Wpływ atorwastatyny na stężenie białka C
Transkrypt
Wpływ atorwastatyny na stężenie białka C
Ilgin Karaca1, Erdogan Ilkay2, Mehmet Akbulut3, Mustafa Yavuzkir4, Murat Pekdemir5, Handan Akbulut6, Nadi Arslan7 1Specialist in Cardiology, Firat University Medical School, Elazig, Turcja Professor of Cardiology, Firat University Medical School, Elazig, Turcja 3Specialist in Cardiology, Firat University Medical School, Elazig, Turcja 4Resident in Cardiology, Firat University Medical School, Elazig, Turcja 5Specialist in Emergency Medicine, Firat University Medical School, Elazig, Turcja 6Specialist in Immunology, Firat University Medical School, Elazig, Turcja 7Professor of Cardiology, Firat University Medical School, Elazig, Turcja 2Associate Wpływ atorwastatyny na stężenie białka C-reaktywnego u pacjentów z chorobą wieńcową Atorvastatin affects C-reactive protein levels in patients with coronary artery disease Tłum. lek. Adam Tuz Reprinted with permission from Current Medical Research and Opinion 2003; 19, 3: 187–191 © 2003 LIBRAPHARM LIMITED Background. Elevated levels of C-reactive protein (CRP) are considered to be one of the indicators of poor prognosis in coronary artery disease (CAD). The aim of this study was to evaluate anti-inflammatory effects of atorvastatin in patients with CAD by measuring serum CRP levels. Methods. After measuring the baseline levels of CRP and lipid fractions, the patients were divided into two groups. In Group A (n = 46), atorvastatin (20 mg/day) was administered in addition to classic antianginal treatment (beta-blocker, nitrate and aspirin). In Group B (n = 32), the usual antianginal treatment was continued. Following 4 weeks of treatment the same measurements were repeated. Results. In Group A, CRP decreased from 20.3 mg/dl (95% CI, 9–31.8) to 10.8 mg/dl (95% CI, 2.7–18.9) (p < 0.001). In Group B, CRP decreased from 17 mg/dl (95% CI, 13.1–21) to 12.8 mg/dl (95% CI, 9.7–15.9) (p < 0.01). The decrease in group A was more than in group B (p = 0.003). Conclusions. In patients with CAD, atorvastatin exerted an anti-inflammatory effect represented by decreasing CRP levels. This effect was independent of the change in low-density lipoprotein cholesterol (LDL) or high-density lipoprotein cholesterol (HDL) levels. Key words: atorvastatin, coronary artery disease, C-reactive protein, inflammation WROWADZENIE Wysokie stężenie w osoczu białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) jest wskaźnikiem układowego stanu zapalnego oraz wysokiego ryzyka incydentów naczyniowych zarówno u osób zdrowych [1], jak i pacjentów z chorobą wieńcową (CAD, coronary artery disease) [2]. Adres do korespondencji: Ilgin Karaca Saraybosna cad Çavdar sit B2 blok No. 37/6 Abdullahpasa/Elazig, Turkey tel.: 0090–424 238 80 19, faks: 0090–424 238 80 19, e-mail: [email protected] Forum Kardiologów 2004, 9, 1, 35–39 Copyright © 2004 Via Medica, ISSN 1425–3674 [email protected] 35 Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 1 Stężenie to może wskazywać na stan zapalny toczący się w obrębie śródbłonka [3]. Wysokie miano CRP w surowicy idzie w parze — jako wskaźnik wtórny lub bezpośrednio — z niekorzystnym rokowaniem w CAD [4]. Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylokoenzymu A (statyny) znacząco zmniejszają śmiertelność i chorobowość z przyczyn sercowo-naczyniowych. Docelowe stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL, low-density cholesterol) w profilaktyce choroby wieńcowej (2,6 mmol/l; 100 mg/dl), określone przez National Cholesterol Educational Program (NCEP), można osiągnąć u większości pacjentów za pomocą atorwastatyny [5]. Jednak korzyści wynikające z osiągnięcia stężenia docelowego (znacząca redukcja śmiertelności i liczby epizodów naczyniowych) nie muszą zależeć wyłącznie od obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL [6]. Jedną z możliwości jest wpływ statyn na przebieg procesu zapalnego. Istnieją doniesienia, że po 5-letnim leczeniu prawastatyną stężenie CRP u badanych zmniejszyło się o 22% w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [2]. W tym badaniu średnie stężenie CRP w grupie przyjmujacej prawastatynę było znacząco niższe niż w podgrupie otrzymującej placebo, w której stwierdzano niskie stężenie cholesterolu frakcji LDL. W opisach podobnych długofalowych badań podaje się znaczne obniżenie stężenia CRP w osoczu po zastosowaniu statyn [7, 8]. Jednak do tej pory nie określono dokładnej charakterystyki wspomnianego efektu, dotyczącej możliwości jego wystąpienia, początkowej prędkości przebiegu oraz reakcji w zależności od dawki leku [7]. W niniejszym eksperymencie autorzy badali wpływ krótkotrwałej terapii atorwastatyną na stężenie CRP w osoczu u pacjentów z chorobą wieńcową. Analizowano także związek między zmianą stężenia cholesterolu frakcji LDL w osoczu powodowaną przez atorwastatynę a stężeniem CRP. MATERIAŁ I METODY Pacjenci W badaniu uczestniczyło 78 pacjentów (64,1% z niestabilną dławicą piersiową, 35,9% ze stabilnym przebiegiem choroby) (średni wiek 52 ± 18 lat; 49 mężczyzn i 29 kobiet). Z udziału w próbie wyłączono osoby z ostrym zawałem serca, aby uniknąć bezpośredniego efektu stymulacji reakcji zapalnej przez tkankę martwiczą. Chorym pobierano krew do badania w chwili przyjęcia do szpitala oraz po upływie 6, 12, 18 i 24 godzin. W pobranych próbkach mierzono stężenie enzymów: kinazy kreatynowej (CK, creatine kinase), kinazy kreatynowej frakcji MB (CK-MB, creatine kinase-MB), troponiny T (test ilościowy Cardiac T, Roche-Mannheim, Niemcy). Jeśli wartość stężenia frakcji CK-MB przekraczała 5% całkowitego stężenia CK lub stężenie troponiny T było wyższe niż 0,1 µg/dl, 36 dany przypadek kwalifikowano jako ostry zawał serca i takiego chorego wyłączano z udziału w badaniu. Niestabilną dławicę piersiową zdefiniowano jako występujące w ostatnim okresie (60 dni) bóle dławicowe o typie angina crescendo lub dławicy spoczynkowej. Za stabilną dławicę piersiową uznawano ból w klatce piersiowej o stałym nasileniu, wywoływany przez wysiłek fizyczny, utrzymujący się krócej niż 20 minut i ustępujący w spoczynku lub po podaniu podjęzykowo leku z grupy nitratów. Badani albo nie przebyli w przeszłości zawału serca, albo — jeśli go przebyli — upłynęło od tego czasu co najmniej 6 miesięcy. Przed wypisaniem ze szpitala u 50 pacjentów spośród 78 (64,1%) przeprowadzono angiografię tętnic wieńcowych, zaś u 38 osób (76%) poddanych angiografii wykonano rewaskularyzację (przezskórną wewnątrznaczyniową angioplastykę wieńcową lub pomostowanie aortalno-wieńcowe). U 64 chorych (82%) stosowano kwas acetylosalicylowy (100–300 mg/d.), zaś 14 osób (18%) przyjmowało inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin-converting enzyme). Żaden badany nie otrzymywał wcześniej żadnych leków z grupy statyn. Elektrokardiografia. W elektrokardiogramie (EKG) nie stwierdzano uniesienia odcinka ST. Zmiana w zapisie EKG obserwowana u 19 spośród 78 osób polegała na obniżeniu odcinka ST i odwróceniu fali T podczas napadów bólu. Enzymy pochodzenia sercowego oznaczano na początku próby oraz po upływie 6, 12, 18 i 24 godzin. Żaden z chorych nie wykazywał wzrostu stężeń CK, CK-MB lub troponiny T. Badanym zalecono dietę 1. stopnia opracowaną przez American Heart Association. Przydzielono ich losowo do grupy leczonej atorwastatyną (grupa A, n = 46) oraz do grupy kontrolnej (grupa B, n = 32). Podstawowe dane kliniczne pacjentów przedstawiono w tablicy 1. Grupę B utworzyli chorzy wybrani spośród osób ze stężeniem cholesterolu frakcji LDL niższym niż 3,4 mmol/l (130 mg/dl). Wszyscy badani kontynuowali przyjmowanie leków redukujących objawy choroby wieńcowej: kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg/dobę, leki b-adrenolityczne (63 osoby), antagonistów wapnia (15 osób), doustne lub podjęzykowe nitraty. Przed wypisaniem badanych ze szpitala nie stwierdzono różnic w zakresie liczby pacjentów poddanych rewaskularyzacji w grupach A i B. Wyjściowe próbki krwi, pobrane w celu oznaczenia stężeń CRP, cholesterolu całkowitego, frakcji LDL oraz frakcji lipoprotein wysokiej gęstości (HDL, high-density lipoprotein), do chwili przeprowadzenia określonych prób biochemicznych przechowywano w temperaturze –70°C. Po 4-tygodniowej terapii ponownie dokonano identycznych pomiarów, zarówno w grupie A, jak i B. Poszczególne próbki krwi badali doświad- [email protected] Wpływ atorwastatyny na stężenie białka C-reaktywnego u pacjentów z chorobą wieńcową Tablica 1. Wyjściowa charakterystyka pacjentów z grupy A (leczonej atorwastatyną) i grupy B (kontrolnej) Grupa A (n = 46) Grupa B (n = 32) p 20,3 17 NS PTCA/pomostowanie aortalno-wieńcowe 22 (47,8%) 16 (50%) NS Leczenie kwasem acetylosalicylowym 37 (80,4%) 27 (84,3%) NS Leczenie inhibitorem ACE 8 (17,4%) 6 (18,7%) NS Stabilna dławica piersiowa 17 (36,9%) 11 (34,3%) NS Niestabilna dławica piersiowa 30 (65,2%) 20 (62,5%) NS Cholesterol frakcji LDL [mg/dl] 140 ± 39 108 ± 14 < 0,05 Cholesterol frakcji HDL [mg/dl] 47 ± 12 42 ± 8 NS Wyjściowe stężenie CRP [mg/dl] CRP (C-rective protein) — białko C-reaktywne; PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) — przezskórna wewnątrznaczyniowa angioplastyka wieńcowa; inhibitor ACE (angiotensin converting-enzyme) — inhibitor konwertazy angiotensyny; LDL (low-density cholesterol) — cholesterol frakcji lipoprotein niskiej gęstości; HDL (high-density cholesterol) — cholesterol frakcji lipoprotein wysokiej gęstości; NS — nieistotne statystycznie czeni pracownicy, którzy nie znali alokacji pacjentów do wymienionych wyżej grup. Analiza statystyczna W celu zbadania istotności wszelkich różnic pomiędzy średnimi poziomami CRP otrzymywanymi w miarę upływu czasu zastosowano test t-Studenta dla zmiennych powiązanych; przeprowadzono komputerowe wyliczenie współczynników korelacji Pearsona w celu oceny związków między zmianą poziomu CRP a zmianami stężeń cholesterolu frakcji LDL i HDL. Aby zbadać ewentualną zależność między wyjściowymi wartościami poziomów CRP i wyjściowymi stężeniami wspomnianych frakcji cholesterolu, użyto wartości znormalizowanych w postaci logarytmicznej. WYNIKI Pod koniec 4-tygodniowej terapii średnie stężenie CRP w grupie A zmniejszyło się o 47% — z 20,3 mg/dl (95-procentowy przedział ufności [CI, confidence interval] 9–31,8) do 10,8 mg/dl (95% CI 2,7–18,9) (p < 0,001). W grupie B wartości CRP obniżyły się o 25% — z 17 mg/dl (95% CI 13,1–21) do 12,8 mg/dl (95% CI 9,7–15,9) (p < 0,01). Wyjściowe stężenia białka C-reaktywnego były podobne w obu grupach (p = 0,10), lecz przed zakończeniem badania różniły się znacząco pod tym względem (p = 0,003). Pod koniec 4-tygodniowej próby klinicznej w grupie leczonej atorwastatyną stężenie cholesterolu frakcji LDL zmniejszyło się o 39% (ze 140 ± 39 mg/dl do 85 ± 29 mg/dl) (p < 0,01), zaś stężenie cholesterolu frakcji HDL wzrosło o 6% (z 47 ± 12 mg/dl do 50 ± 13 mg/dl) (p > 0,05). W grupie B stężenie cholesterolu frakcji LDL zmalało o 2,7% (ze 108 ± 14 mg/dl do 106 ± 11 mg/dl) (p > 0,05), a frakcji HDL — o 2,7%, z 42 ± 8 mg/dl do 40 ± 5 mg/dl (p > 0,05) (ryc. 1). [email protected] W grupie A nie stwierdzono istotnej zależności między zmianą stężeń CRP i cholesterolu frakcji LDL (r = = 0,08). Nie wykazano również istotnej korelacji między wzrostem stężenia cholesterolu frakcji HDL a spadkiem wartości CRP. DYSKUSJA W próbie klinicznej autorzy (w ciągu 4 tygodni) odnotowali bardziej znaczący spadek stężenia CRP w osoczu pacjentów z chorobą wieńcową otrzymujących atorwastatynę (20 mg/d.) niż w podobnej grupie osób nieleczonych statynami. Zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji LDL lub wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL pod wpływem atorwastatyny były niezależne od spadku stężenia CRP. Ridker i wsp. [8], opisując wyniki swej 8-tygodniowej próby klinicznej z zastosowaniem tego leku, donosili o obniżeniu stężenia CRP o 13,3%. W badaniu Cholesterol and Recurrent Events (CARE) [2] w 5-letnim okresie obserwacji otrzymano podobne obniżenie wartości tego Rycina 1. Stężenia białka C-reaktywnego (CRP), cholesterolu frakcji HDL i LDL w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną (grupa A) i w grupie kontrolnej (grupa B) w ciągu 4 tygodni 37 Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 1 parametru. W innej próbie Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS) [9] zmniejszenie stężenia CRP w osoczu pod wpływem podawania lowastatyny wynosiło 14,8%. We wszystkich 3 powyższych badaniach obserwowane obniżenie stężenia CRP w osoczu było niezależne od zmiany stężenia cholesterolu frakcji LDL; powyższe wnioski są zgodne z wynikami autorów. Uzyskane w ich badaniu zmniejszenie stężenia CRP pod wpływem atorwastatyny o 47% jest wysokim rezultatem w porównaniu z wynikami prób z użyciem innych statyn [2, 8, 9]. Różnicę tę można przypisać kryteriom doboru pacjentów, które zastosowali autorzy. Inną przyczyną może być odmienne działanie przeciwzapalne poszczególnych statyn [10]. Według autorów niniejszego artykułu należy przeprowadzić badania nad przeciwzapalnym działaniem różnych leków z grupy statyn. Obniżenie stężenia CRP o 25% w grupie B mogło wynikać ze wstępnego podwyższenia poziomu wskaźników ostrej fazy, związanych z niestabilną chorobą wieńcową, obecną u 61,5% badanych chorych [4]. U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową po upływie 48–72 godzin od wystąpienia objawów stężenie CRP w osoczu osiągało wartości maksymalne (okres półtrwania we krwi = ok. 19 h); pod koniec wspomnianego okresu zaczynało maleć. Mimo to u 45% osób przez 3 miesiące utrzymywało się ono na wyższym poziomie w porównaniu z wartością prawidłową [11]. Podgrupy chorych, u których wartości stężenia CRP pozostawały wysokie, charakteryzowały się niekorzystnym rokowaniem [11]. Wzrost stężenia CRP w osoczu towarzyszący stabilnej dławicy piersiowej, stwierdzony u 38,5% pacjentów badanych przez autorów, wykazano również we wcześniejszych próbach klinicznych [12]. W próbie klinicznej CARE [2] odnotowano tendencję do wzrostu stężenia CRP w osoczu w ciągu 5-letniego okresu obserwacji w grupie przyjmującej placebo. Jednak w badaniu autorów wartość CRP znacząco spadła w grupie B (nieotrzymującej leku z grupy statyn). Powyższa różnica mogła wynikać z przyjętej metodyki doboru pacjentów lub z krótkiego okresu obserwacji. Znaczący spadek stężenia CRP w grupie B można też przypisać leczeniu kwasem acetylosalicylowym i stabilizacji blaszki miażdżycowej w ciągu 4-tygodniowej próby. Badani chorzy mogli również pozostawać w okresie cofania się stanu zapalnego związanego z angioplastyką lub pomostowaniem tętnic wieńcowych. Większa redukcja stężenia CRP w grupie A niż w grupie kontrolnej w tym samym okresie mogła być spowodowana korzystnymi efektami działania atorwastatyny. Istniało przekonanie, że wpływ statyn na CRP uwidacznia się w ciągu 1–5 lat [8]. Jednak Ridker i wsp. [7] na podstawie badania pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią wykazali, że ceriwastatyna obniżała stęże- 38 nie CRP w ciągu 8 tygodni. W tym samym badaniu stwierdzono, że zwiększanie dawki leku nie wpływało dodatkowo na wartość CRP. Autorzy wykazali, że 4-tygodniowe leczenie atorwastatyną (20 mg/d.) znacząco obniżyło stężenie CRP w osoczu. Udowodniono zatem, że nie wpływała ona pozytywnie na ten parametr nawet już po upływie wspomnianego okresu obserwacji. Ponadto, wnioski autorów przemawiały na korzyść hipotezy, według której leki z grupy statyn obniżają stężenie CRP niezależnie od redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL. Riesen i wsp. [13] badali 155 osób z chorobą wieńcową lub zagrożonych ryzykiem jej rozwoju. Podawali badanym różne dawki atorwastatyny, stwierdzając po upływie miesiąca znaczący spadek stężenia CRP u pacjentów, u których wyjściowe wartości były umiarkowane i wysokie, odpowiednio o 22% i 40%. Zmiany wykazane u chorych z wysokimi wartościami CRP były podobne do wyników otrzymanych przez autorów po 4-tygodniowej terapii atorwastatyną. Powyższe rezultaty mogą mieć duże znaczenie w odniesieniu do wczesnych korzyści klinicznych z leczenia statynami. Riesen i wsp. [13] wykazali, że spadek stężenia CRP był niezależny od zmian stężeń lipidów i lipoprotein. Powyższe wyniki są zgodne z otrzymanymi przez autorów. Niektórzy badacze podają, że nie stwierdza się dalszego obniżania się stężeń CRP w wyniku zwiększania dawki atorwastatyny. Van de Ree i wsp. [14] donieśli o zmniejszeniu się wartości tego parametru u 186 chorych na cukrzycę typu 2 bez choroby wieńcowej, którym podawano atorwastatynę w dawce 10 i 80 mg. Zmniejszenie stężenia CRP o 47%, uzyskane po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg w próbie klinicznej autorów niniejszego artykułu, w badaniu van de Ree stwierdzono po leczeniu dawką 80 mg [14]. Różnica ta mogła wynikać z charakterystyki badanej populacji oraz dużego odsetka przeprowadzonych zabiegów rewaskularyzacji wśród pacjentów poddanych analizie autorów. Wnioski van de Ree dotyczące dawki tego leku i zmian stężenia CRP nie są zgodne z wynikami podobnej próby klinicznej [13]. Według autorów istnieje potrzeba przeprowadzenia badań oceniających wpływ różnych dawek tej statyny na stężenie CRP w podobnych grupach pacjentów, aby można było wyciągnąć wnioski na temat relacji: dawka atorwastatyny-stężenie CRP. Rizos i wsp. [15] donoszą o zmniejszeniu stężenia CRP o 26% po terapii ciprofibratem w ciągu 16 tygodni. Leki z grupy fibratów nie obniżają stężenia cholesterolu frakcji LDL w takim stopniu jak statyny, natomiast silniej od nich zwiększają stężenie cholesterolu frakcji HDL [16]. Wspomniane wyniki przemawiają za słusznością wniosków autorów, zgodnie z którymi korzystny wpływ atorwastatyny na stężenie CRP nie zależał od zmian stężeń frakcji cholesterolu. [email protected] Wpływ atorwastatyny na stężenie białka C-reaktywnego u pacjentów z chorobą wieńcową Konieczne są dalsze badania pozwalające ocenić skuteczność statyn w pierwotnej i wtórnej prewencji u pacjentów z niskim stężeniem cholesterolu, zaś wysokim — stężeniem CRP w osoczu krwi. Wprowadzenie. Podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) uważa się za jeden ze wskaźników niekorzystnego rokowania w chorobie niedokrwiennej serca. Celem niniejszego badania była ocena przeciwzapalnego wpływu atorwastatyny u osób z chorobą wieńcową na podstawie pomiarów stężenia CRP w osoczu. Metody. Po ustaleniu wyjściowych wartości stężeń CRP i frakcji lipidów podzielono chorych na 2 grupy. W grupie A (n = 46) podawano atorwastatynę (20 mg/d.) jako dodatek do klasycznego leczenia przeciwdławicowego (lek b-adrenolityczny, nitrat i kwas acetylosalicylowy). Grupę B (n = 32) poddano rutynowej terapii przeciwdławicowej. Po 4 tygodniach leczenia powtórzono identyczne pomiary. Wyniki. W grupie A stężenie CRP obniżyło się z 20,3 mg/dl (95% CI 9–31,8) do 10,8 mg/dl (95% CI 2,7–18,9) (p < 0,001). W grupie B stężenie CRP zmniejszyło się z 17 mg/dl (95% Cl, 13,1–21) do 12,8 mg/dl (95% Cl, 9,7–15,9) (p < 0,01). Jego spadek w grupie A okazał się większy niż w grupie B (p = 0,003). Wnioski. Atorwastatyna w grupie pacjentów z chorobą wieńcową działa przeciwzapalnie, czego odzwierciedleniem jest obniżone stężenie CRP. Efekt ten nie zależy do zmian stężeń cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL) lub wysokiej gęstości (HDL). Słowa kluczowe: atorwastatyna, choroba wieńcowa, białko C-reaktywne, zapalenie PIŚMIENNICTWO 1. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Hennekens C.H. Inflammation, aspirin and risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 973–979. 2. Ridker P.M., Rifai N., Pfeeffer M.A. i wsp. for the Cholesterol, and Recurrent Events (CARE) Investigators. Inflamma- [email protected] tion, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998; 98: 839–844. 3. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165–2168. 4. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. i wsp. Enhanced inflammatory response in patients with preinfarction unstable angina. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34: 1696–1703. 5. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. i wsp. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr. Med. Res. Opin. 2002; 18: 220–228. 6. Sacks F.M., Ridker P.M. Lipid lowering and beyond: results from the CARE study on lipoproteins and inflammation. Cholesterol and Recurrent Events. Hertz 1999; 24: 51–56. 7. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2001; 103: 1191–1193. 8. Ridker P.M., Rifai N., Pfeeffer M.A., Sacks F.M., Braunwald E. for the Cholesterol, and Recurrent Events (CARE) Investigators. Long-term effect of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999; 100: 230–235. 9. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. i wsp. for the AFCAPS/ /TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS JAMA 1998; 279: 1615–1622. 10. Strandberg T.E., Vanhannen H., Tikkanen M.J. Effect statin on C-reactive protein in patient with coronary artery disease. Lancet 1999; 353: 118–119. 11. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99: 855–860. 12. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. Prognostic value of C-reactive protein and plasma amyloid A protein in severe unstable angina. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 417–424. 13. Riesen W.F., Engler H., Risch M., Korte W., Noseda G. Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein. Eur. Heart J. 2002; 23: 794–799. 14. Van de Ree M.A., Huisman M.V., Princen H.M., Meinders A.E., Kluft C. Strong decrease of high sensitivity C-reactive protein with high dose atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2003; 166: 129–135. 15. Rizos E., Bairaktari E., Ganotakis E. i wsp. Effect of ciprofibrate on lipoproteins, fibrinogen, renal function and hepatic enzymes. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2002; 7: 219–226. 16. Kreisberg R.A. Diabetic dyslipidemia. Am. J. Cardiol. 1998; 82: 67U–73U. 39