Rola kanałów jonowych w leczeniu raka

Rola kanałów jonowych w leczeniu
raka
Kanały jonowe są jednym z czynników determinujących powstawanie i
rozwój nowotworów. Jednak leczenie oparte na wykorzystaniu kanałów
jonowych jest jak dotąd wciąż niewykorzystaną strategią terapii
nowotworowych.
Kanały jonowe – transport jonów z i do komórek
Kanały jonowe są cylindrycznymi białkami integralnie wbudowanymi w błonę
komórkową. Mają zdolność kontrolowanego przepuszczania jonów przez błony
biologiczne stanowiące w normalnych warunkach barierę dla ich przepływu. W
ten sposób białka kanałowe biorą udział między innymi w procesach podziału
komórek, przepływu impulsów nerwowych czy też skurczu mięśni. Kanały jonowe
cechuje różnorodność konformacyjna, mogą bowiem występować w stanie
otwartym, umożliwiającym przepływ jonów, oraz zamkniętym. Otwarcie i
zamknięcie kanału jest zazwyczaj regulowane drogą chemiczną bądź
mechaniczną. W zależności od rodzaju kanału jonowego zmiana konformacji z
zamkniętej na otwartą może nastąpić w wyniku zmiany potencjału błonowego
(kanały napięciowo zależne), naprężenia błony (kanały aktywowane naprężeniem
błony) lub też związaniu liganda bądź innego rodzaju aktywatora.
Kanały jonowe a powstawanie i rozwój nowotworów
Kanały jonowe są jednym z czynników determinujących powstawanie i rozwój
nowotworów. Może być to związane ze zmienionym poziomem ekspresji jak
również z profilem aktywności kanałów jonowych w zmutowanych komórkach.
Wpływ napięciowo zależnych kanałów potasowych na wczesne stadia rozwoju
raka potwierdzają wyniki badań świadczące o nadekspresji tych białek
kanałowych w komórkach wystawionych na działanie substancji karcynogennych.
Dowiedziono, że w przypadku raka piersi, prostaty oraz czerniaka napięciowo
zależne oraz wapniowo zależne kanały potasowe wpływają na proliferację
komórek nowotworowych poprzez regulację potencjału błonowego. Pośrednio
wywołuje to zmiany w transporcie jonów wapniowych, co niesie za sobą
konsekwencje w postaci zmienionej fizjologii takich komórek.
Napięciowo zależne kanały potasowe biorą również udział w regulacji
przeżywalności oraz migracji komórek nowotworowych. Jednak mechanizm, za
pośrednictwem którego się to dzieje jest zupełnie odmienny od wspomnianego
wcześniej. Kanały potasowe napięciowo zależne mogą bowiem wchodzić w
interakcje z podjednostką β1 receptorów integrynowych, odpowiedzialnych za
właściwości adhezyjne. Powstały makromolekularny kompleks bierze udział w
regulacji niektórych wewnątrzkomórkowych kaskad sygnałowych.
Zaobserwowano również podwyższoną ekspresję napięciowo zależnych kanałów
sodowych w przypadku wielu typów nowotworów, włączając nowotwory piersi,
prostaty, płuc, raka szyjki macicy oraz białaczkę. W tym przypadku, mechanizmy
za pośrednictwem których kanały sodowe regulują niektóre procesy
wewnątrzkomórkowe są mniej poznane. Wiadomo jednak, że nadekspresja tych
białek prowadzi do zwiększonej inwazyjności komórek rakowych jak również
zmiany właściwości adhezyjnych.
Kanały jonowe aktywowane ligandem, takie jak acetylocholinergiczny receptor
nikotynowy, biorą udział w regulacji nie tylko proliferacji komórek
nowotworowych ale również procesów apoptozy i angiogenezy nowotworowej w
przypadku niektórych typów nowotworów, zwłaszcza raka płuc. Wyjaśniałoby to
częściowo zwiększone ryzyko zachorowań na raka płuc u palaczy. Aktywacja
acetylocholinergicznego receptora nikotynowego stymuluje transport jonów
wapniowych do wnętrza komórki co powoduje wydzielanie czynników wzrostu
oraz innych cząsteczek sygnałowych. Efektem jest zwiększenie proliferacji,
zahamowanie apoptozy i stymulacja angiogenezy.
Regulacja niektórych cech fizjologicznch komórek nowotworowych za
pośrednictwem kanałów jonowych jest ciągle w toku badań, jednocześnie istnieją
już niezaprzeczalne dowody na istnienie takich zależności. O kanałach jonowych
wiadomo jest już bardzo dużo, wiemy na przykład w jaki sposób różne substancje
wpływają na blokowanie działania tych białek. Bezpośredni efekt może być
wywołany za pomocą zablokowania poru stanowiącego drogę transportu jonów
lub też blokując miejsce wiązania aktywującego. W sposób pośredni natomiast
może dojść do zmiany konformacji białka kanałowego z otwartej na zamkniętą
wywołanej oddziaływaniem allosterycznym danej substancji, to jest wiążąc białko
kanałowe w miejscu innym niż miejsce wiążące ligand.
Kierunki w terapiach nowotworowych – leki skierowane przeciwko
kanałom jonowym
W związku z powyższym jedną z możliwości terapii nowotworowych jest
podawanie leków które wpływają na obniżenie aktywności białek kanałowych.
Dowiedziono, iż stosowanie tzw. blokerów kanałów jonowych hamuje wzrost
niektórych form raka, co otworzyło nowy kierunek badań farmaceutycznych.
Wspomniane blokery to substancje, które mają zdolność wiązania kanałów
jonowych, wykluczając przy tym możliwość transportu jonów z ich udziałem.
Blokery mają tą przewagę, iż wiążą się z błonowym kanałem jonowym na zewnątrz
komórki bez konieczności penetracji w jej głąb. Jednak nie łatwo jest
zaprojektować lek, który z jednej strony skutecznie i specyficznie zahamuje
działanie określonego kanału jonowego, w celu zniszczenia docelowej populacji
komórek, bez toksycznych efektów ubocznych. Te ostatnie dotykają zdrowych
komórek, które wyposażone są w taki sam typ kanału jonowego jak komórki
nowotworowe. Szansą na ominięcie tego problemu jest skupienie się na różnicach
pomiędzy poszczególnymi tkankami oraz projektowanie leków głęboko
specyficznych. Można to osiągnąć poprzez preferowaie określonych stanów
konformacyjnych (aranżacji przestrzennej) kanałów jonowych. Jak wspomniano
powyżej, kanały jonowe mogą występować w stanie otwartym bądź zamkniętym.
Przyjmując, że różne rodzaje komórek wykazują odmienny potencjał błonowy,
będą one wyposażone w napięciowo zależne kanały jonowe w różnych proporcjach
możliwych stanów konformacyjnych. Lek specyficzny względem jednej z
konformacji nie wchodzi w interakcje z tym samym białkiem o innej strukturze
przestrzennej. W ten sposób możliwe staje się pomijanie, w większym lub
mniejszym stopniu, komórek zdrowych tkanek.
Aby to osiągnąć konieczne jest dokładne zrozumienie poszczególnych
mechanizmów działania potencjalnych leków. Umożliwiają to nowoczesne metody
badawcze takie jak technika patch-clamp, która pozwala wykonywać pomiary na
pojedynczych kanałach. Ogromne znaczenie mają też techniki determinacji
struktury przestrzennej białek błonowych.
Niemniej jednak leczenie oparte na wykorzystaniu kanałów jonowych jest jak
dotąd wciąż niewykorzystaną strategią terapii nowotworowych. Miejmy nadzieję,
że rozwój zautomatyzowanych technik w dziedzinie elektrofizjologii przyspieszy
dokonania w tej dziedzinie.
Agnieszka Gołąb
Kanał jonowy
Data publikacji: 25.10.2011r.