Nowoczesne metody diagnozowania i leczenia szpiczaka mnogiego

Transkrypt

Nowoczesne metody
diagnozowania i leczenia
szpiczaka mnogiego
dr n. med. Artur Jurczyszyn
Klinika Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Wrocław, 3 listopada 2009 roku
Henry Bence Jones
Sarah Newbury
destrukcja kości udowych
w wyniku patologicznych
nacieków przez proces
nowotworowy
Solly (1844).
Sarah Newbury
mostek pokazujący
destrukcję kości
w przebiegu szpiczaka
mnogiego Solly (1844).
Sarah Newbury
Złamania obu kości udowych
oraz prawej kości ramieniowej,
Solly (1844).
Człowiek w chorobie boi się śmierci, bólu,
cierpienia, zniedołężnienia, utraty pozycji życiowej,
erotycznej, zawodowej, towarzyskiej itp.
Boi się też o swój prestiż, jak zachowa się
w chwilach cierpienia i obliczu śmierci.
Choroba stawia go w obliczu tajemnicy swego
ciała, nie wie on, co się z nim dzieje,
jakie jeszcze niespodzianki ze strony własnego ciała
mają go spotkać,
ciało
staje się nieposłuszne, groźne, tajemnicze.
prof.
Antoni Kępiński (ur. 1918 - zm. 1972)
W 2009 roku w Polsce nowotwory
złośliwe rozpoznane zostaną
u ponad 160.000* pacjentów
*
około 1500 osób będą to chorzy na
szpiczaka mnogiego
Zarejestrowane zachorowania na szpiczaka mnogiego w Polsce w latach 1999-2006
Płeć
Mężczyźni
Wyszczególn
ienie
1999
2000
2001
2002
2003
Liczba
373
408
409
431
466
Współczynni
k na 100 tys.
Kobiety
Liczba
Współczynni
k na 100 tys.
2,0
456
2,3
2,2
455
2,3
2,2
484
2,4
2,3
538
2,7
Dane z rejestru nowotworów – Centrum Onkologii
2004
2005
2006
529
601
533
2,8
2,8
2,9
593
604
602
2,9
2,9
3,1
2,5
540
2,7
Liczba zgonów z powodu szpiczaka w Polsce w latach 1999 - 2006
Rok
Ogółem
Mężczyźni
Kobiety
1999
762
356
406
2000
875
429
446
2001
899
430
469
2002
986
428
558
2003
975
425
520
2004
1090
516
574
2005
1084
520
564
2006
1135
533
602
Dane z rejestru nowotworów – Centrum Onkologii
Szpiczak mnogi – multiple myeloma (myeloma multiplex - MM)
•
aktualnie wciąż nieuleczalna choroba nowotworowa
•
proliferacja klonalna atypowych plazmocytów
produkujacych monoklonalną immunoglobulinę
•
diagnozowany jest najczęściej pomiędzy 60 a 70 rokiem
życia, lecz coraz częściej dotyka osób < 50 lat
•
zapadalność roczna w Europie wynosi około
4-5/100 000, występuje nieco częściej u mężczyzn
•
anomalie chromosomowe - około 20-30% pacjentów
•
•
•
Klasyfikacja WHO – 2008 - chłoniaków złośliwych
Nowotwory z kom. B (85–90%)
Kom. prekursorowa:






B-CLL/PLL
Chłoniak limfoplazmacytoidalny
Chłoniak kom płaszcza
Chłoniak folikularny
Chłoniak strefy brzeżnej
Białaczka włochatokomórkowa
 Szpiczak mnogi


Rozlany chłoniak
olbrzymiokomórkowy
Chłoniak Burkitta
Chłoniak Hodgkina:


•
B-LBL/ALL
Postacie obwodowe:

Nowotwory z kom. T (10–15%)
Klasyczny chłoniak Hodgkina
Nodular paragranuloma
Kom. prekursorowa:

•
T-LBL/ALL
Postacie obwodowe:











T-PLL
Białaczka z duzych granulocytów
Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego
MF/Sezary
Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T
Chłoniak angioimmunoblastyczny
Chłoniak angiocentryczny
Postać jelitowa chłoniaka typu T
Postać podskórna - panniculitis-like
Chłoniak typu T Gamma-delta
Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych
Anaplastyczny chłoniak
olbrzymiokomórkowy
Typowe objawy szpiczaka
Szpiczak mnogi stanowi 1 - 2% wszystkich nowotworów złośliwych
i około 12 - 15% nowotworów hematologicznych
Patologiczne zmiany kostne
w kręgosłupie w szpiczaku*
Utrata beleczek
kostnych
Uszkodzenie
krążka
międzykręgowego
Nacieki komórek
plazmatycznych
Ucisk na rdzeń kręgowy
*dzięki uprzejmości profesora B.G.D. Durie z Cedars-Sinai Medical Center
NAZWA
DEFINICJA
MGUS
(Monoclonal Gammapathy of Unknown Significance Gammapatia monoklonalna
o nieznanym
znaczeniu)
• białko monoklonalne (+)
• stabilne stężenie białka monoklonalnego (+)
• brak objawów klinicznych (-)
– bez zmian klinicznych
SZPICZAK BEZOBJAWOWY
(Smoldering Myeloma – tlący się)
• białko monoklonalne (+)
• wzrost stężenia białka monoklonalnego i/lub
• wczesna bezobjawowa choroba kości (+)
- łagodne objawy kliniczne,
SZPICZAK MNOGI (Multiple Myeloma)
• narastające stężenie białka monoklonalnego (+)
• jedna lub więcej dysfunkcji narządowychx (+)
- pełnoobjawowy kliniczne
(X) Dysfunkcja narządowa klasyfikowana jako „CRAB”
C – podniesione stężenia wapnia w surowicy > 10 mg/dl
R – dysfunkcja nerek – kreatynina > 2 mg/dl
A – niedokrwistość – Hb < 10 g/dl
B – choroba kości – osteoliza lub osteoporoza
* British J. Haemat. 2003; 121: 749-757
Niezbędne badania diagnostyczne u chorych
z podejrzeniem szpiczaka mnogiego
• Morfologia krwi z rozmazem, płytki krwi, mocznik,
•
•
•
•
kreatynina, kwas moczowy, wapń, elektroforeza
białek surowicy i immunofiksacja, klirens
kreatyniny, ocena ilościowa białka
monoklonalnego, elektroforeza białek moczu
i immunofiksacja (pacjenci z białkomoczem)
Punkcja i trepanobiopsja szpiku kostnego
Badania radiologiczne kości płaskich
Beta-2mikroglobulina w surowicy, CRP, LDH
Wskaźnik znakowania plazmocytów
Badania nowoczesne
•
•
•
•
•
MRI – podejrzenie kompresji rdzenia kręgowego
MRI kręgosłupa (ewentualnie innych kości) – podejrzenie
szpiczaka pozakostnego
Biopsja tkanek dla rozpoznania szpiczaka
odosobnionego o umiejscowieniu pozakostnym
Badania cytogenetyczne, FISH, immunofenotypowe
Badanie PET
• „Serum free light chains analysis” – badanie
wolnych łańcuchów lekkich w surowicy
Badanie wolnych łańcuchów lekkich w
surowicy: FREELITE – korzyści:
•
•
•
•
•
Największa czułość badania diagnostycznego
Stosowanie i użycie jest aktualnie rekomendowane
w wielu poradnikach oraz zaleceniach towarzystw
naukowych
Wykrywa około 82% szpiczaków tzw. „niewydzielających”
Użycie pozwala wykryć pacjentów z MGUS mających
większe ryzyko progresji w pełno-objawowego szpiczaka
mnogiego
Dowody naukowe sugerują, iż badania moczu mogą być
wcale nie wykonywane, jeśli istnieje FREELITE
International Staging System (ISS)*
Stopień
zaawansowania
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Mediana
Ilość pacjentów czasu przeżycia
Wartości
/miesiące/
Beta-2-mikroglobulina
< 3,5 mg/dl
Albumina ≥ 3,5 g/dl
3,5 mg/dl
Albumina < 3,5 g/dl lub
3,5 – 5,5 mg/dl
5,5 mg/dl
*Greipp i wsp. Hematology J. 2003; 4, S42.
<
>
2401
62
3278
44
2778
29
Szpiczak mnogi w latach 1971-2006
n=2,981
Proportion surviving
1.0
0.8
P<0.001
0.6
Średnie przeżycie
44.8 mięsięcy
0.4
Średnie przeżycie
29.9 miesięcy
0.2
Diagnoza po 1996
Diagnoza przed 1996
0.0
0
20
40
60
80
100
120
Czas od rozpoznania (miesiące))
Kumar i wsp.: Blood 111:2516, 2008
140
LECZENIE SZPICZAKA MNOGIEGO
Zmieniające się opcje terapeutyczne u chorych
de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim
z
Wyleczenie?
coraz
przeżycia
Choroba przewlekła
dłuższe
Nowe leki
VELCADE
VELCADE
Revlimid
Revlimid
THAL
THAL
THAL
THAL
BISPH
BISPH
BISPH
BISPH
allo
Miniallo
Miniallo
Miniallo
SCT
HDC
VAD
sterydy
RAD
MP
SCT
HDC
VAD
sterydy
RAD
MP
SCT
HDC
VAD
sterydy
RAD
MP
SCT
HDC
VAD
sterydy
RAD
MP
1970–80
1990
2000
2010?
Paliacja
sterydy
RAD
MP
1950–60
Nowe leki:
HDAC inhibitors (Tubacin,
Vorinostat), hsp-90 inhibitors,
VEGF inhibitors, p38 MAPK
inhibitors, Akt inhibitor
(Perifostine), mTOR inhibitor
(Rapamycin) oraz inne
VELCADE = Bortezomib
Revlimid = Lenalidomide
BISPH = Bisfosfoniany
THAL = Thalidomide
SCT = Stem cell transplantation
HDC = High-dose chemo
VAD = Vincristine, doxorubicin,
dexamethasone
RAD = Radioterapia
MP = Melphalan + prednisone
WYLECZYĆ CZY KONTROLOWAĆ SZPICZAKA ? PYTANIA
WCIĄŻ BEZ JEDNOZNACZNEJ ODPOWIEDZI
Bortezomib – mechanizm działania
zastosowanie w szpiczaku mnogim
i
Aktywność Lenalidomidu w szpiczaku mnogim
Wpływ Lenalidomidu na komórki szpiczakowe w szpiku kostnym
Blokowanie
Naczynia szpiku kostnego
Komórki zrębu
szpiku kostnego
Stymulacja
VEGF
Lenalidomide
IL-6
VEGF
Lenalidomide
Komórki MM
Zatrzymanie
wzrostu
Lenalidomide
Komórki NK
Apoptoza
IL-2
IFN-γ
Lenalidomide
Limfocyty T
Badanie włoskiej grupy GIMEMA
PAD-MEL100-LP-L
PBSC Mobilization
(Cyclophosphamide+G-CSF)
PAD
4 cycles
2 cycles
MEL-100
ASCT
LP
2 cycles
4 cycles
L
PAD = Bortezomib+Pegylated Doxorubicin+Dexamethasone; MEL100 = Melphalan100 mg/m2;
LP = Lenalidomide + Prednisone; L= Lenalidomide
PAD
21-day cycle
1
4
8
11
B
B
B
B
21
PLD
DEX*
B = Bortezomib 1.3 mg/sqm; PLD = Pegylated Doxorubicin 30 mg/m2; DEX = Dexamethasone 40 mg/day
*DEX days 1-4, 8-11, 15-18 on cycle 1
Schemat leczenia
28-day cycle
Len-Pred: KONSOLIDACJA
1
21
28
LENALIDOMIDE 25 mg/day
PREDNISONE 50 mg/every other day
28-day cycle
Len: PODTRZYMANIE
1
LENALIDOMIDE 10 mg/day
21
28
ODPOWIEDZI
PAD-MEL100 vs MEL100-LP vs MEL100-LP-L
MEL100LP*
n=56
PADMEL100*
n=77
80
70
70
50
60
87 %
43
% of patients
% of patients
60
44
40
80
89 %
70
59
50
40
30
40
30
30
20
20
20
10
1
0
CR VGPR
*Per protocol
PR
SD
PD
22
9
10
0
73
50
30
12
95 %
60
% of patients
80
MEL100LP-L*
n=40
2
0
10
5
0
0
0
SD
PD
0
CR
VGPR PR
SD
PD
CR VGPR
PR
PORÓWNANIE ODPOWIEDZI
PAD-MEL100 vs VAD-MEL200
MEL100LP-L*
n=40
95 %
80
DAVMEL200
n=124°
80
73
70
70
60
% of patients
% of patients
60
50
40
30
22
20
10
0
*Per protocol
40
PR
44
37 %
30
20
5
CR VGPR
50
22
15
18
10
0
0
SD
PD
1
0
CR
VGPR PR
SD
PD
°Historical control – Palumbo et al. Blood 2007;108 [abs727]
Rajkumar - badanie ECOG E4A03: RD vs Rd
Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dex. versus lenalidomide plus low-dose
dex. in newly diagnosed myeloma (E4A03), a trial coordinated by the ECOG:
Analysis of response, survival, and outcome with primary therapy and with
SCT
Median Follow-up 36 Months
3 Year OS = 75%
VGPR within 4 Cycles 42
Landmark analysis:
vs 24% (Rd vs RD)
4 cycles only
4 cycles and SCT
no SCT, cont. Rd/RD
3 year OS = 50%
3 year OS = 92%
3 year OS = 79%
(OR=91%, CR=22%, CR& VGPR = 57%)
Overall IIT Analysis shows TTP = 26 months, with SCT =>30 months
Badanie IFM2005/01: Bz + Dex vs VAD
u de novo pacjentów z MM
Stratified by
cytogenetics, β2microglobulin level
Untreated MM pts
≤ 65 yrs of age
(N = 482)
4 cycles
VAD
28 d/cycle
VAD
28 d/cycle
Bz/dex
21 d/cycle
Bz/dex 21
d/cycle
DCEP
Two 28-d
cycles
DCEP
Two 28-d
cycles
Melphalan
200 mg/m2 +
ASCT*
*Second ASCT or reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation if < VGPR.
•
VAD: vincristine 0.4 mg/m2 + doxorubicin 9 mg/m2 d 1-4 continuous infusion;
dex 40 mg d 1-4 (cycles 1-4) and d 9-12, 17-20 (cycles 1-2)
•
Bz/dex: bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, and 11; dex 40 mg d 1-4 (cycles 1-4) and d 9-12
(cycles 1-2)
•
DCEP: dex 40 mg d 1-2; cyclophosphamide 15 mg/m2, etoposide 400 mg/m2,
and cisplatin 10 mg/m2 d 1-4 continuous infusion
Harousseau JL, et al. ASH 2008. Abstract.
Badanie IFM2005/01: wyniki
•
•
•
•
Preliminary results: higher
CR + VGPR rates with bz/dex
compared with VAD after
induction and after ASCT[1]
Updated results confirmed by
independent review response
committee and include OS
and PFS data[2]
Higher response rates with
bz/dex compared with VAD
post induction therapy[2]
Post induction response rates
were significantly higher with
bz/dex than with VAD across
all prognostic subgroups[2]
Response VAD
Bz/Dex (±
to
(± DCEP) DCEP)
Induction, (n = 242) (n = 240)
%
p Value
≥ VGPR
16
39
< .0001
1
6
.0109
7
15
.0035
≥ PR
65
82
< .0001
MR + SD
28
13
--
PD
4
5
--
Death
3
0.5
--
• CR
• CR + nCR
1. Harousseau JL, et al. ASCO 2008. Abstract 8505.
2. Harousseau JL, et al. ASH 2008. Abstract.
Badanie IFM2005/01: wyniki
Outcome
Best
response, %
• ≥ VGPR
• CR + nCR
VAD
Bz/Dex (±
(± DCEP)
DCEP)
P
Value
•
•
< .0001
47
32
68
39
< .0001
2-yr PFS, %
60
69
.0115
Median PFS
duration, mos
28
Not
reached
--
2-yr OS, %
88
90
.4689
•
Bz/dex treatment associated
with higher rates of PFS but
not OS
Toxicities (including
hematologic) during
induction therapy were
similar between treatment
arms
Higher incidence of PN in
bz/dex treatment arms, but
toxicity was manageable
 Grade 2: 8% vs 18% (P = .002)
 Grade 3/4: 2% vs 7% (P = .008)
Harousseau JL, et al. ASH 2008. Abstract.
P. Sonnefeld – badanie grupy Hovon-65:
indukcja PAD vs VAD
First Analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 Randomized Phase
III Trial Comparing Bortezomib, Adriamycine, Dexamethasone
(PAD) Vs VAD as Induction Treatment Prior
to High Dose Mel (HDM) in Patients with nnMM
PAD/Vmain vs VAD/Tmain , n=300
Results
•
•
Induction response:
•
•
•
•
PN:
29 vs 23% (Gr2 13%vs17%, Gr3/4 =16% vs 6%)
GI:
38 vs 30%
Fatigue:
29 vs 26%
SC collection 100% successful with PAD
Post SCT:
>VGPR 42 vs 15%, CR 5 vs 1%
>VGPR 80 vs 50%, CR 23 vs 9%
Mateos - VMP vs VTP
Bortezomib (Velcade)-Melphalan-Pred. (VMP) Versus Velcade-Thalidomide-Pred.
(VTP) in Elderly Untreated MM Patients: Which Is the Best Partner for Velcade:
An Alkylating or An Immunomodulator Agent?...
•
•
•
•
•
•
•
•
VMP n = 130, VTP n=130
ORR 81 vs 81%,
CR IF-ve 22 vs 27%, prolonged trmt improved CR
Cyto high risk: with VMP n.s., with VTP sign. worse CR IFOS 2y 88 vs 93% n.s.
With “light“* VMP only 5% >Gr3 PNP vs 9% (but n.s. diff.)
VMP higher infection rate, 7 vs 1% sign. -> antibiot. prophyl. needed
discont. 17 vs 8%
*Velcade light was the term used by presenters to describe the reduced schedule of bortezomib to 9 x 5 weekly cycles of 1.3mg/m2 given on days
1,8,15 & 22. This was used in Mateos study #651 and Palumbo study #652 as a way of reducing Peripheral Neuropathy.
Lenalidomide, Bortezomib oraz Dexamethasone u
pacjentów z de novo zdiagnozowanym szpiczakiem
mnogim: wysoka skuteczność leczenia w grupie
wysokiego ryzyka – uaktualnienie danych z I/II fazy
badań klinicznych
Paul Richardson,1 Sagar Lonial,2 Andrzej Jakubowiak,3 Sundar Jagannath,4 Noopur Raje,5
David Avigan,6 Irene Ghobrial,1 Robert Schlossman,1 Amitabha Mazumder,4 Nikhil Munshi,1
David Vesole,4 Robin Joyce,6 Deborah Doss,1 Diane Warren,1 Stephen Hayes,1 Sarah Kaster,5
Carol Delaney,6 Marisa Lauria,6 Constantine Mitsiades,1 Teru Hideshima,1 Robert Knight,7
Dixie-Lee Esseltine,8 and Kenneth Anderson1
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 2Winship Cancer Institute, Atlanta, GA; 3University of Michigan
Comprehensive Cancer Center, Michigan, MI; 4St. Vincent's Comprehensive Cancer Center, New York, NY;
5
Massachusetts General Hospital, Boston, MA; 6Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA;
7
Celgene, Inc., Summit, NJ and 8Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA.
1
Połączenie leczenia
i jego powód w szpiczaku mnogim
IMiDs, Bortezomib
Dex
Mitochondria
NF-κB
Cytochrome-c
Caspase-8
Alkylators
Anthracyclines
Bortezomib
Smac
Caspase 9
Caspase-3
PARP
Apoptoza komórek nowotworowych
Apoptoza komórek nowotworowych
Richardson PG , Mitsiades CS, Hideshima T, Anderson KC: Expert Review of AntiCancer Therapy. 2008;8:1053.
Protokół badania
Aż do 8 cykli liczących 21 dni*
1 2
Bz
Dex
4 5
Bz
Dex
8
9
Bz
Dex
11
12
14
21
Bz
Dex
Lenalidomide
*Dex, 40 mg/dzień w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 oraz 12; 20 mg, w cyklach 5–8;
zmniejszeni z 20 mg na 10 mg w cyklach 1–4/5–8 w zależności od toksyczności
•
•
•
•
Pacjenci z odpowiedzią ≥PR mogli przejść do procedury ASCT po ≥4 cyklach
Po 8 cyklach terapia podtrzymująca u pacjentów odpowiadających na leczenie
obejmowała podawanie raz w tygodniu Bz i Dex
Leczenie przeciwzakrzepowe obejmowało aspirynę w dawce 81 lub 325 mg
dziennie
Obowiązkowe leczenie przeciwwirusowe przeciwko Herpes Zoster
Całkowita odpowiedź (n=65)
• Najlepsza odpowiedź (EBMT/UC) u 65 analizowanych pacjentów*:
 17 CR
(26%)
 12 nCR (18%)
 36 PR
(55%)
- 20 VGPR (30%)
• Całkowita odpowiedź, ≥PR: 100%
• ≥VGPR: 74%
• CR/nCR: 44%
*
dane z listopada 2008
Wnioski
•
Terapia Len/Bz/Dex jest związane z wysoką i trwałą
odpowiedzią oraz jest dobrze tolerowane u pacjentów
z de novo szpiczakiem, remisja jest niezależna od
cytogenetyki oraz zaawansowania choroby wg ISS
 ORR 100%
•
Optymalne dawki leków to:
Len 25 mg, Bz 1.3 mg/m2, Dex 20 mg
•
Toksyczność terapii była niska – jedynie 2 osoby
z polineuropatią w stopniu G3 (3%) oraz 3 osoby
z powikłaniami zakrzepowymi DVT (4%)
•
Mobilizacja komórek macierzystych do auto
przeszczepienia była skuteczna u większości chorych
(22 na 24 osoby)
Faza I/II – badanie EVOLUTION: VDCR
u pacjentów de novo: wstępne
wyniki
•
Phase I trial design
Dose escalation of cyclophosphamide: up to 8 21-d cycles
1
Bz
4
8
Bz
Bz
Dex
Dex
Cyc
Cyc
11
14
21
15
Bz
Dex
Lenalidomide
Maintenance therapy: up to four 42-d cycles
1
Bz
8
15
22
Bz
Bz
Bz
42
Kumar S, et al. ASH 2008. Abstract 93.
•
•
Prophylactic antibiotics, acyclovir, and anticoagulants permitted
ASCT permitted in eligible patients after 4 cycles
EVOLUTION: Faza I wyniki u 25 pacjentów
Odpowiedź, n (%)
Pacjenci
(N = 25)
sCR
5 (20)
≥ CR
9 (36)
≥ VGPR
17 (68)
≥ PR
25 (100)
ORR 100%
• Median treatment duration: 6 cycles (range: 3-12)
EVOLUTION: Faza II badanie trwa –
wyniki ASH 2009 rok
Indukcja
Pts with previously
untreated MM with
measureable
disease
VDR
Bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, 11 +
Dex 40 mg/d d 1, 8, 15 +
Len 25 mg d 1-14
Podtrzymanie
VDCR
Bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, 11 +
Dex 40 mg/d d 1, 8, 15 +
Len15 mg d 1-14 +
Cyc 500 mg/m2 d 1, 8
Bz
1.3 mg/m2
d 1, 8, 15, 22
VDC
Bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, 11 +
Dex 40 mg/d d 1, 8, 15 +
Cyc 500 mg/m2 d 1, 8
Eligible patients may undergo ASCT after 4 cycles
Badanie VISTA III fazy: Bortezomib plus MP
versus MP u chorych de novo
ze szpiczakiem mnogim
Jesús F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4
Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo,9
Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin
Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin
Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson,15
for the VISTA-MMY-3002 trial investigators
Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Würzburg, Germany;
3
SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece;
5
Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Münster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech
Republic; 8University La Sapienza, Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital,
Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology &
Transfusiology, Russian Federation; 13Myeloma Study Group Belgian Hematological Society, Belgium; 14People’s
Hospital, Peking University, China; 15Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA; 16Millennium Pharmaceuticals, Inc.,
Cambridge, USA; 17Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C., Raritan, USA; 18Johnson &
Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium
1
•
Leczenie MP było do niedawna złotym standardem i obowiązywało
przez wiele lat u chorych z MM nie kwalifikujących się do ASCT
 CR przy leczeniu MP: <4%1–4
 Średnie OS przy MP to: 29–37 miesięcy1–3
•
Bortezomib: znacząca aktywność w monoterapii
u chorych z opornym/nawrotowym MM5,6
 In vitro synergizm działania w połączeniu z lekami takimi jak melphalan7
•
Badanie I/II fazy prowadzone przez grupę PETHEMA/GEM
pokazało że połączenie bortezomibu z MP (VMP)
skutkuje szybkimi i trwałymi odpowiedziami8,9
 89% ≥PR z 32% CR
 TTP wyniosło 27.2 miesiecy8
 OS było 85% (vs 38% dla historycznej grupy MP) w ciągu 38 miesięcy9,10
• Średnie OS nie zostało jeszcze osiągnięte reached8
 Leczenie VMP było dobrze tolerowane i trwało średnio 9 months8
1. Palumbo et al. Lancet 2006;367:825-3.
2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218.
3. Myeloma Trialists’ Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42.
4. Waage et al. Blood 2007; 110: Abstract 78.
5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609.
6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487.
7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136.
8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72.
9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5.
10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64.
Protokół badania
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
VMP
Cycles 1–4
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV, d 1,4,8,11,22,25,29,32
Melphalan 9 mg/m2 IV, and prednisone 60 mg/m2 IV,
d 1–4
Cycles 5–9
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV, d 1,8,22,29
Melphalan 9 mg/m2 IV and prednisone 60 mg/m2 IV,
d 1–4
9 x 6-week cycles (54 weeks) in both arms
MP
Cycles 1–9
Melphalan 9 mg/m2 IV and prednisone 60 mg/m2 IV,
d 1–4
• Stratification: β2-microglobulin, albumin, region
▶Primary
end point: TTP
▶Secondary end points:
CR rate, ORR, time to
response, DOR, time to
next therapy, OS, PFS,
QoL (PRO)
VISTA wstępna analiza: zdecydowanie lepsze
odpowiedzi w ramieniu VMP vs MP
VMP
MP
p-value
71
35
<10-3
30
4
<10-3
Median time to first response*, months
1.4
4.2
<10-3
Median time to CR*
4.2
5.3
<10-3
All responders
19.9
13.1
Patients achieving CR
24.0
12.8
Best response by EBMT criteria
Overall response rate (ORR), %
Complete response (CR)*
Median duration of response (DOR), months
*Medians shown for responding patients; p-values based on total study population; CR by International Uniform Response
Criteria for VMP vs MP was 33% vs 4%, p<10-3
San Miguel et al. N Engl J Med. 2008; 359:906-17.
OS: potwierdzona korzyść po terapii VMP
~36% redukcja ryzyka śmierci w ramieniu VMP
100
VMP
MP
90
Subjects w/o event (%)
80
70
60
50
40
Median follow-up=25.9 months
VMP: median OS not reached (75 deaths); 3-year OS rate=72%
MP: median OS not reached (111 deaths); 3-year OS rate=59%
HR=0.644, p=0.0032
30
20
10
0
▶
▶
0
2
4
6
8
10
12 14
16
18 20 22 24
Time (months)
26
28 30 32
34
36 38 40
43% of MP patients who received subsequent therapy received
bortezomib upon progression
Patients received bortezomib >4 cycles:
OS at 1 & 2 years: 98.5% & 89%
TTP
100
80
Age <75 years
Age ≥75 years
60
40
Age <75 years (N=237): 23.1 months (59 events)
Age ≥75 years (N=107): not reached (24 events)
HR=0.956 (95% CI: 0.579, 1.579), p=0.86
20
0
0
2
4
6
Survival distribution
function
Age ≥75 vs
<75 years1
Subjects without
event (%)
VMP: dobra skuteczność u pacjentów
ze złymi czynnikami prognostycznymi
OS
1.00
0.75
Age <75 years
Age ≥75 years
0.50
Age <75 years (N=237): median not reached (44 events)
Age ≥75 years (N=107): median not reached (31 events)
HR=1.572 (95% CI: 0.975, 2.535), p=0.0614
0.25
0.00
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
0
4
8
12
80
CrCI ≥60 mL/min
CrCI <60 mL/min
60
40
CrCI ≥60 mL/min (N=159): 21.7 months (43 events)
CrCI <60 mL/min (N=185): median not reached (40 events)
HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09
20
0
0
2
4
6
function
Subjects without
event (%)
CrCl <60 vs
≥60 mL/min2
100
0.75
Standard risk
High risk
60
40
Standard risk (N=142): 23.1 months (34 events)
High risk (N=26): 19.8 months (7 events)
HR=1.297 (95% CI: 0.55, 3.06), p=0.55
20
0
0
2
4
6
28
32
36
0.50
CrCI ≥60 mL/min (N=159): median not reached (31 events)
CrCI <60 mL/min (N=185): median not reached (44 events)
HR=1.205 (95% CI: 0.725, 2.005), p=0.4714
0.25
0.00
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
Time (months)
function
Subjects without
event (%)
80
24
CrCI ≥60 mL/min
CrCI <60 mL/min
Time (months)
High-risk
(t(4;14),
t(14;16), del 17p
vs standard-risk
cytogenetics by
FISH
20
1.00
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
100
16
Time (months)
Time (months)
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Time (months)
1. Abstract submitted for presentation in full for IMW, 2009.
2. Poster presented at ASH 2008: Dimopoulos et al. Blood 2008;112:Abstract 1727.
1.00
0.75
Standard risk
High risk
0.50
Standard risk (N=142):median not reached (29 events)
High risk (N=26): median not reached (6 events)
HR=1.104 (95% CI: 0.444, 2.743), p=0.8311
0.25
0.00
0
4
8
12
16 20 24
Time (months)
28
32
36
Wnioski
•
•
•
•
Dłuższa obserwacja potwierdza, iż VMP znacząco wydłuża przeżycie w porównaniu
do MP oraz wykazuje wyższą skuteczność w zakresie tzw. punktów końcowych
badania:
 Trwała kliniczna korzyść po terapii VMP, wyrażająca się w TTNT oraz TFI,
u wszystkich pacjentów
 Trwały kliniczny zysk po terapii VMP u starszych pacjentów oraz chorych
z niewydolnością nerek
Pacjenci mogą być skutecznie:
 Leczeni dalej z wykorzystaniem leków immunomodulujących oraz
 Ponownie poddani terapii bortezomibem
VMP jest terapią dobrze tolerowaną:
 Działania uboczne są możliwe do opanowania oraz zabezpieczenia
Uaktualnione wyniki badania VISTA potwierdzają, iż VMP jest nowym standardem
leczenia dla chorych z MM nie kwalifikujących się do terapii wysoko-dozowanej,
na podstawie najwyższego poziomu wg EBM1
1. Anderson et al. Leukemia 2008;22:231-9.
Dodanie THALIDOMIDU do VMP zdecydowanie
poprawia odpowiedź u starszych chorych z MM
– badanie grupy włoskiej – A. Palumbo
• Leczenie pierwszo-liniowe bortezomibem,
•
•
melfalanem, prednisonem i talidomidem (VMPT)
wiąże się ze znacząco lepszymi odpowiedziami
w porównaniu do terapii VMP
Randomizowane badanie wieloośrodkowe III fazy
Podanie bortezomibu 1x w tygodniu zdecydowanie
poprawia powikłania związane z polineuropatią
PROTOKÓŁ BADANIA
ODPOWIEDŹ
Estimated Outcome at Year 3, %
VMPT
(n = 177)
VMP
(n = 177)
p Value
PFS
74
70
.28
OS
88
87
.75
Time to next therapy
80
78
.56
Response
VMPT
(n = 177)
VMP
(n = 177)
ORR
87
82
•CR*
•Very good PR*
•PR
39
21
16
24
32
37
SD
6
16
PD
2
0
*p<.001
MPR vs MEL200
propozycja badania grupy GIMEMA
Diagnosis
4 RD cycles
PBSC
harvest
random
A: 6 MPR cycles
Len
no
MEL200
B: 1-2 MEL200 cycles
Len
no
Conventional chemotherapy
Lenalidomide w monoterapii u chorych z nawrotowym & opornym MM
N =222 patients w ith relapsed & refractory M M
80%
60%
48%
O S 23.2 m onths
40%
24%
PFS 4.9 m onths
20%
18%
2%
0%
CR
PR
MR
SD
Richardson et al Blood 2009
Lenalidomide + Dexamethasone
w opornym/nawrotowym MM
(Badania MM-009 i MM-010 III faza )
North American MM-009 (48 centres USA, Canada)
International MM-010 (50 centres Europe, Australia, Israel)
Inclusion criteria
• ≤ 3 prior therapies
• No Dex resistance
• Normal hepatic and
renal function
Len 25 mg days 1–21
Placebo days 22–28
Dex 40 mg days 1–4,
9–12, 17–20
Continue
until PD
× 4 courses
Same, except
Dex days 1–4
Placebo
Placebo days
days 1–28
1–28
Dex
Dex 40
40 mg
mg days
days 1–4,
1–4,
9–12,
9–12, 17–20
17–20
Primary end-point: TTP (by Bladé criteria)
Secondary end-points: OS, RR, safety, 1st skeletal-related event, PS
Additional stratification by β2M concentration (≤ 2.5 mg/ml vs > 2.5 mg/ml), prior transplant
(0 vs ≥ 1), and prior MM treatment regimens (< 1 vs ≥ 1)
Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.
Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.
MM-009 i MM-010:
ODPOWIEDZI
Odpowiedzi wg kryteriów EBMT
60
40
61.0*
*p < 0.001
46.9
19.9*
20
0
CR
PR + nCR (> 50%)
80
14.1
Response rate (%)
Response rate (%)
80
60
Len + Dex
Dex
(n = 177) (n = 176)
MM-009 (Weber)
*p < 0.001
40
44.3
24.0*
20
20.6
19.3
0.6
60.2*
15.9
0
3.4
Len + Dex
Dex
(n = 176) (n = 175)
MM-010 (Dimopoulos)
Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.
Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.
Obserwacja w badaniach III fazy MM-009 & MM-010
Przeż ycie w olne od zdarzeń
D im opoulos etalLeukem ia 2009
Obserwacja w badaniach III fazy MM009 & MM010
C ałkow ite przeż ycie
D im opoulos etalLeukem ia 2009
Receptory na komórce szpiczakowej
i nowe leki w badaniach klinicznych
Nowe leki działające na receptory obecne na komórce szpiczakowej
Nowe inhibitory proteasomów
POMALIDOMIDE W SZPICZAKU MNOGIM
mSMART – INDYWIDUALIZACJA TERAPII!!!
Wysokie ryzyko (25%)
FISH
 Del 17p t(4;14)
 t(14;16)
del 13
Hypodiploidia
PCLI >3%
Standardowe ryzyko (75%)**
Wszystkie inne, włączając:
 Hyperdiploidia
 t(11;14)
 t(6;14)
**Niskie ryzyko gdy β-2 microglobulina > 5.5 (bez niewydolności nerek)
lub LDH > powyżej normy i może to być też wysokie ryzyko.
www.msmart.org
PACJENCI ZE SZPICZAKIEM ZAKWALIFIKOWANI
DO PROCEDURY PRZESZCZEPOWEJ - mSMART
PACJENCI ZE SZPICZAKIEM BEZ MOŻLIWOŚCI
KAWLIFIKACJI DO PRZESZCZEPU - mSMART
ACTA HAEMATOLOGICA POLONICA, 2009, 40, 3, 753-782
Szpiczak mnogi
Klinika Hematologii
Klinika Nefrologii
Klinika Ortopedii
MM
Klinika Onkologii
Klinika Radioterapii
WWW.SZPICZAK.ORG
FUNDACJA
CENTRUM
LECZENIA
SZPICZAKA
W
KRAKOWIE JEST
OD LIPCA 2009
ROKU
ORGANIZACJĄ
POŻYTKU
PUBLICZNEGO
Polskiego Towarzystwa Hematol
ogów i Transfu
Katedra i Klinika Hematologii CollegiumMediumUJ w Krakowie
Oddział Krakowski
zjol ogów
KONSULTANT WOJEWÓDZKI D/S HEMATOLOGII PROF. A.B. SKOTNICKI
„FUNDACJA CENTRUMLECZENIA SZPICZAKA”
zapraszają
w dniu
do sali bibliotecznej w Klinice Hematologii
23 listopada
2009 roku
www.szpiczak.org
SU ul. Kopernika 17
(poniedziałek)
o godzinie 16.00
na wykład y, które wygłos zą:
dr med.
Katarzyna Pudełek
z Instytut u Onkologii w Krakowie
„Radioterapia terapeutyczna
i paliatywna w szpiczaku mnogim”
oraz
dr hab. med.
Krzysztof Krzemieniecki
z Zakładu Chemioterapii Szpitala Uniwersyteckiego
w Krakowie
"Leczenie p -bólowe
w szpiczaku mnogim”
PROWADZENIE: prof. A.B. SKOTNICKI
Za uczestnictwo w
wykładach
przysługują 3 punkty edukacyjne
*
PO ZAKOŃCZENIU SPOTKANIA ZAPRASZAMY NA POCZĘSTUNEK
*Na podstawie rozporządzenia Ministra
Zdrowia z 6 paźd ziernika 2004 roku w sprawie sposobu dopełniania obowiązku
doskonalenia zawodowego lekarzy i lekarzy dentystów.
PRZESZŁE SPOTKANIA W RAMACH DZIAŁALNOŚCI CENTRUM LECZENIA SZPICZAKA
DATA
11.01.2010
15.02.2010
15.03.2010
19.04.2010
17.05.2010
październik
2010
GODZINA
16:00
MIEJSCE
Klinika
Hematologii
CM UJ
TEMAT WYKŁADU
Znaczenie badań PET
CT w diagnostyce
szpiczaka
PRELEGENT
-
dr med.
Bogdan
Małkowski
Zakład Medycyny Nuklearnej
CentrumOnkologii w
Bydgoszczy
dr med.
Iwona
Chmielarczyk
Koszykowska
Klinika
Hematologii
CM UJ
Leczenie paliatywne i
opieka nad
chorymw
stanie terminalnym
Klinika
Hematologii
CM UJ
Prof. dr hab
Undas
16:00
Powikłania
zakrzepowo
-zatorowe
oraz inne zaburzenia
hemostazy w
szpiczaku
mnogim
16:00
Klinika
Hematologii
CM UJ
Zmiany
immunologiczne oraz
zaburzenia odporności
u pacjentów
ze szpiczakiemmnogim
dr med.
Krzysztof
Suchnicki
Możliwości stosowania
suplementówdiety
(resweratrol i inne
preparaty ziołowe) w
szpiczaku mnogim
Prof. dr hab. med.
ZbigniewJaneczko
16:00
Klinika
Hematologii
CM UJ
Kl inika
Hematologii
CM UJ
Newparadigmin the
therapy of multiple
myeloma patients
Prof.
16:00
Oddział Opieki
Paliatywnej
5 Wojskowy Szpital Kliniczny w
Krakowie
. med.
Zakład Kardiologii
Doświadczalnej
Instytut Kardiologii CM UJ w
Krakowie
Dolnośląskie Centrum
Transplantacji Komórkowych
we Wrocławiu
Katedra i Zakład
Farmakognozji Wydział
Farmaceutyczny CM UJ w
Krakowie
Paul Richardson
Harvard, Boston, USA
Anetta
FUNDACJA CENTRUM LECZENIA
SZPICZAKA W KRAKOWIE W 2010
roku PLANUJE WYDANIE KSIĄŻKI pt.
„SZPICZAK MNOGI –
KOMPLEKSOWA TERAPIA”.
MONOGRAFIA BĘDZIE
PRZEZNACZONA DLA LEKARZY,
PACJENTÓW, ICH RODZIN
I OSÓB ZAINTERESOWANYCH
SZPICZAKIEM MNOGIM.
Jaka jest przyszłość chorych na szpiczaka mnogiego
w Polsce w 2009 roku?
• Należy zwiększyć dostępność do leków, które
•
•
•
powinny być na stałe używane: THALIDOMIDE,
VELCADE, REVLIMID, CAELYX oraz inne.
Powinno się wydłużać remisje oraz ulepszać
jakość życia chorych (np. zabiegi vertebroplastyki)
Należy zwiększyć dostępność do różnych
wieloośrodkowych randomizowanych badań
klinicznych
Wsparcie psychoonkologiczne oraz współpraca z
innymi specjalistami
Chory z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego powinien przede wszystkim:
•
•
•
Dbać o nerki (picie około 3000 ml płynów, unikanie leków
nefrotoksycznych np. Ibuprofen, używanie alternatywnych
środków kontrastowych przy badaniu przy pomocy
rezonansu magnetycznego i tomografii komputerowej)
Unikać infekcji (rodzina chorego powinna się regularnie
szczepić na grypę, należy myć ręce, banalna infekcja
może spowodować sepsę)
Wybrać sobie lekarza, który jest zorientowany w
optymalnym leczeniu choroby i jest na bieżąco odnośnie
nowych sposobów terapii (ważna jest też współpraca
z lokalnym nefrologiem, radioterapeutą, ortopedą
oraz innymi specjalistami)
PACJENCI ZE SZPICZAKIEM
Inhibitory AKT
APLIDIN
POMALIDOMIDE
Inhibitory HSP-90
CARFILZOMIB
VORINOSTAT
RESVERATROL
CNTO-328
LENALIDOMIDE
BORTEZOMIB
THALIDOMIDE
CAELYX
Melfalan Sterydy

Nowoczesne metody diagnozowania i leczenia szpiczaka mnogiego

Transkrypt

Podobne dokumenty