pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 4, str. 607–625
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
DARIUSZ WOŁOWIEC
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu szpiczaka mnogiego
Advances in diagnosis and treatment of multiple myeloma
Z Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej
we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski
STRESZCZENIE
Jakkolwiek szpiczak mnogi pozostaje wciąŜ chorobą nieuleczalną, w ostatnich latach poczyniono
postępy w wydłuŜeniu czasu wolnego od progresji i całkowitego przeŜycia chorych głównie
dzięki szerokiemu wprowadzeniu do leczenia wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej
przeszczepem komórek krwiotwórczych (SCT) oraz leków immunomodulatorowych i inhibitorów proteasomu. Standardem leczenia pierwszej linii u chorych poniŜej 65 roku Ŝycia jest wysokodawkowana chemioterapia wspomagana autologicznym SCT. Obiecujące wyniki dają próby
konsolidacji uzyskanej nią odpowiedzi za pomocą allogenicznego SCT. Jako leczenie indukujące
remisję stosuje się kortykoidy, leki alkilujące oraz leki immunomodulatorowe, głównie talidomid. Coraz szersze zastosowanie, tak w leczeniu pierwszej linii, jak w postaciach opornych i nawrotowych, znajdują teŜ inne leki immunomodulatorowe (lenalidomid), jak równieŜ inhibitory
proteasomu (bortezomib).
SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi – Leki immunomodulatorowe – Przeszczep komórek
krwiotwórczych
SUMMARY
Although multiple myeloma remains incurable, a progress has been made regarding the improvement of progression- free and overall survival thanks to the wide use of high dose chemotherapy supported by autologous stem cell transplantation (SCT), immunomodulatory drugs and
proteasome inhibitors. High dose chemotherapy supported by autologous SCT is currently considered as a standard front-line therapy in patients below 65 years. Promising results have been
obtained by allogenic SCT as a consolidation of the remission induced by autologous SCT. Remission induction therapy is based on steroids, alkylating drugs and immunomodulatory drugs, in
particular thalidomide. New immunomodulatory drugs, especially lenalidomide, and proteasome
inhibitors (bortezomib) are increasingly used both in front-line therapy and in relapsed/resistant
cases.
KEY WORDS: Multiple myeloma – Immunomodulatory drugs – Stem cell transplantation
WSTĘP
Szpiczak mnogi (myeloma multiplex, MM) naleŜy do grupy chłoniaków złośliwych linii B i cechuje się proliferacją komórek plazmatycznych naciekających szpik
kostny, co prowadzi do upośledzenia hematopoezy i destrukcji kości. Często dochodzi
608 D. WOŁOWIEC
teŜ do upośledzenia czynności nerek, a w zdecydowanej większości przypadków, do
produkcji i wydzielania do krwi cząsteczek immunoglobulin lub ich fragmentów, określanych jako białko monoklonalne lub białko M. Choroba dotyczy głównie osób
w starszym wieku, choć zachorowania u osób w wieku 30–40 lat nie naleŜą do wyjątku. Przebieg MM jest bardzo róŜnorodny, od kilku miesięcy do wielu lat. Mediana
przeŜycia oceniana jest na 3 lata u chorych leczonych chemioterapią standardową i na
4–5 lat u pacjentów poddanych intensywnym programom leczniczym, głównie megachemioterapii wspomaganej przeszczepieniem komórek krwiotwórczych.
Szpiczak mnogi: obraz kliniczny i rozpoznanie
MM powoduje objawy kliniczne o róŜnym nasileniu, od dyskretnych, aŜ do bardzo
cięŜkich i zagraŜających Ŝyciu. Na czoło wysuwają się manifestacje kostne: bóle kostne oraz cechy destrukcji tkanki kostnej, najbardziej typowe pod postacią ognisk osteolizy, co moŜe prowadzić do złamań samoistnych lub powstałych po niewielkich urazach. Mogą one dotyczyć kości długich, mostka, Ŝeber i kręgów. Obserwuje się teŜ
zmiany o charakterze osteoporozy lub guzów kostnych. Istotne klinicznie jest teŜ upośledzenie czynności nerek w wyniku hiperkalcemii, hiperurykemii, precypitacji łańcuchów lekkich immunoglobulin w kanalikach nerkowych i cewkach zbiorczych, bezpośredniego nacieczenia nerek plazmocytami lub teŜ jako objaw amyloidozy. Z objawów
hematologicznych najczęstszą jest niedokrwistość wynikająca z nacieczenia szpiku
kostnego przez plazmocyty lub teŜ o charakterze niedokrwistości chorób przewlekłych.
Inne typowe objawy MM to skłonność do infekcji związana głównie z obniŜeniem
surowiczego stęŜenia prawidłowych immunoglobulin, róŜnorodne objawy neurologiczne (zespół nadlepkości, ucisk rdzenia kręgowego, radikulopatie i neuropatie),
krwawienia czy objawy związane z hiperkalcemią.
Podstawą rozpoznanie MM jest wykazanie w surowicy i/lub w moczu białka monoklonalnego, czyli cząsteczek immunoglobulin lub ich fragmentów posiadających
łańcuchy cięŜkie tej samej klasy i lekkie tego samego typu. Białko monoklonalne widoczne jest w elektroforezie pod postacią intensywnie wysyconej wąskiej frakcji. Czulszą metodą jego wykrycia jest immunofiksacja. W przypadkach tzw. szpiczaków niewydzielających, tzn. przebiegających bez sekrecji białka M do krwi, lub choroby lekkich łańcuchów, przydatne jest określenie stosunku ilościowego wolnych łańcuchów
kappa do lambda. Jego nieprawidłowa wartość świadczy o nadprodukcji jednego z jego typów, a tym samym o rozroście klonalnym plazmocytów (1).
Drugim osiowym objawem MM są zmiany kostne, wykrywane klasycznym badaniem radiologicznym kośćca, uzupełnionym w razie potrzeby rezonansem magnetycznym. Rola badania FDG-PET w wykrywaniu ognisk kostnych i ich monitorowaniu
wymaga określenia dalszymi badaniami. Nacieczenie szpiku wymaga wykazania
zwiększenia odsetka plazmocytów w mielogramie powyŜej 10%. Badanie histologiczne szpiku (trepanobiopsja) pozwala nie tylko wykazać monoklonalność populacji plazmocytów przez histochemiczne badanie ekspresji łańcuchów lekkich, ale teŜ umoŜliwia ocenę indeksu proliferacyjnego plazmocytów, architektonikę szpiku i ujawnia
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
609
ewentualną obecność złogów amyloidu. W razie stwierdzenia guzów pozaszpikowych
ich charakter określa się badaniem histologicznym.
W ostatnich latach zwraca się uwagę na wartość badań cytogenetycznych, które,
choć nie naleŜą do rutynowej diagnostyki tej choroby, u większości pacjentów pozwalają wykryć róŜnorodne zaburzenia chromosomowe i dostarczają informacji o znaczeniu prognostycznym. Badania wykonywane metodami cytogenetyki klasycznej są trudne, gdyŜ aktywność podziałowa komórek szpiczakowych jest z reguły niewielka i nie
zawsze udaje się uzyskać odpowiednią do analizy ilość mitoz. Cennym ich uzupełnieniem jest metoda fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), która nie wymaga
obecności komórek mitotycznych, lecz wykrywa tylko te aberracje, przeciwko którym
są skierowane uŜyte sondy. Do najczęściej obserwowanych zmian naleŜy hiperdiploidia, del(13), t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(14;20), t(6;14) i delecje 17p. Niektóre z nich,
jak del(13), del(17p), t (4;14), t(14;16), t(14;20) posiadają niekorzystne znaczenie rokownicze co do dynamiki choroby lub przeŜycia, inne natomiast, jak hiperdiploidia,
t(11;14) lub t(6;14) nie wpływają niekorzystnie na przebieg choroby (2, 3).
NaleŜy takŜe wspomnieć o poszukiwaniu innych uŜytecznych klinicznie wskaźników resorpcji kostnej, poza surowiczym poziomem wapnia i jego wydalaniem z moczem. Mogą być one przydatne szczególnie w przypadkach zmian kostnych niewidocznych na klasycznych rentgenogramach. Zwrócono uwagę na wartość rokowniczą
poziomu cytokiny sRANKL (rozpuszczalny ligand dla RANK, receptor activator of
nuclear factor kappa B), a szczególnie stosunku sRANKL/OPG (osteoprotegryna).
RANKL jest produkowany głównie przez osteoblasty i komórki podścieliska szpiku
kostnego. Jego forma rozpuszczalna (sRANKL) jest wynikiem rozszczepienia RANKL
związanego z błoną komórkową. Interakcja RANKL z jego receptorem RANK, obecnym na osteoklastach, prowadzi do ich róŜnicowania, proliferacji i aktywacji, a w następstwie do wzmoŜonej resorpcji kostnej. RANKL jest neutralizowany przez OPG,
rozpuszczalną cytokinę, której produkcja jest upośledzona w MM. Wykazano, Ŝe surowiczy poziom sRANKL, a szczególnie stosunek sRANKL/OPG, są podwyŜszone w
MM i wykazują związek z destrukcją kostną i markerami aktywności choroby, a takŜe
z krótszym całkowitym przeŜyciem (4). Zaproponowano teŜ oznaczenie surowiczego
poziomu ICTP (carboxy-terminal telopeptide of type-I collagen), produktu degradacji
kolagenu typ I. Okazał się on istotnie wyŜszy u pacjentów ze zmianami kostnymi nie
ujawnionymi na zdjęciach rtg a uwidocznionymi za pomocą MR, w porównaniu z chorymi z prawidłowym wynikiem tego badania. Czułość wykrywania za pomocą ICTP
zmian kostnych widocznych na MR została oceniona na 79%, a wartość predykcyjna
dodatnia i ujemna podwyŜszonego poziomu tej cytokiny wynosiła odpowiednio 85 i
84% (5). Z uwagi na niezaleŜną wartość rokowniczą podwyŜszonego poziomu ICTP co
do długości całkowitego przeŜycia Jakob i wsp. (6) zaproponowali ostatnio włączenie
go do międzynarodowego indeksu prognostycznego (IPI, patrz poniŜej) w celu zwiększenia jego znaczenia prognostycznego.
W rozpoznaniu róŜnicowym naleŜy uwzględnić przede wszystkim stany przebiegające z obecnością białka monoklonalnego we krwi, a zwłaszcza gammapatię monoklonalną o niewyjaśnionym znaczeniu (MGUS). Jest to stan, którego częstość zwiększa
610 D. WOŁOWIEC
się z wiekiem, i w którym w surowicy krwi obserwuje się obecność białka monklonalnego, bez innych objawów typowych dla MM. W szczególności, u pacjentów z MGUS
odsetek plazmocytów w szpiku nie przekracza 10%, surowiczy poziom pozostałych
klas immunoglobulin, albumin i β2-mikroglobuliny jest prawidłowy, nie stwierdza się
zmian kostnych, niewydolności nerek ani niedokrwistości. U osób tych ryzyko rozwoju szpiczaka mnogiego ocenia się na ok. 1% rocznie. Chorzy ci wymagają więc regularnej kontroli lekarskiej tym bardziej, Ŝe odróŜnienie MGUS od indolentnej postaci
MM nie zawsze jest łatwe.
Najbardziej znaną klasyfikacją kliniczną MM jest klasyfikacja opracowana przez
Durie i Salmona, oparta na oszacowaniu masy nowotworu z wykorzystaniem takich jej
pośrednich wskaźników, jak odsetek plazmocytów w szpiku, poziom hemoglobiny,
stęŜenie wapnia w surowicy i jego wydalanie z moczem, stęŜenie białka monoklonalnego w surowicy i dobowe wydalanie łańcuchów lekkich z moczem, liczba ognisk
osteolitycznych oraz wydolność nerek (Tabela 1). Klasyfikacja ta jest jednak dość
skomplikowana i przysparza niekiedy trudności szczególnie w ocenie ilości ognisk
kostnych, dlatego teŜ coraz szerzej stosuje się międzynarodowy indeks prognostyczny
(IPI) oparty tylko na dwóch łatwo mierzalnych wskaźnikach: surowiczy poziom albumin i β2-mikroglobuliny (Tabela 2) (7).
Tabela 1. Klasyfikacja kliniczna szpiczaka mnogiego wg Durie i Salmona
Table 1. Clinical staging of multiple myeloma according to Durie & Salmon
Okres
I
II
III
Kryteria
Wszystkie z poniŜszych:
Poziom Hb >10 g/dl
StęŜenie Ca w surowicy < 3 mmol/l
Ogniska osteolizy nieobecne lub pojedyncze
StęŜenie białka monoklonalnego:
IgG < 50 g/l
IgA < 30 g/l
wydalanie monoklonalnych łańcuchów lekkich w moczu < 4,0 g/24h
Nie spełniające kryteriów stadium I ani III
Masa
nowotworu
Mała
(<0,6×1012
kom./m2)
Pośrednia
(0,6–1,2 × 1012
kom./m2)
DuŜa
(>1,2×1012
kom./m2)
Co najmniej jeden z poniŜszych:
Plazmocyty w szpiku >40%
Poziom Hb >8,5 g/dl
StęŜenie Ca w surowicy > 3 mmol/l
Liczne zmiany osteolityczne
StęŜenie białka monoklonalnego:
IgG >70 g/l
IgA < 50 g/l
wydalanie monoklonalnych łańcuchów lekkich w moczu >12,0 g/24h
Podokres A: bez niewydolności nerek (stęŜenie kreatyniny w surowicy < 2,0 mg/dl)
Podokres B: z niewydolnością nerek (stęŜenie kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl)
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
611
Tabela 2. Międzynarodowy indeks prognostyczny dla szpiczaka mnogiego β2-M: β2-mikroglobulina (7)
Table 2. International staging system for multiple myeloma. β2-M: β2-microglobulin (7)
Okres kliniczny
I
II
III
Kryteria
β2-M < 3,5 mg/l i albuminy > 35 g/l
nie spełnia kryteriów stadium I ani III
β2-M > 5,5 mg/l
Mediana całkowitego przeŜycia (mies.)
62
44
29
Leczenie szpiczaka mnogiego
Podobnie jak w chłoniakach nieziarniczych indolentnych, wyleczenie w MM uzyskuje się wyjątkowo, prawdopodobnie tylko u niewielkiej grupy pacjentów poddanych
allogenicznemu przeszczepowi komórek krwiotwórczych. Dlatego teŜ głównym celem
działań terapeutycznych jest uzyskanie całkowitej remisji lub zahamowanie progresji
choroby, przedłuŜenie Ŝycia i poprawa jego jakości.
Podstawą terapii szpiczaka mnogiego jest chemioterapia uzupełniona leczeniem
wspomagającym, w którym istotną rolę odgrywa zapobieganie i leczenie zmian kostnych oraz poprawa czynności krwiotwórczej szpiku. Podobnie jak w innych chłoniakach indolentnych, u pacjentów z chorobą stabilną i małą masą nowotworu, bez upośledzenia czynności krwiotwórczej szpiku i z zachowaną wydolnością nerek oraz bez
istotnej destrukcji kostnej, dopuszcza się postępowanie wyczekujące (wait and watch),
natomiast u chorych z postacią objawową i/lub progresywną szpiczaka niezbędne jest
wdroŜenie chemioterapii.
Ocena skuteczności leczenia
Jak juŜ wspomniano, długofalowym celem chemioterapii jest przede wszystkim
przedłuŜenie Ŝycia i poprawa jego jakości. Doraźnie jej skuteczność ocenia się badając
jakość odpowiedzi na leczenie. Najszerzej obecnie stosowane kryteria odpowiedzi na
leczenie zostały sformułowane przez International Myeloma Working Group w roku
2006 (8). Zgodnie z nimi, całkowita remisja (complete remission; CR) cechuje się nieobecnością objawów choroby, negatywnym wynikiem immunofiksacji surowicy i moczu, odsetkiem plazmocytów w szpiku < 5% oraz nieobecnością guzów szpiczakowych
w tkankach miękkich. Rozpoznanie ścisłej całkowitej remisji (stringent complete remission) wymaga dodatkowo prawidłowego stosunku ilościowego wolnych łańcuchów
lekkich w surowicy i moczu oraz potwierdzona immunohistochemicznie lub immunofluorescencyjnie nieobecność klonu nowotworowego w szpiku. Bardzo dobra odpowiedź częściowa (very good partial response; VGPR) cechuje się obecnością białka
monoklonalnego stwierdzanego jedynie immunofiksacją, a niewykrywalnego elektroforetycznie, lub zmniejszeniem się surowiczego poziomu białka M o co najmniej 90%
oraz obecnością białka M w moczu w ilości poniŜej 100 mg/dobę. Remisja częściowa
(partial remission; PR) została natomiast zdefiniowana jako obniŜenie się surowiczego
poziomu białka M o ponad 50% i surowiczego o ponad 90% lub jego wydalanie do
poniŜej 200 mg/dobę. Stosując te kryteria naleŜy wziąć pod uwagę trudności w standa-
612 D. WOŁOWIEC
ryzacji niektórych z nich, szczególnie dotyczących plazmocytozy w szpiku (niekiedy
trudno jest odróŜnić morfologicznie plazmocyty prawidłowe od patologicznych),
a szczególnie wykrywania białka monoklonalnego w surowicy techniką immunofiksacji. Uzyskany obraz interpretuje się bowiem wizualnie, a więc wynik duŜej mierze
zaleŜy od doświadczenia diagnosty laboratoryjnego, szczególnie wtedy, gdy poziom
białka monoklonalnego jest niski.
Leczenie pierwszej linii
Podobnie jak w innych chorobach nowotworowych, omawiając opcje lecznicze naleŜy osobno rozwaŜyć leczenie pierwszego rzutu, tzn. chemioterapię dotychczas nie
leczonych pacjentów, oraz leczenie przypadków opornych i nawrotowych.
Standardem postępowania u pacjentów chorych na MM jest obecnie wysokodawkowana chemioterapia, zawierająca najczęściej melfalan (MEL), wspomagana autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (ASCT). Zastosowanie tej procedury powinno być rozwaŜone u wszystkich pacjentów poniŜej 65 roku Ŝycia, choć
ostatnie doniesienia wskazują, Ŝe moŜna ją bezpiecznie zastosować takŜe u osób starszych (9). Dlatego teŜ dokonując wyboru strategii leczenia pierwszej linii naleŜy
w pierwszej kolejności ocenić czy pacjent jest potencjalnym kandydatem do ASCT.
Leczenie pierwszej linii u pacjentów nie kwalifikujących się do ASCT
Przez wiele lat standardowym leczeniem pierwszej linii chorych na MM nie kwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii był schemat MP (melfalan+prednizon) (10) lub, alternatywnie, schematy oparte na deksametazonie (DEX),
leku o znanej aktywności przeciwszpiczakowej ale i istotnych działaniach niepoŜądanych (11, 12). Proponowane inne protokoły zawierające leki alkilujące lub antracykliny (np. CVMBP, VAD i in.) nie dawały wyników istotnie lepszych w stosunku do MP
co do długości całkowitego przeŜycia (13). Sytuacja ta uległa w ostatnich latach zmianie po wprowadzeniu do leczenia leków immunomodulatorowych (talidomidu i lenalidomidu) oraz inhibitora proteaz (bortezomibu). Opublikowane wieloośrodkowe próby
kliniczne II i III fazy wykazały, Ŝe skojarzenie tych leków z klasycznymi schematami
leczniczymi (głównie MP lub DEX) poprawia częstość i jakość odpowiedzi, a niekiedy
teŜ całkowite przeŜycie.
Działanie przeciwszpiczakowe talidomidu (TAL) wynika nie tylko z jego zdolności hamowania angiogenezy, ale teŜ z wpływu na róŜne ogniwa odpowiedzi immunologicznej: hamowanie syntezy TNFα, stymulacja proliferacji limfocytów T, pobudzanie wydzielania interferonu gamma i interleukiny 2, cytotoksyczności komórek NK
oraz apoptozy, jak równieŜ regulacja ekspresji cząsteczek adhezyjnych. Lek ten ponadto ma zdolność stymulacji erytropoezy poprzez obniŜanie ekspresji ligandów/receptorów rodziny TNF na erytroblastach (14, 15). Dostępne badania III fazy
(GIMEMA (16), IFM 99-06 (17) i IFM 01-01 (18)) wykazały, Ŝe skojarzenie TAL,
podawanego w dziennej dawce 100–400 mg ze schematem MP poprawia wyniki uzy-
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
613
skiwane za pomocą samego MP tak pod względem częstości odpowiedzi (odsetek
CR+PR wynosił dla MP 30–50%, dla MP-TAL zaś 70–90%), jak i długości okresu
wolnego od progresji. Badania IFM 99-06 i 01-01 wykazały ponadto, Ŝe leczenie MPTAL wydłuŜa całkowite przeŜycie pacjentów. Badanie IFM 01-01 zasługuje na szczególną uwagę z uwagi teŜ na to, Ŝe zostało przeprowadzone na pacjentach powyŜej 75
roku Ŝycia.
Oceniano równieŜ, czy TAL zwiększa skuteczność leczniczą DEX podawanego jako leczenie pierwszej linii. Na uwagę zasługują doniesienia Rajkumar (19, 20) porównujące monoterapię DEX w typowych wysokich dawkach (tj. 40 mg/dobę przez 4 kolejne dni powtarzane trzykrotnie w miesiącu) z DEX skojarzonym z TAL w dawkach
eskalowanych od 50 do 200 mg. Skuteczność DEX-TAL była wyŜsza w stosunku do
DEX tak w zakresie odsetka odpowiedzi (63 vs 46%) jak i mediany czasu do progresji
(22.6 v 6.5 mies.), jednak istotnie wyŜsza toksyczność DEX-TAL, szczególnie niehematologiczna (głównie powikłania zakrzepowe i objawy neurologiczne) nakazuje
ostroŜność w szerokim stosowaniu tego protokołu, szczególnie u osób starszych.
U osób starszych DEX-TAL daje teŜ większy odsetek odpowiedzi niŜ MP, jednak i tu
zaobserwowano wysoką toksyczność omawianego schematu, co prawdopodobnie
przyczyniło się do tego, Ŝe pacjenci powyŜej 72 roku Ŝycia leczeni DEX-TAL wykazywali krótsze przeŜycie całkowite niŜ chorzy otrzymujący MP (21).
Podsumowując, miejsce TAL jako składnika leczenia pierwszej linii MM wydaje
się być ugruntowane szczególnie u osób nie kwalifikujących się do ASCT. Lek ten
bowiem, skojarzony ze schematem MP, powoduje większy odsetek odpowiedzi, lepszą
ich jakość i być moŜe teŜ, co wymaga jednak potwierdzenia, wydłuŜa czas przeŜycia
pacjentów. NaleŜy jednak mieć na względzie jego dość liczne i uciąŜliwe działania
niepoŜądane, głównie senność, neuropatie, zaparcia i zakrzepice. Dlatego teŜ w kaŜdym przypadku jego długotrwałego podawania, szczególnie w skojarzeniu z deksametazonem i u osób podatnych na zakrzepice, naleŜy rozwaŜyć profilaktykę heparyną
niskocząsteczkową.
Lenalidomid (LEN), lek immunomodulatorowy o zbliŜonym w stosunku do TAL
mechanizmie działania, budzi duŜe nadzieje z uwagi m.in. na mniejsze działania niepoŜądane, głównie neurotoksyczność (15). Jego skuteczność w monoterapii jest niewielka (ok. 25% odpowiedzi w postaciach opornych i nawrotowych (22)), jednak
znacznie się zwiększa w skojarzeniu z deksametazonem. Wyniki dotychczas opublikowanych badań I/II fazy nad jego zastosowaniem w leczeniu pierwszej linii są zachęcające. Obserwacje Palumbo i wsp. (23) wskazują, Ŝe lek ten w skojarzeniu z MEL
i prednizonem (P) daje wysoki, bo ponad 80% odsetek odpowiedzi. Lek ten, w odróŜnieniu od TAL, nie wykazuje istotnej neurotoksyczności, jest jednak znacznie bardziej
mielotoksyczny. Do najczęstszych objawów niepoŜądanych III i IVo naleŜała bowiem
neutropenia (52%), która u 40% pacjentów wymagała podawania czynnika wzrostu,
oraz małopłytkowość (24%), a odsetek chorych z gorączką neutropeniczną wyniósł
9%. LEN wykazuje teŜ duŜą skuteczność w skojarzeniu z DEX. Godne odnotowania są
wyniki badania grupy ECOG (24) wykazujące, Ŝe schemat LEN/DEX zawierający
DEX w mniejszych dawkach (low-dose-DEX, 40 mg na dobę w dniach 1, 8, 15, 22)
614 D. WOŁOWIEC
jest istotnie mniej toksyczny w stosunku do DEX w wysokich dawkach (high-doseDEX, tj. 40 mg w dniach 1–4, 9–12 i 17–20), co częściowo przyczynia się do tego, Ŝe
2-letni czas przeŜycia chorych leczonych LEN-low-dose-DEX był istotnie dłuŜszy niŜ
chorych otrzymujących LEN-high-dose-DEX (odpowiednio 87% i 75%). Te obserwacje wskazują na moŜliwość zmniejszenia dawki DEX do wartości lepiej tolerowanych
szczególnie przez pacjentów starszych, obciąŜonych chorobami współistniejącymi.
Innym lekiem który spowodował istotny postęp w leczeniu MM jest bortezomib
(BOR), inhibitor proteasomu. Lek ten odwracalnie hamuje protasom 26S a dodatkowo
wywiera działanie proapoptotyczne, antyproliferacyjne, hamuje ekspresję cząsteczek
adhezyjnych, angiogenezę oraz naprawę DNA. Jego działanie przeciwszpiczakowe
występuje takŜe przy stosowaniu w monoterapii, jednak w lecznictwie wykorzystuje
się jego aktywność synergistyczną z innymi lekami cytostatycznymi (25). Obserwacje
grupy hiszpańskiej wskazują, Ŝe skojarzenie BOR z MP w leczeniu MM I linii daje
bardzo wysoki odsetek odpowiedzi (89%, w tym 32% CR potwierdzonych ujemnym
wynikiem immunofiksacji) z odsetkiem 3-letniego całkowitego przeŜycia szacowanym
na 85% (26, 27). Te obiecujące wyniki zostały potwierdzone duŜym, bo obejmującym
682 pacjentów, wieloośrodkowym badaniem VISTA (28). Zaobserwowano, Ŝe MPBOR wykazuje znamienną wyŜszość w stosunku do MP zarówno co do częstości odpowiedzi (podobnie jak w badaniu hiszpańskim, odsetek CR w ramieniu MP-BOR
wynosił 30%, w ramieniu MP tylko 4%), jak i co do długości przeŜycia wolnego od
progresji (mediana odpowiednio 19,9 i 13,1 miesięcy) oraz całkowitego przeŜycia (mediana nie osiągnięta, współczynnik ryzyka dla grupy MP-BOR wynosił 0,61, p=0,008).
Do najczęstszych objawów niepoŜądanych III i IVo schematu MP-BOR naleŜały neutropenia i małopłytkowość (u ok. połowy pacjentów, ale infekcje neutropeniczne zaobserwowano tylko u 16% chorych), zaburzenia Ŝołądkowo-jelitowe, głównie biegunka
(16–20%) oraz neuropatia (14–17%) (26–28). Choć te objawy notowano częściej przy
stosowaniu MP-BOR niŜ przy MP, to jednak były one zrównowaŜone dłuŜszym, jak
juŜ wspomniano, całkowitym przeŜyciem pacjentów otrzymujących BOR.
Podsumowując, wyniki dotychczas opublikowanych badań III fazy wskazują Ŝe,
biorąc pod uwagę dostępność leków w Polsce, najbardziej godną polecenia opcją terapeutyczną leczenia I rzutu pacjentów chorych na MM nie kwalifikujących się do
ASCT jest MP-TAL, a w przyszłości teŜ MP-BOR i MP-LEN.
Leczenie pacjentów kwalifikujących się do ASCT
Jak wspomniano wyŜej, jako standardowe postępowanie u wymagających leczenia
chorych na MM w wieku poniŜej 65 lat, a w wybranych przypadkach takŜe i starszych,
naleŜy uznać wysokodawkowaną chemioterapię wspomaganą ASCT. Nie prowadzi
ona do wyleczenia, ale pozwala uzyskać większy, niŜ chemioterapia standardowa odsetek całkowitych remisji, dłuŜszy okres wolny od progresji i według niektórych doniesień, takŜe dłuŜszy czas całkowitego przeŜycia o 12–20 miesięcy (29–31). W niektórych badaniach jednak nie potwierdzono korzystnego wpływu wysokodawkowanej
chemioterapii wspomaganej ASCT na całkowite przeŜycie pacjentów (32, 33). Przed
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
615
jej wdroŜeniem stosuje się leczenie chemioterapią standardową, co ma na celu zmniejszenie masy nowotworu, a optymalnie uzyskanie całkowitej remisji. NaleŜy jednak
podkreślić, Ŝe wysoki odsetek (60–90%) odpowiedzi uzyskano teŜ u pacjentów opornych na standardową chemioterapię lub we wznowie (34–36), co nakazuje rozwaŜyć tę
procedurę u chorych, u których leczenie pierwszej linii jest mało skuteczne.
Do czasu szerokiego wprowadzenia do leczenia MM nowych leków, takich jak:
TAL, LEN i BOR, najczęściej stosowanym leczeniem indukcyjnym u chorych kwalifikujących się do ASCT był schemat VAD (winkrystyna, adriamycyna oraz deksametazon). Stwierdzono jednak, Ŝe ten schemat pozwala uzyskać CR, określoną według
obecnie obowiązujących kryteriów IMWG, u poniŜej 10% chorych (37–39). Dlatego
teŜ obecnie proponuje się schematy zawierające TAL i BOR, które pozwalają na uzyskanie istotnie wyŜszego niŜ schemat VAD, odsetka CR i VGPR (38–40). Opublikowane w ostatnim czasie wyniki badań II i III fazy wskazują szczególnie na wysoką
skuteczność w tym zakresie protokołów zawierających BOR w skojarzeniu z DEX,
TAL i/lub adriamycyną. Odsetek całkowitych remisji potwierdzonych immunofiksacją
i/lub elektroforezą białek wyniósł 22–59% dla chorych leczonych BOR z DEX (38,
41), 26% dla pacjentów otrzymujących BOR z DEX i adriamycyną (42) oraz 38% w
grupie leczonej BOR w skojarzeniu z TAL i DEX (43). Dlatego teŜ, pomimo iŜ wpływ
jakości remisji po leczeniu indukcyjnym na całkowite przeŜycie pacjentów po ASCT
wymaga dalszych badań, w krajach, w których BOR jest zarejestrowany do leczenia
pierwszej linii MM, proponuje się obecnie schematy zawierające BOR i/lub TAL. Polska Grupa Szpiczakowa rekomenduje podawanie schematu CTD (cyklofosfamid 500
mg/m2 w dniu 1, DEX 20 mg w dniach 1–4 oraz 8–11 oraz TAL 100 mg w sposób
ciągły), w ilości 4 kursów co 21 dni.
Jako kondycjonowanie przed ASCT najczęściej stosuje się MEL. Zaobserwowano,
Ŝe protokoły zawierające ten lek pozwalają po przeszczepieniu uzyskać dłuŜszy okres
przeŜycia zarówno wolnego od progresji, jak i całkowitego, w stosunku do innych
procedur kondycjonujących (44). Grupa francuska wykazała, Ŝe MEL w dawce 200
mg/m2 wykazuje podobną skuteczność ale mniejszą toksyczność w stosunku do kondycjonowania zawierającego MEL w dawce 140 mg/m2 oraz całkowitego napromieniania ciała dawką 8 Gy (45). Jak wykazały badania Palumbo i wsp. (31) przeprowadzone na pacjentach w wieku 50–70 lat, kondycjonowanie MEL w dawce 100 mg/m2.
okazało się szczególnie skuteczne u osób starszych.
Biorąc pod uwagę wysoką skuteczność i względne bezpieczeństwo wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej ASCT podejmowano próby konsolidacji uzyskanej odpowiedzi powtórzeniem tej procedury (tzw.przeszczep tandemowy). Barlogie
i wsp. (46) opublikowali w roku 2006 odległe wyniki pierwszego badania klinicznego
nad skutecznością takiego przeszczepu u pacjentów ze świeŜo rozpoznanym MM. Mediana okresu obserwacji wynosiła 12 lat. Spośród 231 pacjentów włączonych do badania, w chwili jego podsumowania Ŝyły 62 osoby, z czego 31 bez progresji choroby.
Prawdopodobieństwo 10-letniego przeŜycia wynosiło 33%. Jedno opublikowane dotychczas badanie kliniczne III fazy (47) wykazało dłuŜsze całkowite przeŜycie pacjentów poddanych przeszczepowi tandemowemu w stosunku do chorych, u których wy-
616 D. WOŁOWIEC
konano tylko jedną taką procedurę – prawdopodobieństwo 7-letniego przeŜycia wynosiło bowiem odpowiednio 42% i 21% (p=0.01). RóŜnica ta była znacznie wyraźniejsza
u chorych, którzy po pierwszym przeszczepieniu nie osiągnęli co najmniej VGPR (odpowiednio 43% i 11%, p<0.001). JednakŜe badanie to zostało wykonane u pacjentów
młodszych niŜ ci, których są aktualnie kwalifikowani do przeszczepienia (poniŜej 60
roku Ŝycia), a jego wyniki nie zostały, jak dotychczas potwierdzone przez innych autorów. Ponadto opublikowane w bieŜącym roku wyniki badania III fazy Tunezyjskiej
Grupy Szpiczakowej (48), równieŜ przeprowadzone u chorych poniŜej 60 roku Ŝycia,
wskazują, Ŝe pojedynczy przeszczep szpiku z następowym 6-miesięcznym podtrzymywaniem TAL pozwala uzyskać dłuŜsze całkowite przeŜycie w porównaniu z przeszczepem tandemowym. Dlatego teŜ w chwili obecnej podwójny (tandemowy) autologiczny przeszczep szpiku nie jest postępowaniem standardowym, naleŜy go natomiast
rozwaŜyć u pacjentów, u których po pierwszym przeszczepie nie uzyskano co najmniej
bardzo dobrej odpowiedzi częściowej.
Optymalny czas podania megachemioterapii wspomaganej ASCT nie został jednoznacznie ustalony. Zgodnie z cytowanymi juŜ badaniami Fermanda i wsp. (34) procedura ta wykonana u pacjentów pierwotnie opornych lub we wznowie po leczeniu
pierwszej linii daje podobne odpowiedzi jak u tych, u których wykonano ją po skutecznym leczeniu pierwszej linii. Wydaje się jednak, Ŝe korzystniejsze jest wczesne
kwalifikowanie chorych do ASCT z uwagi na moŜliwe niekorzystne działania przedłuŜonej chemioterapii (trudności z mobilizacją komórek prekursorowych, zwiększone
ryzyko wtórnych nowotworów itp.). Wyniki obserwacji Attala i wsp. (49) i cytowana
juŜ praca Abdelkefi i wsp. (48) wskazują, Ŝe pacjenci odnoszą korzyść z poprzeszczepowego podtrzymywania remisji talidomidem, choć wymaga to jeszcze potwierdzenia
dalszymi randomizowanymi badaniami III fazy.
Wysokodawkowana chemioterapia wspomagana ASCT stanowi istotny postęp w
leczeniu MM gdyŜ jest to procedura względnie bezpieczna i pozwalająca na uzyskanie
długich okresów wolnych od progresji oraz na wydłuŜenie całkowitego przeŜycia. Jak
juŜ jednak wspomniano, nie prowadzi ona do całkowitego wyleczenia. Jedyną taką
moŜliwość daje prawdopodobnie allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (alloSCT), ze względu zarówno na eradykację klonu nowotworowego chemioterapią kondycjonującą jak równieŜ na efekt przeszczep przeciwko szpiczakowi. Zaobserwowano, Ŝe mieloablacyjny alloSCT pozwala uzyskać remisję molekularną potwierdzoną badaniem rearanŜacji genów immunoglobuliny oraz długie przeŜycie wolne
od wznowy i całkowite (50). Istotnym ograniczeniem tej metody jest wysoka śmiertelność okołoprzeszczepowa, dostępność odpowiednich dawców oraz wiek pacjentów.
W poszukiwaniu sposobów poprawy wyników alloSCT badano skuteczność tej procedury z uŜyciem kondycjonowania niemieloablacyjnego. Crawley i wsp. (51) dokonali retrospektywnej analizy wyników alloSCT zgłoszonych do EBMT i wykonanych
u chorych na MM z zastosowaniem kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) oraz
o zredukowanej intensywności (RIC). W grupie chorych otrzymujących RIC-alloSCT,
w stosunku do pacjentów poddanych MAC-alloSCT, zaobserwowano niŜszą 2-letnią
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
617
śmiertelność nie związaną ze wznową (odpowiedni 24% i 37%), ale teŜ i niŜsze 2letnie przeŜycie wolne od wznowy (18,9% i 34,5%).
Obiecujące natomiast są wyniki badań nad skutecznością RIC-alloSCT jako konsolidacja odpowiedzi uzyskanej przez ASCT. Bruno i wsp. (52) porównywali wyniki
leczenia chorych, u których wykonano tandemowy ASCT oraz pacjentów poddanych
pojedynczemu ASCT, a następnie alloSCT z kondycjonowaniem za pomocą niemieloablacyjnego napromieniania całego ciała. Śmiertelność związana z leczeniem była
w obu grupach podobna, jednak śmiertelność związana z chorobą była istotnie wyŜsza
w grupie leczonej tandemowym ASCT. Grupa ta cechowała się teŜ niŜszym przeŜyciem całkowitym. Po upływie okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 38 miesięcy, 21 spośród 58 chorych (36%) leczonych alloSCT pozostawało w remisji całkowitej. ZbliŜone wyniki uzyskano teŜ w badaniu hiszpańskim PETHEMA/GEM (53).
Pacjenci odpowiadający na leczenie indukcyjne byli poddani ASCT, a ci którzy w jego
wyniku nie uzyskali co najmniej remisji całkowitej lub prawie całkowitej otrzymywali
bądź drugi ASCT bądź, jeśli mieli zgodnego dawcę rodzinnego, RIC-alloSCT. Odsetek
remisji całkowitych był istotnie wyŜszy w grupa „auto-allo” niŜ u chorych poddanych
podwójnemu ASCT (odpowiednio 33% i 11%). Mediana całkowitego przeŜycia wynosiła 57 mies. w grupie podwójnego ASCT, nie została natomiast osiągnięta w ramieniu
„auto-allo”. Choć nie wykazano statystycznie znamiennej róŜnicy w zakresie całkowitego przeŜycia pomiędzy obiema grupami, to jednak krzywa przeŜycia w ramieniu
„auto-allo” wykazywała ponad 3-letnie plateau po drugim przeszczepie, czego nie
stwierdzono u pacjentów leczonych dwoma ASCT. Wydaje się więc, Ŝe alloSCT jest
interesującą opcją leczniczą do rozwaŜenia u młodszych chorych na MM, pozwalającą
skonsolidować remisję uzyskaną przez ASCT i/lub poprawić jej jakość.
Leczenie postaci opornych i nawrotowych
Leczenie postaci opornych i nawrotowych jest trudniejsze niŜ leczenie pierwszej
linii tak z uwagi na nabytą oporność klonu nowotworowego na leki cytostatyczne, jak
i większą podatność pacjentów na ich działania niepoŜądane. Wybór postępowania
leczniczego uwarunkowany jest stanem pacjenta, w szczególności utrzymującymi się
działaniami niepoŜądanymi poprzedniej terapii, wiedzą na temat jego podatności na te
działania oraz czasem od zakończenia poprzedniego leczenia.
W chwili obecnej najwaŜniejsze miejsce w leczeniu postaci opornych i nawrotowych zajmują schematy oparte na lekach immunomodulatorowych (TAL i LEN) oraz
BOR. Spośród tych leków najwcześniej wprowadzono do leczenia TAL w monoterapii
lub w skojarzeniach. Glasmacher i wsp. (54) dokonali przeglądu wyników badań nad
monoterapią tym lekiem, opublikowanych do roku 2006 i obejmujących łącznie 1674
pacjentów z chorobą oporną lub nawrotową. TAL, podawany w dawkach 50–800 mg,
pozwolił uzyskać remisję całkowitą lub częściową u ok. 30% badanych, a mediana
całkowitego przeŜycia we wszystkich badaniach wynosiła 14 miesięcy. Obserwacje
Polskiej Grupy Szpiczakowej koordynowanej przez zespół prof. Anny Dmoszyńskiej,
dokonane na grupie 234 pacjentów leczonych TAL w dawkach eskalowanych od 200
618 D. WOŁOWIEC
do 400 mg dziennie wskazują, Ŝe lek ten w monoterapii pozwala uzyskać odpowiedź
u 55% pacjentów, przy czym mediana tej odpowiedzi wynosiła 11,9 miesięcy, a całkowitego przeŜycia 20,3 miesięcy. Najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym długotrwałej odpowiedzi na TAL okazało się surowicze stęŜenie albumin. Lek ten powodował jednak liczne objawy niepoŜądane. Do najczęstszych z nich, obserwowanych u ponad 50% pacjentów naleŜały zaparcia, sedacja i senność, polineuropatie obwodowe
i osłabienie (55, 56).
Obecnie TAL podaje się w leczeniu postaci opornych i nawrotowych MM w skojarzeniach głównie z DEX i lekami alkilującymi. Obiecujące są teŜ wyniki badań nad
skutecznością schematu kojarzącego TAL, DEX oraz cyklofosfamid. Obserwacje hiszpańskiej grupy szpiczakowej (57) na populacji 71 pacjentów z opornym/nawrotowym
MM otrzymujących TAL w dawkach eskalowanych od 200 do 800 mg, DEX 40 mg
dziennie przez 4 dni co 4 tygodnie oraz cyklofosfamid 50 mg p.o. wykazały, Ŝe ten
schemat pozwala uzyskać 57% CR i PR, oraz 2-letnie przeŜycie całkowite i wolne od
progresji u odpowiednio 66% i 57% chorych. Obserwowano typowe objawy niepoŜądane (zaparcia, senność, osłabienie), przy czym powikłania zatorowo-zakrzepowe wystąpiły tylko u 7% chorych.
DuŜe nadzieje w leczeniu opornych/nawrotowych postaci MM wiąŜe się z bortezomibem. Na jego skuteczność w tych postaciach wskazują opublikowane w roku
2003 badania II fazy (badanie SUMMIT, 58) wykonane na 202 chorych, z których
ponad 90% otrzymało uprzednio co najmniej 3 klasy leków przeciwszpiczakowych.
Lek był podawany w dawce 1,3 mg/m2 dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, po
czym, po tygodniowej przerwie, powtarzano leczenie do łącznej liczby 8 kursów. W
przypadku odpowiedzi suboptymalnej do BOR dołączano DEX. Odsetek odpowiedzi
wynosił 35%, z czego u 7 chorych białko monoklonalne było całkowicie niewykrywalne, a u 12 stwierdzano je tylko metodą immunofiksacji. Mediana czasu trwania
odpowiedzi wynosiła 16 miesięcy. Te obserwacje zostały następnie potwierdzone badaniami III fazy. Badanie APEX (59) porównywało BOR z DEX w wysokich dawkach
(tj. 40 mg przez 4 dni trzykrotnie w miesiącu). Wszystkie analizowane wskaźniki
ujawniły wyŜszą skuteczność BOR w stosunku do DEX. Odsetek CR wynosił odpowiednio 6% i <1%, łączny odsetek CR i PR wynosił 38% i 18%, mediana czasu do
progresji 6,22 i 3,49 mies. oraz roczne przeŜycie 80% i 66%. BOR powodował natomiast częściej niŜ DEX objawy niepoŜądane III i IVo. Wystąpiły one bowiem odpowiednio u 75% i 60% pacjentów, w szczególności częściej obserwowano zaburzenia
Ŝołądkowo-jelitowe, neuropatie oraz małopłytkowość.
Pomimo niewątpliwej skuteczności BOR w leczeniu opornych/nawrotowych MM,
lek ten w monoterapii pozwala uzyskać niewielki odsetek całkowitych remisji, a okres
wolny od progresji jest stosunkowo krótki. Proponuje się więc kojarzenie BOR z innymi lekami o działaniu przeciwszpiczakowym, głównie z kortykoidami oraz antracyklinami. W szczególności opublikowano badania III fazy porównujące BOR w monoterapii oraz BOR w skojarzeniu pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD) (60).
ChociaŜ odsetek CR i PR był podobny w obu grupach pacjentów (odpowiednio 41%
i 44%), to skojarzenie BOR z PLD wydłuŜało medianę trwania odpowiedzi z 7 do 10,2
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
619
miesięcy oraz odsetek 15-miesięcznego przeŜycia z 65% do 76%. Skojarzenie to wykazywało jednak większą mielotoksyczność, toksyczność w zakresie układu pokarmowego oraz skóry w porównaniu w monoterapią BOR. Ocena skuteczności BOR w połączeniu z doksorubicyną (tradycyjną lub PLD) i DEX w dawce zredukowanej do 40
mg przez 4 dni co 28 dni była teŜ przedmiotem ostatnio opublikowanych badań Palumbo i wsp. (61). Schemat ten okazał się bardzo skuteczny, gdyŜ odsetek co najmniej
PR wyniósł 67%, w tym 25 co najmniej VGPR. Roczne przeŜycie wolne od incydentów oceniono na 31%, całkowite zaś na 66%. Podobnie jak w innych badaniach nad
bezpieczeństwem schematów zawierających BOR, ten protokół cechował się znaczną
toksycznością. Wśród działań niepoŜądanych IIIo i IVo wystepowała: małopłytkowość
– 48%, neutropenia 36%, infekcje 15%, niedokrwistość 11%, zaburzenia Ŝołądkowojelitowe 11% oraz neuropatie 10%. Z innych doniesień oceniających skuteczność i bezpieczeństwo polichemioterapii zawierającej BOR naleŜy odnotować raport grupy niemieckiej (62), gdzie podjęto próbę dalszego zmniejszenia dawki DEX (20 mg w dniu
podania BOR oraz nazajutrz) oraz skojarzenia tych leków z cyklofosfamidem podawanym doustnie w dawce 50 mg dziennie w sposób ciągły. Tu równieŜ odnotowano wysoki odsetek odpowiedzi (CR: 16%, PR: 66%), stosunkowo długie przeŜycie wolne od
incydentów (mediana: 12 miesięcy) i całkowite (mediana: 22 miesiące). Podsumowując, BOR, szczególnie w skojarzeniach z innymi lekami przeciwszpiczakowymi jak
DEX, antracykliny czy leki alkilujące, wydaje się obiecującym preparatem w opornych
i nawrotowych postaciach MM. Problemem pozostaje jego stosunkowo znaczna toksyczność, szczególnie mielosupresja, neurotoksyczność czy powikłania Ŝołądkowojelitowe, co ma znaczenie szczególnie u chorych uprzednio leczonych preparatami
mielotoksycznymi (leki alkilujące) lub neurotoksycznymi (TAL).
Innym lekiem znajdującym zastosowanie w leczeniu postaci opornej i nawrotowej
MM jest LEN. Pierwsze badanie I fazy nad skutecznością tego leku w monoterapii
u chorych opornych lub w nawrocie wykazało, Ŝe powoduje on odpowiedź u większości pacjentów (63), jednak później opublikowane wyniki badań II fazy wykonane na
większej grupie chorych ujawniły, Ŝe LEN w monoterapii pozwala uzyskać remisję
całkowitą, częściową lub mniejszą tylko u około 25% leczonych osób (22). Dlatego lek
ten, podobnie jak BOR, znajduje zastosowanie głównie w skojarzeniach z innymi lekami o aktywności przeciwszpiczakowej. Na szczególną uwagę zasługują tu doniesienia na temat podawania LEN z DEX. W ubiegłym roku opublikowano wyniki dwóch
badań III fazy: północnoamerykańskiego i europejskiego (64, 65), porównującego
DEX 40 mg na dobę w dniach 1–4, 9–12 oraz 17–21 przez 4 miesiące, a następnie
tylko w dniach 1-4, podawanego bądź w monoterapii, bądź z LEN w dawce 25 mg
przez 21 dni na miesiąc. Zestawienie LEN-DEX okazało się istotnie skuteczniejsze od
monoterapii DEX tak pod względem odsetka odpowiedzi (odpowiednio ok. 60% i 20–
24%, w tym ok. 15% i 0,6–3,4% CR), średniego czasu wolnego od progresji (odpowiednio ok. 11 mies. i 5 mies.) oraz całkowitego przeŜycia (mediana w grupie DEX
ok. 20 mies., natomiast w grupie LEN-DEX: 29,6 mies. w jednym badaniu, nie osiągnięta w drugim badaniu). Skojarzenie LEN-DEX cechowało się większą mielotoksycznością III i IVo w stosunku do TAL (neutropenia: odpowiednio 30–40% i 4–8%,
620 D. WOŁOWIEC
małopłytkowość: odpowiednio 10–15% i 5–7%), jednak przy niskim (<5%) odsetku
gorączek neutropenicznych, a takŜe większą częstością zakrzepic Ŝylnych (odpowiednio 11–15% i 6–8%).
Prowadzone są równieŜ badania nad skutecznością i bezpieczeństwem połączeń
LEN z innymi lekami, głównie BOR. Ogłoszone na ubiegłorocznym kongresie ASH
wstępne wyniki badań I/II fazy wykazały, Ŝe skojarzenie LEN/BOR/DEX pozwala
uzyskać 79% odpowiedzi, w tym 33% remisji całkowitych, prawie całkowitych i bardzo dobrych częściowych. Te obserwacje są bardzo interesujące takŜe i z tego powodu,
Ŝe spośród 27 badanych pacjentów 22 otrzymywało uprzednio DEX, 21 TAL, 18 BOR,
a u 7 wykonano ASCT (66).
Spośród wielu innych propozycji leczenia postaci opornych/nawrotowych MM
warto wymienić trójtlenek arsenu, lek wpływający na podścielisko szpiku, hamujący
angiogenezę, zmniejszający produkcję cytokin oraz wzrost komórek. Niedawno opublikowano obserwacje nad skutecznością jego skojarzenia z MEL i kwasem askorbinowym u 65 pacjentów z chorobą oporną lub nawrotową. Odpowiedź zaobserwowano
u 31 chorych (48%) w tym 2 przypadki CR, jednak mediana trwania tej odpowiedzi
wynosiła 7 miesięcy, mediana całkowitego przeŜycia natomiast 19 miesięcy. Wydaje
się, Ŝe zaletą tego schematu jest to, Ŝe nie zawiera on kortykoidów oraz jest dobrze
tolerowany. Toksyczność hematologiczna III i IVo wystąpiła bowiem zaledwie u 3%
pacjentów, a najczęstszy niehematologiczny objaw niepoŜądany III i IVo: gorączka
i dreszcze, u 15% pacjentów (67).
Podsumowując doświadczenia dotyczące leczenia zaawansowanego, nawrotowego
lub progresywnego szpiczaka mnogiego naleŜy stwierdzić, Ŝe wybór właściwej strategii leczniczej musi być zindywidualizowany, uwzględniający stan pacjenta oraz poprzednio otrzymane leczenie, jego rodzaj, skuteczność, tolerancję oraz odstęp czasowy
od jego zakończenia. Czynniki te niejednokrotnie istotnie ograniczają moŜliwości
lecznicze, gdyŜ np. u chorych z polineuropatią wywołaną TAL decyzja o podaniu BOR
musi być podjęta z duŜą rozwagą, a u leukopenia po MEL będzie nakazywała ostroŜność w zastosowaniu LEN. Chorzy z opornym/nawrotowym MM będą teŜ kandydatami do udziału w próbach klinicznych z zastosowaniem nowych leków. Obecnie prowadzone są badania przedkliniczne lub kliniczne I fazy nad takimi lekami, jak: nowe
inhibitory proteasomu (Actimid, Carfilzomib); substancje, głównie przeciwciała monoklonalne, skierowane przeciwko receptorom obecnym na plazmocytach lub ich ligandom (receptor dla VEGF: bevacizumab; receptor dla FGF, receptor dla IGF-1, IL6;
FAS, CD40, CD56); inhibitory wewnątrzkomórkowych szlaków przewodzenia sygnałów (transferazy farnezylowej – tipifarmib, RAF- RAF265, STAT3 – atiprimod,
mTOR – RAD001, AKT – perifosyna), inhibitor deacetylazy histonu (vorinostat)
i białka szoku cieplnego Hsp90 (tanespimycyna) (68). Pomimo wstępnych, zachęcających doniesień co do ich skuteczności i tolerancji, trudno jest jeszcze w chwili obecnej
wypowiadać się co do ich przyszłej przydatności w codziennej praktyce klinicznej.
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
621
Leczenie wspomagające
Podobnie jak w innych chorobach rozrostowych, w leczeniu MM bardzo istotną rolę odgrywa leczenie wspomagające. Ma ono na celu złagodzenie objawów choroby
i niekorzystnych następstw leczenia. Szczególne znaczenie przypisuje się profilaktyce
i leczeniu zmian kostnych doŜylnymi wlewami pamidronatu, zwracając przy tym uwagę na ryzyko powikłania pod postacią martwicy Ŝuchwy. Towarzysząca chemioterapii
niedokrwistość z poziomem Hb poniŜej 10 g/dl (a w indywidualnych przypadkach
pomiędzy 10 a 12 g/dl) jest, według rekomendacji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego i Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (69), wskazaniem do zastosowania epoetyny lub darbepoetyny. Granulocytopenia spowodowana
chemioterapią moŜe natomiast wymagać podania granulocytowego czynnika wzrostu.
Istotną rolę odgrywa teŜ leczenie przeciwbólowe według ogólnie przyjętych w onkologii zasad.
PODSUMOWANIE
Choć MM pozostaje w zdecydowanej większości przypadków chorobą nieuleczalną, to w ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w przedłuŜaniu czasu wolnego od
jego progresji i całkowitego czasu przeŜycia. Było to moŜliwe dzięki upowszechnieniu
nowych leków przeciwszpiczakowych, głównie immunomodulatorów i inhibitorów
proteasomu, a takŜe udoskonaleniu technik przeszczepiania komórek krwiotwórczych,
przez co moŜna je względnie bezpiecznie stosować u coraz szerszej populacji pacjentów. WaŜny jest teŜ postęp w poprawie jakości Ŝycia chorych na MM dzięki zwalczaniu objawów kostnych (bifosfoniany, leki przeciwbólowe) oraz upośledzenia hematopoezy przez samą chorobę i jej leczenie (krwiotwórcze czynniki wzrostu). Nadzieją na
uzyskanie wieloletnich CR, a nawet wyleczenia są badania nad rolą alloSCT w leczeniu MM, a zwłaszcza doskonalenie opieki poprzeszczepowej tak, aby ta procedura
terapeutyczna była dostępna dla szerszego niŜ to ma miejsce obecnie kręgu pacjentów.
PIŚMIENNICTWO
1. Katzmann JA, Clark RJ, Abraham RS i wsp. Serum Reference Intervals and Diagnostic Ranges
for Free kappa and Free lambda Immunoglobulin Light Chains: Relative Sensitivity for Detection of
Monoclonal Light Chains. Clin Chem. 2002; 48: 1437-1444.
2. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P i wsp. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myélome. Blood 2007; 109: 3489-3495.
3. Avet-Loiseau H. Role of genetics in prognostication in myeloma. Best Pract Res Clin Haematol.
2007; 20: 625-635.
4. Terpos E, Szydlo R, Apperley JF i wsp. Soluble receptor activator of nuclear factor kappaB ligandosteoprotegerin ratio predicts survival in multiple myeloma: proposal for a novel prognostic index. Blood.
2003; 102: 1064-1069.
5. Jakob C, Zavrski I, Heider U i wsp. Serum levels of carboxy-terminal telopeptide of type-I collagen are elevated in patients with multiple myeloma showing skeletal manifestations in magnetic resonance
imaging but lacking lytic bone lesions in conventional radiography. Clin Cancer Res. 2003; 9: 3047-51.
622 D. WOŁOWIEC
6. Jakob C, Sterz J, Liebisch P i wsp. Incorporation of the bone marker carboxy-terminal telopeptide
of type-1 collagen improves prognostic information of the International Staging System in newly diagnosed symptomatic multiple myeloma. Leukemia. 2008; 22: 1767-1772.
7. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG i wsp. International staging system for multiple myeloma. J
Clin Oncol. 2005; 23: 3412-3420.
8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS i wsp. International Myeloma Working Group. International
uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20: 1467-1473.
9. Jantunen E, Kuittinen T, Penttilä K, Lehtonen P, Mahlamäki E, Nousiainen T. High-dose melphalan (200 mg/m2) supported by autologous stem cell transplantation is safe and effective in elderly (>or=65
years) myeloma patients: comparison with younger patients treated on the same protocol. Bone Marrow
Transplant. 2006; 37: 917-922.
10.Alexanian R, Haut A, Khan AU i wsp. Treatment for multiple myeloma. Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA 1969; 208: 1680-1685.
11. Alexanian R, Dimopoulos MA, Delasalle K, Barlogie B. Primary dexamethasone treatment of
multiple myeloma. Blood. 1992; 80: 887-890.
12. Facon T, Mary JY, Pégourie B i wsp. Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) group. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible
for high-dose therapy. Blood. 2006; 107: 1292-1298.
13. Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. J Clin
Oncol. 1998; 16: 3832-3842.
14. Grząsko N, Dmoszyńska A, Hus M, Soroka-Wojtaszko M. Stimulation of erythropoiesis by thalidomide in multiple myeloma patients: its influence on FasL, TRAIL and their receptors on erythroblasts.
Haematologica. 2006; 91: 386-389.
15. Vallet S, Palumbo A, Raje N, Boccadoro M, Anderson KC. Thalidomide and lenalidomide:
Mechanism-based potential drug combinations. Leuk Lymphoma. 2008; 49: 1238-1245.
16. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T i wsp. Italian Multiple Myeloma Network, GIMEMA. Oral
melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone
in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 825-31.
17. Facon T, Mary JY, Hulin C i wsp. Intergroupe Francophone du Myélome. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell
transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet. 2007;
370: 1209-1218.
18. Hulin C, Facon T, Rodon P i wsp. Melphalan-prednisone-thalidomide (MP-T) demonstrates a significant survival advantage in elderly patients > 75 years with multiple myeloma compared with melphalan-prednisone (MP) in a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial, IFM 01/01. Blood 2007;
110 (11): 31a.
19. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. Eastern Cooperative Oncology Group.
Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly
diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J
Clin Oncol. 2006; 24: 431-436.
20. Rajkumar SV, Rosiñol L, Hussein M i wsp. Multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for
newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2008; 26: 2171-2177.
21. Ludwig H, Tothova E, Hajek R i wsp. Thalidomide-dexamethasone vs. melphalan-prednisone as
first line treatment and thalidomide-interferon vs interferon maintenance therapy in elderly patients with
multiple myeloma. Blood 2007; 110 (11): 163a.
22. Richardson PG, Blood E, Mitsiades CS i wsp. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2006; 108: 3458-3464.
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
623
23. Palumbo A, Falco P, Corradini P i wsp. GIMEMA--Italian Multiple Myeloma Network. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA-Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol. 2007; 25: 4459-4465.
24. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N i wsp. A randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone (RD) versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone (Rd) in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood 2007; 110(11): 31a.
25. Ma MH, Yang HH, Parker K i wsp. The proteasome inhibitor PS-341 markedly enhances sensitivity of multiple myeloma tumor cells to chemotherapeutic agents. Clin Cancer Res. 2003; 9: 1136-1144.
26. Mateos MV, Hernández JM, Hernández MT i wsp. Bortezomib plus melphalan and prednisone in
elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase 1/2 study. Blood. 2006;
108: 2165-2172.
27. Mateos MV, Hernández JM, Hernández MT. Bortezomib plus melphalan and prednisone (MVP)
in elderly untreated patients with multiple myeloma: prognostic factors influencing time to progression.
Hematologica 2007; 92: 148.
28. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK i wsp. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for
Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 906-917.
29. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM i wsp. Intergroupe Français du Myélome. A prospective,
randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N
Engl J Med. 1996; 335: 91-97.
30. Child JA, Morgan GJ, Davies FE i wsp. Medical Research Council Adult Leukaemia Working
Party. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med.
2003; 348: 1875-1883.
31. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT i wsp. Intermediate-dose melphalan improves survival of
myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial Blood 2004; 104: 3052-3057.
32. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A i wsp; Programa para el Estudio de la Terapéutica en Hemopatía
Maligna (PETHEMA). High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy
in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective
randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005; 106: 3755-3759.
33. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC i wsp. Standard chemotherapy compared with high-dose
chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin
Oncol. 2006; 24: 929-936.
34. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S i wsp. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem
cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential
randomized clinical trial. Blood. 1998; 92: 3131-3136.
35. Kumar S, Lacy MQ, Dispenzieri A i wsp. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy. Bone Marrow Transplant. 2004; 34: 161-167.
36. Alexanian R, Weber D, Delasalle K, Handy B, Champlin R, Giralt S. Clinical outcomes with intensive therapy for patients with primary resistant multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2004; 34:
229-234.
37. Rifkin RM, Gregory SA, Mohrbacher A, Hussein MA. Pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and dexamethasone provide significant reduction in toxicity compared with doxorubicin, vincristine,
and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a Phase III multicenter randomized trial. Cancer. 2006; 106: 848-858.
38. Harousseau JL, Mathiot C, Attal M i wsp. VELCADE/Dexamethasone (VEL/D) versus VAD as
induction treatment prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple
myeloma (MM): uptated results of the IFM 2005/01 trial. Blood 2007; 110(11): 139a.
39. Lokhorst HM, Schmidt-Wolf I, Sonneveld P i wsp. Thalidomide in induction treatment increases
the very good partial response rate before and after high-dose therapy in previously untreated multiple
myeloma. Dutch-Belgian HOVON; German GMMG. Haematologica. 2008; 93: 124-127.
624 D. WOŁOWIEC
40. Macro M, Divine M, Uzunhan Y i wsp. Dexamethasone + Thalidomide (Dex/Thal) compared to
VAD as a pretransplant treatment in newly diagnosed multiple myeloma (MM): a randomized trial. Blood
2006; 108(11): 22a.
41. Corso A, Barbarano L, Mangiacavalli S i wsp. Bortezomib with high-dose dexamethasone as first
line therapy in patients with multiple myeloma candidates to high-dose therapy. Blood 2007; 110(11):
1051-1052a
42. Terpos E, Delimpasi S, Anargyrou K i wsp. The combination of bortezomib, doxorubicin and
dexamethasone (PAD) is an effective regimen for high risk, newly diagnosed patients with multiple myeloma, reduces bone resorption and normalizes angiopoietin-1 to angiopoietin-2 ratio. Blood 2007; 110(11):
1052a.
43. Cavo M, Patriarca F, Tacchetti P i wsp. Bortezomib (Velcade®)-Thalidomide-Dexamethasone
(VDT) vs Thalidomide-Dexamethasone in preparation for autologous stem-cell (SC) transplantation
(ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM). Blood 2007; 110(11): 30a.
44. Björkstrand B, Goldstone AH, Ljungman P i wsp. Prognostic factors in autologous stem cell
transplantation for multiple myeloma: an EBMT Registry Study. European Group for Bone Marrow
Transplantation. Leuk Lymphoma. 1994; 15: 265-272.
45. Moreau P, Facon T, Attal M i wsp. Intergroupe Francophone du Myélome. Comparison of 200
mg/m(2) melphalan and 8 Gy total body irradiation plus 140 mg/m(2) melphalan as conditioning regimens
for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final
analysis of the Intergroupe Francophone du Myélome 9502 randomized trial. Blood 2002; 99: 731-735.
46. Barlogie B, Tricot GJ, van Rhee F i wsp. Long-term outcome results of the first tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol. 2006; 135: 158-164.
47. Attal M, Harousseau JL, Facon T i wsp. InterGroupe Francophone du Myélome. Single versus
double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003; 349: 2495-2502.
48. Abdelkefi A, Ladeb S, Torjman L i wsp. Tunisian Multiple Myeloma Study Group. Single autologous stem-cell transplantation followed by maintenance therapy with thalidomide is superior to double
autologous transplantation in multiple myeloma: results of a multicenter randomized clinical trial. Blood.
2008; 111: 1805-1810.
49. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, i wsp. Inter-Groupe Francophone du Myélome (IFM). Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood. 2006; 108:
3289-3294.
50. Corradini P, Cavo M, Lokhorst H i wsp. Chronic Leukemia Working Party of the European
Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Molecular remission after myeloablative allogeneic stem cell transplantation predicts a better relapse-free survival in patients with multiple myeloma.
Blood 2003; 102: 1927-1929.
51. Crawley C, Iacobelli S, Björkstrand B, Apperley JF, Niederwieser D, Gahrton G. Reducedintensity conditioning for myeloma: lower nonrelapse mortality but higher relapse rates compared with
myeloablative conditioning. Blood 2007; 109: 3588-3594.
52. Bruno B, Rotta M, Patriarca F, i wsp. A comparison of allografting with autografting for newly
diagnosed myeloma. N Engl J Med. 2007; 356: 1110-1120.
53. Blade J, Rosinol L, Lahuerta JJ i wsp. Tandem autologous transplant versus reduced intensity
conditioned allogenic transplant (Allo-RIC) as second intensification in chemosensitive patients with
multiple myeloma (MM) not achieving complete remission or near-CR with a first autologous transplant.
Results from a Spanish PETHEMA/GEM study. Blood 2007; 110(11): 224a.
54. Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F i wsp. A systematic review of phase-II trials of thalidomide
monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol. 2006; 132: 584593.
55. Hus M, Dmoszynska A, Soroka-Wojtaszko M i wsp. Polish Multiple Myeloma Study Group. Thalidomide treatment of resistant or relapsed multiple myeloma patients. Haematologica. 2001; 86: 404-408.
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu MM
625
56. Hus I, Dmoszynska A, Manko J i wsp. An evaluation of factors predicting long-term response to
thalidomide in 234 patients with relapsed or resistant multiple myeloma. Br J Cancer. 2004; 91: 18731879.
57. García-Sanz R, González-Porras JR, Hernández JM i wsp. The oral combination of thalidomide,
cyclophosphamide and dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/refractory multiple myeloma.
Leukemia. 2004; 18: 856-863.
58. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J i wsp. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003; 348: 2609-2617.
59. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW i wsp. Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions (APEX) Investigators. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple
myeloma. N Engl J Med. 2005; 352: 2487-2498.
60. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P i wsp. Randomized phase III study of pegylated liposomal
doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma:
combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol. 2007; 25: 3892-3901.
61. Palumbo A, Gay F, Bringhen S i wsp. Bortezomib, Doxorubicin and Dexamethasone in Advanced
Multiple Myeloma. Ann Oncol. 2008; 19: 1160-1165.
62. Kropff M, Bisping G, Schuck E, i wsp.; Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom,. Bortezomib
in combination with intermediate-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide
for relapsed multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138: 330-337.
63. Richardson PG, Schlossman RL, Weller E i wsp. Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes
drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood. 2002; 100: 30633067.
64. Weber DM, Chen C, Niesvizky R i wsp Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007; 357:
2133-2142.
65. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M i wsp Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007; 357:
2123-2132.
66. Richardson P, Jagannath S, Raje N i wsp. Lenalidomide, bortezomib and dexamethasone
(Rev/Vel/Dex) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (MM): preliminary results of a phase
II study. Blood 2007; 110(11): 797a.
67. Berenson JR, Boccia R, Siegel D i wsp. Efficacy and safety of melphalan, arsenic trioxide and
ascorbic acid combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a prospective,
multicentre, phase II, single-arm study. Br J Haematol. 2006; 135: 174-183.
68. San Miguel JF, Mateos M-V. Treatment of relapsed multiple myeloma. Hematology Education:
the educational program for the annual congress of the European Hematology Association. 2008; 2(1):
273-278.
69. Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL i wsp. American Society of Hematology/American Society of Clinical Onkology 2007 clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin.
Blood, 2007; 26: 132-149.
Praca wpłynęła do Redakcji 18.09.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 25.09. 2008 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi
i Transplantacji Szpiku AM
ul. Pasteura 4
50-367 Wrocław