korzyści krokowe

Folia Medica Lodziensia, 2009, 36/2:73-86
ZACZEIE LOKALEGO UKŁADU
REIA-AGIOTESYA
W PATOLOGII GRUCZOŁU KROKOWEGO
KAMILA DOMIŃSKA
Zakład Endokrynologii Porównawczej, Katedra Medycyny, Molekularnej
i Biotechnologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Polska
Streszczenie: Wyniki badań in vivo oraz in vitro ujawniły obecność
lokalnego układu renina-angiotensyna (RAS) w gruczole krokowym,
niemniej jednak rola tego układu zarówno w fizjologii jak i patologii
stercza nadal nie jest dobrze znana. Najnowsze doniesienia
wskazują, że RAS obok swojej klasycznej roli jest zaangażowany
w proliferację, różnicowanie i migrację komórek, angiogenezę,
procesy zapalne oraz apoptozę, co sugeruje jego istotny udział
w procesie kancerogenezy. Reorganizacja poszczególnych elementów RAS została odnotowana zarówno w łagodnym rozroście
jak i nowotworach złośliwych gruczołu krokowego. Powyższe
zmiany dotyczyły między innymi, poziomu receptora AT1, ekspresji
enzymu konwertującego angiotensynę I jak również lokalnego
stężenia angiotensyny II i angiotensynogenu. Niniejsza praca ma na
celu podsumowanie dotychczasowej wiedzy odnośnie udziału RAS
w zapoczątkowaniu i późniejszym rozwoju raka stercza, jak również
przeanalizowanie potencjalnych korzyści wynikających z modulacji
RAS w kontekście terapii antynowotworowej.
Słowa kluczowe: Gruczoł krokowy; Układ renina-angiotensyna;
Łagodny rozrost gruczołu krokowego; Rak gruczołu krokowego.
Badania ostatnich lat przyczyniły się do ogromnego postępu w poznaniu
budowy i funkcji układu renina-angiotensyna (RAS). Udowodniono, że
angiotensyny mogą działać nie tylko w sposób endokrynny (działanie na odległe
narządy, tkanki), ale również parakrynny (działanie na sąsiednie komórki) czy
autokrynny (działanie bezpośrednio na komórki przez które są wydzielane).
W wielu tkankach i narządach stwierdzono występowanie lokalnych układów
74
K. Domińska
renina-angiotensyna, działających równolegle z systemem ogólnoustrojowym
np.: w mózgu, przysadce, trzustce, jajnikach i jądrach, jak również w gruczole
krokowym [1-3].
Gruczoł krokowy, to ważny element męskiego układu rozrodczego,
stanowiący nieparzysty narząd mięśniowo-gruczołowy wielkości średniego
kasztana. Otacza on cewkę moczową u podstawy pęcherza moczowego.
Wydzielina gruczołu krokowego stanowi około 20% składu nasienia. Zawiera
ona szereg czynników mających na celu ożywienie aktywności ruchowej
plemników i powiększenie masy wytryskowej [4,5].
Rola RAS w gruczole krokowym długo była niedoceniana. Tymczasem
najnowsze doniesienia naukowe wskazują na istotną rolę tego systemu zarówno
w fizjologii jak i patologii stercza. Niniejsza praca ma na celu podsumowanie
dotychczasowej wiedzy dotyczącej udziału RAS w zapoczątkowaniu i późniejszym rozwoju raka stercza, jak również przeanalizowanie potencjalnych
korzyści wynikających z modulacji RAS w terapii antynowotworowej.
Lokalizacja komponentów układu renina-angiotensyna
w gruczole krokowym
Wyniki badań potwierdzają obecność lokalnego układu reninaangiotensyna w gruczole krokowym. Ekspresja elementów RAS, takich jak
renina, enzym konwertujący angiotensynę I (angiotensin converting enzyme,
ACE) czy receptory AT1, AT2 i AT4, została zidentyfikowana w ludzkich
i szczurzych komórkach stercza [7-10].
Kolejnym dowodem, że gruczoł krokowy może być sam w sobie źródłem
angiotensyny II (Ang II), jest odnotowane znacznie wyższe stężenie tego
peptydu w nasieniu niż w osoczu krążącej krwi (3-5 razy) [6]. Z badań wynika
także, że RAS i jego kluczowy peptyd efektorowy Ang II, poprzez
stymulowanie ruchliwości plemników wpływa na płodność mężczyzn [7].
Analizując lokalizację poszczególnych elementów RAS w gruczole
krokowym stwierdzono, że angiotensynogen, renina i receptor AT1 są
RAS w patologii stercza
75
zlokalizowane w mięśniach gładkich zrębu części okołocewkowej gruczołu
[7,11]. Natomiast w nabłonku gruczołowym stercza odnotowano obecność
ACE, reniny i receptora AT4 [11-13].
Angiotensyna II, w prawidłowej ludzkiej prostacie, została zidentyfikowana w warstwie podstawnej nabłonka otaczającego grona. Bliska współlokalizacja mRNA i białka ACE w nabłonku gruczołowym sugeruje, że może
być to też miejsce syntezy i magazynowania Ang II [11,14]. Dane literaturowe
donoszą, że pojawienie się Ang II poza warstwą podstawną komórek nabłonka
[11,15], może być wczesną oznaką złośliwych zmian w obrębie gruczołu
krokowego [16]. Immunohistochemiczne badania wykazują obecność Ang II
w cytoplazmie komórek raka prostaty linii: LNCaP, DU-145, PC3.
Ekspresja poszczególnych elementów RAS jest regulowana między innymi
na drodze hormonalnej. Zaobserwowano, że estrogeny wpływają na tkankową
ekspresję klasycznych receptorów angiotensynowych (AT1, AT2) [17].
Natomiast kastracja i związane z tym obniżenie poziomu androgenów,
powoduje prawie całkowite zniesienie ekspresji receptora AT1 w szczurzych
najądrzach. Suplementacja testosteronem przywraca wyjściowy poziom tego
receptora u kastrowanych szczurów [18]. Ostatnio stwierdzono także, że
aktywna forma testosteronu - dihydrotestosteron (DHT) nasila ekspresję ACE
w komórkach androgenozależnego raka gruczołu krokowego linii LNCaP
[14, 19].
Ekspresja i aktywność wybranych komponentów RAS
w łagodnym rozroście i raku gruczołu krokowego
Rola RAS w zapoczątkowaniu i rozwoju raka gruczołu krokowego nadal
nie jest dobrze znana. Niemniej jednak na podstawie badań immunocytochemicznych i techniki RT-PCR, zaobserwowano istotne zmiany w poziomie
wybranych komponentów RAS, w różnych stanach patologicznych gruczołu
krokowego. Powyższe zmiany dotyczyły między innymi poziomu receptorów
76
K. Domińska
AT1 i AT2, ekspresji ACE jak również lokalnego stężenia Ang II i angiotensynogenu.
Receptory dla angiotensyn typu 1 i 2
W raku gruczołu krokowego (prostate cancer, PC) stwierdzono wyższą
ekspresję receptora AT1, w porównaniu z jego ekspresją w zdrowej ludzkiej
prostacie [20]. Inne badanie wykazało, że w stadium łagodnego rozrostu
gruczołu krokowego (benign prostatic hyperplasia, BPH) następuje zredukowanie efektywności wiązania z receptorem AT1. Niewykluczone jednak, że
obniżenie wrażliwości AT1 w BPH wynika z podwyższonego poziomu Ang II
w tkance [6, 16]. Po związaniu z ligandem receptory AT1 są internalizowane,
co wiąże się z ich czasową niedostępnością. Dlatego nadmiar ligandu
może powodować względne obniżenie ilości receptorów AT1. Podobną sytuację
zaobserwowano w przypadku receptora AT4, którego poziom w BPH
był znacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowym gruczołem krokowym [13].
Badania in vitro prowadzone na trzech najczęściej stosowanych liniach
ludzkiego raka stercza (LNCaP, DU-145 i PC3) niejednoznacznie określają
poziom ekspresji receptorów AT1 i AT2 w badanym materiale. Większą gęstość
receptora AT1 powszechnie łączy się z inwazyjnością i agresywnością
nowotworów. Jednakże Uemura i wsp. [19] stwierdzili wyższą ekspresję
receptora AT1 w komórkach hormonozależnego raka linii LNCaP, niż w linii
hormononiezależnej DU-145. Ponadto powyższy zespół badawczy nie wykazał
ekspresji receptora AT1 w linii hormononiezależnego raka PC3, mimo że
spośród omawianych trzech linii raka stercza ta ostatnia należy do najbardziej
agresywnych [21]. Odmienne dane przedstawili Chow i wsp. [22] wykazując, że
komórki linii PC3 charakteryzują się zdecydowanie wyższą ekspresją receptora
AT1 niż komórki linii LNCaP. Ujawniony w badaniu receptor typu 1 okazał się
jednak nieaktywny biologicznie.
Wzrost poziomu ekspresji receptora AT2 odnotowano w tkankach,
ulegających przebudowie i regeneracji. Istnieje więc prawdopodobieństwo, że
RAS w patologii stercza
77
zwiększenie liczby receptorów AT2 w komórkach nowotworowych, wynika
z ich niższego stopnia zróżnicowania. Z drugiej strony uwzględniając fakt, że
receptor AT2 bierze udział głównie w procesie apoptozy, jego nadmierna
ekspresja może stanowić mechanizm obronny, mający na celu indukcję
programowanej śmierci komórek nowotworowych [1].
Obecność funkcjonalnych receptorów AT2 w linii LNCaP postulowało
kilka odrębnych zespołów badawczych [9, 22, 23]. Chow i wsp. [22] wykazali
nieznacznie wyższy poziom mRNA dla receptora AT2 niż dla AT1 w omawianej linii raka gruczołu krokowego. Dane o występowaniu receptora AT2 w linii
DU-145 są niejednoznaczne. Z jednej strony Sidorkiewicz i wsp. [24] nie
wykazali ekspresji receptora typu 2 w omawianej linii raka gruczołu krokowego.
Z drugiej strony Chow i wsp. [14] stwierdzili jego obecność w komórkach linii
DU-145, a ponadto wykazali, że poziom ekspresji receptora AT2 w komórkach
PC3 kształtował się na podobnym poziomie jak w linii LNCaP [22].
Peptydy z rodziny angiotensyn
Wpływ peptydów z rodziny angiotensyn na proliferację komórek ludzkiego
raka prostaty był podejmowany przez różnych naukowców. Najwięcej
informacji na ten temat, można znaleźć w odniesieniu do kluczowego peptydu
RAS - Ang II. W większości przypadków ludzkie linie raka stercza poddane
działaniu Ang II wykazywały zależną od dawki stymulację proliferacji
komórkowej (poprzez receptor AT1) [18, 19, 22]. Z drugiej zaś strony Ławnicka
i wsp. [25] stwierdzili, że peptyd ten hamuje podziały komórek nowotworowych
linii DU-145 w warunkach in vitro. Autorzy cytowanej pracy sugerowali jednak
możliwość występowania zmutowanego receptora AT1 w badanej linii.
Hipoteza dotycząca występowania zmutowanego receptora AT1, pozwala
w pewien sposób wyjaśnić również rozbieżność wyników odnoszących się do
działania Ang III w badanym materiale. Teranishi i wsp. [26] nie odnotowali
bowiem hamującego wpływu Ang III na komórki DU-145. Ponadto sugerowali,
że Ang II i Ang III w sposób synergistyczny, mogą pobudzać komórki gruczołu
krokowego do wzrostu, jak również indukować angiogenezę. Oprócz tego
78
K. Domińska
postulowali, że oba peptydy angiotensynowe są zaangażowane w rozwój
hormonooporności raka gruczołu krokowego. Warto zauważyć, że w niniejszym
badaniu Ang III wykazywała silniejszy wpływ na komórki hormonozależnego
niż hormononiezależnego raka stercza. Chow i wsp. [22] odnotowali, że
autokrynny efekt Ang II na proliferację komórkową zależy od tzw. „statusu
funkcjonalnego” klasycznych receptorów angiotensynowych. W komórkach
linii PC3 nie obserwowano wzrostu inkorporacji [3H]-tymidyny po podaniu
Ang II, mimo wysokiego poziomu ekspresji receptora AT1 w badanych
komórkach, co może być wynikiem jego nieaktywności.
Danych dotyczących wpływu Ang IV na gruczoł krokowy jest
zdecydowanie mniej. Ławnicka i wsp. [25] odnotowali hamujący wpływ tego
peptydu na komórki linii DU-145, a efekt jego działania był silniejszy od
wywołanego przez Ang II i Ang III. Nasze badania wykazały, że Ang IV
redukuje aktywność kinaz tyrozynowych i obniża przeżywalność komórek linii
LNCaP. Stwierdzono ponadto, że proces ten zachodził za pośrednictwem
receptora AT2 i prawdopodobnie także przez inny rodzaj receptora, o wysokim
powinowactwie dla Ang IV i niskim powinowactwie dla inhibitora AT2
(PD123319) i inhibitora AT1 (losartan) [27].
Enzym konwertujący angiotensynę I
Wcześniej wspominane wysokie stężenie Ang II obserwowane w łagodnym
rozroście stercza, może mieć swoje źródło we wzroście poziomu ACE [12].
Ostatnie doniesienia wskazują, że istotnym czynnikiem powstawania i rozwoju
BPH oraz PC, mogą być zmiany w aktywności ACE. U ludzi ponad 27%
przypadków takich zmian, związanych jest z polimorfizmem insercyjnodelecyjnym w obrębie genu ACE (w 16 intronie). Przejawem powyższego
polimorfizmu jest występowanie trzech genotypów D/D, D/I, I/I wynikających
z obecności (insercja - I) lub braku (delecja - D) sekwencji 287 par zasad tego
genu w prążku q23 chromosomu 17. Homozygoty DD wykazują prawie
dwukrotnie wyższy poziom ogólnoustrojowego i tkankowego ACE w porówna-
RAS w patologii stercza
79
niu z genotypem I/I. Heterozygoty I/D cechuje pośrednia wartość stężeń enzymu
konwertującego angiotensynę I [1, 12].
Interesujący wydaje się fakt, że wzrost ekspresji ACE w gruczole
krokowym obserwowano głównie w strefie obwodowej i przejściowej [12, 14].
Z klinicznego punktu widzenia wiadomo, że większość raków stercza rozwija
się właśnie w strefie obwodowej, natomiast rozrost łagodny stercza dotyczy
obszaru przycewkowego strefy przejściowej [4, 5]. Dotychczas opublikowano
tylko kilka przypadków klinicznych wykazujących związek polimorfizmu
insercyjno-delecyjnego ACE ze zwiększoną podatnością na raka stercza [28-30].
Równolegle istnieją doniesienia wykazujące brak istotnego powiązania powyższego wariantu genetycznego z zachorowaniem na ten typ nowotworu [31].
Zaangażowanie układu renina-angiotensyna w procesy
zapalne stercza
Inna drogą, jaką RAS może przyczyniać się do zmian patologicznych
w gruczole krokowym jest indukcja procesów zapalnych. Powszechnie
wiadomo, że u młodych mężczyzn dominującym schorzeniem stercza jest
zapalenie gruczołu krokowego (często o charakterze przewlekłym). Wiele badań
postuluje prozapalne właściwości Ang II - działającej przez receptor AT1 oraz
Ang IV – działającej przez receptor AT4. Angiotensyna II jest ważnym
czynnikiem wpływającym na aktywność oksydazy zredukowanego fosforanu
dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego - NAD(P)H i w efekcie produkcji
nadtlenku wodoru i rodnika ponadtlenkowego, funkcjonujących jako międzykomórkowe i wewnątrzkomórkowe przekaźniki wtórne [1]. Uemura i wsp. [32]
wykazali, że Ang II przyczynia się do rozwoju raka stercza poprzez generowanie
aktywnych form tlenu. Cząsteczki aktywnych form tlenu modyfikują działanie
kinaz tyrozynowych (np. Src, Abl, Fak), kinazy aktywowane mitogenami MAPK (np. p38, JNK, ERK) oraz czynników transkrypcyjnych (np. NFkB,
AP-1, HIF-1) jak również wpływają na ekspresję wielu molekuł prozapalnych
i czynników wzrostu [1].
80
K. Domińska
Znaczenie modulacji układu renina-angiotensyna w terapii
przeciwnowotworowej stercza
Potencjalna rola RAS w indukcji i progresji różnych typów nowotworów
(w tym raka gruczołu krokowego), jest coraz częściej analizowana przez
środowiska naukowe. Antagoniści ACE i AT1 już od wielu lat są skutecznie
wykorzystywani w kardiologii, więc nasuwa się pytanie czy modulowanie RAS
może stać się nową metodą leczenia przeciwnowotworowego [1, 10, 33-43].
Ronquist i wsp. [38] analizując dane pochodzące z Wielkiej Brytanii tzw.
General Practice Research Database stwierdzili zmniejszone ryzyko występowania raka gruczołu krokowego, u pacjentów stosujących kaptopryl. Warto
zauważyć, że żaden inny inhibitor ACE, nie wykazywał podobnych właściwości. Najnowsze doniesienia Ronquist i wsp. [39] sugerują, że kaptopryl
zmniejsza odsetek biochemicznych wznów (stężenie specyficznego antygenu dla
gruczołu krokowego; prostate specific antigen - PSA) u pacjentów poddanych
radykalnej prostatektomii (usunięcie całego gruczołu krokowego, pęcherzyków
nasiennych i węzłów chłonnych miednicy).
Zdecydowanie więcej badań potwierdza protekcyjne działanie leków należących do klasy inhibitorów receptora AT1 (angiotensin II receptor blockers ARBs). Stwierdzono, że mogą one nasilać apoptozę komórek nowotworowych
gruczołu krokowego i hamować angiogenezę w guzach stercza [35-37, 40-43].
Perrone i wsp. [43] sugerują, że długoterminowe zażywanie leków klasy ABRs
może przeciwdziałać rozwojowi raka gruczołu krokowego. Uemura i wsp. [36]
przedstawili wyniki badań, świadczące o korzystnym efekcie inhibitorów AT1
w leczeniu androgenoniewrażliwego raka stercza. Sześciu z pośród 23 badanych
pacjentów wykazało istotne statystycznie obniżenie stężenia PSA, po zażywaniu
kandesartanu przez ponad cztery miesiące.
Niemniej jednak wyniki eksperymentów prowadzonych in vitro, jaki
i in vivo oraz badania epidemiologiczne nie dają jasnej odpowiedzi na temat
skuteczności leków przeciwnadciśnieniowych w leczeniu chorób nowotworowych. Przyczyn rozbieżności można upatrywać w różnorodności stosowanych
RAS w patologii stercza
81
blokerów dla ACE (np. kaptopryl, enalapryl, ramipryl) i AT1 (np. losartan,
kandesartan, telmisartan). W grupie tych leków istnieje wiele konkurencyjnych
przedstawicieli. Ostatnio coraz częściej postuluje się, że nie można w sposób
bezwarunkowy zakładać, że działanie leków należących do jednej klasy jest
równoważne (class effect) [45-47]. Z drugiej strony rozbieżności uzyskanych
danych mogą wynikać ze stosowania różnych dawek i czasów ekspozycji
badanych inhibitorów. Uwzględniając, że rak gruczołu krokowego jest
nowotworem cytologicznie i genetycznie różnorodnym [48], niezgodność badań
eksperymentalnych może mieć także swoje podłoże w heterogenności komórek
nowotworowych.
Nie ma wątpliwości, że nieprawidłowe funkcjonowanie układu reninaangiotensyna negatywnie wpływa na funkcjonowanie gruczołu krokowego.
Istnieją solidne dowody świadczące o zaangażowaniu RAS w kancerogenezę
i to nie tylko stercza. Ponadto angiotensyna II jest związana z indukowaniem
procesów zapalnych, których formy przewlekłe u mężczyzn uważane są za jeden
z czynników zwiększających ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego.
Miejmy nadzieję, że dalsze badania nad lokalnymi układami reninaangiotensyna pozwolą określić korzyści wynikające z modulowania RAS
w terapii antynowotworowej, w tym leczenia pacjentów z rakiem gruczołu
krokowego.
Praca powstała w ramach realizowanego grantu MNISW nr NN 403 3555
33 oraz projektu „Stypendia wspierające innowacyjne badania naukowe
doktorantów” EFS - 2.6 ZPORR nr 505-07-018/WNBiKP/RNSD/09
82
K. Domińska
PIŚMIENNICTWO
1.
Domińska K, Lachowicz-Ochędalska A. Zaangażowanie systemu reninaangiotensyna (RAS) w proces kancerogenezy (The involvement of the reninangiotensin system (RAS) in cancerogenesis). Postępy Biochem. 2008; 54:
294-300.
2. Haulica I, Bild W, Serban DN. Angiotensin peptides and their pleiotropic actions. J
Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2005; 6: 121-131.
3. Kumar R, Singh VP, Baker KM. The intracellular renin-angiotensin system: a new
paradigm. Trends Endocrinol Metab. 2007; 18: 208-214.
4. Kwias Z. Rozpoznawanie i leczenie łagodnego rozrostu stercza (The diagnosis and
treatment of benign prostate hyperplasia). Przew Lek 2005; 2: 15-23.
5. Urban M, Bar K, Starownik R. Choroby rozrostowe gruczołu krokowego
(Proliferous
diseases of the prostate). Nowa Medycyna 4/2002
(http://www.czytelniamedyczna.pl/nm_cu04.php)
6. Dinh DT, Frauman AG, Sourial M i wsp. Identification, distribution, and expression
of angiotensin II receptors in the normal human prostate and benign prostatic
hyperplasia. Endocrinology. 2001;142: 1349-1356.
7. O'Mahony OA, Barker S, Puddefoot JR I wsp. Synthesis and secretion of
angiotensin II by the prostate gland in vitro. Endocrinology. 2005; 146: 392-398.
8. Fabiani ME, Sourial M, Thomas WG i wsp. Angiotensin II enhances noradrenaline
release from sympathetic nerves of the rat prostate via a novel angiotensin receptor:
implications for the pathophysiology of benign prostatic hyperplasia. J Endocrinol.
2001;171: 97-108.
9. O'Mahony OA, Barker S, Puddefoot JR i wsp. Synthesis and secretion of
angiotensin II by the prostate gland in vitro. Endocrinology. 2005; 146: 392-398.
10. Uemura H, Ishiguro H, Kubota Y. Angiotensin II receptor blocker: possibility of
antitumor agent for prostate cancer.Mini Rev Med Chem. 2006; 6: 835-844.
11. Leung PS, Sernia C. The renin-angiotensin system and male reproduction: new
functions for old hormones. J Mol Endocrinol. 2003; 30: 263-270.
12. Nassis L, Frauman AG, Ohishi M i wsp. Localization of angiotensin-converting
enzyme in the human prostate: pathological expression in benign prostatic
hyperplasia. J Pathol. 2001; 195: 571-579.
RAS w patologii stercza
83
13. Dinh DT, Frauman AG, Casley DJ i wsp. Angiotensin AT(4) receptors in the
normal human and benign prostatic hyperplasia. Mol Cell Endocrinol. 2001; 184:
187-192.
14. Chow L, Rezmann L, Catt KJ I wsp. Role of the renin-angiotensin system in
prostate cancer. Mol Cell Endocrinol. 2009; 302: 219-229.
15. Louis SN, Wang L, Chow L i wsp. Appearance of angiotensin II expression in nonbasal epithelial cells is an early feature of malignant change in human prostate.
Cancer Detect. Prev. 2007; 31: 391–395.
16. Dinh DT, Frauman AG, Somers GR i wsp. Evidence for activation of the reninangiotensin system in the human prostate: increased angiotensin II and reduced
AT(1) receptor expression in benign prostatic hyperplasia. J Pathol. 2002; 196:
213-219.
17. Baiardi G, Macova M, Armando I i wsp. Estrogen upregulates renal angiotensin II
AT1 and AT2 receptors in the rat. Regul Pept. 2005; 124: 7–17.
18. Leung PS, Wong TP, Chung YW i wsp. Androgen dependent expression of AT1
receptor and its regulation of anion secretion in rat epididymis. Cell Biol Int. 2002;
26: 117–122.
19. Uemura H, Hasumi H, Ishiguro H i wsp. Renin-angiotensin system is an important
factor in hormone refractory prostate cancer. Prostate. 2006; 66:822-830.
20. Uemura H, Ishiguro H, Nakaigawa N i wsp. Angiotensin II receptor blocker shows
antiproliferative activity in prostate cancer cells: a possibility of tyrosine kinase
inhibitor of growth factor. Mol Cancer Ther. 2003; 2: 1139-1147.
21. Stone KR, Mickey DD, Wunderli H i wsp. Isolation of a human prostate carcinoma
cell line (DU 145). Int J Cancer. 1978 Mar 15;21:274-281.
22. Chow L, Rezmann L, Imamura K i wsp. Functional angiotensin II type 2 receptors
inhibit growth factor signaling in LNCaP and PC3 prostate cancer cell lines.
Prostate. 2008; 68: 651-660.
23. Lin J, Freeman MR. Transactivation of ErbB1 and ErbB2 receptors by angiotensin
II in normal human prostate stromal cells. Prostate 2003; 54: 1–7.
24. Sidorkiewicz M, Rębas E, Szymajda M i wsp. Angiotensin receptors in hormoneindependent prostate cancer cell line DU145: presence of two variants of
angiotensin type 1 receptor. Med Sci Monit. 2009; 15: 106-110.
25. Ławnicka H, Potocka AM, Juzala A i wsp. Angiotensin II and its fragments
(angiotensins III and IV) decrease the growth of DU-145 prostate cancer in vitro.
Med Sci Monit. 2004; 10: 410-413.
84
K. Domińska
26. Teranishi J, Ishiguro H, Hoshino K i wsp. Evaluation of role of angiotensin III and
aminopeptidases in prostate cancer cells. Prostate 2008; 68: 1666-1673.
27. Domińska K, Piastowska AW, Rębas E i wsp. The influence of peptides from
angiotensin family on tyrosine kinase activity and cell viability in human
hormonedependent prostate cancer line. Endokrynologia Polska 2009; 5: 363-369.
28. Medeiros R, Vasconcelos A, Costa S i wsp. Linkage of angiotensin I-converting
enzyme gene insertion/deletion polymorphism to the progression of human prostate
cancer J Pathol. 2004; 202: 330-335.
29. Yigit B, Bozkurt N, Narter F i wsp. Effects of ACE I/D polymorphism on prostate
cancer risk, tumor grade and metastatis. Anticancer Res. 2007; 27: 933-936.
30. van der Knaap R, Siemes C, Coebergh JW i wsp. Renin-angiotensin system
inhibitors, angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism,
and cancer: the Rotterdam Study. Cancer. 2008; 112: 748-757.
31. Lemiński A, Bińczak-Kuleta A, Kaczmarczyk M i wsp. Polimorfizm i/d genu
konwertazy angiotensyny I u chorych na raka gruczołu krokowego. Urologia Polska
2008; 61(Supl.1)
32. Uemura H, Ishiguro H, Ishiguro Y, Hoshino K, Takahashi S, Kubota Y.
Angiotensin II induces oxidative stress in prostate cancer. Mol Cancer Res.
2008;6:250-258.
33. Ino K, Shibata K, Kajiyama H i wsp. Manipulating the angiotensin system — new
approaches to the treatment of solid tumours. Expert Opin Biol Ther 2006; 6: 243255.
34. Deshayes F, Nahmias C. Angiotensin receptors: a new role in cancer? Trends
Endocrinol Metab 2005; 16: 293-299.
35. Uemura H, Ishiguro H, Kubota Y. Pharmacology and new perspectives of
angiotensin II receptor blocker in prostate cancer treatment. Int J Urol. 2008, 15:
19-26.
36. Uemura H, Hasumi H, Kawahara T i wsp. Pilot study of angiotensin II receptor
blocker in advanced hormone-refractory prostate cancer. Int J Clin Oncol. 2005;10:
405-10.
37. Uemura H, Ishiguro H, Kubota Y. Molecular targeting therapy with angiotensin II
receptor blocker for prostate cancer. Oncol. Rev 2007,1: 3-13.
38. Ronquist G, Rodríguez LA, Ruigómez A i wsp. Association between captopril,
other antihypertensive drugs and risk of prostate cancer. Prostate. 2004 Jan 1;58:
50-56.
RAS w patologii stercza
85
39. Ronquist G, Frithz G, Wang YH i wsp. Captopril may reduce biochemical
(prostate-specific antigen) failure following radical prostatectomy for clinically
localized prostate cancer Scand J Urol Nephrol. 2009; 43: 32-36.
40. Funao K, Matsuyama M, Kawahito Y i wsp. Telmisartan is a potent target for
prevention and treatment in human prostate cancer. Oncol Rep. 2008; 20: 295-300.
41. Uemura H, Ishiguro H, Nagashima Y i wsp. Antiproliferative activity of angiotensin
II receptor blocker through cross-talk between stromal and epithelial prostate
cancer cells. Mol Cancer Ther. 2005, 4: 1699-1709.
42. Yu W, Zhao YY, Zhao ZW i wsp. Angiotension II receptor 1 blocker modifies the
expression of apoptosis-related proteins and transforming growth factor-beta1 in
prostate tissue of spontaneously hypertensive rats. BJU Int. 2007; 100: 1161-1165.
43. Perron L, Bairati I, Harel F i wsp. Antihypertensive drug use and the risk of
prostate cancer (Canada). Cancer Causes Control. 2004; 15: 535-541.
44. Filipiak KJ, Niewada M. Efekt klasy a inhibitory konwertazy angiotensyny (Class
effect and angiotensin-converting enzyme inhibitors). Polski Przegląd Kardiologiczny 2001; 4: 329-336.
45. Sica DA, Ichihara A. The Renin Report. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.
2006; 7: 247-251.
46. Domińska K. Genetic changes observed in prostate cancer. The Central European
Journal of Urology 2009; 62: 4-8.
86
K. Domińska
THE SIGNIFICANCE OF THE LOCAL RENIN-ANGIOTENSIN
SYSTEM IN THE PATHOLOGY OF THE PROSTATE
Abstract
Results of in vivo and in vitro experiments have demonstrated the presence of
a local renin-angiotensin system (RAS) in the prostate. However, the role of this
system in the physiology and pathology of the prostate is still unclear. Recent
reports have indicated that RAS is also involved in the regulation of cell
proliferation, differentiation, migration as well as angiogenesis, inflammation
and apoptosis, which suggests its important role in carcinogenesis.
Reorganization of individual elements of the renin-angiotensin system has been
reported in both benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. These changes
concerned the expression of AT1 receptor, angiotensin converting enzyme
(ACE) and local concentration of angiotensin II or angiotensinogen. This review
focuses on the role of RAS in the induction and progression of prostate cancer
as well as on the analysis of potential benefits of RAS modulation in anticancer
therapy.
Keywords: Prostate; Renin-angiotensin system; Benign prostatic hyperplasia;
Prostate cancer.
Adres autora: Dr n. med. Kamila Domińska, Zakład Endokrynologii Porównawczej
Adres: ul. Mazowiecka 6/7; 92-215 Łódź, tel. 042 679 07 22
e-mail: [email protected]