streszczenie grantu dr Jurkiewicz_0624

Grant MNiSW 0624/P01/2006/31
“Molekularna diagnostyka zespołu Coffina i Lowry’ego – identyfikacja mutacji
w genie RSK2”
Kierownik projektu: dr. n. med. Dorota Jurkiewicz
Patogeneza zespołu Coffina i Lowry’ego (CLS) stanowi obiekt zainteresowań wielu
grup badawczych na świecie. Jest to jednostka chorobowa o duŜym znaczeniu
społecznym, poniewaŜ charakteryzuje się występowaniem niepełnosprawności
intelektualnej znacznego stopnia. Główną przyczyną zespołu Coffina i Lowry’ego są
nieprawidłowości w budowie kinazy serynowo-treoninowej RSK2, działającej
w szlaku sygnalnym ERK/MAPK, zaangaŜowanym między innymi w tworzenie
połączeń synaptycznych i kształtowanie pamięci długoterminowej. Zespół Coffina
i Lowry’ego jest chorobą (semi-) dominującą sprzęŜoną z chromosomem X,
charakteryzującą się występowaniem specyficznych objawów chorobowych, takich
jak niepełnosprawność intelektualna znacznego stopnia, dysmorfia twarzy, wady
układu kostnego, niedosłuch oraz wady układu krąŜenia. Do tej pory zidentyfikowano
105 róŜnych mutacji w genie RSK2, odpowiedzialnych za występowanie objawów
choroby u 127 pacjentów z zespołem Coffina i Lowry’ego. Patogenny charakter
mutacji identyfikowanych w CLS moŜe wynikać z utraty funkcji zmutowanego allela,
nie moŜna takŜe wykluczyć dominującego negatywnego wpływu uszkodzonego
białka RSK2.
W
ramach prezentowanego projektu planujemy określenie udziału genu RSK2
w patogenezie zespołu Coffina i Lowry’ego. Badania będą przeprowadzone dla grupy
ponad 20 pacjentów z klinicznie rozpoznanym zespołem Coffina i Lowry’ego,
znajdujących się pod opieką Zakładu Genetyki Medycznej IP-CZD w Warszawie.
Badaniami zostaną objęci takŜe członkowie ich rodzin oraz grupa kontrolna złoŜona
z 40 zdrowych osób. Badania molekularne będą polegały na amplifikacji 22 egzonów
genu RSK2, wyszukiwaniu zmienionych fragmentów genu za pomocą analizy
polimorfizmu konformacji pojedynczych nici (SSCP) oraz identyfikacji mutacji
i polimorfizmów w genie RSK2 za pomocą sekwencjonowania.
Realizacja projektu ma na celu poznanie róŜnych rodzajów mutacji i polimorfizmów
w genie RSK2 u polskich pacjentów z zespołem Coffina i Lowry’ego, ustalenie
nosicielstwa choroby w rodzinie oraz określenie zaleŜności między genotypem
a fenotypem choroby. Analiza molekularna genu RSK2 umoŜliwi potwierdzenie
klinicznej diagnozy oraz scharakteryzowanie profilu mutacji dla polskich pacjentów
z zespołem Coffina i Lowry’ego. Ponadto, przeprowadzone badania pozwolą na
poznanie regionów białka RSK2, istotnych do pełnienia jego prawidłowej funkcji
w szlaku sygnalnym ERK/MAPK.