pobierz

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 3, str. 303–309
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KRZYSZTOF CHOJNOWSKI, JACEK TRELIŃSKI
Rekombinowany aktywny czynnik VII (rVIIa) – uniwersalny lek przeciwkrwotoczny?
Zastosowanie rVIIa w leczeniu krwawień u chorych ze
skazami płytkowymi
Recombinant factor VIIa (rFVIIa) – a universal hemostatic agent?
Use of rFVIIa in controlling bleeding in patients with platelet disorders
Z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Rekombinowany aktywny czynnik VII został wprowadzony do profilaktyki i leczenia krwawień
u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem. BliŜsze poznanie mechanizmów działania rVIIa
na hemostazę stworzyło teoretyczne podstawy do zastosowania go w leczeniu krwawień u chorych z ilościowymi i jakościowymi defektami płytek krwi. W badaniach eksperymentalnych wykazano, Ŝe nasilenie trombinogenezy przez rVIIa zwiększa adhezję płytek w przypadkach małopłytkowości jak równieŜ adhezję i agregację płytek pozbawionych glikoproteiny IIb/IIIa. Do tej
pory skuteczność działania rVIIa w skazach płytkowych została potwierdzona u wielu chorych.
Brakuje jednak randomizowanych badań klinicznych. Lek został zarejestrowany do leczenia
krwawień u chorych z trombastenią Glanzmanna (TG) i obecnością alloprzeciwciał przeciwpłytkowych i/lub opornością na koncentraty płytek krwi. Dla opanowania powaŜnych krwawień w
tej wrodzonej trombocytopatii zaleca się co najmniej trzykrotne podanie 90 µg/kg mc rVIIa w
odstępach 2 godz. Nie ustalono dotychczas sposobu podawania rVIIa dla zabezpieczenia zabiegów chirurgicznych u chorych z TG. Konieczne są równieŜ dalsze badania kliniczne dla określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rVIIa u chorych z opornymi małopłytkowościami.
SŁOWA KLUCZOWE: Małopłytkowość – Trombastenia Glanzmanna – Krwawienie – rVIIa
SUMMARY
Recombinant activated factor VII (rFVIIa) is a novel hemostatic agent licensed for the treatment
of bleeding episodes and prevention of bleeding during surgery in patients with hemophilia complicated by inhibitors. There are accumulating reports suggesting that high-dose rFVIIa is also effective in the treatment and prevention of bleeding in patients with quantitative and qualitative
platelet disorders. These clinical observations are supported by evidence that FVIIa binds weakly
to activated platelet surface and at high concentration improves thrombin generation. In experimental models, this improved thrombin generation enhances platelet adhesion in thrombocytopenic conditions and enhances adhesion and aggregation of platelets lacking glycoprotein IIbIIIa,
304 K. CHOJNOWSKI, J. TRELIŃSKI
characteristic of the qualitative platelet disorder Glanzmann thrombasthenia (GT). There is a
need for clinical trials to confirm the safety and efficacy of rFVIIa in patients with various quantitative and qualitative platelet defects, either by itself or in combination with other hemostatic
agents such as platelet transfusion. Pending the availability of such data, rFVIIa may be considered in severe bleeding in thrombocytopenia and GT patients with platelet antibodies and refractory to platelet transfusions and other standard treatments. An international survey suggests that
rFVIIa at about 90 µg/kg every 2 hours for 3 or more doses could be used for GT patients with
severe bleeding, but confirmation by larger studies is needed. For GT patients undergoing surgery and for treatment and prevention of bleeding in refractory thrombocytopenic patients, the
optimal rFVIIa regimen remains to be defined.
KEY WORDS: Thrombocytopenia – Glanzmann thrombasthenia – Bleeding – rFVIIa
Rekombinowany aktywny czynnik VII (rVIIa) został po raz pierwszy zastosowany
w leczeniu hemofilii powikłanej krąŜącym antykoagulantem juŜ w 1988 roku. Okazało
się, Ŝe nawet w przypadku całkowitego braku we krwi czynnika VIII lub IX w obecności wysokich stęŜeń rVIIa dochodzi do wydajnego tworzenia trombiny na płytkach
krwi. Wprowadzenie rVIIa otworzyło nowe moŜliwości leczenia chorych na hemofilię
z krąŜącym inhibitorem. W jego osłonie moŜna wykonywać bezpiecznie nawet skomplikowane zabiegi chirurgiczne. Lek ten został zarejestrowany równieŜ do leczenia
nabytej hemofilii i wrodzonych niedoborów czynnika VII. Postępy w badaniach nad
procesami krzepnięcia jakie dokonały się w ostatnich latach stworzyły teoretyczne
podstawy do stosowania rVIIa równieŜ z innych wskazań (1–3). Liczne opisy przypadków skutecznego leczenia krwawień nie związanych z hemofilią za pomocą rVIIa
sugerują, Ŝe moŜe on okazać się „uniwersalnym lekiem przeciwkrwotocznym”. Lek ten
był dotychczas z powodzeniem stosowany w profilaktyce i leczeniu krwawień na
tle niedoboru czynników krzepnięcia, zaburzeń hemostazy pierwotnej oraz urazów
(tabela 1) (4).
Tabela 1. Przypadki zastosowania rVIIa nie związane z hemofilią
Table 1. The use of rFVIIa in non hemophilia patients
1.
Niedobory czynników krzepnięcia
A. wrodzone
niedobór czynnika VII
niedobór czynnika XI
B. nabyte
leczenie doustnymi antykoagulantami
choroby wątroby
2. Zaburzenia hemostazy pierwotnej
A. wrodzone trombocytopatie
B. nabyte trombocytopatie
C. małopłytkowości oporne na kkp
D. typ 3 choroby von Willebranda z inhibitorem
3. Krwawienia pourazowe, śród- i pooperacyjne, ostre krwotoki
DuŜe nadzieje wiąŜe się z wprowadzeniem rVIIa do leczenia skaz płytkowych
o cięŜkim przebiegu klinicznym, które nie reagują na przetoczenia koncentratów krwi-
Rekombinowany aktywny czynnik VII (rVIIa)
305
nek płytkowych (5,6). Dotyczy to zwłaszcza chorych z alloimunizacją jak i chorych
z małopłytkowością autoimmunologiczną. Ponadto rVIIa moŜe znaleźć zastosowanie
w leczeniu krwawień u chorych z małopłytkowością, którzy ze względów religijnych
odmawiają przyjmowania preparatów krwi.
Mechanizm działania rVIIa
Rekombinowany czynnik VIIa, podany w dawce farmakologicznej, wiąŜe się z powierzchnią aktywowanych płytek krwi i bezpośrednio, bez udziału czynnika tkankowego (TF), aktywuje czynnik X (7). Aktywny czynnik X w kompleksie z czynnikiem
Va generuje trombinę, niezaleŜnie od zawartości we krwi czynników VIII i IX. Powstająca trombina przekształca fibrynogen do fibryny zapewniając hemostazę. Ten
mechanizm działania rVIIa tłumaczy jego skuteczność w przywracaniu hemostazy
u chorych na hemofilię z krąŜącym inhibitorem.
Wyniki badań in vitro oraz na modelu zwierzęcym jak i skrócenie czasu krwawienia po podaniu rVIIa wskazują, Ŝe moŜe on zapewnić hemostazę w miejscach uszkodzenia ściany naczyniowej u chorych z jakościowymi lub ilościowymi zaburzeniami
płytek krwi (3, 8). W badaniach in vitro wykazano, Ŝe rVIIa zwiększa generację trombiny poprzez dwa róŜne mechanizmy: zaleŜny i niezaleŜny od TF (7, 9). Podany chorym z małopłytkowością lub trombocytopatią moŜe zainicjować dodatkową produkcję
trombiny nawet przy małej liczbie płytek krwi. Wraz ze wzrostem tworzenia trombiny
dochodzi do zwiększenia aktywacji płytek, generacji fibryny i aktywacji inhibitora
fibrynolizy aktywowanego przez trombinę - TAFI. Wykazano, Ŝe przyśpieszenie procesu generacji trombiny jak i zwiększenie ilości wytworzonej trombiny mają istotny
wpływ na właściwości biochemiczne i fizyczne sieci fibryny, czyniąc ją bardziej stabilną i oporną na działanie fibrynolityczne. Prawdopodobnie u chorych z trombocytopatiami, rVIIa moŜe częściowo korygować defekty płytek krwi. Lisman i wsp. w badaniach in vitro stwierdzili, Ŝe rVIIa poprawia upośledzoną adhezję płytek krwi, pobranych od chorych na trombastenię Glanzmanna (TG), do struktur podśródbłonkowych
(1, 3). Ci sami badacze wykazali, Ŝe w obecności rVIIa płytki krwi pozbawione glikoproteiny (GP) IIb/IIIa ulegają agregacji indukowanej kolagenem lub TRAP (2). Ta
niezaleŜna od GPIIb/IIIa agregacja płytek jest prawdopodobnie wynikiem interakcji
fibryny generowanej pod wpływem rVIIa z niezidentyfikowanym receptorem na płytkach krwi.
Lisman i wsp. proponują następujący model działania rVIIa u chorych z TG: rVIIa
zwiększa generację trombiny w miejscu uszkodzenia ściany naczyń, co z kolei potęguje aktywację płytek, a zatem zwiększeniu ulega dostępność ich powierzchni prokoagulacyjnej co umoŜliwia zwrotnie nasilenie trombinogenezy i dalszą aktywację płytek.
W wyniku tych procesów powstaje więcej fibryny, która aktywuje agregację płytek
niezaleŜną od GPIIb/IIIa. Do innych czynników, które mogą mieć znaczenie w zapewnieniu hemostazy przez rVIIa u chorych z TG naleŜą: zmiany w strukturze fibryny,
zwiększenie aktywacji TAFI i czynnika XIII.
306 K. CHOJNOWSKI, J. TRELIŃSKI
KLINICZNE ZASTOSOWANIE rVIIa
Trombastenia Glanzmanna (TG)
Większość publikacji opisujących stosowanie rVIIa w leczeniu wrodzonych trombocytopatii dotyczy trombastenii Glanzmanna. Jest to rzadko występująca skaza krwotoczna związana z niedoborem lub dysfunkcją płytkowej glikoproteiny IIb/IIIa. Kompleks GPIIb/IIIa stanowi receptor dla fibrynogenu, czynnika von Willebranda, fibronektyny i trombospondyny. Choroba dziedziczy się autosomalnie, recesywnie. Charakteryzuje się zwykle cięŜką skazą skórno-śluzówkową. Szczególne zagroŜenie dla chorych stwarzają urazy i zabiegi operacyjne. Standardowym postępowaniem w zapobieganiu i leczeniu krwawień u chorych z TG są przetoczenia koncentratu płytek krwi
(kkp), zwłaszcza w przypadku nieskuteczności miejscowych środków hemostatycznyh
i/lub leków antyfibrynolitycznych. Przetoczenia płytek krwi mogą prowadzić do wytworzenia alloprzeciwciał w układzie HLA lub skierowanych przeciwko specyficznym
antygenom płytkowym. W takich przypadkach często dochodzi do oporności na stosowane kkp. Po raz pierwszy rVIIa zastosowano u dziecka z TG i krwawieniem z nosa
w 1996 roku. Od tego czasu opublikowano szereg opisów przypadków skutecznego
działania rVIIa w tej rzadkiej skazie krwotocznej (10-12). Poon i wsp. przedstawili
wieloośrodkową analizę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rVIIa w TG (13).
Rekombinowany czynnik VIIa był podawany u 59 chorych z TG dla osłony 34 zabiegów chirurgicznych/inwazyjnych procedur i z powodu 108 epizodów krwawień. 29
chorych miało przeciwciała przeciwpłytkowe, a 23 wykazywało oporność na kkp. Leczenie za pomocą rVIIa okazało się skuteczne w 29 z 31 analizowanych procedur i w
77 na 103 moŜliwych do oceny incydentów krwotocznych. Efekty leczenia zaleŜały od
protokołu podawania leku. Najlepsze wyniki dotyczyły chorych, którzy otrzymywali
trzy lub więcej iniekcji rVIIa w dawce ≥80 µg/kg mc w odstępach ≤2,5h. Lek był dobrze tolerowany, tylko u jednej osoby wystąpiły powikłania zakrzepowo-zatorowe.
Rekombinowany aktywny czynnik VII został zarejestrowany w krajach Unii Europejskiej do zapobiegania i leczenia krwawień u chorych na TG z przeciwciałami przeciwpłytkowymi i opornością na koncentraty płytkowe. Dla opanowania powaŜnych
krwawień zaleca się co najmniej trzykrotne podanie 90 µg/kg mc rVIIa w odstępach
2 godz. Nie ustalono dotychczas schematu stosowania rVIIa dla zabezpieczenia zabiegów chirurgicznych u chorych z TG. W celu opracowania optymalnego sposobu podawania rVIIa jak i bezpieczeństwa stosowania tego leku utworzono międzynarodowy
rejestr leczenia chorych na TG (14). Dane zbierane są poprzez internet od 2005 r. pod
adresem – www.glanzmann-reg.org.
Inne trombocytopatie
Rekombinowany czynnik VIIa był równieŜ stosowany w pojedynczych przypadkach innych wrodzonych trombocytopatii. Almeida i wsp. opisali jednego chorego
z zespołem Bernard-Soulier i drugiego z chorobą puli magazynowej, którzy otrzymy-
Rekombinowany aktywny czynnik VII (rVIIa)
307
wali rVIIa z powodu krwawień (15). W obu przypadkach obserwowano bardzo dobrą
odpowiedź na leczenie. Podobne wyniki leczenia dwóch kobiet z zespołem BernardSoulier przedstawili Ozelo i wsp. (16). Tylko trzy publikacje w dostępnej literaturze
dotyczą skutecznego zastosowania rVIIa w nabytych trombocytopatiach w przebiegu
mocznicy i zespołu mielodysplastycznego (17–19).
Małopłytkowości
Do chwili obecnej opublikowano szereg prac dotyczących stosowania rVIIa w małopłytkowościach. Większość z nich stanowią opisy pojedyńczych przypadków. JuŜ
w 1996 roku Kristensen i wsp. opisali 8 chorych z małopłytkowością, którzy z powodu
krwawień otrzymali rVIIa (8). Lek podawano jednorazowo w dawce 50 lub 100µg/kg
mc. U sześciu chorych doszło do zatrzymania krwawienia, a w dwóch pozostałych
przypadkach krwawienie zmniejszyło się. Rekombinowany czynnik VIIa okazał się
skuteczny w leczeniu zagraŜającego Ŝyciu krwawienia z górnego odcinka przewodu
pokarmowego u chorego z małopłytkowością w przebiegu ostrej białaczki (20).
Krwawienia nie udało się wcześniej powstrzymać za pomocą przetoczeń duŜych ilości
koncentratu płytkowego i świeŜo mroŜonego osocza. W tej sytuacji zdecydowano się
podać rVIIa w dawce 90 µg/kg mc. JuŜ 20 min. po podania leku w gastroskopii obserwowano ustępowanie krwawienia i tworzenie się skrzepu włóknikowego. Chory
otrzymał dwie dodatkowe dawki rVIIa po 4 i 8 godzinach. W tym czasie pozostawał w
stabilnym stanie, bez klinicznych cech świeŜego krwawienia i nie wymagał dalszych
transfuzji krwi. W opisanym przypadku zastosowanie rVIIa uchroniło pacjenta przed
gastrektomią, która była jedynym alternatywnym sposobem leczenia krwawienia z Ŝołądka. Vidarsson i Onudarson opisali chorą z ostrą białaczką szpikową i małopłytkowością (<10G/l) oporną na leczenie, u której rozwinęły się cięŜkie objawy skazy krwotocznej pod postacią krwiaka podtwardówkowego, krwioplucia i krwiaka okołogałkowego (21). Chora otrzymała rVIIa (90 µg/kg mc) co 2 godziny (5 dawek) a następnie
6 dawek co 4 godziny. Pomimo utrzymującej się cięŜkiej małopłytkowości obserwowano szybką poprawę kliniczną. Ustąpiły bóle głowy i niedowład połowiczy, zmniejszyło się krwioplucie. W innej pracy przedstawiono dwa przypadki cięŜkiej małopłytkowości nie reagującej na przetoczenia kkp (22). U chorego z makroglobulinemią Waldenströma i krwotokiem z nosa jednorazowe podanie 90 µg/kg mc rVIIa doprowadziło do natychmiastowego zatrzymania krwawienia mimo Ŝe liczba płytek wynosiła tylko 2 G/l. Z kolei u chorej z ostrą białaczką limfoblastyczną i liczbą płytek 9 G/l taka
sama dawka leku pozwoliła na opanowanie krwawienia z przewodu pokarmowego.
Barnes i wsp. opisali chorą z cięŜką, oporną na leczenie immunotrombocytopenią
i krwawieniem śródmózgowym (23). Skojarzone leczenie za pomocą rVIIa, przetoczeń
kkp, świeŜo mroŜonego osocza i leków antyfibrynolitycznych doprowadziło w ciągu
3 tygodni do całkowitego ustąpienia objawów neurologicznych. Pacjentka otrzymała
łącznie 124 000 µg VIIa i 98 j. kkp.
W 2005 roku Brenner i wsp. przedstawili analizę 24 chorych z małopłytkowością
związaną z nowotworowymi chorobami krwi, u których zastosowano rVIIa dla opa-
308 K. CHOJNOWSKI, J. TRELIŃSKI
nowania krwawień (24). Dane pochodziły z międzynarodowego rejestru zamieszczonego w internecie i były uzupełnione o informacje uzyskane od lekarzy prowadzących.
Całkowite dawki rVIIa znacznie róŜniły się u poszczególnych pacjentów i wynosiły od
18 do 1040 µg/kg mc. Krwawienie ustąpiło po podaniu rVIIa u 11 chorych (46%)
a zmniejszyło w kolejnych 12 przypadkach (50%). Odpowiedź na leczenie wystąpiła
u większości chorych w ciągu 2,5 godziny od podania leku. Rekombinowany czynnik
VIIa był zazwyczaj dobrze tolerowany. Tyko u jednej osoby rozwinął się niedokrwienny udar mózgu, który mógł być związany z rVIIa.
Rekombinowany czynnik VIIa był równieŜ z powodzeniem stosowany do osłony
zabiegów chirurgicznych u chorych z małopłytkowością (25, 26).
ChociaŜ coraz liczniejsze doniesienia z piśmiennictwa wskazują na skuteczność
rVIIa w małopłytkowościach to do rozwiązania pozostało jeszcze szereg problemów.
Do tej pory nie wiadomo jaka jest minimalna liczba płytek potrzebna do działania
rVIIa i czy wskazane jest stosowanie leku łącznie z kkp, nie ustalono schematu podawania rVIIa (dawka na iniekcję, ilość iniekcji, przerwy między dawkami). Na te pytania mogą odpowiedzieć tylko dobrze zaplanowane randomizowane badania kliniczne.
PIŚMIENNICTWO
1. Lisman T, Moschatsis S, Adelmeijer J, Nieuwenhuis HK, De Groot PG. Recombinant factor VIIa
enhances deposition of platelets with congenital or acquired alpha IIb beta 3 deficiency to endothelial cell
matrix and collagen under conditions of flow via tissue factor-independent thrombin generation. Blood.
2003; 101: 1864–1870.
2. Lisman T, Adelmeijer J, Heijnen HF, de Groot PG. Recombinant factor VIIa restores aggregation
of alphaIIbbeta3-deficient platelets via tissue factor-independent fibrin generation. Blood. 2004; 103:
1720–1727.
3. Lisman T, Adelmeijer J, Cauwenberghs S, van Pampus E, Heemskerk J, de Groot P. Recombinant
factor VIIa enhaces platelet adhesion and activation under flow conditions at normal and reduced platelet
count. J Thromb Haemost 2005; 3: 742–751.
4. Uhlmann E, Eby C. Recombinant activated factor VII for non-hemophilic bleeding patients. Curr
Opin Hematol 2004; 11: 198–204.
5. Goodnough LT. Experiences with recombinant human factor VIIa in patients with thrombocytopenia. Semin Hematol 2004; 41 (Suppl 1): 25–29
6. Poon MC. The evidence for the use of recombinant human activated factor VII in the treatment of
bleeding patients with quantitative and qualitative platelet disorders. Transfus Med Rev 2007; 21: 223–36.
7. Monroe DM, Hoffman M, Olivier JA, Roberts HR. Platelet activity of high-dose factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol. 1997; 99: 542–547.
8. Kristensen J, Killander A, Hippe E i wsp. Clinical experience with recombinant factor VIIa in patients with thrombocytopenia. Haemostasis 1996; 26 (Suppl 1): 159–164.
9. Butenas S, Brummel KE, Branda RF, Paradis SG, Mann KG. Mechanism of factor VIIa-dependent
coagulation in hemophilia blood. Blood. 2002; 99: 923–930.
10. Valentino L. Use of rF VIIa in four children with Glanzmann thrombasthenia. J Pediatr Hematol
Oncol 2006; 28: 653–658.
11. Lombardo W, Sottilotta G. Recombinant activated factor VII combined with desmopressin in preventing bleeding from dental extraction in a patient with Glanzmann’s thrombasthenia. Clin Appl Thromb
Hemost 2006; 12: 115–116.
Rekombinowany aktywny czynnik VII (rVIIa)
309
12. Yilmaz B, Alioglu B, Ozyurek E i wsp. Successful use of recombinant factor VIIa (NovoSeven)
during cardiac surgery in a pediatric patient with Glanzmann thrombasthenia. Pediatr Cardiol 2005; 26:
843–845.
13. Poon MC, D'Oiron R, Von Depka M i wsp. International Data Collection on Recombinant Factor
VIIa and Congenital Platelet Disorders Study Group. Prophylactic and therapeutic recombinant factor VIIa
administration to patients with Glanzmann's thrombasthenia: results of an international survey. J Thromb
Haemost. 2004; 2: 1096–1103.
14. Poon MC, Zotz R, Di Minno G, Abrams ZS, Knudsen JB, Laurian Y. Glanzmann's thrombasthenia treatment: a prospective observational registry on the use of recombinant human activated factor VII
and other hemostatic agents. Semin Hematol. 2006; 43(1 Suppl 1):S33–6.
15. Almeida A, Khair K, Hann I, Liesner R. The use of recombinant factor VIIa in children with inherited platelet function disorders. Br J Haematol 2003; 121: 477–481.
16. Ozelo M, Svirin P, Larina L. Use of recombinant factor VIIa in the management of severe bleeding episodes in patients with Bernard-Soulier syndrome. Ann Hematol 2005; 84: 816–822.
17. Meijer K, Sieders E, Slooff MJ, de Wolf JT, van der Meer J. Effective treatment of severe bleeding due to acquired thrombocytopathia by single dose administration of activated recombinant factor VII.
Thromb Haemost. 1998; 80: 204–205.
18. Revesz T, Arets B, Bierings M, van den Bos C, Duval E. Recombinant factor VIIa in severe uremic bleeding. Thromb Haemost 1998; 80: 353.
19. Moisescu E, Ardelean L, Simion I, Muresan A, Ciupan R. Recombinant factor VIIa treatment of
bleeding associated with acute renal failure. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 575–577.
20. Hoffman R, Eliakim R, Zuckerman T, Rowe J, Brenner B. Successful use of recombinant activated factor VII in controlling upper gastrointestinal bleeding in a patient with relapsed acute myeloid
leukemia. J Thromb Haemost 2003; 1: 606–608.
21. Vidarsson B, Onudarson PT. Recombinant factor VIIa for bleeding in refractory thrombocytopenia. Thromb Haemost 2000; 83: 634–635.
22. Gerotziafas G, Zervas C, Gavrielidis G i wsp. Effective hemostasis with rVIIa treatment in two
patients with severe thrombocytopenia and life-threatening hemorrhage. Am J Hematol 2002; 69: 219–
222.
23. Barnes C, Blanchette V, Canning P, Carcao M. Recombinant FVIIa in the management of intracerebral haemorrhage in severe thrombocytopenia unresponsive to platelet-enhacing treatment. Transfusion Medicine 2005; 15: 145–150.
24. Brenner B, Hoffman R, Balashov D, Shutluko E, Culić SD, Nizamoutdinova E Control of bleeding caused by thrombocytopenia associated with hematologic malignancy: an audit of the clinical use of
recombinant activated factor VII. Clin Appl Thromb Hemost. 2005; 11: 401–410
25. Wróbel G, Dobaczewski G, Patkowski D, Sokół A, Grotthus E. Experiences with recombinant activated factor VII in the treatment of severe refractory thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer. 2006 Oct
15; 47(5 Suppl): 729–730.
26. Conesa V, Navarro-Ruiz A, Borrás-Blasco J, Mompel A, Gómez A, González M. Recombinant
factor VIIa is an effective therapy for abdominal surgery and severe thrombocytopenia: a case report. Int J
Hematol. 2005; 81: 75–76.
Praca wpłynęła do Redakcji 23.08.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 1.10.2007 r.
Adres Autorów:
Katedra i Klinika Hematologii
93-510 Łódź
ul. Ciołkowskiego 2