Działania uboczne inhibitorów reduktazy HMG
Transkrypt
Działania uboczne inhibitorów reduktazy HMG
PRACE POGL¥DOWE Piotr HYDZIK Dorota SZPAK Dzia³ania uboczne inhibitorów reduktazy HMG-Co A (statyn). Indukowany przyjêciem atorvastatyny toczeñ rumieniowaty Side effects of the HMG-CoA reductase inhibitors (statins). Lupus erythematosus induced by Atorvastatin therapy Klinika Toksykologii i Chorób rodowiskowych Uniwersytet Jagielloñski Collegium Medicum w Krakowie p.o. Kierownika Kliniki: Dr n. med. Piotr Hydzik Dodatkowe s³owa kluczowe: atorvastatyna toczeñ rumieniowy miositis miopatia Additional key words: atorvastatin lapus erythematosus miositis myopathy Adres do korespondencji: Dr n. med. Piotr Hydzik Klinika Toksykologii i Chorób rodowiskowych UJ CM 31-353 Kraków, ul. niadeckich 10 Tel./fax: +48 (12) 424-89-00-02 e-mail: [email protected] Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8 W pracy przedstawiono przypadek 56 letniej kobiety przyjêtej do Kliniki Toksykologii z powodu zmian skórnych, bólów stawowo-miêniowych z odchyleniami w badaniach laboratoryjnych w postaci podwy¿szonej aktywnoci transaminaz i kinazy fosfokreatynowej. Objawy wyst¹pi³y po 6 dniach stosowania Atorvastatyny z powodu hipercholesterolemii. Obraz kliniczny w pierwszej kolejnoci przemawia³ za dzia³aniami ubocznymi leczenia hipolipemicznego, jednak stwierdzane zmiany skórne oraz bóle stawowo-miêniowe budzi³y podejrzenie indukowanej przyjêciem leku kolagenozy (tocznia rumieniowatego, dermatomyositis). Przeprowadzona diagnostyka immunologiczna potwierdzi³a obecnoæ autoprzeciwcia³ przeciwj¹drowych (ANA) oraz przeciwcia³ anti-Mi-2 w surowicy krwi w patologicznym mianie. Wdro¿one leczenie immunosupresyjne spowodowa³o stopniowe zmniejszenie nasilenia objawów i poprawê parametrów biochemicznych. The paper describes the case of 56 years old woman admitted to the Toxicology Department because of skin lesions, joint and muscle pain and elevated activity of transaminases and creatine phosfokinase as well in biochemical analysis. The symptoms occurred after 6 days of the Atorvastatin therapy. The clinical picture indicated side effects of the hipolipemic therapy, but the presence of the skin lesions suggested drug induced collagenosis (lupus erythrematosus, dermatomyositis). Immunological studies confirmed association with antinuclear antibodies (ANA) and anti-Mi-2 autoantibodies in the serum. Immunosuppressive therapy was ordered with clinical and biochemical improvement. Wprowadzenie Statyny to grupa leków powszechnie stosowana w profilaktyce pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych oraz wrodzonych dyslipidemiach. Podstawowy mechanizm dzia³ania statyn polega na hamowaniu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo koenzymu A (HMG CoA), enzymu odpowiedzialnego za usuwanie cholesterolu i jego frakcji z komórki w¹trobowej. G³ówny szlak metabolizmu Atorvastatyny wiedzie poprzez cytochrom P450 3A4 do aktywnego metabolitu kwasu 2-OH-atorvastatynowego [15]. Dlatego mo¿liwe s¹ interakcjê Atorvastatyny z innym równoczenie stosowanym inhibitorem CYP 3A4. Atorvastatyna i jej aktywny metabolit, zarówno w postaci orto- jak i para-hydroksylowej s¹ inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Atorvastatyna oraz jej metabolity eliminowane s¹ g³ównie przez wydalanie z ¿ó³ci¹. Czas biologicznego pó³trwania dla Atorvastatyny wynosi 714 godzin, zarówno po pojedynczej jak i wielokrotnej dawce leku [10,15]. Dla jej aktywnego metabolitu 9-32 godzin [16]. Wg danych pimiennictwa pocz¹tek dzia³ania hi- polipemicznego obserwowany jest w ci¹gu 24-72 godzin od rozpoczêcia terapii [28] a maksymalne dzia³anie rozpoczyna siê po 2 tygodniach terapii [3,19]. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e pozosta³e statyny w ró¿nym stopniu metabolizowane s¹ przez ró¿ne izoformy uk³adu cytochromów do mniej lub bardziej aktywnych metabolitów. Izoforma CYP 3A metabolizuje Lovastatynê, Simvastatynê, Atorvastatynê i Cervistatynê, izoforma CYP 2C9 metabolizuje Fluvastatynê. Cervistatyne metabolizuje dodatkowo CYP 2C8. Jedyn¹ statyn¹ nie metabolizowan¹ w uk³adzie cytochromów jest Provastatyna [33]. Statyny poza podstawowym dzia³aniem przeciwmia¿d¿ycowym wykazuj¹ dzia³anie immunomoduluj¹ce. Wyró¿nia siê dwa mechanizmy: efekt proapoptyczny z uwalnianiem antygenów j¹drowych z rozpadaj¹cych siê komórek, drugi mechanizm ma polegaæ na aktywowaniu limfocytów T. Na powierzchni tych komórek zidentyfikowano specyficzne miejsca wi¹zania. Uwa¿a siê, ¿e statyny w ten sposób mog¹ aktywowaæ proces autoimmunologiczny. 495 Opis przypadku Kobieta lat 56 z rozpoznan¹ hipercholesterolemi¹, skierowana do KT z podejrzeniem miopatii w trakcie leczenia hipolipemicznego. Pacjentka przez 9 dni przyjmowa³a Atorvastatynê w jednorazowej dawce wieczornej 20mg. W 6 dniu stosowania leku na eksponowanych na wiat³o s³oneczne czêciach skóry pojawi³y siê zmiany rumieniowe, bez uczucia pieczenia, wi¹du, obecnoci grudek lub krost. W tym samym czasie odczuwa³a wzmo¿one napiêcie i bolesnoæ miêni zw³aszcza miêni proksymalnych obrêczy barkowej, ból tylko pozycyjny przy wysi³ku, odczuwa³a obni¿on¹ tolerancjê wysi³ku. Bez zaburzeñ po³ykania, mowy i dusznoci. Pacjentka nie obserwowa³a tak¿e obrzêków i wysiêków dostawowych Nie mia³a stanów gor¹czkowych. Z odchyleñ w badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwy¿szon¹ aktywnoæ ASPAT 169 U/l, ALAT 105 U/l, CPK 3258 U/l. Po wizycie u lekarza pierwszego kontaktu w 9 dobie lek odstawiono, podano leki hepatoprotekcyjne. Z uwagi na brak poprawy, utrzymuj¹ce siê dolegliwoci pacjentka w 14 dobie od pojawienia siê pierwszych objawów przyjêta do Oddzia³u Toksykologii. W badaniu podmiotowym obecne zlewaj¹ce siê zmiany plamiste, plamisto-grudkowe na skórze twarzy (policzków, grzbietu nosa, bez zajêcia bruzd nosowo-wargowych). Zmiany te przybiera³y wiêksz¹ intensywnoæ w sytuacji stresowej, przy zmianie ciep³oty otoczenia. Podobne zmiany obecne na skórze ow³osionej g³owy, dekolcie oraz powierzchni zewnêtrznej koñczyn górnych. Nie stwierdzono zmian naczyniowych w postaci teleangiektazji. Na grzbietowych powierzchniach obu d³oni wzd³u¿ przebiegu ciêgien miêni prostowników obecne zmiany rumieniowe, odpowiadaj¹ce objawowi Gottrona. Nie stwierdzono zmian obrysów i ruchomoci w stawach. Miênie koñczyn górnych przy palpacji o wzmo¿onej konsystencji, bolesnoci. Badania laboratoryjne przedstawiono w tabeli I. W badaniach immunologicznych stwierdzono znacznie podwy¿szone miano przeciwcia³ przeciwj¹drowych ANA o charakterze wiecenia ziarnistego oraz wynik silnie dodatni w kierunku obecnoci przeciwcia³ anty-Mi-2. Komplet przeprowadzonych badañ immunologicznych przedstawiono w tabeli II. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej nie stwierdzono patologii w zakresie narz¹dów jamy brzusznej zw³aszcza uszkodzenia w¹troby i nerek. Podczas badania okulistycznego na ekranie Hessa, jak i przy u¿yciu smugi Sobañskiego stwierdzono niewielkiego stopnia dwojenie (dysparacja pionowa) przy spojrzeniu ku górze i ku górze w lewo. W ocenie reumatologicznej obraz kliniczny jak i stwierdzone odchylenia w badaniach przemawiaj¹ za dermatomyositis indukowanym przyjmowanym lekiem hipolipemicznym. Do leczenia w³¹czono Encorton w dawce dobowej 60 mg. Po tygodniu terapii sterydowej obserwowano zbledniêcie zmian skórnych oraz znacznie zmniejszenie dolegliwoci bólowych i poprawê si³y miêni obrêczy barkowej. Omówienie U pacjentki przed hospitalizacj¹ rozpoznano zaburzenia lipidowe (cholesterolu ca³kowity - 7,7 mmol/l, LDL - 3,80 mmol/l), które spe³nia³y kryteria Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dla rozpoznania hipercholesterolemii. Do leczenia w³¹czono Atorvastatynê w dawce redniej 20 mg/dobê. W ci¹gu 6 dni stosowania leku pojawi³y siê objawy niepo¿¹dane mog¹ce wskazywaæ na najczêciej wystêpuj¹ce dzia³ania uboczne leczenia statynami (bóle miêni z podwy¿szon¹ aktywnoci¹ CPK oraz izolowany wzrost transaminaz. Rodzaj jak i czêstoæ dzia³añ niepo¿¹danych podczas terapii hipolipemicznej przy u¿yciu statyn zamieszczono w tabeli III. Krótki czas stosowania leku do pojawienia siê pierwszych objawów, ich intensywnoæ, a zw³aszcza obecnoæ tocznio - podobnych zmian skórnych wskazywa³a jednak na mo¿liwoæ indukowanej Atorvasta- 496 Tabela I Wyniki badañ laboratoryjnych. Results of the laboratory tests. ALT 122 U/l AST 98 U/l GGTP 29.5 U/l FA 92 U/l Cholinesteraza 8440 U/l Bia³ko ca³kowite 68 g/l Albumina 37.0 g/l N:1-55 N: 5-34 N: 9-36 N: 40-150 N: 4000-12600 N: 64-83 N: 35-50 Cholesterol ca³kowity 7.21 mmol/l Trójglicerydy 1.46 mmol/l N: 3.2-5.18 N: 0.22-2.25 CK ca³kowite 1292 U/l CK-MB 256 U/l Kreatynina 69,4 µmol/l Kwas moczowy 303 µmol/l N: 29-168 N: 2-24 N: 50.4-98.1 N: 150-300 Morfologia- bez odchyleñ Mocz-osad: liczne leukocyty wpw hs CRP 3.24 mg/l anty-CCP 1.2 U/l RF<10.1 IU/ml ASL 17.9 N:<3 N: 0.5-5 N: 0-15 N: 0-200 N: 0-200 ALT; amionotransferaza alaninowa, ASPAT; aminotransferaza asparginianowa, GGTP; gammaglutamylotranspeptydaza, FA; fosfataza alkaliczna, CK; kinaza fosfokreatynowa, CK-MB; kinaza fosfokreatynowa-frakcja MB, hs CRP- wysokoczu³e bia³ko C-reaktywne, anty-CCP; przeciwcia³a przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi, RF; czynnik reumatoidalny, ASL; antystreptolizyna Tabela II Wyniki badañ immunologicznych. Results of the immunological tests. Metodami: IIF, na komórkach Hep-2 stwierdzono obecnoæ przeciwcia³: ANA typie wiecenia: ziarnisty miano>1:20480 ANCA ujemne N:<1:160 Test anti-ds. DNA ujemny Metod¹ DID (podwójna immunodyfuzja): ujemna, nie stwierdzono obecnoci przeciwcia³ przeciw: SS-A(Ro), SS-B(La), Jo-1, Scl-70, nRNP, Sm Metod¹ IIF na granulocytach ludzkich nie stwierdzono obecnoci przeciwcia³ Metod¹ immunoblotu testem EUROLINE Anti-ENA Profil Plus 1 (IgG) nie stwierdzono obecnoci przeciwcia³: anti-SS-A(Ro), anti-SS-B(La), anti-Jo-1, anti-Scl-70, anti-nRNP, antiSm, anti-Ro 52 Metod¹ immunoblotu Myositis profil 3 (IgG) stwierdzono obecnoæ przeciwcia³: Anti-Ku: ujemny, anti-Mi-2: +++, anti-PM-SCi 100: ujemny, anti-PM-SCi 75: ujemny, anti-Jo-1: ujemny, anti-SRP: ujemny, anti-PL-7: ujemny, anti-PL-12: ujemny, anti-EJ: ujemny, anti-OJ: ujemny, anti-Ro-52 ujemny Anti-Mi 2 +++: wynik silnie dodatni Tabela III Dzia³ania niepo¿¹dane w przebiegu terapii z u¿yciem statyn. Side effects of the statin's therapy. Czêste Pow a¿ne ¿o³¹dkow o-jelitow e: biegunka (14,1%) m iêniow o-szkieletow e: bóle staw ów (11,7%) nerkow e: infekcje dróg m oczow y ch (8%) uk³ad oddechow y : nie¿y t nosow o-gard³ow y (8,3%) inne: bóle koñczy n (9,3%) w ¹troba: izolow any w zrost transam inaz (<2,3%), niew y dolnoæ w ¹troby m iêniow o-szkieletow e: m ialgia (<8,4%), rabdom ioliza, uszkodzenie ciêgien m iêni neurologiczne: zaw a³ krw otoczny m ózgu (2,3%) tyn¹ choroby tkanki ³¹cznej. Wg danych pimiennictwa pocz¹tek dzia³ania hipolipemicznego statyn obserwowany jest w ci¹gu 24-72 godzin od rozpoczêcia terapii [27], a maksymalne dzia³anie rozpoczyna siê po 2 tygodniach terapii [3,19]. Wiêkszoæ dzia³añ niepo¿¹danych w trakcie leczenia statynami opisywano po co najmniej kilku, a nawet kilkunasto-tygodniowym leczeniu. Istnieje niewiele przypadków dzia³añ niepo¿¹danych leczenia hipolipemicznego dotycz¹- Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8 cych zmian skórnych. Segal et al. opisa³ przypadek odwracalnego wypadania w³osów w drugim tygodniu terapii Atorvastatyn¹. Po kilkunastu tygodniach od przerwania leczenia w³osy ca³kowicie odros³y. Jednak próba powrotu do leczenia Atorvastatyn¹ po kilkutygodniowej przerwie zakoñczy³a siê ponown¹ utrat¹ ow³osienia, tak¿e w czasie 2 tygodni od rozpoczêcia leczenia. Charakterystycznym jest brak innych opisów dzia³ania ubocznego statyn dotycz¹cego skóry. P. Hydzik Bóle stawów obserwuje siê w oko³o 1112% przypadków leczenia Atorvastatyn¹. redni czas leczenia wynosi 53 tygodnie, a czêstoæ wystêpowania objawów bólowych jest wy¿sza przy stosowaniu wy¿szej dobowej dawki. Miopatie: charakteryzuj¹ bóle i tkliwoæ miêni ich os³abienie z zazwyczaj 10-krotnym wzrostem aktywnoci kinazy fosfokreatynowej. Ryzyko wzrasta podczas przyjmowania wy¿szych dawek Atorvastatyny oraz leków bêd¹cych inhibitorami CYP 3A4.W przebiegu miopatii wystêpowaæ mo¿e rabdomioliza jednak ograniczona do wzrostu aktywnoci CPK. Rzadko opisywane s¹ przypadki mioglobinurii prowadz¹cej do uszkodzenia nerek z rozwojem ich ostrej niewydolnoci. Grup¹ ryzyka s¹ pacjenci z rozpoznan¹ wczeniej chorob¹ nerek, leczeni wy¿szymi dawkami statyn i inhibitorami CYP 3A4, z zaburzeniami metabolicznymi, endokrynologicznymi i elektrolitowymi. Rabdomiolizê wraz z zapaleniem wielomiêniowym opisywano u pacjentów leczonych Atorvastatyn¹, Cerivastatyn¹ i Simvastatyn¹. W biopsji miêni stwierdzano nacieki limfocytarne wokó³ zajêtych w³ókien miêniowych z lub bez ich naciekania komórkami zapalnymi oraz ogniska zapalenia limfocytarnego endomysium naczyñ. Stwierdzano ponadto ogniska zwyrodnienia jak i regeneracji w³ókien miêniowych. Odstawienie statyny nie powodowa³o regresji procesu zapalnego. Pacjenci wymagali leczenia immunosupresyjnego [11]. Literatura opisuje tak¿e objawy miasteniczne w trakcie leczenia Rosuvastatyn¹, Simvastatyn¹ i Provastatyn¹ w postaci okresowego opadania powiek, pionowego podwójnego widzenia, a tak¿e zaburzenia ruchów prze¿uwania, os³abienia miêni karku i koñczyn dolnych. W tej grupie pacjentów potwierdzono obecnoæ przeciwcia³ wi¹¿¹cych receptor acetylocholiny. Po w³¹czeniu do leczenia pirydostygminy uzyskiwano poprawê. Wymienia siê dwa mechanizmy powstawania objawów miastenicznych; 1. indukcja subklinicznej miastenii, 2. indukowanie syntezy przeciwcia³ wi¹¿¹cych receptor Ach. [22]. W prezentowanym przypadku w badaniu okulistycznym potwierdzono dwojenie co mo¿e odpowiadaæ zaburzeniom funkcji miênia prostego górnego oka lewego. Stwierdzone odchylenie mo¿e przemawiaæ za izolowanym odczynem zapalnym lub zaburzeniami motoryki miênia prostego górnego oka. Uszkodzenia w¹troby mog¹ objawiæ siê klinicznie w postaci izolowanego wzrostu aktywnoci transaminaz lub bardziej powa¿nych stanów klinicznych jak ostre zapalenie w¹troby, autoimmunologiczne zapalenie w¹troby, zapalenie cholestatyczne. W skrajnych przypadkach schorzenia te doprowadzaj¹ do niewydolnoci w¹troby. Ostre zapalenie w¹troby opisywano 12 tygodni od rozpoczêcia leczenia Atorvastatyn¹ w dawce 30mg. Odnotowywano 2-5 krotny wzrost aktywnoci transaminaz, a tak¿e wzrost aktywnoci enzymów cholestazy; fosfatazy alkalicznej i GGTP, odpowiednio 3-4 razy i 15 razy powy¿ej normy. W wiêkszoci przypadków w ci¹gu dwóch miesiêcy od przerwania leczenia wystêpowa³a remisja objawów. Po ponownym w³¹czeniu terapii, ale z zastosowanej innej statyny (Simvastatyny w Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8 dawce 20mg/dz) nie odnotowano wzrostu aktywnoci enzymów. Ta obserwacja mo¿e wskazywaæ na brak krzy¿owej toksycznoci w stosunku do leków z tej samej grupy [18]. Autoimmunologiczne zapalenie w¹troby opisywano w przebiegu 4-5 miesiêcznego leczenia Simvastatyn¹, Atorvastatyn¹, Fluvastatyn¹ oraz Rosuvastatyn¹. U pacjentów stwierdzono pozytywne miana autoprzeciwcia³ ANA, ASMA (1/40 do 1/160) oraz hipergammaglobulinemiê. Pacjenci spe³niali pozosta³e kryteria rozpoznania AIH zgodne z International Autoimmune Hepatitis Group scoring system w tym biopsyjne. W ka¿dym przypadku odstawiono statynê i rozpoczêto leczenie immunosupresyjne uzyskuj¹c remisje objawów w okresie 3 miesiêcy do 1 roku. W przypadkach ponownego powrotu do leczenia hipolipemicznego obserwowano ponowny wzrost aktywnoci procesu zapalnego [1]. W tych przypadkach statyny nie tylko mog¹ wywo³ywaæ proces autoimmunologiczny, lecz tak¿e go indukowaæ [13,27,34]. W wiêkszoci przypadków dzia³ania hepatotoksycznego opisywano mieszane ródmi¹¿szowo-cholestatyczne uszkodzenie w¹troby, które w ci¹gu 3 tygodni po odstawieniu Atorvastatyny ustêpowa³o [2,23]. Izolowany wzrost aktywnoci transaminaz (3x powy¿ej normy) stwierdzano w zaledwie 0.2% przypadków po stosowaniu dawki 10 lub 20 mg Atorvastatyny i w 2.3% przypadków po stosowaniu dawki 80 mg/ dobê. Dlatego producenci leku sugeruj¹ kontrolê transaminaz przed rozpoczêciem leczenia, a nastêpnie po 12 tygodniach leczenia. W przypadkach bezobjawowych, nastêpna kontrola zalecana jest w odstêpach pó³ rocznych. W literaturze mo¿na tak¿e znaleæ opisy ciê¿kich ostrych lub podostrych uszkodzeñ w¹troby z wzrostem aktywnoci transaminaz do ok. 1300-14000 UI/l, z objawami klinicznymi niewydolnoci w¹troby w przebiegu leczenia statynami prowadz¹cymi do zgonu [21]. W prezentowanym przypadku odnotowano jedynie izolowany wzrost aktywnoci transaminaz bez innych objawów uszkodzenia w¹troby. W trakcie obserwacji aktywnoæ transaminaz uleg³a stopniowej normalizacji. Pierwszy opis polekowego tocznia rumieniowatego (Drug Induced Lupus - DIL) zosta³ opublikowany w 1945 roku w wyniku stosowania sulfatiazyny. Od tego czasu wzrasta iloæ doniesieñ o indukowaniu przez wiele leków w tym statyny autoimmunologicznych reakcji przypominaj¹cych obraz schorzeñ tkanki ³¹cznej jak; tocznia rumieniowatego, zapalenia skórno-miêniowego, zapalenia wielomiêniowego, reumatologicznego zapalenia stawów, twardziny uk³adowej, zw³aszcza w ich wczesnej fazie [1,13,17,34]. Na podstawie bazy publikacji MEDLINE [20] w latach 1999 do 2005 opisano ³¹cznie 28 przypadków schorzeñ autoimmunologicznych wywo³anych przyjmowaniem statyn. W 10 przypadkach opisano objawy tocznia uk³adowego, w 3 przypadkach rozpoznano podostry skórny toczeñ rumieniowaty, w 14 - zapalenie skórno-miêniowe i wielomiêniowe, a w 1 - przypadku liszaja p³askiego pêcherzowego pemfigoidalnego. Ten sam autor stwierdzi³, ¿e redni czas przyjmowania statyn wynosi³ 12,8±18 miesiêcy (1 miesi¹c do 6 lat). Wiêkszoæ przypadków wymaga³a ogólnego leczenia immunosupresyjnego. W przewa¿aj¹cej liczbie przypadków przez wiele miesiêcy po ust¹pieniu objawów klinicznych stwierdzano obecnoæ w surowicy krwi autoprzeciwcia³ (ANA). Tylko w dwóch przypadkach stwierdzono zejcie miertelne. W dalszym ci¹gu brak jest kryteriów rozpoznawania DIL. Powszechnie uwa¿a siê, ¿e DIL nale¿y rozpoznawaæ przy ujemnym wywiadzie schorzeñ tkanki ³¹cznej i pe³nym powrocie do zdrowia po odstawieniu leku. Z objawów klinicznych w pierwszym rzêdzie wymienia siê obecnoæ wykwitów skórnych, bólów stawowo-miêniowych w tym miopatii z rabdomioliz¹ w³¹cznie. Generalnie DIL jest ³agodniejszym schorzeniem ni¿ schorzenia systemowe tkanki ³¹cznej o pod³o¿u autoimmunologicznym. Niektórzy stosuj¹ w ograniczonym lub w pe³nym zakresie kryteria klasyfikacji stosowane do rozpoznania tocznia rumieniowatego (SLE) (kryteria American College of Rheumatology) oraz potwierdzenie obecnoci autoprzeciwcia³ (ANA lub przeciwhistonowych). Jeszcze inni sugeruj¹ wykonanie oznaczeñ przeciwcia³ przeciwcytoplazmatycznych Ro, zw³aszcza przy podejrzeniu przewlek³ego tocznia skórnego z ujemnym wynikiem ANA. Statystycznie DIL wystêpuje z równ¹ czêstoci¹ u kobiet jak i mê¿czyzn, natomiast 70-90% przypadków SLE stanowi¹ kobiety w m³odym lub rednim wieku. W badaniach laboratoryjnych za polekowym toczniem przemawia brak zmian w obrazie morfotycznym krwi, brak zaburzeñ funkcji nerek oraz podwy¿szone miano autoprzeciwcia³ przeciwj¹drowych, przeciwhistonowych (nie w ka¿dym przypadku wynik pozytywny). W SLE rzadziej dochodzi do uszkodzenia mi¹¿szu w¹troby, dominuj¹ objawy zapalenia b³on surowiczych, zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia neurologiczne oraz zmiany w obrazie morfotycznym krwi w postaci leukopenii, limfopenii, ma³op³ytkowoci, niedokrwistoci hemolitycznej. W diagnostyce ró¿nicowej zmian skórnych stwierdzanych w DIL poza SLE nale¿y uwzglêdniæ; tr¹dzik pospolity, tr¹dzik ró¿owaty, sarokoidozê, fotodermatozy, wykwity polekowe. Podsumowanie W oparciu o przedstawione dane w prezentowanym przypadku rozpoznano DIL. Jednak¿e pewne kontrowersje budzi bardzo krótki okres stosowania leku (6 dni) do momentu pojawienia siê zmian skórnych. Z uwagi na krótki okres obserwacji pacjentki i wdro¿enia leczenia nie mo¿na jednoznacznie przes¹dziæ, czy prezentowany przypadek nie jest wczesn¹ postaci¹ uogólnionej choroby tkanki ³¹cznej (SLE, dermatomyositis). Pimiennictwo 1. Alla V., Abraham J., Siddiqui J. et al.: Autoimmune hepatitis triggered by statins. J. Clin. Gastroenterol. 2006, 40, 75. 2. Alonso J.J., Osorio J.M., Gutierrez-Cabello F. et al.: Atorvastatin-induced chlestatic hepatitis in a young woman with systemic lupus erythematosus (letter). Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1811. 3. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein R.J. et al.: Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA. 1996, 275, 128. 4. Blanco-Colio L.M., Villa A., Ortego M. et al.: Hy497 droxy-3-methyl-glutaryl coenzyme. A reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, induce apoptosis of vascular smooth muscle cells by downregulation of Bcl-2 expression and Rho A prenylation. 3. Atherosclerosis. 2002, 161, 17. 5. Blankier S., McCrindle B.W., Ito S. et al.: The role of atorvastatin in regulating the immune response leading to vascular damage in a model of Kawasaki disease. Clin. Exp. Immunol. 2011, 164(2), 193-201. 6. Chatzizisis Y.S., Koskinas K.C., Misirli G. et al.: Risk factors and drug interactions predisposing to statin-induced myopathy: implications for risk assessment, prevention and treatment. Drug Saf. 2010, 33, 171. 7. Evans M., Rees A.E.: Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscle: are all statins the same? Drug Saf. 2002, 25, 649. 8. Fehr T., Kahlert C., Fierz W. et al.; Statin-induced immunomodulatory effects on human T cells in vivo. Atherosclerosis. 2004, 175, 83. 9. Folzenlogen D.: A case of atorvastatin combined toxic myopathy and inflammatory myositis. J. Clin. Rheumatol. 2001, 7, 340. 10. Gibson D.M., Bron N.J., Richens A. et al.: Effect of age and gender on pharmacokinetics of atorvastatin in humans. J. Clin. Pharmacol. 1996, 36, 242. 11. Gupta S., Blaivas M., Ike R.W. et al.: Polymyositis evolving after rhabdomyolysis associated with HMGCoA reductase inhibitors: a report of two cases. J. Clin. Rheumatol. 2001, 7, 332. 12. Haroon M., Devlin J.A.: A case of ANCA-associated systemic vasculitis induced by atorvastatin. Clin. Rheumatol. 2008, 27, 75. 13. Jiménez-Alonso J., Jaimez L., Sabio J.M., Hidalgo 498 C. et al.: Atorvastatin-induced reversible positive antinuclear antibodies. Am. J. Med. 2002, 112, 329. 14. Kulczycka L., Kierstan M.K., Sysa-Jedrzejowska A.: Drug-induced lupus erythematosus and systemic lupus erythematosus-differences and similarities. Przegl. Lek. 2007, 64, 509. 15. Lennernas H.: Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003, 42, 1141. 16. Lins R.L., Matthys K.E., Verpooten G.A. et al.: Pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites after single and multiple dosing in hypercholesterolaemic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18, 967. 17. Mukhtar R.Y., Reckless J.P.: Statin-induced myositis: a commonly encountered or rare side effect? Curr. Opin. Lipidol. 2005, 16, 640. 18. Nakad A., Bataille L., Hamoir V. et al.: Atorvastatininduced acute hepatitis with absence of cross-toxicity with simvastatin (letter). Lancet 1999, 353, 1763. 19. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.H. et al.: Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15, 678. 20. Noel B.: Lupus erythematosus and other autoimmune diseases related to statin therapy: a systematic review. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2007, 21, 17. 21. Perger L., Kohler M., Fattinger K. et al.: Fatal liver failure with atorvastatin (letter). J. Hepatol. 2003, 39, 1096. 22. Purvin V., Kawasaki A., Smith K.H. et al.: Statinassociated myasthenia gravis: report of 4 cases and review of the literature. Medicine 2006, 85, 82. 23. Ridruejo E., Mando O.G.: Acute cholestatic hepati- Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8 tis after reinitiating treatment with atorvastatin (letter). J. Hepatol. 2002, 37, 165. 24. Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Capsoni F. et al.: Druginduced lupus erythematosus. Autoimmunity. 2005, 38, 507. 25. Segal A.S.: Alopecia associated with atorvastatin (letter). Am. J. Med. 2002, 113, 171. 26. Sen D., Rosenstein E.D., Kramer N.: ANCA-positive vasculitis associated with simvastatin/ezetimibe: expanding the spectrum of statin-induced auto-immunity? Int. J. Rheum. Dis. 2010, 13, 29. 27. Stern R.H., Yang B.B., Hounslow N.J. et al.: Pharmacodynamics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of atorvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor. J. Clin. Pharmacol. 2000, 40, 616. 28. Rüger R.D., Simon J.C., Treudler R.: Subacutecutaneous lupus erythematosus induced by Simvastatin. JDDG. 2011, 9. 29. Suchak R., Benson K., Swale V.: Ro/SSa-positive subacute cutaneous lupus erythematosus. Statin induced. Clin. Exp. Dermatol. 2007, 32, 589. 30. Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H.: Statinassociated myopathy. JAMA. 2003, 289, 1681. 31. Vasoo S.: Drug-induced lupus: an update. Lupus. 2006, 15, 757. 32. Vedove C.D., Del Giglio M., Schena D. et al.: Druginduced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res. 2009, 301, 99. 33. Williams D., Feely J.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2002, 41, 343. 34. Zuech P., Pauwels C., Duthoit C., Méry L. et al.: Pravastatin-induced dermatomyositis. Rev. Med. Interne 2005, 26, 897. P. Hydzik