pobierz

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 4, str. 473–478
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
JACEK TRELIŃSKI, KRZYSZTOF CHOJNOWSKI
Rituximab w leczeniu opornej małopłytkowości immunologicznej u dwóch chorych z przewlekłą białaczką limfatyczną
Rituximab in therapy of refractory immune thrombocytopenia in
two patients with chronic lymphocytic leukemia
Z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Małopłytkowość uwarunkowana immunologicznie jest drugim pod względem częstości powikłaniem autoimmunogicznym występującym w przebiegu przewlekłej białaczki limfatycznej
(PBL). U chorych opornych na standardowe leczenie (steroidy nadnerczowe, wysokie dawki
immunoglobulin, splenektomia) do nowych metod terapii naleŜy deplecja limfocytów B przy
uŜyciu przeciwciała monoklonalnego anty- CD20. W pracy przedstawiono dwóch chorych z PBL
i oporną małopłytkowością immunologiczną leczonych rituximabem, a takŜe rituximabem
w skojarzeniu z chemio i RTG terapią. Ogółem zastosowano 8 cykli leczenia rituximabem uzyskując wzrost liczby płytek krwi > 50 G/l we wszystkich przypadkach. Czas od podania pierwszej dawki rituximabu do uzyskania remisji choroby wynosił od 1 do 8 tygodni (mediana 2 tygodnie). Remisja utrzymywała się od 1.5 do 22 tygodni (mediana 6.5 tygodni) przy czym najdłuŜszy efekt obserwowano po leczeniu skojarzonym.
SŁOWA KLUCZOWE: Małopłytkowość immunologiczna – Przewlekła białaczka limfatyczna –
Rituximab
SUMMARY
Immune thrombocytopenia (IT) is second common manifestation of autoimmune complications
in chronic lymphocytic leukemia (CLL). In patients resistant to standard care (corticosteroids, intravenous immunoglobulins, splenectomy) rituximab is a new option of treatment. We report two
CLL patients treated with rituximab or rituximab in combination with chemo and Rtg – therapy.
Eight cycles of rituximab was given and each time at least partial remission (platelet count > 50
G/l) was achieved. Time to response and duration of response were between 1– 8 weeks (median
2 weeks) and 1.5 –22 weeks (median 6.5 weeks) respectively. The longest duration of response
was observed after combined treatment.
KEY WORDS: Immune thrombocytopenia – Chronic lymphocytic leukemia – Rituximab
Powikłania autoimunologiczne występują się u około 25% chorych na przewlekłą
białaczkę limfatyczną (PBL) (1). Do najczęściej obserwowanych zalicza się niedokrwistość autoimmunohemolityczną oraz małopłytkowość uwarunkowaną immunologicznie (immune thrombocytopenia –IT). Szacuje się, iŜ ten rodzaj małopłytkowości
474 J. TRELIŃSKI, K. CHOJNOWSKI
dotyczy około 2–3 % chorych z PBL (2, 3). Dokładną ocenę epidemiologiczną, utrudnia jednak brak jednolitych kryteriów rozpoznania. Leczenie małopłytkowości immunologicznej w PBL stanowi powaŜne wyzwanie kliniczne, gdyŜ ze względu na brak
randomizowanych badań nie wypracowano dotychczas standardów postępowania. Do
typowych opcji terapeutycznych naleŜą: steroidy nadnerczowe, wysokie dawki doŜylnych immunoglobulin (IVIg), splenektomia czy leki cytostatyczne. Istnieją pojedyncze
doniesienia dotyczące zastosowania rituximabu u chorych z oporną na leczenie małopłytkowością immunologiczną w PBL. W pracy przedstawiono dwoje chorych z PBL
i IT u których podano odpowiednio 3 i 5 cykli leczenia z rituximabem.
OPIS PRZYPADKÓW
PRZYPADEK 1
Chory SW lat 50 pozostaje pod opieką Poradni Hematologicznej od kwietnia 2003
roku. Rozpoznano wówczas PBL w stopniu zaawansowania klinicznego Rai II. Po
rocznej obserwacji w związku z progresją choroby (wzrost leukocytozy, powiększenie
rozmiarów śledziony, małopłytkowość < 100 G/l) zastosowano chemioterapię wg.
programu FC. Leczenie przerwano po pierwszym cyklu z powodu rozwoju cięŜkiej
małopłytkowości (PLT 8 G/l) ze skazą krwotoczną. Badanie cytologiczne szpiku kostnego jak równieŜ dobra początkowa odpowiedź na leczenie steroidami wskazywały na
immunologiczne tło małopłytkowości. Ze względu na brak trwałej remisji po podaniu
prednizonu, wysokich dawek dexamethazonu i danazolu zdecydowano się na splenektomię, po której wystąpiła normalizacja liczby płytek krwi utrzymująca się przez 15
miesięcy.
W 04.2007 roku chory został przyjęty do Kliniki Hematologii z powodu masywnej
skazy skórno-śluzówkowej z liczbą płytek krwi 3 G/l. Zastosowano rituximab w dawce
375 mg/m2 raz w tygodniu (4 dawki) uzyskując wzrost liczby płytek do wartości 58 G/l
(częściowa remisja – PR) po 3 tyg. od podania pierwszej dawki. Chory pozostawał w
PR przez okres 20 tygodni. Następnie otrzymał jeszcze dwa cykle z rituximabem, po
których obserwowano jedynie krótkotrwałą remisję (Tabela 1). Chory jest obecnie po
zabiegu resplenektomii wykonanej z powodu wykrycia dodatkowej śledziony, a liczba
płytek krwi wynosi 225 G/l.
Tabela 1. Efekty leczenia rituximabem u chorego SW
Table 1. Effects of rituximab therapy in patient SW
Rituximab
Cykl I
Cykl II
Cykl III
Liczba dawek rituximabu
w cyklu
4
2
3
Czas do uzyskania PR/CR
(od 1 dawki)
PR – 3 tyg.
CR – 9 dni
CR – 12 dni
Czas trwania remisji
20 tyg.
2 tyg.
10 dni
* PR – częściowa remisja (liczba płytek > 50 G/l), CR – całkowita remisja (liczba płytek > 150 G/l)
Rituximab w leczeniu opornej małopłytkowości
475
PRZYPADEK 2
U chorej BP lat 57 rozpoznanie PBL ustalono w 1996 roku. Leczona była początkowo leukeranem, a następnie kladrybiną (2 CdA) i CHOP. Od 2002 roku u chorej
stwierdzono oporną na kortykosteroidy małopłytkowość immunologiczną. PoniewaŜ
nie udało się jej przygotować do splenektomii (brak wzrostu płytek po doŜylnych immunoglobulinach, winkrystynie, danazolu, cyklosporynie) zdecydowano się na radioterapię śledziony, po której obserwowano tylko przejściową poprawę hematologiczną.
W maju 2005 roku ze względu na pojawienie się objawów masywnej skazy krwotocznej włączono rituximab w typowej dawce w odstępach tygodniowych (łącznie 4
wlewy) – tabela 2. Osiem tygodni po pierwszej infuzji chora uzyskała częściową remisję (PLT 70-90 G/l), która utrzymywała się przez 2 miesiące. W tym czasie na podstawie wyników badań obrazowych stwierdzono znaczne powiększenie węzłów chłonnych jamy brzusznej. Po wykluczeniu zespołu Richtera zastosowano 6 cykli chemioterapii wg. schematu CHOP.
W marcu 2006 roku ze względu na znaczne nasilenie skazy krwotocznej po przygotowaniu rituximabem (wzrost liczby płytek krwi do 71 G/l) wykonano splenektomię
uzyskując pełną remisję małopłytkowości, która trwała 5 miesięcy. Następnie z powodu nawrotów małopłytkowości chora otrzymała jeszcze 3 cykle z rituximabem przy
czym w 2 przypadkach było to leczenie skojarzone z chemio i radioterapią. W chwili
obecnej pacjentka przebywa w Klinice z powodu objawów krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, a liczba płytek krwi wynosiła w dniu przyjęcia 2 G/l.
Tabela 2. Efekty leczenia rituximabem u chorej BP
Table 2. Effects of rituximab therapy in patient BP
Rituximab/Rituximab
w skojarzeniu
Cykl I
Cykl II
+ splenektomia
Cykl III
Cykl IV + COP
Cykl V + COP + RTG terapia
jamy brzusznej
Liczba dawek
rituximabu w cyklu
4
1
2
4
3
Czas do uzyskania PR/CR
(od 1 dawki)
PR - 8 tyg.
PR -2 tyg.
CR po splenektomii
PR - 1.5 tyg.
PR- 7 tyg.
PR - 1 tydz.
Czas trwania
remisji
8 tyg.
20 tyg.
2 tyg.
5 tyg.
22 tyg.
* PR – częściowa remisja (liczba płytek > 50 G/l), CR – całkowita remisja (liczba płytek > 150 G/l)
DYSKUSJA
Małopłytkowość immunologiczna jest niebezpiecznym powikłaniem PBL, gdyŜ
moŜe prowadzić do zagroŜenia Ŝycia chorych. Wyniki opublikowanych badań wskazują, iŜ IT moŜe być skutecznie leczona za pomocą kortykosteroidów, cyklosporyny
czy splenektomii, jednak u części chorych dochodzi do nawrotów opornych na konwencjonalną terapie ( 4–9).
476 J. TRELIŃSKI, K. CHOJNOWSKI
W 2001 roku Seipelt i wsp. opisali chorego z tansformacją prolimfocytarnej PBL
i towarzyszącym zespołem Evansa, który był skutecznie leczony za pomocą rituximabu (10). Od tego czasu przeciwciało anty-CD 20 było stosowane w pojedynczych
przypadkach powikłań immunologicznych PBL (AIHA, IT, aplazja czystoczerwonokrwikowa, choroba zimnych aglutynin, paraneoplastyczna pęcherzyca). Lek ten był
zazwyczaj stosowany w dawce 375 mg/m2 podawanej raz w tygodniu przez 4 tyg.,
a jego efektywność w leczeniu IT wynosiła około 60%, przy czym czas trwania remisji
nie przekraczał 17 miesięcy (1, 6, 7). Niektórzy badacze łączyli podawanie rituximabu
z kortykosteroidami lub lekami cytostatycznymi.
Większe doświadczenie kliniczne dotyczy stosowania rituximabu w małopłytkowości samoistnej (11–14). W 2007 roku Arnold i wsp. przedstawili metaanalizę 19
badań z udziałem 213 chorych na ITP leczonych rituximabem (11). Odsetek całkowitych remisji wynosił 43,6%, a odsetek chorych reagujących na leczenie (CR +PR) –
62,5%. Niestety nie udało się ustalić czynników pozwalających przewidzieć skuteczność leczenia rituximabem.
W prezentowanych przypadkach klinicznych zastosowano łącznie 8 cykli rituximabu w standardowej dawce 375 mg/m2 podawanej raz w tygodniu przez 1–4 tygodni.
U chorej BP ze względu na progresję PBL dwa cykle rituximabu skojarzono z chemioterapią wg schematu COP, a w jednym przypadku dodatkowo z radioterapią. Po
wszystkich cyklach z rituximabem uzyskano wzrost liczby płytek krwi przekraczający
50 G/l przy czym w 5 przypadkach (71,5%) obserwowano PR, a w 2 przypadkach
(28,5% CR). Po Ŝadnej infuzji nie stwierdzono powaŜnych objawów ubocznych.
Czas od podania pierwszej dawki rituximabu do uzyskania remisji choroby wynosił
od 1 do 8 tygodni (mediana 2 tygodnie) co jest zgodne z obserwacjami innych autorów (1, 13, 15, 16). Szybka zazwyczaj odpowiedź na rituximab sugeruje wysycenie
receptorów Fc na makrofagach jako jeden z moŜliwych mechanizmów prowadzących
do zmniejszonego niszczenia płytek krwi (17). Z kolei eliminacja limfocytów B i spadek produkcji przeciwciał mogą mieć wpływ na podtrzymanie korzystnego działania
rituximabu w dłuŜszym okresie czasu.
U opisanych chorych okresy remisji po rituximabie były krótkotrwałe i wynosiły
od 1,5 do 22 tygodni (mediana 6,5 tygodni). NajdłuŜszą remisje (22 tyg.) obserwowano po leczeniu skojarzonym. Podobny przejściowy efekt leczenia rituximabem występuje w ITP. Czas trwania odpowiedzi wg danych z literatury wynosi od 20 do
128 tyg. (mediana 39 tyg.), a więc jest znacząco dłuŜszy niŜ w przypadku naszych
chorych (13, 15, 18). MoŜna przypuszczać, iŜ leŜąca u podłoŜa choroba nowotworowa
w większym stopniu uszkadza mechanizmy immunologiczne niŜ ma to miejsce w ITP,
co przejawia się krótszą medianą czasu remisji. Potwierdzeniem tej teorii moŜe być
lepszy efekt terapii po leczeniu skojarzonym z chemio i radioterapią, co moŜe być
związane z większym niŜ w przypadku samego rituximabu niszczeniem klonu białaczkowego.
Interesujący jest takŜe fakt utrzymywania się skuteczności leczenia rituximabem
po kolejnych nawrotach małopłytkowości w prezentowanych przypadkach. Jest to
Rituximab w leczeniu opornej małopłytkowości
477
szczególnie istotne w sytuacjach wymagających przeprowadzenia procedur inwazyjnych.
Konieczne są dalsze badania zmierzające do ustalenia optymalnego sposobu stosowania rituximabu w małopłytkowości immunologicznej towarzyszącej PBL. Powinny one skupić się na ustaleniu optymalnej dawki, częstotliwości stosowania leku,
a takŜe określić rolę leczenia skojarzonego i ewentualnej terapii podtrzymującej. Niezwykle istotne jest takŜe wykrycie czynników pozwalających przewidzieć skuteczność
leczenia rituximabem.
PIŚMIENNICTWO
1. Hamblin TJ. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. Sem in Oncol 2006;
33: 230-239.
2. Diehl LF, Ketchum LH. Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune
hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol 1998; 25: 8097.
3. Hamblin TJ, Oscier DG, Young BJ. Autoimmunity in chronic lymphocytic leukaemia. J Clin
Pathol 1986; 39: 713-716.
4. Cortes J, O’Brien S, Loscertales L et all. Cyclosporin A for the treatment of cytopenia associated
with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2001; 92: 2016-2022.
5. Rubinstein DB, Longo DL. Peripheral destruction of platelets in chronic lymphocytic leukemia:
recognition, prognosis and therapeutic implications. Am J Med. 1981; 71: 729-732.
6. Hedge UP, Wilson WH, White T et all. Rituximab treatment of refractory fludarabine-associated
immune thrombocytopenia in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: 2260-2262.
7. Zaja F, Vianelli N, Sperotto A et al. Anti- CD20 therapy for chronic lymphocytic leukemiaassociated autoimmune diseases. Leuk Lymphoma 2003; 44: 1951-1955.
8. Ammatuna E, Marino C, Mitra ME et all. Successful treatment of steroid resistant autoimmune
thrombocytopenia associated with chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab. Eur J Haematol
2004; 73: 225-226.
9. Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of autoimmune cytopenias. Eur J Haematol 2004;
72: 79-88.
10. Seipelt G, Bohme A, Koschmieder S et all. Effective treatment with rituximab in a patient with refractory prolymphocytoid transformed B-chronic lymphocytic leukemia and Evans syndrome. Ann Hematol 2001; 80: 170-173.
11. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA et all. Systematic review: efficacy and safety of rituximab
for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007; 146: 25-33.
12. Treliński J. Współczesne metody leczenia immunotrombocytopenii samoistnej. Acta Haematol
Pol 2006; 37: 93-101.
13. Schweizer C, Reu FJ, Ho AD et al. Low rate of long-lasting remissions after successful treatment
of immune thrombocytopenic purpura with rituximab. Ann Hematol 2007; 86: 711-717.
14. Giagounidis AN, Anhuf J, Schneider P et all. Treatment of relapsed idiopathic thrombocytopenic
purpura with the anti CD 20 monoclonal antibody rituximab: a pilot study. Eur J Haematol 2002; 69: 95100. 7.
15. Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV et all. Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults.Haematologica. 2005; 90: 1273-4.
16. Kisiel E, Seferyńska I, Chełstowska M i wsp. Zastosowanie rituximabu w leczeniu cytopenii autoimmunologicznych – przypadki kliniczne. Acta Haematol Pol 2006; 37: 255-264.
478 J. TRELIŃSKI, K. CHOJNOWSKI
17. Introna M, Golay J, Barbui T. Rituximab: a new therapeutic tool for primary immune thrombocytopenic purpura ? Haematologica 2003; 88: 482-484.
18. Schanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC et all. Rituximab for immune cytopenias in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune haemoltic anaemia, and evans syndrome. Mayo Clinic
2003; 78: 1340-1346.
Praca wpłynęła do Redakcji 15.10.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 26.11.2007 r.
Adres Autorów:
Kliniki Hematologii Uniwersytet Medycznego w Łodzi
Ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź, Polska
Tel. +(48)42 6895191
Fax +(48)42 6895192
e-mail: [email protected]