczynami są zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) i typu C 132 (hepatitis C virus – HCV). Do niezależnych czynników wpływających na rozwój HCC należą starszy wiek, płeć, zespół metaboliczny, stężenie insuliny, insulinooporność, spożywanie alkoholu oraz aflatoksyny B [3–5]. Postępowanie terapeutyczne w przypadkach HCC zależy od wielu czynników, tj. wielkości wykrytej zmiany ogniskowej, obecności zmian wieloogniskowych, stanu zaawansowania przewlekłej choroby wątroby, obecności przerzutów, chorób współistniejących [6]. Postępowaniem pozwalającym na wyleczenie jest HEPATOLOGIA 2014 Nowe kierunki terapii zaawansowanego pierwotnego raka wątroby – przegląd piśmiennictwa terapia zabiegowa. Chirurgiczne usunięcie zmiany jest możliwe tylko we wczesnych stadiach HCC, wtedy 5-letnie przeżycie wynosi 50% [7]. Chorzy spełniający kryteria mediolańskie (wielkość guza poniżej 5 cm lub do 3 guzów nie większych niż 3 cm, bez cech nacieczenia naczyń) leczeni są przeszczepem wątroby z dobrymi efektami. Śmiertelność u pacjentów poddanych przeszczepowi wątroby w ciągu roku od przeszczepu wynosi ≤ 10%, natomiast w ciągu 5 lat ≤ 30% [6]. Znacząco gorsze 5-letnie przeżycie stwierdza się u pacjentów poddanych przeszczepowi wątroby, a przekraczających kryteria mediolańskie, wynosi ono tylko 46–60% [8]. Terapia interwencyjna (termoablacja – podgrzanie tkanki do 60–100°C, krioablacja – terapia mrożeniem od –20°C do –60°C, chemoablacja – wstrzyknięcie etanolu) jest leczeniem z wyboru u chorych we wczesnych stadiach HCC bez możliwości terapii chirurgicznej. Przezskórne podanie etanolu w małych guzach (< 2 cm) w 90% umożliwia uzyskanie pełnej lokalnej martwicy [6]. Chemoembolizacja tętnicy wątrobowej (transcatheter arterial chemoembolization – TACE, selektywna angiografia z podaniem lipidolu z cisplatyną lub doksorubicyną z zastosowaniem gąbki embolizującej naczynie) jest terapią z wyboru w średnio zaawansowanych HCC bez możliwości terapii chirurgicznej. Wydłuża ona średnio czas przeżycia o około 4 miesiące (16 miesięcy bez TACE vs 20 miesięcy leczonych TACE) [9]. Radioembolizacja z zastosowaniem mikrogranulek SIR-spheres dostarcza wysokich dawek promieniowania działającego bezpośrednio na komórki nowotworowe. Jej skuteczność zależy od wieku i płci pacjenta, stopnia zaawansowania procesu nowotworowego oraz stopnia zaawansowania klinicznego marskości wątroby. Średni czas przeżycia osób z marskością wątroby i HCC poddanych radioembolizacji w kategoriach klinicznych Childa-Pugha A vs B wynosił 17,2 vs 7,2 miesiąca [10]. Dłuższy, choć bez istotności statystycznej, czas przeżycia stwierdzono u osób starszych (≥ 75 lat vs < 75 lat odpowiednio 14,9 vs 12,8 miesiąca; czy ≥ 65 lat vs < 65 lat odpowiednio 13,6 vs 12,8 miesiąca) [11]. Systemowa chemioterapia z doksorubicyną, gemcytabiną czy innymi schematami terapii ma znaczenie marginalne w poprawie przeżywalności chorych na HCC. Dożylne podawanie doksorubicyny wydłuża czas przeżycia średnio tylko o 3 tygodnie w stosunku do osób nieleczonych [12]. Poniżej opisano nowe perspektywy ukierunkowanej terapii HCC, wpływające na różne ścieżki sygnałowe kancerogenezy. Przedstawiono najważniejsze wyniki opublikowanych badań klinicznych fazy I, II i III nowych leków o zróżnicowanych selektywnych mechanizmach działania. HEPATOLOGIA 2014 VEGF/VEGFR, FGF/FGFR, PDGF/PDGFR Krążący czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF) jest istotnym czynnikiem proangiogennym. Łączy się z swoistymi receptorami (VEGFR 1–3, głównie 2) na komórkach endotelium, co uruchamia drogę sygnałową prowadzącą do angiogenezy. Zwiększona ilość VEGF występuje w większości HCC i wiąże się ona z gorszym rokowaniem. Oprócz VEGF, także inne czynniki wzrostu, takie jak płytkopochodny czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor – PDGF), czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor – FGF), znacząco wpływają na angiogenezę w HCC [13]. Bewacizumab, rekombinowane humanizowane monoklonalne przeciwciało przeciwko VEGF, może być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi czy celowanymi lekami w terapii zaawansowanych postaci HCC. W wieloośrodkowym badaniu fazy II z zastosowaniem monoterapii bewacizumabem wśród 46 pacjentów z zaawansowanym HCC bez przerzutów 6 (13%) uzyskało częściową odpowiedź, natomiast u 65% nie stwierdzono progresji choroby w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Średni czas wolny od progresji w tym badaniu wyniósł 6,9 miesiąca, a wskaźniki przeżycia w ciągu 1 roku, 2 i 3 lat wynosiły odpowiednio 53%, 28% i 23%. Efektem leczenia bewacizumabem była również znacząca redukcja wzmocnienia guza w rezonansie magnetycznym wykonywanym z kontrastem oraz zmniejszenie ilości krążącego VEGF-A [14]. W innym badaniu II fazy u chorych z zaawansowanym HCC oceniano skuteczność terapii skojarzonej bewacizumabem z cytotoksyczną chemioterapią gemcytabiną i oksaliplatiną (GEMOX). Takiej terapii poddano 33 pacjentów, jednak tylko u 30 oceniano skuteczność. Średni okres wolny od progresji choroby wyniósł 5,3 miesiąca, natomiast średni czas przeżycia 9,6 miesiąca. Żaden z pacjentów nie uzyskał całkowitej odpowiedzi na zastosowane leczenie [15]. W przeprowadzonej analizie badań klinicznych fazy II (monoterapia i terapia skojarzona) z użyciem bewacizumabu wykazano, że średni czas wolny od progresji choroby wynosił 5,3–9,0 miesiąca, a średni czas przeżycia chorych 5,9–13,7 miesiąca. Tylko 1 pacjent uzyskał całkowitą odpowiedź na leczenie [16]. Briwanib, doustny inhibitor VEGFR i FGFR, zastosowany w badaniach II fazy jako terapia pierwszego rzutu, wykazał obiecującą aktywność przeciwnowotworową. U 55 pacjentów średni okres przeżycia wyniósł 10 miesięcy, 1 pacjent uzyskał całkowitą, natomiast 3 częściową odpowiedź na terapię [17]. W terapii II rzutu, po wcześniej stosowanym sorafenibie, średni czas wolny od progresji u 46 pacjentów wyniósł 2,7 miesiąca, a przeżycia 9,8 miesiąca [18]. 133 Agnieszka Adamek, Arleta Kowala-Piaskowska, Iwona Mozer-Lisewska W badaniu klinicznym fazy III z randomizacją w dużej grupie chorych z zaawansowanym HCC jako terapię pierwszego rzutu podawano sorafenib (n = 578) lub briwanib (n = = 577). Średni czas przeżycia w grupach leczonych sorafenibem i briwanibem wynosił odpowiednio 9,9 i 9,5 miesiąca. Czas wolny od progresji był podobny w obu grupach [19]. Cediranib jest inhibitorem VEGFR-1 i VEGFR-2. Wykazuje także aktywność przeciwko c-kit, PDGFR-β i FLT4. W badaniu klinicznym fazy II obejmującym 28 pacjentów z zaawansowanym HCC żaden z nich nie uzyskał potwierdzonej odpowiedzi na terapię, a średni czas przeżycia wyniósł 5,8 miesiąca [20]. Sunitynib, doustny inhibitor VEGFR-1 i VEGFR-2, wykazujący aktywność również wobec innych receptorów PDGFR-α/β, c-KIT, FLT3 i kinaz RET, w badaniu klinicznym obejmującym 34 pacjentów z zaawansowanym HCC u 50% wywołał stabilizację stanu klinicznego. Średni czas wolny od progresji choroby oraz średnie przeżycie wynosiły odpowiednio 3,9 i 9,8 miesiąca [21]. W innym badaniu 45 pacjentów z zaawansowanym HCC, z czego u blisko połowy stwierdzono odległe przerzuty, otrzymywało długoterminowo sunitynib. U jednego pacjenta uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 40% stabilizację stanu klinicznego. Średni czas przeżycia wyniósł 9,3 miesiąca [22]. Linifanib, potencjalny inhibitor VEGF i PDGF, hamuje wzrost guza i proces angiogenezy. W wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy II u pacjentów z marskością wątroby i HCC, w którym wzięło udział 44 pacjentów leczonych doustnym linifanibem, średni czas do progresji choroby wyniósł 3,7 miesiąca, a czas przeżycia 9,7 miesiąca [23]. Rozpoczęte badanie fazy III w porównaniu z sorafenibem zostało przerwane w 2012 roku. Pazopanib, doustny inhibitor VEGFR, PDGFR i c-Kit, w badaniu klinicznym fazy I (n = 25) u 73% pacjentów wywołał częściową odpowiedź lub stabilizację stanu klinicznego [24]. EGFR EGFR (epidermal growth factor receptor, zwany także Erb1 i Her1) należy do rodziny receptorów kinazy tyrozynowej ERB, która zawiera Erb2/Her2/Neu, ErbB3/Her3 i ErbB4/Her4. Głównym ligandem jest czynnik wzrostu naskórka (epidermal growth factor – EGR), ale EGFR łączy się również z innymi ligandami – transformującym czynnikiem wzrostu (transforming growth factor-α – TGF-α), amfireguliną i β-celluliną. Połączenie EGFR z ligandem wywołuje aktywację receptora kinazy tyrozynowej i aktywację ścieżek sygnałowych MAPK i PI3K/Akt/mTOR, przez co wpływa na wzrost, różnicowanie i apoptozę komórek. Nadekspresję EGFR stwierdza się w HCC [13]. 134 Erlotinib, inhibitor kinazy tyrozynowej działający na receptor EGFR, zastosowany u 17 pacjentów z zaawansowanym HCC niepoddanych wcześniej terapii w badaniu klinicznym II fazy (n = 40) spowodował stabilizację stanu klinicznego w ciągu 16 tygodni nieprzerwanej terapii. Średni czas przeżycia wyniósł blisko 11 miesięcy [25]. Erlotinib w połączeniu z bewacizumabem został zastosowany w terapii pierwszego rzutu u chorych z zaawansowanym HCC i marskością wątroby (n = 51). U 35,3% pacjentów uzyskano stabilizację choroby przez pierwsze 16 tygodni leczenia. Średni czas przeżycia w badanej grupie wyniósł 10,7 miesiąca [26]. Lapatinib, doustny inhibitor EGFR i HER2/Neu, zastosowano u pacjentów z zaawansowanym HCC, którzy w części nie odpowiedzieli na wcześniejszą terapię. Spośród 26 pacjentów u 23% uzyskano stabilizację stanu klinicznego trwającą dłużej niż 120 dni. Średni czas przeżycia w badanej grupie wyniósł 12,6 miesiąca. Autorzy raportu sugerują, że korzyści ze stosowania lapatinibu dotyczą tylko niektórych pacjentów z dotychczas niezidentyfikowanymi molekularnymi i klinicznymi czynnikami predykcyjnymi [27]. Cetuksymab jest rekombinowanym chimerycznym monoklonalnym przeciwciałem wiążącym zewnątrzkomórkową domenę EGFR. W badaniach klinicznych fazy II u pacjentów z zaawansowanym HCC średni czas wolny od progresji choroby wyniósł 1,4 miesiąca, a średni czas przeżycia 9,6 miesiąca [28]. ŚCIEŻKI SYGNAŁOWE RAS/RAF/MEK/ERK Wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy Ras/Raf/ MEK/ERK, tzw. szlak sygnałowy kinaz aktywowanych mitogenami (mitogen-activated protein kinase – MAPK), złożony z szeregu aktywowanych i hamowanych kinaz, przekazuje sygnały mitogenne do jądra komórkowego. Wpływa on na kontrolę proliferacji, różnicowania komórek i apoptozę. W wielu nowotworach, w tym HCC, regulacja tego szlaku jest zaburzona [29]. Aktywację ścieżki Ras stwierdzono w 100% HCC w porównaniu z otaczającą nienowotworową tkanką i zdrową wątrobą [30]. Dysregulacja ścieżki ERK ma duże znaczenie kliniczne w HCC, jej aktywacja wskazuje na złe rokowanie i progresję choroby [31]. Dlatego też blokada poszczególnych elementów szlaku Ras/ Raf/MEK/ERK jest celem terapeutycznym nowych małocząsteczkowych leków, tj. sorafenibu, lonafarnibu, selumetinibu (AZD6244), regorafenibu. Leki blokujące składowe szlaku Ras/Raf/MEK/ERK poza sorafenibem są wciąż w fazach I i II badań klinicznych. Obecnie dostępnym leczeniem z wyboru w zaawansowanych stadiach HCC jest terapia sorafenibem. Sorafenib (NEXAVAR) jest inhibitorem licznych ki- HEPATOLOGIA 2014 Nowe kierunki terapii zaawansowanego pierwotnego raka wątroby – przegląd piśmiennictwa naz: kinazy serynowo-treoninowej Raf, receptorowych kinaz tyrozynowych receptora PDGF-β (platelet-derived growth factor receptor β), receptorów VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Hamuje jednocześnie szlaki kinaz Raf, MEK i ERK, mających podstawowe znaczenie w transformacji nowotworowej komórek [32]. W zaawansowanych stadiach HCC odpowiedź na terapię sorafenibem jest słaba, średnio przeżycie wydłuża się o około 2,8 miesiąca w stosunku do osób nieleczonych [33]. Wydłużenie czasu przeżycia obserwowano u chorych, u których zastosowano terapię kombinowaną sorafenibem i doksorubicyną w stosunku do monoterapii sorafenibem (średnio 13,7 vs 6,5 miesiąca) [34]. Również zastosowanie sorafenibu u chorych, u których wykonano TACE, znacząco wydłuża czas progresji choroby (chorzy po TACE leczeni sorafenibem vs TACE + placebo, odpowiednio 9,2 vs 4,9 miesiąca) [35] oraz czas przeżycia średnio o około 10 miesięcy (odpowiednio 27 vs 17 miesięcy) [36]. Selumetinib, małocząsteczkowy inhibitor ścieżki MEK1/2, zastosowany w terapii doustnej przez 21 dni nie spowodował poprawy u wszystkich badanych pacjentów, którzy ukończyli kurs leczenia. Badanie zakończono z powodu braku zadowalającej aktywności przeciwnowotworowej w monoterapii selumetinibem [37]. Regorafenib (STIVARGA) jest doustnym inhibitorem wielu kinaz białkowych, w tym biorących udział w angiogenezie nowotworowej (VEGFR1, -2, -3, TIE2) i onkogenezie (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF) oraz należących do mikrośrodowiska nowotworu (PDGFR, FGFR). Dotychczas był stosowany w raku przerzutowym jelita grubego. Pacjentów z HCC z niepowodzeniem terapeutycznym po sorafenibie leczono regorafenibem w dawce 160 mg/dobę w schemacie 3 tygodnie terapii i 1 tydzień przerwy. Średni czas terapii wyniósł 15,5 tygodnia. U połowy pacjentów stwierdzano liczne działania uboczne, tj. reakcje skórne, biegunkę i zmęczenie. Średni czas do progresji choroby u tych pacjentów wynosił 4,1 miesiąca, a około 3/4 z nich uzyskało stabilizację stanu klinicznego. Nie udało się wyjaśnić mechanizmu przezwyciężenia oporności na sorafenib przez regorafenib [38]. Badanie fazy IB z lonafarnibem (SCH66336) w połączeniu z gemcytabiną lub bez w pierwotnych zaawansowanych rakach wątroby zostało przerwane bez sprecyzowanych przyczyn. DROGA SYGNAŁOWA PI3K/AKT/MTOR Droga sygnałowa za pośrednictwem PI3K/Akt/ mTOR odgrywa ważną rolę w kancerogenezie. Aktywacja tej drogi następuje po połączeniu czynników wzrostu z receptorami błonowymi, tj. EGFR i IGF-1R, co wzmaga i aktywuje PI3K, a to prowadzi do akty- HEPATOLOGIA 2014 wacji produkcji Akt i mTOR. Aktywowane Akt opuszcza błonę komórkową, aby brać udział w fosforylacji wewnątrzkomórkowych substratów, a także pozytywnie wpływać na funkcję mTOR. Nadekspresja Akt wywołuje zahamowanie apoptozy, promuje migrację i reguluje angiogenezę, czego skutkiem jest progresja nowotworowa. Ocena aktywności Akt w HCC jest wciąż badana. Dotychczas stwierdzono, że aktywacja Akt w HCC jest czynnikiem ryzyka wczesnych nawrotów choroby i gorszego rokowania [39]. Na negatywną regulację ścieżki PI3K pierwotnie wpływa aktywność białka supresyjnego PTEN, które defosforyluje PI3K. Mutacje białka PTEN mogą prowadzić do nieprawidłowej regulacji i promocji ścieżki sygnałowej PI3K/ Akt/mTOR [40]. Aktywację Akt i zmniejszoną ekspresję PTEN wykazano w 40–60% ludzkich HCC [40]. U części pacjentów z HCC stwierdza się również zaburzenia regulacji mTOR. W 5% HCC odnotowano zwiększoną ekspresję mTOR, w 15% wykazano nadekspresję fosfo-mTOR, a w 45% zwiększoną ekspresję p70 S6K, co koreluje ze stopniem złośliwości guza [41]. MK-2206 – doustny potencjalny inhibitor Akt – w badaniu fazy II u pacjentów z HCC, którzy nie odpowiedzieli na dotychczasową terapię lub jej nie tolerowali, w terapii skojarzonej z sorafenibem pokonał oporność na sorafenib. W terapii skojarzonej stwierdzono zahamowanie Akt i wzrost procentowy komórek apoptotycznych. Monoterapia MK-2206 nie wykazała takiego działania. Terapię skojarzoną uznano za najbardziej skuteczną i za nową strategię promowania apoptozy [42]. Sirolimus i ewerolimus są analogami rapamycyny i selektywnymi inhibitorami kinazy mTOR. Sirolimus w badaniu fazy II otrzymało 25 pacjentów z zaawansowanym HCC w dawce 20 mg/tydzień przez 1 miesiąc, a następnie 30 mg/tydzień. Średni czas terapii wyniósł 20,6 tygodnia. W grupie tej 2 pacjentów uzyskało obiektywną odpowiedź, w tym 1 kompletną, natomiast u 8 pacjentów stwierdzono stabilizację stanu klinicznego. Średni czas do radiologicznej progresji wyniósł 15,3 tygodnia, a całkowitego przeżycia 26,4 tygodnia [43]. W innym badaniu fazy II wśród 21 pacjentów z zaawansowanym HCC leczonych sirolimusem tylko 1 chory uzyskał częściową remisję, a u 5 stwierdzono stabilizację stanu klinicznego przez 3 miesiące. Średni czas przeżycia w tej grupie wyniósł 6,5 miesiąca [44]. Sirolimus stosowany u osób po przeszczepach wątroby z powodu HCC zmniejsza częstość nawrotów i śmiertelność. Przeżycia 1-, 3- i 5-letnie w grupie otrzymującej sirolimus po przeszczepie wynosiły odpowiednio 94–95%, 85% i 80% w porównaniu z grupą otrzymującą powszechnie stosowane inhibitory kalcyneuryny 79–83%, 66% i 59–62% [45]. 135 Agnieszka Adamek, Arleta Kowala-Piaskowska, Iwona Mozer-Lisewska Ewerolimus w badaniu I/II fazy podawany w dawce 10 mg/kg m.c. wykazał aktywność przeciwnowotworową. Średni czas wolny od progresji choroby wyniósł 3,8 miesiąca, natomiast średnie przeżycie 8,4 miesiąca [46]. Wydaje się, że ewerolimus stosowany w połączeniu z sorafenibem u pacjentów z nawrotem HCC po przeszczepie wątroby wydłuża czas przeżycia. Wśród 7 chorych objętych takim leczeniem w ciągu 6,5 miesiąca obserwacji i terapii 2 zmarło, a u 4 stwierdzono progresję choroby [47]. Temsirolimus, kolejny inhibitor mTOR, dotychczas stosowany był w raku nerki. W badaniach in vitro wykazano, że hamuje on wzrost komórkowy w HCC. W badaniu fazy I 25 pacjentom z HCC podawano temsirolimus w dawce 10 mg/tydzień w połączeniu z sorafenibem w dawce 400 mg/dobę. Dwóch pacjentów (8%) uzyskało częściową odpowiedź, a 15 (60%) stabilizację stanu klinicznego. Stężenie AFP zmniejszyło się o co najmniej 50% u 60% pacjentów [48]. IGF/IGF-1R Zaburzenia auto- i parakrynnej produkcji insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor – IGF) 1 i 2 oraz nadekspresję IGF-1R stwierdza się na wszystkich etapach HCC u ludzi [49]. Przyłączenie się IGF-1 do receptora IGF-1R stymuluje proliferację komórkową i hamuje apoptozę. Aktywacja kinazy tyrozynowej (podjednostka β IGF-1R) uruchamia katalizę fosforylacji wielu protein komórkowych, m.in. białka IRS i SHC. Dochodzi wówczas do aktywacji ścieżki sygnałowej Ras/Raf/MEKs/ERK oraz MAPK, która wywołuje efekt mitogenny poprzez stymulację cykliny D1 i protoonkogenów (c-FOS, c-JUN). Aktywacja białek IRS 1–4 uruchamia ścieżkę PI3K/Akt i poprzez Bad/ Bcl-2 hamuje apoptozę, natomiast poprzez mTOR/S6K prowadzi do produkcji białek [przegląd tematu: 49]. Zahamowanie ekspresji IGF-1R wskutek zastosowania leków czy monoklonalnych przeciwciał jest obecnie jednym z celów prób klinicznych w terapii nowotworów. Ciksutumumab jest ludzkim IgG-1 monoklonalnym przeciwciałem wiążącym się specyficznie z IGF-1R, co prowadzi do zahamowania wywołanej ligandem fosforylacji i w efekcie do zahamowania wzrostu oraz apoptozy komórek nowotworowych. W badaniach klinicznych II fazy 24 pacjentów (średnia wieku 67,5 roku) otrzymywało dożylnie ciksutumumab w dawce 6 mg/ kg m.c. raz w tygodniu do czasu stwierdzenia progresji choroby. Średnia liczba przyjętych dawek wynosiła 7 (1–140 dawek). Wśród 24 pacjentów nie stwierdzono odpowiedzi spełniającej kryteria RECIST [50], a także nie było obiektywnej odpowiedzi. U 7 pacjentów (29%) uzyskano stabilność procesu przez co najmniej 4 miesiące, a u 9 (37%) obserwowano progresję cho- 136 roby średnio w ciągu 2,7 miesiąca (0,9–32,6 miesiąca). Po 4 miesiącach od początku terapii łącznie wśród 17 pacjentów stwierdzono progresję choroby lub osoby te zmarły. Średnie przeżycie w tej grupie wyniosło 8 miesięcy, natomiast szansa na 4-miesięczne przeżycie bez progresji (progression free survival – PFS) oszacowana metodą Kaplana-Meiera wynosiła 30% [51]. AVE1642 (Sanofi-Aventis, Paryż, Francja) jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną IGF-1R. Wyniki badań I fazy wykazały, że może być on stosowany łącznie z sorafenibem, a farmakokinetyka obu leków się nie zmienia w terapii skojarzonej. Obserwowano długotrwałą stabilizację choroby u większości pacjentów [52]. Linsitinib jest doustnym inhibitorem kinaz IGF-1R i IR (insulin receptor), należącym do grupy małych cząsteczek. Rozpoczęto badanie fazy II oceniające skuteczność terapii linsitinibem u pacjentów nieodpowiadających na leczenie sorafenibem (badanie kliniczne NCT01101906). Nie oceniono skuteczności takiej terapii, gdyż badanie zostało przerwane przez producenta w grudniu 2012 roku. BMS554417 (Bristol-Myers-Squibb) należący do małych cząsteczek, inhibitorów kinazy tyrozynowej IGF-1R, wciąż jest na etapie badań [53]. Obiecujące są dane dotyczące wpływu in vitro i in vivo na wiele nowotworów złośliwych z aktywowaną osią IGF. Badania fazy I, w tym dotyczące tolerancji leków, powinny wkrótce dostarczyć dalszych informacji na temat możliwości terapii w zaawansowanym HCC. INNE ŚCIEŻKI I CELE DZIAŁANIA Tiwantinib jest selektywnym doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu hepatocytów znanego jako c-MET. W wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy II u chorych na HCC niekwalifikujących się do leczenia zabiegowego, a nieodpowiadających na wcześniejszą terapię (n = 107), po zastosowaniu tiwantinibu stwierdzono wydłużenie średniego czasu przeżycia do 7,2 miesiąca w porównaniu z 3,8 miesiąca w grupie kontrolnej [54]. Lenalidomid hamuje VEGF oraz FGF. Jednym z głównych czynników wzrostu w HCC jest FGF. W badaniu klinicznym fazy II lenalidomid włączono u 40 pacjentów z marskością wątroby i HCC oraz z progresją choroby na uprzednim leczeniu sorafenibem. Częściową odpowiedź uzyskało 6 (15%) pacjentów, a u 2 (5%) nie stwierdzono progresji w 32. i 36. miesiącu. Średni czas wolny od progresji choroby u osób leczonych wyniósł 3,8 miesiąca, natomiast średni okres przeżycia 7,6 miesiąca [55]. Belinostat, inhibitor HDAC (histone deacetylase) w badaniach fazy II zastosowano u 42 pacjentów HEPATOLOGIA 2014 Nowe kierunki terapii zaawansowanego pierwotnego raka wątroby – przegląd piśmiennictwa z poddającym się leczeniu zabiegowemu HCC. Częściową odpowiedź i stabilizację stanu chorobowego uzyskano odpowiednio w 2,4% i 45,2% przypadków. Średni czas wolny od progresji wyniósł 2,64 miesiąca, natomiast przeżycia 6,6 miesiąca [56]. PODSUMOWANIE W ostatnich latach obserwuje się postęp badań nad patogenezą HCC. Prowadzi to do prac badawczych nad nowymi możliwościami terapii przeciwnowotworowej ukierunkowanej na wiele ścieżek sygnałowych procesu kancerogenezy. Zastosowanie nowoczesnej celowanej terapii z różnego rodzaju inhibitorami może zahamować wzrost komórek HCC oraz angiogenezę. Poszukiwanie nowych leków prowadzi do rewolucyjnych zmian i postępu w terapii HCC – choroby postępującej i wyniszczającej. Wiele ukierunkowanych cząsteczek jest obecnie na różnych etapach badań klinicznych. Strategia łączenia różnych preparatów już w terapii pierwszego rzutu u chorych z zaawansowanym HCC bez możliwości terapii interwencyjnej lub chirurgicznej ma na celu uzyskanie odpowiedzi poprzez zahamowanie postępu choroby i wydłużenie czasu przeżycia. Przeprowadzone wcześniej badania in vitro czy na liniach komórkowych nie zawsze znajdują odzwierciedlenie skuteczności nowych cząsteczek lub leków w badaniach klinicznych. Nowe celowane leki ogólnie cechują się mniejszą toksycznością niż systemowa chemioterapia stosowana w wielu nowotworach. Nie są one jednak pozbawione działań ubocznych, co niekiedy bywa przyczyną przerwania terapii. Wyniki farmakokinetyki, bezpieczeństwa i skuteczności nowych leków z już zakończonych i nadal trwających badań stanowią cenne źródło informacji dla dalszego celowanego leczenia HCC. Rozpoczęta długa droga molekularnej terapii HCC stanowi niewątpliwie inspirację do dalszych badań nad nowymi lekami i ich zastosowaniem w praktyce klinicznej. PIŚMIENNICTWO 1.Venook AP, Papandreou C, Furuse J, de Guevara LL. The incidence and epidemiology of hepatocellular carcinoma: a global and regional perspective. Oncologist 2010; 15 (Suppl. 4): 5-13. 2.Bosch FX, Ribes J, Diaz M, Cleries R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-16. 3.Colombo M, Sangiovanni A. Etiology, natural history, and treatment of hepatocellular carcinoma. Antiviral Res 2003; 60: 145-50. 4.French SW. Epigenetic events in liver cancer resulting from alcoholic liver disease. Alcohol Res 2013; 35: 57-67. 5.Jinjuvadia R, Patel S, Liangpunsakul S. The association between metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma: systemic review and meta-analysis. J Clin Gastroenetrol 2014; 48: 172-7. 6.EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines. Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-43. 7.Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005; 25: 181-200. HEPATOLOGIA 2014 8.Mazzaferro V, Bhoori S, Sposito C, et al. Milan criteria in liver transplantation for HCC: an evidence-based analysis on 15 years of experience. Liver Transpl 2011; 17: S44-57. 9.Oliveri RS, Wetterslev J, Gluud C. Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2011; 3: CD004787. 10.Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010; 138: 52-64. 11.Golfieri R, Bilbao JI, Carpanese L, et al. Comparison of the survival and tolerability of radioembolization in elderly vs. younger patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2013; 59: 753-61. 12.Lin S, Hoffman K, Schemmer P. Treatment of hepatocellular carcinoma: a systemic review. Liver Cancer 2012; 1: 144-58. 13.Wei Z, Doria C, Liu Y. Targeted therapies in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 2013; 7: 87-102. 14.Siegel AB, Cohen EI, Ocean A, et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 2992-8. 15.Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP, et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 1898-903. 16.Fang P, Hu JH, Cheng ZG, et al. Efficacy and safety of bevacizumab for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review of phase II trials. PLoS One 2012; 7: e49717. 17.Park JW, Finn RS, Kim JS, et al. Phase II, open-label study of brivanib as first-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2011; 17: 1973-83. 18.Finn RS, Kang YK, Mulcahy M, et al. Phase II, open-label study of brivanib as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2012; 18: 2090-8. 19.Johnson PJ, Qin S, Park JW, et al. Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study. J Clin Oncol 2013; 31: 3517-24. 20.Alberts SR, Fitch TR, Kim GP, et al. Cediranib (AZD2171) in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase II North Central Cancer Treatment Group Clinical Trial. Am J Clin Oncol 2012; 35: 329-33. 21.Zhu AX, Sahani DV, Duda DG, et al. Efficacy, safety, and potential biomarkers of sunitinib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma: a phase II study. J Clin Oncol 2009; 27: 3027-35. 22.Koeberle D, Montemurro M, Samaras P, et al. Continuous sunitinib treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) multicenter phase II trial (SAKK 77/06). Oncologist 2010; 15: 285-92. 23.Toh H, Chen P, Carr BI, et al. Linifanib phase II trial in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol, 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts. Vol 28, No 15_suppl (May 20 Supplement) 2010: 4038. 24.Yau T, Chen PJ, Chan P, et al. Phase I dose-finding study of pazopanib in hepatocellular carcinoma: evaluation of early efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Clin Cancer Res 2011; 17: 6914-23. 25.Thomas MB, Chadha R, Glover K, et al. Phase 2 study of erlotinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer 2007; 110: 1059-67. 26.Hsu CH, Kang YK, Yang TS, et al. Bevacizumab with erlotinib as first-line therapy in Asian patients with advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter phase II study. Oncology 2013; 85: 44-52. 137 Agnieszka Adamek, Arleta Kowala-Piaskowska, Iwona Mozer-Lisewska 27.Bekaii-Saab T, Markowitz J, Prescott N, et al. A multi-institutional phase II study of the efficacy and tolerability of lapatinib in patients with advanced hepatocellular carcinomas. Clin Cancer Res 2009; 15: 5895-901. 28.Zhu AX, Stuart K, Blaszkowsky LS, et al. Phase 2 study of cetuximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2007; 110: 581-9. 29.Huynh H, Nguyen TT, Chow KH, et al. Over-expression of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase (MEK)MAPK in hepatocellular carcinoma: its role in tumor progression and apoptosis. BMC Gastroenterology 2003; 8: 3-19. 30.Calvisi DF, Ladu S, Gorden A, et al. Ubiquitous activation of Ras and Jak/Stat pathways in human HCC. Gastroenterology 2006; 130: 1117-28. 31.Schmitz KJ, Wohlschlaeger J, Lang H, et al. Activation of ERK and AKT signaling pathway predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma and ERK activation in cancer tissue is associated with hepatitis C infection. J Hepatol 2008; 48: 83-90. 32.Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, et al. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther 2008; 7: 3129-40. 33.Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378-90. 34.Bruix J, Raoul JL, Sherman M, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: subanalyses of a phase III trial. J Hepatol 2012; 57: 821-9. 35.Sansonno D, Lauletta G, Russi S, et al. Transarterial chemoembolization plus sorafenib: a sequential therapeutic scheme for HCV-related intermediate-stage hepatocellular carcinoma: a randomized clinical trial. Oncologist 2012; 17: 359-66. 36.Qu XD, Chen C, Wang J, et al. The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellular carcinoma. BMC Cancer 2012; 12: 263. 37.Adjei AA, Cohen RB, Franklin W, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral, small-molecule mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) in patients with advanced cancers. J Clin Oncol 2008; 26: 2139-46. 38.Bolondi L, Tak WY, Gasbarrini A, et al. Phase II safety study of the oral multi-kinase inhibitor regorafenib (BAY 73-4506) as second- line therapy in patients with hepatocellular carcinoma. 26 September 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, Abstract 6576. 39.Nakanishi K, Sakamoto M, Yamasaki S, et al. Akt phosphorylation is a risk factor for early disease reccurence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer 2005; 103: 307-12. 40.Hu TH, Huang CC, Lin PR, et al. Expression and prognostic role of tumor suppressor gene PTEN/MMAC1/TEP1 in heptocellular carcinoma. Cancer 2003; 97: 1929-40. 41.Sahin F, Kannangai R, Adegbola O, et al. mTOR and p70 S6 kinase expression in primary liver neoplasms. Clin Cancer Res 2004; 10: 8421-5. 42.Chen KF, Chen HL, Tai WT, et al. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway mediates acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells. J Pharmacol Experim Ther 2011; 337: 155-61. 43.Decaens T, Luciani A, Itti E, et al. Phase II study of sirolimus in treatment-naive patients with advanced hepatocellular carcinoma. Dig liver Dis 2012; 44: 610-6. 44.Rizell M, Andersson M, Cahlin C, et al. Effects of the mTOR inhibitor-sirolimus in patients with hepatocellular and cholangiocellular cancer. Int J Clin Oncol 2008; 13: 66-70. 138 45.Menon KV, Hakeem AR, Heaton ND. Meta-analysis: recurrence and survival following the use of sirolimus in liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 411-9. 46.Zhu AX, Abrams TA, Miksad R, et al. Phase 1/2 study of everolimus in advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2011; 117: 5094-102. 47.De Simone P, Crocetti L, Pezzati D, et al. Efficacy and safety of combination therapy with everolimus and sorafenib for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Transplant Proc 2014; 46: 241-4. 48.Kelley RK, Nimeiri HS, Munster PN, et al. Temsirolimus combined with sorafenib in hepatocellular carcinoma: a phase I dose-finding trial with pharmacokinetic and biomarker correlates. Ann Oncol 2013; 24: 1900-7. 49.Kasprzak A, Adamek A. The insulin-like growth factor (IGF) signaling axis and hepatitis C virus-associated carcinogenesis (review). Int J Oncol 2012; 41: 1919-31. 50.Therasse P, Abruck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 95: 205-16. 51.Abou-Alfa GK, Capanu M, O’Reilly EM, et al. A phase II study of cixutumumab (IMC-A12, NSC7424460) in advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2014; 60: 319-24. 52.Faivre SJ, Fartoux L, Bouattour M, et al. A phase I study of AVE1642, a human monoclonal antibody blocking insulin-like growth factor-1 receptor (IGF- 1R), given as a single agent and in combination with Sorafenib as first-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl. 4): Abstr 270. 53.Haluska P, Carboni JM, Loegering DA, et al. In vitro and in vivo antitumor effects of the dual insulin-like growth factor-I/insulin receptor inhibitor, BMS- 554417. Cancer Research 2003; 66: 362-71. 54.Borbath I, Porta C, Rimassa L, et al. Randomized controlled phase 2 study (RCT) with tivantinib in pretreated hepatocellular carcinoma (HCC): efficacy, safety, and MET-analysis. 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2012), Abstract 114, Boston, 9-13 November 2012. 55.Safran H, Charpentier KP, Kaubisch A, et al. Lenalidomide for second-line treatment of advanced hepatocellular cancer: A Brown University Oncology Group Phase II Study. Am J Clin Oncol 2013 Jul 15 [Epub ahead of print] 56.Yeo W, Chung HC, Chan SL, et al. Epigenetic therapy using belinostat for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter phase I/II study with biomarker and pharmacokinetic analysis of tumors from patients in the Mayo Phase II Consortium and the Cancer Therapeutics Research Group. J Clin Oncol 2012; 30: 3361-7. HEPATOLOGIA 2014 HEPATOLOGIA 2014; 14: 139–148DOI: PRACA POGLĄDOWA Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym? Liver support therapy: what’s new? Jacek Rózga Tomasz Piątek Piotr Małkowski Zakład Pielęgniarstwa Chirurgicznego i Transplantacyjnego, Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr hab. n. med. Jacek Rózga, Zakład Pielęgniarstwa Chirurgicznego i Transplantacyjnego, Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Oczki 4, 02-007 Warszawa, Polska, e-mail: [email protected] STRESZCZENIE Utrata głównych funkcji wątroby powoduje żółtaczkę, zaburzenia krzepnięcia krwi oraz zaburzenia neurologiczne (encefalopatia, obrzęk mózgu). Występuje też ryzyko wystąpienia powikłań, zwłaszcza niewydolności nerek, hipowolemii, systemowego odczynu zapalnego oraz zakażenia (sepsy). Pomimo znacznego postępu, który dokonał się w leczeniu niewydolności wątroby w ostatnich 20 latach, wyniki są niezadowalające. Nie ma obecnie bezpośredniej metody terapii niewydolności wątroby. Chorzy z rozpoznaniem ostrej niewydolności wątroby są kwalifikowani do przeszczepu w trybie nagłym. Chorzy z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności wątroby mogą także zostać zakwalifikowani do przeszczepu. Niestety, większość chorych na marskość ma przeciwwskazania do przeszczepu. Szerokie stosowanie transplantacji uniemożliwia także niewystarczająca liczba dawców. Do niestandardowych metod leczenia należą techniki pozaustrojowego oczyszczania krwi z toksyn i patologicznych mediatorów, które odgrywają rolę w patofizjologii niewydolności wątroby i jej powikłań. Do najczęściej stosowanych technik detoksykacyjnych zalicza się transfuzję wymienną osocza, urządzenia wykorzystujące sorbenty i dializę albuminową. Niestety, w wieloośrodkowych badaniach kontrolnych leczenie z użyciem systemów MARS® i PROMETHEUS™ nie poprawiło wskaźników śmiertelności. W tej sytuacji kontynuowane są badania nad skutecznością terapeutyczną urządzeń wykorzystujących izolowane komórki wątrobowe, np. ELAD®. W fazie badań przedklinicznych są także nowe, zaawansowane techniki detoksykacyjne, np. makroporowa hemodiafiltracja, wymienna transfuzja albuminy, HepaWash. W niniejszej pracy autorzy przedstawiają aktualny stan wiedzy w zakresie epidemiologii ostrej i przewlekłej niewydolności wątroby, wskazań do leczenia wątrobowozastępczego oraz postępów w rozwoju technik wątrobowozastępczych i ich stosowania w warunkach szpitalnych. SŁOWA KLUCZOWE: niewydolność wątroby, sorbent, sztuczna wątroba, dializa albuminowa. ABSTRACT Approximately 2 million persons worldwide die each year from hepatic failure. Because of the scarcity of donor organs, artificial liver support systems are being developed with the aim of either supporting patients with borderline functional liver cell mass until an appropriate organ becomes available for transplantation or until their livers recover from injury. Developing an effective liver assist technology has proven difficult, because of the complexity of liver functions that must be replaced, as well as heterogeneity of the patient population. Published data indicate that sorbent-based systems and albumin dialysis may have a role in the treatment of specific forms of liver failure where the primary goal is to provide blood detoxification/purification. Recently, MARS and PROMETHEUS™ – the two lead systems – have failed to improve patient survival in large-scale randomized clinical trials. There is thus a need to continue efforts to develop novel, more effective blood purification techniques. Biological systems appear to hold promise for treating liver failure where the primary objective is to provide whole liver functions, which are impaired or lost. Currently, a new version of the ELAD bioartificial liver that incorporates C3a cells derived from HepG2 hepatoblastoma cell line, is being tested in multiple phase II/III clinical trials in patients with alcoholic hepatitis and flares of chronic hepatitis B infection. New generation of liver assist devices is under development, including blood purification systems utilizing membranes with increased permeability to albumin and inflammatory mediators. KEY WORDS: liver failure, sorbents, artificial liver, albumin dialysis. HEPATOLOGIA 2014 139 Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski WSTĘP Wątroba jest wieloczynnościowym narządem spełniającym ponad 500 różnorodnych funkcji w zakresie biosyntezy, biotransformacji, detoksykacji, funkcji immunologicznych oraz wytwarzania żółci. Utrata głównych czynności wątroby powoduje żółtaczkę, wydłużenie czasu protrombinowego, obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia V, zaburzenia neurologiczne (encefalopatia wątrobowa; obrzęk mózgu w ostrej niewydolności wątroby), osłabienie odporności, uogólniony odczyn zapalny oraz inne nieprawidłowości w funkcjonowaniu organizmu. W piśmiennictwie można odnaleźć niemal 40 definicji ONW. Najczęściej chorobę tę rozpoznaje się, jeśli niewydolność wątroby wystąpi u chorego z negatywnym wywiadem w kierunku przewlekłej choroby wątroby i upłynie 8–26 tygodni od wystąpienia żółtaczki do objawów encefalopatii i zaburzeń krzepnięcia wyrażającego się wartością INR ≥ 1,5 [1]. W ostrej niewydolności wątroby (ONW) ryzyko zgonu wynosi 60–80%. W momencie bezpośredniego zagrożenia utratą życia chory trafia na szczyt listy oczekujących na przeszczep wątroby w nadziei, że otrzyma nowy organ, zanim dojdzie do wklinowania i ucisku na pień mózgu w następstwie obrzęku i wzrostu ciśnienia śródczaszkowego. Zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby (marskość) również wiąże się z dużym ryzykiem zgonu, m.in. dlatego że wielu chorych określanych w piśmiennictwie jako acute-on-chronics ma przeciwwskazania medyczne lub socjospołeczne do przeszczepienia wątroby (alkoholizm, narkomania) lub umiera w okresie oczekiwania na dawcę narządu z powodu posocznicy, niewydolności nerek, niewydolności krążeniowo-oddechowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego z następczym pogorszeniem resztkowych funkcji wątroby. Obecnie nie ma bezpośredniej metody leczenia niewydolności wątroby. Do niestandardowych rozwiązań należą techniki leczenia wątrobowozastępczego, wśród których prym wiodą urządzenia służące do detoksykacji krwi, np. MARS, PrometheusTM. W niektórych ośrodkach stosuje się także wielkoobjętościową transfuzję wymienną osocza (przede wszystkim w ONW) oraz leczenie z użyciem bioreaktorów zawierających izolowane komórki wątrobowe (HepatAssistTM, ELADTM). Niniejsza publikacja stanowi przegląd stosowanych współcześnie metod terapii wątrobowozastępczej oraz technologii, które są na etapie przedklinicznych doświadczeń oraz badań klinicznych fazy I. W przypadku dostępnych technik leczenia wątrobowozastępczego oraz technologii, które są obecnie przedmiotem badań przedklinicznych, warto sformułować kilka zdań na temat: 140 – danych epidemiologicznych, które obrazują złożoność i skalę problemów zdrowotnych związanych z ostrymi i przewlekłymi schorzeniami wątroby, a także ich globalnym zasięgiem; – wskazań do leczenia wątrobowozastępczego oraz wyboru terapii w zależności od choroby podstawowej, patofizjologii niewydolności wątroby oraz obecności powikłań ze strony innych narządów i układów. STATYSTYKI MEDYCZNE Według Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) ponad 2 miliardy mieszkańców naszej planety zostało zainfekowanych hepatotropowym wirusem typu B (hepatitis B virus – HBV) lub C (hepatitis C virus – HCV). Jednym ze skutków tej pandemii jest to, że obecnie ponad 500 milionów osób choruje na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby [2, 3]. Kolejne 20 milionów osób ma marskość wątroby lub pierwotny nowotwór wątroby, przy czym również wśród tych chorych 57% przypadków marskości i 78% przypadków pierwotnego raka wątroby wiąże się z przebytym lub czynnym zakażeniem HBV lub HCV [2, 4]. Uwzględniając globalne i regionalne wskaźniki śmiertelności – liczba zgonów spowodowanych przez przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby (WZW) wynosi 929 tysięcy, z czego 446 tysięcy osób umiera z powodu marskości, a 483 tysięcy z powodu raka wątroby, przy czym rak wątrobowokomórkowy najczęściej rozwija się w następstwie przewlekłego WZW typu B (75%) lub typu C (25%) [2–5]. Szczególnie niepokojące są dane WHO dotyczące WZW typu C [4]. Po zakażeniu okres inkubacji wynosi od 2 tygodni do 6 miesięcy, przy czym w około 80% przypadków przebieg kliniczny jest bezobjawowy. U około 75–85% chorych stwierdza się przewlekłe zakażenie, które w 60–70% przypadków powoduje przewlekłe schorzenia wątroby. W 5–20% przypadków pojawia się marskość wątroby, natomiast w pozostałych – przewlekłe zapalenie lub rak wątroby [3]. Dane epidemiologiczne z obszarów południowo-wschodniej Azji, zachodniego Pacyfiku oraz Afryki na południe od Sahary są szczególnie alarmujące. Według najnowszych prognoz ponad 5 milionów osób zamieszkujących tereny południowo-wschodniej Azji umrze z powodu bezpośrednich i odległych następstw WZW w ciągu najbliższych 10 lat [6]. Warto również zaznaczyć, że niemal połowa wszystkich chorych na przewlekłe WZW typu B na świecie mieszka na obszarze zachodniego Pacyfiku [7]. W przypadku takich krajów i obszarów, jak Stany Zjednoczone, Europa i Środkowy Wschód, dane epidemiologiczne również nie napawają optymizmem [8]. Według informacji dostępnych za pośrednictwem HEPATOLOGIA 2014 Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym? American Liver Foundation (ALF), American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Centers for Disease Control (CDC) oraz National Center for Health Statistics (NCHS) około 6 milionów Amerykanów choruje na przewlekłe WZW, 2 miliony cierpi z powodu alkoholowego uszkodzenia wątroby i aż 30–40 milionów ma niealkoholową chorobę stłuszczeniową wątroby (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) [9–11]. Według tych samych źródeł w 2001 roku 360 tysięcy chorych wypisano ze szpitala z rozpoznaniem ostrego lub przewlekłego schorzenia wątroby [12], natomiast w 2005 roku (ostatni rok, z którego dane są dostępne) około 50 tysięcy chorych zmarło z powodu niewydolności wątroby, w tym w 27,5 tysiąca przypadków podstawowym schorzeniem była marskość [10– 13]. W połowie pierwszej dekady XXI wieku na leczenie chorych objętych tymi statystykami wydatkowano w USA co najmniej 10 miliardów dolarów rocznie. W Europie wskaźniki zachorowalności i umieralności na ostre i przewlekłe choroby wątroby są zbliżone do amerykańskich. Około 14 milionów mieszkańców naszego kontynentu ma WZW typu B, 10 milionów WZW typu C i na te schorzenia umiera co roku odpowiednio 36 tysięcy i 86 tysięcy mieszkańców [6, 14, 15]. W odniesieniu do Polski dane epidemiologiczne są nieprecyzyjne. Prawdopodobnie nosicielami HBV lub HCV jest około 800 tysięcy Polaków. Z tej liczby około 10% ma marskość. Jeśli doliczy się chorych, u których marskość wątroby ma inną etiologię (głównie nadmierne, przewlekłe spożycie alkoholu), to bez większego błędu można założyć, że ponad 100 tysięcy obywateli naszego kraju choruje na przewlekłe schorzenie wątroby. Każdy z tych chorych jest zagrożony niewydolnością wątroby i wielu z nich może wymagać leczenia wątrobowozastępczego. WSKAZANIA DO LECZENIA WĄTROBOWOZASTĘPCZEGO Na podstawie danych epidemiologicznych pochodzących z połowy pierwszej dekady XXI wieku NCHS dokonało szacunkowych obliczeń, według których w Stanach Zjednoczonych każdego roku istnieje zapotrzebowanie na co najmniej 200 tysięcy terapii wątrobowozastępczych [16]. Do najczęstszych wskazań i celów leczenia wątrobowozastępczego zalicza się następujące stany chorobowe [17]: 1) ostra niewydolność wątroby: • leczenie definitywne, bez potrzeby przeszczepienia wątroby (bridge to healing and regeneration of the injured liver), • leczenie „pomostowe” w okresie poprzedzającym przeszczepienie wątroby (bridge to transplantation): HEPATOLOGIA 2014 – wsparcie fizjologicznych upośledzonych (resztkowych) funkcji wątroby, – stabilizacja układu krążenia (przede wszystkim przeciwdziałanie hipowolemii wywołanej wazodylatacją), – zapobieganie i leczenie obrzęku mózgu (nieznany mechanizm, ale efekt taki obserwowano u chorych leczonych sztuczną wątrobą), – zwalczanie uogólnionego odczynu zapalnego (systemic inflammatory response syndrome – SIRS, multiorgan dysfunction syndrome – MODS); 2) zaostrzenie przewlekłego schorzenia wątroby (marskość, przewlekłe WZW): • leczenie ostrej encefalopatii wątrobowej, • wsparcie podstawowych funkcji wątroby (detoksykacja, biosynteza, biotransformacja) w okresie poprzedzającym przeszczep wątroby (bridge to transplantation), • zapobieganie i leczenie powikłań niewydolności wątroby (hipowolemia spowodowana wazodylatacją, niewydolność nerek, sepsa, SIRS, MODS), • wsparcie odczynu regeneracyjnego w uszkodzonej wątrobie; 3) w sparcie fizjologiczne w okresie po przeszczepieniu „suboptymalnej” wątroby (np. stłuszczenie narządu, wydłużony czas od pobrania wątroby, narząd pobrany od zmarłego dawcy, niezgodność grupowa AB0); 4) w sparcie fizjologiczne po transplantacji z powodu rozległego urazu wątroby lub resekcji wątroby z powodu raka w marskiej wątrobie. LECZENIE WĄTROBOWOZASTĘPCZE – STATUS QUO Pierwsze próby zbudowania urządzenia wątrobowozastępczego sięgają połowy ubiegłego stulecia. Początkowo główny nacisk kładziono na detoksykację krwi z użyciem dializy lub adsorberów (węgiel aktywowany, żywice). Strategia taka była podyktowana tym, że na ówczesnym etapie wiedzy medycznej uważano, że kluczowymi neurotoksynami i hepatotoksynami są związki o małym ciężarze cząsteczkowym, takie jak amoniak, fenole, merkaptany itp. Z czasem liczba związków krwiopochodnych, które odgrywają ważną – a w wielu przypadkach podstawową – rolę w patofizjologii niewydolności wątroby, zwiększyła się o dodatkowe toksyny związane z albuminą, fałszywe neurotransmitery i ich prekursory, toksyczne produkty oksydacji (rodniki tlenowe), mediatory odczynu zapalnego (chemokiny, cytokiny), czynniki odpowiedzialne za zaburzenia hemodynamiczne (wazodylatację), inhibitory regeneracji wątroby (transformujący czynnik wzrostu, transforming growth factor β1– TGF-β1). Zauważono także, że te toksyny i pato- 141 Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski TABELA 1. Technologie i urządzenia do pozaustrojowej detoksykacji krwi u chorych z objawami niewydolności wątroby Nazwa urządzenia 142 Technologia Mechanizm działania, wskazania do leczenia dializatory i hemofiltry hemodializa lub hemofiltracja z użyciem półprzepuszczalnych błon o wysokim punkcie odcięcia (500 Da do 60 000 Da do 100 000 Da) eliminacja rozpuszczalnych w wodzie drobnocząsteczkowych toksyn oraz niektórych związków o większym ciężarze cząsteczkowym w przypadku użycia błony typu high-flux; główne wskazania to zespół wątrobowo-nerkowy, zatrucie lekami, encefalopatia wątrobowa, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej plazmafiltry plazmafereza lub afereza z użyciem błon półprzepuszczalnych o punkcie odcięcia rzędu 2 000 000 Da wielkoobjętościowa transfuzja wymienna osocza stosowana w leczeniu ostrej niewydolności wątroby, a także w leczeniu acute-on-chronics w skojarzeniu z innymi technikami detoksykacyjnymi (najczęściej stosowana strategia terapeutyczna w Japonii) Plasorba BR-350® (Asahi/Kasei, Japonia) kolumna wypełniona kopolimerem styrenodwuwinylobenzenu służy do detoksykacji osocza, głównie wychwytu bilirubiny i kwasów żółciowych Adsorba® (Gambro, Szwecja) kolumna wypełniona granulkami węgla aktywowanego; eliminacja drobnocząsteczkowych toksyn; zastosowanie w leczeniu granulki są opłaszczone ultracienką celulozową błoną; zatruć lekami, hiperammonemii, encefalopatii wątrobowej służy do hemoperfuzji lub frakcji osocza Liver Dialysis Unit® (poprzednio BioLogic-DT®) (HemoTherapies, Inc., USA) platforma wykorzystująca mechanizm push-pull do pulsacyjnego odsączania osocza; zawiesinę mikrocząstek aktywowanego węgla oddziela od osocza błona z celofanu eliminacja drobnocząsteczkowych toksyn w encefalopatii wątrobowej oraz zatruciach lekami; technologia wycofana z rynku ze względu na wysoki koszt leczenia i niepotwierdzoną skuteczność terapeutyczną MARS® (Gambro/Baxter, USA) hemodializa z cyrkulacją roztworu albuminy o stężeniu 20% w przestrzeni zewnątrzkapilarnej; albumina w dializacie jest „regenerowana” z użyciem kolumny z aktywowanym węglem; dodatkowo dializat jest poddawany wtórnej dializie w celu eliminacji toksyn rozpuszczalnych w wodzie eliminacja toksyn rozpuszczalnych w wodzie oraz toksyn związanych z białkiem za pośrednictwem słabych sił van der Waalsa; najczęściej stosowane urządzenie wątrobowozastępcze (dziesiątki tysięcy chorych leczonych w ostatnich 2 dekadach); główne wskazania: ostra encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy, pruritus, zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby z hipowolemią Prometheus™ (Fresenius Medical Care, Niemcy) frakcjonowanie osocza z użyciem filtru AlbuFlow, który jest w pełni przepuszczalny dla albuminy; odfiltrowana frakcja osocza przepuszczana jest przez dwie kolumny zawierające żywice (wymienniki jonowe); kolejnym krokiem jest konwencjonalna hemodializa eliminacja toksyn rozpuszczalnych w wodzie oraz toksyn, które mogą być wychwycone przez użyte w systemie adsorbenty (żywice); system został zaprojektowany jako urządzenie wątrobowozastępcze do poszerzonej detoksykacji (eliminacji toksyn związanych z białkiem) SPAD – single-pass albumin dialysis wolnoprzepływowa (low-flow) hemodializa z użyciem wysokoprzepływowego (high-flux) dializatora oraz wzbogaconego w albuminę (2%) płynu dializacyjnego eliminacja toksyn rozpuszczalnych w wodzie oraz toksyn związanych z białkiem za pośrednictwem słabych sił van der Waalsa; technologia zastosowana dotąd w kilku przypadkach grupie acute-on-chronics SEPET™ (Arbios Systems, Inc., USA) filtr kapilarny do wybiórczej hemofiltracji zbudowany z półprzepuszczalnej błony o tzw. efektywnym punkcie odcięcia 100 000 Da eliminacja z frakcji osocza zawierającej związki o ciężarze cząsteczkowym poniżej 100 000 Da, w tym wszystkich znanych hepato- i neurotoksyn oraz toksyn związanych z białkiem (albuminą); zrealizowano badania kliniczne fazy I u 16 chorych z dekompensacją marskości i ostrą encefalopatią wątrobową; badań fazy II/III nie podjęto z braku funduszy EVACLIO™ (Kawasumi/Kasai Medical Co., Japonia) hemofiltr o charakterystyce zbliżonej do SEPET™ mechanizm i wskazania terapeutyczne jak w przypadku SEPET™; doświadczenie kliniczne obejmuje kilka przypadków zaostrzenia przewlekłej niewydolności wątroby Hepa Wash™ (Hepa Wahs GmbH, Niemcy) urządzenie do albuminowej dializy wykorzystującej chemiczną metodę regeneracji albuminy eliminacja z krwi toksyn związanych z albuminą; badania kliniczne u chorych z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności wątroby są w toku, tzw. HEPATICUS-1 Trial (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01079091) System ALEX® (Warszawski Uniwersytet Medyczny) urządzenie do hemodiafiltracji z użyciem błony o zwiększonej przepuszczalności dla albuminy, mediatorów zapalnych oraz tzw. middle molecules; system ten zawiera także wtórne komponenty (dializator, filtr z aktywowanym węglem) służące do wewnętrznej regeneracji ultrafiltratu eliminacja z krwi wszystkich toksyn i mediatorów o ciężarze cząsteczkowym do 150 000 Da; wymiana wysyconej przez toksyny albuminy endogennej na albuminę egzogenną wolną od toksyn (albumin exchange therapy); do zastosowania w niewydolności wątroby o dowolnej etiologii i nasileniu oraz jej powikłań (niewydolność nerek, sepsa) HEPATOLOGIA 2014 Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym? TABELA 2. Doświadczenie kliniczne z użyciem urządzeń wykorzystujących biologicznie czynne komórki wątrobowe Nazwa Bioreaktor i inne komponenty Źródło komórek wątrobowych HepatAssist™ (Grace Biomedical – Circe Bomedical – Arbios Systems; USA) Po 2008 r. – HepaMate™ (HepaLife, USA) urządzenie hybrydowe; plazmafereza + kapilarny bioreaktor z punktem odcięcia błony 0,2 mikrona + 2 kolumny Adsorba (węgiel aktywowany) dla wzmocnienia detoksykacji i ochrony hepatocytów przed toksycznym wpływem osocza chorego na ONW ELAD® (Hepatix – VHepagen – Vitagen – Vital Therapies; USA) 4 bioreaktory kapilarne o ograniczonym punkcie hodowla komórek C3a odcięcia (100 Da); w najnowszej wersji – (subklon linii HepG2 uzyskanej perfuzja z użyciem makromolekularnej frakcji z tkanki hepatoblastoma) osocza 6 serii klinicznych (w tym 2 małe liczebnie badania kontrolne) – 87 chorych na ONW, alkoholowe zapalenie wątroby, zaostrzenia przewlekłej niewydolności (marskość) oraz flares of viral hepatitis B MELS (Charitè, Berlin) wieloprzedziałowy bioreaktor z odrębnymi kapilarami dla oksygenacji oraz perfuzji osoczem; system utrzymywany przez wiele tygodni jako perfuzyjna hodowla komórek (tzw. stand by mode w oczekiwaniu na chorego) 8 chorych na ONW MELS-2 (Charitè, Berlin) urządzenie hybrydowe, w skład którego wchodzi hepatocyty izolowane bioreaktor komórkowy + dializa albuminowa + z wątroby ludzkiej dializator do hemodiafiltracji niezakwalifikowanej do przeszczepu 1 chory z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności wątroby BLSS (Excorp, USA) konwencjonalny dializator służy jako bioreaktor hepatocyty izolowane z wątroby świni 4 chorych na ONW AMC-BAL (Hep-Art Med. Co., Amsterdam) bioreaktor, w którym syntetyczna, zwinięta warstwowo tkanina jest nasączona zawiesiną hepatocytów; kapilary, jakich używa się w dializatorach, są rozmieszczone pomiędzy warstwami tkaniny i służą do natlenienia komórek; bioreaktor jest perfundowany osoczem chorego (plazmafereza) hepatocyty izolowane z wątroby świni 12 chorych na ONW (badania wykonano we Włoszech) O.Liver BAL (RanD, Włochy) tzw. radial-flow bioreactor wykorzystujący kapilary i tkaninę jako podłoże dla komórek wątrobowych hepatocyty izolowane z wątroby świni 7 chorych na ONW TECA-BALSS (Pekin, Chiny) system hybrydowy; plazmafereza + perfuzja osocza przez kolumny z węglem aktywowanym + perfuzja osocza przez bioreaktor kapilarny, w którym zawiesina komórek krążyła przez przestrzeń zewnątrzkapilarną hodowla hepatocytów wyizolowanych z wątroby świni 6 chorych z encefalopatią wątrobową o różnym nasileniu HBAL (Nanjing, Chiny) system hybrydowy; plazmafereza + perfuzja hepatocyty izolowane osocza przez kolumnę z wymiennikiem jonowym z wątroby świni + perfuzja osocza przez kapilarny bioreaktor logiczne mediatory gromadzą się nie tylko w krwiobiegu, lecz także w przestrzeni pozakomórkowej oraz tkankach narządów wewnętrznych, co zakłóca pracę wątroby, ośrodkowego układu nerwowego (encefalopatia, obrzęk mózgu, wzrost ciśnienia śródczaszkowego), nerek, płuc i układu immunologicznego oraz wywołuje wtórne uszkodzenie tych narządów i układów. Wiedza o tych zjawiskach i patofizjologicznych mechanizmach ugruntowała przekonanie, że niezależnie od etiologii niewydolności wątroby, leczenie wspomagające (wątrobowozastępcze) powinno polegać na HEPATOLOGIA 2014 wątroby pobierane od hodowanych wsobnie świń; izolowane komórki tworzą agregaty na powierzchni pokrytych kolagenem „paciorków” (beads) Doświadczenie kliniczne hepatocyty izolowane z wątroby świni lub z wątrób ludzkich niezakwalifikowanych do przeszczepu kazukistyka kliniczna – 15 chorych na ONW faza I – 29 chorych na ONW faza II/III – rekrutacja 171 chorych na ONW i pierwotną niewydolność przeszczepionej wątroby 12 chorych na ONW eliminacji istotnych neurotoksyn, hepatotoksyn oraz patologicznych mediatorów. Niestety, ku ogólnemu niezadowoleniu okazało się, że usunięcie z krwiobiegu większości z tych substancji z użyciem konwencjonalnej hemodializy i/lub chemicznych sorbentów jest niewydajne, a w przypadku większości toksyn związanych z albuminą, białek średniej wielkości, mediatorów zapalnych, lipidu A (aktywny czynnik endotoksyny bakteryjnej) oraz TGF-β1 jest praktycznie niemożliwe. Z tego też powodu pojawiły się złożone systemy detoksykacyjne, takie jak Biologic 143 Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski DT (dializa wątrobowa), MARS (dializa albuminowa + węgiel aktywowany + dializa ultrafiltratu), PrometheusTM (frakcjonowanie osocza + żywice wymienne + hemodializa), hemodializa albuminowa (single-pass albumin dialysis – SPAD), oraz zainteresowano się wielkoobjętościową transfuzją wymienną osocza [16, 18–23]. Upłynęło jednak ponad 20 lat od pierwszych doświadczeń z systemem MARS (Teraklin, Gambro) i niewiele mniej czasu od pojawienia się pokrewnego mu systemu PrometheusTM (Fresenius) do ukazania się danych klinicznych o ograniczonej skuteczności terapeutycznej obu technologii. Wyniki zakończonych niedawno wieloośrodkowych kontrolnych badań klinicznych wykazały jednoznacznie, że u chorych z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności wątroby i ostrą encefalopatią wątrobową leczonych z użyciem systemu MARS (RELIEF trial) lub PrometheusTM (HELIOS trial) wskaźniki śmiertelności nie są lepsze w porównaniu z chorymi, u który stosowano standardowe leczenie zachowawcze (standard of medical care) [24, 25]. W badaniach RELIEF nie potwierdzono korzystnego wpływu terapeutycznego na przebieg ostrej encefalopatii wątrobowej. Efekt taki odnotowano we wcześniejszych badaniach klinicznych [26]. Pozytywne sygnały dotarły jedynie z Rigshospitalet w Kopenhadze, gdzie wykazano, że wielkoobjętościowa transfuzja wymienna osocza (therapeutic plasma exchange – TPE) przynosi korzystne wymierne efekty terapeutyczne u chorych na ONW. Jednak z wielu powodów TPE polegająca na wymianie 30 l osocza w ciągu 3 kolejnych dni budzi kontrowersje. Ponadto TPE testowano na chorych z ONW, a więc w schorzeniu, które nawet w tak wielkim kraju jak Stany Zjednoczone dotyczy około 2 tysięcy przypadków w ciągu roku. Zastanawia także fakt, że informacje dotyczące trwającego 11 lat i zakończonego w 2009 roku wieloośrodkowego badania klinicznego EMPET przedstawiono dotąd jedynie w postaci doniesienia zjazdowego [22, 23]. W tabeli 1. przedstawiono podstawowe techniki detoksykacyjne, jakie w ciągu minionego półwiecza stosowano jako leczenie wspomagające (wątrobowozastępcze) w niewydolności wątroby. W ONW oraz w schyłkowym okresie marskości następuje utrata niemal wszystkich funkcji wątroby: biotransformacji, detoksykacji, zdolności do syntezy białek, metabolizmu węglowodanów, syntezy tłuszczów itd. Wiedza ta już w połowie ubiegłego stulecia nasunęła naukowcom myśl skonstruowania „sztucznej wątroby”. W urządzeniach tych egzogenne komórki wątrobowe (pierwotne hepatocyty, komórki uzyskane z nowotworu wątroby) lub skrawki świeżej wątroby mają wspomóc uszkodzoną wątrobę. Od połowy lat 80. ubiegłego wieku w prototypach sztucznych wątrób stosowano hepatocyty zwierzęce, najczęściej pochodzące 144 z wątrób świń. Strategia ta była podyktowana tym, że podstawowe funkcje fizjologiczne i metaboliczne wątroby świni i człowieka są zbieżne, a aktywność niektórych systemów (np. cytochromu P450, który odgrywa ważną rolę w metabolizmie wielu leków i toksyn) jest wyższa w wątrobie świni. Ponadto świnie są tanim i łatwo dostępnym źródłem komórek wątrobowych. Przykładem sztucznej wątroby, w której biologicznym składnikiem są komórki wyizolowane z wątroby świni, jest HepatAssist-2000TM. Urządzenie to zaprojektowano jako system hybrydowy, w którym czynność hepatocytów jest wspierana przez kolumny zawierające aktywowany węgiel (Adsorba, Gambro) [27, 28]. Alternatywnym rozwiązaniem jest sztuczna wątroba znana pod nazwą ELAD (extracorporeal liver assist device). Kliniczny program z użyciem tej technologii jest realizowany w Stanach Zjednoczonych od ponad 20 lat [29–31]. Głównym komponentem ELAD są komórki C3a, które pierwotnie uzyskano jako subklon komórek hepatoblastoma HepG2. Zasadnicze różnice pomiędzy pierwotnymi hepatocytami i komórkami C3a to zdolność komórek nowotworowych do ekspansji (proliferacji) in vitro oraz niski stopień zróżnicowania. Ten drugi aspekt jest bardzo ważny, ponieważ aktywność metaboliczna komórek C3a jest na znacznie niższym poziomie w porównaniu z normalnymi hepatocytami, m.in. brak metabolizmu amoniaku, synteza śladowych ilości albuminy i innych białek [32, 33]. Ponadto należy z wielką uwagą śledzić losy chorych leczonych z użyciem komórek pochodzenia nowotworowego pod kątem powikłań, takich jak indukcja procesu nowotworzenia [32, 34]. Pomimo tych ograniczeń, zespół dr. Chamuleau z Amsterdam Medical Center (AMC) zrezygnował z komórek wątrobowych świni na rzecz linii komórkowej, którą wyprodukowano z tkanki pierwotnego raka wątroby (hepatoma) [35]. Co prawda decyzja ta była podyktowana tym, że w połowie pierwszej dekady XXI wieku wprowadzono w Europie zakaz używania do celów terapeutycznych komórek wątrobowych świni (związany z ryzykiem infekcji retrowirusem PERV), wyniki badań przedklinicznych nad HepaRG-AMC Bioartificial Liver są obiecujące i wiele wskazuje na to, że badania kliniczne fazy I rozpoczną się w niedalekiej przyszłości. Dotychczas tylko HepatAssistTM oraz ELAD były testowane w badaniach klinicznych z grupą kontrolną [27, 28, 31]. W przypadku obu technologii nie udało się uzyskać poprawy wskaźników śmiertelności u chorych na ONW. Wydaje się, że jedną z głównych przyczyn „porażki” było to, że terapia z użyciem sztucznej wątroby była leczeniem pomostowym do transplantacji wątroby. Przy okazji okazało się, że przeszczepienie wątroby miało decydujący wpływ na pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był wskaźnik śmiertelności HEPATOLOGIA 2014 Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym? w ciągu 30 dni po leczeniu wątrobowozastępczym. Niestety, dalsze prace na HepatAssist™ zostały wstrzymane, ponieważ ani firmie Circe Biomedical, Inc., ani kolejnym właścicielom tej technologii (Arbios Systems, Inc., HepaLife, Inc.) nie udało się zgromadzić środków finansowych na dodatkowe badania kliniczne fazy III. W przypadku ELAD inwestorzy Vital Therapies, Inc. (San Diego, USA) zgromadzili w 2013 roku 150 milionów dolarów, dzięki czemu rozpoczęto trzy wieloośrodkowe badania kliniczne fazy III. Rekrutacja chorych odbywa się w Chinach, Australii i Europie. Zdaniem autorów, przy wszystkich zastrzeżeniach związanych ze stosowaniem komórek nowotworowych jako składnika biologicznego sztucznej wątroby, terapia komórkowa u chorych z ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby oraz chorych z ostrym nawrotowym WZW (np. flare of viral hepatitis B) jest uzasadniona. Być może komórki C3a nie metabolizują amoniaku i nie są w stanie syntetyzować wielu spośród 20 tysięcy białek produkowanych przez zdrową wątrobę, ale jest wielce prawdopodobne, że podobnie jak pierwotne hepatocyty są one w stanie eliminować mediatory odczynu zapalnego oraz inicjować zmiany w środowisku humoralnym, które sprzyjają regeneracji wątroby [36, 37]. A przecież odczyn zapalny i blokada odczynu regeneracyjnego odgrywają istotną rolę w patofizjologii niewydolności wątroby u chorych z ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby oraz nawrotem WZW typu B. W tabeli 2. wymienione są urządzenia wątrobowozastępcze wykorzystujące składnik biologiczny, które w ciągu minionego ćwierćwiecza testowano w warunkach klinicznych. SELEKCJA CHORYCH DO LECZENIA WĄTROBOWOZASTĘPCZEGO Niezmiernie ważnym, chociaż rzadko poruszanym w piśmiennictwie, zagadnieniem jest wybór metody leczenia wątrobowozastępczego w zależności od etiologii, patofizjologii i przebiegu klinicznego niewydolności wątroby. Aspekt ten nie był brany pod uwagę podczas przygotowań do wieloośrodkowych badań RELIEF i HELIOS oraz ich realizacji, co zdaniem wielu ekspertów było jedną z głównych przyczyn porażki obu programów. W obu badaniach grupa chorych biorących udział była skrajnie heterogeniczna pod względem etiologii, stopnia niewydolności wątroby, symptomatologii oraz wskaźników biochemicznych. Tym samym określone leczenie detoksykacyjne stosowano niezależnie od tego, czy w danym przypadku przeważały objawy i skutki toksemii, następstwa uogólnionego odczynu zapalnego (sepsa, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej – SBP, SIRS, MODS), zespół wątrobowo-nerkowy czy objawy schyłkowej HEPATOLOGIA 2014 niewydolności wątroby. Zdaniem autorów, decydując się na leczenie wątrobowozastępcze oraz dokonując wyboru określonej metody, należy uwzględnić następujące elementy: 1) choroba podstawowa: • ostra niewydolność wątroby (ONW), • zaostrzenie przewlekłego schorzenia wątroby (acute-on-chronic liver failure), najczęściej marskości, • ostry nawrót WZW (zwłaszcza typu B, ponieważ przebieg kliniczny przypomina ONW), • alkoholowe zapalenie wątroby, • pierwotna niewydolność przeszczepionej wątroby; 2) czynnik wywołujący niewydolność wątroby (np. infekcja górnych dróg oddechowych, SBP, krwawienie z przewodu pokarmowego, odwodnienie, hipokalemia, błąd dietetyczny, spożycie nadmiernej ilości alkoholu); 3) objawy kliniczne (np. zaburzenia świadomości, hipowolemia, krwawienie, żółtaczka, wodobrzusze); 4) charakter i stopień nasilenia zaburzeń metabolicznych (np. toksemia, hipoglikemia, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, zaburzenia krzepnięcia, hipercytokinemia); 5) wskaźniki laboratoryjne (np. hiperammonemia, hiperbilirubinemia, spadek poziomu czynnika krzepnięcia V, małopłytkowość, wskaźnik INR); 6) charakter i stopień nasilenia powikłań [niewydolność nerek (zespół wątrobowo-nerkowy), encefalopatia, wzrost ciśnienia śródczaszkowego (obrzęk mózgu), hipowolemia]. W wyniku analizy tych elementów zespół lekarski zajmujący się leczeniem chorego ma (przykładowo) do wyboru następujące opcje: 1) w przypadku acute-on-chronic liver failure, ostrej encefalopatii wątrobowej, zaawansowanej cholestazy oraz zespołu wątrobowo-nerkowego – zastosować detoksykację z użyciem konwencjonalnej dializy, dializy albuminowej lub techniki kombinacyjnej (dializa + adsorbery); 2) w przypadku toksemii przebiegającej z hipercytokinemią (ONW, ostry nawrót WZW, alkoholowe zapalenie wątroby, niewydolność wątroby powikłana zakażeniem) – zastosować hemofiltrację lub selektywną filtrację osocza z użyciem błony półprzepuszczalnej o zwiększonej przepuszczalności dla albuminy i mediatorów odczynu zapalnego, np. SEPETTM, EVACLIOTM. Można także zastosować wielkoobjętościową transfuzję wymienną osocza, sztuczną wątrobę zawierającą biologicznie czynne komórki wątrobowe oraz detoksykację z użyciem adsorberów w skojarzeniu z TPE (konwencjonalna transfuzja wymienna osocza). Ta ostatnia kombinacja jest najczęściej stosowaną metodą leczenia wątrobowozastępczego w Japonii; 145 Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski 3) w przypadku utraty głównych czynności wątroby – zastosować wielkoobjętościową transfuzję wymienną osocza, leczenie sztuczną wątrobą lub hemofiltrację z użyciem membrany o zwiększonej przepuszczalności dla albuminy. W terapii zastępczej należy uwzględnić zwiększone ilości mrożonego osocza oraz roztwór albuminy. Interdyscyplinarny zespół zajmujący się leczeniem niewydolności wątroby powinien także podjąć decyzje dotyczące następujących kwestii: 1) kiedy wkroczyć z leczeniem wątrobowozastępczym, 2) intensywność leczenia wątrobowozastępczego (liczba sesji terapeutycznych, czas trwania pojedynczej sesji), 3) jak długo kontynuować leczenie wątrobowozastępcze, 4) kiedy (w jakich warunkach) uznać leczenie wątrobowozastępcze za bezcelowe. LECZENIE WĄTROBOWOZASTĘPCZE – QUO VADIS? W przypadku systemów MARS i PrometheusTM, w związku z porażką programów badawczych RELIEF i HELIOS, trudno jest przewidzieć, jakie będą dalsze losy tych technologii. Zdaniem autorów nastąpi spadek zainteresowania ze strony klinicystów oraz bardzo ostrożne, racjonalne ustalanie wskazań do leczenia, np. encefalopatia wątrobowa niepoddająca się leczeniu zachowawczemu, zespół wątrobowo-nerkowy, cholestaza przebiegająca z uporczywym świądem skóry, polekowe uszkodzenie wątroby. Chociaż dochodzą sygnały, że producenci obu systemów rozpoczęli prace nad ich ulepszeniem, to należy zwrócić uwagę na fakt, że wieloośrodkowe badania RELIEF i HELIOS były długotrwałe i bardzo kosztowne. Dlatego upłynie wiele lat, zanim przekonamy się, czy nowy MARS i/lub PrometheusTM jest skuteczny w leczeniu acute-on-chronic liver failure i wielu innych postaci niewydolności wątroby. Niepewna jest także przyszłość sztucznych wątrób opartych na terapii komórkowej. Dotyczy to nie tylko systemu ELAD, lecz także sztucznej wątroby z Uniwersytetu w Amsterdamie, w której składową biologiczną jest również linia komórkowa uzyskana z nowotworu wątroby (hepatoma) [35]. W przypadku ELAD interesujące jest to, że rozpoczęte pod koniec 2013 r. badania kliniczne fazy III dotyczą chorych z ostrym nawrotem (tzw. flair) zakażenia HBV oraz chorych z ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby. Na przełomie ubiegłego i obecnego wieku jeden z autorów niniejszego artykułu (J.R.) zaproponował leczenie niewydolności wątroby z użyciem filtrów kapilarnych zbudowanych z membrany o efektywnym punkcie odcięcia na poziomie 100 000 Da (miara cię- 146 żaru cząsteczkowego) [38]. Termin efektywny ma duże znaczenie, ponieważ ze względu na przestrzenną budowę albuminy, skłonność do tworzenia przez niektóre mediatory związków złożonych (np. multimerów), strukturę samej membrany, rodzaj polimeru użytego do produkcji membrany i wiele innych czynników, rzeczywisty punkt odcięcia może być na znacznie wyższym poziomie (w przypadku zwykłej błony polisulfonowej nawet na poziomie 200 000 Da). Terapia z użyciem hemofiltru o zwiększonej przepuszczalności dla albuminy została nazwana wybiórczą (selektywną) filtracją osocza (selective plasma filtration therapy – SEPET). Podczas leczenia z użyciem SEPETTM ultrafiltrat zawiera wszystkie poznane dotychczas toksyny i mediatory, jakie odgrywają rolę w patofizjologii niewydolności wątroby. Większość czynników krzepnięcia, immunoglobuliny, lipidy, większe białka itp. pozostają w łożysku naczyniowym. Jako płyn zastępczy używany jest roztwór wieloelektrolitowy, roztwór albuminy o stężeniu 20% oraz mrożone osocze. Hemofiltry SEPETTM zostały poddane intensywnym badaniom przedklinicznym in vitro oraz in vivo na świniach z doświadczalnie wywołaną ostrą niewydolnością wątroby [38]. Następnie technologię SEPETTM przetestowano na chorych z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności wątroby i ostrą encefalopatią zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA). Wyniki badań klinicznych były pozytywne i FDA wyraziła zgodę na wykonanie kontrolnych badań klinicznych z randomizacją fazy II/III [39]. Autorzy prowadzą obecnie przedkliniczne badania nad systemem ALEX , który oprócz filtru o charakterystyce zbliżonej do SEPETTM zawiera konwencjonalny dializator oraz kolumnę z aktywowanym węglem. W odróżnieniu od SEPETTM, EVACLIO i wielu innych technologii detoksykacyjnych, system ALEX został zaprojektowany do hemodiafiltracji oraz transfuzji wymiennej albuminy (albumin exchange therapy). Zdaniem autorów transfuzja wymienna albuminy może się okazać ważną, a nawet główną metodą detoksykacji w niewydolności wątroby [40]. Dlaczego? Otóż o tym, że albumina wiąże i tym samym inaktywuje liczne toksyny, a następnie transportuje je do wątroby, gdzie podlegają chemicznej transformacji, lub nerek w celu wydalenia z moczem wiadomo od dawna. Stosunkowo niedawno zwrócono uwagę na to, że akumulacja toksyn w krwiobiegu, przestrzeni zewnątrzkomórkowej oraz tkankach jest nie tylko skutkiem nadmiernej „produkcji” oraz upośledzonej transformacji przez niewydolną wątrobę, lecz także wyczerpania się tzw. albumin binding capacity (ABC) [41]. Wykazano także, że w niewydolności wątroby, sepsie oraz wielu innych stanach chorobowych cząsteczki albuminy ulegają strukturalnym i czynnościowym modyfikacjom, HEPATOLOGIA 2014 Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym? np. oksydacji, co dodatkowo upośledza ABC [42, 43]. Z tych powodów wymiana endogennej, wysyconej toksynami albuminy oraz defektywnych form albuminy na egzogenną albuminę o prawidłowej ABC może stanowić nową formę leczenia wątrobowozastępczego. Przy okazji pojawia się możliwość wykorzystania pomiaru ABC jako nowego testu czynnościowego i rokowniczego u chorych z niewydolnością wątroby. Strategię tę proponuje nie tylko nasza grupa, lecz także zespół Jalana z University College London (Wielka Brytania). Najnowsza wersja systemu UCL-ARSeNEL składa się z trzech elementów: hemofiltru do separacji osocza, kolumny wypełnionej sorbentem zdolnym do wybiórczego wiązania endotoksyny oraz wtórnego filtru o zwiększonej przepuszczalności dla albuminy [44]. LECZENIE WĄTROBOWOZASTĘPCZE – ASPEKT EKONOMICZNY W dyskusji na temat leczenia wątrobowozastępczego nie sposób pominąć aspektów ekonomicznych. Zarówno MARS , jak i PrometheusTM to skomplikowane, trudno dostępne i kosztowne w użyciu urządzenia. W Niemczech koszt pojedynczego leczenia z użyciem systemu MARS wynosi około 2,9 tysiąca euro. W Polsce refundacja za terapię z użyciem systemu MARS lub PrometheusTM jest niewiele niższa, wynosi bowiem około 10 tysięcy zł za pojedynczą sesję teraputyczną. Nie ulega wątpliwości, że jest to kwota bardzo wysoka, zwłaszcza w świetle zastrzeżeń odnośnie do skuteczności terapeutycznej tych urządzeń. Tym bardziej, że z wyjątkiem chorych na ONW, u których istnieje szansa na pełne wyleczenie, osoby z przewlekłym schorzeniem wątroby mogą w najlepszym razie liczyć na poprawę (np. wybudzenie ze śpiączki) i powrót do stanu ogólnego z okresu poprzedzającego epizod niewydolności wątroby. W takim przypadku rodzi się pytanie, czy wydatek kilkudziesięciu tysięcy złotych na paliatywne leczenie z użyciem systemu MARS lub PrometheusTM, a tym bardziej znacznie kosztowniejszej sztucznej wątroby jest uzasadniony. Zapewne nie. Na marginesie warto zauważyć, że w przypadku ostrej niewydolności wątroby każdy chory, u którego udałoby się uniknąć przeszczepu dzięki leczeniu wątrobowozastępczemu, to dla polskiego podatnika oszczędności rzędu wielu milionów złotych (koszty przeszczepu, dożywotniej immunosupresji, leczenia powikłań wynikających z zaburzeń odporności, ponownej transplantacji w razie odrzucenia przeszczepu itp). PIŚMIENNICTWO 1. Boroń-Kaczmarska A. Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok 2011. Szczeklik A (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2011; 1044-6. HEPATOLOGIA 2014 2. Prevention and Control of Viral Hepatitis Infection: Framework for Global Action. World Health Organization 2012;1-28. Dostępne pod adresem URL: http//www.who.int/csr/disease/ hepatitis/GHP_framework.pdf. 3. World Health Organization; Fact Sheets No. 164 and No. 204, July 2013. Dostępne pod adresem URL: http//www.wjo.int 4. WHO Executive Board, Viral hepatitis. Report by the Secretariat. EB126/15, 12 November 2009. Last accessed 25 April 2012. Dostępne pod adresami URL: http://www.cdc.gov/nchs/ fastats/liveris.htm oraz http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/ EB126/B126_15-en.pdf 5. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006; 45: 529-38. 6. Emiroglu N. WHO data presented at Hepatitis B and C Summit Conference, European Liver Patients Association, October 1415, 2010. 7. Clements CJ, Baoping Y, Crouch A, et al. Progress in the control of hepatitis B infection in the Western Pacific Region. Vaccine 2006; 24: 1975-82. 8. Aggarwal R. The global prevalence of hepatitis E virus infection and susceptibility: a systematic review: World Health Organization 2010. 9. World Health Organization www.liverfoundation.org (hepc.liverfoundation.org; dostępne w lutym 2014). 10. Dostępne pod adresem URL: http://www.cdc.gov/nchs/fastats/ liveris.htm, www.aasld.org (dostępne w lutym 2014). 11. Centers for Disease Control (CDC), Vital Statistics of the United States: Mortality, Work Table I: Deaths from each cause, by 5-year age groups, race, and sex: United States, 2001; pp. 125881; reassessed on April 28, 2004. Dostępne pod adresem URL: http://www.cdc.gov/nchs/fastats/liveris.htm. 12. Centers for Disease Control (CDC) & National Center for Health Statistics (NCHS), oraz National Vital Statistics Report, September 18, 2003. Dostępne pod adresem URL: http://www. cdc.gov/nchs/fastats/liveris.htm. 13. Centers for Disease Control (CDC), National Vital Statistics Report. 2003, vol. 52, No. 9; Table D, page 8. 14. Piorkowsky NY. Europe’s hepatitis challenge: defusing the “viral timebomb”. J Hepatol 2009; 51: 1068-73. 15. WHO Europe Region. Hepatitis Fact and Figures. Accessed 20.08.2010. Dostępne pod adresem URL: http://www.euro.who. int/en/what-we-do/health-topics/diseases-and-conditions/ hepatitis/facts-and-figures. 16. Rozga J. Liver support technology – an update. Xenotransplantation 2006; 13: 380-9. 17. Rozga J, Małkowski P. Artificial liver support: quo vadis? Ann Transplant 2010; 15: 92-101. 18. Stange J, Ramlow W, Mitzner S, et al. Dialysis against a recycled albumin solution enables the removal of albumin-bound toxins. Artif Organs 1993; 17: 809-13. 19. Falkenhagen D, Strobl W, Vogt G, et al. Fractionated plasma separation and adsorption system: a novel system for blood purification to remove albumin bound substances. Artif Organs 1999; 23: 81-6. 20. Sauer IM, Goetz M, Steffen I, et al. In vitro comparison of the molecular adsorbent recirculation system (MARS) and single-pass albumin dialysis (SPAD). Hepatology 2004; 39: 1408-14. 21. Sabin S, Merritt JA. Treatment of hepatic coma in cirrhosis by plasmapheresis and plasma infusion (plasma exchange). Ann Int Med 1968; 68: 1-7. 147 Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski 22. Larsen FL, Schmidt LE, Wendon J, et al. Liver assisting with high-volume plasma exchange in patients with acute liver failure. Hepatology 2010; 52 (suppl): 376A. 23. European Multicenter Plasma Exchange Trial: A Controlled, Open, Randomised, Multicenter Study in Patients With Acute Liver Failure. Identifier: NCT00950508. Study start date June 1998. Study completion date: July 2009. Dostępne pod adresem URL: http//www.ClinicalTrials.gov 24. Banares R, Nevens F, Larsen FS, et al. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic-liver failure: the RELIEF trial. Hepatology 2013; 57: 1153-62. 25. Kribben A, Gerken G, Haag S, et al. Effects of fractionated plasma separation and adsorption on survival in patients in patients with acute-on-chronic-liver failure. Gastroenterology 2012; 142: 782-9. 26. Hassanein TI, Toften F, Brown RS Jr, et al. Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis. Hepatology 2007; 46: 1853-62. 27. Rozga J, Williams F, Ro MS, et al. Development of a bioartificial liver: properties and function of a hollow-fiber module inoculated with liver cells. Hepatology 1993; 17: 258-65. 28. Demetriou AA, Brown AS, Busuttil RW, et al. Prospective, randomized, multicenter, controlled trial of a bioartificial liver in treating acute hepatic failure. Ann Surg 2004; 239: 660-70. 29. Sussman NL, Chong MG, Koussayir T, et al. Reversal of fulminant hepatic failure using an extracorporeal liver assist device. Hepatology 1992; 16: 60-5. 30. Ellis AJ, Hughes RD, Wendon JA, et al. Pilot-controlled trial of the extracorporeal liver assist device in acute liver failure. Hepatology 1996; 24: 1446-51. 31. Duan Z, Xin A, Zhang S, et al. 3-year follow up of acute-onchronic liver failure (ACLF) subjects in a randomized, controlled, multicenter trial of the ELAD bioartificial liver support system in 49 Chinese subjects reveals significant transplant-free survival (TFS) benefit. Hepatology 2010; 52 (suppl): 1089A. 32. Nyberg SL, Remmel RP, Mann HJ. Primary hepatocytes outperform HepG2 cells as the source of biotransformation functions in bioartificial liver. Ann Surg 1994; 220: 59-67. 33. Mavri-Damelin D, Damelin LH, Eaton S, et al. Cells for bioartificial liver devices: the human hepatoma-derived cell line C3A produces urea but does not detoxify ammonia. Biotechnol Bioeng 2008; 99: 644-51. 34. Roberts EA, Letarte M, Squire J, et al. Characterization of human hepatocyte cell lines derived from normal liver tissue. Hepatology 1994; 19: 1390-9. 35. Nibourg GAA, Hoekstra R, van der Hoeven TV, et al. Effects of acute-liver-failure-plasma exposure on hepatic functionality of HepaRG-AMC-bioartificial liver. Liver Int 2013; 33: 516-24. 36. Eguchi S, Kamlot A, Ljubimova J, et al. Fulminant hepatic failure in rats: survival and effects on blood chemistry and liver regeneration. Hepatology 1996; 24: 1452-9. 37. Suk KS, Lilja H, Kamohara Y, et al. Bioartificial liver treatment in fulminant hepatic failure rats: effect on DNA binding activity of growth induced and liver-enriched transcription factors. J Surg Res 1999; 85: 243-50. 38. Rozga J, Umehara Y, Trofimenko A, et al. A novel plasma filtration therapy for hepatic failure: preclinical studies. Ther Apheresis Dialysis 2006; 10: 138-44. 39. Rozga J. Selective Plasma Filtration Therapy (SEPET™) for Liver Failure – Early Clinical Experience. European Society for Artificial Organs, Krems, Austria, May 2007. 148 40. Rozga J, Piatek T, Malkowski P. Human albumin: old, new and emerging applications. Ann Transplant 2013; 18: 205-17. 41. Jalan R, Schnurr K, Mookerjee RP, et al. Alterations in the functional capacity of albumin in patients with decompensated cirrhosis is associated with increased mortality. Hepatology 2009, 50: 555-64. 42. Anraku M, Yamasaki K, Maruyama T, et al. Effect of oxidative stress on the structure and function of human serum albumin. Pharm Res 2001; 18: 632-9. 43. Oettl K, Stauber RE. Physiological and pathological changes in the redox state of human serum albumin critically influence its binding properties. Br J Pharmacol 2007; 151: 580-90. 44. Davies N, Proven A, Leckie P, et al. The development and testing of the UCL liver support device (UCL-ARSENEL): improvement of survival in paracetamol-induced acute liver failure pigs. Hepatology 2010; 52 (suppl): 1092A. HEPATOLOGIA 2014