Unormowanie cholesterolu frakcji innych niż HDL

Unormowanie cholesterolu frakcji innych niż HDL

SYMPOZJUM W
SPRAWIE
KONSENSUSU
RAPORT
Sympozjum 2015
KONSENSUS w sprawie dyslipidemii aterogennej
Kongres ESC w Londynie – 31 sierpnia 2015 r.
GLCHO150010
Kongres ESC 2015, Wielka Brytania. Sympozjum satelitarne sponsorowane przez firmę Mylan
Raport z Sympozjum KONSENSUSOWEGO
KONSENSUS w sprawie dyslipidemii
aterogennej
U
pacjentów z cukrzycą typu 2 i zespołem metabolicznym dyslipidemia aterogenna stanowi zbiór
nieprawidłowości dotyczących lipidów i lipoprotein, takich jak podwyższenie stężenia trójglicerydów,
wzrost liczby małych, gęstych cząstek LDL oraz obniżenie stężenia cholesterolu frakcji HDL, co wiąże
się z wyższym odsetkiem występowania zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych. KONSENSUS
jest podsumowaniem dokonanym przez europejskich ekspertów1 dotyczącym tego, jak obecnie pojmuje
się dyslipidemię aterogenną.
Carlos Aguiar, Eduardo Alegria, Riccardo C. Bonadonna, Alberico L. Catapano, Francesco Cosentino,
Moses Elisaf, Michel Farnier, Jean Ferrières, Pasquale Perrone Filardi, Nicolae Hancu, Meral Kayıkçıoğlu,
Alberto Mello e Silva, Jesus Millan, Željko Reiner, Lale Tokgözoğlu, Paul Valensi, Margus Viigimaa,
Michal Vrablik, Alberto Zambon, José Luis Zamorano, Roberto Ferrari
Potrzeba opracowania tego dokumentu wynikała ze znanego od dawna faktu, że poza LDL-C
występują inne frakcje lipidów wykazujące silniejszy potencjał aterogenny. Konkretne pytania, na
które udzielono odpowiedzi w ramach KONSENSUSU, związane są z rolą lipoprotein bogatych w
trójglicerydy oraz HDL-C w określaniu ryzyka sercowo-naczyniowego.
Alberico L. Catapano,
Mediolan, Włochy
Przewodniczący Europejskiego
Towarzystwa Miażdżycowego
GLCHO150010
2
Raport z Sympozjum KONSENSUSOWEGO
3
Dyslipidemia aterogenna:
Skąd się bierze?
Insulinooporność i otyłość brzuszna to główne czynniki warunkujące DA1,2,3
D
yslipidemia aterogenna to ważna przyczyna chorobowości i umieralności u chorych na cukrzycę
typu 2. Podwyższone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego u osób z cukrzycą wynika z kilku
czynników ryzyka, w tym czynników niepodlegających modyfikacji, takich jak wiek, płeć i uwarunkowania
genetyczne, oraz tradycyjnych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze, stężenie lipidów,
hiperglikemia i palenie tytoniu. Ogólne ryzyko kardiometaboliczne nie stanowi zwykłej sumy
poszczególnych nieprawidłowości, lecz warunkowane jest złożonymi wzajemnymi relacjami między tymi
czynnikami i komponentami zespołu metabolicznego, w tym otyłością.
Dyslipidemia aterogenna
± ↑ LDL-C
↑ Małe, gęste
cząstki LDL
Triada
aterogennych
lipidów
Nieprawidłowości związane z dyslipidemią
aterogenną mogą występować kilka lat przed
rozwojem T2DM.
↑ Lp bogate w TG (TRL)
↑ Duże cząstki VLDL
↓ HDL-C
Małe, gęste cząstki HDL
Małe, gęste cząstki LDL są bardziej
aterogenne niż zwykłe cząstki LDL, gdyż
zawierają więcej cząstek ApoB w przeliczeniu
na tę samą ilość cholesterolu całkowitego.
Ten sam zestaw enzymów warunkujących redukcję LDL-C prowadzi do powstawania małych,
gęstych cząstek LDL i bardzo często do wzrostu stężenia TG i niskiego stężenia HDL-C. Elementy
tego mechanizmu działają łącznie, warunkując 3 komponenty dyslipidemii aterogennej, co oznacza
istnienie ważnego wzajemnego związku między wszystkimi nieprawidłowościami obserwowanymi
w dyslipidemii aterogennej.
Carlos M. Tavares Aguiar
Lizbona, Portugalia
GLCHO150010
Austin MA et al. JAMA 1988;260:1917-1921
Raport z Sympozjum KONSENSUSOWEGO
Unormowanie cholesterolu frakcji
innych niż HDL-C to najważniejszy cel
terapeutyczny po normalizacji stężenia
LDL-C u pacjentów cukrzycowych z DA
Lipoproteiny bogate w trójglicerydy: niezbędny element dyslipidemii
aterogennej1,4,5
B
adania genetyczne dostarczają silnych dowodów na poparcie teorii mówiącej o tym, że wysokie
stężenia lipoprotein bogatych w trójglicerydy lub resztkowego cholesterolu, odznaczające się wzrostem
stężenia trójglicerydów, stanowią przyczynowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i zgonu z dowolnej
przyczyny. Nieprawidłowościami leżącymi u podstaw tego stanu rzeczy jest nadmierne wytwarzanie
dużych, zawierających trójglicerydy cząstek VLDL i opóźnienie usuwania z osocza lipoprotein bogatych w
trójglicerydy. Dyslipidemia aterogenna to częste schorzenie (ok. 35–50%) także u chorych na cukrzycę typu
2 leczonych statynami, narażające tych pacjentów na wysokie ryzyko resztkowe.
Cholesterol frakcji innych niż HDL
= cholesterol całkowity – HDL-C
HDL
Lipoproteiny
antyaterogenne
LDL
IDL
VLDL
Lipoproteiny aterogenne
Docelowe stężenie cholest. fr. in. niż HDL-C:
< 3,3 mmol/l (< 130 mg/dl) u pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem;
< 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl) u pacjentów obarczonych bardzo wysokim ryzykiem.
Pacjenci obarczeni wysokim ryzykiem: wszyscy chorzy z T2DM
Pacjenci obarczeni bardzo wysokim ryzykiem: pacjenci z T2DM i chorobą układu SN lub przewlekłą chorobą nerek oraz osoby powyżej 40. roku życia
bez choroby układu sercowo-naczyniowego, lecz z co najmniej jednym innym czynnikiem ryzyka SN lub markerami uszkodzenia narządu docelowego
Aguiar et al. Atherosclerosis Supp 19 (2015); 1-12
Željko Reiner,
Zagreb Croatia
Lipoproteiny bogate w
trójglicerydy, na które składają
się resztkowe chylomikrony i
resztkowe lipoproteiny o bardzo
małej gęstości, są ważnym
elementem przyczyniającym się
do wzrostu ryzyka sercowonaczyniowego związanego
z lipidami. Lipoproteiny te są
niejednorodne i charakteryzuje
je dynamiczny metabolizm,
zwłaszcza w stanie
poposiłkowym.
Rozmiar cząstek LDL i stężenie ApoB nie
są parametrami mierzonymi w praktyce
klinicznej.
Na cholesterol frakcji innych niż HDL-C
składa się cholesterol w postaci cząstek LDL
oraz resztkowych lipoprotein bogatych w
trójglicerydy, co odpowiada łącznej zawartości
cholesterolu we wszystkich cząstkach
zawierających ApoB: VLDL, IDL i LDL
Stężenie cholesterolu frakcji innych niż
HDL-C można łatwo obliczyć. Parametr ten
usprawnia szacowanie ryzyka SN u pacjentów
obarczonych wysokim ryzykiem.
Michel Farnier,
Dijon, France
Pomiar stężenia TG dostarczył
zastępczej miary dla stężenia
lipoprotein bogatych w
trójglicerydy (ang. triglyceriderich lipoproteins, TRL). Jednakże
pomiar stężenia cholesterolu w
TRL to preferowany wskaźnik
zawartości aterogennego
cholesterolu w TRL. W rutynowej
praktyce niemożliwy jest pomiar
stężenia określonych lipoprotein,
dlatego też zaproponowano
parametr stężenia cholesterolu
resztkowego, obliczany jako
stężenie cholesterolu frakcji
innych niż HDL-C.
GLCHO150010
4
Raport z Sympozjum KONSENSUSOWEGO
5
Dyslipidemia aterogenna prowadzi do
wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego6,7,8,9
N
iedawne postępy w rozumieniu patofizjologii dyslipidemii aterogennej, takie jak:
• metabolizm jelitowych TRL,
• rozregulowanie syntezy TG w przebiegu T2DM lub międzykomórkowa rola ApoC3 w wydzielaniu
VLDL, zwróciły uwagę na potrzebę skoncentrowania się na nowych terapiach opartych na
mechanizmach leżących u podstaw DA.
Doprowadziło to także do tego, że ponownie zainteresowaliśmy się innymi podejściami do leczenia
hipolipemizującego pacjentów z DA, poza terapią statynami, w celu uzyskania optymalnych efektów.
Synergistyczny wpływ wysokiego stężenia TG i niskiego stężenia HDL-C na
incydenty wieńcowe
SYNERGISTYCZNY WPŁYW WYSOKIEGO STĘŻENIA TG
I NISKIEGO STĘŻENIA HDL-C NA INCYDENTY WIEŃCOWE
Badanie MACROvascular: Brigham & Women’s Hospital
Kwintyl stężenia TG (mmol/l)
Kwintyl
stężenia
HDL-C*
(mmol/l)
[≤0.8]
[0.8 -1.2]
[1.2 -1.5]
[1.5 -2.1]
[>1.4]
1.0
0.9
0.8
0.6
[>2.1]
0.6
[1.1 -1.4]
1.3
1.3
1.2
1.2
1.2
[0.9 -1.1]
1.8
1.9
2.0
2.2
2.4
[0.8 -0.9]
2.3
2.8
3.4
4.1
5.0
[≤0.8]
3.1
4.2
5.6
7.6
10.3
Prowadzone w warunkach szpitalnych badanie porównawcze przypadków z optymalnym dopasowaniem grup stratyfikacji
według stężenia cholesterolu frakcji LDL, płci, pochodzenia etnicznego i wieku; grupę przypadków (n = 175) stanowili
pacjenci, u których wystąpił epizod choroby wieńcowej, natomiast w grupie kontrolnej (n = 175) znaleźli się
pacjenci z rozpoznaniami niezwiązanymi z chorobą wieńcową.
*Średnie stężenie LDL-C na poziomie 2,0 mmol/l (80 mg/dl)
Obserwuje się szkodliwe synergistyczne
działanie podwyższonego stężenia TG i
niskiego stężenia HDL-C.
Wyższą częstość występowania incydentów
ChW obserwowano nawet przy
umiarkowanie podwyższonym stężeniu TG
lub przy umiarkowanie obniżonym stężeniu
HDL-C.
Carey et al. Am J Cardiol 2010;106:757–763
Podwyższone ryzyko SN u pacjentów uzyskujących docelowe stężenie LDL-C,
lecz nieuzyskujących docelowego stężenia cholesterolu frakcji innych niż HDL-C
Nieprawidłowości stężenia lipidów a ryzyko SN
Podwyższone ryzyko SN u pacjentów uzyskujących docelowe stężenie LDL-C,
lecz nieuzyskujących docelowego stężenia cholesterolu frakcji innych niż HDL-C
LDL-C,
mmol/L
Cholest. fr. in.
niż HDL-C, mmol/l
≥2.6
≥3.4
≥2.6
<3.4
<2.6
≥3.4
21%
2%
32%
0
5
10
15
20
25
30
35
Podwyższone ryzyko poważnych incydentów SN w porównaniu z wartościami referencyjnymi (LDL-C < 2,6 oraz cholest. fr. in. niż HDL-C < 3,4 mmol/l)
U pacjentów, którzy uzyskali docelowe stężenie LDL-C, ryzyko incydentów SN było o 32% wyższe,
jeśli nie uzyskali docelowego stężenia cholesterolu frakcji innych niż HDL-C.
CI – przedział ufności (ang. confidence interval); SN – sercowo-naczyniowy; HDL-C – cholesterol w postaci lipoproteiny o dużej gęstości
(ang. high-density lipoprotein cholesterol); HR – hazard względny (ang. hazard ratio); LDL-C – cholesterol w postaci lipoproteiny o małej gęstości
(ang. low-density lipoprotein cholesterol)
Boekholdt et all. JAMA 2012; 307:1302-1309
U pacjentów, którzy uzyskali docelowe
stężenie LDL-C, wystąpiło o 32% wyższe
ryzyko incydentów SN, jeśli nie uzyskali
oni docelowego stężenia cholesterolu
frakcji innych niż HDL-C.
Cholesterol frakcji innych niż HDL-C
to marker ryzyka podobny do LDL-C, a
nawet od niego lepszy.
GLCHO150010
Unormowanie stężenia cholesterolu frakcji innych niż HDL-C jako nowy cel leczenia
w przypadku ryzyka SN
Raport z Sympozjum KONSENSUSOWEGO
Fenofibrat: sposób na personalizację
leczenia u pacjentów z utrzymującą się DA
w dodatku do terapii statyną10, 11
Zaobserwowano znaczne obniżenie częstości występowania poważnych
incydentów SN zakończonych i niezakończonych zgonem w czasie stosowania
fenofibratu jako dodatku do statyny.
W
tym właśnie aspekcie rola fenofibratu w skojarzeniu ze statyną pozostaje przedmiotem dużego
zainteresowania. Dane na temat bezpieczeństwa i wyników klinicznych z opublikowanych
obserwacyjnych i długotrwałych badań są źródłem wystarczających dowodów wskazujących korzyści
kliniczne z włączenia fenofibratu u pacjentów z podwyższonym stężeniem trójglicerydów oraz niskim
stężeniem HDL-C. Odsetek występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z mięśniami i
wątrobą w badaniach klinicznych był podobny w grupach otrzymujących leczenie skojarzone fenofibratsymwastatyna i monoterapię symwastatyną.
ACCORD-LIPID
Leczenie skojarzone: fenofibrat + symwastatyna
20
Incydenty, %
Wynosząca 4,95% bezwzględna redukcja
ryzyka zgonu z przyczyn SN, zawału mięśnia
sercowego i udaru mózgu (NNT5 = 20) u
pacjentów z wysokim stężeniem TG i niskim
stężeniem HDL-C1
SMV+Fenofibrate
SMV
17.32%
15
10
4.95% ARR
NNT5=20
16.3%
7.6% ARR
NNT5=13
12.37%
10.11%
10.11%
8.8%
5
0
TG < 204 i/lub HDL > 34
TG ≥ 204 + HDL ≤ 34
mg/dL
LDL < 100 + cholest. fr. in. niż HDL ≥ 130
Pacjenci leczeni statynami w
punkcie początkowym
Poważny incydent SN (pierwszorzędowy punkt końcowy): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,
ZMS niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem
ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; 362: 1563.
Food and Drug Administration (FDA) Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee. Trilipix (ACCORD) Advisory Committee Meeting. 2011 May
Wynosząca 7,6% bezwzględna redukcja
ryzyka zgonu z przyczyn SN, zawału mięśnia
sercowego i udaru mózgu (NNT5 = 13) u
pacjentów przyjmujących statyny na początku
badania, ze stężeniem cholesterolu frakcji
innych niż HDL-C ≥ 130 mg/dl i stężeniem
LDL-C < 100 mg/dl2
Najważniejsze wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w badaniu ACCORD Lipid1
Zdarzenie
Zapalenie mięśni lub rabdomioliza
Fenofibratsymwastatyna
(n = 2765)
Symwastatyna
(n = 2753)
p-wartość
4 (0,1%)
3 (0,1%)
np.
Powszechnie panuje przekonanie, że stosowanie statyn rozwiąże wszystkie problemy, lecz nie jest
to prawda. Monoterapia statynami jest skuteczna w przypadku wielu pacjentów, lecz u chorych na
cukrzycę z utrzymującym się stale niskim stężeniem HDL-C lub wysokim stężeniem TG stosowanie
leczenia skojarzonego z użyciem fenofibratu (wyłącznie fenofibratu ze względów bezpieczeństwa) i
symwastatyny zapewnia dodatkowe korzyści.
Alberto Zambon,
Padwa, Włochy
GLCHO150010
6
Raport z Sympozjum KONSENSUSOWEGO
7
Najważniejsze kwestie i
KONSENSUS
•
Ryzyko
SN
•
•
•
•
•
Leczenie
pacjentów
z DA
•
•
•
•
Wysokie stężenie LDL-C i podwyższone stężenie TG wiążą się z podwyższonym ryzykiem
incydentów SN.
Podwyższone stężenie TG i niskie stężenie HDL-C mają synergistyczny szkodliwy wpływ
polegający na podwyższeniu ryzyka SN.
W kwestiach klinicznych należy położyć większy nacisk na lipoproteiny resztkowe i ich wpływ
na ryzyko SN.
Stężenie cholesterolu frakcji innych niż HDL-C, które uwzględnia wszystkie aterogenne
lipoproteiny, może być lepszym markerem ryzyka SN niż LDL-C.
Statyny mogą zmniejszyć ryzyko SN, lecz pacjenci nimi leczeni wciąż mogą być narażeni
na ryzyko SN, tzn. resztkowe ryzyko SN, zależnie od ich profilu lipidów.
W praktyce klinicznej stężenie cholesterolu frakcji innych niż HDL-C oraz stężenie TG
po posiłku może pomóc w ocenie ryzyka SN, a w leczeniu ograniczającym ryzyko SN u
pacjentów z DA należy się koncentrować na docelowym stężeniu cholesterolu frakcji innych
niż HDL-C.
Badania kliniczne, analizy podgrup i metaanalizy wykazują korzyść płynącą z leczenia z
zastosowaniem fibratów u pacjentów z DA.
Pacjenci z podwyższonym stężeniem TG i niskim stężeniem HDL-C mogą odnieść korzyść
z leczenia skojarzonego fenofibratem i statyną.
Zaleca się uważne dobieranie pacjentów kwalifikujących się do leczenia skojarzeniem
fenofibrat-statyna i zachowanie czujności w kwestii możliwego ryzyka zapalenia trzustki.
Należy położyć większy nacisk na profilaktykę wtórną.
Praktyczną kwestią opracowania KONSENSUSU jest ustalenie odpowiedniej metody leczenia
pacjentów cierpiących na DA. Potwierdzono, że skojarzenie statyny i fenofibratu jest bezpieczne i
stanowi odpowiednią metodę ich leczenia.
Jose Luis Zamorano Gomez
Madryt, Hiszpania
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Aguiar et al. Atherosclerosis Supp 19 (2015) 1-12
Austin MA et al. JAMA. 1988; 260:1917-1921.
Taskinen et al. Atherosclerosis 2015; 239: 483-95
Reiner I et al. Europe Heart J. 2011: 32:1769-818
McPherson R. et al. J Am Call Cardiol 2013, 61:437–9
Carey et al. Am J Cardiol 2010;106:757–763
Miller and Coll.. J Am Coll. Cardial 2008 19;51(7):724-30
8.
9.
10.
11.
Castelli et al. JAMA 1986;256:2835–2838
Boekholdt et all. JAMA 2012;307:1302-1309
ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; 362: 1563
Food and Drug Administration (FDA) Endocrinologic and
Metabolic Drugs Advisory Committee. Trilipix (ACCORD)
Advisory Committee Meeting. 2011 May 19
GLCHO150010
Piśmiennictwo
W przypadku pytań lub uwag prosimy o kontakt:
Mylan EPD
Hegenheimermattweg 127-1
4123 Allschwil
Szwajcaria
www.mylan.com
Copyright © 2015 Mylan. Wszelkie prawa zastrzeżone.
GLCHO150010
www.consensusadesc2015.mylan.com