Numer 04/2014 do pobrania

Transkrypt

Wiadomości
Lekarskie
Pamięci
dra Władysława
Biegańskiego
Czasopismo Polskiego Towarzystwa Lekarskiego
Redaktor naczelny
Neurologia i neurochirurgia
Prof. dr hab. med. Władysław Pierzchała
Prof. dr hab. med. Krystyna Pierzchała, neurologia
Zastępca redaktora naczelnego
Prof. dr hab. med. Henryk Majchrzak, neurochirurgia
(SUM Katowice)
Prof. zw. dr hab. n. med. Aleksander Sieroń
(SUM Katowice)
Redaktor wydania
Prof. dr hab. med. Joanna Matuszkiewicz-Rowińska
(Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii
i Chorób Wewnętrznych, WUM)
Sekretarz redakcji
(SUM Katowice)
(SUM Katowice)
Pediatria
Prof. dr hab. med. Ewa Małecka-Tendera
(SUM Katowice)
Dr hab. med. Tomasz Szczepański
(SUM Katowice)
Położnictwo i ginekologia
Joanna Grocholska
Prof. dr hab. med. Jan Kotarski
Redaktor statystyczny
Prof. dr hab. med. Andrzej Witek
Ewa Guterman
Rada naukowa
Redaktorzy tematyczni:
Chirurgia
(UM Lublin)
(SUM Katowice)
Stomatologia
Prof. dr hab. Maria Kleinrok
(UM Lublin)
Prof. dr hab. med. Krzysztof Bielecki
Polskie Towarzystwo Lekarskie
Prof. dr hab. med. Stanislav Czudek
(Prezes PTL)
(CMKP Warszawa)
(Onkologickié Centrum J.G. Mendla Czechy)
Prof. dr hab. med. Marek Rudnicki
(University of Illinois USA)
Choroby wewnętrzne
Prof. dr hab. med. Marek Hartleb, gastroenterologia
(SUM Katowice)
Prof. dr hab. med. Jacek Dubiel, kardiologia
(CM UJ Kraków)
Prof. dr hab. med. Zbigniew Gąsior, kardiologia
(SUM Katowice)
Prof. dr hab. med. Jerzy Korewicki, kardiologia
(Instytut Kardiologii Warszawa)
Dr hab. med. Antoni Wystrychowski, nefrologia
(SUM Katowice)
Prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan, pneumonologia
i alergologia (UM Warszawa)
Prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa, pneumonologia
i alergologia (WIM Warszawa)
Choroby zakaźne
Prof. dr hab. med. Andrzej Gładysz
(UM Wrocław)
Epidemiologia
Prof. dr hab. med. Jan Zejda
(SUM Katowice)
Prof. dr hab. med. Jerzy Woy-Wojciechowski
Prof. emerytowany dr hab. med. Tadeusz Petelenz
(O. Katowicki PTL)
Kontakt z redakcją i wydawnictwem
Joanna Grocholska
e-mail: [email protected]
Wydawca
Blue Sparks Publishing Group Sp. z o.o.
ul. Obornicka 15/4, 02-948 Warszawa
tel. (22) 858-92-53
Zarząd: dr Anna Łuczyńska − prezes
Reklama i marketing: Agnieszka Rosa
tel. 662-116-020
Zamówienia na prenumeratę:
lub tel. (22) 858-92-53
www.blue-sparks.pl
www.wiadomoscilekarskie.com
Projekt okładki: Dorota Cybulska
Opracowanie graficzne: Joanna Dąbrowska
Nakład: do 6000 egz.
© Copyright by Blue-Sparks Publishing Group
Wydanie czasopisma „Wiadomości Lekarskie” w formie papierowej jest wersją pierwotną (referencyjną). Redakcja wdraża procedurę zabezpieczającą
oryginalność publikacji naukowych oraz przestrzega zasad recenzowania prac zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego.
WL 4 2013 217
09.12.2013 15:50
Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI nr 4
© Blue Sparks Publishing Group
SPIS TREŚCI
CONTENTS
PRACE POGLĄDOWE
REVIEW ARTICLES
Mirosław Jędras, Grzegorz Ostrowski
Hiponatremia277
Hyponatremia Grzegorz Ostrowski, Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Mirosław Jędras
Grzegorz Ostrowski, Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Mirosław Jędras
Hipernatremia 281
Hypernatremia 281
286
Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Ewa Wojtaszek
Potassium homeostasis
286
Homeostaza potasu
Ewa Wojtaszek, Joanna Matuszkiewicz-Rowińska
Hipopotasemia290
Hiperpotasemia294
Monika Wieliczko, Joanna Matuszkiewicz-Rowińska
Homeostaza wapnia
299
Monika Wieliczko, Magdalena Dylewska
Hipokalcemia303
Magdalena Dylewska, Monika Wieliczko
Hiperkalcemia307
Mariusz Mieczkowski, Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Małgorzata Kościelska
Homeostaza magnezu
311
Hypokalemia290
Hiperkalemia
294
Calcium homeostasis
299
Hypocalcemia
303
Hypercalcemia
307
Magnesium homeostasis
311
Mariusz Mieczkowski, Małgorzata Kościelska
Zaburzenia homeostazy magnezu: hipomagnezemia
314
Magnesium homeostasis disorders: hypomagnesemia
314
Zaburzenia homeostazy magnezu: hipermagnezemia
317
Magnesium homeostasis disorders: hypermagnesemia
317
Ewa Filipowicz, Monika Staszków
Leki moczopędne
277
319
Diuretics319
Wielomocz324
Polyuria324
Małgorzata Kościelska, Mariusz Mieczkowski
Zasadowica329
Alkalosis 329
REGULAMIN PUBLIKOWANIA PRAC
INSTRUCTION FOR AUTHORS
273
273
Informacje dotyczące prenumeraty znajdują się na str. 289.
WL 4 2013 218
09.12.2013 15:50
DIALIZA DOMOWA
Życie bez granic
RR-PD-107 data zatwierdzenia: 25.11.2013
Więcej informacji na: www.dializadomowa.pl
Baxter jest znakami towarowym Baxter International Inc.
Baxter Polska Sp. z o.o.
ul. Kruczkowskiego 8, 00-380 Warszawa
+48 22 48 83 777 :+48 22 48 83 770
www.baxter.com.pl
rek_BAXTER_dialzina_205x285_v1.indd
Wkladka kol przed spisem WL 4-2013.indd1 1
12/2/13 8:30
AM
09.12.2013
16:03
Wkladka kol przed spisem WL 4-2013.indd 2
09.12.2013 16:03
Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 4
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Hiponatremia
Hyponatremia
Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny
STRESZCZENIE
Hiponatremia to stężenie sodu w surowicy mniejsze niż 135 mmol/l. Zwykle nie oznacza niedoboru sodu w organizmie, ale świadczy o retencji wolnej wody
pod wpływem wazopresyny. Istotą hiponatremii jest hipoosmolalność płynów ustrojowych. Przyczynami hiponatremii mogą być różne choroby i stany
patologiczne, takie jak: hipowolemia, niedoczynność tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy, zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH – syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion), niewydolność serca, marskość wątroby czy niepożądane działania leków.
Objawy neurologiczne towarzyszące hiponatremii wynikają z obrzęku mózgu i zależą od szybkości narastania hipoosmolalności oraz jej nasilenia. Leczenie
polega na eliminacji wolnej wody, najczęściej poprzez zwiększenie wolemii, ograniczenie spożycia płynów w SIADH czy suplementację hormonalną. Tempo
wyrównywania głębokiej, długotrwałej hiponatremii nie powinno przekraczać 10 mmol/l w pierwszej dobie i 18 mmol/l w dwóch pierwszych dobach.
Zbyt szybka korekcja natremii może prowadzić do nieodwracalnych powikłań demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego.
SŁOWA KLUCZOWE: hiponatremia, chlorek sodowy, osmolalność, SIADH, ADH, waptany
ABSTRACT
Hyponatremia is defined as plasma concentration of sodium lower than 135 mmol/L. It usually does not reflect a true sodium deficiency, but rather
free water retention caused by vasopressin hypersecretion, with hypoosmolality of body fluids. Hyponatremia may be caused by different diseases and
pathological conditions, such as: hypovolemia, hypothyroidism, adrenal insufficiency, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH),
congestive heart failure, hepatic cirrhosis, and adverse drug reactions. Neurological symptoms of hyponatremia result from brain edema, and depend
on the rate of sodium concentration decrease and degree of the disorder. The treatment includes elimination of free water, most often through volume
expansion, water restriction in SIADH or deficient hormones supplementation. The rate of correction of sodium concentration in chronic and profound
hyponatremia should not exceed 10 mmol/L during the first 24 hours, and 18 mmol/L during the first 48 hours. Overly rapid correction of natremia may
result in irreversible demyelinating damage of the central nervous system.
KEY WORDS: hyponatremia, sodium chloride, osmolality, SIADH, ADH, vaptans
Wiad Lek 2013, 66 (4), 277-280
WSTĘP
Hiponatremia oznacza stężenie sodu w surowicy krwi mniejsze
niż 135 mmol/l. Wynika ona z zaburzeń regulacji osmolalności
płynów ustrojowych i jest skutkiem nadmiernej aktywności
hormonu antydiuretycznego (ADH), czyli wazopresyny. Hiponatremia nie jest równoznaczna z niedoborem NaCl w organizmie, lecz częściej odzwierciedla retencję wolnej wody
z następowym rozcieńczeniem ładunku sodowego. Sygnalizuje
więc obniżoną osmolalność płynów ustrojowych, która może
prowadzić do przemieszczania się wody do komórek mózgu,
z ich obrzękiem, i – w przypadku narastania zaburzeń – stanem
zagrożenia życia. Postępowanie medyczne jest zróżnicowane
w zależności od wyjściowej przyczyny hipoosmolalności, nasilenia i tempa narastania hiponatremii.
REGULACJA OSMOLALNOŚCI
Regulacja osmolalności płynów ustrojowych sprawowana jest
przez ADH i ośrodek pragnienia. W dużym stopniu jest ona
niezależna od regulacji objętości płynów sprawowanej przez
układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), układ współczulny i hormony natriuretyczne. Zaburzenia regulacji objętości
płynów krążących prowadzą do wystąpienia cech odwodnienia
(hipotensja ortostatyczna, tachykardia, wiotkość skóry, suchość
śluzówek, wzmożone pragnienie) lub przewodnienia (obrzęki
obwodowe, cechy zastoju w krążeniu płucnym, duszność, nadciśnienie tętnicze). Prawidłowo sprawowana regulacja osmolalności powoduje, że mimo odwodnienia czy przewodnienia,
zachowane są proporcje między ładunkiem sodowym a wolną
wodą tak, że nie dochodzi do hipo- ani hipernatremii. Zabu-
277
WL 4 2013 277
09.12.2013 15:50
rzenia osmolalności mogą zatem wystąpić tylko pod warunkiem nieprawidłowej aktywności ADH i/lub zaburzeń ze strony ośrodka pragnienia [1-4]. Hiponatremia może występować
zarówno u osoby odwodnionej, jak i przewodnionej. W pierwszym przypadku może (choć nie musi) współistnieć niedobór
NaCl w organizmie, w drugim mamy do czynienia z nadmiarem NaCl, pomimo hiponatremii. Osmolalność można zmierzyć osmometrem (prawidłowo wynosi ona 285±10 mOsm/kg
wody) lub wyliczyć z wzoru:
2 x stężenie sodu [mmol/l]
+ stężenie mocznika [mmol/l]
+ stężenie glukozy [mmol/l]
Mnożnik 2 wynika z tego, że kationowi sodu zawsze towarzyszy jakiś anion, zwykle chlorkowy. Brak we wzorze potasu
spowodowany jest tym, że część NaCl występuje w formie niezdysocjowanej. Należy pamiętać, że każdy atom czy cząsteczka,
niezależnie od wielkości, są sobie równe w kontekście osmolalności. Zwykle osmolalność zmierzona i wyliczona są zbliżone,
czasem jednak stwierdza się tzw. lukę osmolalną, która może
wskazywać na obecność we krwi osmotycznie czynnej substancji endogennej (lipidy, białko) lub „obcej” (etanol, glikol,
mannitol, kontrast itp.)
Rzadko przyczyną hiponatremii może być pierwotna polidypsja, którą obserwuje się w niektórych psychozach. Przy
prawidłowej zdolności rozcieńczania moczu (do 50 mOsm/kg
wody) osoba zdrowa może wypić nawet 15-20 litrów wolnej
wody bez wystąpienia hiponatremii.
PRZYCZYNY HIPONATREMII
Na rycinie 1 przedstawiono najczęstsze przyczyny hiponatremii. We wstępnej diagnostyce konieczna jest ocena stanu
nawodnienia pacjenta oraz oznaczenie stężenia sodu w moczu, czyli ocena zdolności cewek nerkowych do oszczędzania
(konserwacji) tego elektrolitu. Stężenie sodu w moczu większe
niż 20 mmol/l w obliczu hiponatremii przemawia za nerkową
przyczyną jego utraty, pod warunkiem, że chory nie przyjmuje
diuretyku [2, 3, 5-8].
Najczęściej spotykana jest hiponatremia hipowolemiczna.
Zwykle występuje ona w przebiegu wymiotów, biegunki lub
innych zaburzeń prowadzących do odwodnienia i jest łatwo
odwracalna po nawodnieniu solą fizjologiczną. Rzadko przyczyną hiponatremii są stany chorobowe wiodące do pierwotnego zaburzenia polegającego na „gubieniu” sodu z moczem
(np. hipoaldosteronizm) czy aktywacja mózgowego peptydu
natriuretycznego (mózgowy zespół utraty soli) [6, 9]). Hiponatremia normowolemiczna wystąpić może w przebiegu niedoczynności tarczycy, hipokortyzolemii lub zespołu SIADH
[7]. Hiponatremia hiperwolemiczna występuje w ciężkiej
niewydolności serca, marskości wątroby lub zespole nerczycowym, gdzie obok retencji NaCl pod wpływem układu RAA
dochodzi do niespecyficznej aktywacji ADH i zatrzymania
wolnej wody.
ZESPÓŁ SIADH
Jak już wspomniano, w każdym przypadku warunkiem wystąpienia hiponatremii jest nieadekwatne (nadmierne) wydzielanie
ADH w stosunku do osmolalności płynów ustrojowych, czyli
Legenda: UNa – stężenie sodu w próbce moczu w mmol/l, OZT – ostre zapalenie trzustki, CSW – cerebral salt
wasting syndrome – zespół mózgowy utraty soli, SIADH – zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu
antydiuretycznego (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion).
Ryc. 1. Przyczyny i podział hiponatremii.
278
WL 4 2013 278
09.12.2013 15:50
Hiponatremia
Tabela I. Kryteria rozpoznania zespołu nieadekwatnego wydzielania ADH (SIADH).
1.
Stan hipoosmolalności normowolemicznej (osmolalność osocza <275 mOsm/kg wody)
2.
Osmolalność moczu nieadekwatnie wysoka (zwykle >100 mOsm/kg wody)
3.
Zwiększone wydalanie sodu z moczem
4.
Wykluczenie niedoczynności tarczycy, hipokortyzolemii oraz leczenia diuretykiem
5.
Brak normalizacji stężenia sodu po nawodnieniu dożylnym
niedostateczna supresja wydzielania ADH w stanach hipoosmolalności (tab. I). Spowodowane jest to niespecyficznym
pobudzeniem wydzielania ADH u niektórych osób w stanach
odwodnienia (hipowolemia), pierwotnym, autonomicznym
wydzielaniem ADH (SIADH), obniżeniem efektywnej objętości krwi krążącej pomimo hiperwolemii (niewydolność serca),
hipowolemią, mimo globalnego przewodnienia z obecnością
nadmiaru płynu w trzeciej przestrzeni (marskość wątroby, zespół nerczycowy). Zespół SIADH tym odróżnia się od innych
stanów nieadekwatnego wydzielania ADH, że wydzielanie to
jest autonomiczne i nie reaguje na ekspansję wolemii, która
w pozostałych przypadkach doprowadza do supresji ADH i diurezy wodnej z następowym wyrównaniem natremii w mechanizmie zagęszczenia ładunku sodowego.
Przyczynami SIADH mogą być: choroba nowotworowa (guz
oskrzela, międzybłoniak, rak trzustki, chłoniaki i inne), choroby
centralnego układu nerwowego (np. guz, infekcja, krwawienie,
toczeń układowy), różne choroby płuc (gruźlica, aspergiloza,
przewlekła obturacyjna choroba płucna i inne), leki (np. przeciwdepresyjne, inhibitory prostaglandyn) [1, 10, 11].
OBJAWY HIPONATREMII
Niekiedy na pierwszy plan wysuwają się objawy choroby podstawowej (np. niedoczynność tarczycy), często występują objawy
odwodnienia, natomiast sama hiponatremia może być skąpoobjawowa lub prowadzić do objawów encefalopatii. Osmolalność krwi może się zmieniać szybko, w ciągu kilku godzin, zaś
osmolalność mózgu zmienia się powoli (1-2 dni), co stwarza
ryzyko powstania istotnego gradientu osmolalności między
krwią i mózgiem, z następowym przemieszczaniem się wody
do komórek mózgu (hipoosmolalność osocza). Przy gwałtownie
rozwijającej się hipoosmolalności osocza, encefalopatia hiponatremiczna występuje szybciej, a objawy neurologiczne mogą
pojawić się – w zależności od osobniczej wrażliwości i współistniejących chorób – już nawet przy stężeniu sodu ok. 125 mmol/l.
Natomiast, wolno i stopniowo rozwijająca się hiponatremia
może nie powodować wyraźnych objawów, nawet przy głębokim spadku stężenia sodu w surowicy (do ≤115 mmol), dzięki
adaptacji mózgu do hipoosmolalności osocza [8]. Ta adaptacja
nazywana jest regulacją objętości mózgu i polega na powolnej
eliminacji różnych organicznych osmoli z tkanki mózgowej.
Do objawów encefalopatii hiponatremicznej, czyli stopniowo
rozwijającego się obrzęku mózgu należą: bóle głowy, nudności, wymioty, osłabienie, kurcze mięśni, zaburzenia orientacji,
splątanie, omamy, aż do śpiączki, drgawek i porażenia ośrodka
oddechowego włącznie [1, 5, 12].
LECZENIE HIPONATREMII
Leczenie hiponatremii zależy od jej przyczyny, nasilenia i objawów klinicznych oraz tempa jej narastania. Ogólna zasada
brzmi, że tempo wyrównywania zaburzeń powinno odzwierciedlać tempo ich narastania. Niestety często nie wiadomo ile
czasu trwa hipoosmolalność. W części przypadków możliwe jest
leczenie przyczynowe (niedoczynność tarczycy, niewydolność
kory nadnerczy itp.).
Hiponatremia ostra i głęboka, której towarzyszą ciężkie
objawy neurologiczne (np. drgawki) wymaga natychmiastowej
interwencji, a wstępna korekcja natremii powinna być szybka.
Zaleca się wówczas podanie 100-200 ml 3% NaCl iv w bolusie
tak, aby natremia doraźnie wzrosła o 3-4 mmol/l.
U osób z dłużej narastającą (>2 dni), głęboką, skąpoobjawową hiponatremią, kiedy prawdopodobnie doszło już do rozwoju
wyrównawczej hipoosmolalności tkanki mózgowej, korekcję
natremii należy przeprowadzać powoli, aby dać centralnemu
układowi nerwowemu czas na ponowne zgromadzenie osmoli,
tak aby nie dopuścić do ciężkiego, nieodwracalnego powikłania neurologicznego, tzw. zespołu osmotycznej demielinizacji
(patrz niżej) [13]. W takich przypadkach zaleca się korekcję
natremii maksymalnie o 10 mmol/l w pierwszej dobie i o 18
mmol/l w ciągu pierwszych 48 godzin [1, 5, 12]. Jeżeli korekcja
przebiega zbyt szybko, należy rozważyć jej spowolnienie lub
ponowne, częściowe obniżenie natremii, np. poprzez infuzję
glukozy 5% lub tzw. „płynu 2:1”, stanowiącego mieszaninę soli
fizjologicznej z 5% roztworem glukozy w stosunku 2:1. Zbyt
szybka korekcja jest szczególnie prawdopodobna w przypadku
rozpoczęcia suplementacji hormonalnej w niedoczynności tarczycy lub niewydolności kory nadnerczy, jak również podczas
dializoterapii. Zespół osmotycznej demielinizacji, dawniej nazywanej mielinolizą środkową mostu, jest rzadkim, ale ciężkim
powikłaniem zbyt szybkiej korekcji natremii [13, 14]. Zwykle
dotyczy on osób ze współistniejącymi poważnymi obciążeniami
(alkoholizm, choroby wątroby, nerek, jelit, nowotwory, leczenie
immunosupresyjne) i objawia się dysfagią, dyzartrią, porażeniem połowiczym, drgawkami, a nawet śpiączką. Powikłanie to
występuje kilka dni po wyrównaniu natremii, jeszcze później
(paru – kilku tygodniach) pojawiają się charakterystyczne zmiany w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym,
przede wszystkim ogniska hipodensyjne [14].
Wprawdzie istnieją odpowiednie wzory, które umożliwiają obliczenie „niedoboru sodu” w hiponatremii, jednakże po
pierwsze w większości sytuacji istotą hiponatremii jest nadmiar
wolnej wody, a nie niedobór sodu, w związku z tym leczenie ma
być ukierunkowane nie na suplementację NaCl, ale eliminację
wolnej wody. Po drugie, wzory takie nie mają sensu w dynamicznym układzie, jakim jest organizm ludzki (dystrybucja
NaCl, wydalanie sodu przez nerki). Eliminacja wolnej wody
odbywa się poprzez supresję ADH w mechanizmie zwiększenia
wolemii lub też poprzez ograniczenie spożycia wody w przypadku SIADH. W hiponatremii hipowolemicznej konieczne jest
więc nawadnianie pacjenta solą fizjologiczną (również w celu
suplementacji NaCl), a tylko wyjątkowo celowe jest wstępne
podanie soli stężonej w bolusie (jak już wspomniano dotyczy to pacjentów z poważnymi objawami neurologicznymi).
Podawanie soli stężonej (3%) może być również konieczne
w przypadku SIADH, ale i tu sól służy nie tyle uzupełnianiu
279
WL 4 2013 279
09.12.2013 15:50
Tabela II. Postępowanie w zespole nieadekwatnego wydzielania ADH (SIADH)
– kolejne kroki [1, 20]
– Restrykcja płynów do 800 ml/dobę
– W leczeniu szpitalnym – przejściowo 3% NaCl iv
– Chorek sodu doustnie: 9g/dobę (3 x 1/2 łyżeczki do herbaty) lub mocznik 30 g/dobę
– Furosemid doustnie 2 x 20 mg
– Waptany
niedoboru NaCl, co eliminacji wolnej wody przez nerki, przy
odpowiednim ograniczeniu spożycia płynów. Cały ładunek
podanej soli będzie wydalony z odpowiednią ilością wody, gdyż
regulacja objętości płynów ustrojowych przez układ RAA jest
w SIADH sprawowana prawidłowo. Tłumaczy to również fakt,
że w SIADH nie dochodzi do istotnego wzrostu wolemii, a pojawia się wtórnie sodogubność, prowadząca z czasem również
do deficytu NaCl w organizmie.
W niewydolności serca i marskości wątroby, wprawdzie
supresja ADH przez ekspansję wolemii jest teoretycznie możliwa, to jednak podawanie płynów dożylnie często jest w tych
stanach przeciwwskazane. Wchodzi wówczas w grę ultrafiltracja
pozaustrojowa lub leczenie waptanem. Stosunkowo niedawno wprowadzone do praktyki klinicznej waptany (tolwaptan,
koniwaptan, satawaptan i liksiwaptan) prowadzą do akwarezy, czyli diurezy wodnej poprzez blokowanie receptorów V2,
zlokalizowanych w błonie komórkowej komórek nerkowych
cewek zbiorczych. Wydalenie nadmiaru wody koryguje natremię. Skuteczność waptanów została potwierdzona w leczeniu
hiponatremii w SIADH, ciężkiej niewydolności serca i marskości wątroby, ale tylko pod warunkiem, że jednocześnie
przestrzegane są ograniczenia płynów [14-17]. Niestety, wciąż
wysoki koszt tej grupy leków uniemożliwia ich powszechne
zastosowanie. Należy też podkreślić, że leki te nie są pozbawione objawów ubocznych. W tym roku FDA (US Food and Drug
Administration) wydała ostrzeżenie dotyczące potencjalnego
ryzyka ciężkiego uszkodzenia wątroby w czasie przyjmowania
tolwaptanu, jednocześnie rekomendując ograniczenie stosowania leku do 30 dni i nie podawanie go osobom z istniejącym
już uszkodzeniem tego narządu [18].
Schemat postępowania w zespole SIADH przedstawiono
w tabeli II. Obecnie, demeklocyklina i lit nie są zalecane z uwagi
na nefrotoksyczność i mało przewidywalny efekt [19].
PODSUMOWANIE
1. Hiponatremia nie oznacza niedoboru sodu w organizmie.
2. Przyczynami hiponatremii są różne choroby prowadzące
do aktywacji ADH i retencji wolnej wody.
3. We wstępnej diagnostyce konieczna jest ocena stanu nawodnienia i stężenia sodu w moczu.
4. Objawy kliniczne hiponatremii zależą od jej nasilenia,
szybkości rozwoju i stanu chorego.
5. Wyrównanie stężenia sodu w długotrwałej, głębokiej i skąpoobjawowej hiponatremii nie powinno przekraczać 10
mmol/l w ciągu 24 godz. i 18 mmol/l w ciągu 48 godz.
6. Zbyt szybka korekcja natremii może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia OUN.
7. U chorych z hiponatremią wynikającą z niedoboru hormonów, ich suplementacja musi być bardzo ostrożna, aby
nie doszło do zbyt szybkiego wyrównania natremii.
8. W większości przypadków leczenie polega na podawaniu soli fizjologicznej, a w przypadku zespołu SIADH na
ograniczeniu podaży płynów.
9. W leczeniu uporczywej hiponatremii w SIADH, niewydolności serca lub marskości wątroby skuteczne są waptany.
PIŚMIENNICTWO
1. Sterns R.H., Emmett M.: Fluid, electrolyte, and acid-base disturbances. NephSAP 2011, 10 (2), 137-164.
2. Cadnapaphornchai M., Schrier R.W.: Pathogenesis and management of hyponatremia. Am. J. Med.
2000, 109(8), 688-692.
3. Jędras M., Przedlacki J.: Hiponatremia – część pierwsza: podstawowe wiadomości o sodzie, wodzie
i osmolarności oraz diagnostyka różnicowa hiponatremii. Standardy Medyczne 2005, 5(2), 1871-1878.
4. Kumar S., Berl T.: Sodium. Lancet 1998, 352(9123), 220-228.
5. Jędras M.: Hiponatremia – diagnostyka różnicowa i leczenie. Terapia 2008 (11), 50-55.
6. Betjes M.G.H.: Hyponatremia in acute brain disease: the cerebral salt wasting syndrome. EJIM 2002,
13(1), 9-14.
7. Schmitz P.H., de Meijer P.H.E.M., Meinders A.E.: Hyponatremia due to hypothyroidism: a pure renal
mechanism. The Neth. J. Med. 2001, 58(3), 143-149.
8. Jędras M., Niemczyk S., Matuszkiewicz-Rowińska J.: Skrajna, skąpoobjawowa hiponatremia u osoby
przewlekle nadużywającej alkoholu – opis przypadku i komentarz. Nefrol. Dial. Pol. 2006, 10(2), 93-94.
9. Sterns R.H., Silver S.M.: Cerebral salt wasting versus SIADH: what difference? J. Am. Soc. Nephrol.
2008, 19(2), 194-196.
10. Ellison D.H., Berl T.: Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N. Engl. J. Med.
2007, 356(20), 2064-2072.
11. Liamis G., Milionis H., Elisaf M.: A review of drug-induced hyponatremia. Am. J. Kidney Dis. 2008,
52(1), 144-153.
12. Fraser C.L., Arieff A.I.: Epidemiology, pathophysiology, and management of hyponatremic encephalopathy. Am. J. Med. 1997, 102(1), 67-77.
13. Baker A.E., Tian Y., Adler S., Verbalis J.G.: Blood-brain barrier disruption and complement activation
in the brain following rapid correction of chronic hyponatremia. Exp. Neurol. 2000, 165(2), 221-230.
14. Berl T., Quittnat-Pelletier F., Verbalis J.G. i wsp.: Oral tolvaptan is safe and effective in chronic hyponatremia. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21(4), 705-712.
15. Greenberg A., Verbalis J.G.: Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int. 2006, 69(12), 2124-2130.
16. Abraham W.T., Decaux G., Josiassen R.C. i wsp.: Oral lixivaptan effectively increases serum sodium
concentrations in outpatients with euvolemic hyponatremia. Kidney Int. 2012, 82(11), 1215-1222.
17. Lehrich R.W., Ortiz-Melo D.I., Patel M.B., Greenberg A.: Role of vaptans in the management of hyponatremia. Am. J. Kidney Dis. 2013, 62(2), 364-376.
18. Tolvaptan: Drug Safety Communication - FDA Limits Duration and Usage Due To Possible Liver Injury
Leading to Organ Transplant or Death http://www.fda.gov / Safety/MedWatch/SafetyInformation/
SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm350185.htm
19. Zietse R., van der Lubbe N., Hoorn E.J.: Current and future treatment options in SIADH. Clin. Kidney
J. 2009, 2(suppl 3), iii12-iii19.
20. Verbalis J.G., Goldsmith S.R., Greenberg A. i wsp.: Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert
panel recommendations. Am. J. Med. 2007, 120(11A), S1-S21.
ADRES DO KORESPONDENCJI:
Mirosław Jędras
02-761 Warszawa, ul. Cypryjska 83
tel. 606-694-791, (22) 642-29-71
Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych,
Warszawski Uniwersytet Medyczny SP CSK WUM
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a
Pracę nadesłano: 26.08.2013 r.
Przyjęto do druku: 16.11.2013 r.
280
WL 4 2013 280
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Hipernatremia
Hypernatremia
STRESZCZENIE
Praca przedstawia praktyczne podejście do stosunkowo częstego problemu klinicznego, jakim jest hipernatremia. Zostały w niej krótko omówione najważniejsze przyczyny hipernatremii i jej związek z gospodarką wodną, objawy kliniczne oraz współczesne zalecenia terapeutyczne, przydatne w praktyce lekarza.
SŁOWA KLUCZOWE: hipernatremia, równowaga wodno-elektrolitowa, hormon antydiuretyczny, niewydolność nerek
ABSTRACT
Presentation contains practical approach to the relatively common clinical problem of hypernatremia The main causes of the hypernatremia, its relationships with water balance, and its symptoms are shortly discussed, followed by diagnostic and therapeutic recommendations.
KEY WORDS: hypernatremia, water-mineral balance, antidiuretic hormone, renal failure
Wiad Lek 2013, 66 (4), 281-285
WSTĘP
O hipernatremii mówimy, gdy stężenie sodu w surowicy krwi
przekracza 148 mmol/l. Analogicznie do hiponatremii, hipernatremia zwykle nie jest prostym skutkiem nadmiaru sodu
w organizmie (zatrucia chlorkiem sodu), a efektem zaburzeń
regulacji gospodarki wodnej, która jak najściślej wiąże się z regulacją homeostazy sodu. Wystąpienie hipernatremii świadczy
przeważnie o względnym niedoborze wody (w stosunku do
ilości sodu w ustroju). Znaczne wzrosty osmolalności, zwłaszcza
przebiegające w krótkim czasie, mogą prowadzić do ciężkiego
uszkodzenia mózgu oraz zgonu. Działania, jakie należy podjąć,
by przywrócić właściwe stężenie sodu, zależą więc od wyjściowej
przyczyny hipernatremii, jej nasilenia i tempa narastania.
PRZYCZYNY HIPERNATREMII
Najczęstsze przyczyny hipernatremii przedstawiono w tabeli I,
a algorytm diagnostyczny na rycinie 1. Podobnie, jak przy hiponatremii, wstępna diagnostyka prowadzi do określenia stanu
nawodnienia pacjenta. Pacjent z hipernatremią może mieć niewystarczający, nadmierny albo prawidłowy stan nawodnienia.
W przypadku hipowolemii z hipernatremią mamy do
czynienia z utratą sodu (mimo wzrostu stężenia sodu!) oraz
z jeszcze większą utratą wody. Tu najważniejszym krokiem
diagnostycznym jest oznaczenie sodu w moczu, aby ocenić
zatrzymywanie (konserwację) sodu przez nerki. Stężenie sodu
<10 mmol/l wskazuje na straty pozanerkowe (nerka próbuje
ograniczyć wydalanie sodu), stężenia >20 mmol/l natomiast –
na straty nerkowe [1].
Hiperwolemia towarzysząca hipernatremii wynika z nadmiernej podaży sodu (chlorku sodowego). W takim przypadku obserwuje się zarówno objawy nadmiaru wody (chociaż
jest ona we względnym niedoborze w stosunku do sodu), jak
i nadmiaru sodu. Problem hiperwolemii z hipernatremią dotyczy głównie pacjentów, u których przyczyna tego stanu jest
jatrogenna (substytucja jonów sodowych, także przy podaży
wodorowęglanów, błędnie prowadzone żywienie parenteralne)
oraz przypadków utonięć (zachłyśnięć) w wodzie morskiej.
Przedawkowanie sodu, pomimo niewielkiego dobowego zapotrzebowania (pomiędzy 3 a 5 g/dobę), rzadko samo w sobie
prowadzi do hipernatremii, aczkolwiek podjadanie ukradkiem
soli kuchennej przez małe dzieci może okazać się groźne. Łyżeczka do herbaty soli kuchennej zawiera około 100 mmol sodu
i u dziecka 10-kilogramowego może zwiększyć jego stężenie
o 17 mmol/l [2].
Gdy hipernatremii towarzyszy normowolemia, rozstrzygające znaczenie diagnostyczne ma ocena osmolalności moczu.
Zależnie od jej wartości mogą to być pacjenci z moczówką
prostą (osmolalność <300 mosm/kgH2O), centralną lub ner-
281
WL 4 2013 281
09.12.2013 15:50
Tabela I. Przyczyny hipernatremii.
Mechanizm
Przyczyny
Skutek
Utrata wody
Stany gorączkowe, stany przebiegające z hiperkatabolizmem
Odwodnienie hipertoniczne
Utrata płynów hipotonicznych
Oparzenia, masywne poty, biegunki, przetoki jelitowe, obecność tzw. trzeciej przestrzeni, Odwodnienie hipertoniczne
diureza osmotyczna (niewyrównana cukrzyca, mocznica), moczówka prosta, diureza
poobturacyjna, wielomocz w hiperkalcemii
Niedostateczny pobór wody
Chorzy nieprzytomni, ciężko chorzy z brakiem dostępu do wody, małe dzieci, osoby Odwodnienie hipertoniczne
starsze z zaburzeniami pragnienia
Podaż hipertonicznych roztworów sodu
Duże dawki NaHCO3, niewłaściwie prowadzone żywienie pozajelitowe, przetaczanie Przewodnienie hipertoniczne
dużych objętości roztworu fizjologicznego NaCl, picie wody morskiej, dializa z użyciem
wysokosodowego płynu dializacyjnego
Hipernatremia samoistna
Zaburzenia ośrodka regulującego osmolalność w ośrodkowym układzie nerwowym Euwolemia hipertoniczna
(spadek wrażliwości osmoreceptorów oraz wzrost wartości progowych dla wydzielania
ADH i pojawienia się uczucia pragnienia).
Hiperaldosteronizm pierwotny
Idiopatyczny przerost kory nadnerczy, gruczolak, rzadziej rak nadnerczy
Nadciśnienie tętnicze, hipopotasemia, alkaloza
OBJĘTOŚĆ PŁYNU POZAKOMÓRKOWEGO
HIPOWOLEMIA
WODA
SÓD
Osmolalność moczu i UNa
300-800 mOsm/kgH2O
UNa > 20 mmol/l
>800 mOsm/kgH2O
UNa < 10 mmol/l
HIPERWOLEMIA
WODA
SÓD
EUWOLEMIA
WODA
SÓD
Nadmierna podaż sodu
– NaCl, NaHCO3– (w kwasicy
przy reanimacji)
– Picie wody morskiej
– Wysokie stężenie sodu
w płynie dializacyjnym
– Niewłaściwe żywienie pozajelitowe
Osmolalność moczu
300-800 mOsm/kgH2O
<300 mOsm/kgH2O
Odpowiedź na DDAVP
Straty nerkowe
– Nadmiar diuretyków
– Diureza osmotyczna
– Niedobór
mineralokortykoidów
– Ketonuria
– Nadmierne wydalanie
HCO3–
Straty pozanerkowe
– Wymioty
– Biegunki
– Drenaż
– Skóra
– „Trzecia przestrzeń”
– oparzenia
– zapalenie trzustki
– mnogie urazy
– sepsa
Pierwotna
hipodypsja
Straty
niewyczuwalne
Częściowa
nerkowa
moczówka
prosta
Odpowiedź na DDAVP
Częściowa
centralna
moczówka
prosta
Moczówka
prosta
nerkowa
Moczówka
prosta
centralna
Ryc. 1. Algorytm postępowania diagnostycznego w hipernatremii.
282
WL 4 2013 282
09.12.2013 15:50
Hipernatremia
kową, lub chorzy z zaburzeniami pragnienia, czyli pierwotną
hipodypsją (osmolalność >800 mosm/kg H2O). Niedostateczne odczuwanie pragnienia najczęściej wynika z geriatrycznej
hipodypsji, ale może też być powodowane urazem głowy,
nowotworem wewnątrzczaszkowym, stanami delirycznymi,
udarem czy stanem emocjonalnym albo chorobą psychiczną
[3-6]. Moczówka prosta może być centralna, gdy podwzgórze nie produkuje wystarczających ilości hormonu antydiuretycznego (ADH, wasopresyna) lub nerkowa, gdy komórki cewek nerkowych nie reagują na ADH, co wynika z ich
uszkodzenia w różnych chorobach nerek lub jest skutkiem
stosowania niektórych leków. Najważniejsze przyczyny podwzgórzowej moczówki prostej to: urazy głowy, powikłania po
operacjach guzów przysadki mózgowej, guzy wewnątrzczaszkowe, zmiany naczyniowe, krwotoki, neuroinfekcje, sarkoidoza, histiocytoza, choroby autoimmunologiczne z zajęciem
ośrodkowego układu nerwowego [3, 7-10]. Brak reakcji na
terapeutyczną dawkę wazopresyny i pozostające w normie
lub podwyższone stężenie endogennego ADH – wskazują
na moczówkę nerkową. Oczywiście w takich przypadkach
staranne wywiady lekarskie istotnie przybliżają rozpoznanie.
Uszkodzenie cewek i brak ich wrażliwości na endogenny ADH
spotyka się w różnego typu chorobach nerek, przebiegających
z uszkodzeniem ich warstwy rdzeniowej (m.in. zwyrodnienie
torbielowate, zapalenia śródmiąższowe, nefropatia zaporowa),
a także u chorych z hiperkalcemią lub hipokalemią, czy też
jako skutek działania niektórych leków (m.in. sole litu, demeklocyklina, amfoterycyna B, winblastyna, kolchicyna, metoksyfluran, tolazamid) [11-14]. Opisywano również mutacje
genów dla receptorów V2 dla wazopresyny czy dla akwaporyny
2 [3, 15, 16].
Hipernatremia spowodowana przyczynami nerkowymi
może przebiegać zarówno z hipo-, jak i normowolemią. Prowadzi do niej m.in. diureza osmotyczna, wywołana przez hiperglikemię (niewyrównana cukrzyca), podaż niejonowych
roztworów hiperosmotycznych, (mannitol czy środki kontrastowe) lub wzrost stężenia mocznika (w ostrej lub przewlekłej
niewydolności nerek). W czasie diurezy osmotycznej stężenie
sodu w surowicy początkowo obniża się, jednak w dalszej konsekwencji, wskutek dysproporcji pomiędzy utratą wody a utratą
sodu (mniejszą), zaczyna dominować hipernatremia.
Do bardzo rzadkich przyczyn hipernatremii należy uwarunkowana genetycznie rodzinna neurogenna moczówka prosta,
rozwijająca się u małych dzieci, a także autoimmunologiczne,
limfocytowe zapalenie przysadki mózgowej [17, 18].
OBJAWY HIPERNATREMII
Nasilenie hipernatremii i tempo jej narastania mają kluczowe
znaczenie w jej manifestacji klinicznej. Najważniejsze objawy ciężkiej, szybko narastającej hipernatremii są objawami
neurologicznymi. Występują one zwykle przy stężeniach sodu
powyżej 158 mmol/l i należą do nich: nudności, drżenia i osłabienie siły mięśniowej, senność, wreszcie śpiączka i napady
drgawkowe [3, 19]. Gwałtownie narastająca hipernatremia
(przypadki jatrogennego zatrucia) może prowadzić do wewnątrzczaszkowych krwotoków na skutek pęknięcia mózgowych naczyń żylnych lub splotów podpajęczynówkowych [20,
21]. Zmiany neurologiczne w takich przypadkach zwykle są
nieodwracalne. Szczególnie duże ryzyko zgonu i trwałych
uszkodzeń mózgu obserwuje się u starszych osób [22, 23].
Jednocześnie należy podkreślić znaczną zdolność adaptacji
ośrodkowego układu nerwowego do wolniej narastającej hipernatremii. Przewlekła hipernatremia to taka, która trwa ponad
48 godzin, tyle bowiem wynosi minimalny czas, niezbędny do
adaptacji mózgu, czyli zgromadzenia w nim odpowiedniej ilości
osmoli. Niedobory płynowe w mózgu są wyrównywane przez
płyn mózgowo-rdzeniowy oraz przez zatrzymywanie wody
wewnątrzkomórkowo [24]. To sprawia, że większość przypadków przewlekłej hipernatremii jest dość dobrze tolerowana
przez pacjentów, a objawy neurologiczne pojawiają się o wiele
rzadziej, dopiero przy bardzo wysokich stężeniach sodu w surowicy (170-180 mmol/l) [25].
LECZENIE HIPERNATREMII
Postępowanie zależy od przyczyny, nasilenia i tempa narastania zaburzeń. Celem leczenia jest zawsze korekcja stanu nawodnienia i stężenia sodu w surowicy krwi. Hipernatremia
jest najczęściej skutkiem nadmiernej utraty wody przez przewód pokarmowy, skórę lub przez nerki z jednoczesnym niedoborem sodu (mimo podwyższonego jego stężenia). Należy
więc dążyć do wyleczenia przyczyny zapoczątkowującej ciąg
zaburzeń (np. biegunki, oparzeń czy wyrównania cukrzycy),
jednocześnie zapewniając odpowiednią podaż wody, zależnie
od stanu chorego, doustnie bądź dożylnie. Najbezpieczniejszą
metodą uzupełniania niedoboru wody jest podanie choremu
wody doustnie lub – jeśli to konieczne – przez sondę żołądkową
[26]. Przy dożylnym uzupełnianiu niedoborów wody najczęściej stosuje się 5% roztwór glukozy lub hipotoniczny, 0,45%
roztwór NaCl. W przypadku hipotonii, w pierwszym etapie tj.
do czasu wyrównania ciśnienia tętniczego, przetaczamy 0,9%
roztwór NaCl. Należy też pamiętać o ew. wyrównaniu często
współistniejącego niedoboru potasu. W każdym przypadku
hipernatremii należy pilnie monitorować stan neurologiczny
pacjenta oraz jego wydolność oddechową i wydolność serca.
Przy ocenie niedoboru wody można posłużyć się prostymi
wzorami. Dla przykładu, u pacjentki z aktualną masą ciała
70 kg i stężeniem sodu w surowicy 158 mmol/l, całkowita woda
ustroju (TBW – total body water) wynosi 70 x 0,6 czyli 42,0 l
(przyjmując, że woda stanowi 60% masy ciała) [3]. Jednakże
przy podwyższonym stężeniu sodu, TBW powinna być odpowiednio wyższa – do wyliczenia tej wartości możemy użyć
następującego wzoru:
aktualne stężenie sodu 158 mmol/l
TBWpożądana = -------------------------------------- x TBWrzeczywista
prawidłowe stężenie sodu 140 mmol/l
= --------------- x 42,0 l = 47,4 l
Deficyt płynów będzie więc wynosił u tej chorej 47,4 l – 42,0 l
= 5,4 l, co oznacza jednocześnie, że ta objętość jest konieczna dla
wyrównania natremii.
LECZENIE PRZEWLEKŁEJ HIPERNATREMII
Zaleca się stosowanie wlewu iv z 5% glukozy ze średnią prędkością 1,35 ml/kg mc./godz., pod kontrolą stężenia sodu w suro-
283
WL 4 2013 283
09.12.2013 15:50
wicy (początkowo co 4-6 godz.). Podstawowym celem takiego
leczenia jest obniżenie stężenia sodu maksymalnie o 10 mmol/l
w ciągu 24 godzin (<0,5 mmol/l/godz.) [22, 27]. Zbyt szybkie
obniżanie stężenia sodu w przewlekłej hipernatremii stwarza ryzyko obrzęku mózgu, gdyż nagromadzone w nim w organiczne
osmole, które nie zdążyły jeszcze opuścić komórek mózgowych,
zaczynają ściągać wodę do ich wnętrza z osocza. Proces pozbywania się nagromadzonych w czasie trwania hipernatremii
organicznych osmoli trwa bowiem dłużej, co najmniej 24-48
godzin.
LECZENIE OSTREJ (≤48 GODZ.)
HIPERNATREMII
W tych przypadkach również podajemy 5% roztwór glukozy,
z prędkością 3-6 ml/kg mc./godz., monitorując stężenie sodu
co 2 godz., aż osiągnie ono 145 mmol/l. Optymalna prędkość
obniżania się natremii to 1 mmol/l/godz. i przywrócenie
prawidłowego stężenia sodu w ciągu pierwszej doby leczenia [22, 27]. Niezbędna jest kontrola stężenia glukozy (z ew.
podawaniem lub modyfikacją dawek insuliny) oraz ścisłe
monitorowanie stanu neurologicznego. Pogorszenie się stanu chorego podczas obniżania się stężenia sodu w trakcie
leczenia sugeruje rozwijający się obrzęk mózgu [3]. Można wówczas zwolnić tempo przetaczania glukozy lub nawet
podać niewielką ilość stężonego roztworu NaCl. Niektórzy
zalecają dodatkowo stosowanie inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów receptora H 2 w celu zmniejszenia
sekrecji żołądkowej, a tym samym, ograniczenia utraty wody
do przewodu pokarmowego [3].
W leczeniu moczówki prostej podwzgórzowej stosuje się
analog wazopresyny, desmopresynę (dłuższy okres półtrwania i mniejszy efekt naczynioskurczowy), iv lub podskórnie,
w dawce 1-2 µg. W przypadkach moczówki pooperacyjnej,
ze względu na krótsze działanie, stosuje się natywną postać
hormonu – wazopresynę [3]. W leczeniu moczówki nerkowej
zaleca się stosowanie ograniczenia spożycia białka i sodu oraz
stosuje się tiazydy, zmniejszające utratę wolnej wody w cewkach
zbiorczych i zwiększające niezależną od wazopresyny reabsorpcję wody w cewkach nerkowych [28]. Jako leczenie uzupełniające można podać również niesteroidowe leki przeciwzapalne.
W przypadku zatrucia solami litu stosuje się amylorid, który
ma blokować przenikanie jonów litu do komórek cewek nerkowych [3].
Inną strategię należy przyjąć w przypadku hipernatremii
z jednoczesną hiperwolemią. Poza leczeniem przyczynowym
pacjenci ci wymagają zarówno usunięcia nadmiaru sodu
i nadmiaru wody. Do hipernatremii dochodzi u nich zwykle
nagle, a w obrazie klinicznym dominują objawy niewydolności serca (obrzęk płuc) i niewydolności oddechowej. Podstawą leczenia są diuretyki pętlowe (usuwają jednocześnie
nadmiar wody i sodu). Jednakże, furosemid należy podawać
jednocześnie z wodą, gdyż podawany sam może zaostrzyć
hipernatremię, poprzez indukowanie wydalania hipotonicznego moczu [26]. W skrajnych przypadkach, połączonych
z ostrą niewydolnością nerek, zwłaszcza przy anurii i niewydolności lewokomorowej serca, leczeniem z wyboru pozostaje zastosowanie hemodializy (HD) lub hemofiltracji
(HF) [29, 30].
PODSUMOWANIE
1. Hipernatremia zwykle nie oznacza nadmiaru sodu w organizmie, ale świadczy o względnym niedoborze wody.
2. Jej przyczynami są najczęściej utrata wody lub płynów
hipotonicznych i/lub niedostateczny pobór wody.
3. Objawy kliniczne zależą od nasilenia i szybkości narastania hipernatremii.
4. Gwałtownie narastająca, ciężka (>170-180 mmol/l hipernatremia stwarza bezpośrednie zagrożenie życia wskutek
obrzęku mózgu i krwotoków śródczaszkowych.
5. Podstawą diagnostyki hipernatremii jest ocena stanu
nawodnienia oraz stężenia sodu i osmolalności moczu.
6. W leczeniu stosujemy zwykle płyny hipotoniczne (0,45%
NaCl z 5% glukozą 1:1, 0,45% NaCl), roztwór 5% glukozy, czasem przy hipowolemii na początku 0,9% NaCl.
7. W ostrej hipernatremii stężenie sodu można korygować
szybciej (w ciągu doby), nie przekraczając jednak tempa
obniżania natremii >1 mmol/godz.
8. W przewlekłej hipernatremii (>48 godz.) korekcja ta
musi być znacznie łagodniejsza, maksymalnie o 10
mmol/l/dobę, pod staranną kontrolą stężenia sodu
w surowicy.
PIŚMIENNICTWO
1. Berl T., Schrier R.W.: The patient with hyponatremia or hypernatremia. W: Manual of Nephrology.
Schrier RW (ed), str. 21. Lippincott Williams & Wilkins 2005, Philadelphia.
2. Meadow R.: Non-accidental salt poisoning. Arch. Dis. Child. 1993, 68(4), 448-452.
3. Palevsky P.M.: Hypernatremia. W: Primer on kidney disease. Greenberg A (ed) Saunders, str.
66, Philadelphia 2005.
4. Miller P.D., Krebs R.A., Neal B.J., McIntyre D.O.: Hypodipsia in geriatric patients. Am. J. Med.
1982, 73(3), 354-356.
5. Sanchez-Santana A.Y., Batista-Garcia F., Braillard-Poccard P.M. i wsp.: Transitory hypernatraemia
and hypodipsia in a renal failure patient. Nefrologia 2012, 32(2), 256-258.
6. Ramthun M., Mocelin A.J., Delfino V.D.: Hypernatremia secondary to post-stroke hypodipsia:
just add water! NDT Plus 2011, 4 (4), 236-237.
7. Devin J.K.: Hypopituitarism and central diabetes insipidus: perioperative diagnosis and management. Neurosurg. Clin. N. Am. 2012, 23(4), 679-689.
8. Ouyang D.L., Roberts B.K., Gibbs I.C., Katznelson L.: Isolated Langerhans cell histiocytosis in an
adult with central diabetes insipidus: case report and review of literature. Endocr. Pract. 2006,
12(6), 660-663.
9. Dy P., Chua P., Kelly J., Liebman S.: Central diabetes insipidus in the setting of acute myelogenous
leukemia. Am. J. Kidney Dis. 2012, 60(6), 998-1001.
10. Yong T.Y., Li J.Y., Amato L. i wsp.: Pituitary involvement in Wegener’s granulomatosis. Pituitary.
2008, 11(1), 77-84.
11. Linshaw M.A.: Back to basics: congenital nephrogenic diabetes insipidus. Pediatr. Rev. 2007,
28(10), 372-380.
12. Khanna A.: Acquired nephrogenic diabetes insipidus. Semin. Nephrol. 2006, 26(3), 244-248.
13. Garofeanu C.G., Weir M., Rosas-Arellano M.P., Henson G., Garg A.X., Clark W.F.: Causes of reversible
nephrogenic diabetes insipidus: a systematic review. Am. J. Kidney Dis. 2005, 45(4), 626-637.
14. Fujiwara T.M., Bichet D.G.: Molecular biology of hereditary diabetes insipidus. J. Am. Soc. Nephrol.
2005, 16(10), 2836-2846.
15. Takahashi K., Makita N., Manaka K. i wsp.: V2 vasopressin receptor (V2R) mutations in partial
nephrogenic diabetes insipidus highlight protean agonism of V2R antagonists. J. Biol. Chem.
2012, 287(3), 2099-2106.
16. Loonen A.J., Knoers N.V., van Os C.H., Deen P.M.: Aquaporin 2 mutations in nephrogenic diabetes
insipidus. Semin. Nephrol. 2008, 28(3), 252-265.
284
WL 4 2013 284
09.12.2013 15:50
Hipernatremia
17. Akahori H., Sugimoto T.: Lymphocytic hypophysitis with a long latent period from onset to
central diabetes insipidus to development of pituitary enlargement. Intern. Med. 2010, 49(15),
1565-1571.
18. Hori M., Makita N., Andoh T. i wsp.: Long term clinical course of IgG4-related systemic disease
accompanied by hypophysis. Endocr. J. 2010, 57(6), 485-492.
19. Yeates K.E., Singer M., Morton A.R.: Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ
2004, 170(3), 365-369.
20. Kamijo Y., Soma K., Hamanaka S., Nagai T., Kurihara K.: Dural sinus thrombosis with severe
hypernatremia developing in a patient on long-term lithium therapy. J. Toxicol. Clin. Toxicol.
2003, 41(4), 359-362.
21. Roberton N.R.C., Howat P.: Hypernatraemia as a cause of intracranial haemorrhage. Arch. Dis.
Child. 1975, 50(12), 938-942.
22 Alshayeb H.M., Showkat A., Babar F., Mangold T., Wall B.M.: Severe hypernatremia correction rate
and mortality in hospitalized patients. Am. J. Med. Sci. 2011, 341(5), 356-360.
23. Kettritz R., Luft F.C.: Disorders of fluid and electrolyte balance. Dtsch. Med. Wochenschr. 2011,
136(48), 2483-2485.
24. Pullen R.G., DePasquale M., Cserr H.F.: Bulk flow of cerebrospinal fluidinto brain in response to
acute hyperosmolality. Am. J. Physiol. 1987, 253(3), F538-F545.
25. Moder K.G., Hurley D.L.: Fatal hypernatremia from exogenous salt intake: raport of case and
review of the literature. Mayo Clin. Proc. 1990, 65(12), 1587-1594.
26. Agarwal W., Agarwal M., Joshi S.R., Ghosh A.K.: Hyponatremia and hypernatremia: disorders
of water balance. J. Assoc. Physicians. India 2008, 56, 956-964.
27. Adrogué H.J., Madias N.E.: Hypernatremia. N. Engl. J. Med. 2000, 342(20), 1493-1499.
28. Menon M.C.: Thiazides for hypervolemic hypernatremia: a valid therapeutic strategy? Am. J.
Kidney Dis. 2013, 61(6), 1041.
29. Pazmiño P.A., Pazmiño B.P.: Treatment of acute hypernatremia with hemodialysis. Am. J. Nephrol.
1993, 13(4), 260-265.
30. Huang C., Zhang P., Du R. i wsp.: Treatment of acute hypernatremia in severely burned patients
using continuous veno-venous hemofiltration with gradient sodium replacement fluid: a report
of nine cases. Intensive Care Med. 2013, 39(8), 1495-1496.
Mirosław Jędras
02-761 Warszawa, ul. Cypryjska 83
tel. 606-694-791, (22) 642-29-71
Warszawski Uniwersytet Medyczny SP CSK WUM
285
WL 4 2013 285
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Homeostaza potasu
Potassium homeostasis
STRESZCZENIE
Potas jest podstawowym kationem wewnątrzkomórkowym, przy czym blisko 80% jego ustrojowych zasobów znajduje się w mięśniach, wątrobie, tkance
kostnej i erytrocytach. Stężenie potasu wewnątrz komórki wynosi 140-150 mmol/l, podczas gdy w przestrzeni zewnątrzkomórkowej jest ono ponad 30 razy
niższe (3,5-5,0 mmol/l). Gradient ten jest kluczowy dla utrzymania spoczynkowego potencjału błonowego i prawidłowego funkcjonowania przewodnictwa
nerwowo-mięśniowego. W artykule omówiono krótko zarys fizjologicznej regulacji homeostazy potasu, aby stworzyć podstawy do lepszego zrozumienia
omawianych kolejno jej zaburzeń: hipo- i hiperpotasemii.
SŁOWA KLUCZOWE: potas, pompa sodowo-potasowa, kanały sodowe, kanały potasowe
ABSTRACT
Potassium is a main cation in the intracellular compartment, with nearly 80% of stores being present in muscles, liver, bone and red blood cells. Intracellular potassium concentration is about 140-150 mmol/l in contrast to more than 30 times lower extracellular levels (3.5-5.0 mmol/l). This transmembrane
gradient is crucial for maintenance of the membrane resting potential and neuro-muscular functioning, including the heart. In this review the physiological
regulation of potassium balance is shortly reviewed to set a background for understanding its disorders.
KEY WORDS: potassium, sodium-potassium pump, sodium channels, potassium channels
Wiad Lek 2013, 66 (4), 286-289
W warunkach fizjologicznych stężenie potasu w osoczu i płynie zewnątrzkomórkowym wynosi 3,5-5,0 mmol/l, podczas
gdy wewnątrz komórek, gdzie potas jest podstawowym kationem, jest ono około trzydziestokrotnie wyższe i wynosi
140-150 mmol/l. Utrzymanie tak wysokiego gradientu stężeń
pomiędzy komórką a środowiskiem zewnętrznym jest możliwe dzięki energochłonnym procesom stałego, aktywnego
wychwytywania dyfundujących do przestrzeni zewnątrzkomórkowej jonów potasu. Pracę tę wykonują obecne w błonach
komórkowych pompy sodowo-potasowe (Na+K+-ATPazy), zasilane energią powstającą z hydrolizy ATP. Gradient sodowo-potasowy wytwarzany dzięki enzymatycznej aktywności tych
białek, utrzymuje objętość komórek oraz ich potencjał błonowy, niezbędny dla prawidłowej pobudliwości nerwowo-mięśniowej i bierze udział w transporcie do komórki niezbędnych
substancji odżywczych. Największą ekspresję Na+K+-ATPaz
stwierdza się w mięśniach, będących też swoistym ustrojowym
magazynem potasu [1].
Zawartość potasu w spożytych w ciągu doby pokarmach
wynosi przeciętnie 35-110 mmol (1,4-4,3 g), choć może wahać
się w dość szerokich granicach − od parudziesięciu do kilkuset
mmol. Pomimo to, w warunkach prawidłowych, stężenie po-
tasu w poszczególnych kompartmentach ustroju utrzymuje się
w ww. granicach, dzięki sprawnie działającym i precyzyjnym
mechanizmom regulacyjnym. Obejmują one wydalanie potasu
przez nerki (ok. 90%), wchłanianie i wydalanie przez przewód
pokarmowy (zwykle ok. 10%) oraz szybkie przemieszczanie
się jonów potasu pomiędzy przestrzeniami ustroju: zewnątrzi wewnątrzkomórkową (ryc. 1).
PRZEMIESZCZANIE SIĘ POTASU
POMIĘDZY KOMÓRKĄ A ŚRODOWISKIEM
POZAKOMÓRKOWYM
Po obciążeniu potasem, dochodzi do mobilizacji mechanizmów
zwiększających wydalanie nadmiaru tego jonu z ustroju, głównie przez nerki, a jednocześnie – dopóki to nie nastąpi – jego
przesunięcie do wnętrza komórek. Biorąc pod uwagę, że ponad
98% całego ładunku ustrojowego potasu znajduje się wewnątrzkomórkowo, to przejściowe „zbuforowanie” dodatkowych kilku
procent tego ładunku, do czasu wydalenia przez nerki, nie jest
dużym obciążeniem, i może nastąpić błyskawicznie. Ta wymiana potasu pomiędzy komórką i przestrzenią pozakomórkową
jest podstawą utrzymania stałego jego stężenia w surowicy, nawet w przypadku ostrego obciążenia ustroju tym pierwiastkiem.
286
WL 4 2013 286
09.12.2013 15:50
Homeostaza potasu
Ryc. 1. Regulacja homeostazy potasu.
Ryc. 2. Czynniki regulujące dystrybucję potasu w przestrzeniach ustroju.
Przemieszczanie się jonów potasu pomiędzy przestrzenią
zewnątrz- i wewnątrzkomórkową podlega regulacji przez szereg
czynników (ryc. 2). Kluczową rolę w translokacji potasu do komórek odgrywają: insulina i katecholaminy. Insulina stymuluje
aktywny transport potasu do komórek przez Na+K+-ATPazę,
zapobiegając w ten sposób poposiłkowej hiperpotasemii. Wysokie stężenie potasu zwiększa aktywność tej pompy, niskie ją
hamuje. Stymulacja β2 adrenergiczna ma z kolei istotne znaczenie m.in. w czasie znacznej aktywności fizycznej. Duży wysiłek
powoduje bowiem wydostawanie się jonów potasu z komórek
mięśni do płynu zewnątrzkomórkowego, gdzie powodują one
wazodylatację, zwiększając dostawę tlenu do tkanek. W tej sytuacji, pobudzenie układu autonomicznego (katecholaminy),
poprzez aktywację Na+K+-ATPazy, przeciwdziała utracie potasu
z komórek, chroniąc ustrój przed zagrażającą życiu hiperpotasemią, a mięśnie przed rabdomiolizą. Uwolnienie katecholamin
w czasie silnego stresu może obniżyć stężenie potasu w surowicy nawet o 0,5 mmol/l [2]. Dobrym przykładem działania
tych mechanizmów wydaje się zawał serca, gdy obok stresu,
do ostrej hipokaliemii może dodatkowo przyczynić się wzrost
wydzielania insuliny [2].
Jedną z przyczyn wypływu potasu z komórek może być
kwasica metaboliczna, choć mechanizmy jego translokacji do
przestrzeni zewnątrzkomórkowej mogą być różne. W kwasicy
wywołanej kwasami nieorganicznymi (NH4Cl lub HCl), np.
kwasicy hiperchloremicznej wychodzenie jonów K+ wynika
z buforowania nadmiaru jonów H+ w komórkach w celu utrzymania stałego elektrycznego potencjału błonowego, ponieważ
jon Cl- (główny anion zewnątrzkomórkowy) w niewielkim stopniu przedostaje się do komórki. W kwasicach organicznych
hiperkaliemia ma inny mechanizm, bowiem aniony kwasu mlekowego czy hydroksymasłowego, dzięki obecności specyficznych transporterów podążają za jonem wodorowym do wnętrza
komórek [3]. W kwasicy mleczanowej, hiperkaliemia może być
wtórna do niedokrwiennej martwicy tkanek, a także upośledzenia czynności nerek, zaś w ketonowej kwasicy cukrzycowej,
czynnikami sprawczymi są: niedobór insuliny, hiperosmolarność i współistniejące pogorszenie czynności nerek. Kierunki
wpływu zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej pochodzenia
oddechowego są podobne do zmian metabolicznych, jednak
znacznie słabiej nasilone.
Do istotnej translokacji jonu potasowego na zewnątrz komórki może także dochodzić w stanach hiperosmolarności
(hiperglikemia, hipernatremia, wlewy ze stężonego NaCl czy
mannitolu). Wzrost osmolarności osocza prowadzi do dyfuzji
wody na zewnątrz komórki, co sprzyja biernemu przechodzeniu
potasu do płynu zewnątrzkomórkowego w dwóch mechanizmach: 1) wskutek zwiększenia jego gradientu przezbłonowego,
oraz 2) w wyniku zjawiska unoszenia z cząsteczkami wody
(”solvent drag effect”) [4]. Znanym czynnikiem sprzyjającym
hiperpotasemii jest blokada beta-adrenergiczna [5].
Interesująca i tylko częściowo poznana jest regulacja homeostazy potasu po obciążeniu posiłkiem. Stymulowany pokarmem wzrost wydzielania insuliny przez wysepki trzustkowe aktywuje Na+K+-ATPazy komórek mięśni i wątroby, które
wpompowują nadmiar jonów potasu do ich wnętrza [6]. Jednocześnie rozpoczyna się przekazywanie sygnału do nerek,
w celu wywołania kaliurezy. Klasyczna pętla tego sprzężenia
prowadzi przez zwiększenie nadnerczowej sekrecji aldosteronu
pod wpływem wzrostu stężenia potasu w surowicy, z aktywacją
syntezy Na+K+-ATPaz oraz luminalnych kanałów potasowych
w komórkach głównych cewek zbiorczych, w wyniku czego
nadmiar potasu zostaje wydalony przez nerki. Jak jednak wykazują badania ostatnich 2-3 dekad, istnieje odrębny, niezależny
od aldosteronu mechanizm kontrolny, w którym bodźcem do
odpowiedzi kaliuretycznej może być nawet niewielkie spożycie potasu, takie, które nie powoduje wzrostu jego stężenia
w surowicy [7]. Sugeruje się obecność specyficznych sensorów
w przewodzie pokarmowym i być może w wątrobie lub żyle
wrotnej, które odbierałyby miejscowe zmiany w stężeniu potasu i przesyłały sygnały do nerek, tzw. odruch kaliuretyczny
(kaliuretic reflex) [6, 8, 9]. Ten mechanizm miałby zapewniać
wczesną, wyprzedzającą wzrost stężenia potasu, aktywację mechanizmów zabezpieczających jego homeostazę i mógłby być
odpowiedzialny za kaliurezę obserwowaną u zdrowych osób już
po 20 minutach od obciążenia cytrynianem potasu, zanim doszło do wzrostu stężenia potasu lub aldosteronu w surowicy [7].
287
WL 4 2013 287
09.12.2013 15:50
LOSY POTASU W NEFRONIE
Jony potasu są swobodnie filtrowane w kłębuszkach nerkowych
(ok 800 mmol/d), a następnie w ok. 65-70% biernie reabsorbowane
w cewkach bliższych, i w ok. 10-15% w części grubej ramienia
wstępującego pętli Henlego na drodze transportu czynnego przy
udziale kotransportera sodowo-potasowo-dwuchlorkowego Na+/
K+/2Cl- (NKCC2) (ryc. 3). W warunkach fizjologicznych, w zależności od stanu gospodarki potasowej, w końcowym odcinku cewki
dalszej oraz cewce zbiorczej potas może podlegać zarówno reabsorpcji, jak i wydzielaniu. W sytuacji restrykcji potasu dochodzi do
jego reabsorpcji w cewkach zbiorczych przy udziale H+K+-ATPazy,
której aktywność jest też odpowiedzialna na wydalanie jonu H+
aż do zasadowicy przy znacznym niedoborze potasu [10]. W wydzielaniu potasu, przy normalnym lub nadmiernym jego spożyciu bierze udział, aktywowana przez aldosteron Na+K+-ATPaza,
umiejscowiona na powierzchni podstawno-bocznej ATPaza
komórek głównych tego odcinka nefronu (ryc. 4). Transportuje ona z komórki do płynu śródmiąższowego jony sodu, które
przeszły ze światła nefronu biernie, zgodnie z ujemnym gradien-
tem, przez tzw. nabłonkowy kanał sodowy (ENaC – epithelial
sodium channel). Tak wygląda proces reabsorpcji sodu w cewce
zbiorczej. Transport sodu przez Na+K+-ATPazę jest sprzężony
z transportem potasu w przeciwnym kierunku, tj. z płynu śródmiąższowego do komórki. Następnie, dzięki wygenerowanemu
przez wchodzące przez ENaCs jony sodu, ujemnemu gradientowi
elektrochemicznemu, jony potasu wydostają się z komórki do
światła nefronu już w sposób bierny. Wydalenie potasu do moczu
odbywa się przez dwa typy kanałów potasowych: ROMK (renal
outer medulla kalium channel) i tzw. duży kanał potasowy (BK
− big kalium channel) [11]. W odpowiedzi na obciążenie potasem
kanały te są wbudowywane w błonę luminalną (w warunkach
hipokalemii ulegają endocytozie) [12].
W ten sposób, proces sekrecji potasu w końcowym odcinku
nefronu jest ściśle powiązany z procesem reabsorpcji sodu i oba
te procesy są kontrolowane przez aldosteron. Obok działania
na Na+K+-ATPazę, aldosteron stymuluje je poprzez zwiększanie
gęstości sodowych kanałów ENaC [13].
Tak więc istnieją trzy podstawowe czynniki warunkujące
wydzielanie potasu do światła cewki zbiorczej:
1. przyjęty ładunek potasu,
2. stężenie aldosteronu w surowicy, oraz
3. ładunek sodu dostarczany do dystalnej części nefronu.
Diuretyki pętlowe, tiazydowe i działające osmotycznie
zwiększają ładunek sodu docierający do dystalnego nefronu, co
powoduje wymianę na potas i utratę potasu z moczem. Zjawisku temu można zapobiec podając jednocześnie leki blokujące
kompetycyjnie receptor mineralokortykoidowy (spironolakton,
eplerenon), uzyskując jednocześnie wzmocnienie efektu diuretycznego. Niektóre leki, takie jak amylorid czy triamteren,
blokują ENaC i zapobiegają utracie potasu [13].
WYDALANIE POTASU
PRZEZ PRZEWÓD POKARMOWY
Ryc. 3. Losy potasu w nefronie.
W warunkach fizjologicznych tylko 5-10% przyjętego ładunku
potasu jest wydalane ze stolcem, ale w szczególnych stanach
odsetek ten może wzrastać istotnie. U chorych z zaawansowaną
przewlekłą chorobą nerek, wydalanie potasu przez jelito grube
może wzrosnąć do 30%, przy czym w tym procesie istotną rolę
odgrywa również aldosteron [14].
PIŚMIENNICTWO
Ryc. 4. Transport sodu i potasu w komórce głównej cewki zbiorczej.
1. Blanco G., Mercer R.W.: Isozymes of the Na-K-ATPase: Heterogeneity in structure, diversity in
function. Am. J. Physiol. 1998, 275(5), F633-F650.
2. Struthers A.D., Whitesmith R., Reid J.L.: Prior thiazide diuretic treatment increases adrenaline-induced hypokalaemia. Lancet 1983, 1(8338), 1358-1361.
3. Aronson P.S., Giebish G.: Effects of pH on potassium: New explanations for old observations.
J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22(11), 1981-1989.
4. Palmer B.F.: A physiologic-based approach to the evaluation of a patient with hyperkalemia.
Am. J. Kidney Dis. 2010, 56(3), 387-393.
5. Rosa R.M., Silva P., Young J.B. et al: Adrenergic modulation of extrarenal potassium disposal.
N. Engl. J. Med. 1980, 302(8), 431-434.
6. Greenlee M., Wingo C.S., McDonough A.A., Youn J.-H., Kone B.C.: Narrative review: evolving
concepts in potassium homeostasis and hypokalemia. Ann. Intern. Med. 2009, 150(9), 619-625.
7. Calo` L., Borsatti A., Favaro S., Rabinowitz L.: Kaliuresis in normal subjects following oral potassium
citrate intake without increased plasma potassium concentration. Nephron 1995, 69(3), 253-258.
8. Lee F.N., Oh G., McDonough A.A., Youn J.H.: Evidence for gut factor in K(+) homeostasis. Am. J.
Physiol. Renal. Physiol. 2007, 293(2), F541-547.
288
WL 4 2013 288
09.12.2013 15:50
Homeostaza potasu
9. Morita H., Fujiki N., Miyahara T., Lee K., Tanaka K.: Hepatoportal bumetanide-sensitive K(+)-sensor mechanism controls urinary K(+) excretion. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.
2000, 278(5), R1134-1139.
10. Hamm L.L., Hering-Smith, Nakhoul N.L.: Acid-base and potassium homeostasis. Semin. Nephrol.
2013, 33(3), 257-264.
11. Sansom S.C., Welling P.A.: Two channels for one job. Kidney Int. 2007, 72(5), 529-530.
12. Hebert S.C., Desir G., Giebisch G., Wang W.: Molecular diversity and regulation of renal potassium
channels. Physiol. Rev. 2005, 85(1), 319-371.
13. Hamm L.L., Feng Z., Hering-Smith K.S.: Regulation of sodium transport by ENaC in the kidney.
Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2010, 19(1), 98-105.
14. Bastl C.P., Hayslett J.P.: The cellular action of aldosterone in target epithelia. Kidney Int. 1992,
42(4), 250-264.
Joanna Matuszkiewicz-Rowińska
Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych
Warszawski Uniwersytet Medyczny
tel. (22) 599-26-58; fax (22) 599-16-58
PRENUMERATA
Wiadomości
Lekarskich
(4 wydania)
– 100 zł (w tym 5% VAT)
Prenumeratę można
zamówić :
■ Telefonicznie:
+48 22 858 92 53
■ Pocztą elektroniczną:
[email protected]
■ Opłacając zamówienie
na poczcie lub w banku,
podając dokładny adres,
na który ma być dostarczony
magazyn, oraz numer,
od którego rozpoczyna się
prenumerata.
Blue Sparks
Publishing Group sp. z o.o.,
ul. Stradomska 46,
04-619 Warszawa,
nr rachunku:
82 1160 2202 0000 0002 1490 3410
Zamówienie prenumeraty jest równoznaczne z otrzymaniem 5 punktów edukacyjnych, niezbędnych w czteroletnim okresie rozliczeniowym (zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia
z dnia 6 października 2004 roku w sprawie sposobów dopełnienia obowiązku doskonalenia zawodowego lekarzy).
WL 4 2013 289
289
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Hipopotasemia
Hypokalemia
STRESZCZENIE
Hipokaliemia, definiowana jako obniżenie stężenia potasu w surowicy poniżej 3,5 mmol/l, należy do najczęściej spotykanych w codziennej praktyce zaburzeń
elektrolitowych. Jest ona zwykle dobrze tolerowana przez pacjentów, choć, przy głębokim niedoborze potasu stanowi zagrożenie życia. Niemniej, nawet
łagodna czy umiarkowana hipopotasemia zwiększa ryzyko chorobowości i śmiertelności pacjentów z organiczną chorobą serca. Dlatego, jeśli zostanie ona
zidentyfikowana, należy poszukiwać jej przyczyny i jak najszybciej wyrównać istniejący niedobór potasu.
SŁOWA KLUCZOWE: potas, hipopotasemia, nefropatia hipokaliemiczna
ABSTRACT
Hypokalemia, defined as a less than 3.5 mmol/l serum potassium, is probably the most common electrolyte abnormality in clinical practice. It is usually
well tolerated but, if severe, it can be life-threatening. However, even mild or moderate hypokalemia increases the risks of morbidity and mortality in
patients with cardiovascular disease. When hypokalemia is identified, the underlying cause should be established and the disorder immediately treated.
KEY WORDS: potassium, hypokalemia, hypokaliemic nephropathy
Wiad Lek 2013, 66 (4), 290-293
Hipokaliemia, definiowana jako obniżenie stężenia potasu w surowicy krwi poniżej 3,5 mmol/l, należy do najczęściej spotykanych w codziennej praktyce klinicznej zaburzeń elektrolitowych.
Stwierdza się ją u 20-40% hospitalizowanych pacjentów, a w populacji ogólnej, u co najmniej 10% chorych leczonych diuretykami
tiazydowymi i pętlowymi [1, 2]. Jest ona zwykle dobrze tolerowana, aczkolwiek u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową może
zwiększać ryzyko chorobowości i śmiertelności [3].
PRZYCZYNY HIPOKALIEMII
Hipopotasemia jest najczęściej spowodowana zmniejszeniem
ustrojowych zasobów potasu wskutek jego nadmiernej utraty
z moczem, przez przewód pokarmowy lub skórę; rzadziej jest
wyrazem przemieszczenia się potasu z przestrzeni zewnątrz- do
wewnątrzkomórkowej. W wielu sytuacjach klinicznych do obniżenia stężenia potasu w surowicy prowadzą jednocześnie różne,
nakładające się na siebie mechanizmy, co decyduje o nasileniu
i prezentacji klinicznej hipokaliemii. Np. obniżenie stężenia potasu w przebiegu stymulacji beta-adrenergicznej będzie bardziej
nasilone u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami, stwarzając istotnie większe ryzyko zaburzeń rytmu serca. Z kolei, kwasica metaboliczna, powodująca translokację potasu do przestrzeni
zewnątrzkomórkowej może maskować rzeczywisty ustrojowy
deficyt tego pierwiastka. Znajomość patomechanizmów odpowiedzialnych za rozwój hipokaliemii w indywidualnej sytuacji ma
kluczowe znaczenie dla przewidywania ryzyka jej wystąpienia,
konsekwencji klinicznych oraz sposobu postępowania terapeutycznego. W tabeli I zestawiono najczęstsze przyczyny hipopotasemii wynikające z przemieszczenia się potasu do komórek
oraz nadmiernej jego utraty przez przewód pokarmowy i nerki.
OBRAZ KLINICZNY HIPOKALIEMII
Manifestacja kliniczna hipopotasemii jest proporcjonalna do jej
nasilenia, szybkości narastania i czasu trwania oraz szczególnej predyspozycji konkretnego pacjenta, wynikającej z chorób
towarzyszących czy przyjmowanych leków.
Pacjenci z łagodną hipopotasemią (stężenie potasu w surowicy 3,0-3,5 mmol/l) zwykle nie mają żadnych objawów, a zaburzenie jest rozpoznawane jedynie na podstawie oznaczenia
stężenia potasu w surowicy krwi. Wyjątkiem bywają tu osoby
z organiczną chorobą serca, u których nawet tak niewielka hipokaliemia może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca [3].
U pozostałych, objawy pojawiają się zwykle wtedy, gdy stężenie
potasu jest <3,0 mmol/l i początkowo są mało charakterystyczne:
290
WL 4 2013 290
09.12.2013 15:50
Hipopotasemia
Tabela I. Przyczyny hipokaliemii.
Mechanizm i okoliczności kliniczne
Komentarz
Przemieszczenie potasu do komórek
Zwiększona dostępność insuliny
– podanie egzogennej insuliny w trakcie leczenia kwasicy ketonowej
lub hiperosmolarnej hiperglikemii [4]
– obciążenie węglowodanami (refeeding syndrome)
– infuzja potasu w roztworze glukozy
Zwiększona aktywność beta-adrenergiczna
– indukowane stresem uwalnianie adrenaliny
– leki: beta-mimetyki, tokolityki, efedryna
– ekspozycja na heroinę
Szybkie obniżenie stężenia potasu o 0,5-1,0 mmol/l
Podwyższenie pH w przestrzeni zewnątrzko- – zasadowica oddechowa lub metaboliczna [5]
mórkowej
– okresowe porażenie hipokaliemiczne [6]
– okresowe porażenie w przebiegu tyrotoksykozy [8]
Obniżenie stężenia potasu o mniej niż 0,4 mmol/l na każde 0,1 podwyższenia pH
W trakcie napadu gwałtowny K+ do 1,5-2,5 mmol/l
Zwiększona produkcja komórek krwi
– leczenie niedokrwistości megaloblastycznej wit B12 lub kwasem
foliowym
– podawanie GM-CSF w celu leczenia neutropenii
Inne
– hipotermia, zatrucie barem, cezem, chlorochiną, niektóre leki antypsychotyczne (np. risperidon)
Zwiększona utrata potasu przez przewód pokarmowy
Utrata płynów z przewodu pokarmowego
– wymioty
– biegunka
– przygotowanie do kolonoskopii środkami zawierającymi fosforan sodowy
lub glikol polietylenowy [8]
– zespół Ogilvie
Utrata kwaśnej treści żołądkowej  alkaloza metaboliczna  zwiększone
nerkowe wydalanie K+
K+ z powodu utraty z treścią jelitową (20-50 mmol/l) oraz rozwoju hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej
Aktywacja sekrecji K+ w jelicie, duża utrata ze stolcem
Ostra niedrożność jelita grubego na tle zaburzeń autonomicznego układu
nerwowego
Zwiększona utrata potasu przez nerki
Zwiększona aktywność mineralokortykoidów
– leczenie diuretykmi [9]
– pierwotny hiperaldosteronizm
– zwiększony dopływ do cewki dystalnej niewchłanialnych anionów
– utrata treści żołądkowej
Zwiększony dopływ sodu i wody do cewki – kwasica cewkowa typu 1 i typu 2
dystalnej
– zespół Barttera [10]
– zespół Gitelmana [10]
– zespół Liddle’a [10]
Inne
– podawanie gentamycyny, ifosfamidu, amfoterycyny B
Obraz kliniczny w zespole Barttera naśladuje efekty przewlekłego leczenia
diuretykami pętlowymi, w zespole Gitelmana - leczenia tiazydami, a w zespole
Liddle’a - nadmiaru mineralokortykoidów
Amfoterycyna B zwiększa przepuszczalność cewek nerkowych dla K+ z
powodu interakcji ze sterolami błony komórkowej; gentamycyna zwiększa
liczbę otwartych kanałów potasowych; hipokaliemii zwykle towarzyszy tu
hipomagnezemia
GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów
zmęczenie, osłabienie mięśni kończyn dolnych. Dalsze, zwłaszcza
gwałtowne (np. w przebiegu okresowego porażenia hipokaliemicznego) obniżenie stężenia potasu <2,5 mmol/l prowadzi już
do znacznego osłabienia mięśni szkieletowych i gładkich, aż do
całkowitego ich porażenia, niedrożności porażennej przewodu
pokarmowego oraz niewydolności oddechowej [12]. Tak głęboka hipokaliemia może również powodować gwałtowne kurcze
mięśni i rabdomiolizę, wywołaną niedostatecznym przepływem
krwi przez mięśnie w czasie wysiłku [13].
Niedobór potasu zwiększa również ryzyko powikłań ze strony
układu sercowo-naczyniowego. Należą do nich zaburzenia rytmu
i przewodzenia: pobudzenia przedwczesne, bradykardia zatokowa, częstoskurcze przedsionkowe i węzłowe, blok przedsionkowo-komorowy, oraz częstoskurcz i migotanie komór. W przypadku
towarzyszącej hipomagnezemii, u osób z wydłużeniem odstępu
QT (wskutek stosowania leków, bądź na podłożu genetycznym)
może dochodzić do częstoskurczu komorowego typu torsade
de pointes [14]. U większości pacjentów hipokaliemia znajdu-
je odzwierciedlenie w charakterystycznych zmianach w zapisie
ekg (obniżenie odcinka ST, zmniejszenie amplitudy załamka T,
zwiększenie amplitudy załamka U oraz wydłużenie odstępu QT),
choć podatność na ujawnienie się tych zmian przy określonym
stężeniu potasu charakteryzuje się dużą osobniczą zmiennością.
Badania epidemiologiczne i eksperymentalne wskazują, że
hipokaliemia i obniżone spożycie potasu mogą również powodować podwyższenie ciśnienia tętniczego lub pogorszenie jego
kontroli u chorych z nadciśnieniem, ze zwiększeniem ryzyka
udaru mózgu, oraz przyczyniać się do progresji niewydolności
serca. Mechanizm tego zjawiska jest nie do końca jasny. Być
może suplementacja potasu zmniejsza reaktywność naczyń na
substancje wazopresyjne, szczególnie noradrenalinę, choć nie
bez znaczenia może tu być także wielkość spożycia chlorku sodu
oraz efektywność jego usuwania przez nerki [15]. Hipokaliemia
może też prowadzić do upośledzenia tolerancji węglowodanów
(lub je nasilać), poprzez zmniejszanie sekrecji insuliny i zwiększanie insulinooporności [16].
291
WL 4 2013 291
09.12.2013 15:50
pseudohipokaliemia?
hipokaliemia
ograniczona podaż?
wywiad, badanie przedmiotowe?
redystrybucja K+ do komórek?
nie
nie
K+ w moczu
< 30 mmol/d (13 mmol/g kreat)
> 30 mmol/d (13 mmol/g kreat)
utrata przez przewód pokarmowy
utrata K+ przez nerki
ciśnienie tętnicze i/lub wolemia
wysokie
renina
niskie/prawidłowe
zmienne
wysoki
HCO3 w surowicy
aldosteron
wysokie
kortyzol
niewchłanialne aniony
np. penicylina
niski
Cl– w moczu
niskie
kwasica cewkowa
acetazolamid
Amfoterycyna B
< 10 mmol/l
> 20 mmol/l
wymioty
biegunka z utratą Cl–
diuretyki pętlowe
zespół Barttera
diuretyki tiazydowe
zespół Gitelmana
Ryc. 1. Schemat postępowania diagnostycznego w hipokaliemii, zmodyfikowany na podstawie [18, 19].
Przewlekła hipopotasemia bywa przyczyną różnorodnych
czynnościowych i strukturalnych zmian w nerkach, do których
należą:
– upośledzenie zagęszczania moczu (zmniejszenie reaktywności cewek zbiorczych na wazopresynę), z polidypsją
i poliurią,
– zwiększona produkcja amoniaku,
– zwiększona reabsorpcja wodorowęglanów,
– zmiany w reabsorpcji sodu (wzrost w łagodnej hipokaliemii, upośledzenie w ciężkiej),
– oraz śródmiąższowo-cewkowa nefropatia hipokaliemiczna, ze zwyrodnieniem wodniczkowym komórek cewek
proksymalnych, a przy długotrwałej hipopotasemii –
włóknieniem tkanki śródmiąższowej, atrofią cewek i tworzeniem torbieli w rdzeniu nerki [17].
– oznaczyć wydalanie potasu w moczu, aby odróżnić utratę
nerkową od strat przez przewód pokarmowy czy translokacji do komórek,
– ocenić równowagę kwasowo-zasadową, ponieważ niektóre przyczyny hipopotasemii mogą być związane z kwasicą
lub zasadowicą metaboliczną.
Na rycinie 1 przedstawiono schemat postępowania diagnostycznego w hipokaliemii. Najlepszym sposobem oceny nerkowego wydalania potasu jest jego pomiar w dobowej zbiórce
moczu, wówczas wydalanie >30 mmol/d wskazuje na nadmierną
nerkową utratę. Jeśli wykonanie dobowej zbiórki moczu nie jest
możliwe (np. u pacjentów z ciężką hipopotasemią) można oznaczyć stosunek potasu do kreatyniny w próbce moczu; wtedy wartość >13 mmol/g kreatyniny przemawia za stratami nerkowymi.
DIAGNOSTYKA HIPOPOTASEMII
Celem leczenia hipokaliemii jest zapobieganie zagrażającym życiu
powikłaniom, uzupełnienie deficytu potasu oraz korekcja przyczyny, która do niej doprowadziła. Szybkość wyrównywania niedoboru potasu zależy z jednej strony od nasilenia objawów i tempa
Przyczyna hipokaliemii zwykle jest oczywista – stosowanie
diuretyków, wymioty, biegunka. W niejasnych sytuacjach, w postępowaniu diagnostycznym należy:
LECZENIE
292
WL 4 2013 292
09.12.2013 15:50
Hipopotasemia
obniżania się stężenia potasu, z drugiej od występowania chorób
towarzyszących, zwiększających ryzyko powikłań hipokaliemii.
Podstawą leczenia jest suplementacja potasu nie tylko u pacjentów z rzeczywistym jego niedoborem, ale także w hipokaliemii
wynikającej z redystrybucji. Należy także zawsze wykluczyć i skorygować niedobór magnezu, ponieważ hipokaliemia z towarzyszącą
hipomagnezemią jest oporna na suplementację samego potasu.
Mechanizm wpływu hipomagnezemii nie jest jasny, sugeruje się,
że niskie stężenie magnezu może sprzyjać otwieraniu się kanałów
potasowych [11].
W ocenie deficytu potasu, zakładając prawidłową jego dystrybucję między przestrzenią zewnątrz- i wewnątrzkomórkową,
na każde 100 mmol redukcji ustrojowych zasobów, jego stężenie
w surowicy obniża się o ok. 0,27 mmol/l [18]. W przewlekłej hipokaliemii obniżenie stężenia potasu o 1 mmol/l oznacza deficyt
200-400 mmol. Aby jednak zapobiec nadmiernej suplementacji
należy zawsze uwzględnić czynność nerek, choroby współistniejące
oraz zweryfikować dotychczasowe leczenie. W każdym przypadku
konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy
krwi, pozwalające na odpowiednią modyfikację dawek lub zakończenie suplementacji.
W łagodnej i umiarkowanej hipopotasemii (stężenie potasu
3,0-3,4 mmol/l) wystarczające zwykle jest zwiększenie podaży potasu w diecie i suplementacja doustna: 20-80 mmol (0,78-3,1 g) jonów
potasu/dobę, w 2-4 dawkach). Najczęściej stosowany w suplementacji doustnej jest chlorek potasu, który u chorych z towarzyszącą
zasadowicą metaboliczną (przyjmujących diuretyki, z hipokaliemią
w przebiegu wymiotów) wpływa korzystnie na zaburzenia kwasowo-zasadowe, co pozwala na szybsze wyrównanie stężenia potasu
w surowicy. W przypadku hipokaliemii z towarzyszącym niedoborem fosforanów (cukrzycowa kwasica ketonowa, kwasica cewkowa
typu 2), wskazane jest podawanie fosforanu potasu, a u chorych
z jednocześnie występującą kwasicą metaboliczną – wodorowęglanu, cytrynianu lub octanu potasu [12, 19].
W ciężkiej hipopotasemii (stężenie potasu <2,5-3,0 mmol/l),
konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru potasu drogą dożylną. Zwykle stosuje się 1-2 (maksymalnie 3) ampułki po 10 ml
15% (1,5-3,0 g, maksymalnie 4,5 g) chlorku potasu (co odpowiada
20-40 mmol, maksymalnie 60 mmol jonów potasu), rozpuszczone
w 1000 ml 0,9% NaCl. Podawanie potasu w roztworze glukozy nie
jest zalecane w hipokalemii, gdyż może spowodować przejściowe
dalsze obniżenie się jego stężenia, pod wpływem zwiększonego wydzielania insuliny. Zalecane tempo dożylnej suplementacji potasu
wynosi 10-20 mmol jonów potasu/godz. (w stanach zagrożenia
życia 40 mmol/godz.). Przy szybkości wlewu iv >10 mmol/godz.,
należy prowadzić stałe monitorowanie ekg oraz regularnie (co 2-4
godz.) kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi.
Oprócz suplementacji potasu, dożylnej i/lub doustnej, u pacjentów z nadmiernym wydalaniem potasu, należy podjąć działania
mające na celu zmniejszenie tej utraty. Obejmują one redukcję
dawki diuretyków, ograniczenie podaży sodu w diecie oraz zastosowanie leków oszczędzających potas: inhibitorów konwertazy
angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny (sartanów),
leków blokujących receptor aldosteronu (spironolakton, eplerenon)
lub nabłonkowe kanały sodowe (ENaC) [12, 19, 20].
PIŚMIENNICTWO
1. Cummings B.M., Macklin E.A., Yager P.H. et al.: Potassium abnormalities in a pediatric Intensive Care
Unit: frequency and severity. J. Intensive Care Med. 2013, Epub ahead of print.
2. Liamis G., Rodenburg E.M., Hofman A. et al.: Electrolyte disorders in community subjects: prevalence
and risk factors. Am. J. Med. 2013, 126(3), 256-263.
3. Ahmed A., Zannad F., Love T.E. et al.: A propensity-matched study of the association of low serum
potassium levels and mortality in chronic heart failure. Eur. Heart J. 2007, 28(11), 1334-1343.
4. Arora S., Cheng D., Wyler B. et al.: Prevalence of hypokalemia in ED patients with diabetic ketoacidosis.
Am. J. Emerg. Med. 2012, 30(3), 481-484.
5. Hamm L.L., Hering-Smith, Nakhoul N.L.: Acid-Base and potassium homeostasis. Semin. Nephrol.
2013, 33(3), 257-264.
6. Cheng C.-J., Kuo E., Huang C.-L.: Extracellular potassium homeostasis: insights from hypokalemic
periodic paralysis. Semin. Nephrol. 2013, 33(3), 237-247.
7. Lin S.H., Huang C.L.: Mechanism of thyrotoxic periodic paralysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23(6),
985-988.
8. Ho J.M., Juurlink D.N., Cavalcanti R.B.: Hypokalemia following polyethylene glycol-based bowel
preparation for colonoscopy in older hospitalized patients with significant comorbidities. Ann.
Pharmacother. 2010, 44(3), 466-470.
9. Aramptzis S., Funk G.-C., Leichtle A.B. et al.: Impact of diuretic therapy-associated electrolyte disorders
present on admission to the emergency department: a cross-sectional analysis. BCM Med. 2013,
11, 83 (doi: 10.1186/1741-7015-11-83).
10. Jain G., Ong S., Warnock D.G.: Genetic disorders of potassium homeostasis. Semin. Nephrol. 2013,
33(3), 300-309.
11. Huang C.-L., Kuo E.: Mechanism of hypokalemia in magnesium deficiency. J. Am. Soc. Nephrol.
2007, 18(10), 2649-2652.
12. Sterns R.H., Emmett M.: Fluid, electrolyte, and acid-base disturbances. NephSAP 2011, 10(2), 125-136.
13. von Vigier R.O., Ortisi M.T., La Manna A. et al.: Hypokalemic rhabdomyolysis in congenital tubular
disorders: a case series and a systematic review. Pediatr. Nephrol. 2010, 25(5), 861-866.
14. Trinkley K.E., Lee P.R., Lien H. et al.: QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes:
essentials for clinicians. Curr. Med. Res. Opin. 2013, [Epub ahead of print].
15. Adrogue H.J., Madias N.E.: Sodium and potassium in the pathogenesis of hypertension. N. Engl. J.
Med. 2007, 356(19), 1966-1978.
16. Meisinger C., Stöckl D., Rückert I.M. et al.: Serum potassium is associated with prediabetes and
newly diagnosed diabetes in hypertensive adults from the general population: the KORA F4-study.
Diabetologia 2013, 56(3), 484-491.
17. Mount D.B., Zandi-Nejad K.: Disorders of potassium balance. In Brenners an Rectors The Kidney- 8th
edition; Brenner BM, WB Saunders, Philadeplphia, 2008, 556-558.
18. Kim G.H., Han J.S.: Therapeutic approach to hypokalemia. Nephron 2002, 92(Suppl 1), 28-32.
19. Asmar A., Mohandas R., Wingo C.S.: A physiologic-based approach to the treatment of a patient
with hypokalemia. Am. J. Kidney Dis. 2012, 60(3), 492-497.
20. Hamm L.L., Feng Z., Hering-Smith K.S.: Regulation of sodium transport by ENaC in the kidney. Curr.
Opin. Nephrol. Hypertens. 2010, 19(1), 98-105.
Ewa Wojtaszek
tel. (22) 599-26-58; fax (22) 599-16-58
293
WL 4 2013 293
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Hiperpotasemia
Hiperkalemia
STRESZCZENIE
Hiperpotasemia jest częstym i zagrażającym życiu stanem klinicznym. Może być spowodowana działaniem różnych leków, przede wszystkim tych, które
interferują z układem renina-angiotensyna-aldosteron, niedostatecznym wydalaniem potasu przez nerki, przesunięciem jonów potasu z komórek do
płynu zewnątrzkomórkowego lub też kombinacją tych mechanizmów. Może być również rzekoma, spowodowana uwolnieniem potasu z krwinek już poza
ustrojem. W pracy przedstawiono pokrótce stany związane z hiperpotasemią, jej rozpoznawanie i leczenie.
SŁOWA KLUCZOWE: potas, hiperpotasemia jatrogenna, inhibitory angiotensyny II, żywice jono-wymienne, dializa
ABSTRACT
Hyperkalemia is a common and potentially lethal clinical problem. It may be caused by several drugs, especially those which target the renin-angiotensin-aldosterone system, inability of kidney to excrete potassium, a shift of these ions into the extracellular fluid, or a combination of those mechanisms. It can
be also spurious, caused by hemolysis after blood drawing. In the article the conditions associated with hyperkalemia, its diagnosis and the management
are reviewed.
KEY WORDS: kalium, jatrogenic hyperkalemia, angiotensin II inhibtors, ion-exchange resins, dialysis
Wiad Lek 2013, 66 (4), 294-298
Hiperpotasemią nazywamy stan, gdy stężenie potasu w surowicy krwi przekracza 5,0 mmol/l. Przy jego wzroście pojawia się
i szybko narasta ryzyko nagłego zgonu. Wg różnych raportów
problem dotyczy 1-10% wszystkich hospitalizowanych pacjentów, a w oddziałach intensywnej terapii nawet do 30% chorych
[1, 2]. W populacji ogólnej hiperpotasemię stwierdza się u około
1% osób, ale aż u 11% leczonych lekami blokującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) [3].
PRZYCZYNY HIPERPOTASEMII
W tabeli I przedstawiono podstawowe przyczyny i mechanizmy rozwoju hiperpotasemii. Są one zwykle inne w populacji
chorych leczonych ambulatoryjnie (przede wszystkim leki, oraz
zmniejszenie stężenia mineralokortykoidów i zaburzenia czynności nerkowych cewek zbiorczych), a inne u chorych hospitalizowanych, np. w oddziale intensywnej terapii (ostre uszkodzenie
nerek, redystrybucja potasu na zewnątrz komórki). W wielu
przypadkach mamy do czynienia ze współistnieniem dwóch lub
więcej przyczyn. Zawsze też trzeba wyjaśnić czy nie mamy do
czynienia z tzw. hiperpotasemią rzekomą, tj. powstałą już poza
ustrojem, np. w wyniku hemolizy krwi (wskutek ucisku podczas pobierania krwi lub nieprawidłowego, bądź długotrwałego
przechowywania próbki) czy też rozpadu dużej liczby krwinek
białych lub płytek krwi in vitro.
HIPERPOTASEMIA JATROGENNA
Jest to obecnie najczęstsza postać hiperpotasemii, stąd analiza
przyjmowanych przez chorego leków jest podstawowym, obligatoryjnym elementem postępowania diagnostycznego [4].
Mechanizmy działania hiperkaliemizującego leków mogą być
różne: niektóre powodują redystrybucję potasu między przestrzeniami ustroju, inne blokują receptory dla hormonów. Najważniejsze z nich zostały przedstawione w tabeli II.
W praktyce klinicznej najwięcej problemów związanych z gospodarką potasową stwarza hamowanie RAAS. Z drugiej strony
jest ono podstawą współczesnego leczenia niewydolności serca,
nadciśnienia tętniczego i przewlekłej choroby nerek. Wszystkie
leki wpływające na RAAS – inhibitory konwertazy angiotensyny
II (ACE), antagoniści receptora dla angiotensyny II (sartany), leki
blokujące receptor dla aldosteronu (spironolakton i eplerenon),
294
WL 4 2013 294
09.12.2013 15:50
Hiperpotasemia
Tabela 1. Przyczyny hiperpotasemii
Mechanizm/ okoliczności kliniczne
Przesunięcie potasu
z komórek
na zewnątrz
Komentarz
1. Zwiększone uwalnianie z komórek wskutek ich rozpadu
– niedokrwienna martwica tkanek
– masywny rozpad komórek nowotworowych (zespół lizy guza)
– wzrost katabolizmu (posocznica)
– rabdomioliza
– hemoliza (wewnątrznaczyniowa, wewnętrzne krwotoki)
Każdy masywny rozpad komórek powoduje uwolnienie potasu, ponieważ jego ładunek
wewnątrzkomórkowy jest około 30-krotnie wyższy niż pula pozakomórkowa!
2. Hiperosmolarność (przetoczenie mannitolu, hipertonicznej soli)
Wzrost osmolarności osocza powoduje wypływ wody z potasem na zewnątrz komórek.
3. Hiperkaliemiczne porażenie okresowe
Choroba dziedziczna
4. Zmniejszony pobór przez komórki
Wzrost osmolarności osocza powoduje wypływ wody z potasem na zewnątrz komórek
– niedobór insuliny (stany hiperglikemiczne u pacjentów z cukrzycą, Beta-blokery dodatkowo indukują hipoaldosteronizm hiporeninowy
głodzenie, somatostatyna i jej analogi)
– leki; beta-blokery, naparstnica
5. Kwasice nieorganiczne
Wymiana na jony wodoru
6. Inne: zatrucie fluorem, podaż argininy i lizyny, działanie sukcynylocholiny Występuje wtedy, gdy sukcynylocholina jest podawana u pacjentów z oparzeniami,
rozległymi urazami czy przewlekłym zakażeniem
Upośledzone wydalanie potasu
przez nerki
1. Ostra lub przewlekła niewydolność nerek ze skąpomoczem/bezmoczem
2. Niedostateczna podaż sodu do cewki dystalnej
efektywnej objętości krwi krążącej z powodu odwodnienia, u chorych z niewydolnością
serca lub marskością wątroby
3. Nieprawidłowa czynność cewki dystalnej:
– hiperkalemiczna dystalna nerkowa kwasica cewkowa (RTA)
– typ IV RTA (uwalniania aldosteronu)
– pseudohipoaldostronizm typu 2 (zespół Gordona)
Związana z nefropatią zaporową, SLE, amyloidozą nerek, niedokrwistością sierpowatokrwinkową
Cukrzyca, śródmiąższowe zapalenie nerek ; leki ACEI, NLPZ, inhibitory kalcyneuryny,
heparyna
4. Niedobór mineralokortykoidów – choroba Addisona
Niedoczynność kory nadnerczy na tle auto immunologicznym, rzadziej z powodu gruźlicy, wylewów, zawałów czy przerzutów nowotworowych
5. Oporność na mineralokortykoidy
– pseudohipoaldosteronizm typu 1
Antagoniści aldosteronu
Genetycznie uwarunkowana oporność receptorów dla aldosteronu lub ENaC
Nadmierna
podaż potasu
1. Dieta, substytuty soli, niektóre zioła, doustne preparaty potasu
Sama nadmierna podaż rzadko wywołuje hiperpotasemię, zwykle konieczne współistnienie upośledzenia wydalania
Pseudohiper-potasemia
1. Uwalnianie potasu z komórek poza ustrojem
2. Przetoczenia preparatów krwi (zwłaszcza długo przechowywanych),
wlewy iv z potasem, żywienie pozajelitowe, sole potasowe penicyliny
2. Choroby mieloproliferacyjne ze znaczną leuko- lub trombocytozą
Ucisk podczas pobierania krwi, długie lub nieprawidłowe przechowywanie,
stężenia K+ o 0.15 mmol/l na każde 100000/ml płytek
Bierne przechodzenie K+ przez ścianę erytrocytów
RTA – nerkowa kwasica cewkowa; SLE – układowy toczeń rumieniowaty; ACEI – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę; NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne; ENaC – nabłonkowe kanały dla sodu
Tabela II. Leki powodujące hiperpotasemię.
Mechanizm działania
Potas egzogenny
Leki
Suplementacja p.os, iv, substytuty soli, niektóre
leki ziołowe, sole potasowe penicyliny
Redystrybucja potasu śródkomórkowego Beta-blokery, digoksyna, sukcynylocholina,
oktreotyd, somatostatyna, mannitol
Obniżanie stężenia aldosteronu
ACEI, sartany, heparyny, NLPZ, takrolimus
Antagonizm dla receptora aldosteronu
Spironolakton, eplerenon
Blokada kanału Na+ (ENaC) w cewce Trimetoprim, triamteren, amilorid,
zbiorczej
pentamidyna
Blokada Na+/K+ ATP-azy w cewce Cyklosporyna i takrolimus
zbiorczej
ACEI – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę; NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne; ENaC – nabłonkowe kanały dla sodu.
inhibitory reniny (aliskiren) – mogą być przyczyną groźnej hiperpotasemii. Ma to miejsce zwłaszcza u osób starszych, u których
z niewydolnością serca współistnieje zwykle pewnego stopnia
upośledzenie czynności nerek. Ryzyko hiperpotasemii wzrasta
istotnie w przypadku kojarzenia ww. leków, przy jednoczesnym
stosowaniu soli potasu, beta-blokerów lub niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), przy obniżeniu się przesączania
kłębuszkowego <40 ml/min, u osób, które nie otrzymują jednocześnie diuretyków, w cukrzycy oraz u chorych z niską masą
ciała (BMI<25) [5].
Należy pamiętać, że przy braku odpowiedniej kontroli stężenia potasu i kreatyniny, o której często zapomina się w codziennej praktyce, hiperkaliemia jatrogenna może stanowić
nierozpoznaną przyczynę nagłych zgonów pacjentów ambulatoryjnych. Szczególnej ostrożności wymaga tu połączenie
ACEI lub sartanów z antagonistami aldosteronu, stanowiące
295
WL 4 2013 295
09.12.2013 15:50
niezwykle istotny element terapii nie tylko niewydolności serca,
ale – jak wykazują nowsze badania – także opornego nadciśnienia tętniczego czy zespołu metabolicznego [6-9]. Przestrzega się
natomiast, przed łączeniem ACEI i sartanów, zwłaszcza wobec
braku dostatecznych danych przemawiających za skutecznością
i bezpieczeństwem stosowania takiego leczenia [9-11].
Innym lekiem, który wcale nierzadko prowadzi do hiperpotasemii jest trimetoprim-sulfametoksazol (TSX), szczególnie
u osób starszych, leczonych innymi lekami zatrzymującymi
potas, bądź przy stosowaniu dużych jego dawek. Trimetoprim
blokuje kanały sodowe ENaC w nerkowej cewce dystalnej.
W wykonanej przez Fordjour i wsp. analizie populacji szpitalnej, stosowanie TSX okazało się drugą po ACEI przyczyną
hiperpotasemii [4]. W badaniu Antoniou i wsp., TSX w porównaniu z amoksycyliną powodował ponad 12-krotny wzrost
hospitalizacji z powodu hiperpotasemii wśród osób starszych
przyjmujących spironolakton [12].
Wreszcie, grupą leków, o których należy pamiętać przy
poszukiwaniu przyczyn hiperpotasemii są powszechnie
stosowane heparyny. Hamują one syntezę aldosteronu (m.in.
zmniejszając ekspresję receptorów dla angiotensyny II w warstwie kłębuszkowatej nadnerczy), co prowadzi do wzrostu wydalania sodu z moczem kosztem zatrzymywania potasu [13].
U większości osób, organizm kompensuje redukcję syntezy
aldosteronu poprzez zwiększenie syntezy reniny, jednak u ok.
7%, m.in. chorych z cukrzycą, z niewydolnością nerek, osób
starszych oraz tych, które przyjmują inne leki hiperkaliemizujące, dochodzi do wzrostu stężenia potasu powyżej normy [13].
W tych szczególnie zagrożonych hiperpotasemią grupach, monitorowanie stężenia potasu powinno być wyjątkowo staranne,
niektórzy zalecają badania kontrolne nawet co kilka dni [13].
Ryzyko indukowanej heparyną hiperpotasemii jest zależne od
dawki i okresu leczenia, aczkolwiek może się ona pojawić już
po kliku dniach stosowania niewielkich dawek (5000 jm, 2x/
dobę) heparyny [13]. Towarzyszy jej zwykle niskie stężenie
aldosteronu. Mimo pewnych sugestii, że drobnocząsteczkowe
heparyny rzadziej prowadzą do hiperkalemii, kwestia ta nie
została ostatecznie rozstrzygnięta [14, 15, 16].
UPOŚLEDZENIE WYDALANIA POTASU
PRZEZ NERKI
Najczęściej ma ono miejsce w ostrym uszkodzeniu nerek ze
skąpomoczem lub bezmoczem, oraz w schyłkowych stadiach
przewlekłej choroby nerek. Inną przyczyną hiperpotasemii
może być niedobór aldosteronu lub oporność cewek dystalnych
na jego działanie (patrz tab. I) [17, 18].
REDYSTRYBUCJA POTASU Z KOMÓREK
DO PRZESTRZENI POZAKOMÓRKOWEJ
Biorąc pod uwagę ogromny ładunek potasu znajdujący się w komórkach, przewyższający ponad 30-krotnie jego pulę pozakomórkową, nietrudno jest zrozumieć, jak potężne zagrożenie
stwarza jego przemieszczenie poza przestrzeń wewnątrzkomórkową. Dobrym przykładem może tu być masywny krwotok do
światła przewodu pokarmowego, gdzie z jednej strony dochodzi
do wchłaniania znacznych ilości potasu uwolnionego z rozpadających się tam erytrocytów, a z drugiej strony przetaczane
są preparaty krwi, stanowiące swojego rodzaju „bombę potasową”. Podobne ryzyko dają operacje na aorcie, niektóre zabiegi
kardiochirurgiczne czy przeszczepienie wątroby, a także rozpad
dużej masy komórek nowotworowych, najczęściej podczas chemio- lub radioterapii (zespół lizy guza), rabdomioliza, hemoliza
wewnątrznaczyniowa oraz choroby przebiegające ze znacznym
katabolizmem. Dopóki czynność nerek jest zachowana, wzrost
stężenia jonów potasu spowodowany ich wyjściem z komórek
ma jedynie przejściowy charakter, gdyż nadmiar zostaje szybko
usunięty z moczem. Natomiast u chorych z niewydolnością nerek, przesunięcie zaledwie 2% wewnątrzkomórkowych zasobów
potasu może podnieść jego stężenie w surowicy do 8 mmol/l! [19].
W przypadku cukrzycowej kwasicy ketonowej przyczyną wyjścia potasu z komórek jest niedobór insuliny oraz stan
hiperosmolarności. Po rozpoczęciu leczenia insuliną, wraz ze
wzrostem pH krwi, zaburzenie to wyrównuje się, a czasem może
dochodzić nawet do hipopotasemii, zwłaszcza że chorzy z kwasicą ketonową mają często niedobór potasu, spowodowany
stratami z moczem.
OBRAZ KLINICZNY
Kliniczne objawy hiperpotasemii pojawiają się zwykle przy
stężeniu potasu ≥7,0 mmol/l, a przy gwałtownym jego wzroście – nawet wcześniej. Dotyczą one głównie zaburzeń ze strony
mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego.
Hiperkaliemia powoduje postępujące osłabienie mięśni, początkowo kończyn dolnych, później innych grup mięśniowych
(tak jak w zespole Guillain-Barre´), z osłabieniem odruchów
ścięgnistych i w niektórych przypadkach z bolesnością mięśni.
Przy wyższych stężeniach potasu może dochodzić nawet do niedowładów i porażeń spastycznych, rzadziej do porażenia nerwów czaszkowych czy oddechowych. Należy jednak pamiętać,
że nawet ciężka hiperpotasemia może przebiegać bezobjawowo.
Zmniejszenie potencjału depolaryzacji kardiomiocytów
w wyniku podwyższenia stężenia potasu wywołuje zaburzenia
rytmu i przewodzenia: od zaawansowanego bloku przedsion-
Ryc. 1. Zmiany w badaniu ekg w hiperpotasemii.
296
WL 4 2013 296
09.12.2013 15:50
Hiperpotasemia
Tabela III. Postępowanie w ciężkiej hiperpotasemii – interwencja wielokierunkowa.
Leki
Uwagi
Antagonizm w działaniu na serce
10-20 ml 10% glukonianu wapnia lub 5- 10 ml 10% chlorku Efekt widoczny w ciągu kilku min, ale skutek przejściowy (30-60 min).
wapnia iv przez 5-10 min do poprawy ekg
Konieczne stałe monitorowanie ekg. Przeciwwskazane u chorych leczonych naparstnicą
Redystrybucja potasu do komórek
Insulina szybko działająca – 10 j w 500 ml 10% glukozy iv Z wyboru w ciężkiej hiperpotasemii. U większości chorych pacjentów
lub bolus 10 j i szybki wlew 50 ml 50% glukozy iv a następnie K+ obniża się o 0,5 - 1,2 mmol/l ! Efekt widoczny po 15 min, szczyt
10% glukozy pod kontrolą glikemii
działania w 30 - 60 min, trwa 4-6 godz.
Eliminacja potasu z ustroju
Salbutamol – nebulizacja 10-20 mg/4 ml soli lub 0.5 mg iv
W umiarkowanej hiperpotasemii; obniżenie K+ o 0,5-1,5 mmol/l;
Skutek po 30 min, trwa 2-3 godziny. Tachykardia
Dwuwęglany – 50-100 mmol w izotonicznym roztworze iv
Kontrowersyjne, zarezerwowane dla kwasicy
Dializa
Z wyboru w ciężkiej hiperpotasemii
Furosemid + sól fizjologiczna
Przy prawidłowej czynności nerek
Przez przewód pokarmowy: Biegunka sekrecyjna (np. bisako- W umiarkowanie ciężkiej hiperpotasemii z niewielkimi zmianami ekg
dyl w czopku) i żywica jonowymienna (Resonium A) 25-50 g (np. wysokie załamki T). Nie ma zastosowania w ciężkiej hiperpotasew zawiesinie wodnej p.os lub doodbytniczo. Nie stosować mii z groźnymi zaburzeniami w ekg (brak P, poszerzenie zespou QRS)
sorbitolu!
kowo-komorowego, poprzez bloki wiązek pęczka Hisa aż po
asystolię. Zaburzenia rytmu obejmują bradykardię zatokową,
wolne rytmy komorowe, ale także częstoskurcz i migotanie
komór. Zaburzenia rytmu i przewodzenia znajdują wyraz
w typowych zmianach w zapisie ekg (ryc. 1). Pojawiają się one
zwykle, gdy stężenie potasu przekracza 6,0-6,5 mmol/l, przy
czym istnieją tu duże różnice indywidualne. Zależnie od źródła
obserwuje się je u ok. 40-50% chorych ze stężeniem potasu
>6,5-7,2 mmol/l [20, 21]. Są to początkowo: wysokie spiczaste
załamki T, bradykardia, skrócenie odcinka PR i QT, a później:
obniżenie ST, spłaszczenie załamka P, brak czynności przedsionków i poszerzenie zespołu QRS, a ostatecznie: asystolia.
Zwykle tuż przed zatrzymaniem się czynności serca pojawia
się tzw. fala sinusoidalna. U chorych z uszkodzeniem serca
i istniejącymi już wcześniej zmianami w ekg, jedynym nowym
objawem może być bradykardia. Brak zmian ekg w ciężkiej
hiperpotasemii zawsze powinien nasunąć podejrzenie hiperpotasemii rzekomej.
POSTĘPOWANIE W HIPERPOTASEMII
Wszelkie zalecenia w tym zakresie opierają się na opinii ekspertów, brak jest bowiem kontrolowanych badań klinicznych.
Postępowanie zależy od trzech czynników: stężenia potasu
w surowicy, szybkości jego narastania i cech toksycznego
działania na serce i mięśnie. Za wskazanie do ostrej interwencji przyjmuje się zwykle stężenie potasu ≥6,5 mmol/l, lub,
przy charakterystycznych zmianach w ekg, ≥6,0 mmol/l [19].
Szczególną grupę stanowią pacjenci z masywnym uszkodzeniem tkanek (np. rabdomioliza, uraz wielonarządowy, zespół
lizy guza), którzy powinni być leczeni agresywnie nawet przy
nieznacznej hiperpotasemii ze względu na ryzyko dalszego
uwalniania dużych ilości potasu z komórek. Podstawowe zasady leczenia przedstawiono w tabeli III.
W ciężkiej lub dynamicznie narastającej hiperpotasemii, konieczna jest natychmiastowa, agresywna, wielokierunkowa interwencja, polegająca na: 1) zmniejszeniu działania toksycznego
na serce, 2) obniżeniu stężenia potasu w surowicy, i 3) skutecznej
eliminacji nadmiaru ładunku potasu z ustroju. Zawsze też niezbędna jest jak najszybsza identyfikacja i eliminacja przyczyny wzrostu
stężenia potasu. Oczywiście jakakolwiek podaż potasu musi zostać
przerwana, a leki upośledzające jego wydalanie natychmiast odstawione. Wszyscy pacjenci z hiperpotasemią, zwłaszcza jeśli są
agresywnie leczeni wymagają stałego monitorowania ekg. Stężenie
potasu w surowicy powinno być skontrolowane po 1-2 godzinach
od rozpoczęcia leczenia, a kolejne oznaczenia wykonywane w zależności od stanu klinicznego i odpowiedzi na leczenie.
Szybko działające doraźne terapie pozwalają na zmniejszenie ryzyka groźnych dla życia powikłań hiperkaliemii i zyskanie
czasu na podjęcie działań mających na celu usunięcie nadmiaru
potasu. Są one stosowane u chorych z zaawansowanymi zmianami w ekg (spłaszczenie załamków P, poszerzenie zespołów
QRS) w przebiegu hiperpotasemii i/lub jeśli stężenie potasu
jest wyższe niż 6,5-7,0 mmol/l. Należą tu: podawanie wapnia,
glukozy z insuliną, agonistów receptorów beta-2-adrenergicznych i u wybranych chorych wodorowęglanów. Szczegóły dotyczące dawkowania, szybkości efektu terapeutycznego i czasu
działania tych metod zestawiono w tabeli III.
USUWANIE NADMIARU POTASU
Poza przypadkami odwracalnej hiperpotasemii wynikającej
z przemieszczenia potasu z komórki w przebiegu kwasicy, hiperosmolarności czy niedoboru insuliny, konieczne jest podjęcie
działań mających na celu usunięcie nadmiaru potasu z organizmu.
U chorych z zachowaną lub tylko nieznacznie upośledzoną czynnością nerek można podać diuretyk pętlowy najlepiej
w połączeniu z nawodnieniem solą fizjologiczną, aczkolwiek
brak jest badań potwierdzających skuteczność takiego postępowania [19]. Przewlekłe leczenie diuretykami może być skuteczne w długoterminowym kontrolowaniu stężenia potasu
u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
U chorych z niewydolnością nerek, najskuteczniejszym
i jedynym pewnym sposobem eliminacji potasu z ustroju jest
dializa. Obecnie każdy szpital powinien dysponować przynajmniej jednym aparatem sztucznej nerki (oddziały intensywnej
terapii). Natomiast, wg najnowszych poglądów, w zagrażającej
życiu hiperpotasemii działania zmierzające do wydalenia potasu przez przewód pokarmowy nie powinny mieć zastosowania,
297
WL 4 2013 297
09.12.2013 15:50
ze względu na ich niewielki efekt [22]. Jeśli jednak, z niezależnych od nas przyczyn, wykonanie dializy opóźnia się, można podać doodbytniczo żywice jonowymienne. Są to związki
wiążące potas w jelicie, uwalniające przy tym jony sodu lub
wapnia. W Polsce dostępny jest sodowy sulfonian polistyrenu
(Resonium A). Następnie należy podjąć próbę sprowokowania
obfitej biegunki, najlepiej z zastosowaniem środków difenolowych, wywołujących biegunkę sekrecyjną (np. bisakodyl)
[22]. Sugeruje się, że mogą one nie tylko zwiększać objętość
stolca, ale również stymulować sekrecję potasu przez kanały
potasowe w komórkach nabłonka jelita grubego [23]. Nie zaleca
się natomiast podawania w tym celu, dawniej powszechnie
stosowanego z żywicami jonowymiennymi sorbitolu, ze względu na pojawiające coraz częściej doniesienia o martwicy jelita
grubego u tak leczonych pacjentów [4, 24-27]. Z tego powodu, w 2009 roku FDA (Food and Drug Administration) wydała
specjalne oświadczenie (tzw. black box warning), ostrzegające
przed jednoczesnym stosowaniem sulfonianu polistyrenu i 70%
sorbitolu. W tym roku, Harel i wsp. podsumowali 38 dotychczas opublikowanych doniesień, opisujących łącznie 58 przypadków uszkodzenia jelit, w tym 41 po stosowaniu zawiesiny
żywic w sorbitolu (70 i 30%) oraz 17 po samych żywicach! [28].
W 75% przypadków zmiany dotyczyły okrężnicy, w 65% miały
charakter martwicy, a śmiertelność wynosiła aż 33%.
W umiarkowanie nasilonej hiperpotasemii (brak lub
niewielkie zmiany w ekg w postaci wysokich załamków T),
zwłaszcza gdy przyczyna jest łatwa do wyeliminowania (np.
odstawienie leków zatrzymujących potas w ustroju) i nie przewidujemy wykonania dializy, można zastosować lek działający
agonistycznie na receptory beta-2 adrenergiczne (salbutamol,
albuterol) i eliminację potasu przez przewód pokarmowy.
U chorych z przewlekłą hiperpotasemią i wydolnymi nerkami,
skuteczne może być ograniczenie potasu w diecie i podawanie
diuretyków.
PIŚMIENNICTWO
1. Rastegar A., Soleimani A., Rastegar A. et al.: Hypokalaemia and hyperkalaemia. Postgrad. Med.
J. 2001, 779, 759-764.
2. Cummings B.M., Macklin E.A., Yager P.H. et al.: Potassium abnormalities in pediatric Intensive
Care Unit: frequency and severity. J. Intens. Care Med. 2013, Jun 6 Epub.
3. Surabeniawong U., Thumpiphat N., Chatsirichaoenkul S. et al.: Prevalence of hyperkalemia in
adult patients taking spironolactone and angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin
receptor blockers. Med. Assoc. Thai. 2013, 96(8), 905-910.
4. Fordjour K.N., Walton T., Doran J.J.: Management of hyperkalemia in hospitalized patients. Am.
J. Med. Sci. 2012, Dec 18. Epub.
5. Weir M.R., Rolfe M.: Potassium homeostasis and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors.
Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5(3), 531-548.
6. de Souza F., Muxfeldt E., Fiszman R., Salles G.: Efficacy of spironolactone therapy in patients with
true resistant hypertension. Hypertension 2010, 55(1), 147-152.
7. Khosla N., Kalaitzidis R., Bakris G.L.: Predictors of hyperkalemia risk following hypertension control
with aldosterone blockade. Am. J. Nephrol. 2009, 30(5), 418-424.
8. Sowers, Sowers J.R., Whaley-Connell A., Epstein M.: Narrative review: The emerging clinical
implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension.
Ann. Intern. Med. 2009, 150(11), 776-783.
9. Harel Z., Gilbert C., Wald R. et al.: The effect of combination treatment with aliskiren and blockers
of the renin-angiotensin system on hyperkalaemia and acute kidney injury: Systematic review
and meta-analysis. BMJ 2012, 344, 1-13.
10. Makani H., Bangalore S., Desouza K.A., Shah A., Messerli F.H.: Efﬁcacy and safety of dual blockade
of the renin-angiotensin system: Meta-analysis of randomized trials. BMJ 2013, 13, 346, 1-9.
11. Susantitaphong P., Sewaralthahab K., Balk E.M., Eiam-Ong S., Madias N.E., Jaber B.L.: Efﬁcacy
and safety of combined vs. single renin-angiotensin-aldosterone system blockade in chronic
kidney disease: A meta-analysis. Am. J. Hypertens. 2013, 26(3), 424-441.
12. Antoniou T., Gomes T., Mamdani M.M. et al.: Trimethoprim-sulfamethoxazole induced hyperkalaemia in elderly patients receiving spironolactone: nested case-control study BMJ 2011,
343, 1-12.
13. Oster J.R., Singer I., Fishman L.M.: Heparin-induced aldosterone suppression and hyperkalemia.
Am. J. Med. 1995, 98(6), 575.
14. Abdel-Raheem M.M., Potti A., Tadros S., i wsp.: Effect of low-molecular-weight heparin on
potassium homeostasis. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2002, 32(3), 107-110.
15. Canova C.R., Fischler M.P., Reinhart W.H.: Effect of low-molecular-weight heparin on serum
potassium. Lancet 1997, 349(9063), 1447-1448.
16. Koren-Michowitz M., Avni B., Michowitz Y., Moravski G., Efrati S., Golik A.: Early onset of hyperkalemia in patients treated with low molecular weight heparin: a prospective study. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2004, 13(5), 299-302.
17. Chakera A.J., Vaidya B.: Addison disease in adults: Diagnosis and management. Am. J. Med.
2010, 123(5), 409-413.
18. Nagler M., Muller B., Briner V., Winterhalder R.: Severe hyperkalemia and bilateral adrenal metastasis. J. Oncol. 2009, 831979, 1-2.
19. Sterns R.H., Emmett M.: Fluid, electrolyte, and acid-base disturbances. NephSAP 2011, 10(2),
125-136.
20. Montague B.T., Ouellette J.R., Buller G.K.: Retrospective review of the frequency of ECG changes
in hyperkalemia. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3(2), 324-330.
21. Welch A., Maroz N., Wingo C.S.: Hyperkalemia: Getting to the heart of the matter. Nephrol. Dial.
Transplant. 2013, 28(1), 15-16.
22. Kamel K.S., Schreiber M.: Asking the question again: Are cation exchange resins effective for the
treatment of hyperkalemia? Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27(12), 4294-4297.
23. Sandle G.I., Hunter M.: Apical potassium (BK) channels and enhanced potassium secretion in
human colon. QJM 2010, 103(2), 85-89.
24. McGowan C.E., Saha S., Chu G., Resnick M.B., Moss S.F.: Intestinal necrosis due to sodium polystyrene sulfonate (Kayexalate) in sorbitol. South Med. J. 2009, 102(5), 493-497.
25. Thomas A., James B.R., Landsberg D.: Colonic necrosis due to oral kayexalate in a critically-ill
patient. Am. J. Med. Sci. 2009, 337(4), 305-306.
26. Bomback A.S., Woosley J.T., Kshirsagar A.V.: Colonic necrosis due to sodium polystyrene sulfate
(Kayexalate). Am. J. Emerg. Med. 2009, 27(6), 753 e1-e2.
27. Watson M.A., Baker T.P., Nguyen A. et al.: Association of prescription of oral sodium polystyrene
sulfonate with sorbitol in an inpatient setting with colonic necrosis: A retrospective cohort study.
Am. J. Kidney Dis. 2012, 60(3), 409-416.
28. Harel Z., Harel S., Shah P.S., Wald R., Perl J., Bell C.M.: Gastrointestinal adverse events with sodium
polystyrene sulfonate (kayexalate) use: A systematic review. Am. J. Med. 2013, 126(3), e9-e24.
tel. (22) 599-26-58; fax (22) 599-16-58
298
WL 4 2013 298
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Homeostaza wapnia
Calcium homeostasis
STRESZCZENIE
W ustroju człowieka znajduje się średnio 1000-1500 g wapnia, z czego 98-99% jest wbudowane razem z fosforanami w kryształy hydroksyapatytu tworzące
kość. Stężenie wapnia zjonizowanego w surowicy podlega ścisłej zintegrowanej kontroli hormonu przytarczyc (PTH), kalcitriolu (1,25(OH)2D) i samego
wapnia zjonizowanego, działających poprzez poszczególne, specyficzne dla siebie receptory, przede wszystkim na przytarczyce, jelito, kość i nerkę. W artykule omówiono rolę wymienionych czynników i narządów w utrzymywaniu prawidłowej homeostazy wapnia.
SŁOWA KLUCZOWE: wapń, parathormon, witamina D, kanały wapniowe, kalbindyna D
ABSTRACT
There is approximately 1000-1500 g of calcium in the human body, 98-99% of this being in the form of hydroxyapatite in bone. Serum ionized calcium
is tightly regulated through a complex interplay of parthormone (PTH), calcitriol (1.25(OH)2D), and ionized calcium itself, acting through their receptors
mostly in parathyroids, intestine, bone and kidney. In the review role of those factors and organs in calcium homeostasis is shortly discussed.
KEY WORDS: calcium, parathyroid hormone, vitamin D, calcium channels, calbindin D
Wiad Lek 2013, 66 (4), 299-302
Zawartość wapnia w ustroju dorosłego człowieka szacuje się
na 1000-1500 g, z czego 98-99% znajduje się w kości, wbudowane razem z fosforanami w kryształy hydroksyapatytu [1].
Pozostała ilość wapnia (ok. 1%) stanowi pulę szybko wymienialną i odgrywa istotną rolę w przekazywaniu sygnałów do
i z komórki, przewodzeniu impulsów nerwowych, skurczu
mięśni, a także odpowiedzi immunologicznej i wydzielaniu
hormonów [2, 3]. Obecny we krwi wapń transportowany jest
w trzech postaciach: w ok. 50% jako wapń zjonizowany (aktywny biologicznie), w ok. 40% – związany z białkami (głównie albuminami), a w pozostałych 10% – z małymi anionami
(fosforanami, węglanami, szczawianami i cytrynianami) [4].
Obecna w komórkach niewielka ilość wapnia jest magazynowana w mitochondriach i siateczce endoplazmatycznej, podczas gdy w cytoplazmie znajduje się on w postaci związanej
z białkami (m.in. kalbindyną, kalmoduliną), co chroni komórkę przed toksycznością wapnia zjonizowanego [5].
Stężenie wapnia w surowicy utrzymywane jest w wąskim zakresie 2,12-2,6 mmol/l (8,5-10,5 mg/dl) dla wapnia całkowitego
i 1,16-1,31 mmol/l (4,64-5,24 mg/dl) dla wapnia zjonizowanego.
W przypadku niemożności oznaczenia wapnia zjonizowanego,
u osoby z hipoalbuminemią należy zastosować odpowiedni
wzór korygujący stężenie wapnia względem albumin.
Wapń całkowity skorygowany [mg/dl]
= wapń całkowity [mg/dl]
+ 0,8 x (4 – stężenie albumin [g/dl])
REGULACJA BILANSU WAPNIOWEGO
Bilans wapnia pozostaje funkcją jego podaży, wchłaniania
jelitowego, wydalania przez nerki oraz przemiany kostnej.
Najważniejszymi czynnikami odpowiedzialnymi za regulację bilansu wapniowego są: parathormon (PTH), aktywny
metabolit witaminy D (1,25(OH)2D czyli kalcytriol) i stężenie
wapnia zjonizowanego. Dodatkowo na osoczowe stężenie wapnia mają wpływ: kalcytonina i równowaga kwasowo-zasadowa. Alkalizacja, zwiększając wiązanie wapnia z albuminami,
prowadzi do spadku stężenia wapnia zjonizowanego i może
powodować wystąpienie objawów tężyczki, mimo prawidłowego stężenia wapnia całkowitego w surowicy [6]. Ponadto,
gospodarka wapniowa jest powiązana z homeostazą magnezu
i fosforanów.
299
WL 4 2013 299
09.12.2013 15:50
Bilans wapnia może być prawidłowy, ujemny i dodatni.
Przewlekły bilans ujemny zwykle prowadzi do utraty masy
kostnej, w dodatnim może z kolei dochodzić do powstawania
zwapnień w układzie sercowo-naczyniowym i innych tkankach
miękkich. Proces kalcyfikacji tkanek miękkich jest hamowany przez system specyficznych inhibitorów, do których należą
m.in. fetuina A, białko gla macierzy i osteoprotegeryna. Jednakże, w sytuacji, gdy iloczyn stężeń wapnia i fosforu przekroczy
wartość krytyczną lub gdy równowaga inhibitory-promotory
kalcyfikacji przesunie się w kierunku tych ostatnich, jak to ma
miejsce np. w przewlekłej chorobie nerek, dochodzi do powstawania zwapnień przerzutowych w tkankach [7].
Szczególna rola PTH i witaminy D w zachowaniu homeostazy
wapniowej związana jest z ich regulacyjnym wpływem na wchłanianie jelitowe wapnia i jego wydalanie z moczem, oraz resorpcję
kostną, a także ich wzajemne relacje. Odbiorcami czynników regulujących homeostazę wapniową są receptory: receptor dla PTH
(PTHR), receptor dla 1,25(OH)2D (VDR) oraz receptor wapniowy
(CaSR – calcium sensing receptor), zlokalizowane w wielu narządach (m.in. w przytarczycach, cewkach nerkowych i przewodzie
pokarmowym) [8-10]. Sekrecja i synteza PTH przez przytarczyce
zależy głównie od stężenia wapnia zjonizowanego w surowicy
(hamowanie sekrecji) i stężenia 1,25(OH)2D (hamowanie syntezy).
Stężenie 1,25(OH)2D jest zależne od wielu czynników: od spożycia
witaminy D, nasłonecznienia, oraz jej metabolizmu w wątrobie
i nerkach. Witamina D zawarta w skórze w postaci nieaktywnej,
po nasłonecznieniu ulega przekształceniu do cholekalcyferolu, ta
postać oraz witamina D dostarczana w diecie, ulegają hydroksylacji w pozycji 25 w wątrobie do 25(OH)D, a następnie w pozycji
1 w nerkach do hormonu 1,25(OH)2D.
W przypadku hipokalcemii dochodzi do inaktywacji CaSR
w przytarczycach i szybkiego zwiększenia sekrecji PTH (ryc. 1).
Aktywacja PTHR przez PTH zwiększa osteoklastyczną resorpcję tkanki kostnej z uwalnianiem wapnia, a w cewkach nerkowych nasila reabsorpcję wapnia w dystalnej części nefronu oraz
hydroksylację 25(OH)D do 1,25(OH)2D w cewkach proksymalnych. Wzrost stężenia 1,25(OH)2D zwiększa wchłanianie
wapnia w jelicie cienkim i w cewkach nerkowych (wzrost produkcji białek transportujących wapń) oraz potęguje działanie
PTH w kości, co razem prowadzi do normalizacji stężenia
wapnia w surowicy. Zarówno zwiększone stężenie kalcytriolu,
jak i wapnia zmniejsza syntezę i sekrecję PTH, prowadząc do
zahamowania resorpcji kości, zmniejszenia reabsorpcji wapnia
i syntezy 1,25(OH)2D w cewkach nerkowych oraz jelitowego
wchłaniania wapnia.
WCHŁANIANIE WAPNIA W PRZEWODZIE
POKARMOWYM
Dobowe spożycie wapnia powinno wynosić 1-1,5 g. Z tego
ok. 30% wchłania się w przewodzie pokarmowym (w jelicie
cienkim), przy czym odbywa się to zarówno poprzez transport
aktywny, przede wszystkim w dwunastnicy i jelicie czczym,
jak i biernie drogą okołokomórkową, na całej długości jelita
cienkiego [11]. W czasie transportu aktywnego wapń przedostaje się ze światła jelita przez kanały wapniowe CaT1 (TRPV6)
i CaT2 (TRPV5) do cytoplazmy komórki nabłonka. Następnie,
po przeniesieniu na jej drugi biegun przez cytoplazmatyczne
białko wiążące wapń (kalbindynę D(9k) lub CaBP), opuszcza
komórkę przez znajdującą się w błonie podstawno-bocznej pompę wapniową CaATPazę [11].
Ten mechanizm jest podobny do opisanego niżej mechanizmu reabsorpcji w cewkach nerkowych i podlega regulacji przez
1,25(OH)2D, wpływającej na syntezę kalbindyny D i czynność
kanału wapniowego CaT1 [12]. Transport przeznabłonkowy
istotnie wzrasta przy niewielkiej podaży wapnia w pokarmie,
a przy obciążeniu wapniem staje się minimalny. Wchłanianie
wapnia ulega również zmniejszeniu przy obecności w jelicie
związków wiążących jego jony, takich jak szczawiany, fosforany
i kwasy tłuszczowe [13].
ROLA KOŚCI W BILANSIE WAPNIA
Kość, obok tworzenia szkieletu dla tkanek miękkich, odgrywa
rolę magazynu wapnia, z którego może być on uwalniany na
drodze resorpcji (w przypadku niedoboru) lub też, przez który
może być wchłonięty (w przypadku nadmiaru) i wbudowany
w kość. Fizjologicznie bilans kostny jest w pierwszym okresie życia człowieka (dzieci i młodzież) pozytywny, następnie
neutralny i – w miarę starzenia się – negatywny (utrata kości
z wiekiem).
ROLA NEREK W BILANSIE WAPNIA
Ryc. 1. Podstawowe narządy i czynniki regulujące bilans wapniowy ustroju.
PTH – parathormon; PTHR – receptor dla PTH; 1,25D – 1,25(OH)2D; VDR – receptor dla 1,25(OH)2D;
CaSR– receptor dla wapnia
Kluczową rolę w utrzymywaniu prawidłowego bilansu wapniowego pełnią nerki. W kłębuszku przesącza się ok. 50% wapnia
przepływającego przez jego pęczek naczyniowy; jest to wapń
zjonizowany i małe kompleksy wapniowe. Z tego ładunku,
95-99% zostaje następnie zreabsorbowane w różnych partiach
nefronu (ryc. 2). Ok. 60% wchłania się zwrotnie w cewkach
proksymalnych w sposób bierny, razem z sodem i wodą.
W grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego, reabsorpcji ulega kolejne 15-20% wapnia, głównie przez przeciek
okołokomórkowy (ryc. 3). Napędzający ten proces gradient
elektrochemiczny jest wytwarzany przez położony w błonie
szczytowej, elektroneutralny ko-transporter sodowo-potasowo-dwuchlorkowy Na+K+2Cl- (NKCC2). Przenosi on jony sodu,
chloru i potasu, jednak większość tych ostatnich wraca do światła cewki przez kanały potasowe, znów gotowa do transportu
przez NKCC2 [14]. Ta recyrkulacja potasu hyperpolaryzuje
300
WL 4 2013 300
09.12.2013 15:50
Homeostaza wapnia
Ryc. 2. Losy wapnia w nefronie.
błonę szczytową. Z kolei pompa sodowo-potasowa (Na+K+ATP-aza) razem z ucieczką chloru głównie przez kanał CLC-Kb depolaryzuje błonę podstawno-boczną. Tak powstały pozytywny
gradient elektryczny przeznabłonkowy stanowi siłę napędową
dla okołokomórkowego przepływu kationów (sodu, magnezu
i wapnia) przez tzw. połączenia ścisłe pomiędzy komórkami
(tight junctions) [15]. Swobodny przepływ tą drogą wymaga
obecności specyficznego białka klaudyny-16, tworzącego rodzaj
poru dla ww. kationów [16]. Inaktywujące mutacje genu dla
tego białka, mają leżeć u podstaw wrodzonej hiperkalciurycznej
hipomagnezeimii z wapnicą nerek [17].
W sytuacji, gdy stężenie wapnia zjonizowanego w płynie
pozakomórkowym wzrasta, dochodzi do pobudzenia CaSR,
znajdującego się w błonie podstawno-bocznej komórek części
grubej wstępującej pętli Henlego. Hamuje to reabsorpcję wapnia (i innych jonów), zarówno poprzez zahamowanie NKCC2,
kanału potasowego ROMK, jak i upośledzenie przepuszczalności poru tworzonego przez klaudynę 16 [18].
Najbardziej precyzyjna regulacja wydalania wapnia z moczem ma miejsce w cewce krętej dystalnej, gdzie wchłania się
zwrotnie jedynie 10-15% przefiltrowanego ładunku wapnia, ale
za to w sposób aktywny, wbrew gradientowi stężeń i elektryczno-chemicznemu, pod kontrolą PTH i 1,25(OH)2D (ryc. 4).
Wapń wchodzi do komórki nabłonka dystalnej cewki krętej
przez kanały wapniowe TRPV5 i TRPV6, położone w jej błonie
szczytowej [19]. W komórce zostaje związany przez specyficzne
białko (kalbindynę D), które przenosi go do błony podstawno-bocznej, skąd jest transportowany do płynu zewnątrzkomórkowego przez Ca++ATP-azę (PMCA1b) oraz wymiennik sodowo-wapniowy (NCX1) [20]. Do najważniejszych czynników
zwiększających reabsorpcję wapnia w cewce dystalnej należą:
PTH, 1,25(OH)2D, niska zawartość wapnia w diecie, estrogeny
i białko klotho, a do czynników zmniejszających ją: kwasica,
wysokie stężenie Ca++ i takrolimus [21]. Z moczem wydalane
jest przeciętnie ok. 200 mg wapnia.
Ryc. 3. Transport wapnia w grubej części ramienia wstępującego pętli Henlego.
PIŚMIENNICTWO
Ryc. 4. Transport wapnia w cewce krętej dystalnej.
1. Mere C.C., Llach F.: Calcium, phosphorus, and magnesium disorders. In: (Ed)Wilcox CS, Tisher
CC: Handbook of Nephrology & Hypertension. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005,
132-142.
2. Campbell A.K.: Calcium as an intracellular regulator. Proc. Nutr. Soc. 1990, 49, 51-56.
3. Bootman M.D., Collins T.J., Peppiatt C.M. i wsp.: Calcium signaling – an overview. Semin. Cell.
Dev. Biol. 2001, 12(1), 3-10.
4. Robertson W.G., Marshall R.W.: Calcium measurements in serum and plasma – total and ionized.
CRC Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1979, 11(3), 271-304.
5. Hemmingsen C.: Regulation of renal calbindin-D28K. Pharmacol Toxicol. 2000, 87 (Suppl 3), 5-30.
6. Thode J., Fogh-Andersen N., Moller Sorensen A.: Siggard-Andersen O: Relation between pH and
ionized calcium in vitro and in vivo in man. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1983, 165(Suppl 43), 79-82.
7. Moe S.M., Reslerova M., Ketteler M. i wsp.: Role of calcification inhibitors in the pathogenesis
of vascular calcification in chronic kidney disease (CKD). Kidney Int. 2005, 67(6), 2295-304.
8. Haussler M.R., Haussler C.A., Bartik L. i wsp.: Vitamin D receptor: molecular signaling and actions
of nutritional ligands in disease prevention. Nutr .Rev. 2008 Oct, 66(10 Suppl 2), S98-112.
9. Mannstadt M., Jüppner H., Gardella T.J.: Receptors for PTH and PTHrP: their biological importance
and functional properties. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1999, 277(5), F665-F675.
10. Brown E.M., Gamba G., Riccardi D. i wsp.: Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 1993, 366(6455), 575-580.
11. Bronner F.: Mechanisms of intestinal calcium absorption. J. Cell. Biochem. 2003, 88(2), 387-393.
301
WL 4 2013 301
09.12.2013 15:50
12. Cao L.P., Bolt M.J., Wei M., Sitrin M.D., Chun Li Y.: Regulation of calbindin-D9k expression by
1,25-dihydroxyvitamin D(3) and parathyroid hormone in mouse primary renal tubular cells.
Arch. Biochem. Biophys. 2002, 400(1), 118-124.
13. Kokot F., Franek E., Drabczyk R.: Zaburzenia wodno-elektrolitowe i kwasowo-zasadowe. W:
Choroby Wewnętrzne, wyd. 5, Szczeklik A., Gajewski P. (Ed) Medycyna Praktyczna, Kraków
2013, 1121.
14. Gamba G., Friedman P.A.F.: Thick ascending limb: the Na+:K+:2Cl- cotransporter, NKCC2, and
the calcium-sensing receptor, CaSR. Eur. J. Physiol. 2009, 458(1), 61-76.
15. Houillier P., Paillard M.: Calcium-sensing receptor and renal cation handling. Nephrol. Dial.
Transplant 2003, 18(12), 2467-2470.
16. Simon D.B., Lu Y., Choate K.A. i wsp.: Paracellin-1, a renal tight junction protein required for
paracellular Mg2+ resorption. Science 1999, 285(5424), 103-106.
17. Blanchard A., Jeunemaitre X., Coudol P. i wsp.: Paracellin-1 is critical for magnesium and calcium
reabsorption in the human thick ascending limb of Henle. Kidney Int. 2001, 59(6), 2206-2215.
18. Hou J., Rajagopal M., Yu A.S:. Claudins and the kidney. Annu Rev. Physiol. 2013, 75, 479-501.
19. Peng J.B.: TRPV5 and TRPV6 in transcellular Ca(2+) transport: regulation, gene duplication, and
polymorphisms in African populations. Adv. Exp. Med. Biol. 2011, 704, 239-275.
20. Dimke H., Hoenderop J.G.J., Bindels R.J.M.: Molecular basis of epithelial Ca2+ and Mg2+
transport: insights from the TRP channel family. J. Physiol. 2011, 5899(Pt7), 1535-1542.
21. Jeon U.S.: Kidney and calcium homeostasis. Electrol. Blood Press 2008, 6, 68-76.
tel. (22) 599-26-58, fax (22) 599-16-58
Pracę nadesłano: 26.08.2013 r
302
WL 4 2013 302
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Hipokalcemia
Hypocalcemia
STRESZCZENIE
Hipokalcemia jest częstym problemem klinicznym. Polega na zmniejszenia stężenia wapnia całkowitego poniżej 2,15 mmol/l (<8,6 mg/dl), a wapnia
zjonizowanego poniżej 1,15 mmol/l (4,6 mg/dl). Najczęstszą przyczyną hipokalcemii jest niedobór parathormonu. W łagodnych postaciach hipokalcemia może przebiegać bezobjawowo, w ciężkich – może stanowić zagrożenie życia, a typowym objawem klinicznym jest tężyczka lub jej równoważniki.
Leczenie hipokalcemii jest kompleksowe – przyczynowe, zależne od schorzenia, oraz objawowe, zależne od ciężkości zaburzenia, oparte na podawaniu
preparatów wapnia i witaminy D.
SŁOWA KLUCZOWE: hipokalcemia, parathormon, witamina D
ABSTRACT
Hypocalcemia is often clinical problem. The levels of total serum calcium below 2.15 mmol/L (<8.6 mg/dl) and ionized calcium below 1.15 mmol/L (4.6
mg/dl) are considered to be consistent with hypocalcemia. The major factor that influence the hypocalcemia is low parathyroid hormone. Clinical manifestations are different: ranging from few, if any, in case of mild hypocalcemia, to life-threatening, when hypocalcemia is severe or acute. Classic clinical
manifestation is tetany: open or latent. The treatment varies with its severity and the underlying cause. Recommendations contains the administration
of calcium and vitamin D.
KEY WORDS: hypocalcaemia, parathyroid hormone, vitamin D
Wiad Lek 2013, 66 (4), 303-306
Za hipokalcemię przyjmujemy obniżenie się stężenia wapnia
całkowitego w surowicy poniżej 2,15 mmol/l (<8,6 mg/dl) i wapnia zjonizowanego <1,15 mmol/l (4,6 mg/dl).
PRZYCZYNY HIPOKALCEMII
Hipokalcemia jest efektem zmniejszonego wchłaniania tego
pierwiastka przez przewód pokarmowy lub zmniejszonej resorpcji kostnej. Hipokalcemia może przebiegać z niskim, wysokim lub prawidłowym stężeniem parathormonu (PTH) (ryc. 1).
Hipokalcemia z niskim stężeniem PTH. Niedoczynność
przytarczyc jest najczęściej następstwem zabiegów chirurgicznych w obrębie szyi, takich jak tyreoidektomia (80% wszystkich przypadków), paratyreoidektomia, operacyjne leczenie
nowotworów, gdy dochodzi do celowego lub przypadkowego
usunięcia gruczołów, bądź uszkodzenia ich naczyń. Występuje
u ok. 20% pacjentów po całkowitej tyreoidektomii, ma jednak
przeważnie charakter przejściowy. Trwała niedoczynność pojawia się rzadko i dotyczy ok. 3% pacjentów poddawanych temu
zabiegowi [1, 2]. Szczególnym rodzajem przejściowej niedoczynności przytarczyc jest tzw. zespół głodnych kości (hungry
bone syndrome) występujący po paratyreoidektomii wykonywanej z powodu nadczynności przytarczyc [3]. W zespole tym,
nagłe obniżenie się stężeń PTH w surowicy, szczególnie u osób,
u których były one bardzo wysokie, prowadzi do gwałtownego
zahamowania resorpcji kostnej, podczas gdy aktywność
osteoblastów utrzymuje się, co powoduje intensywny przepływ
jonów wapnia do kości i głębokiej hipokalcemii.
Inne, rzadsze przyczyny to: uszkodzenie przytarczyc w przebiegu chorób autoimmunologicznych (m.in. autoimmunologiczny
zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1, ew. 2), napromieniania okolicy szyi, nacieków nowotworowych, ziarniniakowatych, amyloidozy, hemochromatozy i innych rzadkich chorób,
jak również niedorozwój gruczołów np. w genetycznym zespole
DiGeorge’a czy genetycznie uwarunkowanej oporności tkanek na
PTH (pseudo niedoczynność przytarczyc typu I i II) [4, 5].
Hipokalcemia z wysokim stężeniem PTH oznacza wtórną
nadczynność przytarczyc, gdy zwiększona aktywność gruczołów jest odpowiedzią na hipokalcemię spowodowaną innymi
przyczynami. Najczęstrzymi czynnikami etiologicznymi są:
zaawansowana przewlekła choroba nerek (PChN stadium 4 i 5),
303
WL 4 2013 303
09.12.2013 15:50
OSTRA HIPOKALCEMIA
Tabela I. Leczenie ostrej hipokalcemii.
Lek
Uwagi
Dawka
10% glukonian wapnia Bolus 10-20 ml w 50-100 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCl przez 10-20 min., następnie wlew 100 ml w 1l 5% glukozy
lub 0,9% NaCl z prędkością 50 ml/godz.
do czasu korekty kalcemii ≥ 8 mg/dl.
Glukonian wapnia zawiera 94 mg wapnia
el. w 10 ml, a chlorek
wapnia 272 mg wapnia el w 10 ml
Związki wapnia p.os
Początkowo: 2 g wapnia el. 3 x dziennie Węglan wapnia
zawiera 200 mg
wapnia el.
w 500 mg preparatu
Witamina D p.os
Kalcydiol: 25.000-100.000 j dziennie
Kalcytriol: 0,25-0,5 µg 3 x dziennie
Ryzyko hiperfosfatemii
Siarczan magnezu
40 mmol w 500 ml 5% glukozy
W niedoborze
magnezu
gdzie podstawową przyczyną jest niedobór witaminy D i hiperfosfatemia, oraz izolowany niedobór witaminy D, zmniejszona
podaż wapnia i zespoły złego wchłaniania [5-8].
Hipokalcemię obserwuje się też po podaniu leków antyresorpcyjnych (bisfosfoniany, kalcytonina, denosumab), hamujących receptor dla wapnia CaSR i aktywność przytarczyc (chlorowodorek cynakalcetu), chelatorów wapnia stosowanych w celu
zahamowania krzepnięcia krwi (cytryniany, EDTA), niektórych
chemioterapeutyków (5-fluorouracyl w połączeniu z leukoworyną,
rzadko cisplatyna), foskarnetu, fenytoiny, niektórych antybiotyków
(fluorochinolony, tetracykliny) oraz lewotyroksyny [9]. Natomiast
stosowanie chelatów gadolinu podczas badania z użyciem rezonansu magnetycznego (NMR) może wywoływać hipokalcemię rzekomą (przy oznaczaniu stężenia wapnia metodą kolorymetryczną)
wskutek wiązania się gadolinu z odczynnikiem lub wiązania się
wapnia z nadmiarem związku chelatujacego (w przypadku gadowersetamidu i gadodiamidu) [10, 11]. Hipokalcemia rzekoma
może trwać od kilku godzin do 4-5 dni po podaniu gadolinu [11].
Z kolei alkaloza oddechowa (np. wynikająca z hiperwentylacji)
redukuje stężenie wapnia zjonizowanego we krwi poprzez zwiększenie jego wiązania z albuminami. Na każde 0,1 wzrostu pH krwi
stężenie wapnia zjonizowanego zmniejsza się o 0,05 mmol/l [12].
Sama alkaloza działa synergistycznie z objawami hipokalcemii.
Do hipokalcemii prowadzą też zaburzenia homeostazy magnezu: zarówno hipo-, jak i hipermagnezemia [13]. Hipokalcemia w przypadku hipomagnezemii wynika z oporności tkanek
na PTH oraz jego zmniejszonej sekrecji, co może przebiegać
z podwyższonym lub obniżonym stężeniem PTH. W niektórych przypadkach (alkoholizm, wyniszczenie) obserwuje się obwodowy niedobór magnezu mimo prawidłowego jego stężenia
we krwi. Hipermagnezemia hamuje sekrecję PTH, a tak duże
stężenia uzyskuje się zazwyczaj tylko w czasie leczenia rzucawki
ciężarnych podawaniem dożylnym preparatów magnezu. Objawy hipokalcemii w tych przypadkach pojawiają się rzadko
i zwykle są przejściowe, co związane jest z antagonistycznym
działaniem hipermagnezemii na mięśnie [14]. Hipokalcemia
może pojawić się również przy zatruciu fluorem.
OBJAWY KLINICZNE HIPOKALCEMII
Zależą one zarówno od stężenia wapnia zjonizowanego, jak
i tempa narastania oraz współistnienia innych zaburzeń elektrolitowych (hipokalemii, hiponatremii, hipomagnezemii).
Pojawia się najczęściej po zabiegach chirurgicznych wykonywanych w obrębie szyi, jest zwykle objawowa i wymaga interwencji,
zawsze ważna z klinicznego punktu widzenia. Jej objawy, będące
następstwem wzmożonej wrażliwości nerwowo-mięśniowej, to
tężyczka i jej równoważniki. Tężyczka zwykle pojawia się przy
stężeniu wapnia niższym niż 1,1 mmol/l i powoduje typowo
mrowienie wokół ust (tzw. usta karpia) sztywność, bóle, mrowienie, drętwienie, osłabienie i kurcze mięśni, końsko-szpotawe ustawienie stóp i charakterystyczne ustawienie dłoni (ręka
położnika), a przypadkach pobudzenia układu autonomicznego także zwiększoną potliwość, skurcz oskrzeli i kolkę żółciową. W bardzo ciężkich przypadkach tężyczka może stanowić
bezpośrednie zagrożenie życia wskutek: skurczu krtani, oskrzeli, niewydolności oddechowej lub zaburzeń rytmu serca, bądź
ostrej niewydolności serca [15-17]. W oddziałach intensywnej
terapii wykazano znaczne zwiększenie śmiertelności zależnie
od stężenia wapnia; przy stężeniu wapnia zjonizowanego niższym niż 1,15 mmol/l śmiertelność wzrasta o 46%, a przy stężeniu niższym niż 0,8 mmol/l – aż o 150%, przy czym jedynie
hipokalcemia niższa niż 0,8 mmol/l okazała się niezależnym
czynnikiem ryzyka zgonu [18].
Objawami tężyczki utajonej są: objaw Trousseau (ułożenie
dłoni w rękę położnika wywoływane np. napompowaniem
mankietu ciśnieniomierza), objaw Chvostka (gwałtowne
skurcze mięśni mimicznych twarzy, unerwionych przez nerw
twarzowy po uderzeniu młoteczkiem neurologicznym w brzeg
mięśnia żwacza), napady padaczkowe (grand mal, petit mal),
obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Może także pojawić się hipotensja oraz objawy psychiatryczne (niestabilność emocjonalna,
niepokój, depresje). Do równoważników tężyczki należą: skurcz
powiek, światłowstręt, podwójne widzenie, napady astmy, objaw Raynauda, napady migreny i bólów wieńcowych. W ekg
najbardziej typowym obrazem jest wydłużenie odstępu QT,
mogące powodować zaburzenia rytmu pod postacią częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes [19]. Mniej stałym
objawem jest spłaszczenie lub odwrócenie załamka T.
PRZEWLEKŁA HIPOKALCEMIA
W przypadku przewlekłej hipokalcemii objawy są słabiej wyrażone i nietypowe. Opisywano zaćmę, zapalenie spojówek
i rogówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego z podwójnym
widzeniem, osteoporozę, suchość, szorstkość, grzybice, wypryski i obrzmienie skóry, łamliwość włosów, rzęs i wyłysienie,
bielactwo, rozdwajanie, kruchość i łamliwość paznokci z charakterystycznymi poprzecznymi bruzdami, stałe zmęczenie,
stany lękowe, osłabienie pamięci, depresje, nerwicę, objawy
parkinsonizmu, paraparezę, oporność na glikozydy napastnicy.
Wiele przypadków hipokalcemii związanej z niedoczynnością
przytarczyc może powodować zwapnienia tkanek. Zwapnienia
w nerkach, mogące być przyczyną wapnicy i kamicy nerkowej,
obserwowane są najczęściej w niedoczynności przytarczyc doprowadzającej do hiperkalciurii.
DIAGNOSTYKA HIPOKALCEMII
W diagnostyce szczególne znaczenie ma ustalenie czy mamy
do czynienia z hipokalcemią rzekomą charakteryzującą się
zmniejszonym stężeniem wapnia całkowitego i prawidłowym
304
WL 4 2013 304
09.12.2013 15:50
Hipokalcemia
stężeniem zjonizowanego czy hipokalcemią prawdziwą. Drugim
ważnym krokiem jest ustalenie ciężkości i przyczyny hipokalcemii. W diagnostyce różnicowej pomocne może być oznaczenie
stężenia PTH, magnezu, fosforanów, kreatyniny, kalcydiolu,
fosfatazy zasadowej i amylazy w surowicy. Należy pamiętać
o tężyczce normokalcemicznej wywołanej alkalozą oddechową
w wyniku hiperwentylacji (np. psychogennej). Proponowany
algorytm postępowania w przypadku hipokalcemii przedstawiono na rycinie 1.
LECZENIE HIPOKALCEMII
Tempo korekty hipokalcemii jest zależne od szybkości jej narastania oraz od ciężkości objawów klinicznych. Najszybszej
korekty wymagają pacjenci z ostrą hipokalcemią wynikającą
z pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc (zwłaszcza w rozwijającym się zespole głodnych kości), w napadzie tężyczki,
przy wydłużonym QT oraz z ostrą asymptomatyczną głęboką
hipokalcemią (stężenie wapnia całkowitego <1,9 mmol/l). Dożylne podanie wapnia podwyższa jego stężenie we krwi zazwy-
czaj na 2-3 godziny. W przypadkach przewlekłej hipokalcemii
zazwyczaj wystarczającym leczeniem jest doustne podawanie
preparatów wapnia i/lub witaminy D (w zależności od przyczyny) [20]. Izolowany niedobór witaminy D można wyrównać poprzez podawanie 50 000 jednostek tygodniowo przez
6-8 tygodni. W przypadku towarzyszącej hipomagnezemii,
wyrównanie niedoboru magnezu jest niezbędne do uzyskania
efektu terapeutycznego.
W autosomalnej dominującej hipokalcemii, podawanie
wapnia i witaminy D nasila kalciurię i zwiększa ryzyko wapnicy oraz kamicy nerkowej, dlatego nie jest ono zalecane [21].
W tych przypadkach alternatywnym, przynoszącym efekt, leczeniem jest stosowanie rekombinowanego ludzkiego PTH.
Podawanie ludzkiego rekombinowanego PTH w niedoczynności przytarczyc, przynosi korzyści w postaci wyrównania
kalcemii i zwiększenia tempa przebudowy kości ze wzrostem
masy kostnej [22, 23]. Ostatnio opublikowane wyniki po czteroletnim stosowaniu leku są obiecujące [24]. Jednak, ze względu
na konieczność długotrwałego leczenia, dłuższe okresy obser-
Hipokalcemia
Oznacz Ca++
(zjonizowany)
Ca++ w normie
albumin
Ca++
Oznacz iPTH
iPTH
1. Niedoczynność
przytarczyc (chirurgiczna
autoimmunologiczna po
radioterapii, nacieki)
2. Zespół „głodnych kości”
3. Niedorozwój przytarczyc
4. Zespoły uwarunkowane
genetycznie
5. Niedobór lub nadmiar
magnezu
iPTH w normie
1. Leki
2. Środki kontrastowe
3. Chelatory wapnia
4. Alkaloza oddechowa
5. Niedobór magnezu
iPTH
1. Przewlekła choroba nerek
2. Niedobór lub oporność
na witaminę D
3. Oporność na PTH
4. Hiperfosfatemia
5. Zespół lizy guza,
rabdomioliza
6. Ostre zapalenie trzustki
7. Przerzuty osteoblastyczne
8. Sepsa, choroby zapalne
9. Niedobór magnezu
Ryc. 1. Algorytm postępowania w przypadku hipokalcemii.
305
WL 4 2013 305
09.12.2013 15:50
wacji osób leczonych są konieczne, zanim lek zostanie uznany za bezpieczny i zaakceptowany do powszechnego leczenia
niedoczynności przytarczyc. Lekami pomocnymi w leczeniu
hipokalcemii, zwłaszcza z towarzyszącą hiperkalciurią, są diuretyki tiazydowe zmniejszające wydalanie wapnia z moczem,
podawane w dawce 25-100 mg na dobę (tab. I).
PIŚMIENNICTWO
1. Page C., Strunski V.: Parathyroid risk in total thyreoidectomy for bilateral, benign, multinodular
goitre: report of 351 surgical cases. J. Laryngol. Otol. 2007, 12(3), 237-241.
2. Yano Y., Masaki C., Sugino K. i wsp.: Serum intact parathyroid hormone level after total thyreoidectomy or total thyreoidectomy plus lymph node dissection for thyroid nodules: report from
296 surgical cases. Int. J. Endocrinol. Metab. 2012, 10(4), 594-598.
3. Witteveen J.E., van Thiel S., Romijn J.A., Hamdy N.A.: Hungry bone syndrome: still a challenge
in the post-operative management of primary hyperparathyroidism: a systematic review of the
literature. Eur. J. Endocrinol. 2013, 168(3), R45-53.
4. Kokot F., Franek E., Drabczyk R.: Zaburzenia wodno-elektrolitowe i kwasowo-zasadowe . W:
Choroby Wewnętrzne, wyd. 5, Szczeklik A., Gajewski P. (Ed) Medycyna Praktyczna, Kraków
2013, 1121.
5. Hannan F.M., Thakker R.V.: Investigating hypocalcaemia. BMJ 2013, May 9, 346, f2213.
6. Smallridge R.C., Wray H.L., Schaaf M.: Hypocalcemia with osteoblastic metastases in patient
with prostate carcinoma. A cause of secondary hyperparathyroidism. Am. J. Med. 1981, 71
(1), 184-188.
7. Zivin J.R., Gooley T., Zager R.A., Ryan M.J.: Hypocalcemia: a pervasive metabolic abnormality in
the critically ill. Am. J. Kidney Dis. 2001, 37 (4), 689-698.
8. Sperber S.J., Blevins D.D., Francis J.B.: Hypercalcitoninemia, hypocalcemia, and toxic shock syndrome. Rev. Infect. Dis. 1990, 12 (5), 736-739.
9. Liamis G., Milionis H.J., Elisaf M.: A review of drug-induced hypocalcemia. J. Bone Miner. Metab.
2009, 27(6), 635-642.
10. Penfield J.G., Reilly R.F. jr.: What nephrologists need to know about gadolinium. Nat. Clin. Pract.
Nephrol. 2007, 3(12), 654-668.
11. Prince M.R., Erel H.E., Lent R.W. i wsp.: Gadodiamide administration causes spurious hypocalcemia. Radiology 2003, 227(3), 639-646.
12. Calvi L.M., Bushinsky D.A.: When is it appropriate to order an ionized calcium? J. Am. Soc.
Nephrol. 2008, 19(7), 1257-1260.
13. Martinez J.J.A., Romero F.B., Oliveira C.L., López A.H.: Severe hypocalcemia secondary to hypomagnesaemia, successfully treated by self-administered subcutaneous magnesium. Nutr.
Hosp. 2009, 24(3), 354-356.
14. van den Bergh W.M., van de Water J.M., Hoff R.G. i wsp.: Calcium homeostasis during magnesium treatment in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit. Care 2008, 8 (3), 413-417.
15. Solzbach U., Kittener H.R., Haas H.: Reversible congesive heart failure in severe hypocalcemia.
Herz 2010, 35(7), 507-510.
16. Lekas P., Goldstein P.T., Bargman J.M.: Myocardial dysfunction and pulmonary edema post
parathyreidectomy: The role of hypocalcemia. Adv. Perit. Dial. 2010, 26, 125-129.
17. Riaz R., Khan S.A., Akhtar R.P.: Severe hypocalcaemia following coronary artery bypass grafting
due to hypoparathyroidism. J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2013, 23(7), 499-501.
18. Egi M., Kim I., Nichol A. i wsp.: Ionized calcium concentration and outcome in critical illness. Crit.
Care Med. 2011, 39(2), 314-321.
19. Daya S.K., Gowda R.M., Khan I.A.: Ciprofloxacin- and hypocalcemia-induced torsade de pointes
triggered by hemodialysis. Am. J. Ther. 2004, 11(1), 77-79.
20. Khan M.I., Waguespack S.G., Hu M.I.: Medical management of postchirurgical hypoparathyroidism. Endocr. Pract. 2011, 17 (suppl 1), 18-25.
21. Raue F., Pichl J., Dörr H.G. i wsp.: Activating mutations in the calcium-sensing receptor: genetic
and clinical spectrum in 25 patients with autosomal dominant hypocalcaemia – a German
survey. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2011, 75(6), 760-765.
22. Winer K.K., Sinaii N., Peterson D. i wsp.: Effects of once versus twice-daily parathyroid hormone
1-34 therapy in children with hypoparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008, 93 (9),
3389-3395.
23. Rubin M.R., Sliney J. Jr., McMahon D.J. i wsp.: Therapy of hypoparathyroidism with intact parathyroid hormone. Osteoporos. Int. 2010, 21 (11), 1927-1934.
24. Cusano N.E., Rubin M.R., McMahon D.D. i wsp.: Treatment of Hypoparathyroidism with PTH(1-84)
is safe and effective for up to 4 years. J. Bone Miner. Res. 2011, 26(Suppl 1), S34
Monika Wieliczko
tel. (22) 599-26-58, fax (22) 599-16-58
Zaakceptowano:16.11.2013 r.
306
WL 4 2013 306
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Hiperkalcemia
Hypercalcemia
STRESZCZENIE
Hiperkalcemia definiowana jest jako podwyższone >2,62 mmol/l (10,5 mg/dl) stężenie wapnia w surowicy. Jest względnie częstym problem klinicznym.
Najczęstszymi przyczynami są choroby nowotworowe i pierwotna nadczynność przytarczyc. Objawy kliniczne związane z hiperkalcemią zależą od stopnia
nasilenia zaburzenia i długości jego trwania, mogą dotyczyć różnych narządów i układów. W leczeniu stosuje się przede wszystkim: nawodnienie, diuretyki
pętlowe, leki hamujące resorpcję kostną (kalcytoninę i bisfosfoniany) i glikokortykosteroidy. W przypadkach ciężkiej hiperkalcemii konieczne może być
zastosowanie hemodializy.
SŁOWA KLUCZOWE: hiperkalcemia, nowotwory, pierwotna nadczynność przytarczyc
ABSTRACT
Hypercalcemia defined as serum calcium >2.62 mmol/l (10.5 mg/dl) is a relatively common clinical problem. Malignancy and primary hyperparathyroidism
remain its leading causes. The clinical symptoms depend on the degree and duration of the disorder. Hypercalcemia can affect different organs or systems.
The therapy involves saline hydration, loop diuretics, antiresorptive drugs (calcitonin, bisphophonates), steroids. In severe hypercalcemia hemodialysis
may be necessary.
KEY WORDS: hypercalcemia, malignancy, primary hyperparathyroidism
Wiad Lek 2013, 66 (4), 307-310
Hiperkalcemia definiowana jest jako podwyższenie stężenia
wapnia całkowitego w surowicy >2,62 mmol/l (>10,5 mg/dl)
lub wapnia zjonizowanego >1,31 mmol/l (5,24 mg/dl) [1]. Jest
ona względnie częstym problemem klinicznym. Ze względu
na wielkość kalcemii wyróżniamy: hiperkalcemię łagodną ze
stężeniem wapnia <3 mmol/l (<12 mg/dl), umiarkowaną ze
stężeniem wapnia 3,0-3,5 mmol/l (12-14 mg/dl) i ciężką, gdy
kalcemia przekracza 3,5 mmol/l (14 mg/dl) [2].
PRZYCZYNY HIPERKALCEMII
Przyczyny hiperkalcemii przedstawiono zbiorczo w tabeli I.
Do hiperkalcemii może dochodzić w trzech zasadniczych sytuacjach: 1) w przypadkach nadmiernej resorpcji kostnej, 2)
wskutek wzmożonego wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego lub 3) przy zmniejszonym jego wydalaniu z moczem.
W wielu chorobach ww. mechanizmy współistnieją ze sobą.
HIPERKALCEMIA ZWIĄZANA ZE WZMOŻONĄ
RESORPCJĄ KOSTNĄ
Najczęstszymi przyczynami tego typu hiperkalcemii są choroby
nowotworowe i pierwotna nadczynność przytarczyc (PNP),
zwykle spowodowana gruczolakiem. Hiperkalcemia nowotworowa stanowi 60% wszystkich przypadków tego zaburzenia,
a razem z PNP – ponad 90% wszystkich przypadków hiperkalcemii [3]. W PNP dochodzi do ciągłej, nadmiernej syntezy
i sekrecji parathormonu (PTH), ze stałą aktywacją osteoklastów,
prowadzącą do postępującej resorpcji kostnej, w przeciwieństwie do warunków fizjologicznych, gdy PTH jest wydzielany
pulsacyjnie i pobudza zarówno osteoklasty, jak i osteoblasty,
w ten sposób utrzymując prawidłową masę kostną. Hiperkalcemia w przebiegu PNP jest zwykle niewielka lub umiarkowana,
nierzadko obserwuje się prawidłowe stężenia wapnia z okresowo tylko pojawiającymi się epizodami hiperkalcemii. Objawy
kliniczne często są jedynie dyskretnie wyrażone, aczkolwiek
w części przypadków mogą narastać, a nawet prowadzić do
przełomu hiperkalcemicznego [4, 5].
Hiperkalcemia w chorobach nowotworowych może wystąpić zarówno w przebiegu guzów litych (najczęściej rak sutka,
płuca, nerki, jajnika), jak i nowotworów krwi i tkanki chłonnej
(szpiczak mnogi, białaczki, chłoniaki). W przeciwieństwie do
zazwyczaj łagodnej hiperkalcemii związanej z PNP, stężenie
wapnia w chorobach nowotworowych często przekracza
307
WL 4 2013 307
09.12.2013 15:50
Tabela I. Przyczyny hiperkalcemii.
Mechanizm
Przyczyny
Zwiększona resorpcja kostna
1. Pierwotna i trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc
(PTH)
2. Przerzuty nowotworowe: sutek, szpiczak mnogi,
chłoniaki, białaczki, nerka
3. Hiperkalcemia pochodzenia humoralnego – rak
nerki, pęcherza moczowego, sutka, jajnika;
przewlekła białaczka szpikowa chłoniaki,
pheochromocytoma
4. Hiperkalcemia spowodowana ektopowym
wydzielaniem PTH: rak jajnika, płuca, trzustki, rak
brodawczakowaty tarczycy, mięsaki
5. Nadczynność tarczycy
6. Przedawkowanie witaminy A lub retinoidów
Zwiększone wchłanianie
z przewodu pokarmowego
1. Przedawkowanie witaminy D
2. Nadprodukcja witaminy D: sarkoidoza, chłoniaki
3. Alkali-milk syndrome
Zmniejszone wydalanie
z moczem
1. Diuretyki tiazydowe
2. Alkali-milk syndrome
3. Choroba Addisona
Inne
1. Sole litu – zwiększona sekrecja PTH
2. Teofilina
3,25 mmol/l (13 mg/dl). Za rozwój hiperkalcemii odpowiedzialny jest jeden lub kilka z trzech głównych mechanizmów
patogenetycznych: 1) osteoliza wywołana zmianami metastatycznymi w kościach, 2) osteoliza związana z obecnością
białka podobnego do parathormonu (PTHrP), dodatkowo
zmniejszającego nerkowe wydalanie wapnia, 3) przyspieszone
różnicowanie prekursorów osteoklastów pod wpływem cytokin, takich jak: czynnik martwicy nowotworów alfa1 (TNF
alfa 1), transformujący czynnik wzrostu beta 1 (TGF-beta1),
interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6) [6-10]. Innymi, rzadziej występującymi przyczynami hiperkalcemii związanej ze
wzmożoną resorpcją kostną, mogą być: nadczynność tarczycy
(przy czym jest to zwykle zaburzenie ustępujące po wyrównaniu
zaburzeń endokrynologicznych), przedawkowanie witamin D
i A, długotrwałe stosowanie retinoidów czy przewlekłe unieruchomienie [11-13].
HIPERKALCEMIA ZWIĄZANA ZE WZROSTEM
WCHŁANIANIA WAPNIA Z PRZEWODU
POKARMOWEGO
Wzmożona podaż wapnia w diecie jest rzadką przyczyną hiperkalcemii, gdyż w przypadku podwyższonego stężenia wapnia
w surowicy, dochodzi do zahamowania uwalniania PTH i syntezy aktywnej postaci witaminy D, co zwrotnie hamuje wchłanianie wapnia z jelita cienkiego. Do przyczyn hiperkalcemii
związanej ze zwiększonym wchłanianiem wapnia z przewodu
pokarmowego należą: przedawkowanie preparatów witaminy
D lub jej nadprodukcja (sarkoidoza, niektóre chłoniaki) oraz –
obecnie rzadko spotykany – zespół mleczno-alkaliczny [14, 15].
INNE PRZYCZYNY HIPERKALCEMII
Do niedostatecznego wydalania wapnia z moczem prowadzić
może stosowanie diuretyków tiazydowych, zwłaszcza u osób
ze wzmożoną resorpcją kostną z innych przyczyn oraz leczenie
solami litu (wzrost sekrecji PTH). W większości przypadków
dochodzi do normalizacji stężenia wapnia po zaprzestaniu leczenia. Poza nadczynnością tarczycy, także inne zaburzenia
endokrynologiczne, jak np. przełom nadnerczowy w przebiegu
choroby Addisona, akromegalia czy guz chromochłonny nadnerczy są czynnikami ryzyka wystąpienia hiperkalcemii.
OBRAZ KLINICZNY
Objawy kliniczne zależną od wysokości kalcemii i szybkości
jej narastania, natomiast zwykle nie mają związku z jej etiologią. Pacjenci z łagodną hiperkalcemią mogą być bezobjawowi
lub prezentować jedynie niecharakterystyczne objawy takie
jak zmęczenie czy trudności w koncentracji. W przypadku
ciężkiej hiperkalcemii, w miarę jej narastania obserwuje się
postępujące znaczne odwodnienie, zaburzenia neuropsychiatryczne (niepokój, lęk, zaburzenia nastroju, upośledzenie funkcji
poznawczych), jakościowe i ilościowe zaburzenia świadomości:
dezorientacja, splątanie, wreszcie śpiączka. Towarzyszą im zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, utrata łaknienia, bóle
brzucha, zaparcia; rzadziej – zapalenie trzustki czy owrzodzenia
przewodu pokarmowego) i wielomocz. Szybko narastająca hiperkalcemia prowadzi do skrócenia potencjału czynnościowego
kardiomiocytów, co w EKG manifestuje się skróceniem odstępu
QT czy uniesieniem odcinka ST, imitującym zawał serca, a klinicznie zaburzeniami rytmu serca. Przewlekła hiperkalcemia
może prowadzić do kamicy nerkowej i wapnicy nerek, oraz
zwapnień w układzie sercowo-naczyniowym, z rozwojem nadciśnienia tętniczego, kardiomiopatii i uszkodzeniem zastawek
serca.
Ciężka hiperkalcemia, ze stężeniem wapnia >3,75 mmol/l
(>15 mg/dl), której towarzyszą nasilone objawy: polidypsja,
poliuria, zaburzenia świadomości, zaburzenia rytmu serca,
nudności, wymioty, bóle brzucha dają podstawy do rozpoznania przełomu hiperkalcemicznego. Jest to stan bezpośredniego
zagrożenia życia wymagający pilnego, intensywnego leczenia
[1, 16-18].
DIAGNOSTYKA
Celem ustalenia przyczyny hiperkalcemii, niezbędne jest
oznaczenie stężenia PTH w surowicy. Dotyczy to wszystkich
pacjentów, również z rozpoznaną chorobą nowotworową, ponieważ w tej grupie pacjentów częściej obserwuje się współwystępowanie PNP w porównaniu do zdrowej populacji [3,
19]. Często konieczna jest staranna diagnostyka w kierunku
choroby nowotworowej, wykluczenie nadczynności tarczycy,
czasem, przy podejrzeniu zatrucia witaminą D lub jej pozanerkowej syntezy, oznaczenie aktywności jej metabolitów (25OHD
i 1,25(OH)2D) w surowicy. Diagnostyka hiperkalcemii powinna
również uwzględniać ocenę utraty wapnia z moczem, stężenie
fosforu, potasu, fosfatazy zasadowej i parametrów wydolności
nerek. Pomocne mogą być także badania obrazowe: rtg i scyntygrafia kości, densytometria.
LECZENIE
Leczenie hiperkalcemii obejmuje postępowanie zmierzające
zarówno do obniżenia stężenia wapnia w surowicy, jak i leczenie
choroby podstawowej, prowadzącej do hiperkalcemii. Pierwszy
cel można osiągnąć poprzez wyrównanie wolemii, zwiększenie
wydalania wapnia z moczem, zmniejszenie resorpcji kostnej
308
WL 4 2013 308
09.12.2013 15:50
Hiperkalcemia
Tabela II. Metody leczenia hiperkalcemii.
Metoda
Dawkowanie
Początek
działania
Czas działania
Uwagi
Przetaczanie
0,9% NaCl + ew. diuretyki
pętlowe (niewydolność serca,
niewydolność nerek)
Nawodnienie,
wydalania Ca++ przez cewki
nerkowe
3-5 l/dobę, tak aby diureza wynosiła
100-150 ml/godz.
Godziny
Czas wlewu
Wymaga monitorowania stanu
nawodnienia i wydolności serca
Kalcytonina
resorpcji kości
wydalania Ca++
200 mg co 8-12 godz.
Kilka godzin
Kilka do klikunastu godzin
Zaczerwienienie twarzy, nudności
Skuteczna do 48 godz. (tachyfilaksja)
Bisfosfoniany
resorpcji kości, wbudowywanie
Ca++ w kość
Zolendronian (tylko przy eGFR>30
ml/min) 4 mg; pamidronian 60-90
mg iv - 2-4 godz
1-3 dni
2-4 tygodnie
Gorączka, bóle kości; rzadko
martwica szczęki
Glikokortyko-steroidy
(GKS)
wchłaniania jelitowego;
syntezy 1,25(OH)2D (chłoniaki,
choroby ziarnicze)
Prednison 40 mg/d
1-5 dni
2-4 tygodnie
Objawy uboczne GKS
PTH
Cinakalcet 60 mg p.os
1-3 dni
W czasie
leczenia
Nudności, wymioty
Usuwanie przez błonę
Kilka godzin
Od razu
W czasie
zabiegu
Monitorowanie innych elektrolitów
Kalcymimetyki
Hemodializa
lub/i zmniejszenie podaży wapnia i jego wchłaniania z przewodu
pokarmowego (tab. II).
Decyzję o włączeniu leczenia hipokalcemizującgo podejmuje się w oparciu o wysokość kalcemii i obecność objawów
klinicznych. Pacjenci skąpoobjawowi, z łagodną lub umiarkowaną hiperkalcemią zaadaptowani do tego zaburzenia, nie
wymagają podejmowania bardzo intensywnych działań. Zaleca
się u nich nawodnienie, podanie diuretyku pętlowego, a dalsze
leczenie uzależnia od przyczyny. Natomiast pacjenci z szybko
narastającą hiperkalcemią lub stężeniem wapnia przekraczającym 3,5 mmol/l (14 mg/dl), czyli z zagrażającym lub obecnym
przełomem hiperkalcemicznym, wymagają szybkiej i agresywnej interwencji [20].
Podstawą leczenia hiperkalcemii jest obfite nawodnienie,
mające na celu nie tylko uzupełnienie deficytu płynów, ale też
sforsowanie obfitej diurezy, w celu wydalenia jak największego
ładunku wapnia z moczem. Zaleca się podawanie soli fizjologicznej, gdyż powoduje ona zwiększenie nerkowego klirensu
wapnia, poprzez kompetycyjne hamowanie jego wchłaniania
zwrotnego w cewkach nerkowych przez sód [21]. Wlew prowadzi się początkowo z prędkością 200-300 ml/godzinę, tak by
uzyskać diurezę godzinową 100-150 ml. Należy starannie monitorować bilans płynów i stan pacjenta; w przypadku pojawienia
objawów przewodnienia czy niewydolności serca, konieczne
może być dodanie diuretyku pętlowego zwiększającego ładunek wydalanego wapnia. Diuretyk pętlowy może być wskazany
również w przypadku nieuzyskania satysfakcjonującej diurezy
[22]. Nie wolno natomiast podawać tiazydów, ze względu na
zatrzymywanie przez nie wapnia w ustroju.
Leczenie zmniejszające resorpcję kostną obejmuje podawanie kalcytoniny i bisfosfonianów. Kalcytonina hamuje aktywność osteoklastów, a dodatkowo zwiększa wydalanie wapnia
z moczem. W leczeniu hiperkalcemii stosuje się kalcytoninę
podawaną domięśniowo lub podskórnie; preparaty donosowe
w tym przypadku nie są skuteczne. Należy pamiętać, że jej efekt
terapeutyczny zwykle wygasa po 2-3 dobach stosowania, z powodu rozwoju tachyfilaksji [23, 24]. Bisfosfoniany, syntetyczne
analogi pirofosforanów, dzięki powinowactwu do kryształów
hydroksyapatytu, wbudowują się w kość w miejscach aktywnej
przemiany, czyniąc ją odporną na resorpcję, a jednocześnie hamują aktywność osteoklastów i, być może, ograniczają apoptozę
osteoblastów i osteocytów [25]. Bisfosfoniany są skutecznymi
lekami we wszystkich przypadkach hiperkalcemii związanej
z resorpcją kostną. Stosowane są zarówno do doraźnego obniżania kalcemii, jak i do zapobiegania wystąpienia lub nawrotu
tego zaburzenia u pacjentów z przerzutami nowotworowymi
do kości. Należy pamiętać, że maksymalny efekt ich działania
ujawnia się dopiero po ok. 48 godzinach. Podstawowymi parenteralnymi bisfosfonianiami stosowanymi w przypadkach hiperkalcemii są: pamidronian i zolendronian, rzadziej: ibandronian
i klodronian. Są one dość dobrze tolerowane; do najczęstszych
ich działań niepożądanych należą objawy grypopodobne, gorączka, odczyny w miejscu podania, hipokalcemia i hipofosfatemia. Rzadziej obserwuje się zapalenie błony naczyniowej
oka, upośledzenie funkcji nerek; opisywano również martwicę
kości szczęki [26, 27].
Ostatnio dużym zainteresowaniem cieszą się badania nad
blokowaniem osteolizy wywołanej PTHrP za pomocą ludzkich
przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw RANKL,
będącemu ligandem RANK (receptor aktywujący jądrowy
czynnik NF-kB) na powierzchni osteoklastów i prekursorów
osteoklastów [28]. System RANKL/RANK, aktywowany przez
PTHrP lub cytokiny, odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu
i aktywacji osteoklastów, stąd jego blokowanie stanowi obiecującą drogę w leczeniu hiperkalcemii spowodowanej nowotworami [29]. Jak wykazują najnowsze badania, denozumab, będący
ludzkim przeciwciałem przeciw RANKL wydaje się skuteczniej hamować resorpcję kostną niż bisfosfoniany, jednak jego
przydatność kliniczna w leczeniu hiperkalcemii nowotworowej
wymaga jeszcze szeroko zakrojonych badań klinicznych [30].
Lekami wspomagającymi leczenie hiperkalcemii są glikokortykosteroidy. Zmniejszają one wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego poprzez hamowanie syntezy aktywnej
postaci witaminy D (stąd ich zastosowanie w chorobach ziarniniakowych) oraz zwiększają wydalanie wapnia z moczem.
Efekt uzyskuje się po kilku dniach leczenia. Omawiając leczenie
309
WL 4 2013 309
09.12.2013 15:50
hiperkalcemii należy też wspomnieć o kalcymimetykach. Te
względnie nowe leki, poprzez uwrażliwianie receptora wapniowego (CaSR) zlokalizowanego m.in. na komórkach przytarczyc
na wapń, przyczyniają się do zmniejszenia sekrecji PTH i hamują aktywność i proliferację komórek przytarczyc. Kalcymimetyki są stosowane w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc
i raku tarczycy, nie są jednak standardową terapią w leczeniu
PNP, aczkolwiek dotychczasowe doświadczenie w tym zakresie
jest pozytywne [31-34].
Najpewniejszym sposobem szybkiego obniżenia stężenia
wapnia w surowicy jest hemodializa. Stosuje się ją w ciężkiej,
zagrażającej życiu hiperkalcemii oraz w hiperkalcemii towarzyszącej zaawansowanej niewydolności nerek.
PIŚMIENNICTWO
1. Praca zbiorowa: Interna Szczeklika. Med. Prakt., Kraków 2012, 2369-2370.
2. Inzucchi S.E.: Understanding hypercalcemia: Its metabolic basis, signs and symptoms. Postgrad.
Med. 2004, 115(4), 69-70.
3. Lafferty F.W.: Differential diagnosis of hypercalcemia. J. Bone Miner. Res. 1991, 6 (Suppl 2),
S51-S59.
4. Airaghi L., Pisano G., Pulixi E., Beneti R., Baldini M.: Unusual presentation in a case of primary
hyperparathyroidism. J. Res. Med. Sci. 2011, 16(8), 1078-1081.
5. Gurrado A., Piccinni G., Lissidini G., Di Fronzo P., Vittore F., Testini M.: Hypercalcaemic crisis due
to primary hyperparathyroidism - a systematic literature review and case report. Endokrynol.
Pol. 2012, 63 (6), 494-502.
6. Lumachi F., Brunello A., Roma A., Basso U.: Cancer-induced hypercalcemia. Anticancer Res.
2009, 29, 1551-1556.
7. Kremer R., Shustik C., Tabak T. i wsp.: Parathyroid hormone-related peptide in hematologic
malignancies. Am. J. Med.1996, 100(4), 406-411.
8. Rankin W., Grill V., Martin T.J.: Parathyroid hormone-related protein and hypercalcemia. Cancer
1997, 80(8), 1564-1571.
9. Esbrit P: Hypercalcemia of malignancy – new insights into an old syndrome. Clin. Lab. 2001,
47(1-2), 67-71.
10. Takahashi S., Hakuta M., Aiba K. i wsp.: Elevation of circulating plasma cytokines in cancer
patients with high plasma parathyroid hormone-related protein levels. Endocrine-Related
Cancer 2003, 10(3), 403-407.
11. Alikhan Z., Singh A.: Hyperthyroidism manifested as hipercalcemia. South Med. J. 1996, 89(10),
997-998.
12. Stewart A.F., Adler M., Byers C.M. i wsp.: Calcium homeostasis in immobilization: an example
of resorptive hypercalciuria. N. Engl. J. Med. 1982, 306(19), 1136-1140.
13. Akiyama H., Nakamura N., Nagasaka S. i wsp.: Hypercalcaemiaa due to all-trans retinoid acid.
Lancet 1992, 339(8788), 308-309.
14. Picolos M.K., LAvis V.R., Orlander P.R.: Milk-alkali syndrome is a major cause of hypercalcaemia
among non-end-stage renal disease (non-ESRD) inpatients. Clin. Endocrinol. 2005, 63(5), 566-576.
15. Jacobs T.P., Bilezikian J.P.: Clinical review: rare causes of hypercalcemia. J. Clin. Endocrinol. Metab.
2005, 90(11), 6316-6322.
16. Starker L.F., Bjorklund P., Theoharis C. i wsp.: Clinical and histopathological characteristic of
hyperparathyroidism – induced hypercalcemic crisis. World J. Surg. 2011, 35(2), 331-335.
17. Ziegler R.: Hypercalcemic crisis. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12(Suppl 17), S3-S9.
18. Edelson G.W., Kleerekoper M.: Hypercalcemic crisis. Med. Clin. North Am. 1995, 79(1), 79-92.
19. Body J.J.: Hypercalcemia of malignancy. Semin. Nephrol. 2004, 24(1), 48-54.
20. Bilezikian J.P.: Clinical review 51: management of hypercalcemia. J. Clin. Endocrinol. Metab.
1993, 77(6), 1445-1149.
21. Hosking D.J., Cowley A., Bucknall C.A.: Rehydratation in the treatment of severe hypercalcaemia.
Q. J. Med. 1981, 50(200), 473-481.
22. Bilezikian J.P.: Management of acute hypercalcemia. N. Engl. J. Med. 1992, 326(180), 1196-1203.
23. Wisneski L.A.: Salmon calcitonin in the acute management of hypercalcemia. Calcif Tissue Int.
1990, 46(Suppl), S26-30.
24. Fatemi S., Singer F.R., Rude R.K.: Effect of salmon calcitonin and etidronate on hypercalcemia of
malignancy. Calcif Tissue Int. 1992, 50(2), 107-109.
25. Drake M.T., Clarke B.L., Khosla S.: Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical
practice. Mayo Clin. Proc. 2008, 83(9), 1032-1045.
26. Berenson J.R.: Treatment of hypercalcemia of malignancy with bisphophonates. Semin. Oncol.
2002, 29(6 Suppl 21), 12-18.
27. Body J.J., Bartl R., Burckhardt P. i wsp.: Current use of bisphosphonates in oncology. International
Bone and Cancer Study Group. J. Clin. Oncol. 1998, 16(12), 3890-3899.
28. Tanaka S., Nakamura K., Takahasi N., Suda T.: Role of RANKL in physiological and pathological
bone resorption and therapeutics targeting the RANKL-RANK signaling system. Immun. Rev.
2005, 208, 30-49.
29. Morony S., Warmington K., Adamu S. i wsp.: The inhibition of RANKL causes greater suppression
of bone resorption and hypercalcemia compared with bisphosphonates in two models of humoral
hypercalcemia in malignancy. Endocrinology 2005, 146(8), 3235-3243.
30. Hu M.I., Glezerman I., Leboulleux S. i wsp.: Denosumab for patients with persistent or relapsed
hypercalcemia of malignancy despite recent bisphosphonate treatment. J. Natl. Cancer Inst.
2013, 105(18), 1417-1420.
31. Silverberg S.J., Rubin M.R., Faiman C. i wsp.: Cinacalcet hydrochloride reduces the serum calcium
concentration in inoperable parathyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92(10),
3803-3808.
32. Marcocci C., Chanson P., Shoback D., Bilezikian J. i wsp.: Cinacalcet reduces serum calcium
concentrations in patients with intractable primary hyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2009, 94(8), 2766-2772.
33. Rostoker G., Bellamy J., Janklewicz P.: Cinacalcet to prevent parathyrotoxic crises in hypercalcaemic
patients awaiting parathyroidectomy. BMJ Case Reports 2011, doi:10.1136.
34. Luque-Fernandez I., Garcia-Martin A., Luque-Pazos A.: Experience with cinacalcet in primary
hyperparathyroidism: results after 1 year of treatment. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2013,
4(3), 77-81.
Monika Wieliczko
tel. (22) 599-26-58, fax (22) 599-16-58
Przyjęto do druku:16.11.2013 r.
310
WL 4 2013 310
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Homeostaza magnezu
Magnesium homeostasis
STRESZCZENIE
Magnez jest drugim co do stężenia kationem w środowisku wewnątrzkomórkowym, gdzie bierze udział w różnych reakcjach, niezbędnych dla życia,
a szczególnie dla prawidłowego funkcjonowania układu nerwowo-mięśniowego, sercowo-naczyniowego i prawidłowego tworzenia kości. Gospodarka
magnezowa jest pod ścisłą kontrolą układu pokarmowego i nerek, a ponadto, tkanki kostnej, stanowiącej magazyn jonów magnezu. W artykule podsumowano pokrótce obecny stan wiedzy na temat homeostazy magnezu, w celu ułatwienia zrozumienia lekarzowi praktykowi podstawowych jej zaburzeń.
SŁOWA KLUCZOWE: magnez, tężyczka, transporter TRPM6, transport okołokomórkowy
ABSTRACT
Magnesium is the second most prevalent intracellular cation, which plays a critical role in many cellular processes, essential for life, especially for neuromuscular functioning, cardiovascular health and normal bone formation. Its homeostasis is tightly regulated by a dynamic interplay between intestinal
absorption and renal excretion. Additionally, it is controlled through the reservoir in bone tissue. This review summarizes shortly the current knowledge
of magnesium homeostasis important for the practitioner to better understand it’s disorders.
KEY WORDS: magnesium, tetany, TRPM6 transporter, paracellular transport
Wiad Lek 2013, 66 (4), 311-313
Magnez jest drugim co do stężenia kationem w środowisku
wewnątrzkomórkowym, gdzie bierze udział w różnych istotnych
reakcjach, m.in. związanych z wytwarzaniem energii, syntezą
białek i regulacji procesów transportowych [1]. Prawidłowa równowaga gospodarki magnezowej jest niezbędna dla sprawnego
przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, stąd zaburzenia w jej
zakresie mogą powodować objawy ze strony układu nerwowego, mięśniowo-szkieletowego oraz sercowo-naczyniowego.
Zawartość magnezu w ustroju dorosłego człowieka szacuje się
na ok. 1000 mmol, przy czym 1 mmol odpowiada 2,4 mg. Ok.
60-65% tego ładunku znajduje się w tkance kostnej wbudowane
w strukturę kryształów hydroksyapatytu; kość spełnia tu więc
rolę buforu dla magnezu, podobnie, jak w przypadku wapnia
[2]. Wyniki niektórych badań sugerują, że niedobór magnezu
może predysponować do rozwoju osteoporozy [3, 4]. Pozostała
część ustrojowych zasobów magnezu znajduje się wewnątrz komórek i – w mniejszym stopniu – w płynie pozakomórkowym.
Zawartość magnezu w surowicy stanowi 1% całkowitego jego
ładunku w ustroju, z czego 20-30% jest związana z białkami,
55-70% krąży w postaci zjonizowanej, a 5-15% w kompleksach
z różnymi anionami [5]. Zakres wartości prawidłowego stężenia
jonów magnezu w surowicy wynosi 0,7-1,2 mmol/l; jest ono
regulowane przez procesy: wchłaniania jelitowego, magazynowania w kości i reabsorpcji w nerkach [6].
Dorosły człowiek spożywa przeciętnie od 220-320 mg magnezu na dobę, co jest ilością o ok. 100 mg poniżej wartości
zalecanych, które wynoszą 320 i 420 mg, odpowiednio dla kobiet i mężczyzn [7]. Wpływa na to dieta, w której spożywamy
coraz więcej pokarmów przetworzonych i demineralizowanej
wody, a mało pokarmów bogatych w magnez, takich jak: zielone
warzywa, orzechy, nasiona i naturalne produkty zbożowe [5].
Zależnie od ustrojowych zasobów, 24-75% spożytego ładunku
magnezu jest wchłaniane w jelitach, przede wszystkim w jelicie
cienkim (bierny transport okołokomórkowy), ale także i w jelicie grubym, gdzie ma miejsce transport aktywny, za pomocą
białka transportowego TRPM6 (transient receptor potential
melastatin 6) [8, 9]. W stanach z odwróceniem wektora tego
gradientu (np. w czasie biegunki) magnez może być wydzielany do światła jelit [10]. Jelitowa absorpcja magnezu odbywa
się w dużej mierze w sposób okołokomorkowy, pod wpływem
gradientu wytworzonego przez aktywny transport sodu głównie
w jelicie cienkim [1].
Kluczową rolę w utrzymywaniu prawidłowych stężeń magnezu w surowicy odgrywają nerki. Ok. 80% krążącego ma-
311
WL 4 2013 311
09.12.2013 15:50
Ryc. 1. Losy magnezu w nefronie.
medulla kalium channel), hyperpolaryzując komórkę od strony
szczytowej. Powstający w ten sposób gradient elektrochemiczny stanowi siłę napędową kierującą strumień jonów magnezu
w kierunku śródmiąższowego płynu okołocewkowego.
W cewce dystalnej wchłanianie zwrotne magnezu ma charakter aktywny; jest to ta część nefronu, która ostatecznie decyduje o jego ładunku, wydalanym z moczem [14]. Nabłonek
cewki dystalnej, podobnie jak nabłonek jelita grubego, wyposażony jest w białko TRPM6, tworzące kanał magnezowy w błonie
szczytowej komórki [9, 15]. Na ekspresję lub zwiększenie aktywności tego białka wpływa szereg czynników, które w ten sposób
mogą sprzyjać zaburzeniom homeostazy magnezu, aczkolwiek
rola wielu z nich nie została ostatecznie udowodniona. Mogą
one działać albo poprzez hamowanie reabsorpcji i zwiększanie
jego wydalania z moczem (m.in. nadmiar magnezu, kwasica,
inhibitory kalcyneuryny i – lokalnie – białko RACK1, będące
receptorem dla aktywowanej C-kinazy 1) lub – odwrotnie –
zwiększając wchłanianie zwrotne magnezu z zatrzymywaniem
jego jonów w ustroju (zasadowica, amylorid, 17-beta-estradiol,
a lokalnie nabłonkowy czynnik wzrostu – EGF) [13-18]. Sugerowano też wpływ na TRPM6 innych hormonów (insulina,
PTH, 1,25(OH)2D, kalcytonina, prostaglandyna E2, glukagon
i wazopresyna), jednak ich udział w regulacji tego białka nie
został potwierdzony [19]. Droga, jaką jony magnezu opuszczają
komórkę nie została jeszcze poznana.
HOMEOSTAZA MAGNEZU
A HOMEOSTAZA WAPNIA
Ryc. 2. Transport magnezu w komórce nabłonka w grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego.
gnezu ulega przesączeniu w kłębuszku, z czego ok. 10-25% jest
wchłaniane zwrotnie w cewce proksymalnej, 60-70% w grubej
części ramienia wstępującego pętli Henlego, a ok. 5-10% w cewce dystalnej (ryc. 1) [6]. Zależnie od stanu gospodarki magnezowej, z moczem wydalane jest od 1 do 5% przesączonego
ładunku magnezu [11]. Na uwagę zasługuje tu interesujący i nie
do końca poznany mechanizm reabsorpcji magnezu w grubym
ramieniu wstępującym pętli Henlego (ryc. 2). Odbywa się on
w sposób bierny drogą okołokomórkową, czyli poprzez tzw.
połączenia ścisłe (tight junctions) pomiędzy komórkami, dzięki
gradientowi elektrochemicznemu pomiędzy dwoma biegunami
komórki nabłonka: szczytowym (luminalnym) i podstawno-bocznym. W szczytowej błonie komórkowej działa znany od
dawna kotransporter sodowo-potasowo-dwuchlorkowy Na+/
K+/2Cl- (NKCC2), a w błonie podstawno-bocznej, również
znana od dawna pompa sodowo-potasowa (Na+K+ATP-aza)
[12]. Elektrogenna Na+K+ATP-aza generuje ujemny potencjał
i zmniejsza śródkomórkowe stężenie sodu, co aktywuje wymianę jonów przez transporter NKCC2 [13]. Jednakże jon potasu
wraca do moczu przez kanał potasowy ROMK (renal outer
Uważa się, że homeostaza magnezu i homestaza wapnia są ze
sobą dość ściśle powiązane, m.in poprzez ich regulację hormonalną (przede wszystkim przez PTH i witaminę D). Niektóre
badania sugerują udział PTH i 1,25(OH)2D w procesie jelitowego
wchłaniania magnezu, aczkolwiek istnieją na ten temat kontrowersje, zwłaszcza dotyczące wpływu 1,25(OH)2D na ekspresję
TRPM6 [20-22]. Badania Fuity i wsp. sugerują, że kalcytriol
może natomiast brać udział w regulacji okołokomórkowego
transportu magnezu, poprzez działanie na klaudynę 2 i 12 [23].
Wpływu 1,25(OH)2D na ekspresję TRPM6 w cewkach nerkowych również nie udało się potwierdzić [22].
Z kolei niedobór magnezu może istotnie przyczyniać się
do niedoboru 1,25(OH)2D3. Magnez jest bowiem kofaktorem
poszczególnych etapów metabolizmu witaminy D: jej wiązania
z białkiem transportowym, jej konwersji w wątrobie do 25-OH-D
i w końcu w nerkach do postaci aktywnego hormonu pod
wpływem nerkowej 1-alfa-hydroksylazy [24]. Ostatnio, Deng
i wsp. potwierdzili, że zwiększona podaż magnezu w diecie
lub w postaci tabletek istotnie zmniejsza ryzyko niedoboru
witaminy D [25].
Zmiany w obrębie gospodarki magnezowej mogą powodować istotne zaburzenia homeostazy wapnia. Wykazano, że
ograniczenie podaży magnezu w diecie, prowadzi do zmniejszenia wydalania zarówno magnezu, jak i wapnia [15]. Wydaje się,
że istotną rolę w ustrojowej gospodarce tymi jonami odgrywa
receptor dla wapnia CaSR (calcium-sensing receptor). Jest on
umiejscowiony praktycznie we wszystkich częściach nefronu.
W grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego aktywacja
znajdującego się w błonie podstawno-bocznej CaSR (ryc. 2)
hamuje działanie transportera NKCC2 i kanału potasowego
312
WL 4 2013 312
09.12.2013 15:50
Homeostaza magnezu
ROMK [26, 27]. Odpowiadają one za recyrkulacię potasu przez
błonę szczytową komórki i wytwarzanie potencjału elektrochemicznego, będącego siłą napędową dla okołokomórkowego
biernego transportu magnezu i wapnia [28], toteż ich inaktywacja prowadzi do zwiększenia wydalania tych jonów z moczem. Dodatkowo, sygnał wysłany z CaSR hamuje fosforylację
klaudyny 16, białka, które po procesie fosforylacji lokalizuje się
w połączeniach ścisłych i ułatwia okołokomórkowy transport
jonów. W ten sposób, zahamowanie fosforylacji klaudyny 16
przyczynia się do dalszego zmniejszenia reabsorpcji magnezu
i wapnia [29].
PIŚMIENNICTWO
1. Alexander R.T., Hoenderop J.G., Bindels R.J.: Molecular determinants of magnesium homeostasis:
insights from human disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19(8), 1451.
2. Wallach S.: Effects of magnesium on skeletal metabolism. Magnes Trace Elem. 1990, 9(1), 1-14.
3. Gür A., Colpan L., Nas K. i wsp.: The role of trace minerals in the pathogenesis of postmenopausal
osteoporosis and a new effect of calcitonin. J. Bone Miner. Metab. 2002, 20(1), 39-43.
4. Rude R.K., Gruber H.E., Wei L.Y., Frausto A., Mills B.G.: Magnesium deficiency: effect on bone and
mineral metabolism in the mouse. Calcif. Tissue Int. 2003, 72(1), 32-41.
5. Jahnen-Dechent W., Ketteler M.: Magnesium basic. Clin. Kidney J. 2012, 5(Suppl 1), i3-i14.
6. Quamme G.A.: Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am. J. Physiol.
1989, 256(2), F197.
7. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes of the Food and
Nutrition Board of the Institute of Medicine. Dietary reference intakes for calcium, phosphorus,
magnesium, vitamin D and fluoride. Washington: National Academies Press, 1997.
8. Schweigel M., Martens H.: Magnesium transport in the gastrointestinal tract. Front Biosci.
2000, 5, D666-D677.
9. Groenestege W.M., Hoenderop J.G., van den Heuvel L., Knoers N., Bindels R.J.: The epithelial
Mg2+ channel transient receptor potential melastatin 6 is regulated by dietary Mg2+ content
and estrogens. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17(4), 1035-1043.
10. Fine K.D., Santa Ana C.A., Porter J.L., Fordtran J.S.: Intestinal absorption of magnesium from food
and supplements. J. Clin. Invest. 1991, 88(2), 396-402.
11. Sutton R.A., Domrongkitchaiporn S.: Abnormal renal magnesium handling. Miner. Electrolyte
Metab. 1993, 19(4-5), 232-240.
12. Greger R.: Ion transport mechanisms in thick ascending limb of Henle’s loop of mammalian
nephron. Physiol. Rev. 1985, 65(3), 760-797.
13. de Rouffignac C., Quamme G.: Renal magnesium handling and its hormonal control. Physiol.
Rev. 1994, 74(2), 305-322.
14. Dai L.J., Ritchie G., Kerstan D., Kang H.S., Cole D.E., Quamme G.A.: Magnesium transport in the
renal distal convoluted tubule. Physiol. Rev. 2001, 81(1), 51-84.
15. Voets T., Nilius B., Hoefs S. i wsp.: TRPM6 forms the Mg2+ influx channel involved in intestinal
and renal Mg2+ absorption. J. Biol. Chem. 2004, 279(1), 19-25.
16. Nijenhuis T., Hoenderop J.G., Bindels R.J.: Downregulation of Ca(2+) and Mg(2+) transport
proteins in the kidney explains tacrolimus (FK506)-induced hypercalciuria and hypomagnesemia.
J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15(3), 549-557.
17. Nijenhuis T., Vallon V., van der Kemp A.W., Loffing J., Hoenderop J.G., Bindels R.J.: Enhanced
passive Ca2+ reabsorption and reduced Mg2+ channel abundance explains thiazide-induced
hypocalciuria and hypomagnesemia. J. Clin. Invest. 2005, 115(6), 1651-1658.
18. Nijenhuis T., Renkema K.Y., Hoenderop J.G., Bindels R.J.: Acid-base status determines the renal
expression of Ca2+ and Mg2+ transport proteins. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17(3), 617-626.
19. Cao G., Hoenderop J.G.J., Bindels R.J.M.: Insight into the molecular regulation of the epithelial
magnesium channel TRPM6. Current Opin. Nephrol. Hypertens. 2008, 17, 373-378.
20. Schmulen A.C., Lerman M., Pak C.Y. i wsp.: Effect of 1,25-(OH)2D3 on jejunal absorption of
magnesium in patients with chronic renal disease. Am. J. Physiol. 1980, 238, G349-G352.
21. Swaminathan R.: Magnesium metabolism and its disorders. Clin. Biochem. Rev. 2003, 24(2),
47-66.
22. de Baaij J.H.F., Hoedenderop J.G.J., Bindels R.J.M.: Regulation of magnesium balance: lessons
learned from human genetic disease. Clin. Kidney J. 2012, 5 (Suppl 1), i15-i24.
23. Fujita H., Sugimoto K., Inatomi S. i wsp.: Tight junction proteins claudin-2 and -12 are critical for
vitamin D-dependent Ca2+ absorption between enterocytes. Mol. Biol. Cell 2008, 19, 1912-1921.
24. Zittermann A.: Magnesium deficit ? overlooked cause of low vitamin D status? BMC Med. 2013,
11, 229; E-pub 24 Oct.
25. Deng X., Song Y., Manson J.E. i wsp.: Magnesium, vitamin D status and mortality: results from
US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001 to 2006 and NHANES III.
BMC Med 2013, 11, 187, E-pub 24 Oct.
26. Vezzoli G., Terranegra A., Rainone F. i wsp.: Calcium-sensing receptor and calcium kidney stones.
J. Transl. Med. 2011, 9, 201; E-pub Nov 22.
27. van Angelen A.A., San-Cristobal P., Pulskens W.P., Hoederop J.G., Bindels R.J.: The impact of
dietary magnesium restriction on magnesiotropic and calciotropic genes. Nephrol. Dial. Transplant. 2013, Epub Oct 3.
28. Gamba G., Friedman P.A.F.: Thick ascending limb: the Na+:K+:2Cl- cotransporter, NKCC2, and
the calcium-sensing receptor, CaSR. Eur. J. Physiol. 2009, 458(1), 61-76.
29. Ikari A., Okude C., Sawada H. i wsp.: Activation of a polyvalent cation-sensing receptor decreases
magnesium transport via claudin-16. Bioch. Bioph. Acta 2008, 1778(1), 283-290.
Mariusz Mieczkowski
tel. (22) 599-26-58, fax (22) 599-16-58
313
WL 4 2013 313
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Magnesium homeostasis disorders: hypomagnesemia
STRESZCZENIE
W warunkach fizjologicznych magnez odgrywa istotną rolę w tworzeniu kości, przewodnictwie nerwowo-mięśniowym oraz kurczliwości mięśni, a zaburzenia w obrębie jego homeostazy mogą mieć poważne konsekwencje. Niedobór magnezu i jego obniżone stężenie w surowicy są częstym i w wielu
przypadkach nierozpoznawanym problemem. Powodują one różne objawy i często wpływają również na homeostazę innych kationów. W pracy omówiono
najczęstsze przyczyny, obraz kliniczny oraz zasady leczenia hipomagnezemii i niedoboru magnezu.
SŁOWA KLUCZOWE: magnez, tężyczka, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, hipomagnezemia
ABSTRACT
Physiologically, magnesium plays an essential role in bone formation, neuromuscular stability and muscle contraction, and the consequences of its altered
homeostasis may be serious. Magnesium deficiency and hypomagnesemia are common and under-recognized problems, which can cause a variety of
symptoms and can also affect the other cations metabolism. In this review causes, clinical picture and management of hypomagnesemia and magnesium
deficiency are discussed.
KEY WORDS: magnesium, tetany, neuromuscular conductivity, hypomagnesemia
Wiad Lek 2013, 66 (4), 314-316
Mianem hipomagnezemii określamy stężenie magnezu
w surowicy poniżej 0,7 mmol/l. Hipomagnezemia występuje u ok. 10 do kilkunastu procent hospitalizowanych, przy
czym u pacjentów w oddziałach intensywnej terapii, ten odsetek może wynosić nawet 60%. Często pojęcia niedoboru
magnezu i hipomagnezemii używane są zamiennie, nie jest
to jednak uzasadnione, gdyż tylko niewielka ilość magnezu
(ok. 16%) stanowi dobrze wymienialną pulę i w przypadku
ogólnoustrojowego jego niedoboru, możemy mieć zarówno
obniżone, jak i prawidłowe stężenie magnezu w surowicy. Ma to
ważne implikacje praktyczne, gdyż przy podejrzeniu niedoboru
magnezu w określonych sytuacjach (np. w złośliwej arytmii komorowej), stwierdzenie prawidłowych jego wartości nie zwalnia
nas z konieczności suplementacji tego pierwiastka.
PRZYCZYNY HIPOMAGNEZEMII
Najczęstsze przyczyny niedoboru magnezu wymieniono w tabeli I.
Czasem współistnieje kilka z wymienionych mechanizmów.
Np. powszechnie stosowane inhibitory pompy protonowej (IPP)
stosunkowo często prowadzą do hipomagnezemii, wskutek upośledzenia wchłaniania magnezu z przewodu pokarmowego,
zwłaszcza u osób przyjmujących jednocześnie leki zwiększające
utratę magnezu moczem. Stąd FDA w 2011 roku wydała oświadczenie zalecające kontrolę stężenia magnezu w surowicy przed
rozpoczęciem terapii IPP i w trakcie jej trwania.
Zaskakująca jest natomiast niezbyt duża liczba badań weryfikujących popularny pogląd, dotyczący wpływu przewlekłego
spożywania kawy na homeostazę magnezu. W większości zestawień, obejmujących przyczyny hipomagnezemii, nie ma na ten
temat wzmianki. Są jednak badania, z których wynika, że duże
spożycie kawy (≥4 filiżanek=≥300 mg kofeiny) oraz napojów
zawierających duże dawki kofeiny wywiera nie tylko efekt diuretyczny, ale również wiąże się z istotnym zwiększeniem wydalania
jonów wapnia i magnezu [1-4]. Sugeruje się, że wynika to przede
wszystkim z hamowania transportu sodu w cewce proksymalnej
przez metyloksantyny, spowodowanego ich działaniem antagonizującym receptory dla adenozyny [5]. Potwierdzenie tych
sugestii, podobnie jak i wyjaśnienie ew. wpływu metyloksantyn
na dystalne części nefronu, wymaga dalszych badań.
Hipomagnezemia jako izolowane zaburzenie występuje bardzo rzadko, w większości przypadków towarzyszy jej hipokaliemia (ze względu na podobne przyczyny obu tych zaburzeń),
a w ok. 1/2 przypadków także hipokalcemia. Współwystępowanie hipomagnezemii i nadmiernej utraty magnezu z mo-
314
WL 4 2013 314
09.12.2013 15:50
Tabela I. Najczęstsze przyczyny niedoboru magnezu.
Mechanizm
Przyczyny
Niedostateczna
podaż
Niedobory pokarmowe, nadużywanie alkoholu, stany i choroby
prowadzące do wyniszczenia, zespoły złego wchłaniania
Nadmierna utrata
przez przewód pokarmowy
Przewlekłe biegunki, choroby zapalne jelit, leki przeczyszczające,
inhibitory pompy protonowej, zespół krótkiego jelita, rodzinna
hipomagnezemia związana z wtórną hipokalcemią
Nadmierna utrata
z moczem
Leki moczopędne, duże dawki kofeiny, uszkodzenie cewek nerkowych przez nefrotoksyny, takie jak: aminoglikozydy, amfoterycyna,
inhibitory kalcyneuryny, pentamidyna, foskarnet, cisplatyna,
karboplatyna, ifosfamid, cetuksymab (przeciwciało przeciw nabłonkowemu czynnikowi wzrostu - EGF), stany poliurii, defekty cewkowe
(m.in. zespół Gitelmana)
Nadmierna utrata
przez skórę
Masywne poty, oparzenia
Inne straty
Do trzeciej przestrzeni np. w ostrym zapaleniu trzustki, niedrożności jelit
Redystrybucja
Zespół głodnych kości
czem przekraczającej 12-15 mg/24 h sugeruje defekt cewkowy.
Przykładem takiego, genetycznie uwarunkowanego defektu
jest rzadko spotykany, dziedziczony w sposób autosomalnie
recesywny, zespół Gitelmana [6]. Jest to nefropatia z gubieniem sodu, spowodowana mutacjami genu, kodującego tiazydo-wrażliwy kotransporter Na+Cl- (NCC). Zespół Gitelmana
należy podejrzewać u osób z obniżonym poziomem potasu
i magnezu w surowicy krwi, zasadowicą metaboliczną, zwiększoną aktywnością reninową osocza i prawidłowym ciśnieniem
tętniczym (lub niedociśnieniem).
Utratę magnezu z moczem możemy ocenić na podstawie
dobowej zbiórki moczu lub oznaczając tzw. frakcyjne wydalanie
magnezu z moczem (FEMg):
FEMg = UMg x Pcr / 0,7 x PMg x Ucr
gdzie PMg − stężenie całkowitego Mg w surowicy, Pcr − stężenie kreatyniny w surowicy, Ucr − stężenie kreatyniny w moczu,
UMg − stężenia magnezu w moczu. Wartości FEMg powyżej 2%
świadczy o nadmiernej utracie magnezu z moczem [7].
OBJAWY HIPOMAGNEZEMII
Objawy hipomagnezemii są bardzo nietypowe i często przypominają tężyczkę spotykaną w hipokalcemii. Najczęściej można
je podzielić na:
– objawy nerwowo-mięśniowe (drżenia, parestezje, tężyczka, mioklonie, osłabienie mięśni, odrętwienie, dodatnie
objawy tężyczki utajonej),
– objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego (zaburzenia rytmu serca, nadwrażliwość na glikozydy naparstnicy, skurcz naczyń wieńcowych, mózgowych, trzewnych,
jako ekwiwalent tężyczki, nadciśnienie tętnicze),
– objawy neurologiczne (zaburzenia nastroju, splątanie,
drgawki, oczopląs, zawroty głowy, śpiączka),
– inne (hemoliza, osteomalacja, kamica układu moczowego).
Zmiany w badaniu EKG
Często są one niecharakterystyczne – może to być poszerzenie zespołu QRS, wydłużenie odstępu QT i poszerzenie
załamka T, ze zwiększeniem jego woltażu. Hipomagnezemia
sprzyja nadkomorowym i komorowym zaburzeniom rytmu:
od łagodnych ekstrasystolii, poprzez częstoskurcze nadkomorowe, migotanie/trzepotanie przedsionków po złośliwą
arytmię komorową: częstoskurcze komorowe, a nawet migotanie komór. Charakterystycznym dla niedoboru magnezu jest wielokształtny częstoskurcz komorowy typu torsade
de pointes. Aktualne wytyczne American Heart Association
zalecają w przypadku jego wystąpienia podawanie iv siarczanu magnezu, niezależnie od obecności hipomagnezemii,
podobnie jak w leczeniu opornego na defibrylację migotania
komór [8].
Proarytmiczny wpływ hipomagnezemii nie jest jednakowy
w całej populacji. Wykazano, że najbardziej zagrożeni arytmią
komorową są chorzy z chorobą wieńcową, zwłaszcza w ostrej
fazie zawału mięśnia sercowego, niewydolnością serca oraz
poddawani zabiegom pomostowania aortalno-wieńcowego
[9]. Natomiast wyniki badania Framingham Heart Study wykazują, że w odróżnieniu od komorowych zaburzeń rytmu,
hipomagnezemia sprzyja występowaniu migotania przedsionków w populacji ogólnej, niezależnie od obecności innej
choroby serca [10]. Istnieją też doniesienia wiążące niedobór
magnezu z częstszym występowaniem udaru mózgu, choroby
wieńcowej, nadciśnienia tętniczego czy astmy oskrzelowej
[11-14]. Częste występowanie hipomagnezemii w oddziałach intensywnej opieki wiąże się z większą śmiertelnością
[15]. W jednym z badań wykazano, że hipomagnezemia przy
przyjęciu do OIT wiąże się z 2-krotnie wyższą śmiertelnością
w stosunku do chorych z prawidłowym stężeniem magnezu
[16]. Obniżone stężenia magnezu okazały się również istotnym czynnikiem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn u chorych przewlekle hemodializowanych [17].
LECZENIE HIPOMAGNEZEMII
W łagodnej hipomagnezemii, u osób z prawidłowym jego
wchłanianiem zaleca się dietę bogatą w magnez oraz suplementację doustną. Najczęściej podaje się chlorek lub siarczan
magnezu, gdyż inne preparaty, takie jak tlenek, cytrynian,
wodorotlenek, glukonian lub mleczan mogą przyczyniać się do
zasadowicy metabolicznej. Preparaty o powolnym uwalnianiu,
ze względu na przedłużony, stopniowy proces wchłaniania
magnezu, mogą wiązać się z mniejszymi jego stratami przez
nerki. Autorzy nie znaleźli natomiast wiarygodnych badań,
uzasadniających przewagę stosowania preparatów magnezu
w połączeniu z witaminą B6 nad innymi preparatami pod
względem biodostępności magnezu i tempa korekcji hipomagnezemii.
Wszystkie preparaty soli magnezu mogą powodować biegunki, co zresztą wykorzystywane jest do produkcji leków
przeczyszczających. W niektórych przypadkach (zaburzenia
wchłaniania, nietolerancja doustnych preparatów) konieczne
może być dożylne uzupełnianie niedoboru (siarczan magnezu).
Korekty wymagają również często współistniejące z hipomagnezemią inne zaburzenia elektrolitowe.
W ciężkiej lub objawowej hipomagnezemii zaleca się podanie 8-16 mmol siarczanu magnezu rozpuszczonego w roztworze
glukozy w ciągu kilkunastu minut, a następnie ciągły wlew np.
40 mmol MgSO4 w 500 ml przez około 5 godzin [18].
315
WL 4 2013 315
09.12.2013 15:50
PIŚMIENNICTWO
1. Bergman E.A., Massey L.K., Wise K.J., Sherrard D.J.: Effects of dietary caffeine on renal handling
of minerals in adult women. Life Sci. 1990, 47(6), 557-564.
2. Kynast-Gales S.A., Massey L.K.: Effect of caffeine on circadian excretion of urinary calcium and
magnesium. J. Am. Coll. Nutr. 1994, 13(5), 467-472.
3. Riesenhuber A., Boehm M., Posch M., Aufricht C.: Diuretic potential of energy drinks. Amino
Acids. 2006, 31, 81-83.
4. Osswald H., Schnermann J.: Methylxanthines and the kidney. Handb. Exp. Pharmacol. 2011,
200, 391-412.
5. Rieg T., Steigele H., Schnermann J., Richter K., Osswald H., Vallon V.: Requirement of intact
adenosine A1 receptors for the diuretic and natriuretic action of the methylxanthines theophylline
and caffeine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313, 403-409.
6. Nakhoul F., Nakhoul N., Dorman E., Berger L., Skorecki K., Magen D.: Gitelman’s syndrome:
a pathophysiological and clinical update. Endocrine. 2012, 41(1), 53-57.
7. Elisaf M., Panteli K., Theodorou J., i wsp.: Fractional excretion of magnesium in normal subjects
and in patients with hypomagnesemia. Magnes Res. 1997, 10(4), 315-320.
8. Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W. i wsp:. ACC/AHA guidelines for the management of
patients with ST-elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2004,
44(3), E1-E211.
9. Chakaraborti S., Chakraborti T., Mandal M., Mandal A., Da S., Ghosh S.: Protective role of
magnesium in cardiovascular diseases: a review. Mol. and Cell. Miochem. 2002, 238(1-2),
163-179.
10. Khan A.M., Lubitz S.A., Sullivan L.M. i wsp.: Low serum magnesium and the development of
atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. Circulation. 2013, 127(1), 33-38.
11. Sueda S., Fukuda H., Watanabe K. i wsp.: Magnesium deficiency in patients with recent myocardial
infarction and provoked coronary artery spasm. Jpn. Cir. J. 2001, 65(7), 643-648.
12. Muir K.W., Lees K.R.: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial of intravenous
magnesium sulfate in acute stroke. Stroke 1995, 26, 1183-1188.
13. Touyz R.M.: Role of magnesium in the pathogenesis of hypertension. Mol. Asp. Med. 2003,
24(1-3), 107-136.
14. Blitz M., Blitz S., Hughes R. i wsp.: Aerosolized magnesium sulfate for acute asthma: a systematic
review. Chest. 2005, 128(1), 337-344.
15. Soliman H.M., Mercan D., Lobo S.S.M. i wsp.: Development of ionized hypomagnesemia is
associated with higher mortality rates. Crit. Care Med. 2003, 31(4), 1082-1087.
16. Rubeiz G.J., Thill-Baharozian M., Hardie D., Carlson R.W.: Association of hypomagnesemia and
mortality in acutely ill medical patients. Crit. Care Med. 1993, 21(2), 203-209.
17. Sakaguchi Y., Fujii, Shoji T., Hayashi T., Rakugi H., Isaka Y.: Hypomagnesemia is a significant predictor of cardiovascular and non-cardiovascular mortality in patients undergoing hemodialysis.
Kidney International 2013, E-pub 28 Aug.
18. Kokot F.: Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii.
Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2005. ISBN 83-200-3109-05.
ADRES DO KORESPONDENCJI
Mariusz Mieczkowski
Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych WUM
tel. (22) 599-26-58, fax (22) 599-16-58
316
WL 4 2013 316
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Zaburzenia homeostazy magnezu: hipermagnezemia
Magnesium homeostasis disorders: hypermagnesemia
STRESZCZENIE
Hipermagnezemię rozpoznajemy, gdy stężenie magnezu całkowitego w surowicy przekracza wartość 1,2 mmol/l. Jest ona spotykana znacznie rzadziej
niż hipomagnezemia, aczkolwiek może stwarzać również zagrożenie życia. W pracy omówiono krótko najczęstsze przyczyny, obraz kliniczny oraz zasady
leczenia tego zaburzenia.
SŁOWA KLUCZOWE: magnez, hipermagnezemia, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, leki przeczyszczające
ABSTRACT
Hypermagnesemia, defined as a plasma total magnesium concentration greater than 1.2 mmol/l, is much less common than hypomagnesemia, however
it may be also life-threatening. In this review causes, clinical presentation and treatment of hypermagnesemia is shortly reviewed.
KEY WORDS: magnesium, hypermagnesemia, neuromuscular conductivity, laxatives
Wiad Lek 2013, 66 (4), 317-318
Hipermagnezemię rozpoznajemy, gdy stężenie magnezu całkowitego w surowicy przekracza wartość 1,2 mmol/l. Jest ona
znacznie rzadziej spotykanym zaburzeniem niż hipomagnezemia, co wynika z dużej zdolności cewek nerkowych do szybkich zmian we wchłanianiu zwrotnym jonów magnezu, z jego
zahamowaniem do wartości minimalnych włącznie. Jednakże,
zaburzenie to może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta.
Szacuje się, że hipermagnezemię stwierdza się u 10-15% chorych
hospitalizowanych, przeważnie współistnieje ona z upośledzeniem czynności nerek [1].
PRZYCZYNY HIPERMAGNEZEMII
Do rozwoju hipermagnezemii dochodzi najczęściej w dwóch
sytuacjach. Pierwszą z nich jest niewydolność nerek w przebiegu albo zaawansowanych stadiów przewlekłej choroby nerek,
albo ostrego ich uszkodzenia, przy czym, aby doszło do retencji
jonów magnezu, przesączanie kłębuszkowe (GFR) musi zmniejszyć się do wartości <20 ml/min/1,73 m2. Drugą przyczyną hipermagnezemii może być nadmierna podaż jonów magnezowych, dożylna lub doustna, także w postaci stosowanych leków
przeczyszczających, wlewek doodbytniczych lub preparatów
zobojętniających kwas solny, zawierających magnez [2-5]. Oczywiście, skojarzenie obu tych przyczyn znacznie zwiększa ryzyko
rozwoju hipermagnezemii. Wyskida i wsp. stwierdzili stężenia
magnezu >1,5 mmol/l u 17% spośród 101 chorych, przewlekle
hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek
[6]. W tej grupie dobowa podaż magnezu była o 32% większa
niż u pozostałych badanych. Autorzy stwierdzili też wysoką
korelację (r=0,87), pomiędzy dobowym poborem magnezu
a obecnością hipermagnezemii.
Z kolei, u osób przyjmujących związki magnezu doustnie
lub doodbytniczo, ryzyko wzrostu stężenia magnezu może
zwiększać obecność zaburzeń jelitowych, takich jak: zaostrzenie
choroby wrzodowej, zapalenie żołądka, zapalenie jelita grubego
czy perforacja jelit, poprzez nasilanie jego wchłaniania [7].
Rzadszymi przyczynami hipermagnezemii są zaburzenia
endokrynologiczne (nadczynność przytarczyc, niedoczynność
nadnerczy), zespół lizy guza, rodzinna hipokalciuryczna hiperkalcemia, cukrzycowa kwasica ketonowa czy leczenie litem
[8-11].
OBJAWY I ROZPOZNAWANIE
HIPERMAGNEZEMII
Najczęściej spotykaną postacią jest łagodna, bezobjawowa hipermagnezemia ze stężeniami magnezu nieprzekraczającymi
1,5 mmol/l. Jednym z pierwszych symptomów toksycznego
wpływu magnezu jest hipotonia. Przy stężeniach >2 mmol/l
mogą pojawić się objawy ze strony dwóch układów: nerwowo-mięśniowego (częściej) i sercowo-naczyniowego. Mogą one
wynikać także z hipokalcemii, gdyż wysokie stężenie jonów ma-
317
WL 4 2013 317
09.12.2013 15:50
gnezu hamuje sekrecję parathormonu (PTH) przez przytarczyce
[12]. Przy stężeniach magnezu 2-3 mmol/l mogą występować:
nudności, bóle głowy, senność i osłabienie głębokich odruchów
ścięgnistych. Przy wartościach 3-5 mmol/l poza sennością, objawową hipokalcemią i zanikiem odruchów ścięgnistych, nasila
się hipotonia, pojawia bradykardia i zmiany w EKG, do których
należą: wydłużenie odstępu PQ, czasu trwania zespołu QRS
i odstępu QT.
Wartości powyżej 5 mmol/l są stanem bezpośredniego zagrożenia życia. Prowadzą do głębokich zaburzeń w przewodnictwie nerwowo-mięśniowym, przypominających zatrucie kurarą
z porażeniem mięśni, w tym mięśni oddechowych, a także do
nasilenia zaburzeń przewodnictwa serca, z blokami odnóg
pęczka Hisa, blokiem całkowitym, aż po asystolię.
Ze względu na to, że w wielu szpitalach badanie stężenia
magnezu nie należy do tzw. rutynowych badań, zaburzenie
to może pozostać nierozpoznane, mimo obecności objawów.
Dlatego należy je zawsze rozważyć u osób starszych, u których pojawia się hipotonia, bradykardia, osłabienie odruchów
ścięgnistych i zaburzenia oddychania, zwłaszcza gdy mają oni
niewydolność nerek lub zaburzenia motoryki jelit.
LECZENIE HIPERMAGNEZEMII
Leczenie hipermagnezemii jest uzależnione od obecności objawów, stężenia magnezu w surowicy oraz czynności nerek. Aby
zapobiec temu powikłaniu, w razie konieczności uzupełniania
niedoborów magnezu w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek (GFR<45 ml/min/1,73 m2) konieczne jest codzienne
monitorowanie jego stężenia.
Przy wyborze leczenia kluczowe znaczenie ma ocena czynności nerek. W przypadku, gdy przyczyną hipermagnezemii jest
nadmierna podaż magnezu, a czynność nerek jest prawidłowa,
wystarczy odstawienie jego preparatów. Przy bardziej nasilonej hipermagnezemii, można podać płyny i diuretyki pętlowe w celu zwiększenia utraty magnezu z moczem. Działanie
antagonistyczne dla jonów magnezowych mają jony wapnia.
Wlew 100-200 mg chlorku lub glukonianu wapnia przez ok.
10 min. może być przydatny do opanowania objawowej hipermagnezemii [13]. Jeśli mamy do czynienia z niewielkiego lub
umiarkowanego stopnia niewydolnością nerek i zachowaną
diurezą, po podaniu preparatu wapnia, można podjąć próbę
zastosowania wlewów roztworów soli fizjologicznej i furosemidu iv. Natomiast pacjenci z zaawansowaną przewlekłą chorobą
nerek (stadium 5) lub z ostrym ich uszkodzeniem i objawową
hipermagnezemią zwykle wymagają leczenia hemodializami
z użyciem niskomagnezowego płynu dializacyjnego (przy
płynie bezmagnezowym istnieje ryzyko zbyt gwałtownego
i głębokiego spadku stężenia magnezu z objawami tężyczki).
Zwykle wystarcza jeden zabieg hemodializy.
W profilaktyce hipermagnezemii istotne znaczenie ma monitorowanie stężenia magnezu u osób z czynnikami ryzyka
rozwoju tego zaburzenia, przyjmujących preparaty magnezu.
U osób starszych, z niewydolnością nerek należy zachować
ostrożność przy stosowaniu leków przeczyszczających zawierających magnez.
PIŚMIENNICTWO
1. Yu A.S.L., Gupta A.: Causes and treatment of hypermagnesemia. UpToDate – May 28, 2013.
2. Tatsumi H., Masuda Y., Imaizumi H. i wsp.: A case of cardiopulmonary arrest caused by laxativesinduced hypermagnesemia in a patient with anorexia nervosa and chronic renal failure. J. Anesth.
2011, 25(6), 935-938.
3. Weng Y.M., Chen S.Y., Chen H.C., Yu J.H., Wang S.H.: Hypermagnesemia in a constipated female.
J. Emerg. Med. 2013, 44(1), e57-60.
4. Onishi S., Yoshino S.: Cathartic-induced fatal hypermagnesemia in the elderly. Intern Med.
2006, 45(4), 207-210.
5. Jaing T.H., Hung I.J., Chung H.T. i wsp.: Acute hypermagnesemia: a rare complication of antacid
administration after bone marrow transplantation. Clin. Chim. Acta. 2002, 326(1-2), 201-203.
6. Wyskida K., Witkowicz J., Chudek J., Więcek A.: Daily magnesium intake and hypermagnesemia
in hemodialysis patients with chronic kidney disease. J. Ren. Nutr. 2012, 22(1), 19-26.
7. Clark B.A., Brown R.S.: Unsuspected morbid hypermagnesemia in elderly patients. Am. J. Nephrol.
1992, 12(5), 336-343.
8. Schelling J.R.: Fatal hypermagnesemia. Clin. Nephrol. 2000, 53(1), 61-65.
9. Rude R.K., Oldham S.B.: Disorders of magnesium metabolism. W: The metabolic and molecular
basis of acquired disease. Ed: Cohen R.D., Lewis B., Alberti K.G.M.M., Denman A.M., str. 1124,
Balliere, London.
10. Swaminathan R:. Disorders of metabolism 2. W: Textbook of Adverse Drug Reactions, Eds: Davies
D.M., R.E. Ferner, H. de Glanville. 5th ed. Chapman & Hall Medical, London 1998, 442-540.
11. Sutton R.A., Domrongkitchaiporn S.: Abnormal renal magnesium handling. Miner. Electrolyte
Metab. 1993, 19(4-5), 232-240.
12 Navarro-González J.F.: Magnesium in dialysis patients: serum levels and clinical implications.
Clin. Nephrol. 1998, 49(6), 373-378.
13. Swaminathan R.: Magnesium metabolism and its disorders. Clin. Biochem. Rev. 2003, 24(2), 47-66.
Mariusz Mieczkowski
tel. (22) 599-26-58, fax (22) 599-16-58
318
WL 4 2013 318
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Leki moczopędne
Diuretics
STRESZCZENIE
Diuretyki są grupą leków powszechnie stosowanych od lat w leczeniu różnych ostrych i przewlekłych chorób, przede wszystkim niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego i chorób nerek. Mają one punkty uchwytu w różnych odcinkach nefronu, powodując zwiększenie wydalania wody, sodu oraz innych
jonów. W artykule omówiono mechanizmy działania, zastosowanie, dawkowanie i objawy niepożądane najczęściej stosowanych leków moczopędnych.
SŁOWA KLUCZOWE: leki moczopędne, diuretyki pętlowe, tiazydy, diuretyki oszczędzające potas
ABSTRACT
Diuretics are an important class of medicine used to treat a wide variety of acute and chronic conditions, like: heart failure, hypertension and renal diseases.
They act by increasing urinary excretion of water, sodium, and some others electrolytes, at different sites in the nephron. In this paper the mechanisms
of action, use, dosing and adverse effects of the commonly used diuretics are reviewed.
KEY WORDS: diuretics, loop diuretics, thiazides, potassium-sparing diuretics
Wiad Lek 2013, 66 (4), 319-323
Diuretyki są grupą leków powszechnie stosowanych od lat
w leczeniu wielu różnych chorób: niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego i chorób nerek. Działają one w różnych
odcinkach nefronu (ryc. 1), powodując zwiększenie wydalania wody, sodu oraz innych jonów. W zależności od punktu uchwytu dzieli się je na kilka grup: substancje działające
w cewce proksymalnej (acetazolamid), w cewce proksymalnej
i pętli Henlego (mannitol), w grubym ramieniu wstępującym
pętli Henlego (diuretyki pętlowe), w cewce dystalnej (tiazydy), oraz w cewce zbiorczej (diuretyki oszczędzające potas).
Siła działania poszczególnych grup jest różna. Acetazolamid,
pomimo tego, że działa w kanaliku proksymalnym, gdzie reabsorpcja sodu jest bardzo wysoka (60-65%) wywiera słaby efekt
diuretyczny, podczas gdy diuretyki pętlowe, mimo że działają
w ramieniu wstępującym pętli Henlego, gdzie wchłania się
zaledwie 20% sodu, wywierają największy efekt terapeutyczny
z całej grupy.
DIURETYKI PĘTLOWE
Diuretyki pętlowe to najsilniej działająca i najczęściej stosowana grupa leków moczopędnych, zwłaszcza w niewydolności
nerek. Punktem uchwytu jest dla nich grube ramię wstępujące
pętli Henlego, gdzie hamują nabłonkowy kotransporter sodowo-potasowo-dwuchlorkowy Na+K+2Cl- (NKCC2) (ryc. 2)
[1, 2]. Obok aktywnego transportu sodu i chloru, w grubym
ramieniu wstępującym pętli Henlego zachodzi bierne wchłanianie zwrotne jonów wapnia i magnezu drogą okołokomórkową, przez tzw. połączenia ścisłe (tight junctions), związane
z powstaniem gradientu elektrochemicznego wywołanego
transportem chlorku sodu [3]. Zablokowanie NKCC2 za pomocą furosemidu hamuje ten proces, prowadząc do zwiększonego wydalania także jonów magnezowych i wapniowych [4]
Cztery stosowane w praktyce klinicznej diuretyki pętlowe
to: najlepiej poznany furosemid, oraz torasemid, bumetanid
i – bardzo rzadko stosowany – kwas etakrynowy. Ich podstawowe cechy farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli I.
Furosemid ma krótki czas działania, diureza wzrasta istotnie
w ciągu pierwszych 6 godz. po podaniu, następnie wydalanie
sodu zmniejsza się, co jest związane z utratą płynów i uruchomieniem mechanizmów hormonalnych zatrzymujących sód
w ustroju (hiperaldosteronizm wtórny). Aby temu zapobiec
diuretyki pętlowe łączy się zwykle z antagonistami aldosteronu.
319
WL 4 2013 319
09.12.2013 15:50
Ryc. 1. Punkty uchwytu poszczególnych grup diuretyków w nefronie.
Ryc. 2. Działanie diuretyków pętlowych w komórce nabłonka grubego ramienia
wstępującej części pętli Henlego.
NKCC2 – ko-transporter sodowo-potasowo-dwuchlorkowy; ROMK – kanał potasowy; Na+K+-ATP-aza – pompa sodowo-potasowa
Tabela I. Dawki i czas działania stosowanych w praktyce klinicznej diuretyków
pętlowych.
Podstawowa
dawka p.os.
Podstawowa
dawka i.v.
Furosemid
20-40 mg
40 mg
3-6 godz.
Torasemid
5-10 mg
20 mg
8-12 godz.
Bumetanid
0,5-1,0 mg
1,0 mg
2-4 godz.
50 mg
50 mg
3-6 godz.
Kwas etakrynowy
Czas działania
Wchłanianie furosemidu waha się w bardzo szerokich granicach
do 10 do 100%, zależnie od różnych czynników, stąd czasem
trudno przewidzieć efekt działania danej dawki doustnej [5].
Ma to znaczenie szczególnie u osób z zastoinową niewydolnością serca, gdy obrzęk ścian jelita upośledza wchłanianie leku.
Biodostępność doustnie podawanego torasemidu i bumetani-
du jest znacznie lepsza (80-100%), co sugeruje przewagę tych
preparatów nad furosemidem w leczeniu niewydolności serca
[6]. Diuretyki pętlowe wiążą się w krążeniu z albuminami, stąd
nie podlegają filtracji kłębuszkowej. Do światła cewek dostają
się wskutek aktywnego transportu w odcinku proksymalnym,
przez znajdujące się tam organiczne anionowe transportery
(OAT) [7]. Ok. 50% dawki furosemidu zostaje wydalone z moczem w stanie niezmienionym, a pozostałe 50% zostaje zmetabolizowane (glukuronidacja), również w nerce, stąd u chorych
z niewydolnością nerek, okres półtrwania (T1/2) furosemidu
w surowicy jest wydłużony. Natomiast, zarówno bumetanid, jak
i torasemid są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie
(50 i 80%) i ich T1/2 w surowicy nie zmienia się tak bardzo
w niewydolności nerek [8].
Pacjenci z zespołem nerczycowym czy zdekompensowaną
marskością wątroby często wymagają większych dawek leków
moczopędnych. W ciężkiej niewydolności serca zaleca się
rozpoczynanie leczenia dożylnym diuretykiem w dawce 1-2,5
razy wyższej od maksymalnej dawki efektywnej, i dopiero po
ustąpieniu ostrych objawów powrócenie do postaci doustnej
[9]. Pozycja leżąca, dzięki zwiększeniu perfuzji nerek nasila
działanie diuretyków. Poprawę odpowiedzi diuretycznej można
również uzyskać poprzez dołączenie do diuretyku pętlowego
antagonisty aldosteronu lub tiazydu.
U pacjentów z niewydolnością nerek oporność na działanie diuretyków może wynikać z paru przyczyn. W przypadku
obniżenia przesączania kłębuszkowego (GFR)<20 ml/min.,
do cewek dociera zaledwie 5-10% ilości leku, dopływającej
przy prawidłowym GFR. Ponadto, retencja kwasów organicznych w rozwijającej się mocznicy osłabia transport diuretyków
pętlowych przez wspomniane już OATs, ograniczając jeszcze
bardziej ich podaż do miejsc uchwytu. Dlatego, w zaawansowanej niewydolności nerek, zwykle zaczynamy od dużych dawek
furosemidu (100-200 mg), podawanych we wlewie kroplowym
(z szybkością <4-5 mg/min.). Dawki te ew. podwajamy lub
powtarzamy parę do kilku razy w ciągu doby [9, 10]. Można
rozważyć również stosowanie metabolizowanych pozanerkowo:
torasemidu (50-100 mg) czy bumetanidu (4-5 mg).
W ostatnich latach narosło sporo kontrowersji, co do leczenia moczopędnego u pacjentów z ostrym uszkodzeniem
nerek (AKI – acute kidney injury). Szacuje się, że ok. 60-70%
z nich otrzymuje diuretyk pętlowy, w celu eliminacji nadmiaru
płynów. W 2012 roku Grupa Robocza powołana przez światową
organizację KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) podsumowała dotychczasowe dane na ten temat. Wynika z nich, że stosowanie diuretyków w tej grupie nie wpływa
istotnie na śmiertelność, odsetek chorych wymagających terapii
nerkozastępczej ani na przyspieszenie powrotu czynności nerek
[11]. Dlatego w najnowszych wytycznych KDIGO, dotyczących
postępowania w AKI, nie zaleca się stosowania diuretyków,
z wyjątkiem stanów z przewodnieniem np. zagrażającego obrzęku płuc.
Do najczęstszych efektów niepożądanych diuretyków
pętlowych należą zaburzenia elektrolitowe (hipopotasemia,
hipomagnezemia, rzadziej hiponatremia), odwodnienie, hipotensja, hiperurikemia i dna moczanowa. Furosemid, torasemid i bumetanid są pochodnymi sulfonamidów. U chorych
uczulonych na tę grupę leków, mogą one dawać różne reakcje
320
WL 4 2013 320
09.12.2013 15:50
Leki moczopędne
w leczeniu hiperkalciurii i prawdopodobnie zapobiega powstawaniu kamieni nerkowych. Działanie diuretyków tiazydowych
jest równie pomocne w uzyskaniu dodatniego bilansu wapniowego, co u osób starszych może zmniejszać ryzyko złamania
szyjki kości udowej [15]
DIURETYKI OSZCZĘDZAJĄCE POTAS
Ryc. 3. Działanie diuretyków oszczędzających potas w komórce nabłonka cewki
zbiorczej.
ENaC – nabłonkowy kanał sodowy; ROMK – kanał potasowy; Na+K+-ATP-aza – pompa
sodowo-potasowa
alergiczne. Ototoksyczność występuje przy większych dawkach,
zbyt szybkim podawaniu leku i w przypadku równoczesnego
podawania aminoglikozydów [12]. Największe działanie ototoksyczne wywiera kwas etakrynowy.
DIURETYKI TIAZYDOWE
Leki z tej grupy hamują reabsorpcję sodu w cewce dystalnej
i początkowej korowej części cewki zbiorczej, działając na znajdujący się tam ko-transporter Na+Cl-. W tej części nefronu
wchłanianie zwrotne sodu i wody jest zacznie mniejsze niż
w pętli Henlego (3-5% przefiltrowanego w kłębuszku ładunku
sodu), a zatem i siła działania tych leków jest o wiele słabsza niż
diuretyków pętlowych. Tiazydy, takie jak hydrochlorotiazyd
czy chlortalidon do moczu pierwotnego docierają analogiczną
drogą jak furosemid, toteż ich skuteczność zmniejsza się wraz
z GFR, i poniżej <30 ml/min. nie powinny być stosowane.
Zarejestrowane w Polsce tiazydy podaje się wyłącznie doustnie. Podstawowym ich zastosowaniem jest leczenie pierwotnego
nadciśnienia tętniczego. Mechanizm działania hipotensyjnego
tych leków nie jest do końca wyjaśniony. U pacjentów wrażliwych na tiazydy dochodzi do rozszerzenia naczyń, być może
poprzez aktywację naczyniowych kanałów potasowych [13].
Działania takiego nie wykazują diuretyki tiazydopodobne. Stosowanie małych dawek tiazydów w dawce równoważnej 12,525 mg hydrochlorotiazydu równie skutecznie, jak wyższe dawki,
obniża ciśnienie tętnicze przy mniejszym ryzyku skutków
ubocznych. Chlortalidon ma dłuższe i silniejsze działanie niż
hydrochlorotiazyd i może być skuteczniejszy w redukcji ciśnienia tętniczego. Udowodniono, że zmniejsza przerost lewej komory serca i śmiertelność u chorych z nadciśnieniem tętniczym
[14]. Dołączenie tiazydu do diuretyku pętlowego może nasilić
efekt diuretyczny, także u chorych z upośledzoną funkcją nerek
i opornością na te ostatnie. Należy jednak pamiętać, że takie
połączenie może istotnie zwiększyć ryzyko hipokalemii. Tiazydy, podobnie jak diuretyki pętlowe, zwiększają wydalanie magnezu, natomiast w przeciwieństwie do diuretyków pętlowych,
hamują wydalanie wapnia. To działanie jest wykorzystywane
Ta grupa leków rzadko stosowana jest u pacjentów z chorobami nerek, z powodu ryzyka hiperpotasemii. Amiloryd i
triamteren, podobnie jak spironolakton i eplerenon, działają
w cewkach zbiorczych. Hamowanie aktywności reabsorpcji jonów sodu przez Na+K+ATP-azę przez leki z grupy antagonistów
aldosteronu wywołuje zmniejszenie wydalania potasu, przez
selektywne kanały dla potasu i jonów wodorowych, przyczyniając się do hiperpotasemii i kwasicy metabolicznej. Diuretyki
oszczędzające potas zmniejszają liczbę otwartych kanałów dla
sodu w dwóch mechanizmach (ryc. 3). Amiloryd i triamteren
są kationami bezpośrednio obniżającymi aktywność nabłonkowych kanałów sodowych, nie wpływając na receptory dla
mineralokortykoidów, także trimetoprim w dużych dawkach
wykazuje takie działanie. Z kolei spironolakton i eplerenon
są antagonistami receptora dla aldosteronu. Obie te grupy
leków wykazują słaby efekt natriuretyczny, blokując zaledwie
1-2% filtrowanego ładunku sodu, stąd stosowane są zazwyczaj
w połączeniu z innymi grupami diuretyków: pętlowymi lub
tiazydowymi, w celu zmniejszenia wydalania jonów potasu.
Wpływ aldosteronu na równowagę sodowo-potasową
polega na zwiększaniu aktywności Na+K+ATP-azy w błonie
podstawnobocznej komórek cewek dystalnych, jak i liczby
nabłonkowych kanałów dla sodu (ENaC) na powierzchni
luminalnej tych komórek [16]. Antagoniści receptora dla
aldosteronu działają powoli i długotrwale. W przypadku spironolaktonu maksymalny efekt obserwowany jest po 48 h po
podaniu pierwszej dawki, a działanie antykaliuryczne może
utrzymywać się jeszcze kilka dni po odstawieniu leku. Leki
te stosowane były od lat w leczeniu nadciśnienia tętniczego,
w celu zmniejszenia obrzęków w niewydolności serca i zespołu nerczycowego; szczególnie preferowane są w marskości
wątroby. Liczba chorych otrzymujących leki z grupy antagonistów receptorów dla aldosteronu znacznie wrosła w ostatnich
latach, po opublikowaniu badań, w których wykazano, że
hamując wpływ aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy
powodują zmniejszenie przerostu lewej komory serca i są
korzystne szczególnie w niewydolności serca z dysfunkcją
skurczową lewej komory, jako uzupełnienie leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE), b-adrenolitykiem
i diuretykami [17, 18]. Wstępne dane wskazują również, że
spironolakton i eplerenon zmniejszają białkomocz u chorych
z przewlekłą chorobą nerek i że efekt ten jest niezależny od
efektu hipotensyjnego [19, 20].
Amiloryd jest organicznym kationem, bezpośrednim antagonistą ENaC, filtrowanym i wydzielanym do cewek. Jest on
skuteczny w leczeniu poliurii i polidypsji w moczówce nerkowej
spowodowanej leczeniem litem, w wyniku nagromadzenia tego
metalu w komórkach cewki zbiorczej. Zablokowanie ENaC
chroni przed wnikaniem jonów litu do komórek [21]. Amiloryd
jest lepiej tolerowany niż triamteren, może być podawany raz
dziennie i nie wykazuje tylu działań ubocznych. W chorobach
321
WL 4 2013 321
09.12.2013 15:50
nerek okres jego półtrwania jest wydłużony, stąd dawka u osób
z obniżonym eGFR, powinna być zredukowana o połowę [22].
Triamteren, inhibitor ENaC jest rzadko stosowany w monoterapii, z powodu złej tolerancji, częściej w połączeniu z hydrocholorotiazydem. Jest metabolizowany w wątrobie do aktywnej
postaci, wydzielanej przez cewki nerkowe, co należy uwzględnić
u osób z niewydolnością nerek i stosować go ostrożnie.
DIURETYKI OSMOTYCZNIE CZYNNE:
MANNITOL
Mannitol jest diuretykiem osmotycznie czynnym, który po
przedostaniu się drogą filtracji kłębuszkowej do ultraprzesączu, nie podlega wchłanianiu zwrotnemu, zwiększając
ciśnienie osmotyczne płynu cewkowego i przeciwdziałając
wchłanianiu się zwrotnemu wody. Jego działanie ma miejsce w cewce proksymalnej i pętli Henlego. Zwiększa on też
ciśnienie osmotyczne płynu pozakomórkowego, co skutkuje
przemieszczeniem się wody z komórek do osocza. Mechanizm
ten jest odpowiedzialny za zmniejszanie ciśnienia wewnątrzczaszkowego i wewnątrzgałkowego oraz ogólnie za zmniejszanie obrzęków różnego pochodzenia. Obecnie mannitol jest
stosowany rzadko, z wyjątkiem leczenia obrzęku mózgu [11,
23, 24]. Czasem może być przydatny w leczeniu wodobrzusza
u chorych z marskością wątroby [25, 26].
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW
MOCZOPĘDNYCH
Efekty uboczne diuretyków to w pierwszej kolejności te związane ze zwiększeniem diurezy, czyli nadmierne odwodnienie, z ryzykiem hipoperfuzji tkanek i niewydolności nerek
(szczególnie u chorych z niskim ciśnieniem tętniczym krwi
lub przyjmujących inhibitory ACE) oraz zwiększenie wydalania elektrolitów, z obniżeniem się ich stężenia w surowicy.
Najczęściej mamy do czynienia z hipokaliemią i hipomagnezemią, rzadziej dochodzi do zasadowicy metabolicznej
i hiponatremii (związanej z wydzielaniem ADH wskutek
hipowolemii). Powikłania te występują w pierwszych 2 tygodniach stosowania leków, następnie ustala się nowy stan równowagi między poborem a utratą wody i jonów, aczkolwiek
hiponatremia może występować także po długim (nawet wieloletnim) okresie stosowania tiazydów. Zwykle ma to miejsce
u osób w podeszłym wieku, z niską masą ciała. U pacjentów
leczonych diuretykami pętlowymi hiponatremia występuje
rzadziej i jest słabiej wyrażona [27]. Hipomagnezemia jest
powikłaniem stosowania zarówno diuretyków pętlowych,
jak i tiazydów. W przypadku diuretyków pętlowych jest
związana z utratą gradientu elektrycznego w pętli Henlego
i zahamowania reabsorpcji magnezu drogą okołokomórkową
[3, 4]. W przypadku tiazydów, hipokaliemia może hamować
wychwyt cewkowy magnezu lub utrata magnezu może być
wywołana zmniejszeniem ekspresji białka transportowego
TRPM6 (transient receptor potential melastatin 6), tworzącego kanał magnezowy w błonie szczytowej komórki cewki
dystalnej [28, 29].
Diuretyki zmniejszają wydalanie moczanów zarówno
poprzez zwiększenie reabsorpcji, jak i zmniejszenie sekrecji
w cewce proksymalnej. Hiperurykemia występuje u chorych
leczonych diuretykami, zarówno pętlowymi jak i tiazydowymi.
Ryzyko wystąpienia dny moczanowej jest u nich o 77% wyższe
niż u osób nie przyjmujących diuretyków [30]. Stosowanie
tiazydów przyczynia się ponadto do wzrostu stężenia glukozy
i cholesterolu, proporcjonalnie do stosowanej dawki.
PIŚMIENNICTWO
1. Ares G.R., Caceres P.S., Ortiz P.A.: Molecular regulation of NKCC2 in the thick ascending limb. Am. J.
Physiol. Renal. Physiol. 2011, 301(6), F1143-F1159.
2. Shankar S.S., Brater D.C.: Loop diuretics: From the Na-K-2Cl transporter to clinical use. Am. J. Physiol.
Renal. Physiol. 2003, 284 (1), F11-F21.
3. Haisch L., Almeida J.R., da Silva P.R.A., Schlingmann K.P., Konrad M.: The role of tight junctions in
paracellular ion transport in the renal tubule: lessons learned from a rare inherited tubular disorder.
Am. J. Kidney Dis. 2011, 57(2), 320-330.
4. de Rouffignac C., Quamme G.: Renal magnesium handling and its hormonal control. Physiol. Rev.
1994, 74(2), 305-322.
5. Sica D.A., Gehr T.W.: Diuretic combinations in refractory oedema states: Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. Clin. Pharmacokinet. 1996, 30 (3), 229-249.
6. Murray M.D., Deer M.M., Ferguson J.A. i wsp.: Open-label randomized trial of torsemide compared
with furosemide therapy for patients with heart failure. Am. J. Med. 2001, 111, 513-520.
7. Anzai N., Kanai Y., Endou H.: Organic anion transporter family: current knowledge. J. Pharmacol.
Sci. 2006, 100(5), 411-426.
8. Brater D.C.: Diuretic therapy. N. Engl. J. Med. 1998, 339, 387-395.
9. Felker G.M., Lee K.L., Bull D.A. i wsp.: Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart
failure. N. Engl. J. Med. 2011, 364 (9), 797-805.
10. Salvador D.R., Rey N.R., Ramos G.C., Punzalan F.E.: Continuous infusion versus bolus injection of loop
diuretics in congestive heart failure. Cochrane Database Syst. Rev. 2005, CD003178.
11. KIDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney International Supplements 2012,
2 (1), 47-50.
12. Bates D.E., Beaumont S.J., Baylis B.W.: Ototoxicity induced by gentamicin and furosemide. Ann.
Pharmacother. 2002, 36, 446-451.
13. Pickkers P., Hughes A.D., Russel F.G. i wsp.: Thiazide-induced vasodilation in humans is mediated by
potassium channel activation. Hypertension 1998, 32(6), 1071-1076.
14. Kaplan N.M.: Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide: a tale of tortoises and a hare. Hypertension
2011, 58 (6), 994-995.
15. Felson D.T., Sloutskis D., Anderson J.J. i wsp.: Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Results
from the Framingham Study. JAMA 1991, 265 (3), 370-373.
16. Muto S.: Action of aldosterone on renal collecting tubule cells. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.
1995, 4, 31-40.
17. Pitt B., Remme W., Zannad F. i wsp.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in
patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med. 1999, 341 (10), 709-719.
18. Pitt B., Williams G., Remme W. i wsp.: The EPHESUS Trial Eplerenone in patients with heart failure
due to systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction. Cardiovas. Drugs Ther. 2001,
15 (1), 79-87.
19. Hollenberg N.K.: Aldosterone in the development and progression of renal injury. Kidney Int. 2004,
64 (1), 1-9.
20. Sato A., Hayashi K., Naruse M., Saruta T.: Effectiveness of aldosterone blockade in patients with
diabetic nephropathy. Hypertension 2003, 41 (1), 64-68.
21. Kortenoeven M.L., Li Y., Shaw S. i wsp.: Amiloride blocks lithium entry through the sodium channel
thereby attenuating the resultant nephrogenic diabetes insipidus. Kidney Int. 2009, 76(1), 44-53.
22. Spahn H., Reuter K., Mutschler E., Gerok W., Knauf H.: Pharmacokinetics of amiloride in renal and
hepatic disease. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987, 33 (5), 493-498.
23. Mak C.H., Lu Y.Y., Wong G.K.: Review and recommendations on management of refractory raised
intracranial pressure in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Vasc. Health Risk. Manag. 2013,
9, 353-359.
24. Mohsenin V.: Assessment and management of cerebral edema and intracranial hypertension
in acute liver failure. J. Crit .Care. 2013, 28(5), 783-791.
25. Pamuk O.N., Sonsuz A.: The effect of mannitol infusion on the response to diuretic therapy in
cirrhotic patients with ascites. J. Clin. Gastroenterol. 2002, 35(5), 403-405.
322
WL 4 2013 322
09.12.2013 15:50
Leki moczopędne
26. Raza M.A., Qureshi U.F., Humayoun M.A., Waseem T., Akram J.: Effect of intravenous mannitol
in mobilization of resistant cirrhotic ascites. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 23(2), 184-188.
27. Chow K.M., Szeto C.C., Wong T.Y. i wsp.: Risk factors for thiazide-induced hyponatraemia. QJM
2003, 96 (20), 911-917.
28. Voets T., Nilius B., Hoefs S. i wsp.: TRPM6 forms the Mg2+ influx channel involved in intestinal
and renal Mg2+ absorption. J. Biol. Chem. 2004, 279(1), 19-25.
29. Xi Q., Hoenderop J.G., Bindels R.J.: Regulation of magnesium reabsorption in DCT. Pflugers Arch.
2009, 458 (1), 89-98.
30. Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W., Curhan G.: Obesity, weight change, hypertension, diuretic
use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study. Arch. Intern. Med. 2005,
165 (7), 742-748.
Ewa Filipowicz
SPCSK
tel. (22) 599-26-58,( 22) 599-26-60
fax (22) 599-16-58
323
WL 4 2013 323
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Wielomocz
Polyuria
STRESZCZENIE
Wielomocz rozpoznajemy wówczas, gdy diureza dobowa przekracza 3 l (u dzieci 2 l/m2). Główne jego przyczyny to: polidypsja psychogenna, moczówka
prosta (ośrodkowa lub nerkopochodna), przewlekła choroba nerek i niewyrównana cukrzyca. W artykule omówiono zasady postępowania z chorym
z wielomoczem.
SŁOWA KLUCZOWE: wielomocz, moczówka prosta, polidypsja, hipernatremia
ABSTRACT
Polyuria has been defined as an urine output exceeding 3 l/day in adults and 2 l/m2/day in children. The most common causes are: psychogenic polydipsia,
diabetes insipidus (central and nephrogenic), chronic kidney disease and uncontrolled diabetes mellitus. The article focuses on diagnostic approach to
a patient with polyuria.
KEY WORDS: polyuria, diabetes insipidus, polydipsia, hypernatremia
Wiad Lek 2013, 66 (4), 324-328
Wielomoczem określamy wydalanie moczu przekraczające
3 litry/dobę u dorosłych i 2 litry/m2/dobę u dzieci. Zaburzenie
to może być spowodowane albo nadmiernym wydalaniem
wody (zwiększona jej podaż lub upośledzenie zagęszczania
moczu), albo zwiększonym wydalaniem substancji osmotycznie czynnych (glukoza, sód, mannitol). W pierwszym przypadku mamy do czynienia z diurezą wodną, w drugim – z diurezą
osmotyczną. Przyczyny wielomoczu i podstawowe cechy je
różnicujące przedstawiono w tabeli I.
POLIDYPSJA PSYCHOGENNA
(POLIDYPSJA PIERWOTNA)
Pierwotnym zaburzeniem jest w tym przypadku nadmierne spożywanie płynów (nawykowe, u chorych psychicznie,
w przypadku polekowej suchości w jamie ustnej, w zmianach
w podwzgórzu pobudzających ośrodek pragnienia, np. w sarkoidozie). Charakteryzuje ją osmolalność osocza bliska dolnej granicy normy, dość niskie stężenie sodu w osoczu (<137
mmol/l) i bardzo niska osmolalność moczu (przynajmniej
dwukrotnie niższa niż osmolalność osocza) (tab. I).
MOCZÓWKA PROSTA (DIABETES INSIPIDUS)
Pierwszym objawem moczówki prostej jest zazwyczaj nykturia. Zwykle towarzyszy jej wtórna polidypsja, natomiast u osób
z osłabieniem pragnienia lub przymusowym ograniczeniem
płynów (np. zabiegi operacyjne, zaburzenia świadomości, brak
dostępu do wody) choroba może doprowadzić do groźnego
dla życia odwodnienia hipernatremicznego oraz różnych powikłań w postaci zakrzepicy żylnej, zaburzeń termoregulacji,
drgawek, krwawień do ośrodkowego układu nerwowego i zgonu. Zaburzenie charakteryzuje się prawidłowym (ale wyższym
niż 142 mmol/l) stężeniem sodu w surowicy i osmolalnością
moczu niższą niż osmolalność surowicy. Wyróżniamy dwie
główne postacie moczówki prostej: ośrodkową i nerkopochodną (nerkową).
MOCZÓWKA PROSTA OŚRODKOWA
(CENTRAL DIABETES INSIPIDUS)
Jej pojawienie się związane jest z brakiem (całkowita) lub
niedostatecznym wydzielaniem (częściowa) hormonu antydiuretycznego (ADH, wazopresyna). Przypadki moczówki całkowitej, do której powstania niezbędne jest całkowite zniszczenie
min. 80% neuronów wydzielających ADH, są rzadkie i dotyczą
2-10% pacjentów [1]. Moczówka ośrodkowa może pojawić
się przy uszkodzeniu jednej z części osi czynnościowej odpowiedzialnej za produkcję i transport ADH tj. osmoreceptorów
podwzgórza, jąder podwzgórza (nadwzrokowego i przykomorowego), części tylnej przysadki lub części górnej drogi łączącej.
324
WL 4 2013 324
09.12.2013 15:50
Wielomocz
Tabela I. Różnicowanie przyczyny wielomoczu.
Typ zaburzenia
Diureza wodna
Diureza osmotyczna
Przyczyna
Osocze
Mocz
Polidypsja psychogenna
(pierwotna)
Niska – prawidłowa osmolalność, Niskie stężenie Na+(<137 mmol/l)
Niska osmolalność
(≤50% osmolalności osocza)
Moczówka
prosta centralna
Wysoka – prawidłowa osmolalność, Wysokie – prawidłowe stężenie Na+
Niska osmolalność
Moczówka
prosta nerkowa
Wysoka – prawidłowa osmolalność,
Wysokie – prawidłowe stężenie Na+
Niska osmolalność
Niewyrównana cukrzyca
Wysoka osmolalność,
Hiperglikemia
Wysoka osmolalność, Glikozuria
Diuretyki
Prawidłowa osmolalność
Różna osmolaność, Wysokie stężenie Na+
Przewlekła
choroba nerek
Wysoka osmolalność
(~300-320 mOsm/kg H2O)
Niska osmolalność = równa osmolalności osocza
Choroba w 30-50% przypadków jest idiopatyczna, choć sugeruje się tu udział zaburzeń autoimmunologicznych [2]. Może też
być spowodowana przez guzy (pierwotne, bądź przerzutowe),
nacieki komórkowe okolicy podwzgórza i przysadki (np. histiocytoza, sarkoidoza) czy też udary mózgu, urazy lub operacje
(zwykle zaburzenia przejściowe); wreszcie może mieć charakter
wrodzony (postać rodzinna, rzadziej zespół Wolframa) [3-6].
Moczówka prosta ośrodkowa może przebiegać bezobjawowo,
łagodnie lub prowadzić do znaczącego wielomoczu [7]. Wybór
metody leczenia związany jest z ciężkością choroby. W przypadkach lżejszych moczówki częściowej można stosować leczenie dietetyczne i diuretyki tiazydowe, w przypadkach cięższych
i w postaci całkowitej podaje się donosowo lub doustnie desmopresynę, pod kontrolą stężenia sodu (ryzyko hiponatremii).
MOCZÓWKA NERKOPOCHODNA
(NEPHROGENIC DIABETES INSIPIDUS)
Jest zaburzeniem, w którym dochodzi do zmniejszenia zdolności zagęszczania moczu w wyniku oporności nerkowych cewek
zbiorczych (nabytej lub wrodzonej) na działanie ADH, przy
zachowanym prawidłowym wydzielaniu hormonu. Może to
być oporność całkowita (większość postaci wrodzonych) lub
częściowa (większość postaci nabytych). Dodatkowo, w tej
postaci moczówki, mogą pojawiać się mechanizmy konkurencyjne związane z zaburzeniami reabsorpcji elektrolitów (patrz
niżej). Na rycinie 1 przedstawiono mechanizm działania ADH
oraz regulacji wchłaniania zwrotnego wody w cewce zbiorczej.
Wrodzone postacie moczówki nerkopochodnej występują rzadko, objawy pojawiają się już w wieku dziecięcym
i towarzyszy im często ciężka hipernatremia. W większości
przypadków (≥50%), w przebiegu znacznego wielomoczu, pojawia się także zastój moczu w drogach moczowych i pęcherzu
moczowym, co może prowadzić dodatkowo do przewlekłego
uszkodzenia nerek [3, 8-10]. Ok. 90% przypadków wrodzonych dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z płcią
[11]. Mutacja dotyczy genu kodującego receptor dla wazopresyny 2 (V2). Postacie pełnoobjawowe występują głównie
u mężczyzn (częściej) i u homozygotycznych kobiet (rzadziej),
mogą pojawiać się również w ciąży u kobiet heterozygotycznych, u których uwalniany z łożyska enzym wazopresynaza
zwiększa klirens endogennego ADH. Drugą częstą postacią
wrodzoną jest defekt genu kodującego powstawanie aktywnej
Ryc. 1. Mechanizmy działania ADH (wazopresyny) i reabsorpcji wody w cewce zbiorczej. Połączenie wazopresyny (AVP) z receptorem V2 na powierzchni podstawno-bocznej komórki nabłonka cewek zbiorczych aktywuje cyklazę adenylową (a.c.) i syntezę
cAMP. cAMP aktywuje kinazę białkową A (PKA), która indukuje przemieszczenie się
akwaporyn 2 (AQP2) na powierzchnię szczytową (luminalną) komórki. Jednocześnie
PKA zwiększa syntezę AQP2. Utworzone w ten sposób kanały wodne przepuszczają
cząsteczki wody, zgodnie z gradientem stężeń, przez komórkę i przez AQP3 i AQP4
w błonie podstawno-bocznej do płynu śródmiąższowego.
akwaporyny 2 (AQP2) w cewkach zbiorczych. Dziedziczenie
tego zaburzenia jest autosomalne recesywne lub dominujące.
W postaci recesywnej osmolalność moczu nigdy nie przekracza 200 osmol/kg H2O [3].
Najczęstsze przyczyny nabytej moczówki nerkopochodnej
to przewlekłe stosowanie preparatów litu i hiperkalcemia, a objawy mogą być całkowicie lub chociaż częściowo, odwracalne
po usunięciu czynnika wywołującego. Przewlekłe stosowanie
preparatów litu powoduje dysfunkcję akwaporyn typu 2 i dotyczy ok. 20-30% leczonych pacjentów [12]. Opisywano pojedyncze przypadki podobnego efektu także po innych lekach,
takich jak: cidofovir, foskarnet, amfoterycyna B, demeklocyklina, ifosfamid, ofloksacyna, orlistat, didanozyna i antagoniści
receptora V2.
Hiperkalcemia wywołuje wielomocz zazwyczaj po przekroczeniu stężenia w surowicy 2,75 mmol/l (11 mg/dl). Mechanizm
zaburzeń zagęszczania moczu w hiperkalcemii jest złożony i nie
325
WL 4 2013 325
09.12.2013 15:50
do końca poznany. Receptory dla wapnia (CaSR – calcium sensing receptors) znajdują się na podstawno-bocznej powierzchni
komórek nabłonka grubego ramienia wstępującego pętli Henlego oraz na powierzchni szczytowej komórek cewek zbiorczych
[3, 13]. Aktywacja CaSR w pętli Henlego przez hiperkalcemię
blokuje ko-transporter Na+K+-2Cl, zmniejszając stężenie Na+
w rdzeniu i gradient osmotyczny pomiędzy śródmiąższem
a światłem cewek (analogicznie do furosemidu). Zwiększony
ładunek wapnia docierający do cewki zbiorczej, aktywuje CaSR
znajdujący się tam od strony luminalnej, osłabiając sprzężenie
pomiędzy receptorem V2 a cyklazą adenylową i w ten sposób zmniejszając wrażliwość na jej działanie [14]. W efekcie
następuje redukcja kanałów wodnych (AQP2) na luminalnej
powierzchni komórki i zwiększone wydalanie wody.
Innym zaburzeniem jonowym, mogącym prowadzić do
wielomoczu, jest przewlekła hipokalemia (<3 mmol/l), która
również może zmniejszyć wrażliwość cewki zbiorczej na działanie ADH oraz cewkową resorpcję sodu. Zaburzenie to jednak
nie jest częste i przebiega znacznie łagodniej.
Podstawą leczenia moczówki nerkopochodnej jest ograniczenie w diecie sodu (≤2-3 g) i białka (≤1 g/kg mc.), w celu
zmniejszenia podaży osmoli oraz stosowanie tiazydów. Diuretyki z tej grupy, indukując niewielką hipowolemię, stymulują
większą reabsopcję sodu i wody w cewce proksymalnej, co
może zmniejszyć diurezę nawet o 50%. Dodanie diuretyku
oszczędzającego potas, zwiększa skuteczność leczenia i zmniejsza ryzyko hipokalemii [15]. W prewencji uszkodzenia cewek
przez lit stosuje się amiloryd, który hamuje wychwyt litu przez
komórki cewek zbiorczych [16].
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) hamując wytwarzanie prostaglandyn (działających w warunkach fizjologicznych antagonistycznie do ADH) także wpływają na zmniejszenie diurezy, a ich efekt jest zależny od preparatu (np. silniejszy
w przypadku indometacyny niż ibuprofenu) [17, 18]. Są one polecane w leczeniu poliuryczno-polidypsyjnego zespołu Barttera.
DIUREZA OSMOTYCZNA
I ZABURZENIA MIESZANE
Diureza osmotyczna pojawia się w przypadkach wydalania
z moczem dużej ilości substancji osmotycznie czynnych,
tak, że osmolalność moczu przekracza 300 mosmol/kg H2O.
Występuje ona u osób z: niewyrównaną cukrzycą (glukoza),
z przewlekłą niewydolnością nerek (PChN), po przetaczaniu
dużej objętości soli fizjologicznej lub mannitolu, który nie
ulegając reabsorpcji w nefronie, zatrzymuje wodę w świetle
cewek nerkowych, czy wreszcie – w przypadku wielomoczu
poobturacyjnego (zjawiska obserwowanego fizjologicznie po
odblokowaniu odpływu moczu). W niewyrównanej cukrzycy,
filtrowany ładunek glukozy znacznie przekracza możliwości
reabsorpcji glukozy przez kotransporter sodowo-glukozowy
w cewce proksymalnej, co prowadzi do glikozurii, wielomoczu
i odwodnienia. Podobny efekt wywiera natriureza i zwiększone wydalanie mocznika w zaawansowanej przewlekłej niewydolności nerek. Jest on spotęgowany tym, że wraz z utratą
nefronów, coraz większy ładunek przypada na każdy nefron
funkcjonujący.
W przypadku PChN, mamy do czynienia z wielomoczem
mieszanym, gdyż obok diurezy osmotycznej, są za niego odpo-
wiedzialne również zaburzenia zagęszczania moczu, spowodowane m.in. zmniejszoną ekspresją mRNA dla receptorów V2
[19, 20]. Wielomocz może pojawić się także w innych chorobach nerek, jak np. ich wielotorbielowate zwyrodnienie, nerka
gąbczasta, amyloidoza nerek, zespół Sjögrena, niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa, cystynoza. W tych przypadkach, poza
opornością na działanie ADH, zwykle dochodzi dodatkowo
do uszkodzenia śródmiąższu i/lub diurezy osmotycznej. Wielomocz poobturacyjny jest spowodowany osmotyczną i fizjologiczną diurezą, z którą wydalony zostaje ładunek zatrzymanej
w ustroju wody, sodu i mocznika, oraz utrzymującą się jeszcze,
przejściowo, czynnościową dysfunkcją nabłonka cewek zbiorczych dotyczącą reabsorpcji wody przez AQP2.
Innym typem wielomoczu jest diureza po podaniu leków
moczopędnych, blokujących reabsorpcję sodu w poszczególnych częściach nefronu. Diuretyki pętlowe, działające w pętli
Henlego, zaburzają zdolność zagęszczania moczu, poprzez
uniemożliwianie wytworzenia adekwatnego gradientu osmotycznego w rdzeniu nerki.
ROZPOZNANIE I DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA
Prawdziwy wielomocz należy różnicować z częstomoczem
i nykturią pojawiającymi się np. przy rozroście prostaty czy
spożywaniu płynów przed snem. Nie należy także zapominać
o przyjmowanych przez pacjenta diuretykach.
Rozróżnienie diurezy wodnej od osmotycznej (na podstawie
osmolalności moczu w warunkach podstawowych) ukierunkowuje dalszą diagnostykę, a występowanie podobnych zaburzeń
u jednego z rodziców lub pojawienie się choroby wkrótce po
urodzeniu – sugeruje ich genetyczne podłoże. Różnicowanie
przyczyn diurezy wodnej jest trudniejsze i wymaga oznaczenia:
osmolalności surowicy i moczu, stężenia sodu w surowicy oraz
wykonania dwóch testów: odwodnieniowego i wazopresynowego. Osmolalność moczu przekraczająca w warunkach podstawowych 600 mosmol/kg zasadniczo wyklucza rozpoznanie
moczówki prostej [19].
Test odwodnieniowy (zagęszczania moczu) polega na restrykcji płynów oraz pokarmów i obserwacji szpitalnej: ww. parametrów, diurezy godzinowej oraz masy ciała (dopuszcza się jej
redukcję do 5%). Wzrost osmolalności moczu >600 mosmol/kg
H2O kończy test i wyklucza moczówkę prostą, zarówno ośrodkową, jak i nerkopochodną. Uzyskanie stabilnej, w kolejnych dwóch
lub trzech pomiarach, osmolalności moczu, mimo wzrastającej
osmolalności surowicy, lub wzrost osmolalności surowicy >295
mosmol/kgH2O czy natremii ≥145 mmol/l – budzi podejrzenie
moczówki. W tym przypadku oraz w przypadku podejrzenia
choroby wrodzonej u noworodków i małych dzieci, należy podać
desmopresynę (analog wazopresyny).
Test z desmopresyną wykonujemy w drugiej kolejności.
Różnicuje on moczówkę prostą centralną i nerkową. Wzrost
osmolalności moczu ≥100% po podaniu 20 ug desmopresyny
donosowo lub 0,2 mg p.os, przemawia za rozpoznaniem moczówki ośrodkowej, brak wzrostu – moczówki nerkopochodnej.
Problemy interpretacyjne powstają przy uzyskaniu wyników
niejednoznacznych np. wzrost osmolalności moczu o 15-50%,
gdzie możemy mieć do czynienia z częściowymi postaciami
moczówki prostej, zarówno ośrodkowej, jak i nerkopochodnej. W takich przypadkach, decydującymi mogą być wyniki
326
WL 4 2013 326
09.12.2013 15:50
Wielomocz
Tabela II. Interpretacja testów diagnostycznych.
Zaburzenie
Test restrykcji płynów
Test z desmopresyną
Próba biologiczna z desmopresyną
Zdrowi
Wzrost osmolalności moczu ≥800 mosmol/kg H2O
Polidypsja pierwotna
Wzrost osmolalności moczu 500-600 mosmol/kg H2O
Brak dalszego wzrostu osmolalności moczu – Zmniejszenie diurezy
po wykonanym teście restrykcji płynów
– Ryzyko hiponatremii przy zachowanej polidypsji
Moczówka ośrodkowa całkowita
50-200 mosmol/kg H2O
Wzrost osmolalności moczu ≥100%
Całkowite, szybkie ustąpienie objawów
Moczówka ośrodkowa częściowa
Submaksymalny wzrost osmolalności moczu
(≥300 mosmol/kg i <600 mosmol/kg) H2O)
Wzrost osmolalności moczu 15-50%
(wyższy niż w teście restrykcji płynów)
Submaksymalna poprawa
Moczówka nerkopochodna
całkowita
Brak wzrostu osmolalności moczu
Brak wzrostu osmolalności moczu
Moczówka nerkopochodna
częściowa
Submaksymalny wzrost osmolalności moczu
(<300 mosmol/kg H2O)
Wzrost osmolalności moczu <45%
Submaksymalna poprawa
WIELOMOCZ
Oznacz stężenie sodu w osoczu
Oznacz osmolalność moczu
>600 mosmol/kg H2O
(wykluczenie moczówki prostej)
osmolalności
≥800 mosmol/kg H2O
osoba zdrowa
osmolalności do
podejrzenie polidypsji
pierwotnej
osmolalności
>600 mosmol/kg H2O
wykluczenie moczówki
prostej
<250 mosmol/kg H2O
(diureza wodna)
Dorośli
Noworodki,
małe dzieci
Test restrykcji płynów
Test z desmopresyną
Oznacz stężenie:
glukozy we krwi
mocznika w osoczu,
sodu w moczu
osmolalności ≥100%
= całkowita centralna
moczówka prosta
osmolalności do
<600 mosmol/kg H2O
= podejrzenie moczówki
prostej
Osmolalność
= możliwość częściowej
centralnej moczówki
prostej
>300 mosmol/kg H2O
(diureza osmotyczna)
Osmolalności
<300 mosmol/kg H2O
=możliwość częściowej
nerkowej moczówki
prostej
Brak osmolalności
= całkowita nerkowa
moczówka prosta
osmolalności o 15-50%
podejrzenie częściowych postaci moczówki
prostej
(decyduje wynik testu
restrykcji płynowej
Ryc. 2. Algorytm postępowania w przypadku wielomoczu.
327
WL 4 2013 327
09.12.2013 15:50
uzyskane z testu odwodnieniowego. W postaci ośrodkowej zazwyczaj uzyskuje się osmolalność moczu ≥300 mosmol/kg H2O,
a w postaci nerkopochodnej wyniki są stabilnie niskie, a mocz
jest izoosmotyczny po podaniu desmopresyny. W przypadkach
nadal niejednoznacznych podejmuje się próbę biologiczną terapii desmopresyną. Przy podejrzeniu moczówki ośrodkowej
niezbędne jest wykonanie ponadto rezonansu magnetycznego
ośrodkowego układu nerwowego w celu wykluczenia nowotworu przysadki [21, 22]. Interpretację uzyskanych wyników
przedstawiono sumarycznie w tabeli II.
Algorytm postępowania w przypadku wielomoczu przedstawiono na rycinie 2.
PIŚMIENNICTWO
1. Loh J.A., Verbalis J.G.: Diabetes insipidus as a complcation after pituitary surgery. Nat. Clin. Pract.
Endocrinol. Metab. 2007, 3(6), 489-494.
2. Pivonello R., De Bellis A., Faggiano A. i wsp.: Central diabetes insipidus and autoimmunity: relationship between the occurrence of antibodies to arginine vasopressin-secreting cells and clinical,
immunological, and radiological features in a large cohort of patients with central diabetes
insipidus of known and unknown etiology. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88(4), 1629-1636.
3. Richard H., Sterns M.D.: Fluid, electrolyte, and acid-base disturbances. NephSAP 2009, 8(2),
142-152.
4. Maghnie M., Cosi G., Genovese E. i wsp.: Central diabetes insipidus in children and young adults.
N. Engl. J. Med. 2000, 343(14), 998-1007.
5. Christensen J.H., Rittig S.: Familial neurohypophyseal diabetes insipidus – an update. Semin.
Nephrol. 2006, 26(3), 209-223.
6. Burbach J.P., Luckman S.M., Murphy D., Gainer H.: Gene regulation in the magnocellularhypothalamo-neurohypophysial system. Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1197-1267.
7. Richard H., Sterns M.D.: Fluid, electrolyte, and acid-base disturbances. NephSAP 2003, 2(1), 1-33.
8. Ulinski T., Grapin C., Forin V. i wsp.: Severe bladder dysfunction in a family with ADH receptor
gene mutation responsible for X-linked nephrogenic diabetes insipidus. Nephrol. Dial. Transplant.
2004, 19(11), 2928-2929.
9. Shalev H., Romanovsky I., Knoers N.V. i wsp.: Bladder function impairment in aquaporin-2 defective nephrogenic diabetes insipidus. Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19(3), 608-613.
10. Uribarri J., Kaskas M.: Hereditary nephrogenic diabetes insipidus and bilateral nonobstructive
hydronephrosis. Nephron. 1993, 65(3), 346-349.
11. Bichet D.G., Razi M., Lonergan M. i wsp.: Hemodynamic and coagulation responses to 1-desamino
[8-D-arginine] vasopressin in patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. N. Engl.
J. Med. 1988, 318(14), 881-887.
12. Bedford J.J., Weggery S., Ellis G. i wsp.: Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus: Renal
effects of amiloride. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3(5), 1324-1331.
13. Procino G., Mastrofrancesco L., Mira A. i wsp.: Aquaporin 2 and apical calcium sensing receptor:
New players in polyuric disorders associated with hypercalciuria. Semin. Nephrol. 2008, 28(3),
297-305.
14. Bustamante M., Hasler U., Leroy V. i wsp.: Calcium-sensing receptor attenuates AVP-induced
aquaporin-2 expression via a calmodulin-dependent mechanism. J. Am. Soc. Nephrol. 2008,
19(1), 109-116.
15. Knoers N., Monnens L.A.: Amiloride-hydrochlorothiazide versus indomethacin-hydrochlorothiazide in the treatment of nephrogenic diabetes insipidus. J. Pediatr. 1990, 117(3), 499-502.
16. Christensen B.M., Zuber A.M., Loffing J. i wsp.: Alpha ENaC-mediated lithium absorption promotes
nephrogenic diabetes insipidus. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22(2), 253-261.
17. Berl T., Raz A., Wald H. i wsp.: Prostaglandin synthesis inhibition and the action of vasopressin:
studies in man and rat. Am. J. Physiol. 1977, 232(6), F529-537.
18. Stokes J.B.: Integrated actions of renal medullary prostaglandins in the control of water excretion.
Am. J. Physiol. 1981, 240(6), F471-480.
19. Rose B.D., Post T.W.: Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGrawHill, New York 2001.
20. Teitelbaum I., McGuinness S.: Vasopressin resistance in chronic renal failure. Evidence for the role
of decreased V2 receptor mRNA. J. Clin. Invest. 1995, 96(1), 378-385.
21. Di Iorgi N., Napoli F., Allegri A.E. i wsp.: Diabetes insipidus – diagnosis and management. Horm.
Res. Paediatr. 2012, 77(2), 69-84.
22. Turcu A.F., Erickson B.J., Lin E. i wsp.: Pituitary stalk lesions: the Mayo Clinic experience. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2013, 98(5), 1812-1818.
Monika Wieliczko
tel. (22) 599-26-58, fax (22) 599-16-58
328
WL 4 2013 328
09.12.2013 15:50
PRACA POGLĄDOWA
REVIEW ARTICLE
Zasadowica
Alkalosis
STRESZCZENIE
Zasadowica (alkaloza) oznacza stan, w którym pH krwi tętniczej wzrasta powyżej poziomów prawidłowych. Jest to częste choć niedoceniane zaburzenie u chorych
hospitalizowanych, a ciężka alkaloza wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu. Zasadowica spowodowana wzrostem stężenia wodorowęglanów jest nazywana metaboliczną, a spowodowana spadkiem stężenia dwutlenku węgla – oddechową. Najczęstszym czynnikiem wywołującym alkalozę metaboliczną są wymioty lub stosowanie
diuretyków. Powstanie i utrzymywanie się zasadowicy metabolicznej jest możliwe tylko w przypadku nieprawidłowo funkcjonujących mechanizmów nerkowych,
co najczęściej spowodowane jest hipochloremią. Alkaloza oddechowa jest wywołana hiperwentylacją. U jej podłoża może leżeć patologia układu oddechowego lub
nerwowego. Leczenie zarówno alkalozy oddechowej, jak i metabolicznej zależy od czynnika wywołującego. W większości przypadków zasadowicy metabolicznej
wymaga również uzupełnienia zasobów chlorków w postaci chlorku sodu lub potasu. W zespole hiperwentylacji opiera się na technikach behawioralnych.
SŁOWA KLUCZOWE: zasadowica metaboliczna, zasadowica oddechowa, zespół hiperwentylacji, hipokaliemia, hipochloremia, stosowanie diuretyków,
wymioty, inhibitor anhydrazy węglanowej
ABSTRACT
An elevation of arterial blood pH called alkalosis remains an underestimated condition in hospitalized patients. Serious alkalosis can be associated with high risk of
death. The disorder can be caused by increased concentration of bicarbonate (metabolic alkalosis) or decreased concentration of carbon dioxide (respiratory alkalosis). In most cases of metabolic alkalosis it is generated by vomiting or diuretic use, whereas respiratory alkalosis is provoked by hyperventilation associated with
respiratory or neurological disorder. Maintenance of metabolic alkalosis is possible only in patients with impaired renal base excretion which is most often produced
by hypochloremia. In both respiratory and metabolic alkaloses treatment depends on the underlying factor. In hyperventilation syndrome is based on behavioral
therapy. In most cases of metabolic alkalosis the administration of sodium and potassium chloride forms a substantial part of therapy.
KEY WORDS: metabolic alkalosis, respiratory alkalosis, hyperventylation syndrome, hypokalaemia, hypochloremia, diuretic use, vomiting,
carbonic anhydrase inhibitor
Wiad Lek 2013, 66 (4), 329-333
Najważniejszym układem buforowym krwi jest układ wodorowęglanów i dwutlenku węgla. Obrazuje to równanie Hendersona-Hasselbalcha: pH= 6,1 + log ([HCO3]/[H2CO3]), gdzie
[H2CO3] możemy zastąpić 0,03 x pCO2 (wyrażona w mmHg),
ponieważ tylko tak niewielka część dwutlenku węgla rozpuszczonego w osoczu istnieje w postaci uwodnionej [1, 2]. Zasadowica (alkaloza) oznacza stan, w którym pH krwi tętniczej
przekracza wartość 7,45. Jak wynika z równania Hendersona-Hasselbalcha, może to być spowodowane wzrostem stężenia
wodorowęglanów lub spadkiem stężenia dwutlenku węgla.
W pierwszym przypadku mówimy o zasadowicy metabolicznej (lub nieoddechowej), w drugim o zasadowicy oddechowej.
Należy pamiętać, że jednocześnie w ustroju zachodzą procesy
kompensacyjne mające na celu skorygowanie nieprawidłowo
wysokiego pH. I tak, w zasadowicy metabolicznej wzrasta stężenie CO2 (poprzez hipowentylację), a w zasadowicy oddechowej
spada stężenie wodorowęglanów (HCO3) wskutek zwiększonego
ich wydalania przez nerki. Dlatego dla pełnego obrazu zaburzeń kwasowo-zasadowych konieczna jest znajomość wyniku
gazometrii krwi tętniczej, a w nim trzech parametrów: pH,
pCO2 (ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla) i stężenia HCO3.
Należy również znać wartość pO2 (ciśnienia parcjalnego tlenu),
szczególnie w obecności zaburzeń oddechowych.
Pojęcie zasadowicy obejmuje grupę zaburzeń, do których
klinicyści zwyczajowo przywiązują mniej uwagi niż do kwasic.
Nie odzwierciedla to częstości ich występowania. W nielicznych
poświęconych temu zagadnieniu doniesieniach, dotyczących
chorych hospitalizowanych, zasadowica była najczęściej stwierdzanym zaburzeniem gospodarki kwasowo-zasadowej, a ciężka
zasadowica (pH>7,60) korelowała z wysoką, aż 48% śmiertelnością, aczkolwiek nie można stwierdzić jednoznacznie, czy był to
związek przyczynowo-skutkowy [3, 4].
329
WL 4 2013 329
09.12.2013 15:50
PRZYCZYNY ZASADOWICY
Zasadowica metaboliczna
Najczęstsze przyczyny zasadowicy metabolicznej przedstawiono
w tabeli I.
W prawidłowych warunkach wprowadzenie nawet dużej ilości zasad do organizmu nie powoduje istotnego wzrostu pH krwi
dzięki sprawnie funkcjonującym mechanizmom nerkowym [1,
2]. Tak więc rozwój zasadowicy metabolicznej wymaga nie tylko
czynnika wywołującego, ale przede wszystkim podtrzymującego,
związanego z zaburzeniem nerkowego wydalania HCO3– i H+.
Czynnikiem wywołującym może być utrata jonu wodorowego:
zwykle z treścią żołądkową w postaci HCl (przy uporczywych
wymiotach lub przez utrzymywaną sondę żołądkową) albo też
z moczem (przy stosowaniu diuretyków pętlowych i tiazydowych
lub w pierwotnym hiperaldosteronizmie). Inną przyczyną może
być zwiększona podaż zasad, jak to ma miejsce przy stosowaniu
węglanu wapnia (np. w przewlekłej niewydolności nerek czy
w leczeniu osteoporozy) lub cytrynianów zawartych w preparatach krwiopochodnych albo stosowanych jako antykoagulacja
w ciągłych technikach nerkozastępczych. Zasadowica jest też
wtórnym zaburzeniem w hipokaliemii. Dzieje się tak z powodu
kompensacyjnego przesunięcia potasu na zewnątrz, a wodoru do wnętrza komórki, oraz zwiększonego wydalania jonów
wodorowych przez nerki, jako reakcji na tak powstałą kwasicę
wewnątrzkomórkową.
Decydującą rolę w patogenezie alkalozy metabolicznej odgrywają jednak mechanizmy nerkowe, związane z niewłaściwym
wydalaniem HCO3– i H+. Jest to element konieczny do podtrzymania zasadowicy, jak również wystarczający do jej wywołania.
W warunkach fizjologicznych wodorowęglany ulegają w całości
przesączeniu w kłębuszkach nerkowych, a następnie są w większości wchłaniane zwrotnie w cewce bliższej, ale też i wydzielane
w kolejnych częściach nefronu. Ponadto wydzieleniu do moczu
ulegają jony wodorowe. Te skomplikowane wieloetapowe procesy zachodzą przy wykorzystaniu kotransporterów jonowych
i podlegają prawom zachowania elektroobojętności środowiska.
Innymi słowy – transport HCO3–, Na+, K+, Cl– i H+ jest ściśle
współzależny. Całość zjawisk pozostaje też pod wpływem regulacji hormonalnej – przede wszystkim zwiększającego wydalanie
Tabela I. Najczęstsze przyczyny alkalozy metabolicznej.
Utrata chlorków drogą przewodu pokarmowego (wymioty, sonda żołądkowa, niektóre
gruczolaki kosmkowe, congenital chloride diarrhea)
Stosowanie diuretyków pętlowych i tiazydowych
Hiperaldosteronizm oraz nadmierne spożycie produktów zawierających lukrecję
Alkaloza posthyperkapniczna
Podaż wodorowęglanów lub cytrynianów (szczególnie przy współistniejącej niewydolności
nerek)
Utrata chlorków przez skórę w mukowiscydozie
Zespół mleczno-alkaliczny lub wapniowo-alkaliczny
Zespół Barttera
Zespół Gitelmana
Zespół Liddle’a
Hipokaliemia o etiologii innej niż powyższe
H+ działania aldosteronu. Według obecnego, stale ewoluującego w tej dziedzinie stanu wiedzy, niedobór chlorków oraz duży
ładunek sodu docierający do dalszych odcinków nefronu a także
wysokie stężenie aldosteronu i hipokaliemia są decydującymi
czynnikami zwiększającymi nerkowe wydalanie wodoru i zatrzymywanie wodorowęglanów [1, 5, 6]. Centralnym dla patogenezy
zasadowicy miejscem w nefronie wydaje się być cewka dalsza
i zbiorcza, a szczególnie dwa kanały jonowe: pendryna, czyli
wymiennik Cl-/HCO3- oraz kanał sodowy ENaC umiejscowiony
w komórkach głównych cewek zbiorczych (patrz rozdział: Homeostaza potasu). Pendryna zlokalizowana jest w błonie szczytowej komórek wstawkowych w odcinku łączącym cewkę krętą
dystalną z cewką zbiorczą i w korowej części cewki zbiorczej,
gdzie wydziela ona do światła cewki wodorowęglany w zamian za
jony Cl-. Tak więc pendryna jest podstawowym białkiem, odpowiedzialnym za wydalenie nadmiaru zasad z ustroju. Natomiast
zwiększony transport sodu do wnętrza komórek przez ENaC
(zależny od ładunku sodu oraz HCO3- dostarczonych do cewki
zbiorczej), kontroluje gradient elektrochemiczny, stanowiący siłę
napędową do wydalenia jonów wodoru i potasu do moczu [5,
6]. Działanie pendryny zależne jest od obecności Cl- w świetle
cewek nerkowych, ich brak blokuje sekrecję wodorowęglanów do
moczu. Najnowsze badania sugerują, że w takich sytuacjach uruchamia się mechanizm kompensacyjny, polegający na zmniejszeniu aktywności ENaC, być może pod wpływem zmniejszonego
ładunku HCO3− docierającego do komórek głównych cewki
zbiorczej [7]. Wydaje się, że utrzymywanie się alkalozy zależy
od ostatecznego bilansu działania pendryny oraz wydzielania
H+ w cewce zbiorczej [5].
Znając powyższe mechanizmy patogenetyczne możemy powiedzieć, że diuretyki pętlowe i tiazydowe działają alkalizująco
przede wszystkim przez zwiększenie napływu sodu do kanalika
dystalnego (poprzez zahamowanie jego reabsorpcji na wcześniejszych etapach) oraz poprzez zwiększenie utraty chloru i potasu.
Bardzo podobny wpływ na transport sodu w części wstępującej
pętli Henlego wywiera podwyższone stężenie wapnia, stąd zasadowica towarzysząca hiperkalcemii, np. w zespole wapniowo-alkalicznym (wcześniej mleczno-alkalicznym). Natomiast
w przypadkach alkalozy wywołanej utratą soku żołądkowego
decydujący jest niedobór chloru.
Zasadowica metaboliczna jest składową zespołów uwarunkowanych genetycznie takich jak zespół Gitelmana, zespół Barttera i zespół Liddle’a związanych z defektem kanałów jonowych
komórek cewek nerkowych [8-10]. Co ciekawe, są to te same
kanały sodowe, których działanie blokujemy podając diuretyki pętlowe (zespół Barttera) lub tiazydowe (zespół Gitelmana).
Zespół Liddle’a jest wynikiem stałej aktywacji kanału sodowego
(ENaC) w cewkach dystalnych i zbiorczych. Rzadką przyczyną
zasadowicy wywołanej hipochloremią jest wrodzona biegunka
chlorowa (ang. congenital chloride diarrhea). Poza nią biegunka
wywołuje zasadowicę jeszcze w niektórych przypadkach gruczolaków kosmkowych (ok. 10-20%) oraz przy nadużywaniu
leków przeczyszczających. W mukowiscydozie obserwuje się
zasadowicę metaboliczną w wyniku nadmiernej utraty chlorków
przy intensywnym poceniu [1, 2, 11].
Oczywiście również niewydolność nerek per se jest czynnikiem
uniemożliwiającym wydalenie nadmiernej ilości zasad w sytuacji
obciążenia ustroju ich zwiększonym ładunkiem lub utraty kwasów.
330
WL 4 2013 330
09.12.2013 15:50
Zasadowica
Dlatego chorzy ze schyłkową niewydolnością nerek pozostają grupą szczególnie narażoną nie tylko na wystąpienie kojarzonej z tym
stanem kwasicy, ale także zasadowicy metabolicznej.
Podsumowując możemy podzielić zasadowice metaboliczne
na trzy główne grupy. W pierwszej z nich kluczową rolę pełni
hipochloremia – będą to pacjenci z utratą chlorków drogą przewodu pokarmowego bądź skóry oraz stosujący diuretyki. Drugą
stanowią chorzy z zasadowicą i hipokaliemią w przebiegu hiperaldosteronizmu (pierwotnego i schorzeń pokrewnych, takich jak
ektopowe wydzielanie ACTH oraz nadmierne spożycie produktów zawierających korzeń lukrecji) lub zespołu Liddle’a. Zespoły
Barttera i Gitelmana łączą w sobie cechy obu grup. Trzecią grupę
stanowią chorzy z niewydolnością nerek [1, 2, 5, 6].
Zasadowica oddechowa
Zasadowica oddechowa jest odmiennym zaburzeniem, wywołanym spadkiem pCO2, spowodowanym hiperwentylacją.
Zwiększona wentylacja może być wywołana uczuciem duszności
lub hipoksją (jak w napadzie astmy, zatorowości płucnej, zapaleniu płuc czy przebywaniu na dużej wysokości), uszkodzeniem
ośrodkowego układu nerwowego (infekcje, leki, zmiany organiczne) lub też silnym bodźcem nerwowym (ból, uraz, nerwica).
Ośrodek oddechowy może być też pobudzany przez substancje
egzogenne jak teofilina i salicylany (zasadowica oddechowa jest
wczesnym objawem zatrucia salicylanami!). Wreszcie, zdarzają
się sytuacje, kiedy hiperwentylacja jest celowo zamierzona przez
pacjenta. Nawracające napady hiperwentylacji przebiegającej
z objawami klinicznymi, bez uchwytnej przyczyny organicznej,
wyodrębniono jako tzw. „zespół hiperwentylacji” [12]. Pojęcie
to budzi kontrowersje, ale samo zjawisko jest często spotykane
w praktyce klinicznej, szczególnie w oddziałach ratunkowych.
Z pewnością częstość jego występowania jest większa u osób
z zaburzeniami lękowymi. W patogenezie mówi się o nieprawidłowej kontroli nerwowej oddychania, zwiększonej wrażliwości na stężenie dwutlenku węgla oraz zwiększonej aktywności
układów związanych z lękiem (ciała migdałowate, hippokamp,
kora pośrednia przedczołowa) [12-15]. Nie do końca poznany
jest mechanizm zasadowicy oddechowej charakterystycznej
dla chorych z marskością wątroby i proporcjonalnej do stopnia
niewydolności tego narządu. Najprawdopodobniej jest ona efektem działania ośrodkowego amin i hormonów, podlegających
metabolizmowi wątrobowemu (np. progesteronu).
Nierzadko spotkać możemy się z zaburzeniami mieszanymi, gdy zasadowicy metabolicznej towarzyszy oddechowa albo
przynajmniej nie ma właściwej kompensacji oddechowej w postaci hipowentylacji i wzrostu pCO2. Sytuacja taka ma miejsce
u chorych z zasadowicą metaboliczną przebywających w oddziałach intensywnej terapii i sztucznie wentylowanych. U chorych
z przewlekłą kwasicą oddechową skompensowaną metabolicznie
(poprzez podwyższony poziom HCO3), u których szybko doprowadzono do normalizacji stężenia CO2, np. poprzez wspomaganą
lub sztuczną wentylację, występuje tzw. posthypercapnic alkalosis.
Zasadowica mieszana może wystąpić u chorego z marskością wątroby, u którego stosujemy diuretyki lub po wymiotach. Alkaloza
u tych chorych jest szczególnie groźna, ponieważ zwiększa ryzyko
encefalopatii wątrobowej. Wyższe pH powoduje przejście jonu
amonowego w amoniak (NH4+ →NH3), który łatwiej penetruje
do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) .
OBRAZ KLINICZNY
Zasadowica metaboliczna
W obrazie klinicznym zasadowicy metabolicznej często dominują objawy związane z przyczyną ją wywołującą. Mogą to być
wymioty lub cechy odwodnienia takie jak: osłabienie, suche
śluzówki, nieelastyczny fałd skórny, hipotensja ortostatyczna
i spadek masy ciała. U pacjentów przyjmujących diuretyki,
pomimo istniejącego zmniejszenia efektywnej objętości krwi
krążącej, na pierwszy plan mogą wysuwać się objawy chorób
będących powodem ich zastosowania: obrzęki, płyn w jamach
ciała, zastój w krążeniu płucnym, cechy marskości wątroby.
Zwracać uwagę mogą też objawy spowodowane zaburzeniami
towarzyszącymi, przede wszystkim hipokaliemią, która może
być zarówno pierwotna, jak i wtórna w stosunku do zasadowicy,
gdy w celu obniżenia pH płynu zewnątrzkomórkowego jony
wodorowe wychodzą z komórek w zamian za jony potasu. Są
to: kołatanie serca i kurcze mięśni, a przy dłużej trwających
zaburzeniach także poliuria i polidypsja.
Natomiast zasadowica metaboliczna sama w sobie daje objawy dopiero przy większym jej nasileniu. Dochodzi wtedy m.in.
do stymulacji glikolizy beztlenowej ze wzrostem stężenia mleczanów we krwi, a poprzez zaburzenie transportu elektronów
w łańcuchu oddechowym, również do stymulacji ketogenezy.
Hipowentylacja mająca na celu oddechową kompensację alkalozy
może skutkować hipoksemią. Zasadowica powoduje wyraźny
spadek stężenia wapnia zjonizowanego (poprzez zwiększone
wiązanie z albuminami), a także potasu, fosforanów i magnezu
we krwi, co w połączeniu z wysokim pH prowadzi do wzmożonej wrażliwości nerwowo-mięśniowej, ze skurczem mięśniówki
gładkiej naczyń czy oskrzeli oraz pozostałych objawów tężyczkowych. Skurcz tętniczek zmniejsza przepływ wieńcowy i może
sprowokować niedokrwienie mięśnia serca lub zaburzenia rytmu.
Rozpoznanie niedokrwienia bywa utrudnione, gdyż sama zasadowica wywołuje zmiany w zapisie elektrokardiograficznym, są
to obniżenie odcinka ST-T i spłaszczenie załamka T. Alkaloza
zmniejsza także przepływ w naczyniach mózgowych, w skrajnej
postaci powodując zaburzenia orientacji, pobudzenie, drgawki
i śpiączkę [2, 16, 17].
Zasadowica oddechowa
Zasadowica oddechowa, szczególnie ostra, ma bardziej wyrazisty przebieg kliniczny, co wynika ze znacznie szybszego
przenoszenia zmian pCO2 niż zmian stężenia HCO3 przez barierę krew-mózg. Ponadto, hipokapnia wywołuje skurcz naczyń
krwionośnych OUN powodując spadek przepływu mózgowego
o 2% na każdy spadek pCO2 o 1 mmHg [15, 18]. Pacjent odczuwa
zawroty głowy i osłabienie, typowe są parestezje, może wystąpić
mimowolny kurcz mięśni dłoni lub stóp (objawy tężyczkowe).
Często też zgłasza uczucie duszności, ból w klatce piersiowej lub
kołatanie serca. Objawy te są obecne zarówno w zespole hiperwentylacji, jak i chorobach związanych pierwotnie z układem
oddechowym takich jak astma, zatorowość płucna, zapalenie
płuc, co wymaga szczególnie uważnego różnicowania. W przypadkach choroby układu oddechowego mogą dominować jej
objawy: kaszel, krwioplucie czy świszczący oddech. W badaniu
przedmiotowym stwierdza się na ogół tachypnoe, poza zespołem hiperwentylacji, gdy oddechy mogą być dość wolne, ale
331
WL 4 2013 331
09.12.2013 15:50
bardzo głębokie. Przy hipoksemii występuje sinica centralna.
W napadzie astmy czy zapaleniu płuc znajdujemy typowe zmiany w opukiwaniu i osłuchiwaniu klatki piersiowej.
DIAGNOSTYKA I ROZPOZNANIE
Rozpoznanie zasadowicy opiera się na badaniu gazometrycznym
krwi tętniczej, w którym pH wynosi powyżej 7,45. W przypadku
zasadowicy oddechowej wynika ono ze spadku pCO2 poniżej
normy (<35 mmHg). Jednocześnie obecne są cechy kompensacji
metabolicznej tj. obniżenie stężenia HCO3 (w ostrym epizodzie
o 2 mmol/l, a w przypadkach przewlekłych 4 mmol/l na każde
10 mmHg spadku pCO2 ). W zasadowicy metabolicznej pierwotną zmianą jest wzrost stężenia HCO3 powyżej normy, a towarzyszy mu kompensacyjny wzrost pCO2 (ok. 0,5-0,7 mmHg na
każdy 1 mmol/l wzrostu HCO3). W obu przypadkach, procesy
wyrównawcze mogą zbliżać pH do normy, ale zwykle do niej
nie doprowadzają. Mniejsza niż opisana powyżej kompensacja
powinna zwracać uwagę klinicysty na możliwość mieszanych
zaburzeń kwasowo-zasadowych (współwystępowania zasadowicy metabolicznej i oddechowej) [1, 16]. Z powodów opisanych
wcześniej zasadowicy towarzyszy zwykle hipokaliemia. Współwystępująca hipochloremia wskazuje na czynnik wywołujący
w zasadowicy metabolicznej.
W zasadowicy oddechowej dalsza diagnostyka wymaga przede
wszystkim wykluczenia pierwotnych chorób układu oddechowego. Wskazuje na nie hipoksemia w gazometrii krwi tętniczej,
ale także objawy kliniczne typowe dla poszczególnych patologii.
Pomocne mogą być badania dodatkowe: rtg klatki piersiowej i spirometria, a w wybranych sytuacjach tomografia komputerowa.
W pozostałych przypadkach należy poszukiwać uszkodzenia
OUN. W sytuacji, gdy ww. badania nie wykazują żadnej patologii, a epizody zasadowicy się powtarzają, należy rozważyć zespół
hiperwentylacji. Prawdopodobieństwo takiej diagnozy wzrasta
w obecności zaburzeń psychicznych, szczególnie lękowych.
W zasadowicy metabolicznej etiologia często staje się oczywista już na podstawie dobrze zebranych wywiadów. Tak jest
w przypadku dwóch najczęstszych przyczyn, czyli wymiotów
i stosowania diuretyków. Rozpoznanie jest nieco trudniejsze
w przypadku pierwotnego hiperaldosteronizmu, a odrębny problem stanowią pacjenci ukrywający używanie leków moczopędnych lub wywoływanie wymiotów. Przy takim podejrzeniu
należy zwrócić uwagę na charakterystyczne dla bulimii zmiany
w uzębieniu wywołane działaniem kwasu solnego, suchą skórę,
obrzęk ślinianek i zgrubienia na grzbietowych powierzchniach
palców (tzw. objaw Russella). Stany z hiperaldosteronizmem będą
przebiegały z niewielką hiperwolemią, nadciśnieniem tętniczym
oraz zwiększoną utratą potasu z moczem. Pozostałe przypadki
(wymioty, użycie diuretyków, zespół Gitelmana i zespół Barttera)
przebiegają z mniej lub bardziej nasilonymi objawami hipowolemii. Hipokaliemia jest charakterystyczna dla wszystkich wyżej
wymienionych przyczyn. Charakterystyczny obraz zespołu Gitelmana to hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalciuria (jak
przy stosowaniu diuretyku tiazydowego) z alkalozą metaboliczną,
przy wysokiej aktywności reninowej osocza i stężeniach aldosteronu w surowicy, bez tendencji do nadciśnienia tętniczego.
Natomiast w zespole Barttera stężenie magnezu jest prawidłowe,
występuje ponadto hiperkalciuria (jak przy stosowaniu diuretyku
pętlowego) [19].
Tabela II. Różnicowanie przyczyn niejasnej alkalozy metabolicznej na podstawie
stężenia chlorków w moczu.
Wydalanie chlorków
z moczem
Przyczyna alkalozy
<20 mmol/l
Utrata chlorków drogą pozanerkową (przewód pokarmowy, ewent. skóra)
Zmienne
Stosowanie diuretyków
>40 mmol/l
Hiperaldosteronizm, zespół Liddle’a, zespół Barttera, zespół Gitelmana, nadmierne spożycie pochodnych lukrecji
W różnicowaniu przyczyn zasadowicy bardzo pomocny jest
pomiar stężenia chlorków w moczu, wykonany przed rozpoczęciem leczenia (tab. II). Jest on niski (<20, a często nawet <10
mmol/l) w zasadowicy hipochloremicznej spowodowanej utratą
chlorków drogą pozanerkową (np. przez przewód pokarmowy).
Stężenie chlorków w moczu jest znacznie wyższe (zwykle >40
mmol/l) w przypadkach związanych z hiperaldosteronizmem,
w zespole Liddle’a oraz w zespołach Barttera i Gitelmana [810]. Przy stosowaniu diuretyków wzrasta w czasie ich działania, a następnie obniża się do poziomu zależnego od zasobów
chlorków w organizmie. Dlatego dla ukrywanego przez pacjenta
przyjmowania diuretyków charakterystyczne są duże różnice
w wydalaniu chlorków w kolejnych badaniach. Dla ostatecznego
rozstrzygnięcia należy wykonać badanie moczu w celu wykrycia
obecności w nim diuretyków. Przydatność pomiaru wydalania
chlorków z moczem była oceniona w badaniu obejmującym 25
chorych z niejasnego pochodzenia zasadowicą metaboliczną
i hipokaliemią [20]. Stężenie chlorków w moczu wynosiło średnio 1,3 mmol/l u chorych z ukrywanymi wymiotami, 76 mmol/l
u przyjmujących diuretyki i 230 mmol/l w zespole Barttera lub
Gitelmana, które ostatecznie potwierdzają badania genetyczne
[9]. Przy podejrzeniu hiperaldosteronizmu należy przeprowadzić
typową diagnostykę obejmującą określenie aktywności reninowej
osocza, stężenia aldosteronu we krwi oraz wykonanie badań
obrazowych.
LECZENIE
W zasadowicy oddechowej wywołanej pierwotną chorobą
układu oddechowego podstawą jest leczenie przyczynowe,
w razie potrzeby łącznie z tlenoterapią. W przypadku zespołu
hiperwentylacji w trakcie napadu najważniejsze jest uspokojenie chorego, wyjaśnienie natury jego dolegliwości i próba
przywrócenia prawidłowego oddychania. Można podać lek
uspokajający np. z grupy benzodiazepin. Tradycyjnie stosowana metoda oddychania przez papierową torbę niesie ryzyko
hipoksemii i powinna być stosowana z dużą ostrożnością, o ile
w ogóle. W leczeniu zapobiegającym kolejnym napadom skuteczna jest przede wszystkim terapia behawioralna i edukacja
(trening oddechowy). Niektóre badania wskazują na efekty leczenia beta-adrenolitykiem lub lekami z grupy benzodiazepin
[21, 22]. W przypadku współistniejących zaburzeń psychicznych
konieczne jest leczenie specjalistyczne.
Leczenie zasadowicy metabolicznej opiera się na wyrównaniu niedoborów oraz leczeniu przyczynowym, aby zapobiec
ponownemu jej pojawieniu się, np. zahamowaniu uporczywych
wymiotów, usunięciu niedrożności przewodu pokarmowego,
odstawieniu leków, usunięciu hormonalnie czynnych guzów lub
332
WL 4 2013 332
09.12.2013 15:50
Zasadowica
zahamowaniu ich czynności. Metoda wyrównania istniejących
zaburzeń zależy od ich patomechanizmu.
W przypadku najczęstszej zasadowicy hipochloremicznej należy przede wszystkim wyrównać niedobór chlorków w organizmie,
co pozwoli przywrócić sprawność mechanizmom nerkowym i wydalić nadmiar wodorowęglanów. Przy hipowolemii niedobory
chlorków najlepiej uzupełnić dożylnie w postaci soli fizjologicznej,
czasem konieczne jest przetoczenie nawet kilku litrów takiego
roztworu. Należy pamiętać o jednoczesnym uzupełnianiu potasu oraz monitorowaniu jego stężenia w surowicy. W przypadku
prawidłowej objętości krwi krążącej niedobór chlorków wynosi:
0,2 x masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia chlorków [16].
Jeżeli przetoczenie dużych objętości soli fizjologicznej jest przeciwwskazane np. z powodu niewydolności serca lub marskości
wątroby, chlorki możemy uzupełnić w postaci KCl (lub w obu
formach łącznie). Alternatywnie u chorych bez niewydolności nerek i wątroby można zastosować trudniej dostępny chlorek amonu
(NH4Cl) w roztworze soli fizjologicznej (100 mEq/1000 ml) podawany dożylnie z szybkością do 300 mEq/dobę, opisywano również
stosowanie doustne [16, 23]. Chlorek amonu ulega w organizmie
metabolizmowi do kwasu solnego i mocznika.W przypadku przeciwwskazań do powyższych metod (np. hiperkaliemia i niewydolność serca) należy zastosować acetazolamid. Lek ten może być
podawany, o ile nie współistnieje zaawansowana niewydolność
nerek (stężenie kreatyniny >4 mg/dl) lub uczulenie na sulfonamidy.
Poprzez hamowanie anhydrazy węglanowej w cewce proksymalnej
uniemożliwia on zwrotne wchłanianie wodorowęglanów, silnie
alkalizując mocz. Zwiększa również wydalanie potasu, o czym
należy pamiętać przy współistniejącej hipokaliemii. Jest podawany
doustnie w dawce 250-500 mg 1-2 x/dobę [16, 24].
Zastosowanie dożylne kwasu solnego jest zarezerwowane dla
pacjentów z ciężką objawową alkalozą przy przeciwwskazaniach
do innych metod. Może być podawany wyłącznie przez cewnik
centralny (nie dotykający do ściany naczynia) w postaci 0,1-0,2
normalnego roztworu, a leczenie takie może być stosowane jedynie w warunkach intensywnego nadzoru [16].
Skuteczność powyższych metod opierających się na zwiększeniu nerkowego wydalania wodorowęglanów oceniamy badając pH moczu, które powinno przekraczać 7. U pacjentów
z niewydolnością nerek wszystkie powyższe działania mogą być
nieskuteczne lub przeciwwskazane, i często rozwiązaniem jest
wykonanie hemodializy.
W sytuacjach, w których wiodącym zaburzeniem jest hipokaliemia (hiperaldosteronizm, zespół Liddle’a), a także w zespołach
Barttera i Gitelmana, należy zastosować suplementację tego jonu
(chlorek potasu, a nie cytrynian lub wodorowęglan, które są
dodatkowym źródłem zasad) oraz zmniejszyć jego wydalanie
nerkowe (inhibitory konwertazy angiotensyny, spironolakton
i amylorid). W przypadku hiperaldosteronizmu bardzo istotne
jest ograniczenie podaży sodu.
PIŚMIENNICTWO
1. Rennke H.G., Denker B.M.: Acid-base physiology and metabolic alkalosis w: Renal pathophysiology: the essentials. Lippincott Williams and Wilkins. Baltimore 2010.
2. Kokot F.: Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii.
PZWL. Warszawa 2005.
3. Hodquin J.E., Soeprono F.F., Chan D.M.: Incidence of metabolic alkalemia in hospitalized patients.
Crit. Care Med. 1980, 8 (12), 725-728.
4. Anderson L.E., Heinrich W.L.: Alkalemia-associated morbidity and mortality in medical and
surgical patients. South Med. J. 1987, 80(6), 729-733.
5. Gennari F.J.: Pathophysiology of metabolic alkalosis: a new classification based on the centrality
of stimulated collecting duct transport. Am. J. Kidney Dis. 2011, 58(4), 626-636.
6. Luke R.G., Galla J.H.: It is chloride depletion alkalosis, not contraction alkalosis. J. Am. Soc.
Nephrol. 2012, 23(2), 204-207.
7. Pech V., Pham T.D., Hong S. i wsp.: Pendrin modulates ENaC function by changing luminal HCO3.
J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21(11), 1928-1941.
8. Nakhoul F., Nakhoul N., Dorman E., Berger L., Skorecki K., Magen D.: Gitelman’s syndrome:
a pathophysiological and clinical update. Endocrine. 2012, 41(1), 53-57.
9. Fremont O.T., Chan J.C.: Understanding Bartter syndrome and Gitelman syndrome. World J.
Pediatr. 2012, 8(1), 25-30.
10. Warnock D.G.: Liddle syndrome: genetics and mechanisms of Na+ channel defects. Am. J. Med.
Sci. 2001, 322(6), 302-307.
11. Sweetser L.J., Douglas J.A., Riha R.L., Bell S.C.: Clinical presentation of metabolic alkalosis in an
adult patient with cystic fibrosis. Respirology. 2005, 10(2), 254-258.
12. Lewis R.A., Howell J.B.: Definition of the hyperventilation syndrome. Bull Eur. Physiopathol.
Respir. 1986, 22(2), 201-205.
13. Cowley D.S., Roy-Byrne P.P.: Hyperventilation and panic disorder. Am. J. Med. 1987, 83(5), 929-937.
14. Brashear R.E.: Hyperventilation syndrome. Lung. 1983, 161(5), 257-273.
15. Gardner W.N.: The pathophysiology of hyperventilation disorders. Chest. 1996, 109(2), 516-534.
16. Galla J.H.: Metabolic alkalosis. J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11(2), 369-375.
17. Tripathy S.: Extreme metabolic alkalosis in intensive care. Indian J. Crit. Care Med. 2009, 13(4),
217-220.
18. Hauge A., Thoresen M., Walløe L.: Changes in cerebral blood flow during hyperventilation and
CO2 breathing measured transcutaneously in humans by a bidirectional, pulsed, ultrasound
doppler blood velocitymeter. Acta Physiol. Scand. 1980, 110(2), 167-173.
19. Calo L., Punzi L., Semplicini A.: Hypomagnesemia and chondrocalcinosis in Bartter’s and Gitelman’s syndrome: Review of the pathogenetic mechanisms. Am. J. Nephrol. 2000, 20(5), 347-350.
20. Gladziwa U. i wsp.: Chronic hypokalaemia of adults: Gitelman’s syndrome is frequent but classical
Bartter’s syndrome is rare. Nephrol. Dial. Transplant. 1995, 10 (9), 1607.
21. Van De Ven L.L., Mouthaan B.J., Hoes M.J.: Treatment of the hyperventilation syndrome with
bisoprolol: a placebo-controlled clinical trial. J. Psychosom. Res. 1995, 39(8), 1007-1013.
22. Folgering H., Rutten H., Roumen Y.: Beta-blockade in the hyperventilation syndrome. A retrospective assessment of symptoms and complaints. Respiration. 1983, 44(1), 19-25.
23. Mathew J.T., Bio L.L.: Injectable ammonium chloride used enterally for the treatment of persistent metabolic alkalosis in three pediatric patients. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2012 Jan-Mar,
17(1), 98-103.
24. Moffett B.S., Moffett T.I., Dickerson H.A.: Acetazolamide therapy for hypochloremic metabolic
alkalosis in pediatric patients with heart disease. Am. J. Ther. 2007, 14(4), 331-335.
Małgorzata Kościelska
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1ª
tel. (22) 599-26-58, fax.599-16-58
333
WL 4 2013 333
09.12.2013 15:50
REGULAMIN PUBLIKOWANIA PRAC
Wiadomości Lekarskie (Wiad Lek) zamieszczają artykuły naukowe poświęcone medycynie klinicznej i problemom bezpośrednio z nią związanym, jako:
a – prace oryginalne,
b – prace poglądowe,
c – obserwacje kazuistyczne,
d – specjalne opracowania edukacyjne (zamawiane),
e – sprawozdania ze zjazdów naukowych,
f – oceny książek medycznych,
g – listy do redakcji i polemiki,
h – artykuły redakcyjne,
i – inne prace.
Redakcja przestrzega zasad zawartych w Deklaracji Helsińskiej, a także w Interdisciplinary Principles and Guidelines for the Use of Animals in Research, Testing and Education,
wydanych przez New York Academy of Sciences’ Adhoc Committee on Animal Research.
Wszystkie prace odnoszące się do ludzi lub zwierząt muszą być przygotowane zgodnie
z zasadami etyki.
Zasady recenzowania prac
Wstępnej oceny tekstów dokonuje Redakcja. Prace niespełniające podstawowych warunków publikacji są odrzucane. Materiały niekompletne lub przygotowane w stylu niezgodnym z zasadami podanymi poniżej odsyłane są autorom bez oceny merytorycznej.
Pozostałe artykuły zostają zarejestrowane, a następnie są przekazywane anonimowo do
oceny niezależnemu recenzentowi. W razie jakichkolwiek uwag recenzenta, praca jest
odsyłana do poprawy autorowi. Do publikacji zostaje przyjęta po wprowadzeniu zasugerowanych zmian.
Konflikt interesów
Jednocześnie z nadesłaniem pracy jej autorzy są zobowiązani do ujawnienia wszelkich
zobowiązań finansowych, jeżeli takie istnieją, pomiędzy autorami i firmą, której produkt
ma istotne znaczenie w nadesłanej pracy lub firmą konkurencyjną. Informacje te są poufne. Prace sponsorowane przez firmę bezpośrednio zainteresowaną jej opublikowaniem
muszą być wyraźnie oznaczone, a warunki ich druku uzgodnione z Redakcją. Każdy
konflikt interesów, który powstanie w związku z nadesłanym manuskryptem, będzie
rozwiązywany zgodnie ze stanowiskiem Międzynarodowego Komitetu Wydawców Czasopism Medycznych (Lancet 1993; 341: 742).
Pozwolenie na druk
Autor/autorzy artykułu muszą potwierdzić prawa autorskie do nadesłanej pracy (Oświadczam, że artykuł jest moim/naszym oryginalnym dziełem i nie narusza praw autorskich
innych osób, nie był wcześniej publikowany i nie jest przesłany redakcji innego czasopisma.
Po jego publikacji wszystkie prawa autorskie przekazuję/przekazujemy Redakcji Wiadomości Lekarskich). Oświadczenie należy przesłać e-mailem wraz z pracą oraz podpisane
własnoręcznie pocztą bądź faksem na adres Redakcji. Jeżeli materiał był już wcześniej
opublikowany, należy do niego dołączyć pisemną zgodę na ponowne wydanie, zarówno
od poprzedniego wydawcy, jak i autorów oryginalnej pracy.
Zastrzeżenie
Redakcja oraz Wydawca dokładają wszelkich starań, aby informacje publikowane
w czasopiśmie były wiarygodne i dokładne. Jednakże opinie wyrażane w artykułach
czy reklamach są publikowane na wyłączną odpowiedzialność autorów, sponsorów lub
reklamodawców. Redakcja zastrzega sobie także prawo dostosowywania nadesłanych
materiałów do potrzeb pisma, dokonywania poprawek i skrótów tekstu. Ostateczna wersja pracy jest przesyłana wyłącznie autorom, którzy podali kontaktowy adres e-mailowy.
Wszelkie sugestie i zmiany są przyjmowane w terminie do trzech dni od daty wysłania
e-maila. Brak odpowiedzi w podanym terminie jest równoznaczny z akceptacją przez
autora nadesłanego do niego materiału.
Przygotowanie pracy do druku
Prace do publikacji prosimy przesyłać za pośrednictwem poczty elektronicznej do Sekretarza Wydawnictwa: [email protected].
Objętość prac oryginalnych nie powinna przekraczać 10 stron znormalizowanego wydruku komputerowego (czcionka Times New Roman 12, format A4, odstęp pomiędzy
wierszami 1,5), poglądowych – 12 stron, a kazuistycznych – 6 stron (łącznie z tabelami
i rycinami). Przedstawione limity nie obejmują streszczeń i piśmiennictwa.
Każda praca powinna posiadać: tytuł w języku polskim i angielskim, imię i nazwisko autora/autorów, nazwę instytucji, w której pracuje/pracują autor/autorzy, tytuł naukowy,
imię i nazwisko Kierownika Ośrodka, w którym wykonywano pracę. W przypadku, gdy
autorzy pochodzą z różnych ośrodków należy podać przy ich nazwiskach odnośniki do
konkretnych jednostek.
Następnie należy podać streszczenie pracy w języku polskim i angielskim oraz słowa kluczowe (polskie i angielskie). Na końcu pracy należy umieścić piśmiennictwo oraz adres do
korespondencji do jednego z autorów (imię, nazwisko, adres, telefon oraz e-mail).
Streszczenie i słowa kluczowe. Prace oryginalne powinny mieć streszczenie w języku
polskim i angielskim zawierające 150-250 słów. W streszczeniu pracy oryginalnej należy
wyodrębnić cztery akapity zatytułowane: Wstęp, Materiał i metody, Wyniki, Wnioski (Introduction, Material and methods, Results, Conclusions). Pod streszczeniem należy umieścić od 3 do 10 słów lub wyrażeń kluczowych (w języku polskim i angielskim), w miarę
możliwości zgodnych z Medical Subject Headings Index Medicus. Praca poglądowe i kazuistyczne powinny zawierać streszczenie w języku polskim i angielskim zawierające do
ok. 200 słów. Pod streszczeniem, podobnie jak w przypadku prac oryginalnych, należy
umieścić od 3 do 10 słów lub wyrażeń kluczowych w obu językach.
Tekst. Prace oryginalne należy podzielić na następujące części: Wstęp, Materiał i metody,
Wyniki, Dyskusja, Wnioski, a tekst należy podzielić na ustępy zawierające zwartą treść.
Prace poglądowe i opisy przypadków mogą być podzielone w inny sposób.
Piśmiennictwo. Na końcu pracy należy umieścić piśmiennictwo, które musi być ułożone i ponumerowane według kolejności cytowania w tekście pracy, a nie w porządku
alfabetycznym. Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus. Każda
pozycja – pisana od nowego wiersza, powinna być opatrzona numerem i zawierać: nazwisko (nazwiska) i inicjały imion autora(ów), tytuł pracy, nazwę czasopisma, w którym
została opublikowana, rok wydania, nr tomu (cyframi arabskimi), nr zeszytu, numer strony początkowej i końcowej. Jeśli autorów jest siedmiu lub więcej, wówczas należy podać
nazwisko trzech pierwszych z dopiskiem „i wsp.”. W przypadku cytowania książek należy
wymienić: kolejny numer pozycji, autora, tytuł, wydawcę, miejsce i rok wydania. Powołując się na treść rozdziału książki, należy podać: nazwisko autora, inicjały imion, tytuł
rozdziału, nazwisko autora (redaktora) książki, inicjały imion, tytuł książki, wydawcę,
miejsce i rok wydania, przedział stron. Powołania w tekście, umieszczone w nawiasach
kwadratowych, powinny być oznaczone cyframi arabskimi.
Ryciny, wykresy, rysunki, slajdy, fotografie czarno-białe i kolorowe powinny być
opisane cyframi arabskimi i przesłane w osobnych plikach. Nie wolno umieszczać rycin i fotografii w plikach tekstowych. Ich opisy należy przesłać w osobnym pliku. Każda
fotografia i rycina powinna być zapisana jako JPG, TIFF lub EPS o rozdzielczości 300 DPI.
Wykresy powinny być zapisane w programie Microsoft Excel lub w wyżej wymienionych
formatach.
Tabele powinny być zapisane w programie Microsoft Word. Każda z nich powinna być
umieszczona na oddzielnej stronie, ponumerowana cyframi rzymskimi, a u góry opatrzona tytułem.
Przesłane materiały wraz z recenzją pozostają w dokumentacji redakcji.
Wydawca nabywa na zasadzie wyłączności ogół praw autorskich do wydrukowanych
prac (w tym prawo do wydawania drukiem, na nośnikach elektronicznych CD i innych oraz
w Internecie). Dopuszcza się natomiast drukowanie streszczeń bez zgody Wydawcy.
Autorzy prac otrzymują bezpłatnie egzemplarz czasopisma. Zespoły autorskie – nie
więcej niż 4.
Wydawca i redakcja nie ponoszą odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń.
Czasopismo to jest przeznaczone tylko dla osób uprawnionych do wystawiania recept
oraz osób prowadzących obrót produktami leczniczymi w rozumieniu przepisów ustawy
z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne (Dz.U. Nr 126, poz. 1381, z późniejszymi zmianami i rozporządzeniami).
334
WL 4 2013 334
09.12.2013 15:50

Numer 04/2014 do pobrania

Transkrypt

Podobne dokumenty

Co z tym wapniem?