III rok WL - Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej

III rok WL - Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej

Dr hab. med. Paweł Hrycaj
Udział mechanizmów
immunologicznych w patogenezie
chorób reumatycznych
Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej
Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Co to jest nadwrażliwość?
Typy nadwrażliwości
Typ
Mechanizm
Choroby
Typ I (natychmiastowy,
anafilaktyczny
Swoiste przeciwciała IgE, aktywacja
komórek tucznych
Anafilaksja, alergie atopowe,
pokrzywki
Przeciwciała IgG i/lub IgM obecne
na komórkach, pobudzenie
dopełniacza, cytotoksyczność
limfocytów, komórki NK
Reakcje potransfuzyjne,
choroba hemolityczna
noworodków, anemie
hemolityczne, cytopenie,
choroby autoimmunologiczne
(pęcherzyca, miastenia)
Typ III (kompleksów
immunologicznych)
Przeciwciała (IgG) tworzące
kompleksy immunologiczne,
pobudzenie dopełniacza
Choroba posurowicza,
alergiczne zapalenie
pęcherzyków płucnych,
choroby autoimmunologiczne
(k.z.n, t.r.u., r.z.s.)
Typ IV (opóźniony)
Swoiste limfocyty CD4+ (Th1)
Cytokiny, makrofagi, bazofile
Niekiedy tworzenie ziarniniaków
Alergie kontaktowe, reakcje
odrzucenia przeszczepu,
gruźlica, trąd, sarkoidoza
Typ II (cytotoksyczny)
Jak układ immunologiczny
rozpoznaje własne antygeny?
MHC II
MHC I
Komórka prezentująca antygen
(Antigen Presenting Cell, APC)
MHC II + peptyd
MHC Class I + peptyd
Komórka prezentująca antygen
(Antigen Presenting Cell, APC)
Komórka T CD8+
Komórka T CD4+
Receptor dla antygenu (TcR)
TcR
MHC II
MHC I
Komórka prezentująca antygen
(Antigen Presenting Cell, APC)
Grasica
prekursory linii T
Uwalnianie autoreaktywnych
komórek T
wybrane komórki T
Tolerancja
centralna
Tolerancja
obwodowa
anergia/delecja/supresja
Szpik kostny
Mimikra molekularna
Nierównowaga Th1/Th2
Pole cytokinowe
Defekty kostymulacji/aktywacji
Autoimmunizacja
Odpowiedź immunologiczna
własnym antygenom
Może być nieswoista narządowo (SLE, RZS,GVHD) lub
swoista narządowo (stwardnienie rozsiane, cukrzyca
typu I, małopłytkowości autoimmunologiczne)
Dotyczy 5-7% populacji
Często nasilone objawy kliniczne
skierowana
przeciwko
Najważniejsze mechanizmy odpowiedzialne za rozwój autoimmunizacji
Zakażenia (ekspresja antygenów wirusowych na powierzchni komórek
gospodarza, superantygeny, poliklonalna aktywacja komórek układu
odpornościowego, uwalnianie neoantygenów, mimikra molekularna,
zaburzenia funkcji immunocytów)
Powstawanie zmienionych własnych antygenów w wyniku przyłączania się do
nich obcych cząsteczek, na przykład leków
Modyfikacja struktury antygenów własnych w wyniku działania zmienionych
mechanizmów wewnątrzustrojowych
Zaburzenia hormonalne
Zaburzenia pola cytokinowego
Zaburzenia mechanizmu odróżniania struktur własnych i obcych - self-nonself
(defekty rozpoznania antygenu, poliklonalna aktywacja immunocytów,
defekty prezentacji antygenów)
Mimikra molekularna
Wirus
Płytka krwi
Pomocnicza
komórka T
Rola superantygenów
Receptor dla antygenu (TCR)
Miejsce przyłączania prezentowanego peptydu (agretop)
Antygen MHC klasy II
Makrofag (APC)
Superantygen
MHCII
Makrofag
(APC)
1.
Fagocytoza
MHCII
Makrofag
(APC)
Niszczenie
2.
1.
Fagocytoza
MHCII
Makrofag
(APC)
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
Aktywacja APC
Niszczenie
2.
1.
Fagocytoza
MHCII
Makrofag
(APC)
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
Aktywacja APC
Niszczenie
2.
1.
Nieprawidłowe
przetwarzanie
Fagocytoza
MHCII
Makrofag (APC)
(APC)
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
Aktywacja APC
Niszczenie
2.
Nieprawidłowe
przetwarzanie
1.
Fagocytoza
Peptydy
3.
Makrofag (APC)
(APC)
MHCII
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
Aktywacja APC
Niszczenie
2.
Nieprawidłowe
przetwarzanie
1.
Fagocytoza
Peptydy
MHCII
3.
Makrofag (APC)
(APC)
4.
Nieprawidłowa
prezentacja
antygenu
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
Aktywacja APC
Niszczenie
2.
Nieprawidłowe
przetwarzanie
1.
Fagocytoza
Peptydy
MHCII TcR
3.
Makrofag (APC)
(APC)
4.
Nieprawidłowa
prezentacja
antygenu
Aktywacja
komórek T
CD4+
Immunopatogeneza
reumatoidalnego zapalenia stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów
Definicja
Reumatoidalne
zapalenie stawów (r.z.s.) jest
przewlekłą, zapalną, układową chorobą tkanki
łącznej
charakteryzującą
się
nieswoistym,
symetrycznym
zapaleniem
błony
maziowej,
występowaniem zmian pozastawowych i powikłań
narządowych. Choroba prowadzi do uszkodzenia
integralności strukturalnej i funkcjonalnej narządu
ruchu, czego konsekwencjami są niepełnosprawność,
kalectwo i przedwczesna śmierć chorych.
Występowanie
Dotyczy 0.8% – 2% ogólnej populacji
Roczna zachorowalność 60 – 80
przypadków/100.000
Częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn
Szczyt zachorowań przypada na okres między
30 a 50 r.ż.
Zajęcie stawów rąk w przebiegu r.z.s.
Zajęcie stawów w przebiegu r.z.s.
Patologia reumatoidalnego zapalenia stawów
Naczynia żylne
Kość
Osteoblasty
Osteoklasty
Błona maziowa
TNF
Torebka stawowa
IL-8
PGE2
IL-1
Neutrofile
IL-6
Chondrocyty
Łuszczka
Osteoklasty
Kość
Osteoblasty
Patologia reumatoidalnego zapalenia stawów
Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów
Czynnik reumatoidalny?
Zakażenie?
Białka szoku termicznego?
Cytokiny?
„Shared epitopes” i komórka T
Rola synowiocytów błony maziowej
Rola białek błony maziowej zawierających cytrulinę?
Rola zakażenia i komórek dendrytycznych
Geny odpowiedzi immunologicznej
w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Gen
Allel/Genotyp
Iloraz szans
TNFR2
196R/R
3,1
HLA-DRB1
Shared epitope
3.8
TNF-α
Polimorfizm –238 -308
?
FCGR3a
16F/F (w połączeniu z HLADRB1)
CTLA-4
17A (w połączeniu z HLADRB1)
Polimorfizm genu DRB1
w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Swoistość
Wariant Sekwencja aminokwasów
serologiczna
RR locus i allel
DR 1
Dw1
LQRRAAG
*0101
DR4
Dw 4
LQKRAAG
*0401
DR 4
Dw14
LQRRRAV
*0404
DR 4
Dw14
LQRRRAG
*0408
DR 4
Dw15
LQRRRAG
*0405
DR 6
Dw16
LQRRRAG
*1402
LRRRRAG
*1001
DR 10
* Q =glutamina, K=lizyna, R=arginina, A=alanina, G=glicyna, V=walina, L=leucyna
Polimorfizm genu DRB1
w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Autorzy
Wyniki
Jaraquemada i wsp.
Young i wsp.
nadżerkowa postać r.z.s. u chorych HLA-DR4pozytywnych, szczególnie u kobiet z wczesnym
początkiem choroby
Ollier i wsp.
Weyand i wsp.
Starkebaum i wsp.
objawy pozastawowe częstsze u chorych HLA-DR4pozytywnych
częste występowanie objawów pozastawowych
u mężczyzn z obecnością dwóch aleli DRB1*04*04
częstsze występowanie zespołu Felty’ego u chorych
HLA-DR4-pozytywnych
O’Dell i wsp.
Lepsza odpowiedź na leczenie skojarzone MTX, SS
i hydroksychlorochiną u chorych z obecnością alleli
*0404, *0401 lub *0405
Stratyfikacja chorych na r.z.s na podstawie HLA-DRB1 i CRP
-
HLA-DRB1 *04/*01 +
<15 mg/l CRP >15 mg/l
84%
95%
5%
16%
Nienadżerkowa postać r.z.s.
Nienadżerkowa postać r.z.s.
Nadżerkowa postać r.z.s.
Nadżerkowa postać r.z.s.
Locus TNF
HLA-B
LT-α
TNF-α
Lst-1
LT-β
HLA-DR
+1
-1031T/C -863C/A -857C/T –376C/A –308G/A –244G/A –238G/A
+70C
+489G/A
Rola cytokin w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów
IFN-γγ
TNF
GM-CSF
IL-15
IL-1
IL-8
IL-16
IL-6
Inne
chemokiny
IL-17
TGF-β
β
Cytokiny
Przeciwzapalne
IL-18
IL-1-RA
sIL-1-R1
sTNF-R
Cytokiny
Prozapalne
IL-4
IL-10
IL-11
IL-13
IL-18BP
Angiogeneza
Cytokiny, cząsteczki
adhezyjne, czynniki
krzepnięcia, NO
Produkcja
przeciwciał
IL-2, IFN-γγ,
inne cytokiny
TNF, IL-1, IL-6
Naczynia
Endotelium
Komórka B
Komórka T
Monocyt
Bodziec
prozapalny
Gorączka,
senność
TNFα
TNFα
Osteoklast
OUN
Makrofag/Monocyt
Kość
Wątroba
Mięśnie
Resorpcja tkanki kostnej
Tkanka tłuszczowa
Tkanka łączna
Odpowiedź ostrej fazy
Zahamowanie aktywności
lipazy lipoproteinowej
Proteoliza
IFN-β
β , kolagenaza
TNF a układ RANK-RANKL-osteoprotegryna
TNF
TNF-INH
TNF-INH
Aktywacja
synowiocytów
Rekrutacja komórek
CD4+/CD8+
RANKL
OPG
Rank
+ GM-CSF
Różnicowanie
Aktywacja
Osteoklast
Pre-Osteoklast
+ IL-1
TNF-INH
TNF
TN
FIN
H
Resorpcja kości
i
powstawanie nadżerek
Antagoniści TNF
Fragmenty zmienne mysich
przeciwciał monoklonalnych
H
Ludzkie przeciwciało monoklonalne
H1
S
V
S
C
CH3
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
CH2
CH3
Etanercept
Fragment Fc
ludzkiej IgG1
CH3
S
S
S
L
C
Fragment stały
ludzkiej IgG1 (75%)
CL
CH2
S
S
S
S S
S S
S
S
S
S
V
CH3
VL
CH2
S
S
S
S
S
S
H1
C
1
CH
CH2
L
S
L
CL
C
VH
S
S
H1
S
S
L
VL
S
S
S S
S S
H
S
S
S
V
o swoistości anty-TNF
C
C
H1
1
CH
Zewnątrzkomórkowa
domena ludzkiego
receptora p75 dla TNF
VH
V
swoistych dla TNF (25%)
S S
S S
CH2
S
S
S
S
CH2
CH3
S
S
S
S
CH3
Infliximab
Adalimumab
„Złe komórki” w błonie
maziowej?
czy
Limfocyt
Synowiocyt
Charakterystyka synowialnych komórek T
Komórki T tworzą agregaty przypominające grudki chłonne
Antygeny powierzchniowe wskazują na stan przewlekłej
aktywacji (ekspresja CD45RO, CD69, receptorów dla chemokin)
Komórki T błony maziowej wykazują wysoki stopień
zróżnicowania (znaczące skrócenie telomerów)
Synowialne komórki T reagują słabo na pobudzanie TCR
Środowisko błony maziowej sprzyja przetrwaniu dojrzałych
komórek T
Aktywność cytokin prozapalnych przekracza aktywność cytokin
przeciwzapalnych
Dominacja linii limfocytów pomocniczych Th1
Charakterystyka komórek T CD4+ poddanych
przewlekłej ekspozycji na TNF
Wzmożona ekspresja antygenów aktywacji
(CD69)
Słaba odpowiedź na stymulację TCR
Zahamowanie transkrypcji genu CD28
Zahamowanie produkcji cytokin
Rozprzężenie mechanizmów transdukcji
sygnału przez TCR
Morfologia i zmienione funkcje aktywowanych
synowiocytów błony maziowej (aSBM) u chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów
aSBM umiejscowione w powierzchownych warstwach błony
maziowej chorych na r.z.s. wykazują cechy aktywacji typowe
dla komórek inwazyjnych (zaokrąglony kształt, duże, jasne
jądra komórkowe, duże jąderka)
W hodowli aSBM mogą wzrastać mimo braku kontaktu z
podłożem i nie wykazują cech inhibicji kontaktowej
Charakterystyczną właściwością aSBM chorych na r.z.s. jest
ich zdolność do przylegania do chrząstki stawowej i
głębokiego naciekania macierzy chrząstki
Stan aktywacji (czasem określanej terminem częściowej
transformacji) aSBM ma charakter trwały i nie wymaga
podtrzymania przez cytokiny prozapalne
Zmiany szlaków sygnałowych w aSBM chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów
Wzmożona ekspresja AP-1, która koreluje z ekspresją mRNA
dla c-fos i c-jun in situ i aktywnością choroby
Nasilona aktywacja NF-κB w aSBM
Mutacje somatyczne genu p53 w aSBM chorych na r.z.s.
(podobieństwo do komórek nowotworowych)
aSBM nie wykazują ekspresji mRNA dla białka supresorowego
PTEN
Proto-onkogen c-myc wykazuje wzmożoną ekspresję w aSBM
chorych na r.z.s., a jego zahamowanie poprzez transfer genowy
hamuje wzrost aSBM
Transfer genu dojrzewania p16INK4a hamuje wzrost aSBM in
vitro i zmniejsza nasilenie adjuwantowego zapalenia stawów u
szczurów
Zaburzenia apoptozy aSBM u chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów
Zaburzenia apoptozy aSBM zą istotną przyczyną przerostu
błony maziowej u chorych na r.z.s.
Brak apoptozy aSBM może wynikać z ich braku wrażliwości na
czynniki proapoptotyczne lub defektu wewnątrzkomórkowych
szlaków sygnałowych
Oporność aSBM na apoptozę wynika z nadprodukcji cząsteczek
hamujących apoptozę, głównie na drodze Fas/Apo-1/CD95
Tylko 20% aSBM jest wrażliwych na apoptozę indukowaną Fas
Wzmożona ekspresja sentryny (SUMO-1) dotyczy aSBM
położonych w powierzchownych warstwach błony maziowej,
podczas gdy prawidłowe synowiocyty wykazują znikomą
ekspresję białka
Wydłużone przeżycie aSBM w błonie maziowej chorych może
nasilać niszczenie tkanek stawowych chorych na r.z.s.
Wzmożona ekspresja białek adhezyjnych na powierzchni
aSBM chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
Na powierzchni aSBM wykazano ekspresję β1-integryn (VLA-3,
VLA-4 i VLA-5)
Przeciwciała neutralizujące β1-integryny hamują częściowo
przyłączanie się aSBM do macierzy chrząstki stawowej
Integryny pełnią funkcję receptorów dla fibronektyny i ułatwiają
adhezję aSBM do powierzchni chrząstki stawowej
Ekspresja genów c-fos i c-myc jest swoiście stymulowana przez
zależna od integryn adhezję komórek
Białka adhezyjne uczestniczą w złożonych mechanizmach
rekrutacji komórek w miejscu zapalenia i wpływają na ekspresję
metaloproteinaz
Rola aSBM w degradacji substancji podstawowej
chrząstki stawowej
aSBM znacząco wpływają na degradację substancji podstawowej
chrząstki stawowej poprzez ekspresję metaloproteinaz (MMP) i
katepsyn
Powierzchniowe aSBM błony maziowej są głównym źródłem MMP
MT1-MMP i prawdopodobnie MT3-MMP mają znaczący udział w
degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej chorych na r.z.s.
Transfekcja fibroblastów proto-onkogenem ras prowadzi do
transformacji komórkowej, której towarzyszy wzmożona produkcja
katepsyny L
Cytokiny prozapalne (IL-1, TNF) pobudzają produkcję katepsyn B i L w
fibroblastach błony maziowej
Katepsyna K może uczestniczyć w degradacji substancji podstawowej
chrząstki stawowej przez aSBM i makrofagi
Obecność MMP typu błonowego (MT-MMP) wykazano w aSBM
powierzchniowych warstw błony maziowej chorych na r.z.s.
Wpływ aSBM na makrofagi i limfocyty błony maziowej
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
aSBM odgrywają znaczącą rolę w aktywacji makrofagów błony maziowej i ich
różnicowanie do osteoklastów
aSBM produkują duże ilości czynnika różnicowania osteoklastów (Osteoclast
Differentiating Factor, ODF) in vivo, co koreluje z ich zdolnością do indukcji
osteoklastogenezy w monocytach krwi obwodowej in vitro
Interakcja synowialnych makrofagów i fibroblastów może odbywać się poprzez
bezpośredni kontakt komórek w wyniku łączenia CD55 na powierzchni aSBM
z CD97 na powierzchni makrofagów
aSBM wpływają na gromadzenie się i przeżycie limfocytów w błonie maziowej
chorych
aSBM są ważnym źródłem IL-16, która pełni rolę chemoatraktanta dla
komórek T CD4+
aSBM powstrzymują apoptozę komórek B i T w błonie maziowej chorych
Przeciwciała anty-CCP u chorych na r.z.s
Opisane 40 lat temu jako „czynnik
przeciwokołojądrowy” (ang. antiperinuclear factor)
Występują u znacznego odsetka chorych na r.z.s.
Występują znacznie wcześniej niż czynnik
reumatoidalny
Wysoka czułość i swoistość
Znaczenie predykcyjne i prognostyczne
Przeciwciała przeciw cyklicznemu
peptydowi zwierającemu cytrulinę - nie
tylko marker choroby?
Przeciwciała przeciw peptydom zawierającym cytrulinę u
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
Deiminacja reszt argininy w łańcuchach polipeptydowych katalizowana jest
przez zależny od Ca2+ enzym deiminazę peptydylargininy (PAD) i prowadzi
do zmiany dodatnich reszt argininowych w polarne, lecz nie posiadające
ładunku elektrycznego reszty cytruliny
Peptydy zawierające cytrulinę mogą być celem humoralnej odpowiedzi
immunologicznej u chorych na r.z.s (przeciwciała IgG)
Zmienione peptydy wykazują 100-krotny wzrost powinowactwa do dodatnio
naładowanej „kieszonki” P4 w cząsteczce MHC II wykazującej obecność
„shared epitope”
Allel HLA-DRB1*0402 allele, który związany jest ze zmniejszonym ryzykim
r.z.s., ma ujemnie naładowaną „kieszonkę” P4, która lepiej przyłącza peptydy
bogate w argininę niż te zawierające cytrulinę
Istnieje ścisła korelacja między występowaniem przeciwciał przeciw
peptydom zawierającym cytrulinę a obecnością „shared epitopes” u chorych
na r.z.s
Przeciwciała przeciw peptydom zawierającym cytrulinę u
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
Błona maziowa chorych na r.z.s. zawiera nieprawidłowe białka bogate w reszty
cytrulinowe (nieprawidłowe łańcuchy α i β fibrynogenu, cytrulinowana wimentyna)
Białka zawierające cytrulinę występują w cytoplazmie monocytów/makrofagów błony
maziowej oraz jako złogi w położone w głębszych warstwach zrębu maziówki
W niektórych doświadczalnych zapaleniach stawów w błonie maziowej stawów
objętych zapaleniem wykrywa się białka zawierające reszty cytrulinowe i
podwyższona aktywność PAD
U osobników z wrażliwym genotypem (nosicieli „shared epitopes”?) cytrulinowane
białka mogą być celem odpowiedzi imunologicznej toczącej się w tkankach
stawowych
Podanie cytrulinowanego fibrynogenu indukuje zapalenie stawów przypominające
r.z.s. u myszy transgenicznej dla ludzkich „shared epitopes”
Polimorfizm genu PAD14 (chromosom 1p36) związany jest u japończyków z
rozwojem r.z.s.
Immunopatogeneza
tocznia rumieniowatego układowego
Toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek („pętle drutu”)
Toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek
Kompleksy immunologiczne na granicy skóry właściwej i naskórka
Czynniki
genetyczne
Czynniki
środowiskowe
Czynniki
hormonalne
Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego
Czynniki genetyczne
Rodzinne występowanie tocznia
Autoprzeciwciała i obniżona aktywność
supresorowa u krewnych chorych na
toczeń
Różnice w częstości występowania
tocznia w różnych populacjach
Związek z antygenami HLA (min. A1,
B8, DR3)
Skojarzenie z określonymi markerami
Gm, obecnością nieczynnych alleli dla
składowej C4 dopełniacza, wolny typ
acetylacji wątrobowej
Czynniki środowiskowe
czynniki fizyczne (promieniowanie UV)
Leki i substancje chemiczne
Autoprzeciwciała u pracowników laboratoryjnych wykonujących oznaczenia u
chorych na toczeń
Czynniki hormonalne
Częstsze występowanie tocznia u kobiet
Zaburzenia w przemianie hormonów
sterydowych
Zmiany w subpopulacjach limfocytów, zmieniona aktywność komórek regulatorowych,
obniżona produkcja IL-2, zaburzenia funkcji komórek NK i produkcji IL-1 w monocytach
Zaburzenia supresji i aktywacji komórek B
Produkcja autoprzeciwciał
Uszkodzenie tkanek, rozwój tocznia układowego
Przykładowe leki indukujące toczeń
Hydralazyna
Prokainamid
Chinidyna
Pochodne chloropromazyny
Izoniazyd
Metyldopa
D-penicylamina
Sole złota
Doustne środki antykoncepcyjne
Antagoniści TNF
Toczeń indukowany lekami (drug-induced lupus)
Zwykle łagodny przebieg
W obrazie klinicznym dominują objawy ogólne, zmiany skórne i
zapalenie stawów
Dobra odpowiedź na kortykoterapię
Wysokie miano przeciwciał antyhistonowych w surowicy, niskie
miano przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA
Często wolny typ acetylacji wątrobowej
Dobre rokowanie
Defekty eliminacji produktów
w toczniu rumieniowatym układowym
SLE andapoptozy
apoptosis
U chorych na toczeń obserwuje się wysokie stężenie surowicze krążącego DNA w
postaci tzw. nukleosomów (odcinki dwuniciowego DNA o długości ok. 162 par zasad
azotowych, nawinięte na rdzeń białkowy zawierający m.in. białka histonowe
Ciałka hematoksylinowe, spotykane niekiedy w sąsiedztwie kłębuszków nerkowych
u chorych na toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek, stanowią w istocie rodzaj
„fragmentów apoptotycznych”.
Zakażenia i narażenie na promieniowanie UV mogą prowadzić do okresowego
wzrostu apoptozy i zużycia składowych dopełniacza, zwłaszcza C1q.
Osłabiona fagocytoza obumarłych w wyniku apoptozy komórek i ich fragmentów
może prowadzić do utrzymywania się podwyższonych stężeń antygenów
wewnątrzkomórkowych w surowicy i indukcji odpowiedzi autoimmunologicznej.
Wpływ surowicy na fagocytozę komórek apoptotycznych. Makrofagi uzyskane od
zdrowych ochotników inkubowano z komórkami Jurkata w obecności 30%, 20%,
10%, 5% i 1% surowicy uzyskanej od osób zdrowych. Równocześnie inne makrofagi
inkubowano z surowicą uzyskaną od 20 chorych na SLE w okresie remisji i
zaostrzenia choroby. Indeks fagocytarny określono jako liczbę komórek Jurkata
sfagocytowanych przez 100 makrofagów. Dane przedstawiają średnie i odchylenia
standardowe, liczba gwiazdek reprezentuje poziom istotności statystycznej.
Miano przeciwciał anty-SAP u 189 chorych na toczeń rumieniowaty układowy (54 chorych na
klinicznie aktywny toczeń, 135 chorych na toczeń w okresie remisji, 54 zdrowych ochotników w
grupie kontrolnej. Wg Zandman-Goddard, G et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1698-1702
Układ interferonów typu I u ludzi
Induktory interferonów typu I - dwuniciowe RNA, cząstki wirusów,
małe kompleksy immunologiczne, bakterie, pierwotniaki, pewne linie
komórkowe
Geny kodujące interferony typu I - 13 genów kodujących podtypy
IFN-α, 1 gen kodujący IFN-β, 1 gen kodujący IFN-ω i ich produkty
Komórki produkujące interferony typu I - granulocyty
obojętnochłonne, tzw. komórki naturalnie produkujące IFN-α
(niedojrzałe komórki dendrytyczne, monocyty poddane działaniu
cytokin)
Komórki odpowiadające na interferony typu I - limfocyty Th1,
komórki dendrytyczne
Układ interferonów typu I a toczeń
Stężenie surowicze interferonu-α (IFNα) jest podwyższone u chorych na
toczeń rumieniowaty układowy
Stężenie surowicze IFN-α u chorych na
toczeń koreluje z ciężkością choroby,
mierzoną liczbą zajętych narządów
Leczenie za pomocą IFN-α może
indukować
przeciwciała
przeciwjądrowe, przeciwciała skierowane
przeciw dwuniciowemu DNA, a
czasami pełnoobjawowy toczeń
Komórki zawierające mRNA dla IFN-α
są obecne w zajętych tkankach chorych
na toczeń (Rycina)
Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego
Wzmożona apoptoza
(promieniowanie UV, zakażenia i.t.p.),
AutoAg
INF-γγ
Upośledzona eliminacja autoantygenów
(niedobór C1q, C4, MBL, zaburzenia funkcji
makrofagów)
IL-12
Zakażenie
APC
Kom. B
Kom.
Th
INF-α
α
NIPCs
AutoAb
Ilościowe zmiany w przekaźnictwie sygnałów przez TCR i BCR
w limfocytach osób zdrowych i chorych na toczeń
Lupus T-cell
lacking
TCRζ
ζ
Antigen receptor
Antigen receptor
Protein Tyrosine
Phosphorylation
Protein Tyrosine
Phosphorylation
InsP3
InsP3
Ca2+
Ca2+
Early immune-response
gene transcription
Early immune-response
gene transcription
Abbreviations: BCR, B-cell receptor; InsP3, 1,4,5-inositol trisphosphate; TCR, T-cell receptor.
Czy jest ktoś, kto całkowicie zrozumiał
naturę chorób reumatycznych?