Od jelit do depresji, czyli rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej

Komentarze

Transkrypt

Od jelit do depresji, czyli rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej
Od jelit do depresji, czyli rola
zaburzeń ciągłości bariery
jelitowej (Leaky Gut Syndrome)
i następcza aktywacja układu
immunologicznego w zapalnej
hipotezie depresji.
ogromny wpływ i związek z wieloma chorobami
somatycznymi i przewlekłymi. Istnieje wiele analogii
pomiędzy objawami depresji, a fizjologiczną reakcją
organizmu towarzyszącą infekcji, zapaleniu. Te obserwacje
sugerują, że depresja może być postrzegana jako
zaburzenie psychoneuroimmunologiczne, gdzie kluczową
rolę
pełnią
cytokiny
wpływające
na
funkcje
neurochemiczne i neuroendokrynne. Depresji towarzyszy
ogólnoustrojowa reakcja zapalna, za czym przemawiają
podwyższone poziomy cytokin prozapalnych IL-1β, IL-6 i
TNFα, podwyższone poziomy osoczowych pozytywnych
białek ostrej fazy np. haptoglobiny i obniżone poziomy
negatywnych białek ostrej fazy takich jak albuminy,
transferyny [Maes, 1993, 1995; Song i wsp., 1994; Myint
wsp.,
2005].
Współzależność
aktywacji
układu
immunologicznego w depresji jest dodatkowo poparta
częstym współwystępowaniem depresji z chorobami
zapalnymi takimi jak stwardnienie rozsiane, choroba
wieńcowa, infekcja HIV, choroby zapalne jelit i choroby
reumatyczne. Pojawia się coraz więcej doniesień odnośnie
roli przewodu pokarmowego, zaburzenia ciągłości bariery
jelitowej z następczą aktywacją odpowiedzi zapalnej w
rozwoju wielu przewlekłych schorzeń np. zapalnych
chorobach jelit, cukrzycy typu I, alergii, astmy, zaburzeń
psychicznych m.in. autyzmu, depresji [Liu Z. i wsp. 2005].
Dlatego też wyjaśnienie zależności pomiędzy depresją,
aktywacją układu immunologicznego i zaburzeniami
ciągłości bariery jelitowej jest niezwykle istotne w
całościowym zrozumieniu tej choroby. Możliwe, że w
przyszłości, przyczyni się to do bardziej przyczynowego
leczenia wielu schorzeń, w tym depresji. Jelita zasługują na
bliższe poznanie ponieważ stanowią narząd o ogromnej
powierzchni, pełniący kluczową rolę we wchłanianiu
substancji
pokarmowych,
prekursorów
wielu
neuromediatorów, minerałów czy koenzymów biorących
udział w ogromnej ilości reakcji biochemicznych w naszym
organizmie. Są miejscem powstawania części niezbędnych
witamin oraz rozwoju i modyfikacji działania naszego
układu immunologicznego.
Streszczenie
Zaburzenie ciągłości bariery jelitowej może być często
konsekwencją lub przyczyną aktywacji zapalnej odpowiedzi
immunologicznej z uwolnieniem prozapalnych cytokin.
Istnieje ogromna ilość dowodów na kluczową rolę układu
immunologicznego i cytokin w zapalnej patogenezie
depresji. Cytokiny powodują zmniejszenie dostępności
serotoniny ze wzrostem stężenia neurotoksycznych
metabolitów
tryptofanu,
nasilają
neurotransmisję
noradrenergiczną i aktywują oś HPA. Pojawia się coraz
więcej doniesień odnoście roli zespołu jelita przesiękliwego
„leaky gut syndrome” w wielu chorobach przewlekłych np.
zapalnych chorobach jelit, cukrzycy typu I, alergiach,
astmie, autyźmie, depresji. Liczne badania wskazują, że
wiele z leków przeciwdepresyjnych wpływa na obniżenie
poziomów cytokin prozapalnych, co mogło by przyczyniać
się do ich mechanizmu działania przeciwdepresyjnego.
Równie wiele substancji o działaniu antyoksydacyjnym i
przeciwzapalnym okazuje się wykazywać działanie
przeciwdepresyjne,
lub
poprawiać
skuteczność
farmakoterapii. Celem autorów jest przedstawienie
zależności pomiędzy rolą zaburzonej ciągłości bariery
jelitowej, aktywacją zapalnej odpowiedzi immunologicznej
a rozwojem depresji.
Słowa kluczowe
cytokiny • depresja • IDO • TDO • mózg • stan zapalny •
zespół jelita przesiękliwego • leaky gut syndrome • tight
junctions • psychoneuroimmunologia • „sickness
behavior” • szlak kinureninowy
Jelita – ogromna powierzchnia i niezwykła funkcja
Niezwykle istotny wpływ prawidłowego funkcjonowania
jelit na organizm człowieka związany jest m.in. z wielkością
omawianego narządu – błona śluzowa jelit ma bowiem
największą powierzchnię w ludzkim organizmie, wynoszącą
około 600 m². W jelicie cienkim dochodzi do ostatecznego
trawienia spożytego pokarmu oraz wchłaniania składników
pokarmowych do krwi lub limfy. Długość jelita cienkiego to
około 280 cm, na jednym milimetrze powierzchni jelita
Wstęp
Wg WHO do 2020r. depresja stanie się drugą co do
częstości występowania chorobą na świecie, ze średnią
częstością w ciągu życia sięgającą 15%. W ostatnich 20
latach pojawiła się ogromna ilość dowodów wskazujących
na zapalne podłoże depresji. Jej występowanie ma
1
znajduje się około 20-40 kosmków pokrytych nabłonkiem
walcowatym, zaopatrzonym w naczynia krwionośne
włosowate i w naczynia chłonne. Zewnętrzne ściany
kosmków są wyścielone przez mikrokosmki, w wyniku
czego powierzchnia jelita kontaktująca się z treścią
pokarmową jest około 600-krotnie powiększona w
stosunku do jego długości i średnicy, osiągając około 2002
400 m . Natomiast jelito grube stanowi miejsce
ostatecznego wchłaniania wody. Z uwagi na korzystne
warunki pH ta część jelita stanowi swoistą „niszę
mikrobiologiczną” ludzkiego organizmu.
Enterococcus, Lactobacillus, Clostridium oraz Escherichia
coli [Dibaise JK, 2008; Berg RD. 1996].
Wielokierunkowa funkcja jelitowej flory bakteryjnej
Wspomniane już wcześniej istotne funkcje pełnione przez
florę autochtoniczną podzielić można szczegółowo na:
metaboliczne, troficzne i ochronne. Korzystne cechy
mikrobiota potwierdzają badania z wykorzystaniem myszy
hodowlanych [Dibaise JK, 2008; Berg RD, 1996; Falk PG,
1998; Douglass-Escobasr M, 2007; Macfalrane GT, 1997].
Do funkcji metabolicznych zaliczamy: rozkład i fermentację
niestrawionych resztek pokarmowych, rozkład toksyn i
karcynogenów, produkcję witamin z grupy B i witaminy K,
a także wytwarzanie i magazynowanie energii w formie
krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA, Short
chain fatty acid); zaledwie 5% produkowanych w
organizmie SCFA jest wydalanych z kałem, reszta jest
wykorzystywana przez organizm do obniżenia pH
jelitowego, wzrostu i różnicowania enterocytów oraz
komórek nabłonka jelita grubego, wpływają również na
gospodarkę mineralną, pobudzając absorpcję z jelita
grubego jonów wapnia, żelaza i magnezu [Dibaise JK, 2008;
Macfalrane GT, 1997; Hooper LV, 2002; Roberfroid MB,
1995]. Mikrobiota syntetyzują także inne substancje
odżywiające komórki nabłonka jelitowego, takie jak np.
poliaminy. Z kolei do funkcji troficznych kwalifikują się
takie cechy, jak: kontrola ciągłości nabłonka jelitowego
poprzez branie udziału w dojrzewaniu i wymianie
enterocytów, kontrola czynności motorycznej przewodu
pokarmowego i zapewnienie homeostazy systemu
immunologicznego [Dibaise JK, 2008; Ouwehand A, 2002;
Stappenbeck TS, 2002; Bached F, 2005].
Jelitowa flora bakteryjna
Obecność owych symbiontów jest niezbędna dla
prawidłowego funkcjonowania nie tylko przewodu
pokarmowego, lecz również całego ustroju. Jedną z
pełnionych przez tutejsze mikrobiota ról jest rozkład
składników pokarmowych, nie podlegających trawieniu w
jelicie cienkim [Gawęcki J, 2006]. Do wstępnego zasiedlenia
jelit przez wybrane mikroorganizmy dochodzi w pierwszym
roku życia dziecka, lecz proces ten rozpoczyna się już w
momencie porodu [Dibaise JK, 2008; Palmer C, 2007; Berg
RD. 1996]. Unikatowy i charakterystyczny dla osoby
dorosłej skład mikrobiota, jest wynikiem działania szeregu
czynników egzogennych i endogennych, takich jak:
oddziaływanie
samych
mikroorganizmów,
zmiany
zachodzące w środowisku jelit, zmiany diety z dziecięcej na
dietę dorosłych, tryb życia i inne [Dibaise JK, 2008; Mackie
1999.) Dokładna liczba i rodzaje bakterii w poszczególnych
częściach przewodu pokarmowego są uzależnione od
wartości pH, dostępności tlenu i pożywienia w kolejnych
odcinkach przewodu pokarmowego. Dolna część przewodu
pokarmowego jest zasiedlona przez większą mnogość
mikroorganizmów niż górna. W wyższych odcinkach
przewodu pokarmowego charakterystyczne jest bytowanie
głównie organizmów względnie tlenowych [Dibaise JK.,
2008; Berg RD. 1996]. Skład i liczebność mikroflory w jelicie
krętym i czczym jest podobna do występującej w żołądku.
2
Średnia ilość bakterii wynosi około 10 bakterii/ml; szeroko
reprezentowane są zwłaszcza rodzaje Lactobacillus,
Enterococcus, Streptococcus, Enterobacteriaceae. W jelicie
krętym z kolei obserwowany jest wzrost drobnoustrojów
7
9
do ilości 10 -10 /ml; pojawiają się również nowe rodzaje
mikrobiota, takie jak: Escherichia coli oraz, niewielka liczba
beztlenowców z rodzaju Clostridium, Bacteroides,
Fusobacterium czy Bifidobacterium. W jelicie grubym
będącym doskonałą nisza dla rozwoju bakterii znajduje się
10
12
10 -10 drobnoustrojów/ ml. Dominują tu drobnoustroje
z rodzaju Eubacterium, Bacteroides, Bifidobacterium,
GALT i jelitowa flora bakteryjna
Prawidłowy skład mikroflory jelit warunkuje sprawne
funkcjonowanie układu immunologicznego. Niezwykle
istotnym aspektem obecności mikroorganizmów w
przewodzie
pokarmowym
jest
więc
funkcja
immunologiczna. Należy bowiem zwrócić uwagę na fakt, iż
jedynie w obszarze jelit obecność czynników
mikrobiologicznych nie wywołuje aktywacji układu
odpornościowego, mającej na celu usunięcie ciała obcego.
Co więcej, bytujące w jelitach drobnoustroje są istotnym
czynnikiem
utrzymania
homeostazy
układu
immunologicznego przewodu pokarmowego (GALT, ang:
gut-associated lymphoid tissue). Bakterie jelitowe to jedne
z pierwszych antygenów z którymi tenże układ ma kontakt.
Można więc zaryzykować stwierdzenie, iż komórki
immunologiczne w jelicie niejako „trenują” swoja
2
aktywność na mikroflorze autochtonicznej.
Według
„higienicznej hipotezy depresji” uważa się, że wzrost
zachorowań na depresje, choroby alergiczne, niektóre
choroby autoimmunologiczne może być związany z
zaburzoną immunoregulacją, która może być następstwem
ograniczonej ekspozycji na niektóre mikroorganizmy i
pasożyty,
które prawidłowo stymulują dojrzewanie
komórek dendrytycznych [Graham i wsp.2008]. Komórki te
biorą udział m.in. w supresji odpowiedzi zapalnej. Za
potwierdzeniem tej teorii przemawia fakt, że ekspozycja na
niektóre z tych mikroorganizmów, których w pewnym
stopniu brakuje w krajach wysoko rozwiniętych, sprzyja
leczeniu alergii [Zuany-Amorim i wsp. 2002; Wilson i wsp.
2005], chorób autoimmunologicznych [Zaccone i wsp.
2003], zapalnych chorób jelit [Summers i wsp. 2005].
Dodatkową zaletą mikrobiota jest wpływ na syntezę
specyficznych typów cytokin – NK cells (Natural Killers). Te
z kolei są zdolne do silniejszej odpowiedzi aniżeli limfocyty
T czy B [Cunningham-Rundles S, 2004; Hessle C, 1999]. Do
aktywności ochronnych mikrobiota należy zapobieganie
nadmiernemu
rozwojowi
mikroorganizmów
allochtonicznych (egzoegennych), takich jak patogenne
serotypy Escherichia coli, bakterie z rodzaju Clostridium,
Sallmonella, Shigella; co osiągane jest przede wszystkim na
drodze
wydzielania
związków
o
aktywności
antybakteryjnej. Dzięki temu sprawnie eliminowane są
wszelkie obce i szkodliwe czynniki mikrobiologiczne. Do
wspomnianych czynników ochronnych zaliczyć można
kwasy organiczne syntetyzowane przez bakterie kwasu
mlekowego,
bakteriocyny,
związki
systemu
laktoperoksydazy, nadtlenek wodoru, diacetyl i inne
[Dibaise JK, 2008; Dibaise JK, 2006; Gorbach SL, 2000].
Omawiane czynniki mikrobiologiczne pełnią jeszcze jedną
niezmiernie istotna rolę. Są one integralną częścią tzw.
bariery jelitowej, stanowiącej swoisty filtr, zapobiegający
wnikaniu do krwi substancji szkodliwych.
anatomiczną), połączone ze sobą za pomocą tzw. ścisłych
połączeń (tight junctions). Połączenia te znajdują się na
mikrokosmkach, od strony światła jelita i otaczają
enterocyty w przestrzeniach międzykomórkowych.
Właśnie te połączenia warunkują ciągłość bariery jelitowej,
tym samym stanowiąc granicę o największej powierzchni
pomiędzy światem zewnętrznym a ludzkim organizmem.
Tight junctions zawierają liczne kanały, dzięki którym
następuje bierny transport substancji odżywczych. Liczba
połączeń, gęstość ich rozmieszczenia, wielkość i ładunek
elektryczny, decyduje o ilości i jakości wchłanianych ze
światła jelita substancji pokarmowych. Jeśli struktura
połączeń jest prawidłowa (zwarta), do krwi przenikają
jedynie małe, nieszkodliwe dla organizmu cząsteczki. Stan,
w którym połączenia ulegają rozszczelnieniu, co
indukowane jest często przewlekłym stanem zapalnym w
jelitach, powoduje przenikanie większych cząstek
pokarmowych, a także bakterii czy toksyn i określany jest
mianem zespołu jelita przesiękliwego „leaky gut
syndrome”. [Drisko J, 2006; Walker WA, 2000; Crowe SE,
1992; Barau E, 1990].
Jelita, cytokiny a depresja
Wszelkie procesy zachodzące w obrębie jelit prowadzące
do aktywacji układu immunologicznego są mediowane za
pomocą cytokin. Jako, że w kontekście zapalnej hipotezy
depresji, cytokiny są głównymi mediatorami wpływającymi
na funkcje neurochemiczne i neuroendokrynne, ich
aktywacja, związana z zaburzeniem ciągłości bariery
jelitowej, czyni ten narząd niezwykle istotnym w rozwoju
depresji. Pierwsze doniesienia o wpływie cytokin na nastrój
pojawiły się już w latach 50, kiedy to nieznane było jeszcze
pojęcie cytokin. Tym niemniej w badaniach na modelu
zwierzęcym wykazano, że u myszy u których wywoływano
infekcję, następowały wyraźne zmiany w zachowaniu m.in.
utrata apetytu, wzmożona senność, zmniejszona
aktywność ruchowa, zmniejszenie kontaktów z innymi
zwierzętami, zmniejszenie aktywności seksualnej, czyli
zmiany, które występują także u ludzi podczas depresji i
które w późniejszym czasie określono jako tzw. „sickness
behavior”. Po transfuzji osocza myszom zdrowym
dochodziło do rozwoju podobnych zmian w zachowaniu.
Nieznany jeszcze wtedy czynnik, który wywoływał te
zmiany określany był mianem „czynnika X”. W latach 70
wykazano, że za te zmiany odpowiedzialna jest grupa
białek produkowanych przez układ immunologiczny, które
od 1979r. zaczęto określać mianem cytokin. W późniejszym
okresie wykazano, że podanie myszom IL-1β, IL-6, IFNα i
Rola bariery jelitowej oraz ścisłych połączeń (tight
junctions)
Zakres działania owej bariery obejmuje selekcję czynników
fizycznych oraz mikrobiologicznych. Dzięki sprawnie
działającej barierze jelitowej, do krążenia nie przedostają
się bakterie, wirusy czy toksyny, przy jednoczesnym
selektywnym przepuszczaniu składników niezbędnych,
dostarczanych z pokarmem, takich jak monomery
składników odżywczych, minerały i elektrolity. W skład
omawianej bariery jelitowej wchodzą także: lizozym,
laktoferyna, enzymy proteolityczne, śluz oraz wydzielnicza
sIgA. Istotną jej częścią są także enterocyty (będące barierą
3
TNFα powoduje rozwój tzw. „sickness behavior” [Kent i
wsp 1992].
Cytokiny są cząsteczkami białkowymi wpływającymi na
wzrost, proliferację, aktywację komórek układu
immunologicznego i komórek hematopoetycznych. Pełnią
one funkcję sygnalizacyjną pomiędzy komórkami układu
immunologicznego oraz mogą wywierać działania podobne
do hormonów i czynników wzrostu. Początkowo uważano,
że tylko komórki immunologiczne mogą produkować
cytokiny, jednak w latach 80-tych wykazano, że cytokiny są
także produkowane przez komórki nabłonkowe,
fibroblasty, komórki nowotworowe, astrocyty, komórki
tuczne, komórki tłuszczowe, komórki mięśniowe.
Terapia cytokinami wykorzystywana jest w leczeniu wielu
schorzeń. IFNα po raz pierwszy został zastosowany w
leczeniu WZW typu B w 1976r. [Anonim 1976]. Stosowany
jest on również w terapii chorób nowotworowy nerek,
czerniaka, białaczek, związanym z AIDS mięsakiem
Kapossiego, ponadto u pacjentów z HIV [Wichers i Maes
2002]. Już od początków prowadzenia tego typu terapii
zaobserwowano jej wyraźny wpływ na funkcje psychiczne
[Bonaccorso i wsp. 2002; Maes M. 1995]. Objawy uboczne
towarzyszące terapii cytokinami, takie jak obniżenie
nastroju, objawy depresyjne u 20-70% pacjentów
poddanych terapii IFNα, zmęczenie, zaburzenie rytmów
dobowych, nerwowość, utrata apetytu i spadek wagi,
zasugerowały badaczom istnienie zależności pomiędzy
depresją a aktywacją układu immunologicznego. Jako, że
prozapalne cytokiny są stosunkowo dużymi cząsteczkami,
początkowo uważano, że substancje te nie przechodzą
przez barierę krew-mózg. Jednak dalsze badania wykazały,
że w przypadku części z nich jest to możliwe i określono
drogi którymi cytokiny wpływają na OUN: 1) przechodząc
przez przepuszczające rejony w obrębie bariery krewmózg, 2) za pomocą aktywnego transportu przez
specyficzne dla cytokin mechanizmy transportowe, 3)
przez aktywację aferentnych włókien nerwowych np.
nerwu błędnego, które przesyłają bodźce do odpowiednich
rejonów mózgu, np. jądra pasma samotnego [Irvin M. i
wsp. 2007]. Nerw błędny unerwiając regiony ciała, w
obrębie
których
mogą
zachodzić
odpowiedzi
immunologiczne np. jelito, śledzionę, grasicę, węzły
chłonne, zapewnia aferentną drogę do OUN z tych
rejonów. W sąsiedztwie tych narządów występują tak
zwane paraganglia, czyli zakończenia nerwowe zawierające
receptory dla IL-1. Posiadają one synaptyczne połączenie z
nerwem błędnym, w obrębie których uwalniane są różne
neurotransmitery. IL-1 uwolniona przez aktywowane
komórki immunologiczne w wyżej wymienionych
narządach, wiąże się z receptorami dla IL-1 w obrębie
paraganglii, które z kolei uwalniają neurotransmitery do
zakończeń nerwu błędnego, tym samym aktywując
aferentne włókna nerwu błędnego, przekazując następnie
pobudzenie do receptorów IL-1 w OUN. [Ek i wsp. 1998;
Maier i Watkins, 1998]. Gdy sygnał cytokinowy dotrze do
mózgu istnieje szereg zależności i wpływów pomiędzy
cytokinami w OUN, a mechanizmami neurochemicznymi i
neuroendokrynnymi, które potencjalnie mogą brać udział
w patogenezie depresji. Podwyższony poziom osoczowego
TNFα może także aktywować komórki mikrogleju, którego
aktywacja może skutkować przewlekłą produkcją cytokin
prozapalnych OUN i rozwoju neurozapalenia. Wiadomym
jest także, że podwyższony poziom IL-1, IL-6, IFNα i TNFα
zarówno obwodowo jak i w OUN, mogą prowadzić do
rozwoju tzw. sickness behavior, bardzo podobnych do
objawów depresji.
Czynniki uszkadzające barierę jelitową
Jednym z czynników prowadzącym do uogólnionej reakcji
zapalnej jest zwiększona przepuszczalności jelita, czyli
zespół jelita przesiękliwego [Maes i wsp. 2008].
Mechanizmy związany z przeciekającym jelitem to
osłabienie tight junctions, zaburzenia w obrębie flory
jelitowej, uszkodzenia enterocytów, co prowadzi do
dysfunkcji bariery jelitowej i do translokacji do krwi
bakterii Gram – ujemnych (zwykle mało inwazyjnych),
toksyn bakteryjnych. Jednoczasowo obserwuje się
przenikanie niestrawionych lub nie w pełni strawionych
składników pokarmowych. Do czynników negatywnie
wpływających na funkcjonowanie i selektywność bariery
jelitowej zalicza się przede wszystkim: podwyższone
poziomy IL-1β, IL-6, TNFα, i IFNγ [Clark i wsp., 2005;
Chavez i wsp., 1999; Yang i wsp., 2003; Rana M i wsp.
2007; Dongmei i wsp. 2006]; dalej NFκB [Al-Sadi i Ma,
2007; Ye i wsp.,2006 ]; podwyższoną produkcję ROS –
wolnych rodników tlenowych [Sun i wsp., 2002]; obniżony
poziom antyoksydantów np. glutaminy [Wu i wsp., 2004],
zakażenia wirusowe, bakteryjne i pasożytnicze, grzybice
przewodu pokarmowego (kandydozy), oddziaływanie
toksyn środowiska zewnętrznego, (np. metale ciężkie),
nadużywanie alkoholu i leków (zwłaszcza niesterydowych
leków przeciwzapalnych). Olbrzymi wpływ wywierają
czynniki dietetyczne, takie jak przyjmowane z pokarmem
konserwanty i barwniki żywnościowe czy niedożywienie
jakościowe, które wynika z niezbilansowanego sposobu
odżywiania (zbyt duża ilość cukrów prostych i nasyconych
kwasów tłuszczowych w diecie). Destrukcyjnie na
selektywność bariery jelitowej działa również stres.
Wykazano zwiększoną przepuszczalność bariery jelitowej
4
pod wpływem stresu przewlekłego i nagłego, zarówno
psychicznego jak i fizycznego, u ludzi i na modelu
zwierzęcym [A.Hart i M.A.Kamm, 2002]. Te zmiany
związane są ze zwiększonym wydzielaniem kortykoliberyny
– CRH, pod wpływem stresu przez miejscowo działające
komórki immunologiczne, neurony współczulne i jelitowe
komórki enerochromafinowe [Santos i wsp. 1999].
Ponadto wykazano na modelu zwierzęcym, że pod
wpływem stresu dochodzi do degranulacji komórek
tucznych, która może nawet zachodzić na zasadzie
warunkowania klasycznego Pawłowa [Santos i wsp. 2001].
Jelitowe komórki tuczne mają swoje unerwienie
pochodzące z OUN i mogą być aktywowane przez neurony
wydzielające CRH i/lub acetylocholinę. Zwiększoną ilość
komórek tucznych wykazano w jelicie grubym pacjentów z
zespołem jelita drażliwego. Jest bardzo prawdopodobne,
że właśnie tego typu połączenie pomiędzy OUN i
komórkami tucznymi pełni kluczową rolę w patogenezie
IBS. Ponadto psychologiczny stres powoduje podwyższenie
poziomów TNFα, IL-6, antagonisty receptora IL-1 (IL-1Ra),
IFNγ i IL-10 [Maes i wsp. 1998]. Wszystkie te czynniki
wpływają niekorzystnie na ciągłość bariery jelitowej
prowadząc do uszkodzenia tight junctions, nierównowagi
jakościowej i ilościowej w obrębie mikrobiota (dysbiozy
bakteryjnej) oraz uszkodzenia entrocytów prowadząc do
dysfunkcji bariery jelitowej i rozwoju syndromu
przesiękliwego jelita (Leaky Gut Syndrome). Konsekwencją
tego jest przenikanie dużych cząstek pokarmowych,
bakterii, toksyn, co powoduje aktywację układu
immunologicznego, która jest tożsama z fizjologiczną
reakcja układu odpornościowego na szkodliwe patogeny
[Drisko J, 2006; Walker WA, 2000; Crowe SE, 1992; Barau
E, 1990] Pokarm, który dotychczas w pełni tolerowaliśmy
staje się antygenem, co prowadzi do aktywacji układu
immunologicznego, która może manifestować się
rozwojem opóźnionej alergii pokarmowej typu III, zależnej
od IgG. Ponadto zwiększona przepuszczalność bariery
jelitowej dla dotychczas niepatogennych enterobakterii
prowadzi do aktywacji reakcji immunologicznej przeciwko
ich lipopolisacharydom. Funkcja bariery jelitowej okazuje
się także niezwykle istotna w autyźmie. Badania wskazują
na istnienie zwiększonej przepuszczalności jelit u
pacjentów autystycznych w stosunku do grupy kontrolnej
[D’Eufemia i wsp. 1996; Magistris i wsp. 2010]. Co ciekawe
autorzy
badania
wykazali
także
zwiększoną
przepuszczalność jelit u członków rodziny pacjentów
autystycznych, jednak w mniejszym stopniu, co mogłoby
przemawiać za podłożem genetycznym tego zaburzenia. U
części pacjentów dieta bezglutenowa i bezkazeinowa
powoduje zmniejszenie objawów autyzmu [Knivsberg i
wsp. 2002; Cornish i wsp. 2002]. Shattock i Whiteley (2002)
sformułowali hipotezę, że rozwój autyzmu może być
związany z wpływem peptydów opioidowych pochodzenia
pokarmowego – gliadomorfiny i kazomorfiny, które
określone są mianem egzorfin. Substancje te powstające
na skutek nieprawidłowego trawienia glutenu i kazeiny, i
przechodząc przez zaburzoną barierę jelitową mogą
wywierać niekorzystny wpływ na OUN.
Aktywacja układu immunologicznego
alergii pokarmowej IgG zależnej typu III
- rozwój
Zwiększenia przepuszczalności bariery w jelicie cienkim
prowadzi
do
przenikania
do
krwi
większych,
niestrawionych lub nie w pełni strawionych składników
pokarmowych, bakterii, toksyn. Ich pojawienie się w
płynach fizjologicznie jałowych, automatycznie aktywuje
powstanie odpowiedzi immunologicznej. Innymi słowy,
zasadniczo nieszkodliwe elementy, takie jak składniki
pokarmowe, są traktowane równoważnie z patologicznymi
mikroorganizmami czy toksynami. Identyczna jest również
reakcja
układu
immunologicznego.
Aktywacja
mechanizmów odporności, podtrzymywana ciągłym
spożywaniem pokarmów, prowadzi do rozwoju
chronicznego stanu zapalnego. Antygeny pokarmowe
opłaszczane są przez przeciwciała IgG. Powstałe kompleksy
antygen-przeciwciało, aktywują układ dopełniacza,
powodując migrację fagocytów, niszczących kompleks
immunologiczny. Jednocześnie uwalniane są cytokiny
prozapalne (interleukina-1, interleukina-6, TNFα), a także
duże ilości wolnych rodników i proteazy. TNF - alfa
indukuje rozwój stanu zapalnego w tkankach, w których
jest wytwarzany. Wolne rodniki atakują i niszczą komórki
endogenne, jak również utleniają lipidy komórkowe,
odpowiedzialne za zapewnienie elastyczności ściany
komórkowej – w konsekwencji dochodzi do jej zniszczenia.
Enzymy proteolityczne poprzez rozkład swoistych białek
komórkowych niszczą tkankę objętą procesem zapalnym.
Przewlekła kumulacja kompleksów immunologicznych w
tkankach i organach powoduje miejscowe stany zapalne,
które są odpowiedzialne za rozwój chronicznych
dolegliwości. [Weber B, Linners C. Alergia pokarmowa typu
III] U pacjentów z zespołem jelita drażliwego po 12
tygodniach diety eliminacyjnej pokarmów na które
wykazano alergię IgG zależną, uzyskano zmniejszenie
objawów
gastroenterologicznych
IBS,
poprawę
parametrów jakości życia, oraz zmniejszenie nasilenia
objawów lękowych i depresyjnych. [Atkinson i wsp. 2004].
Natomiast u
pacjentów z chorobą afektywną
dwubiegunową typu pierwszego wykazano istotnie
podwyższony poziom przeciwciał IgG przeciw kazeinie w
5
stosunku do grupy kontrolnej. Poziom przeciwciał IgG
korelował z nasileniem objawów manii, historią objawów
psychotycznych, ale nie depresji [Severance i wsp. 2010].
Zwiększona przepuszczalność
bakteryjnych w depresji
jelit
dla
funkcjonowanie receptorów 5-HT1A oraz 5-HT2 [Abe i wsp.
1999; Kugaya o wsp 1996].
Wpływ cytokin na aktywację IDO i TDO z
następczym spadkiem poziomu osoczowego
tryptofanu i podwyższeniem poziomu jego
toksycznych metabolitów
LPS
Maes i wsp. (2008), jako pierwsi potwierdzili bezpośrednią
zależność pomiędzy zespołem jelita przesiękowego (Leaky
Gut Syndrome) a depresją. Wykazali, że u pacjentów z
depresją występuje znamiennie podwyższony poziom IgM i
IgA przeciwko lipopolisacharydom Gram - ujemnych
enterobakterii, które prawidłowo występują w świetle jelit.
Podwyższone osoczowe stężenie IgM i IgA przeciwko
lipopolisacharydom bakteryjnym wskazuje na to, że
depresji towarzyszy zwiększona przepuszczalność ścian
jelita i immunologiczna
odpowiedź przeciwko tym
antygenom. Autorzy zasugerowali, że pacjenci depresyjni
powinni być diagnozowani w kierunku jelita przesiękliwego
przy użyciu panelów IgA i IgM opisanych w badaniu.
Inną drogą, którą cytokiny wpływają na poziom serotoniny
jest wpływ na enzymy szlaku kinureninowego, w którym
metabolizowany jest tryptofan, prekursor serotoniny.
Liczne badania ujawniły obniżony poziom tryptofanu w
depresji. [DeMyer i wsp., 1981; Joseph i wsp., 1984;
Møller i wsp., 1985; Maes i wsp., 1987]. Wykazano także,
że po podaniu doustnym lub dożylnym tryptofanu, u
pacjentów depresyjnych jego poziom jest niższy, w
stosunku do grupy kontrolnej. Wskazuje to na
podwyższony
poziom
enzymów
metabolizujących
tryptofan [Maes and Meltzer, 1995].
IFNα, IFNβ, TNFα i IFNγ podwyższają aktywność IDO - 2,3
dioksygenazy indoleaminy, enzymu biorącego udział w
przemianie tryptofanu w kinureninę, kwas chinolinowy, 3
hydroksykinureninę, tym samym zbaczając tryptofan ze
szlaku produkcji serotoniny, obniżając jej poziom i
podwyższając poziom niekorzystnie działających na OUN
metabolitów tryptofanu [M.Wichers i M.Maes 2004; Maes
i wsp. 2011]. Dystrybucja IDO w ludzkim organizmie jest
szeroka. Występuje w mózgu, sercu, nerkach, jelitach,
płucach. W związku z tym różne stany zapalne mogą
wpływać na IDO wywołując zmiany w metabolizmie
tryptofanu i tym samym serotoniny. Wykazano, że niektóre
metabolity tryptofanu, których poziom jest podwyższany
przez aktywację IDO, wykazują neurotoksyczne i
neurodegeneracyjne działanie. Ponadto u wielu pacjentów
depresyjnych dochodzi do atrofii hipokampa, czego
przyczynę
upatruje
się
głównie
we
wpływie
hiperkortyzolemii
na
neurodegenerację.
Jednak
hiperkoryzolemia występuje u około połowy pacjentów
depresyjnych, podczas gdy hipokamp ulega uszkodzeniu u
większej ilości pacjentów [Sapolsky i wsp.2000]. To
sugeruje, że oprócz glikokortykoidów istnieją inne czynniki,
które mogą powodować neurodegenerację, np. toksyczne
metabolity tryptofanu, których poziomy są podwyższone w
depresji.
TDO czyli dioksygenaza 2,3 tryptofanu jest kolejnym
enzymem szlaku kinureninowego biorącym udział w
metabolizmie tryptofanu, głównie występującym w
wątrobie. Wykazano jego obecność także w mózgu, co
sugeruje jego fizjologiczną rolę w OUN [Miller i wsp. 2006].
Podwyższony
poziom
glikokortykoidów
aktywuje
Wpływ cytokin na oś HPA
Istnieje wiele dowodów na wpływ cytokin na oś
podwzgórzowo przysadkowo nadnerczową. IFNα, IL-1, IL-6
i TNFα powodują zwiększenie wydzielania CRH, co
potwierdziły badania płynu mózgowo-rdzeniowego
depresyjnych pacjentów post mortem na obecność CRH i
mRNA CRH. Wykazano istotną korelację pomiędzy
podwyższeniem poziomów ACTH i kortyzolu pod wpływem
8 tygodniowej terapii IFNα i jej wpływem na rozwój
depresji, lęku i zaburzeń funkcji poznawczych [Cauporn i
wsp. 2003].
Cytokiny a receptor glikokortykoidów (GR)
Cytokiny wywierają wpływ na funkcje receptora
glikokortykoidów GR [Pariante i wsp. 1999]. Wpływają na
ich ekspresję, fosforylację, translokację, przyłączanie
receptora do DNA. TNFα i IL-1β powodują zwiększenie
ekspresji nieaktywnej formy receptora – GRβ w stosunku
do formy aktywnej GRα, co może powodować oporność na
glikokortykoidy, charakterystyczną dla depresji [Webster i
wsp. 2001].
Cytokiny i neurotransmisja serotoninergiczna
Cytokiny
mogą
wpływać
na
neurotransmisję
serotoninergiczną na kilka sposobów. Wykazano, że IFNγ,
TNFα i IL-1 powodują aktywację transporterów serotoniny,
co prowadzi do jej obniżenia w przestrzeni
zewnątrzkomórkowej [Ramamoorthy i wsp. 1995; Mossner
i wsp. 1998, Morikava i wsp.1998]. IFNα moduluje także
6
wątrobowe TDO, co wskazuje na jego potencjalną rolę w
patogenezie depresji poprzez obniżenie poziomu
tryptofanu i podwyższenie jego toksycznych metabolitów.
Badania post mortem pacjentów schizofrenicznych
wykazały podwyższony poziom TDO w korze czołowej, co
sugeruje rolę metabolitów szlaku kinureninowego w
patogenezie schizofrenii, psychoz i przypuszczalnie innych
zaburzeń psychicznych [Miller i wsp. 2004].
Kinurenina jest metabolitem tryptofanu, który łatwo
dostaje się do OUN dzięki transportowi przez barierę
krew-mózg
za
pomocą
transporterów
dużych
aminokwasów.
Jej
podwyższony
poziom
jest
charakterystyczny dla pacjentów z zaburzeniami lękowymi,
w porównaniu do grupy kontrolnej i ulega normalizacji po
remisji ostrej fazy choroby [Orlikov i Ryzhov 1990].
Indukowany kofeiną lęk także charakteryzował się
podwyższonym poziomem kinureniny, który powracał do
normy wraz z ustępowaniem lęku. Zaobserwowano
podwyższony stosunek kinurenina/tryptofan u pacjentów z
CHAD, który był ściśle skorelowany z nasileniem objawów
depresyjnych.
Wykazano
podwyższony
stosunek
kinureniny do tryptofanu w schizofrenii, co przemawia za
jego
podwyższonym
metabolizmem
w
szlaku
kinureninowym [Miller i wsp. 2006]. U pacjentów z
Zespołem Tourette’a także występuje podwyższony
poziom tego metabolitu.
i neurotoksyczne powodując zwiększony napływ jonów
wapnia do neuronów, czego następstwem jest apoptoza
neuronalna i neurodegeneracja.
Hamując wychwyt
glutaminianu przez astrocyty powoduje podwyższenie jego
synaptycznego stężenia. Kwas chinolinowy obniża poziom
mózgowego kwasu gamma amino butyrylowego GABA
[Vonsattel i wsp. 1985]. Wcześniej obniżony poziom GABA
był obserwowany w mózgach pacjentów z depresją, co
oceniono w spektroskopii NMR. Co więcej działa
synergistycznie z 3-OH-KIN znacznie podwyższając jej
ekscytotoksyczność, nawet w niewielkich dawkach.
Wstrzykniecie kwasu chinolinowego do hipokampa
powoduje znaczną utratę neuronów. Ponadto indukuje
utlenianie lipidów i białek błon komórkowych, wpływając
na neuronalną płynność błonową, funkcje receptorów i
przepuszczalność jonów. Kwas chinolinowy jest
wykorzystywany w badaniach zwierzęcych jako czynnik
neurotoksyczny. Podwyższone poziomy 3-OH kinureniny i
kwasu chinolinowego zaobserwowano w chorobie
Huntingtona, chorobie Parkinsona, demencji związanej z
AIDS, w
uszkodzeniu neuronalnym związanym ze
starzeniem, w infekcjach OUN, hipoksji podczas narodzin,
w padaczce, malarii, urazach. Może wiązać się z rozwojem
lęku, depresji, schizofrenii [Wichers i Maes 2004].
Cytokiny i neurotransmisja noradrenergiczna
Opisano także wpływ cytokin na układ noradrenergiczny.
Na modelu zwierzęcym wykazano pobudzające działanie
IL-1 na neurotransmisję NA [Kabiersch i wsp. 1988].
Zarówno podaż IL-1 i IL-2 powoduje podwyższenie
stosunku MHPG (3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikolu),
który jest metabolitem noradrenaliny, do stężenia
noradrenaliny, co przemawia za nasiloną neurotransmisją
noradrenergiczną pod wpływem cytokin [Dunn i wsp.
1999; Zalcman i wsp. 1994].
3-OH kinurenina zwiększa stres oksydacyjny działający na
OUN podwyższając produkcję ROS – wolnych rodników
tlenowych. Po interakcji z komórkową oksydazą
ksantynową może produkować odpowiednią ilość ROS
takich jak nadtlenki, rodniki wodorowe, hydroksylowe, co
indukuje rozpad wewnątrznukleosomalnego DNA,
prowadząc do apoptozy neuronalnej [Moroni 1999; Okuda
i wsp. 1998]. Nawet jej
niewielka ilość działa
neurotoksycznie, a poziom tego metabolitu jest
skorelowany z nasileniem zaburzeń funkcji poznawczych i z
dysfunkcjami ruchowymi. Nadmierna produkcja ROS może
prowadzić
do
uszkodzenia
fosfolipidów
błon
komórkowych, zaburzając ich funkcję i gęstość receptorów
serotoninergicznych i noradrenergicznych, co jest związane
z zaburzeniami depresyjnymi [Van der Vliet i wsp. 1992].
Różne antyoksydanty mogą hamować uszkodzenie
komórek nerwowych indukowanych 3-OH-KYN.
Leki przeciwdepresyjne a cytokiny
W licznych badaniach na pacjentach wykazano wpływ
leków przeciwdepresyjnych na obniżanie poziomów
cytokin prozapalnych IL-1β i IL-6. Leki przeciwdepresyjne z
grupy SSRI obniżały głównie poziomy IL-6 i TNFα
[Hannestad i wsp. 2011]. Kubera i wsp. (2001)
zasugerowali, że duża część leków przeciwdepresyjnych
obniża poziom prozapalnego IFNγ, lub podwyższa
działającą przeciwzapalnie IL-10, wpływając jednocześnie
na obydwa parametry powodując podwyższenie stosunku
IFNγ /IL-10, i tym samym działają przeciwzapalnie. W
badaniach na zwierzętach wykazano, że escitalopram
obniżał poziomy TNFα i IL-1β [Thierno Madjou Bah i wsp.
2011].
Kwas chinolinowy, kolejny metabolit tryptofanu, łatwo
przechodzi przez barierę krew-mózg, jest silnym agonistą
receptorów NMDA [Perkins i Stone 1982; Schwarcz 1983],
nadmiernie je stymulując, może prowadzić do uszkodzenia
i atrofii hipokampa. Wykazuje działanie neuroekscytacyjne
7
bariery jelitowej w chorobie Leśniowskiego Crohna
suplementacją cynkiem [Sturniolo i wsp. 2001].
Potencjał przeciwdepresyjny antyoksydantów
Niektóre z antyoksydantów mogą wykazywać działanie
przeciwdepresyjne wpływając m.in. na szlaki stresu
oksydacyjnego i nitrozacyjnego oraz modyfikując
aktywność IDO. Ebselen, substancja naśladująca działanie
peroksydazy glutationowej GPX jest silnym enzymem
antyoksydacyjnym
wykazującym
działanie
przeciwdepresyjne, które jest zależne od wpływu na
interakcję
z
układem
serotoninergicznym
i
dopaminergicznym [Posser i wsp. 2009]. Ebselen hamuje
także aktywność IDO [Terentis i Freewan, 2010].
EGCG – galusan epigallokatechiny, główny składnik zielonej
herbaty wykazuje neuroprotekcyjne działanie przeciwko
neurotoksycznemu działaniu kwasu chinolinowego,
hamując IDO [Jang i wsp. 2010], blokując działanie IFNγ
[Cheng i wsp. 2010].
Kwas rozmarynowy, naturalny wymiatacz wolnych
rodników azotowych [Alkam i wsp. 2007] wykazuje
działanie neuroprotekcyjne, blokując nadmierny napływ
jonów wapnia do neuronów, tym samym zapobiegając ich
apoptozie, oraz hamuje IDO i działanie IFNγ [Lee i wsp.
2007].
Na szczególną uwagę zasługuje kurkumina, od kilku tysięcy
lat wykorzystywana jako substancja o działaniu
przeciwdepresyjnym w medycynie chińskiej. Okazuje się
ona być silnym antyoksydantem i inhibitorem NF-κB,
czynnika transkrypcji jądrowej, który odgrywa kluczową
rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Według
Rutkowskiego i wsp. (2005) specyficzne białka hamujące
działanie NF-κB będą w przyszłości wykorzystywane w
leczeniu licznych chorób zapalnych. Kurkumina także
ogranicza niekorzystny wpływ cytokin na receptory
glikokortykoidów (GR) [Xu i wsp. 2007] i hamuje aktywność
IDO [Zhang i wsp. 2008]. Ponadto wykazano istotne
gastroprotekcyjne
i
przeciwdepresyjne
działanie
kompleksu cynku i kurkuminy [Xueting Mei i wsp. 2011].
W ostatnich 10 latach pojawiło się wiele dowodów na
przeciwdepresyjne działanie cynku. Wykazano istotnie
obniżony jego poziom w depresji [McLoughlin i Hodge
1990; Maes 1994; Nowak i wsp. 2000] oraz odwrotną
korelację pomiędzy stężeniem cynku a nasileniem depresji
[Maes 1994; Nowak i wsp.2000]. Także kobiety cierpiące
na depresję około i poporodową mają obniżony poziom
cynku [Wójcik i wsp. 2006]. Wykazano także istotną
poprawę skuteczności leczenia depresji jednobiegunowej
dzięki suplementacji cynku do leków przeciwdepresyjnych
[Nowak i wsp. 2003; Siwek i wsp. 2008]. Co ciekawe
istnieje także zależność pomiędzy poprawą szczelności
a
Piśmiennictwo:
Abe S, Hori T, Suzuki T, Baba A, Shiraishi H, Yamamoto T. Effects of
chronic administration of interferon Ralpha A/D on serotonergic
receptors in rat brain. 1999; Neurochemical Research 24, 359–363.
Anonim, 1976. Interferon therapy In chronic hepatitis B. Lancet 2,
1122-1123
Alkam T, Nitta A, Mizoguchi H, Itoh A, Nabeshima T. A natural
scavenger of peroxynitrites, rosmarinic acid, protects against
impairment of memory induced by Abeta(25–35). Behav Brain Res
2007;180(2):139–45.
Al-Sadi RM, Ma TY. IL-1beta causes an increase in intestinal epithelial
tight junction permeability. J Immunol 2007;178(7):4641–9.
Atkinson W, Sheldon TA, Shaath N, Whorwell PJ.
Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome:
a randomised controlled trial. Gut. 2004 Oct;53(10):1459-64.
Bonaccorso S, Marino V, Puzella A, Pasquini M, Biondi M, Artini M, et
al. Increased depressive ratings in patients with hepatitis C receiving
interferon-alpha-based immunotherapy are related to interferonalpha-induced changes in the serotonergic system. J Clin
Psychopharmacol 2002;22(1):86–90.
Bonaccorso S, Marino V, Biondi M, Grimaldi F, Ippoliti F, Maes M.
Depression induced by treatment with interferon alpha in patients
affected by hepatitis C virus. J Affect Disord 2002;72(3):237-41.
Capuron, L., Raison, C.L., Musselman, D.L., Lawson, D.H., Nemeroff, C.B.,
Miller, A.H. Association of exaggerated HPA axis response to the initial
injection of interferon-alpha with development of depression during
interferon-alpha therapy. Am. J. Psychiatry 2003, 160,1342–1345.
Chavez AM, Menconi MJ, Hodin RA, Fink MP. Cytokine-induced
intestinal epithelial hyperpermeability: role of nitric oxide. Crit Care
Med 1999;27(10):2246–51.
Cheng CW, Shieh PC, Lin YC, Chen YJ, Lin YH, Kuo DH, et al.
Indoleamine 2, 3-dioxygenase, an immunomodulatory protein, is
suppressed by (−)-epigallocatechin-3-gallate via blocking of gammainterferon-induced JAK–PKC–delta–STAT1 signaling in human oral
cancer cells. J Agric Food Chem 2010;58(2):887–94.
Clark E, Hoare C, Tanianis-Hughes J, Carlson GL, Warhurst G.
Interferon gamma indu ces translocation of commensal Escherichia
coli across gut epithelial cells via a lipid raft-mediated process.
Gastroenterology 2005;128(5):1258–67.
Cornish E. Gluten and casein free diets in autism: a study of the effects
on food choice and nutrition. J Hum Nutr Diet 2002; 15:261–9.
D’Eufemia P, Celli M, Finocchiaro R, Pacifico L, Viozzi L,
Zaccagnini M, et al. Abnormal intestinal permeability in children with
autism. Acta Paediatr 1996;85:1076–9
DeMyer MK, Shea PA, Hendrie HC, Yoshimura NN. Plasma tryptophan
and five other amino acids in depressed and normal subjects. Arch Gen
Psychiatry 1981;38(6): 642–6.
Dongmei Ye, Iris Ma, and Thomas Y. Ma. Molecular mechanism of
tumor necrosis factor - modulation of intestinal epithelial tight
junction barier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290: G496–
G504, 2006;
8
Dunn AJ, Wang J, Ando T. Effects of cytokines on
cerebral neurotransmission. In : Dantzer R, Wollman EE,
YirmiyaR(Eds.), 1999, Cytokines, Stress and Depression. NewYork:
Kluwer Academic/Plenum Publishers.
immune-inflammatory variables In depression. 1993; Psychiatry
Res;49(2):151–65.
Maes M. A review on the acute phase response in major depression.
1993; Rev Neurosci;4(4):407–16.
Ek M, Kurosawa M, Lundeberg T, Ericsson A (1998).
Activation of vagal afferents after intravenous injection of
interleukin-1beta : role of endogenous prostaglandins.
Journal of Neuroscience 18, 9471–9479.
Maes M, D'Haese PC, Scharpe S, D'Hondt P, Cosyns P, De Broe ME.
Hypozincemia In depression. 1994, J Affect Disord;31:135–40.
Maes M. Evidence for an immune response in major depression: a
review and hypothesis. 1995; Prog Neuro-psychopharmacol Biol
Psychiatr;19(1):11–38.
Graham A.W. Rook and Christopher A. Lowry. The hygiene hypothesis
and psychiatric disorders. 2008, Trends In Immunology, Vol 20, issue 4,
April, Pages 150-158
Maes Michael, Cai Song, Aihua Lin, Raf De Jongh, An Van Gastel, Gunter
Kenis, Eugene Bosmans, Ingrid De Meester, Ina Benoy, Hugo Neels,
Paul Demedts, Aleksandar Janca, Simon Scharpe, Ronald S.Smith. The
effects of psychological stress on humans increased production of
proinflammatory cytokines and Th-1-like response In stress-induced
ankiety. CYTOKINE, Vol. 10, No 4 (April) 1998, pp 313-318 OKK
Hannestad Jonas, Nicole DellaGioia, Michael Bloch. The Effect of
Antidepressant Medication Treatment on Serum Levels of
Inflammatory Cytokines: A Meta-Analysis. 2011,
Neuropsychopharmacology, 1–8
Hart A. i M.A.Kamm. Review article: mechanisms of initiation and
perpetuation of Gut inflammation by stress. Aliment Pharmacol Ther
2002; 16: 2017–2028.
Maes Michael, Marta Kubera i Jean-Claude Leunis . The gut-brain
barrier in major depression: Intestinal mucosal dysfunction with an
increased translocation of LPS from gram negative enterobacteria
(leaky gut) plays a role in the inflammatory pathophysiology of
depression. Neuroendocrinology Letters Volume 29 No. 1 2008
Irwin Michael R., Andrew H. Miller. Depressive disorders and
immunity: 20 years of progress and Discovery Brain, Behavior, and
Immunity 21, 2007, 374–383
Maes M., B.E. Leonard , A.M. Myint , M. Kubera , R. Verkerk The new ‘5HT’ hypothesis of depression: Cell-mediated immune activation
induces indoleamine 2,3-dioxygenase, which leads to lower plasma
tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan
catabolites (TRYCATs), both of chich contribute to the onset of
depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological
Psychiatry 35 (2011) 702–721
Jang S, Jeong HS, Park JS, Kim YS, Jin CY, Seol MB, et al.
Neuroprotective effects of (−)- epigallocatechin-3-gallate against
quinolinic acid-induced excitotoxicity via PI3K pathway and NO
inhibition. Brain Res 2010;1313:25–33.
Joseph MS, Brewerton TD, Reus VI, Stebbins GT. Plasma Ltryptophan/neutral amino acid ratio and dexamethasone suppression
in depression. Psychiatry Res 1984;11(3):185–92.
Maier SF, Watkins LR. Cytokines for psychologists :
implications of bidirectional immune-to-brain
communication for understanding behavior, mood, and
cognition. 1998 Psychological Review 105, 83–107.
Kabiersch A, del Rey A, Honegger CG, BesedovskyHO Interleukin-1
induces changes in norepinephrine metabolism in the rat brain. 1988,
Brain, Behavior and Immunology 2, 267–274.
McLoughlin IJ, Hodge SJ. Zinc in depressive disorder. 1990 Acta
Psychiatr Scand;82: 451–3.
Kent S, Bluthe RM, Kelley KW, Dantzer R. Sickness behavior as a new
target for drug development. Trends In Pharmacological Science 13,
24–28.1992.
Miller Christine L., Ida C. Llenos, Mary Cwik, John Walkup, Serge Weis.
Alterations in kynurenine precursor and product levels In
schizophrenia and bipolar dis order. Neurochemistry International 52
(2008) 1297–1303
Knivsberg AM, Reichelt KL, Hoien T, Nodland M. A randomised,
controlled study of dietary intervention in autistic syndromes. Nutr
Neurosci 2002;5:251–61.
Miller Christine L, Ida C. Llenos, Jeanette R. Dulay, Meliza M. Barillo,
Robert H. Yolken, and Serge Weis Expression of the kynurenine
pathway enzyme tryptophan 2,3-dioxygenase is increased in the
frontal cortex of individuals with schizophrenia. Neurobiology of
Disease 15 (2004) 618– 629
Kubera, M. i wsp. Anti-inflammatory effects of antidepressants
through suppression of the interferon-g/interleukin-10 production
ratio. 2001, J. Clin. Psychopharmacol. 21, 199–206
Miller CL, Llenos IC, Dulay JR, Weis S. Upregulation of the initiating
step of the kynurenine pathway in postmortem anterior cingulate
cortex from individuals with schizophrenia and bipolar disorder.
Brain Res 2006;1073–1074:25–37
Kugaya A, Kagaya A, Uchitomi Y, Yokota N, Yamawaki S. Effect of
interferon-alpha on DOI-induced wet-dog shakes in rats. Journal of
Neural Transmission 1996; 103, 947–955.
Lee HJ, Jeong YI, Lee TH, Jung ID, Lee JS, Lee CM. et al. Rosmarinic acid
inhibits indoleamine 2, 3-dioxygenase expression in murine dendritic
cells. Biochem Pharmacol 2007;73(9):1412–21.
Morikawa O, Sakai N, Obara H, Saito N.
Effects of interferon-alpha, interferon-gamma and cAMP on the
transcriptional regulation of the serotonin transporter.
European Journal of Pharmacology 1998, 349, 317–324.
Liu Z, Li N, Neu J. Tight junctions, leaky intestines, and pediatric
diseases. 2005, Acta Paediatr. Apr;94(4):386-93.
Moroni F. Tryptophan metabolism and brain function: focus
on kynurenine and other indole metabolites. Eur J Pharmacol
1999;375(1-3):87-100.
Maes M, De Ruyter M, Hobin P, Suy E. Relationship between the
dexamethasone suppression test and the L-tryptophan/competing
amino acids ratio in depression.
Psychiatry Res 1987a;21(4):323–35.
Mossner R, Heils A, Stober G, Okladnova O, Daniel S, Lesch
KP. Enhancement of serotonin transporter function
by tumor necrosis factor alpha but not by interleukin-6.
1998, Neurochemistry International 33, 251–254.
Maes M, Meltzer HY, Scharpé S, Bosmans E, Suy E, De Meester I, et al.
Relationships between lower plasma L-tryptophan levels and
Møller SE, Kirk L, Honoré P. Tryptophan tolerance and metabolism in
endogenous depression. Psychopharmacology (Berl) 1982;76(1):79–83.
9
by casein dietary antigens in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2010
Dec;12(8):834-42.
Myint AM, Leonard BE, Steinbusch HW, Kim YK. Th1, Th2, and Th3
cytokine alterations in major depression. J Affect Disord
2005;88(2):167–73.
Siwek M, Dudek D, Paul IA, Sowa-Kucma M, Zieba A, Popik P, et al. Zinc
supplementation augments efficacy of imipramine in treatment
resistant patients: a double blind, placebo controlled study.2008; J
Affect Disord;118:187–95.
Nowak G, Siwek M, Dudek D, Zieba A, Pilc A. Effect of zinc
supplementation on antidepressant therapy in unipolar depression: a
preliminary placebo-controlled study. 2003; Pol J Pharmacol;55:1143–
7.
Song C, Dinan T, Leonard BE. Changes in immunoglobulin,
complement and acute chase protein levels in the depressed patients
and normal controls. 1994; J Affect Disord; 30(4):283–8.
Okuda S, Nishiyama N, Saito H, Katsuki H. 3-Hydroxykynurenine, an
endogenous oxidative stress generator, causes neuronal cell death
with apoptotic features and region selectivity. J Neurochem
1998;70(1):299-307.
Sturniolo Giacomo C. , Vincenza Di Leo, Antonio Ferronato, Anna
D’Odorico, Renata D’Incà. Zinc Supplementation Tightens “Leaky Gut”
in Crohn’s Disease. 2001, Inflammatory Bowel Diseases 7(2):94–98
Orlikov AB, Prakh'e IB, Ryzhov IV. Plasma kynurenine levels and the
dexamethasone test in patients with endogenous anxiety disorders
and depression. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova
1990;90(10):83–5.
Summers, R.W. i wsp.. Trichuris suis therapy in Crohn’s disease. 2005,
Gut 54, 87–90
Terentis AC, Freewan M, Sempértegui Plaza TS, Raftery MJ, Stocker R,
Thomas SR. The selenazal drug ebselen potently inhibits indoleamine 2, 3dioxygenase by targeting enzyme cysteine residues. Biochemistry
2010;49(3):591–600.
Pariante, C.M., Pearce, B.D., Pisell, T.L., Sanchez, C.I., Po, C., Su, C.,
Miller, A.H. The proinflammatory cytokine, interleukin-1alpha,
reduces glucocorticoid receptor translocation and function.
Endocrinology 1999. 140, 4359–4366.
Perkins MN, Stone TW. An iontophoretic investigation of the actions of
convulsant kynurenines with the endogenous excitant quinolinic acid.
Brain Res 1982;247: 184–7.
Thierno Madjou Bah, i wsp. Escitalopram reduces circulating proinflammatory cytokines and improves
depressive behavior without affecting sleep in a rat model
of post-cardiac infarct depression. Behavioural Brain Research 225
(2011) 243– 251
Posser T, Kaster MP, Baraúna SC, Rocha JB, Rodrigues AL, Leal RB.
Antidepressant-like effect of the organoselenium compound ebselen
in mice: evidence for the involvement of the monoaminergic system.
Eur J Pharmacol 2009;602(1):85–91
Van der Vliet A, Bast A. Effect of oxidative stress on receptors
and signal transmission. Chem Biol Interact 1992;85(2-3):95-116.
Vonsattel J-P, Myers RH, Stevens TJ, Ferrante RJ, Bird ED, Richardson
Jr EP. Neuropathological classification of Huntington's disease. J
Neuropathol Exp Neurol 1985;44:559–77.
Ramamoorthy S, Ramamoorthy JD, Prasad PD, Bhat GK,
Mahesh VB, Leibach FH, Ganapathy V. Regulation of
the human serotonin transporter by interleukin-1 beta.1995,
The pathophysiology of cytokine-induced depression 387
Biochemical and Biophysical Research Communications 216,
560–567.
Webster JC, Oakley RH, Jewell CM, Cidlowski JA.
Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid
receptor gene expression and lead to the accumulation of
the dominant negative beta isoform, a mechanism for the
generation of glucocorticoid resistance. 2001.Proceedings of the
National Academy of Sciences USA 98, 6865–6870.
Rana M. Al-Sadi and Thomas Y. Ma. IL-1beta Causes an Increase in
Intestinal Epithelial Tight Junction Permeability. J Immunol
2007;178;4641-4649
Wichers Marieke C. and Michael Maes. The psychoneuroimmunopathophysiology of cytokine-induced depression In humans.
International Journal of Neuropsychopharmacology (2002), 5, 375-388
Rutkowski R., Pacewicz S., Skrzydlewska T., HermanowiczSzpakowska T. Właściwości biologiczne czynnika transkrypcji
jądrowej. 2005, Alergia Astma Immunologia, 10(3), 125-131
Wichers Marieke C. and Michael Maes. The role of indoleamine 2,3dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon-α-induced
depression, J Psychiatry Neurosci. 2004 January; 29(1): 11–17.
Sun Z, Lasson A, Olanders K, Deng X, Andersson R. Gut barrier
permeability, reticuloendothelial system function and protease
inhibitor levels following intestinal ischaemia and reperfusion-effects
of pretreatment with N-acetyl-Lcysteine
and indomethacin. Dig Liver Dis 2002;34(8):560–9.
Wilson, M.S. et al. Suppression of allergic airway inflammation by
helminth-induced regulatory T cells. J. Exp. Med. 2005; 202, 1199–1212
Wu GH,WangH, Zhang YW,Wu ZH,Wu ZG. Glutamine supplemented
parenteral nutrition prevents intestinal ischemia–reperfusion injury
in rats. 2004; World J Gastroenterol;10 (17):2592–4.
Santos J, Saunders PR, Hanssen NP et al. Corticotropin
releasing hormone mimics stress induced colonic epithelial
pathophysiology in the rat. Am. J. Physiol. Gastrointest.
Liver Physiol. 1999; 277 (2 Part 1): G391–G399.
Wojcik J, Dudek D, Schlegiel-Zawadzka M, Grabowska M, Marcinek A,
Florek E, et al. Antepartum/postpartum depressive symptoms and
serum zinc and magnesium
levels. 2006; Pharmacol Rep;58:571–6.
Santos J, Yang PC, Soderholm JD, Benjamin M, Perdue
MH. Role of mast cells in chronic stress induced colonic
epithelial barrier dysfunction in the rat. Gut 2001; 48:
630–6.
Sapolsky RM. Glucocorticoids and hippocampal atrophy
neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 2000;57:925-35
Xu Y, Ku B, Cui L, Li X, Barish PA, Foster TC, et al. Curcumin reverses
impaired hippocampal neurogenesis and increases serotonin receptor
1A mRNA and brain-derived neurotrophic factor expression in
chronically stressed rats. Brain Res 2007;1162:9-18.
in
Schwarcz R, Whetsell WO, Mangano RM. Quinolinic acid: an
endogenous metabolite that produces axon-sparing lesions in rat
brain. Science 1983;219:316–8.
Xueting Mei, Donghui Xu , Sika Xu, Yanping Zheng, Shibo Xu.
Gastroprotective and antidepressant effects of a new zinc(II)–
curcumin complex In rodent models of gastric ulcer and depression
induced by stresses. 2011, Pharmacology, Biochemistry and Behavior
99 66–74
Severance EG, Dupont D, Dickerson FB, Stallings CR, Origoni
AE, Krivogorsky B, Yang S, Haasnoot W, Yolken RH. Immune activation
10
Yang R, Han X, Uchiyama T, Watkins SK, Yaguchi A, Delude RL, et al. IL6 is essential for development of gut barier dysfunction after
hemorrhagic shock and resuscitation
in mice. 2003; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.; 285(3):G621–9.
Ye D, Ma I, Ma TY. Molecular mechanism of tumor necrosis factoralpha modulation of intestinal epithelial tight junction barrier. 2006;
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol; 290(3):G496–504.
Zaccone, P. et al. Schistosoma mansoni antigens modulate the activity
of the innate immune response and prevent onset of type 1 diabetes.
Eur. J. Immunol. 2003; 33, 1439–1449
Zalcman S, Green-Johnson JM, Murray L, Nance DM, Dyck D,
Anisman H, Greenberg AH . Cytokine-specific central monoamine
alterations induced by interleukin-1, -2 and -6. 1994, Brain Research
643, 40–49.
Zhang KS, Li GC, He YW, Yi YM, Liao SL, Wang Z, et al. Curcumin
inhibiting the expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase induced by
IFN-gamma in cancer cells.
Zhong Yao Cai 2008;31(8):1207–11.
Zuany-Amorim, C. et al. Suppression of airway eosinophilia by killed
Mycobacterium vaccae-induced allergen-specific regulatory Tcells.
Nat. Med. 2002, 8, 625–629
11

Podobne dokumenty

Od jelit do depresji – rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej i

Od jelit do depresji – rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej i ekspozycji na niektóre mikroorganizmy i pasożyty, które prawidłowo stymulują dojrzewanie ludzkiego układu immunologicznego, np. komórek dendrytycznych biorących udział m.in. w supresji odpowiedzi z...

Bardziej szczegółowo