docpełna wersja w pdf
download 
Reklamacja Transkrypt
pełna wersja w pdf
215 ASTMA OSKRZELOWA Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 215-225 Perspektywy leczenia astmy lekami antyleukotrienowymi PIOTR KUNA Klinika Pneumonologii i Alergologii Akademii Medycznej, ul. Kopciñskiego 22, 90-153 £ód Obecnie obowi¹zuj¹ca definicja astmy podkrela znaczenie przewlek³ego zapalenia jako podstawowego czynnika w etiopatogenezie tej choroby. Proces zapalny regulowany jest przez liczne komórki i mediatory, a wród nich leukotrieny. Wiele badañ potwierdzi³o nieprawid³owo wysoki poziom leukotrienów w ogniskach zapalnych, pop³uczynach oskrzelowych i moczu pacjentów cierpi¹cych na astmê oraz ochotników u których wywo³ano skurcz oskrzeli podaniem alergenu, lub innym bodcem. Obserwacje te zasugerowa³y mo¿liwoæ stworzenia inhibitorów syntezy lub dzia³ania leukotrienów, umo¿liwiaj¹cych ingerencjê w tocz¹cy siê proces zapalny. W pracy omówiono syntezê leukotrienów oraz miejsca uchwytu leków przeciwleukotrienowych. Leki te mo¿na podzieliæ na trzy grupy: inhibitory 5-lipoksygenowy, inhibitory bia³ka aktywuj¹cego FLAP oraz antagonistów receptora Cys-LT1. Na rynku farmaceutycznym obecnie dostêpne s¹: montelukast i zafirlukast. Zwi¹zki te s¹ antagonistami receptora Cys-LT1, selektywnie wi¹¿¹ siê z tym receptorem, redukuj¹c prozapalne dzia³anie leukotrienów cysteinylowych. Próby kliniczne udowodni³y ochronne dzia³anie tych leków w skurczu oskrzeli indukowanym alergenem, zimnym powietrzem lub wysi³kiem. Stosowanie zafirlukastu i montelukastu prowadzi do poprawy wskaników funkcji p³uc (PEF i FEV1), daje dobr¹ kontrolê symptomów, mniej zaostrzeñ astmy noc¹ i umo¿liwia redukcjê stosowanych beta 2-mimetyków. Niektóre badania sugeruj¹, ¿e leki te mog¹ byæ tak¿e alternatyw¹ terapii niskimi dawkami sterydów wziewnych lub kromonów. Podkrela siê szczególnie korzystne dzia³anie antagonistów receptora Cys-LT1 u pacjentów z nadwra¿liwoci¹ na NLPZ. Leki te dobrze siê wch³aniaj¹ po podaniu doustnym, a objawy niepo¿¹dane nie ró¿ni¹ siê od grupy placebo. Dotychczasowe próby kliniczne wskazuj¹, ¿e leki przeciwleukotrienowe przynosz¹ znaczn¹ poprawê w ³agodnych, umiarkowanych i ciê¿kich postaciach astmy, a ich wprowadzenie na rynek jest cennym uzupe³nieniem farmakoterapii przeciwzapalnej. S³owa kluczowe: inhitory leukotrienów, astma oskrzelowa, skutecznoæ kliniczna W wietle aktualnej wiedzy astma jest chorob¹ oskrzeli, któr¹ charakteryzuj¹ trzy podstawowe cechy: 1. skurcz oskrzeli odwracalny spontanicznie lub na skutek leczenia, 2. zapalenie b³ony luzowej oskrzeli, 3. nadreaktywnoæ oskrzeli na ró¿ne czynniki. Astmê oskrzelow¹ dzielimy na astmê atopow¹ (zewn¹trzpochodn¹), gdzie mechanizm patogenetyczny wynika z reakcji alergenu (antygenu) z immunoglobulinami klasy E, zwi¹zanymi z receptorami o wysokim powinowactwie na komórkach tucznych i bazofilach. Komórki te s¹ ród³em wielu mediatorów odczynu alergicznego i zapalnego (histaminy, leukotrienów, prostaglandyn, kinin, czynników chemotaktycznych, cytokin), które zostaj¹ uwolnione w nastêpstwie reakcji alergenu z immunoglobulinami E. Drug¹ postaci¹ astmy, jest astma oskrzelowa nieatopowa zwana te¿ wewn¹trzpochodn¹, czyli taka, w której nie udaje siê wykryæ udzia³u znanych alergenów i swoistych IgE w wyzwalaniu objawów choroby. Co ciekawe brak specyficznych IgE w tej postaci choroby jest jedyn¹ cech¹ odró¿niaj¹c¹ j¹ od astmy atopowej, wszystkie inne zjawiska patologiczne, a w szczególnoci udzia³ eozynofilów, limfocytów T i cytokin w patogenezie choroby s¹ podobne. Okazuje siê tak¿e, ¿e w miarê postêpu choroby, nawet astma zewn¹trzpochodna staje siê stopniowo coraz bardziej wewn¹trzpochodna, to znaczy coraz wiêkszy wp³yw na rozwój choroby i objawy maj¹ czynniki wytwarzane przez komórki bior¹ce udzia³ w zapaleniu, a nie alergeny. Astma oskrzelowa zazwyczaj ma swój pocz¹tek w okresie dzieciñstwa. Pocz¹tkowo organizm musi siê uczuliæ na alergeny. Reakcja ta wi¹¿e siê z wnikaniem antygenu do tkanek. Czêsto ma to miejsce w trakcie infekcji dróg oddechowych, szczególnie w czasie wirusowego zapalenia oskrzeli, zniszczona jest wówczas ochronna warstwa nab³onka dróg oddechowych. Podobnie niektóre substancje chemiczne w szczególnoci spaliny z silników dieslowskich u³atwiaj¹ penetracjê antygenu i alergizacjê ustroju. Mo¿na tu mówiæ o zjawisku primingu promowania alergii przez infekcje i zanieczyszczenia powietrza. Antygen po wnikniêciu do organizmu napotyka wyspecjalizowane komórki okrelane mianem komórek prezentuj¹cych antygen (antigen presenting cells APC). Zaliczamy do nich miêdzy innymi: makrofagi, monocyty, komórki dendrytyczne, komórki Langerhansa, limfocyty B. G³ówn¹ funkcj¹ APC jest poch³oniêcie napotkanego antygenu, przetworzenie go, a nastêpnie prezentacja na swej powierzchni odpowiednim komórkom uk³adu immunologicznego. Proces ten zachodzi przy udziale cz¹steczek g³ównego uk³adu zgodnoci tkankowej (major histocompatibility complex MHC). Aby informacja o antygenie zosta³a przekazana do limfocyta T, co jest niezbêdnym warunkiem indukcji odpowiedzi 216 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 215-225 immunologicznej, konieczne s¹ trzy sygna³y: 1. interakcja antygenu z odpowiednimi determinantami HLA, 2. oddzia³ywanie miêdzy moleku³ami adhezyjnymi i ich ligandami umo¿liwiaj¹ca pe³ny kontakt dwóch komórek i wreszcie 3. sygna³ ze strony cytokin. U osób ze sk³onnoci¹ do chorób alergicznych i astmy oskrzelowej mo¿e istnieæ defekt na wielu poziomach np. zaburzenia w wytwarzaniu cytokin czy te¿ odmiennoci w ekspresji, powinowactwie lub budowie receptorów i cz¹steczek adhezyjnych. U chorych z astm¹ oskrzelow¹ stwierdza siê obni¿one wytwarzanie interleukiny 12, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju limfocytów T w kierunku tak zwanych limfocytów Th2 odznaczaj¹cych siê wzmo¿onym wytwarzaniem interleukiny 4 (IL-4) i interleukiny 5 (IL-5) w przeciwieñstwie do limfocytów typu Th1, które wytwarzaj¹ IFNγ. Za porednictwem produkowanych przez siebie cytokin limfocyty Th2 sprzyjaj¹ rozwojowi alergii i astmy, natomiast limfocyty Th1 dzia³aj¹ przeciwstawnie. Inne cytokiny, do których nale¿¹ IL-5, IL-3 i GM-CSF wp³ywaj¹ na ró¿nicowanie siê i dojrzewanie komórek prekursorowych w szpiku w kierunku eozynofilów. Przed³u¿aj¹ tak¿e prze¿ycie eozynofilów co ma istotne znaczenie w rozwoju zapalenia alergicznego. Wykazano, ¿e pod wp³ywem inhalacji alergenu u osoby uczulonej dochodzi do zwiêkszonej produkcji wymienionych cytokin, pobudzenia komórek prekursorowych w szpiku kostnym oraz zwiêkszenia liczby eozynofilów i bazofilów we krwi obwodowej, a komórek tucznych w tkankach gdzie toczy siê reakcja alergiczna. Specyficzne przeciwcia³a klasy IgE znajduj¹ siê w p³ynach ustrojowych, a znaczna ich czêæ jest zwi¹zana na powierzchni komórek tucznych i bazofilów. Patomorfologicznym wyk³adnikiem astmy jest zapalenie luzówki oskrzeli. Centraln¹ rolê w zapocz¹tkowaniu reakcji alergicznej odgrywa komórka tuczna. W 5-15 minut po kontakcie z alergenem pojawia siê skurcz oskrzeli, w czasie którego obserwuje siê w oskrzelach i w surowicy krwi znaczny wzrost poziomu mediatorów uwolnionych z komórek tucznych, przede wszystkim histaminy, leukotrienów i prostaglandyn. Najsilniejszymi ze znanych mediatorów odpowiedzialnych za skurcz miêniówki g³adkiej oskrzeli s¹ leukotrieny C4, D4 i E4 dzia³aj¹ce na miêniówkê g³adk¹ poprzez receptor Cys LT1. Komórki tuczne s¹ tak¿e ród³em wielu cytokin [1]. Powtarzaj¹ca siê stymulacja alergenem prowadzi do wzrostu produkcji cytokin w komórkach tucznych. Wiêkszoæ cytokin pochodz¹cych z komórek tucznych ma silne dzia³anie prozapalne i odpowiada za migracjê eozynofilów, limfocytów, monocytów, bazofilów i neutrofilów z naczyñ do miejsca reakcji alergicznej. Najsilniejsze nieswoiste dzia³anie prozapalne maj¹: TNFa, GM-CSF i IL-6. Cytokiny te wywieraj¹ wp³yw na wszystkie efektorowe komórki zapalenia oraz na wiêkszoæ reakcji przebiegaj¹cych w miejscu dzia³ania czynnika zapaleniotwórczego. Stanowi¹ bardzo silny bodziec do ekspresji cz¹steczek adhezyjnych na ródb³onku naczyñ co jest niezbêdnym warunkiem do zainicjowania przylegania leukocytów do ródb³onka a nastêpnie migracji komórek do tkanek. Kr¹¿¹ce we krwi eozynofile, bazofile, neutrofile i limfocyty, ³¹cz¹ siê z bia³kami adhezyjnymi, a nastêpnie pod wp³ywem czynników chemotaktycznych migruj¹ z naczyñ do miejsca reakcji alergicznej. Do najsilniejszych czynników chemotaktycznych uwalnianych z komórek tucznych nale¿¹ chemokiny i leukotrieny C4, D4 i E4. Migracja komórek do tkanek, w których dochodzi do kontaktu z alergenem jest niezbêdnym warunkiem rozwoju pónej fazy reakcji astmatycznej, zapalenia alergicznego, nadreaktywnoæci oskrzelowej i przewlek³ej astmy oskrzelowej. Obserwuj¹c zmiany kliniczne zachodz¹ce u chorych na astmê, wiadomo ¿e w 10-15 minut po inhalacji alergenu wystêpuje natychmiastowy skurcz oskrzeli, który stopniowo ustêpuje aby pojawiæ siê ponownie w 3 do 11 godzin po kontakcie z alergenem, w³anie to zjawisko okrelane jest jako reakcja póna. Klinicznie charakteryzuje je wzrost oporów przep³ywu powietrza w oskrzelach. Badania ostatnich lat sugeruj¹, i¿ reakcja póna ma istotniejsze znaczenie w patogenezie astmy ni¿ reakcja wczesna i stanowi ona pocz¹tek zapalenia. Patogeneza reakcji pónej jest bardzo z³o¿ona i nie do koñca zrozumia³a. Jak ju¿ wczeniej wspomniano pocz¹tkowa odpowied komórek tucznych na alergen z uwolnieniem zawartych w nich mediatorów prowadzi miêdzy innymi do nap³ywu komórek bior¹cych udzia³ w zapaleniu. Wród komórek nap³ywaj¹cych do miejsca reakcji alergicznej znajduj¹ siê eozynofile, neutrofile, limfocyty T, bazofile i monocyty. Nap³ywaj¹ce eozynofile i bazofile s¹ aktywowane przez uwalniane lub produkowane miejscowo czynniki, przez co staj¹ siê n a d w r a ¿ l i w e n a d z i a ³ a n i e r ó ¿ n y c h b o d c ó w. W nastêpstwie pobudzenia tych komórek dochodzi do ich degranulacji i uwolnienia mediatorów. Wród tych mediatorów najwa¿niejsze wydaj¹ siê byæ leukotrieny i eozynofilowe bia³ka zasadowe. Mediatory powoduj¹ kurcz miêniówki g³adkiej oskrzeli, przekrwienie, obrzêk i uszkodzenie luzówki dróg oddechowych oraz stymulacjê zakoñczeñ nerwowych. W ten sposób przyczyniaj¹ siê do wyst¹pienia objawów astmy oskrzelowej i rozwoju zapalenia dróg oddechowych. Istotnie, w wielu badaniach eksperymentalnych wykazano w surowicy krwi lub w tkankach wzrost poziomu histaminy, kinin, leukotrienów, bia³ek pochodzenia eozynofilowego, czynników chemotaktycznych w kilka godzin po prowokacji alergenem dróg oddechowych, koreluj¹cy z pojawiaj¹cymi siê objawami klinicznymi. Obecnie uwa¿a siê, i¿ eozynofil odgrywa decyduj¹c¹ rolê w podtrzymywaniu zapalenia alergicznego i w rozwoju przewlek³ej astmy oskrzelowej [2]. Eozynofil jest potê¿nym ród³em cytokin, leukotrienów i bia³ek zasadowych MBP, ECP, EDN które s¹ bardzo cytotoksyczne dla nab³onka dróg oddechowych i przyczyniaj¹ siê do jego z³uszczenia Kuna P. Perspektywy leczenia astmy lekami antyleukotrienowymi [3,4]. Uszkodzenie nab³onka dróg oddechowych le¿y u pod³o¿a nadreaktywnoci oskrzelowej. Z powy¿szego przegl¹du zjawisk patogenetycznych zachodz¹cych w astmie oskrzelowej widaæ, i¿ leukotrieny uczestnicz¹ w nich prawie na ka¿dym poziomie. W szczególnoci s¹ wa¿nymi mediatorami w astmie epizodycznej odpowiedzialnymi za skurcz miêniówki g³adkiej oskrzeli, wzrost przepuszczalnoci naczyñ i tworzenie obrzêku b³ony luzowej, stymulacjê komórek do wytwarzania luzu, modulacjê zjawisk immunologicznych, a w szczególnoci chemotaksjê eozynofilów. Tym samym s¹ jednymi z mediatorów przyczyniaj¹cych siê do rozwoju przewlek³ego procesu zapalnego i rozwoju astmy oskrzelowej. Leukotrieny razem z prostaglandynami i tromboksanem nale¿¹ do du¿ej grupy biologicznie aktywnych utlenowanych kwasów t³uszczowych zwanych eikozanoidami [5]. W przeciwieñstwie do wielu innych aktywnych biologicznie zwi¹zków, eikozanoidy nie s¹ przechowywane w komórkach w formie gotowej do uwolnienia lecz s¹ syntetyzowane na nowo z b³on fosfolipidowych pod wp³ywem enzymów nale¿¹cych do kaskady kwasu arachidonowego. Leukotrieny odgrywaj¹ istotn¹ rolê w odpowiedzi zapalnej powstaj¹cej pod wp³ywem szkodliwych bodców dzia³aj¹cych na organizm. Przypisuje im siê kluczow¹ rolê w patogenezie takich chorób jak astma oskrzelowa, ³uszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie jelita grubego [6]. Ze wzglêdu na ich rolê w chorobach zapalnych od wielu lat trwaj¹ poszukiwania inhibitorów blokuj¹cych syntezê lub dzia³anie leukotrienów. Leukotrieny podobnie jak prostaglandyny, prostacyklina i tromboksan powstaj¹ z kwasu arachidonowego obecnego w b³onach komórkowych. Leukotrieny powstaj¹ g³ównie z b³ony oko³oj¹drowej oddzielaj¹cej cytoplazmê od j¹dra komórkowego. Doæ dobrze poznano proces generacji leukotrienów w komórkach tucznych. Na skutek dzia³ania alergenu na komorkê dochodzi do tworzenia agregatów globulinowo-antygenowych co powoduje aktywacjê kinazy tyrozynowej bêd¹cej integraln¹ czêci¹ receptorów. Zjawisko to zachodzi w ci¹gu kilku sekund po zadzia³aniu alergenu na komórkê [7]. Aktywowane kinazy autofosforyluj¹ receptor tworz¹c miejsca, z którymi ³¹cz¹ siê swoicie bia³ka zawieraj¹ce domeny SH2 i SH3 bêd¹ce substratami receptorowych kinaz tyrozynowych [8]. Tworzenie kompleksów aktywowany receptor-bia³ka z domenami SH2 i SH3 u³atwia fosforylacjê tych ostatnich i powoduje ich przemieszczenie pod b³onê komórkow¹. Do bia³ek z domenami SH2 i SH3 nale¿y miêdzy innymi enzym fosfolipaza Cg (PLC). Obecnoæ aktywnych izoform PLCg1 i PLCg2 na b³onie komórkowej prowadzi do hydrolizy b³onowego 4,5-bisfosforanu fosfatydy-linozytolu i powstania diaglycerolu (DAG) i 1,4,5-trifosforanu inozytolu (InsP3) [9]. Ten ostatni dyfunduje do siateczki sarkoplazmatycznej i powoduje 217 uwolnienie wapnia. Mobilizacja wapnia w komórce jest procesem dwufazowym. Pierwsz¹ fazê stanowi uwolnienie jonów wapnia z wewn¹trzkomórkowych magazynów. Drug¹ fazê stanowi indukowana tym zjawiskiem aktywacja kana³ów jonowych w plazmolemnie komórki i wnikanie wapnia do cytozolu z przestrzeni pozakomórkowych. DAG aktywuje kinazê bia³kow¹ C fosforyluj¹c¹ ró¿ne bia³ka komórkowe. Jony wapnia i aktywowane przez kinazê C bia³ka wspó³uczestnicz¹ z jednej strony w procesie egzocytozy ziarnistoci komórkowych, z drugiej w generowaniu mediatorów, takich jak prostaglandyny i leukotrieny. W pierwszym przypadku fosforylowane bia³ka i jony wapnia prowadz¹ do obrzmienia ziaren, ich ³¹czenia siê ze sob¹ oraz reorganizacji cytoszkieletu, umo¿liwiaj¹c przesuwanie siê ziaren w kierunku b³ony komórkowej. Zwi¹zane jest to miêdzy innymi z fosforylacj¹ ³añcuchów lekkich miozyny [10]. W konsekwencji dochodzi do ³¹czenia siê ziaren z b³on¹ komórkow¹ i uwolnienia zawartych w nich mediatorów. W drugim przypadku uruchamiane zostaj¹ przemiany, w wyniku których z kwasu arachidonowego powstaj¹ leukotrieny (aktywacja lipooksygenazy) lub prostaglandyny (aktywacja cyklooksygenazy). Przemiany te rozpoczyna aktywacja i przemieszczenie fosfolipazy A2 w okolice b³ony oko³oj¹drowej [11]. Fosfolipaza A2 katalizuje uwolnienie z b³on fosfolipidowych kwasu arachidonowego, powszechnie wystêpuj¹cego wielonienasyconego, 20-wêglowego kwasu t³uszczowego. Kwas arachidonowy jest substratem dla 5-lipoksygenazy do produkcji leukotrienów. W pierwszym etapie 5-lipoksygenaza ulega przemieszczeniu z cytoplazmy do b³ony j¹drowej, gdzie ³¹czy siê z bia³kiem stanowi¹cym integraln¹ czêæ b³ony oko³oj¹drowej, nazwanym FLAP (5-lipooxygenase activating protein) [12]. Oba bia³ka tworz¹ stabilny kompleks, a ich po³¹czenie jest niezbêdnym warunkiem do rozpoczêcia syntezy leukotrienów. Ca³y proces przebiega przy udziale wapnia. FLAP prezentuje kwas arachidonowy 5-lipooksygenazie, pod jej wp³ywem dochodzi do utlenienia kwasu arachidonowego i p o w s t a n i a niestabilnego kwasu 5-HPETE (5-hydroperoksyeikozatetraenowego). Zwi¹zek ten ulega nastêpnie enzymatycznej przemianie pod wp³ywem peroksydazy glutationowej w kwas 5-HETE (5-hydroksyeikozatetraenowy), b¹d te¿ poprzez nietrwa³¹ epoksydow¹ pochodn¹ w leukotrien A4 (LTA4). W komórkach tucznych, bazofilach i eozynofilach czyli najwa¿niejszych komórkach efektorowych zapalenia alergicznego dochodzi do przy³¹czenia glutationu do LTA4, proces ten mediowany przez transferazê glutationow¹, zwan¹ te¿ syntaz¹, prowadzi do powstania leukotrienu C4 (LTC4) [13]. Nastêpnie LTC4 jest transportowany z cytoplazmy do przestrzeni zewn¹trzkomórkowej za porednictwem specyficznego przezb³onowego LTC4 transportera [14]. Po opuszczeniu komórki LTC4 ulega przemianie do LTD4 na skutek odszczepienia kwasu glutaminowego od LTC4 218 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 215-225 przez glutamyl-transpeptydazê. LTD4 jest agonist¹ wobec specyficznego receptora Cys-LT1 (cysteinyl-LT receptor type 1). Z LTD4 pod wp³ywem licznych dipeptydaz cysteinowo-glicynowych obecnych drogach oddechowych powstaje leukotrien E4 (LTE4). Ten leukotrien tak¿e dzia³a za porednictwem receptora Cys-LT1, ale jego aktywnoæ biologiczna jest oko³o 10 do 100 razy s³abszy ni¿ LTD4. Cys-LT1 jest receptorem o wysokim powinowactwie ale istniej¹ tak¿e dane przemawiaj¹ce za istnieniem receptora o niskim powinowactwie Cys-LT2 [15]. Tym niemniej istnieje nadal sporo kontrowersji odnonie liczby i specyficznoci receptorów dla leukotrienów. Wysoce specyficzne receptory dla leukotrienów znaleziono w p³ucach szczurów i winek morskich do chwili obecnej nie potwierdzono tego jednak u ludzi [16]. LTC4, LTD4 i LTE4 nazywane s¹ leukotrienami cysteinowymi ze wzglêdu na obecnoæ tego aminokwasu przy 6 atomie wêgla w cz¹steczce. Wykazano, i¿ ka¿dy z leukotrienów cysteinowych jest zdolny do kurczenia ludzkich oskrzeli. Nie wiadomo jednak, czy odpowiedzialny jest za to jeden wspólny receptor czy te¿ LTC4 musi byæ najpierw poddany konwersji do LTD4. Inhibitory gamma glutamyl transpeptydazy odpowiedzialnej za konwersjê LTC4 do LTD4 zmniejszaj¹ odpowied skurczow¹ oskrzeli na LTC4 co sugeruje, i¿ konwersja jest konieczna aby ujawni³a siê w pe³ni si³a dzia³ania leukotrienów. Pogl¹d ten wspiera tak¿e obserwacja, ¿e skurcz oskrzeli po podaniu LTC4 wystêpuje dopiero po 10-20 minutach w porównaniu z LTD4, który wyzwala skurcz oskrzeli w ci¹gu 4-6 minut. To kilkunastominutowe opónienie po podaniu LTC4 potrzebne jest do jego konwersji [17]. LTE4 jak ju¿ wczeniej wspominano tak¿e wywo³uje skurcz oskrzeli dzia³aj¹c za porednictwem receptora Cys-LT1, kurczy on oskrzela znacznie s³abiej ale skurcz ten trwa d³u¿ej ni¿ w przypadku dzia³ania innych leukotrienów. W granulocytach obojêtnoch³onnych, a tak¿e w makrofagach p³ucnych przemiany LTA4 przebiegaj¹ inn¹ drog¹. W tych komórkach pod wp³ywem hydrolazy leukotrienu A2 powstaje leukotrien B4 (LTB4). Leukotrien ten posiada 2 specyficzne receptory. Na neutrofilach wykryto dwa miejsca wi¹¿¹ce LTB4 jedno o wysokim powinowactwie i drugie o niskim powinowactwie [18]. Oba receptory zwi¹zane s¹ z bia³kami G [18]. Zdolnoæ do wytwarzania leukotrienów przez komórki zale¿y oczywicie od obecnoci w komórkach enzymu 5-lipoksygenazy i FLAP. Wystêpowanie 5-lipoksygenazy ograniczone jest do okrelonych komórek wywodz¹cych siê ze szpiku kostnego: nale¿¹ do nich neutrofile, eozynofile, monocyty, komórki tuczne i limfocyty B [19]. Istniej¹ istotne ró¿nice pomiêdzy ró¿nymi komórkami jeli chodzi o rodzaj i iloæ produkowanych leukotrienów. Wiêkszoæ komórek wytwarza znacz¹ce iloci LTB4 lub LTC4, ale nie obu naraz. Wyj¹tkiem od tej regu³y s¹ monocyty i makrofagi które produkuj¹ zarówno LTB4 jak i LTC4 [20]. Leukotrien C4 jest g³ównym produktem cie¿ki lipoksygenazy wytwarzanym przez aktywowane eozynofile [21]. Podobnie komórki tuczne izolowane z p³uc wytwarzaj¹ pod wp³ywem stymulacji jonoforem wapniowym lub anty-IgE przede wszystkim LTC4 [22]. Aktywowane ludzkie neutrofile wytwarzaj¹ LTB4 jako g³ówny produkt cie¿ki lipoksygenazy. Uczulone ludzkie bazofile po stymulacji alergenem tak¿e produkuj¹ przede wszystkim LTB4 chocia¿ s¹ te¿ zdolne do wytwarzania LTC4 szczególnie jeli zostan¹ poddane wczeniejszemu primingowi z interleukin¹-3 (IL-3), IL-5 lub GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) [23,24]. Równie¿ komórki nie posiadaj¹ce 5-lipoksygenazy wytwarzaj¹ LTC4 i LTB4. Enzymy hydrolaza LTA4 i syntaza LTC4 wystêpuj¹ w wielu ró¿nych typach komórek, mog¹ one korzystaæ z substratu jakim jest LTA4 i wytwarzaæ LTC4 i LTB4. Zarówno komórki tuczne jak i neutrofile po stymulacji wydzielaj¹ LTA4 do rodowiska zewn¹trzkomórkowego [25]. Wydzielanie LTA4 mo¿e mieæ istotne znaczenie w ogniskach zapalnych gdzie stanowi on substrat do znacznego nasilenia produkcji pozosta³ych leukotrienów. Okaza³o siê, ¿e zarówno komórki ródb³onka naczyñ jak i p³ytki krwi posiadaj¹ syntazê LTC4 i mog¹ wytwarzaæ z LTA4 uwalnianego z neutrofilów pozosta³e leukotrieny [26]. Erytrocyty nie maj¹ fosfolipazy A2 ani 5-lipoksygenazy, maj¹ jednak hydrolazê LTA4 i dlatego mog¹ wykorzystywaæ zewn¹trzkomórkowy LTA4 do produkcji LTB4 [27]. Podobnie jak erytrocyty zachowuj¹ siê limfocyty T, które równie¿ mog¹ syntetyzowaæ LTB4 z LTA4 [28]. Choæ z przegl¹du wiedzy na temat udzia³u leukotrienów w patogenezie astmy wydawaæ by siê mog³o, i¿ s¹ one mediatorami koñcowymi odpowiedzialnymi razem z innymi mediatorami za objawy kliniczne to okazuje siê jednak, ¿e pe³ni¹ one tak¿e istotne ogólnoustrojowe funkcje immunoregulacyjne. Leukotrieny C4 i D4 stymuluj¹ rozrost kolonii komórek szpiku kostnego stymulowanych CSF (colony stimulating factor) [29]. Leukotrien D4 nasila wytwarzanie interleukiny-1 przez ludzkie monocyty. Ten sam leukotrien mo¿e zast¹piæ interleukinê-2 w stymulowaniu limfocytów T do wytwarzania interferonu gamma [30]. Leukotrieny nasilaj¹ tak¿e odpowied chemotaktyczn¹ i zwiêkszaj¹ ekspresjê receptorów dla sk³adowych dope³niacza na neutrofilach i eozynofilach [31]. Nacieczenie ciany oskrzeli u chorych na astmê przez eozynofile stanowi sta³y element tej choroby. Przyczyny takiego selektywnego nagromadzenia eozynofilów nadal pozostaj¹ niejasne, wiadomo i¿ zale¿y to od wspó³dzia³ania wielu czynników, a wród nich nadwra¿liwoci (priming) eozynofilów, dzia³ania specyficznych czynników chemotaktycznych, wzrostu ekspresji niektórych specyficznych dla eozynofilów cz¹steczek przylegania oraz zahamowania apoptozy. W³aciwoci chemotaktyczne leukotrienu B4 znane s¹ od dawna. Pocz¹tkowo s¹dzono, i¿ leukotrieny cysteinowe Kuna P. Perspektywy leczenia astmy lekami antyleukotrienowymi s¹ s³abymi czynnikami chemotaktycznymi. Kilka lat temu Spada i wsp. porównali aktywnoæ chemotaktyczn¹ LTB4 i LTD4 wobec eozynofilów i neutrofilów [32]. Okaza³o siê, ¿e LTD4 jest specyficznym czynnikiem chemotaktycznym wobec ludzkich eozynofilów i to nawet w bardzo niskich stê¿eniach jak 10-10 M [32]. LTB4 dzia³a chemotaktycznie zarówno na neutrofile jak i na eozynofile ale tylko w wysokich stê¿eniach. Wziewne podanie LTE4 u chorych na astmê prowadzi do wybitnego (3-24 razy) wzrostu liczby eozynofilów w b³onie luzowej oskrzeli w 4 godziny po inhalacji [33]. Zaobserwowano tak¿e niewielki wzrost liczby neutrofilów a liczba komórek jednoj¹drowych nie zmieni³a siê. Powy¿sze obserwacje niezbicie wskazuj¹ na selektywne chemotaktyczne dzia³anie leukotrienów cysteinowych wobec eozynofilów. Do 1979 roku leukotrieny cysteinowe by³y znane jako SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis) wolno dzia³aj¹ca substancja w anafilaksji [34]. W zwi¹zku z powy¿szym ich zdolnoæ do wyzwalania skurczu miêniówki oskrzeli, miêniówki przewodu pokarmowego i miêniówki mesangium nale¿y do najlepiej poznanej aktywnoci tej grupy zwi¹zków biologicznych [5]. Leukotrieny cysteinowe maj¹ jednak wielokierunkowe dzia³anie na sk³adowe procesu zapalnego. Wywo³uj¹ one skurcz naczyñ, zwiêkszone przepuszczanie naczyniowe, nasilaj¹ wytwarzanie luzu przez komórki kubkowe, jak wczeniej wspomniano dzia³aj¹ na uk³ad immunologiczny. W badaniach in vitro wykazano, ¿e leukotrieny cysteinowe kurcz¹ izolowane ludzkie oskrzela oko³o 1000 razy silniej ni¿ histamina [35]. Obserwacje te znalaz³y tak¿e potwierdzenie w badaniach in vivo inhalowane leukotrieny C4 i D4 dzia³a³y oko³o 1000-5000 razy silniej ni¿ histamina [36]. Dodatkowo skurcz miêni wywo³any leukotrienami trwa znacznie d³u¿ej (30-40 minut) ni¿ skurcz miêni po zadzia³aniu histaminy (5-10 minut) [37]. Leukotrieny cysteinowe ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹ si³¹ i czasem efektywnego dzia³ania. W badaniach in vivo LTE4 dzia³a oko³o 10 razy s³abiej, choæ d³u¿ej ni¿ LTD4. Leukotrieny D4 i E4 dzia³aj¹ szybciej ni¿ C4 pocz¹tek skurczu wystêpuje ju¿ po 4-6 minutach, za w przypadku LTC4 dopiero po 10-20 minutach [36]. Leukotrieny kurcz¹ zarówno centralne jak i obwodowe drogi oddechowe w przeciwieñstwie do histaminy dzia³aj¹cej g³ównie na dalsze odcinki drzewa oskrzelowego [38]. Mechanizm skurczu oskrzeli wywo³anego leukotrienami wynika z ich bezporedniego wp³ywu na miênie g³adkie choæ nie mo¿na jednoznacznie wykluczyæ poredniego wp³ywu przez stymulacjê cholinergiczn¹ [39]. Inhalowanie leukotrienów prowadzi do wytworzenia lub wzrostu reaktywnoci oskrzeli bêd¹cej jedn¹ 219 z charakterystycznych cech astmy, zjawisko to spostrzega siê zarówno u osób zdrowych jak i chorych. U osób zdrowych inhalacja pojedyñczej, wyzwalaj¹cej skurcz oskrzeli, dawki LTD4 zwiêksza wra¿liwoæ oskrzeli na metacholinê dwukrotnie, z maksymalnym wzrostem po 7 dniach, który utrzymuje siê do 14 dni [40]. U chorych na astmê, inhalacja cysteinowych leukotrienów wywo³uje 3 a nawet 4-krotny wzrost nadreaktywnoci oskrzeli na histaminê, który mo¿e utrzymywaæ siê ponad tydzieñ [41]. Zatem produkowane endogennie leukotrieny cysteinowe mog¹ odgrywaæ istotn¹ rolê nie tylko w wyzwalaniu skurczu oskrzeli u chorych na astmê ale tak¿e s¹ wa¿nymi mediatorami prowadz¹cymi do powstania nadreaktywnoci oskrzeli. Jaki jest mechanizm dzia³ania leukotrienów prowadz¹cy do wzrostu nadreaktywnoci? Rozwa¿a siê kilka mechanizmów najwa¿niejszy to inicjowanie nap³ywu eozynofilów do miejsca wydzielania leukotrienów o czym wspominano ju¿ wczeniej. Kolejny mechanizm to pobudzanie wzrostu komórek miêni g³adkich przez leukotrieny co prowadzi do ich przerostu, faktycznie miêniówka g³adka w oskrzelach chorych na astmê jest przeroniêta, takie przeroniête miênie s¹ bardziej wra¿liwe na dzia³anie ró¿nych czynników dra¿ni¹cych [42]. Dodatkowo znaczenie mo¿e mieæ obna¿enie warstwy podnab³onkowej na skutek uszkodzenia nab³onka. Zmiany tego typu s¹ charakterystyczne dla astmy i prowadz¹ do u³atwienia dostêpu do zakoñczeñ nerwowych w warstwie podluzowej dla czynników dra¿ni¹cych. Miêdzy innymi proliferacja i przerost komórek nab³onkowych s¹ cechami zapalenia luzówki oskrzeli u chorych na astmê. Leukotrieny cysteinowe s¹ bardzo silnymi mitogenami dla ludzkich komórek nab³onkowych izolowanych z dróg oddechowych, LTC4 pobudza komórki nab³onkowe do wzrostu w stê¿eniach 10-14 M i wy¿szych [43]. Leukotrieny cysteinowe bior¹ tak¿e udzia³ w regulacji napiêcia ciany naczyñ poprzez wp³yw na miêniówkê g³adk¹ naczyñ. Wykazano u ludzi, i¿ podskórne wstrzykniêcie LTC4 lub LTD4 wywo³uje silny skurcz naczyñ krwiononych i zbledniêcie skóry [44]. Obkurczaj¹ce dzia³anie leukotrienów na naczynia krwionone zosta³o tak¿e potwierdzone w badaniach na zwierzêtach [45]. Bezporednie dzia³anie leukotrienów na ródb³onek naczyñ prowadzi do znacznego wzrostu jego przepuszczalnoci, u³atwia to migracjê komórek z krwi do tkanek [46]. Zjawisko to ma istotne znaczenie w ognisku zapalnym gdzie komórki wytwarzaj¹ leukotrieny, które wp³ywaj¹ na le¿¹ce w pobli¿u postkapilary ¿ylne, co prowadzi do wymienionych powy¿ej zjawisk i nasila odpowied¿ zapaln¹. Równoczenie ze wzrostem przepuszczalnoci naczyniowej i wychodzeniem komórek bior¹cych udzia³ w zapaleniu poza naczynia, dochodzi do przesiêku plazmy do przestrzeni pozanaczyniowej 220 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 215-225 i tworzenia siê obrzêku. Dowodem na to jest fakt, i¿ podskórne wstrzykniêcie leukotrienów wywo³uje u ludzi obrzêk skóry [44]. Leukotrieny wywo³uj¹ tak¿e istotne reakcje ogólnoustrojowe. Wstrzykniêcie leukotrienów do têtnicy wieñcowej owcy wywo³uje silny skurcz naczyñ wieñcowych i prowadzi do upoledzenia czynnoci skurczowej lewej komory miênia sercowego [47]. Leukotrieny cysteinowe nasilaj¹ wytwarzanie luzu w drogach oddechowych. Leukotrieny C4 i D4 s¹ bardzo silnymi czynnikami stymuluj¹cymi wytwarzanie luzu przez fragmenty ludzkich oskrzeli hodowane in vitro [48]. Pobudzaj¹cy wp³yw leukotrienów na produkcjê luzu w drogach oddechowych potwierdzono w warunkach in vivo w badaniach na zwierzêtach [49]. Zaznajomilimy siê z biologicznymi skutkami dzia³ania leukotrienów, powstaje teraz pytanie, czy w chorobach alergicznych faktycznie wzrasta stê¿enie leukotrienów w tkankach gdzie zachodzi reakcja alergiczna? Obiektywne pomiary wykaza³y nieprawid³owo wysoki poziom leukotrienów obecny w tkankach gdzie toczy siê zapalenie alergiczne i tak: 1. W skórze osób cierpi¹cych na choroby atopowe wykazano po kontakcie z alergenem wybitny wzrost stê¿enia LTC4 [50]. 2. W pop³uczynach z nosa uzyskanych po prowokacji alergenem lub w trakcie sezonu pylenia od chorych na alergiczny nie¿yt nosa tak¿e stwierdzono bardzo wysoki poziom leukotrienów [51]. 3. Tkanka oskrzeli u chorych na astmê tak¿e wydziela nadmierne iloci leukotrienów, wytwarzane s¹ one w trakcie ostrych objawów chorobowych lub po eksperymentalnej prowokacji z alergenem [52]. Wardlaw i wsp. stwierdzili wy¿sze poziomy LTB4 i LTC4 w pop³uczynach oskrzelowo-pêcherzykowych u chorych na a s t m ê o s k r z e l o w ¹ a t o p o w ¹ w porównaniu z poziomami tych zwi¹zków u ludzi zdrowych [53]. Zwiêkszone wydzielanie leukotrienów z moczem obserwowano w ró¿nych typach astmy oskrzelowej i po ró¿nych czynnikach stymuluj¹cych. W astmie atopowej po prowokacji alergenem [54], w astmie aspirynowej po prowokacji aspiryn¹ [55], oraz w astmie wysi³kowej po prowokacji wysi³kiem [54]. Podsumowuj¹c zatem nie ma w¹tpliwoci, i¿ leukotrieny s¹ produkowane w nadmiarze w tkankach zmienionych zapalnie, a w szczególnoci w chorobach zapalnych o pod³o¿u alergicznym jak astma oskrzelowa czy alergiczny nie¿yt nosa. Komórki odpowiedzialne za rozwój zapalenia alergicznego s¹ potê¿nym ród³em leukotrienów, które maj¹ wielokierunkowe dzia³anie mog¹ zarówno wywo³ywaæ ostre objawy chorobowe, jak i dzia³aæ przewlekle prowadz¹c do pog³êbienia procesu zapalnego. Leki przeciwleukotrienowe stworzono z myl¹ o farmakoterapii chorób zapalnych o pod³o¿u alergicznym: g³ównie astmy oskrzelowej i alergicznego nie¿ytu nosa. Przeprowadzono tak¿e próby kliniczne badaj¹ce mo¿liwoæ wykorzystania tych zwi¹zków w leczeniu atopowego zapalenia skóry, niektórych typów pokrzywki, reumatoidalnego zapalenia stawów i tocznia uk³adowego. Wród leków antyleukotrienowych wyró¿niamy inhibitory 5-lipooksygenazy, inhibitory bia³ka FLAP i blokery receptora Cys-LT1. Inhibitory 5-lipooksygenazy hamuj¹c dzia³anie tego enzymu, blokuj¹ wytwarzanie LTA4 z 5-HPETE. Poniewa¿ LTA4 jest substratem dla nastêpnych enzymów szlaku przemian kwasu arachidonowego, pozosta³e leukotrieny nie s¹ produkowane. Inhibitory bia³ka FLAP uniemo¿liwiaj¹ powstanie aktywnego kompleksu 5-lipooksygenazy i FLAP, hamuj¹c w ten sposób syntezê leukotrienów. Najwiêcej wysi³ku powiêcono poszukiwaniom antagonistów receptora Cys-LT1. Zwi¹zki te wi¹¿¹ siê z receptorem blokuj¹c dzia³anie leukotrienów cysteinylowych. Do grupy tej nale¿¹ dwa leki przeciwleukotrienowe dostêpne obecnie na naszym rynku: zafirlukast i montelukast. ZAFIRLUKAST (ICI 204,219, ACCOLATE) Zafirlukast podawany doustnie jest dobrze wch³aniany z przewodu pokarmowego. Producent zaleca dawkowanie dwa razy dziennie, maksymalnie do 40 mg na dobê. Najwy¿sze stê¿enie w osoczu wystêpuje po trzech godzinach po przyjêciu leku w dawce 20 lub 40 mg, a biologiczny okres pó³trwania (T0,5) wynosi 10 godzin. Sta³e stê¿enie preparatu w osoczu osi¹ga siê po 3 dniach kuracji. Zwi¹zek ten wi¹¿e siê i jest transportowany przez bia³ka osocza, g³ównie albuminy. Zafirlukast jest metabolizowany w w¹trobie ulega hydroksylacji katalizowanej przez cytochrom P450, izoenzym CYP2C9. Aktywnoæ powsta³ego metabolitu jest oko³o 90 razy s³absza ni¿ zwi¹zku wyjciowego. Przetworzony lek jest wydalany z ka³em (90%) oraz czêciowo z moczem (< 10%). Zafirlukast jest tak¿e wydalany z mlekiem, co nale¿y braæ pod uwagê w leczeniu kobiet karmi¹cych. Poniewa¿ lek ulega biotransformacji w w¹trobie jego klirens jest znacznie upoledzony u pacjentów z uszkodzeniami tego narz¹du. Badania pacjentów z marskoci¹ w¹troby poalkoholow¹, przyjmuj¹cych zafirlukast, wykazuj¹ wy¿szy poziom tego leku w osoczu. Zafirlukast wchodzi w interakcje z lekami wp³ywaj¹cymi na uk³ad cytochromu P450. Badania przeprowadzone u pacjentów za¿ywaj¹cych warfarynê (w Polsce z tej grupy leków stosowany jest acenokumarol) wykaza³y znaczne upoledzenie metabolizmu tego antagonisty witaminy K. Takie leki jak: teofilina, terfenadyna, erytromycyna prowadz¹ do znacznego spadku stê¿enia zafirlukastu w osoczu, a aspiryna Kuna P. Perspektywy leczenia astmy lekami antyleukotrienowymi podwy¿sza jego poziom we krwi. Wyniki przeprowadzonych dotychczas prób klinicznych dowodz¹, ¿e zafirlukast to lek bezpieczny i dobrze tolerowany. Najczêciej zg³aszanymi objawami niepo¿¹danymi by³y: zapalenie gard³a, ból g³owy, nie¿yt nosa, nudnoci i biegunka. Czêstoæ ich wystêpowania by³a taka sama jak w grupie placebo, co wiadczy o tym, ¿e skargi te raczej nie mia³y zwi¹zku z przyjmowaniem leku. W badaniach in vivo na zwierzêtach nie zaobserwowano teratogennego wp³ywu preparatu na p³ód, jednak ze wzglêdu na brak podobnych obserwacji dotycz¹cych ludzi nale¿y zachowaæ szczególn¹ ostro¿noæ przy stosowaniu leku u kobiet ciê¿arnych. Nie przeprowadzono wystarczaj¹cej liczby badañ wp³ywu zafirlukastu na rozwijaj¹cy siê organizm dziecka, dlatego lek ten jest zalecany do stosowania u pacjentów powy¿ej 12 roku ¿ycia. Zafirlukast ³¹cz¹c siê selektywnie i swoicie z receptorem Cys-LT1 blokuje dzia³anie leukotrienów cysteinylowych (LTC4, LTD4 i LTE4). W próbach prowokacyjnych polegaj¹cych na wywo³aniu skurczu oskrzeli u pacjentów chorych na astmê i zdrowych ochotników za pomoc¹ inhalacji leukotrienu D4 zafirlukast, podany doustnie w dawce 40 lub 80 mg na 12 godzin przed prób¹, redukuje reakcjê na ten bodziec. Taylor i wsp. stwierdzili, ¿e zafirlukast znamiennie podwy¿sza próg wra¿liwoci oskrzeli na histaminê u pacjentów chorych na astmê [56]. W wielu badaniach udowodniono ochronne dzia³anie tego leku u uczulonych chorych przed wziewn¹ prowokacj¹ alergenem. Zafirlukast podany doustnie w dawce 40 mg hamuje reakcjê wczesn¹ odpowiedzi alergicznej o oko³o 70% i pón¹ o 55%. Dahlen i wsp. porównali dzia³anie preparatu z placebo. Podanie leku w dawce 20 mg na 2 godziny przed prowokacj¹ u 10 pacjentów cierpi¹cych na astmê atopow¹ wymaga³o 2,5 krotnego podwy¿szenia dawki stosowanego alergenu, aby wywo³aæ obni¿enie nasilonej objêtoci wydechowej 1-sekundowej FEV1 o 20% [57]. Zafirlukast ponadto skraca czas ustêpowania objawów skurczu oskrzeli. Lek ten tak¿e po podaniu wziewnym hamuje reakcjê skurczow¹ na alergen, lecz nie zabezpiecza przed faz¹ pón¹ odpowiedzi alergicznej. Z tego powodu producent zaleca podawanie doustne preparatu, co umo¿liwia osi¹gniêcie wy¿szego stê¿enia leku we krwi i d³u¿szego blokowania receptora leukotrienowego. Zdaniem wielu klinicystów mo¿liwoæ podawania leków przeciwleukotrienowych doustnie jest ich du¿ym atutem, gdy¿ umo¿liwia ich stosowanie u osób które nie potrafi¹ opanowaæ prawid³owej techniki za¿ywania leków wziewnych. Zafirlukast ogranicza rozwój zapalenia. Calhoun i wsp. badaj¹c pop³uczyny oskrzelowe (BAL) pozyskane od pacjentów leczonych zafirlukastem dowiedli, ¿e zwi¹zek ten hamuje odpowied zapaln¹ po prowokacji alergenem. 48 godzin po podaniu alergenu liczba bazofilów, komórek tucznych, limfocytów i poziom histaminy by³y znacz¹co ni¿sze u pacjentów przyjmuj¹cych 221 20 mg zafirlukastu 2 razy dziennie przez 7 dni, w porównaniu z pacjentami otrzymuj¹cymi placebo [58]. Zafirlukast hamuje skurcz oskrzeli prowokowany wysi³kiem lub zimnym powietrzem, a tak¿e innymi czynnikami (np.: dwutlenkiem siarki). Mechanizm powstania skurczu oskrzeli w odpowiedzi na oziêbienie powietrza lub wysi³ek jest niepewny. Ostatnie doniesienia sugeruj¹, ¿e zmiany temperatury i osmolarnoci luzu oskrzelowego powoduj¹ uwalnianie mediatorów (wród nich leukotrienów) z komórek tucznych znajduj¹cych siê w b³onie luzowej dróg oddechowych. Mediatory te powoduj¹ skurcz oskrzeli. Opisano znamienny wzrost stê¿enia leukotrienów w moczu astmatyków po prowokacji wysi³kiem. Makker i wsp. podawali 40 mg zafirlukastu chorym przed prób¹ wysi³kow¹. Po zadzia³aniu bodca FEV1 obni¿y³o siê o 14,5% w grupie leczonej i o 30,2% w grupie placebo. Zaobserwowano tak¿e istotne skrócenie czasu normalizacji FEV1 u osób przyjmuj¹cych preparat. Opublikowane wyniki wielu badañ wiadcz¹ o skutecznoci zafirlukastu u chorych na astmê ³agodn¹ i umiarkowan¹. Kemp i wsp. przeprowadzili 13-tygodniowe badania dzia³ania zafirlukastu metod¹ podwójnie lepej próby kontrolowanej placebo. 467 chorych przyjmowa³o 20 mg preparatu 2 razy dziennie, a 217 pacjentów otrzymywa³o placebo. Zafirlukast znacz¹co zmniejszy³ zu¿ycie beta2 mimetyków, objawy astmy w ci¹gu dnia oraz czêstoæ przebudzeñ w nocy z powodu astmy. Uzyskano istotn¹ poprawê w porannych pomiarach PEF i FEV1 [59]. Wyniki innych prób klinicznych s¹ zbli¿one. Zafirlukast o po³owê zmniejsza ryzyko zaostrzeñ astmy, w porównaniu z placebo, w d³ugoterminowych badaniach wieloorodkowych. Hui i Barnes wykazali, ¿e chorzy leczeni sterydami wziewnymi, po dodaniu do terapii zafirlukastu uzyskuj¹ dalsz¹ poprawê kontroli objawów. Znamiennie wzrasta wskanik FEV1, spada zu¿ycie beta2 mimetyków i czêstoæ zaostrzeñ procesu chorobowego [60]. Pojawi³y siê ostatnio próby stosowania zafirlukastu w terapii innych chorób, m.in. atopowego zapalenia skóry. Wstêpne doniesienia s¹ zachêcaj¹ce, lecz ustalenie miejsca tego leku w farmakoterapii innych chorób o pod³o¿u zapalnym bêdzie wymaga³o dalszych badañ. MONTELUKAST (MK-0476, SINGULAIR) Sugerowana przez producenta 10 mg doustna dawka leku, przyjmowana raz dziennie, jest dobrze tolerowana. Biologiczny okres pó³trwania (T 0,5) wynosi ok. 5 godzin. Lek wi¹¿e siê z bia³kami osocza, a metabolizowany jest przez enzymy mikrosomalne w¹troby: izoenzymy CYP3A4 i CYP2C9. Fakt ten nale¿y braæ pod uwagê w przypadku terapii preparatem osób z uszkodzon¹ w¹trob¹ i pacjentów przyjmuj¹cych leki wp³ywaj¹ce na 222 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 215-225 uk³ad cytochromu P450. Produkty biotransformacji przedostaj¹ siê z ¿ó³ci¹ do przewodu pokarmowego i s¹ usuwane z ka³em. Objawy niepo¿¹dane s¹ podobne do tych wystêpuj¹cych po zafirlukacie. Najczêciej zg³aszano ból g³owy, zapalenie gard³a, objawy dyspeptyczne. Czêstoæ wystêpowania tych objawów nie ró¿ni siê od grupy placebo. Zhao i wsp. porównali farmakokinetykê i biodostêpnoæ montelukastu w ró¿nych grupach wiekowych. Lek podawano doustnie w dawce 10 mg dziennie przez 7 dni. Pomiary stê¿enia preparatu w osoczu i stopnia akumulacji wykaza³y, ¿e nie ma potrzeby modyfikacji dawki w zale¿noci od wieku pacjenta. Sta³e stê¿enie montelukastu w osoczu osi¹gniêto ju¿ w 2 dniu terapii. Montelukast, antagonista receptora Cys-LT1, podobnie jak opisany wczeniej zafirlukast, os³abia reakcjê na prowokacjê wziewnym LTD4. Gdy bodcem jest zimne powietrze, lub wysi³ek (tak¿e prowadz¹cy do och³odzenia dróg oddechowych) dochodzi do uwolnienia du¿ych iloci leukotrienów cysteinylowych, które s¹ najprawdopodobniej g³ównymi mediatorami odpowiedzialnymi za skurcz oskrzeli w tych warunkach. Leff i wsp. zbadali grupê 110 pacjentów lecz¹cych siê z powodu astmy i dowiedli, ¿e montelukast zabezpiecza przed wyst¹pieniem astmy indukowanych wysi³kiem. Terapia preparatem w dawce 10 mg dziennie przez 12 tygodni redukowa³a obni¿enie FEV1 w próbie oraz istotnie skraca³a czas normalizacji FEV1 po próbie, w porównaniu z placebo [61]. Reiss i wsp., którzy oprócz wskaników czynnoci p³uc badali te¿ wydalanie LTE4 z moczem po próbie wysi³kowej, doszli do podobnych wniosków [62]. W obserwacjach wieloorodkowych obejmuj¹cych pacjentów cierpi¹cych na astmê umiarkowan¹ lub ³agodn¹ wykazano korzyci wynikaj¹ce z w³¹czenia do terapii montelukastu. Leff we wspomnianych ju¿ powy¿ej badaniach, stwierdzi³ znaczn¹ poprawê kontroli objawów choroby w grupie leczonej, w porównaniu z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Spad³o zu¿ycie beta2 mimetyków i liczba zaostrzeñ. Autorzy podkrelaj¹ te¿ ³atwoæ przyjmowania tego doustnego preparatu w porównaniu z lekami wziewnymi. Jest to szczególnie wa¿ne w leczeniu osób starszych lub dzieci, które maj¹ k³opoty z opanowaniem techniki inhalowania leków. Knorr i wsp. badaj¹c grupê dzieci w wieku 6-14 lat chorych na astmê dowiedli, ¿e lek ten znacz¹co u³atwia opanowanie objawów i normalizacjê parametrów spirograficznych tak¿e w tej grupie wiekowej [63]. Kolejne obserwacje Reissa dotyczy³y grupy pacjentów, z których czêæ leczona by³a sterydami wziewnymi. Montelukast, w porównaniu z placebo powodowa³ wyran¹ poprawê wskanika FEV1. Zmniejszy³o siê zu¿ycie beta agonistów i liczba przebudzeñ w nocy z powodu ataków dusznoci. Dodatkowo stwierdzono, ¿e poprawa by³a podobna, niezale¿nie od tego czy pacjenci otrzymywali sterydy wziewne [64]. Noonan bada³ efekt leczniczy montelukastu w zale¿noci od stosowanej dawki leku. Pacjenci otrzymywali placebo, lub preparat w dawce 2 mg, 10 mg lub 50 mg. Wszystkie trzy dawki powodowa³y wzrost wskanika FEV1 i PEFR mierzonego rano i wieczorem. Przy dawkach 10 mg i 50 mg poprawa by³a podobna. Wnioskiem autora by³o to, ¿e montelukast jest skuteczny w dawce 10 mg, która jest dobrze tolerowana, a objawy uboczne nale¿¹ do rzadkoci [65]. Montelukast wykaza³ siê równie¿ du¿¹ skutecznoci¹ w leczeniu astmy z nadwra¿liwoci¹ na niesterydowe leki przeciwzapalne. Kuna i wsp. zbadali grupê 80 chorych cierpi¹cych na astmê tego typu. Przez 4 tygodnie podawano doustnie 10 mg montelukastu, b¹d placebo, 1 raz dziennie. W porównaniu z placebo lek znacz¹co poprawi³ parametry kontroli astmy. Wzros³y wskaniki FEV1 i PEFR. Spad³o zu¿ycie beta2 mimetyków i sterydów wziewnych [66]. Zastosowanie antagonistów receptora Cys-LT1 mo¿e byæ, zdaniem autorów, szczególnie korzystne w³anie w leczeniu astmy z nietolerancj¹ NLPZ. Opis prób klinicznych montelukastu u pacjentów cierpi¹cych na astmê i leczonych z tego powodu sterydami wziewnymi lub doustnymi przedstawiono poni¿ej. Prze³omem w podejciu do farmakoterapii astmy i innych chorób alergicznych by³o uznanie ich pod³o¿a zapalnego. Najsilniejszymi i najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi s¹ sterydy, które podawane doustnie powoduj¹ wiele powa¿nych skutków ubocznych. Zastosowanie sterydów wziewnych zredukowa³o ten problem, jednak ta droga podania tak¿e mo¿e czasami prowadziæ do wyst¹pienia takich objawów niepo¿¹danych, jak: supresja kory nadnerczy, zahamowanie wzrostu u dzieci, zaæma, zwiêkszony katabolizm koci. Leki przeciwleukotrienowe wydaj¹ siê mieæ dzia³anie przeciwzapalne. Z wprowadzeniem ich do terapii chorób o pod³o¿u zapalnym wi¹zano du¿e nadzieje. Pierwsze próby dowiod³y, ¿e w³¹czenie antagonisty receptora Cys-LT1 do terapii u pacjenta cierpi¹cego na astmê atopow¹ i przyjmuj¹cego sterydy wziewne, prowadzi do dalszej poprawy stanu zdrowia. Znacz¹co wzrastaj¹ wskaniki FEV1 i PEF, spada czêstoæ zaostrzeñ i zu¿ycie beta2 mimetyków . Bateman i wsp. zbadali metod¹ podwójnie lepej próby z placebo grupê 360 chorych leczonych z powodu astmy glikokortykosteroidami wziewnymi w dawce 800-2000 mikrograma dziennie. Czêæ pacjentów otrzymywa³a zafirlukast w dawce 20 mg dwa razy dziennie. Zarówno w grupie leczonej, jak i w grupie placebo mo¿liwe by³o podobne zmniejszenie dawki sterydów, bez utraty kontroli nad procesem chorobowym. Zdaniem autora badania wiadczy to o tym, ¿e pacjenci nie otrzymywali najni¿szej skutecznej dawki sterydów wziewnych. Otrzymane wyniki n i e umo¿liwi³y oceny skutecznoci leków przeciwleukotrienowych jako alternatywy sterydów [67]. Kuna P. Perspektywy leczenia astmy lekami antyleukotrienowymi Ostatnio pojawi³y siê kolejne doniesienia, o wiele bardziej optymistyczne. Kuna i wsp. zbadali grupê 80 chorych cierpi¹cych na astmê z nietolerancj¹ NLPZ. Wiêkszoæ pacjentów (80%) otrzymywa³o sterydy wziewne lub doustne. Dodanie do terapii montelukastu, w dawce 10 mg jeden raz dziennie, znacz¹co poprawi³o kontrolê symptomów i umo¿liwi³o zredukowanie dawki podawanych sterydów. Zaobserwowano wzrost wskanika FEV1, zmniejszy³a siê liczba zaostrzeñ i zu¿ycie beta2-mimetyków. Autorzy badania sugeruj¹ w³¹czenie montelukastu do farmakoterapii astmy z nadwra¿liwoci¹ na NLPZ, szczególnie postaci z niewystarczaj¹c¹ kontrol¹ objawów pomimo stosowanych sterydów [66]. Do podobnych wniosków doszed³ Reiss badaj¹c grupê 29 chorych cierpi¹cych na astmê atopow¹. W literaturze opisano dotychczas 6 przypadków wyst¹pienia zespo³u Churga-Straussa u pacjentów, u których sterydoterapiê doustn¹ zast¹piono zafirlukastem [68]. Zespó³ ten nie jest objawem ubocznym leczenia zafirlukastem, a pojawienie siê jego objawów wynika z b³êdnego rozpoznania i odstawienia sterydów. Zespó³ Churga-Straussa, czyli alergiczne zapalenie naczyñ z ziarniniakowatoci¹, jest ciê¿k¹ chorob¹ wystêpuj¹c¹ g³ównie u chorych w rednim wieku z d³ugoletnim wywiadem astmy oskrzelowej. Schorzenie przebiega pod mask¹ astmy oskrzelowej. Pacjent skar¿y siê g³ównie na dusznoæ, dodatkowo mog¹ wyst¹piæ bóle stawów, gor¹czka, ubytek masy cia³a, owrzodzenia skóry. Do postawienia prawid³owego rozpoznania niezbêdne jest badanie 223 histologiczne zmiany skórnej lub tkanki p³ucnej. Najczêciej prawid³owe rozpoznanie nie jest stawiane, a pacjenci traktowani s¹ jak osoby choruj¹ce na astmê. Opanowanie objawów wymaga du¿ych dawek sterydów doustnych. Próby wycofania siê ze sterydoterapii (np.: podanie zafirlukastu) powoduje gwa³towne zaostrzenie procesu chorobowego, które wymaga szybkiej diagnostyki i intensywnego leczenia. Kolejne badania s¹ niezbêdne, zdaniem autorów, do dok³adnego okrelenia miejsca antagonistów receptora Cys-LT1 w terapii chorób o pod³o¿u zapalnym wymagaj¹cych stosowania sterydów, a ewentualne korzyci wynikaj¹ce z eliminacji objawów niepo¿¹danych sterydoterapii powinny byæ wystaczaj¹co silnym bodcem dla badaczy. Podsumowanie W ostatnich latach dokona³ siê znaczny postêp zarówno w poznaniu patomechanizmów, jak i w terapii chorób o pod³o¿u zapalnym. Niedawno pojawi³y siê na rynku farmaceutycznym leki blokuj¹ce syntezê lub dzia³anie leukotrienów wa¿nych mediatorów zapalenia. Dotychczasowe badania kliniczne wskazuj¹, ¿e preparaty takie jak montelukast czy zafirlukast przynosz¹ znaczn¹ poprawê w ³agodnych, umiarkowanych i ciê¿kich postaciach astmy. Leki z tej grupy s¹ dobrze tolerowane i bezpieczne, dlatego bêd¹ stanowi³y cenne uzupe³nienie farmakoterapii przeciwzapalnej stosowanej w leczeniu astmy i innych schorzeñ o pod³o¿u alergicznym. Pimiennictwo 1. Kupry I., Kuna P.: Komórki tuczne i cytokiny nowe spojrzenie na udzia³ mastocytów w reakcji zapalnej. Post. Hig. Med. Dow. 1996; 50(1): 43-63. 2. Bradley B.L., Azzawi M., Jacobson M., et al.: Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial biopsy specimens from atopic subjects with asthma: Comparison with biopsy specimens from atopic subjects without asthma and normal control subjects and relationship to bronchial hyperresponsiveness. J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 661-674. 3. Kita H.: The eosinophil: A cytokine-producing cell? J. Allergy Clin. Immunol. 1996; 97(4): 889-892. 4. Kita H., Weiler D.A., Abu-Ghazaleh R., Sanderson C.J., Gleich G.J.: Release of granule proteins from eosinophils cultured with IL-5. J. Immunol. 1992; 149(2): 629-635. 5. Henderson W.R.: Eicosanoids and platelet activating factor in allergic respiratory disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 143: 86-90. 6. Henderson W.R.: The role of leukotrienes in inflammation. Ann. Intern. Med. 1994; 121: 684- 697. 7. Paolini R., Jouvin M.H., Kinet J.P.: Phosphorylation and dephosphorylation of the high affinity receptor for immunoglobulin E immediately after receptor engagement and disengagement. Nature 1991; 353: 855-858. 8. Razin E., Pecht I., Rivera J.: Signal transduction in the activation of mast cells and basophils. Immunol. Today 1995; 16: 370-373. 9. Atkinson T.P., Kaliner M.A., Hohman R.J.: Phospholipase C-gamma 1 is translocated to the membrane of rat basophilic leukemia cells in response to aggregation of IgE receptors. J. Immunol. 1992; 148: 2194-2200. 10. Conti M.A.,Adelstein R.S.: Phosphorylation by cyclic adenosine 3,5,-monophosphate- dependent protein kinase regulates myosin light chain kinase. Fed. Proc. 1980; 39: 1569-1577. 11. Kaiser E., Chiba P., Zaky K.: Phospholipases in biology and medicine. Clin. Biochem. 1990; 23: 349-370. 12. Abramovitz M., Wong E., Cox M.E., Richardson C.D., Li C., Vickers P.J.: 5-lipooxygenase- activating protein stimulates the utilization of arachidonic acid by 5-lipoxygenase. Eur. J. Biochem. 1993; 215: 105-111. 13. Lam B.K., Penrose J.F., Freeman G.J., Austen K.F.: Expression cloning of a cDNA for human leukotriene C4 synthase, an integral membrane protein conjugating reduced glutathione to leukotriene A4. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1994; 91: 7663-7667. 14. Lam B.K., Owen W.F., Austen K.F., Soberman R.J.: The identification of a distinct export step following the biosynthesis of leukotriene C4 by human eosinophils. J. Biol. Chem. 1989; 264: 12885- 12889. 224 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), 215-225 15. Rovati G.E., Giovanazzi S., Mezzeti M., Nicosia S.: Heterogeneity of binding sites for ICI; 198:615 in human lung parenhyma. Biochem. Pharmacol. 1992; 44: 1411-1415. 16. Busse W.W.: The role of leukotrienes in asthma and allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy 1996; 26: 868-879. 17. Drazen J.M.: Comparative contractile responses to sulfidopeptide leukotrienes in normal and asthmatic human subjects. Ann. NY. Acad. Sci. 1988; 524: 289-297. 18. Lin A.H., Ruppel P.L., Gorman R.R.: Leukotriene B4 binding to human neutrophils. Prostaglandins 1984; 28: 837-849. 19. Reid K.G., Kargman S., Vickers P.J., Mancini J.A., Leveille C., Ethier D.: Correlation between expression of 5-lipooksygenase activating protein. 5-lipooxygenase and cellular leukotriene synthesis. J. Biol. Chem. 1990; 265: 19818-19823. 20. Goldyne M.E., Burrish G.F., Poubelle P., Borgeat P.: Arachidonic acid metabolism among human mononuclear leukocytes. Lipoxygenase related pathways. J. Biol. Chem. 1986; 259: 8815-8819. 21. Weller P.F., Lee C.W., Foster D.W., Corey E.J., Austen K.F., Lewis R.A.: Generation and metabolism of 5-lipoxygenase pathway leukotrienes by human eosinophils predominant production of leukotriene C4. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983; 80: 7626-7630. 22. MacGlashan D.W., Schleimer R.P., Peters S.P. et al.: Generation of leukotriene by purified human lung mast cells. J. Clin. Invest. 1982; 70: 747-751. 23. Bischoff S.C., Brunner T., Weck A.L.D., Dahinden C.A.: Interleukin 5 modifies histamine release and leukotriene generation by human basophils in response to diverse agonist. J. Exp. Med. 1990; 172: 1577-1582. 24. Sorensen L.S., Mullarkey M.F., Bean M.A. et al.: Propagation and characterization of human blood basophils. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1988; 86: 267-280. 25. Dahinden C.A., Clancy R.M., Gross M., Chiller J.M., Hugli T.E.: Leukotriene C4 production by murine mast cells: evidence of a role for extracellular leukotriene A4. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985; 82: 6632-6636. 26. Claesson H.E., Haeggstrom J.: Human endothelial cells stimulate leukotriene synthesis and convert granulocyte released leukotriene A4 into leukotriene B4, C4, D4 and E4. Eur. J. Biochem. 1988; 173: 93-100. 27. Fitzpatrick F., Liggett W., McGee J., Bunting S., Morton D., Samuelsson B.: Metabolism of leukotriene A4 by human erythrocytes. A novel cellular source of leukotriene B4. J. Biol. Chem. 1983; 259: 11403-11407. 28. Pauwels R.A.: Leukotriene as therapeutic target in asthma. Allergy 1995; 50: 615-622. 29. Miller A.M., Weiner R.S., Ziboh V.A.: Evidence for the role of leukotrienes C4 and D4 as essential intermediates in CSFstimulated human myeloid colony formation. Exp. Hematol. 1986; 14: 760-765. 30. Johnson H.M., Russell J.K., Torres B.A.: Second messenger role of arachidonic acid and its metabolites in interferon-gamma production. J. Immunol .1986; 137: 3053-3056. 31. Nagy L., Lee T.H., Goetzl E.J., Pickett W.C., Kay A.B.: Complement receptor enhancement and chemotaxis of human neutrophils and eosinophils by leukotrienes and other lipoxygenase products. Clin. Exp. Immunol. 1982; 47: 541-547. 32. Spada C.S., Nieves A.L., Kraus A.H., Woodward D.F.: Comparison of leukotriene B4 and D4 effects on human eosinophil and neutrophil motility in vitro. J. Leukoc. Biol. 1994; 55: 183-191. 33. Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T., Vikka V., Spur B.W., Lee T.H.: Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet 1993; 341: 989-990. 34. Murphy R.C., Hammarstrom S., Samuelsson B.: Leukotriene C a slow-reacting substance from murine mastocytoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1979; 76: 4275-4279. 35. Dahlen S.E., Hedqvist P., Hammarstrom S., Samuelsson B.: Leukotrienes are potent constrictors of human bronchi. Nature 1980; 288: 484-486. 36. Barnes N.C., Piper P.J., Costello J.F.: Comparative effects of inhaled leukotriene C4, leukotriene D4 and histamine in normal human subjects. Thorax 1984; 39: 500-504. 37. Sampson A.P.: The leukotrienes: mediators of chronic inflammation in asthma. Clin. Exp. Allergy 1996; 26: 995-1004. 38. Pichurko B.M., Ingram R.H., Sperling R.I. et al.: Localization of the site of the bronchoconstrictor effects of leukotriene C4 compared with that of histamine in asthmatic subjects. Am. Rev. Respir. Dis. 1989; 140: 334-339. 39. Smith L.J., Kern R., Patterson R., Krell R.D., Bernstein P.R.: Mechanism of leukotriene D4- induced bronchoconstriction in normal subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 1987; 80: 338-345. 40. Kaye M.G., Smith L.J.: Effects of inhaled leukotriene D4 and platelet-activating factor on airway reactivity in normal subjects. Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 141: 993-997. 41. Arm J.P., Spur B.W., Lee T.H.: The effeccts of inhaled leukotriene E4 on the airway responsiveness to histamine in subjects with asthma and normal subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 654-660. 42. Wang C.G., Du T., Xu L.J., Martin J.G.: Role of leukotriene D4 in allergen- induced increases in airway smooth muscle in the rat. Am. Rev. Respir. Dis. 1993; 148: 413-417. 43. Leikauf G.D., Claesson H.E., Doupnik C.A., Hybbinette S., Grafstrom R.C.: Cysteinyl leukotrienes enhance growth of human airway epithelial cells. Am. J. Physiol. 1990; 259: L255-L261. 44. Soter N.A., Lewis R.A., Corey E.J., Austen K.F.: Local effects of synthetic leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4 and LTB4) in human skin. J. Invest. Dermatol. 1983; 80: 115-119. 45. Whittle B.J., Oren-Wolman N., Guth P.H.: Gastric vasoconstrictor actions of leukotriene C4, PGF2 alpha, and thromboxane mimetic U-46619 on rat submucosal microcirculation in vivo. Am. J. Physiol. 1985; 248: G580-586. 46. Joris I., Majno G., Corey E.J., Lewis R.A.: The mechanism of vascular leakage induced by leukotriene E4. Am. J. Pathol. 1987; 126: 19-24. 47. Michelassi F., Landa L., Hill R.D., Lowenstein E., Watkins W.D., Petkau A.J.: Leukotriene D4: a potent coronary artery vasoconstrictor associated with impaired ventricular contraction. Science 1983; 217: 841-843. 48. Marom Z., Shelhamer J.H., Bach M.K., Morton D.R., Kaliner M.: Slow-reacting substances, leukotriene C4 and D4, increase the release of mucus from human airways in vitro. Am. Rev. Respir. Dis. 1982; 126: 449-451. 49. Johnson H.G., McNee M.L.: Secretogogue responses of leukotriene C4, D4: comparison of potency in canine trachea in vivo. Prostaglandins 1983; 25: 155-170. 50. Talbot S.F., Atkins P.C., Goetzl E.J., Zweiman B.: Accumulation of leukotriene C4 and histamine in human allergic skin reaction. J. Clin. Invest. 1985; 76: 650-656. 51. Volovitz B., Osur S.L., Ogra P.L.: Leukotriene C4 release in upper respiratory mucosa during natural exposure to ragweed in ragweed-sensitive children. J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 414- 418. Kuna P. Perspektywy leczenia astmy lekami antyleukotrienowymi 52. Lam S., Chan H., LeRiche J.C., Chan-Yeung M., Salari H.: Release of leukotrienes in patient with bronchial asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 81: 711-717. 53. Wardlaw A.J., Hay H., Cromwell O., Collins J.V., Kay A.B.: Leukotrienes LTC4 and LTB4 in bronchoalveolar lavage in bronchial asthma and other respiratory diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 84: 19-26. 54. Smith C.M., Christie P.E., Hawksworth R.J., Thien F.C.K., Lee T.H.: Urinary leukotriene E4 levels following allergen and exercise challenge in bronchial asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 144: 1411-1413. 55. Knapp H.R., Sladek K., FitzGerald G.A.: Increased excretion of leukotriene E4 during aspirin-induced asthma. J. Lab. Clin. Med. 1992; 119: 48-51. 56. Taylor I.K. i wsp.: Effect of cysteinyl- leukotriene antagonist ICI 204,219 on allergen-induced bronchoconstriction and airway hyperreactivity in atopic subjects. Lancet 1991; 337: 690-694. 57. Dahlen B. i wsp.: The leukotriene antagonist ICI 204,219 inhibits the early airway reaction to cumulative bronchial challenge with allergen in atopic asthmatics. Eur. Respir. J. 1994; 7: 324-331. 58. Calhoun W.J. i wsp.: Effect of Accolate (zafirlukast) on bronchoalveolar lavage fluid (BAL) after segmental antigen provocation (SBP) in patients with mild to moderate asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151: A42. 59. Kemp J.P. i wsp.: Onset of action of the leukotriene-receptor antagonist, zafirlukast in patients with asthma. Eur. Respir. J. 1995; 8 suppl. 19: 288. 60. Hui P.K. i wsp.: Lung function improvement in asthma with a cysteinyl-leukotriene receptor antagonist. Lancet 1991; 337: 1062-1063. 61. Leff J.A. i wsp.: Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N. Engl. J. Med. 1998; 339(3): 147-152. 62. Reiss T.F. i wsp.: Increased urinary excretion of LTE4 after exercise and atenuation of exercise-induced bronchospasm by montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist. Thorax 1997; 52 (12): 1030-1035. 63. Knorr B. i wsp.: Montelukast for chronic asthma in 6 to 14 year old children: a randomized, double-blind trial. JAMA 1998; 279(15): 1181-1186. 64. Reiss T.F. i wsp.: Effects of montelukast (MK-0476) a new potent cysteinyl leukotriene (LTD4) receptor antagonist, in patients with chronic asthma. J. Allerg. Clin. Immunol. 1996; 98(3): 528-534. 65. Noonan M.J. i wsp.: Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements in chronic asthma. Eur. Respir. J. 1998; 11(6): 1232-1239. 66. Kuna P. i wsp.: Montelukast (MK-0476), a Cys-LT1 receptor antagonist improves asthma control in aspirin-intolerant asthmatic patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155, 4A: 975. 67. Bateman E.D. i wsp.: A multicentre study to assess the steroidsparing potential of Accolate (zafirlukast). Allergy 1995; 50 suppl. 26: 320. 68. Knoell D.L. i wsp.: Churg-Strauss syndrome associated with zafirlukast. Chest 1998; 114(1): 332-342. Perspectives of asthma therapy with leukotriene antagonists PIOTR KUNA Summary Over recent years it has become widely accepted that asthma is a chronic persistent inflammatory condition regulated by a variety of inflammatory cells and mediators such as leukotrienes. It has been shown that there are increased levels of cysteinyl leukotrienes in biological fluids from patient with chronic asthma and in acute bronchospasm experimentally induced by allergen or other stimuli. The evidence suggests that blocking the formation or action of cysteinyl leukotrienes may be benefit in the treatment of chronic inflammatory diseases. In this article the leukotriene pathway, the biological role of these lipid mediators and their antagonists are widely characterized. There are three groups of leukotriene inhibitors: 5-lipooxygenase inhibitors, FLAP (activating protein) inhibitors and Cys-LT1 receptor antagonists. On polish market two representative drugs are currently present: montelukast and zafirlukast, both leukotriene receptor antagonists. They bind competitively and selectively to Cys-LT1 receptors blocking the proinflammatory effects of the cysteinyl leukotrienes. They offer protection against cold, dry air or exerciseinduced bronchostriction significantly greater than placebo. These agents produce a modest improvement in lung function, symptom control and reduce the need for short acting inhaled beta2-agonist therapy. Some guidelines suggest that they may be considered as an alternative treatment to low dose inhaled corticosteroid therapy and cromones therapy of mild persistent asthma. It seems likely that aspirin-sensitive asthmatic patients may be benefited by LTD4-antagonists. These drugs have the great advantage of efficacy by oral administration and they do not appear any class-specific side effects. The introduction of leukotriene antagonists is undoubtedly an important breakthrough in asthma therapy. Key words: leukotriene antagonists, bronchial asthma, clinical efficacy 225
