pełna wersja w pdf

239
Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(4), 239-242
Wp³yw pirenzepiny - wybiórczego antagonisty
receptorów M1 - na obturacjê oskrzeli
u chorych na astmê oskrzelow¹
MARYLA KRASNOWSKA, R ENATA J ANKOWSKA, R YSZARD K RASNOWSKI
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Alergologii Akademii Medycznej, ul.Traugutta 57/59, 50-417 Wroc³aw
U 16 chorych na dychawicê oskrzelow¹ zastosowano wziewnie pirenzepinê w 3 dawkach - 500, 1000 i 1500 µg. Badanie
przeprowadzono na zmianê z placebo pos³uguj¹c siê podwójnie œlep¹ prób¹. Po pirenzepinie w sposób istotny wzrós³ FEV1
w stosunku do wartoœci wyjœciowych. Po placebo, notowano nie znamienny statystycznie przyrost FEV1 . Nie stwierdzono
korelacji liniowej zmiany FEV1 z dawk¹ leku ani te¿ statystycznie znamiennej ró¿nicy miêdzy dzia³aniami leku i placebo.
Alergiczne zapalenie œluzówki oskrzeli jest
podstawowym mechanizmem astmy oskrzelowej. Obok
innych czynników, np. genetycznych, istotn¹ rolê
odgrywaj¹ równie¿ zmiany w nerwowej kontroli dróg
oddechowych. Wœród zaburzeñ nerwowej regulacji
czynnoœci oskrzeli na czo³o wysuwaj¹ siê: wzmo¿ona
aktywnoœæ uk³adu cholinergicznego oraz upoœledzona
funkcja receptorów muskarynowych [1]. Przewaga
uk³adu cholinergicznego, który w warunkach fizjologicznych przyczynia siê do utrzymania sta³ego tonusu
miêœni oskrzeli, mo¿e byæ przyczyn¹ skurczu oskrzeli
w dychawicy oskrzelowej [2].
Równie¿ w przewlek³ej obturacyjnej chorobie p³uc
(POChP) nadmierna aktywnoœæ uk³adu cholinergicznego
jest jedynym odwracalnym komponentem zwê¿enia
oskrzeli [3]. Konsekwencj¹ tych ustaleñ by³o zastosowanie antagonistów cholinergicznych (muskarynowych)
w leczeniu POChP jak i w astmie oskrzelowej. Leki z tej
grupy by³y stosowane od dawna (atropina), ale z powodu
znacznych dzia³añ ubocznych zaniechano ich podawania.
Renesans w leczeniu antagonistami muskarynowymi
nast¹pi³ z chwil¹ zsyntetyzowania zwi¹zków pozbawionych niekorzystnego dzia³ania atropiny. Atrovent
(bromek ipratropium) od szeregu lat jest stosowany
z dobrym skutkiem w leczeniu obturacyjnych chorób
p³uc. Mankamentem tego leku, jak i innych z tej grupy,
jest brak specyficznoœci dzia³ania. Aczkolwiek dzia³aj¹
g³ównie na receptory M3, to mog¹ hamowaæ równie¿
autoreceptory M 2 . Nastêpstwem tego mo¿e byæ
paradoksalny bronchospazm po inhalacji leku.
W uk³adzie oddechowym wystêpuj¹ ró¿ne typy
receptorów muskarynowych - dot¹d zidentyfikowano co
najmniej piêæ oznaczonych od M1 do M5 [4,5]. Spoœród
nich receptor M1 odgrywa równie¿ rolê we wzmo¿onym
napiêciu cholinergicznym stwierdzanym w chorobach
obturacyjnych p³uc. St¹d próby stosowania antagonistów
receptora w leczeniu tych chorób.
Celem niniejszej pracy by³o zbadanie czy
pirenzepina - selektywny antagonista receptorów M1,
zastosowana w inhalacji u chorych na dychawicê
oskrzelow¹, wp³ywa na parametry wentylacyjne p³uc.
MATERIA£ I METODA
Badaniom poddano 16 chorych z umiarkowan¹
i œrednio ciê¿k¹ dychawic¹ oskrzelow¹. Czas trwania
choroby waha³ siê od 2 do 23 lat. Hospitalizowani
pacjenci byli informowani o istocie badañ i wyra¿ali na
nie zgodê. W trakcie eksperymentu mieli ustalone i nie
zmieniane leczenie: a to wziewnie kortykosteroidy
(u niektórych podawane tak¿e systemowo), doraŸnie
beta-sympatykomimetyki i preparaty teofiliny. Badania
przeprowadzano w godzinach rannych po lekkim posi³ku.
Na 12 godzin przed próba nie podawano ¿adnych leków.
Pirenzepinê oraz placebo (roztwór soli fizjologicznej)
podawano w czasie dwóch dni, po jednej substancji
inhalowanej dziennie, z tym, ¿e kolejnoœæ stosowania
substancji by³a przypadkowa, a badanie mia³o charakter
podwójnej œlepej próby.
Po okreœleniu podstawowych parametrów
wentylacyjnych pacjenci inhalowali - przy u¿yciu
nebulizatora (DeVilbiss) - w odstêpach 20 minutowych
500, 1000 i 1500 µg pirenzepiny w soli fizjologicznej
w objêtoœci 4 ml. Po ka¿dej inhalacji oraz 20, 40
i 60 minut po zakoñczeniu ostatniej ponawiano badanie
spirometryczne. Jako placebo pacjenci inhalowali 4 ml
soli fizjologicznej z zachowaniem identycznej procedury
inhalacji oraz badañ spirometrycznych.
Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(4), 239-242
Ocenie statystycznej poddano parametry FEV1
i delta FEV 1%. Obliczono œrednie arytmetyczne
i odchylenia standardowe. Istotnoœæ ró¿nic œrednich
arytmetycznych badano testem t Studenta dla zmiennych
po³¹czonych oraz obliczano wspó³czynnik korelacji.
Przyjêto poziom istotnoœci alfa=0,05. Obliczeñ dokonano
przy u¿yciu arkusza kalkulacyjnego EXCEL 5.0 for
WINDOWS.
WYNIKI
Po inhalacji 500 µg pirenzepiny wyst¹pi³a
poprawa parametru FEV1 ze œredniej wyjœciowej
1,7±0,37L do 1,87±0,49L. Przyrost ten by³ znamienny
statystycznie - p<0,05 (tab. I). Odpowiednie do tego
badanie z placebo: FEV 1 wyjœciowe 1,81±0,49L
i koñcowe 1,96±0,42l (tab. II). Ró¿nica ta by³a
nieznamienna.
2,0
p<0,01
FEV1 [l/min]
240
1000µg
1500µg
∆FEV1%
1,89
±0,49
2,05
±0,47
2,01
±0,54
28,27
±24,61
Tabela II. Parametry spirometryczne (FEV1) po nebulizacji
placebo
placebo
wyjœciowe (1 inhalacja) (2 inhalacja)(3 inhalacja)
FEV1 [l]
x±SD
1,81
±0,49
1,96
±0,42
1,97
±0,48
1,95
±0,46
∆ FEV1%
23,96
±33,41
500 µg
1000 µg
dawka pirenzepiny
1500 µg
przed
po inhalacji
Ryc. 1. FEV1 po nebulizacji pirenzepiny
(* znamienna róznica w stosounku do wartoœci wyjœciowych)
2,0
1,8
FEV1 [l/min]
500µg
1,70
±0,37
1,6
1,2
pirenzepina
wyjœciowe
1,8
1,4
Tabela I. Parametry spirometryczne (FEV1) po nebulizacji
pirenzepiny
FEV1 [l]
x±SD
ns
1,6
1,4
1,2
1
2
kolejna inhalacja placebo
3
przed
po inhalacji
Ryc. 2. FEV1 po nebulizacji placebo
Po inhalacji kolejnej dawki 1000 µg pirenzepiny FEV1
wzros³o do 2,05±0,47l. W stosunku do pomiaru wyjœciowego przyrost by³ istotny - p<0,01. Podobnie po
1500 µg leku stwierdzono znamienna poprawê wentylacji
- p<0,01. Natomiast w próbie z placebo, aczkolwiek
notowano przyrosty pomiarów w stosunku do wartoœci
wyjœciowych, to ró¿nice nie by³y istotne statystycznie
(ryc.2). FEV1 po 1000 µg leku by³o znamiennie wiêksze
w porównaniu z uzyskanym po 500 ug. Jednak dalszy
wzrost dawki nie spowodowa³ ju¿ istotnej poprawy. Nie
wykazano korelacji miêdzy dawk¹ leku a efektem
spirometrycznym (ryc.1). Delta FEV1% po pirenzepinie
wynosi³a 28,27±24,61, po placebo 23,96±33,42. Liczby
te wskazuj¹ na bardzo du¿y rozrzut wyników. Po
pirenzepinie u jednej z badanych osób notowano
nieznaczny spadek FEV 1% (-6,3). Po inhalacji soli
u trzech osób wyst¹pi³o istotne upoœledzenie wentylacji,
u dwóch z nich rozwin¹³ siê ostry napad dusznoœci, który
przerwano podaniem beta2 sympatykomimetyku.
OMÓWIENIE
Zwoje parasympatyczne dróg oddechowych
u ludzi wykazuj¹ w badaniach autoradiograficznych
obecnoœæ receptorów muskarynowych o du¿ej
gêstoœci [4].Transmisja zwojowa uwarunkowana jest
g³ównie pobudzeniem receptorów nikotynowych, st¹d
wy³ania³y siê w¹tpliwoœci co do fizjologicznej roli
receptorów M1 w zwojach autonomicznych. Wiadomo,
¿e pobudzenie tych receptorów zwiêksza przewodnictwo
w synapsach [2]. Na modelu zwierzêcym pirenzepina
hamuje skurcz miêœni g³adkich wywo³any stymulacj¹
przedzwojow¹. Uwa¿a siê, ¿e ten antagonista receptora
M1 dzia³a w miejscu zwoju [5]. Najprawdopodobniej
przeciwdzia³a przewodnictwu kana³ów potasowych,
bowiem przyjmuje siê, ¿e aktywacja receptorów M1
zamyka kana³y potasowe w zwojowych neuronach
indukuj¹c woln¹ depolaryzacjê i u³atwiaj¹c tym samym
szybkie nikotynowe pobudzenie [7].
M.Krasnowska i wsp. Wp³yw pirenzepiny - wybiórczego antagonisty receptorów M1 - na obturacjê oskrzeli ...
Wyniki tych badañ by³y z kolei przes³ank¹ do
zastosowania antagonistów receptorów M 1
w obturacyjnych chorobach p³uc [3,8,9]. Badania
eksperymentalne, w tym na ludziach, potwierdza³y, ¿e
pirenzepina i jej analogi, np. telenzepina, wykazywa³y
pewne dzia³anie bronchodilatacyjne [3,10], a u chorych
na astmê blokowa³y te¿ skurcz oskrzeli wywo³any
pobudzeniem nerwu b³êdnego [11,12]. Jak dot¹d jednak,
¿aden z antagonistów M 1 nie znalaz³ zastosowania
terapeutycznego. Sk³ada siê na to prawdopodobnie kilka
przyczyn. W przedstawianych badaniach, metodyka
stosowania leków jest ró¿na (inhalacyjna, doustna,
do¿ylna), do tego dawkowanie waha³o siê od 70 µg do
10 mg w jednorazowych dawkach [11,12,13]. St¹d
porównywanie wyników tych prac jest trudne lub
w¹tpliwe. Wynika z nich jednak, ¿e antagoniœci
receptorów M 1 jeœli wykazuj¹ jakieœ dzia³anie
rozszerzaj¹ce oskrzela, to jest ono doœæ s³abe, dotyczy to
równie¿ protekcji przed skurczem oskrzeli wywo³anym
pobudzeniem nerwu b³êdnego [11].
W naszych poprzednich badaniach po
zastosowaniu jednorazowej inhalacji pirenzepiny
w dawce 500 µg wykazaliœmy poprawê FEV1 u chorych
na astmê oskrzelow¹ [14]. Ró¿nica jednak z pomiarami
wyjœciowymi nie by³a statystycznie istotna. W protokole
obecnej pracy uwzglêdniliœmy 3 dawki leku - 500, 1000,
1500 µg. Inhalacje pirenzepiny spowodowa³y wzrost
FEV1. By³ on znamienny statystycznie po zwiêkszeniu
dawki z 500 do 1000 µg. Nie wykazano jednak istotnej
ró¿nicy FEV1 przy podwy¿szeniu dawki pirenzepiny
z 1000 do 1500 µg. W przypadku zastosowania placebo
równie¿ wykazano istotn¹ ró¿nicê. Przyrosty
wentylacyjne kszta³towa³y siê inaczej po stosowaniu
pirenzepiny ni¿ po placebo. Spoœród badanych po placebo
istotny wzrost zanotowano u 6 osób, zaœ po pirenzepinie
u 10. Ma³a liczebnoœæ grup i bardzo du¿y rozrzut
wyników nie pozwalaj¹ na arbitralne wyci¹ganie
Piœmiennictwo
1. Lemanske R.F., Kaliner M.A.: Autonomic nervous system
abnomalities and asthma. Am.Rev.Respir.Dis. 1990; 141:
157-161.
2. Barnes P.J.: Modulation of neurotransmission in airways.
Physiol.Rev. 1992; 72: 699-729.
3. Cazzola M., D’Amato G., Guidetti E., Staudinger H.,
Stenijans V.W., Kilian U.: An M1-selective muscarinic
receptor antagonist telenzepine improves lung function in
patients with chronic obstructive bronchitis. Pul.Pharmacol.
1990; 3: 185-189.
4. Doods H.N. i wsp.: Selectivity of muscarinic antagonists in
radioligand and in vivo experiments for the putative M1, M2
and M3 receptors. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1987; 242: 257-262.
5. Mak J.C.,Barnes P.J.: Autoradiographic visualization of
muscarinic receptor subtypes in human and guinea pig lung.
Am.Rev.Respir.Dis. 1990; 141: 1559-1568.
241
wniosków. Jednak niezale¿nie od tego komentarza
niniejsze badania nie wykaza³y znamiennej ró¿nicy
w dzia³aniu pirenzepiny i placebo, a zatem efektywnoœæ
pirenzepiny inhalowanej jako bronchodilatatora jest
niewielka.
Bior¹c jednak pod uwagê prawdopodobn¹ rolê
receptorów muskarynowych, w tym M1, w napiêciu dróg
oddechowych, objawach nadreaktywnoœci oskrzeli tak
w astmie oskrzelowej jak i w przewlek³ej obturacyjnej
chorobie p³uc, uwa¿amy za wskazane kontynuowanie
badañ z antagonistami tych receptorów we wspomnianych
chorobach. Przede wszystkim istotnym wydaje siê
ustalenie dawki leku. Lammers i wsp. [11] po zastosowaniu 10 µg inhalowanej pirenzepiny wykazali jej
protekcyjne dzia³anie przed skurczem oskrzeli prowokowanym odruchem cholinergicznym. Z kolei Cazzola
i wsp. [8] twierdz¹, ¿e inhalacja 10 µg pirenzepiny nie
wywo³a³a rozkurczu oskrzeli u chorych z obturacj¹.
Niewielki rozkurcz oskrzeli notowali po podaniu takiej
dawki do¿ylnie [13]. Telenzepina - analog pirenzepiny
wykazuje dziesiêciokrotnie wiêksze powinowactwo do
receptora M1. Stwierdzono po jej zastosowaniu istotn¹
klinicznie poprawê funkcji p³uc u chorych z POChP [3].
Ten sam lek w doœæ du¿ej dawce stosowanej przewlekle
(7 dni) nie wp³ywa³ na przebieg astmy nocnej, nie
wykazano ró¿nicy miêdzy placebo a lekiem [15].
Mankamentem telenzepiny jest to, ¿e nie mo¿e byæ
stosowana wziewnie. Wydaje siê, ¿e podwy¿szenie
dawki doustnej mo¿e zwiêkszyæ dzia³anie leku, jednak
skojarzone z tym objawy uboczne - suchoœæ œluzówek utrudniaj¹ takie postepowanie.
Uzyskane przez nas wyniki: poprawa wentylacji
p³uc u chorych na astmê po inhalacji pirenzepiny,
zale¿noœæ tej poprawy od dawki leku, aczkolwiek nie
wykazano statystycznych ró¿nic w porównaniu z placebo
upowazniaj¹ do kontynuowania badañ z u¿yciem
antagonistów receptorów M1.
6. Bloom J.W., Baumgartener-Folkerts C.,Palmer J.D.,
Yamamura H.I., Halonen M.: A muscarinic receptor subtype
modulates vagally stimulated bronchial contraction.
J.Appl.Physiol. 1988;, 65: 2144-2150.
7. Minette P.A.,Barnes P.J.: Muscarinic receptor subtypes in lung.
Am.Rev.Respir.Dis. 1990; 141: 162-165.
8. Cazzola M., Matera M.G., Santangelo G., Guidetti E., Rossi F.:
Nebilized pirenzepine does not induce bronchodilation in
patients with COPD. Eur.Respir.J. 1992; 5(suppl 15): 212.
9. Ukena D., Wehinger C., Engestatter R., Steinijans V.,
Sybrecht G.W.: The muscarinic M1-receptor selective
antagonist telenzepine has not bronchodilator effects in patients with chronic obstructive airways disease.Eur.Respir.J.
1993; 6: 378-382.
242
Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(4), 239-242
10. Kilian U. i wsp.: Telenzepine and its enantiomers M1-selective
antimuscarinics in guinea lung function tests. Agents Action:
New Drugs for Asthma Therapy. 1991; 34: 131-147.
11. Lammers J.W.J., Minette P., McCuscer M., Barnes P.J.: The
role of pirenzepine- sensitive (M1) receptors in vagally
mediated bronchoconstriction in humans. Am.Rev.Respir.Dis.
1989; 139: 446-449.
12. Siergiejko Z., Rutkowski R., Chyrek-Borowska S.: Wp³yw
selektywnego antagonisty receptorów muskarynowych M1 pirenzepiny na dro¿noœæ drzewa oskrzelowego u chorych na
dychawicê oskrzelow¹. Pneumonol.Alergol.Pol. 1991; 59:
96-101.
13. Cazzola M., Matera M.G., D’Amato G. i wsp.: Evidence of
muscarinic receptor subtypes in airway smooth muscle of
normal volunnteers and of chronic obstructive pulmonary
disease patients. Int.J.Clin.Pharm.Res. 1989; 9: 65-70.
14. Krasnowska M., Jankowska R., Jagie³³o E.: Wp³yw inhalacji
pirenzepiny - wybiórczego antagonisty receptorów M1
i ipratropium bromide na wentylacjê p³uc u chorych na
dychawicê oskrzelow¹. Pneumonol.Alergol.Pol. 1994; 62:
609-614
15. Cazzola M., Matera M.G, Licardi G. i wsp.: Effect of telenzepine,
an M1-selective muscarinic receptor antagonist in patients with
nocturnal asthma. Pul.Pharmacol. 1994; 7: 91-97.
The effect of pirenzepine - a selective muscarinic M1 receptor
antagonist - on lung function in asthmatic patients
MARYLA KRASNOWSKA, RENATA JANKOWSKA, RYSZARD KRASNOWSKI
Summary
Sixteen patients with bronchial asthma entered the double blind placebo-controlled study. They were
either treated with inhalative pirenzepine in 3 doses: 500, 1000, 1500 µg or received placebo. We noticed
statistically significant increase of FEV1 in all pirenzepine treated subgroups. Though we also observed
an increase of FEV1 in the placebo group - it was statistically not significant. There was no linear
correlation between FEV1 improvement and pirenzepine dosage and no difference between the drug and
placebo effect on lung function.