przeglad_seks_16 - Przegląd Seksuologiczny

WARDENAFIL
– doÊwiadczenie kliniczne
dr Tadeusz Lietz
Streszczenie
Na tle doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) wardenafil wyró˝nia si´ korzystnym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Cechuje go bardzo wysokie powinowactwo do enzymu docelowego oraz
wysoka selektywnoÊç wzgl´dem PDE-5. Doskona∏a skutecznoÊç wardenafilu zosta∏a wykazana w licznych
badaniach klinicznych, w tym, w badaniach z udzia∏em pacjentów z zaburzeniami erekcji, trudnymi do
leczenia (z cukrzycà lub po prostatektomii). Wysokie powinowactwo wardenafilu do PDE-5, jak równie˝
jego wczesne wch∏anianie z przewodu pokarmowego, mogà t∏umaczyç szybkie dzia∏anie tego inhibitora,
obserwowane u niektórych chorych, ju˝ po kilkunastu minutach od za˝ycia. Wyniki badania PROVEN
wskazujà, ˝e ró˝nice farmakologiczne pomi´dzy wardenafilem i syldenafilem mogà mieç wp∏yw na ich
skutecznoÊç klinicznà. W badaniu tym wykazano, ˝e u pacjentów z zaburzeniami erekcji i brakiem odpowiedzi
na leczenie syldenafilem w wywiadzie, w∏àczenie wardenafilu prowadzi do znaczàcej poprawy w zakresie
licznych parametrów oceny funkcji erekcyjnej. Wyniki badania PROVEN wskazujà, ˝e farmakologiczne
ró˝nice pomi´dzy wardenafilem i syldenafilem mogà mieç znaczenie kliniczne.
S∏owa kluczowe
wardenafil, sildenafil, doustne innhibitory fosfodiesterazy 5, zaburzenia erekcji
THE CLINICAL EXPERIENCE WITH VARDENAFIL
Summary
Vardenafil is an oral phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitor with a very good pharmacodynamic and
pharmacokinetic profile. It has the strongest affinity for its target enzyme in comparison to other PDE-5
inhibitors and it is also very selective towards PDE-5. The excellent efficacy of vardenafil in the treatment
of erectile dysfunction has been shown in many clinical trials, including difficult-to-treat patients (with
diabetes and after prostatectomy). High affinity for PDE-5 as well as quick absorption from the gastrointestinal tract may account for the very fast onset of action of vardenafil which in some patients occurs even
10-11 min after taking the drug. The results of the PROVEN study show that vardenafil markedly improves
erectile function in patients with retrospectively established non-responsiveness to sildenafil. This suggests
that pharmacologic differences between vardenafil and sildenafil may have clinical significance.
Key words
vardenafil, sildenafil, oral phosphodiesterase 5 inhibitors, erectile dysfunction
PRACA RECENZOWANA
dr Tadeusz Lietz
Bayer Schering Pharma
Dzia∏ Medyczny
02-326 Warszawa
Al. Jerozolimskie 158
22
Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16
Wst´p
Zaburzenia erekcji (ED – erectile dysfunction), definiuje si´ jako niezdolnoÊç
do osiàgni´cia i/lub utrzymania wzwodu
pràcia, umo˝liwiajàcego odbycie satysfakcjonujacego wspó∏˝ycia p∏ciowego. Zaburzenia erekcji, ich diagnozowanie i leczenie
stanowià prawdziwe wyzwanie dla wspó∏czesnej medycyny, zw∏aszcza, ˝e jak si´
okaza∏o, ED jest cz´stym stanem klinicznym
i dotyczy ponad 150 milionów m´˝czyzn
na Êwiecie.
Wprowadzenie na rynek w 1998 r. syldenafilu, leku z grupy inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5), zrewolucjonizowa∏o leczenie
ED, zapoczàtkowujàc jednoczeÊnie poszukiwania nowych substancji z tej grupy terapeutycznej. Mechanizm dzia∏ania inhibitorów PDE-5 polega na zwi´kszaniu st´˝enia
cyklicznego monofosforanu guanozyny
(cGMP) w komórkach mi´Êni g∏adkich t´tnic
jamistych, co prowadzi do zahamowania nap∏ywu jonów wapnia ze Êrodowiska zewnàtrzkomórkowego i w rezultacie – do rozkurczu miocytów i zwi´kszenia nap∏ywu krwi
do cia∏ jamistych pràcia.
W ostatnich miesiàcach na rynku Êwiatowym pojawi∏y si´ nowe leki dla pacjentów
z zaburzeniami wzwodu – wardenafil i tadalafil. Badania nad nowymi inhibitorami
PDE-5 od poczàtku mia∏y na celu m.in. znalezienie czàsteczek o lepszym profilu farmakodynamicznym i farmakokinetycznym.
Celem poszukiwaƒ sta∏o si´ m.in. uzyskanie
leku o wysokim powinowactwie do enzymu
docelowego i jednoczeÊnie odznaczajàcego si´ wysokà selektywnoÊcià wzgl´dem
PDE-5, tzn. w niewielkim stopniu hamujàcego inne izoenzymy PDE. Cechy te w znacznym stopniu decydujà o skutecznoÊci oraz
bezpieczeƒstwie leczenia doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy 5. Dzia∏anie leków
z tej grupy polega na tym samym mechanizmie i dlatego ró˝nice mi´dzy nimi dotyczà
g∏ównie parametrów farmakodynamicznych
i farmakokinetycznych.
na podstawie wartoÊci IC 50% – st´˝enia, inhibitora, przy którym obserwuje si´ spadek
aktywnoÊci enzymu o 50% (tab. 1). Wardenafil cechuje tak˝e wysoka selektywnoÊç
wobec tego izoenzymu PDE (tab. 2). SelektywnoÊç inhibitora wobec enzymu wartoÊcià
wzgl´dnà. W przypadku inhibitorów PDE-5,
odzwierciedlaç jà mo˝e stosunek IC 50%
PDE X / IC 50% PDE-5, gdzie X oznacza numer rodziny, z której pochodzi izoenzym odniesienia (np. PDE-6). Im wy˝szà wartoÊç
ma ten stosunek, tym selektywnoÊç inhibitora wobec PDE-5 jest wy˝sza. Jak widaç
z danych zamieszczonych w tabeli 2, wardenafil odznacza si´ wysokà selektywnoÊcià
wzgl´dem PDE-5 w odniesieniu do PDE-6
i PDE-11. Znaczàco s∏abiej ni˝ syldenafil hamuje PDE-6 oraz odznacza si´ wyraênie
mniejszym powinowactwem do PDE-11 ni˝
tadalafil. PDE-6 wyst´puje w du˝ym st´˝eniu
w siatkówce oka i uczestniczy w widzeniu
barwnym. PDE-11 wykryto m.in. w mi´Êniach szkieletowych, sterczu i jàdrach, jednak jej rola biologiczna jest jeszcze s∏abo
znana.
Tabela 1.
WartoÊci IC 50% dla PDE-5 wardenafilu, tadalafilu i sildenafilu [1, 2].
Inhibitor PDE-5
IC 50% PDE-5 (µmol/l)*
wardenafil
0,00014
tadalafil
0,00674
sildenafil
0,00350
* IC50% – st´˝enie inhibitora przy którym obserwuje si´ spadek aktywnoÊci enzymu o 50%
Tabela 2.
SelektywnoÊç inhibitorów PDE-5 [1, 2].
IC 50% PDEX / IC 50% PDE-5
Wardenafil
– w∏aÊciwoÊci farmakologiczne
PDEX
Syldenafil
Wardenafil
Tadalafil
PDE-5
1
1
1
W porównaniu z innymi inhibitorami
PDE-5, wardenafil odznacza si´ najwy˝szym
powinowactwem do PDE-5, okreÊlonym
PDE-6
11
25
187
PDE-11
780
1160
5
Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16
23
Tak˝e wyniki badaƒ farmakokinetycznych wskazujà na istotne ró˝nice pomi´dzy
poszczególnymi inhibitorami PDE-5. Jak widaç z danych przedstawionych w tabeli 3, leki te ró˝nià si´ w zakresie wartoÊci st´˝enia
maksymalnego, czasu pó∏trwania, a tak˝e
czasu, po którym osiàgane jest ich maksymalne st´˝enie w surowicy.
W Êwietle faktu, ˝e inhibitory PDE-5 sà
w wi´kszoÊci zalecane m´˝czyznom z innymi wspó∏istniejàcymi schorzeniami, wÊród
których du˝à grup´ stanowià pacjenci
z chorobami uk∏adu sercowo-naczyniowego, znaczenia nabierajà w∏aÊciwoÊci farmakologiczne, na które w codziennej praktyce
nie zwraca∏o si´ dotàd szczególnej uwagi.
Z punktu widzenia bezpieczeƒstwa leczenia,
kluczowe znaczenie ma okres po∏owicznej
eliminacji mówiàcy poÊrednio o tym, jak d∏ugo lek, w postaci czynnej, znajduje si´
w uk∏adzie krà˝enia. Obecne na rynku inhibitory PDE-5 zasadniczo ró˝nià si´ w tym
zakresie. Czas pó∏trwania leku we krwi powinien byç rozwa˝ony przy wyborze odpowiedniego preparatu, zw∏aszcza w sytuacji
chorego ze stabilnà chorobà wiencowà.
W takim przypadku bezpieczniejsze wydajà
si´ preparaty o krótszym okresie pó∏trwania,
pozostawiajàce mo˝liwoÊç (po zachowaniu
krótszego odst´pu czasowego) w∏àczenia
nitratów w przypadku zaostrzenia choroby
wieƒcowej (wystàpienia bólu wieƒcowego).
Tabela 3.
Parametry farmakokinetyczne inhibitorów PDE-5 [3].
Parametr
Syldenafil
Wardenafil
Tadalafil
(100 mg)
(20 mg)
(20 mg)
C max (ng/ml)
327
378
21
T max (h)
1,16
0,66
2,0
T 1/2 (h)
3,82
3,94
17,5
AUC (ng/h/ml)
1963
275
8064
C max – maksymalne st´˝enie leku w surowicy.
T max – czas potrzebny do osiàgni´cia maksymalnego st´˝enia leku w surowicy.
T 1/2 – czas po∏owicznej eliminacji leku.
AUC – powierzchnia pod krzywà obrazujàcà zmiany st´˝enia leku w surowicy w czasie.
24
Wardenafil
– doÊwiadczenie kliniczne
Wardenafil, inhibitor PDE-5 o bardzo dobrze udokumentowanej skutecznoÊci i bezpieczeƒstwie stosowania, zarejestrowanym
w dawkach 5, 10 i 20 mg. Wykazano wysokà skutecznoÊç wardenafilu w tzw populacjach trudnych do leczenia, jak chorzy
na cukrzyc´ typu 2 [4] i chorzy po zabiegu
prostatektomii [5]. Wardenafil by∏ tak˝e skuteczny i bezpieczny w d∏ugotrwa∏ej, dwuletniej terapii [6], a wysoki odsetek (75%) pacjentów stwierdza jego skuteczne dzia∏anie
ju˝ po pierwszej próbie za˝ycia [7]. W jednym z badaƒ wykazano, ˝e u oko∏o 1/3 pacjentów, wardenafil istotnie poprawia jakoÊç
erekcji ju˝ po ok. 15 min. od za˝ycia [8].
Z kolei w badaniu ONTIME popraw´ funkcji
erekcyjnej zanotowano ju˝ po 10–11 minutach od podania wardenafilu [9]. Wyniki retrospektywnego badania wskazujà, ˝e poprawa erekcji mo˝e utrzymywaç si´ nawet
do 8 godzin – od momentu za˝ycia wardenafilu [10].
Wydaje si´, ˝e wardenafil jako lek o potwierdzonej skutecznoÊci, ju˝ po pierwszym
za˝yciu, jak równie˝ o udokumentowanej
skutecznoÊci i bezpieczeƒstwie d∏ugotrwa∏ego stosowania, mo˝e spe∏niç oczekiwania
wi´kszoÊci pacjentów z ED. Znalaz∏o to potwierdzenie w wynikach dwóch, wielooÊrodkowych, krzy˝owych randomizowanych,
badaniach porównawcznych, przedstawionych na VI Kongresie Europejskiego Towarzystwa Medycyny Seksualnej [11]. Badania
mia∏y na celu okreÊlenie preferencji wobec
danego inhibitora PDE-5 u 211 m´˝czyzn
leczonych 10 mg wardenafilu lub 50 mg
syldenafilu (1 badanie; n=211) lub maksymalnymi dawkami syldenafilu, tadalafilu lub
wardenafilu (2 badanie; n=237). Wykazano
w nich wysokà skutecznoÊç wszystkich inhibitorów PDE-5. Wardenafil w dawce 10 mg
preferowany by∏ przez prawie 50% pacjentów. 86,4% pacjentów stosujàcych inhibitor
PDE-5 w po∏owie maksymalnej dawki, wola∏o wardenafil ze wzgl´du na ∏atwoÊç uzyskania erekcji (tadalafil 47,0%; syldenafil 75%),
a 90,1% ze wzgl´du na twardoÊç uzyskanej
erekcji (tadalafil 77,7%; syldenafil 75,0%).
Podobne zale˝noÊci uzyskano w badaniu
z zastosowaniem maksymalnych dawek
inhibitorów PDE-5.
Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16
Badanie PROVEN (Patient Response with
Vardenafil in Sildenafil Non-responders) [12]
wype∏nia bardzo powa˝nà luk´ na „rynku”
badaƒ dotyczàcych skutecznoÊci inhibitorów PDE-5. Jego celem by∏o bowiem okreÊlenie skutecznoÊci wardenafilu u pacjentów
nieodpowiadajàcych na leczenie syldenafilem, nawet gdy stosowano go w dawce
maksymalnej (100 mg). PROVEN jest wi´c
badaniem, w którym nieskuteczny inhibitor
PDE-5 zastàpiono innym lekiem z tej tej
samej grupy terapeutycznej.
Badanie PROVEN odpowiada na wa˝ne
pytanie: Czy brak skutecznoÊci jednego inhibitora PDE-5 oznacza automatycznie niewra˝liwoÊç na inny lek z tej grupy?, a zatem,
Czy obecnoÊç kilku inhibitorów PDE-5
na rynku rzeczywiÊcie poprawia sytuacj´ pacjenta i lekarza, dajàc im mo˝liwoÊç wyboru
najskuteczniejszej opcji terapeutycznej? JeÊli pomi´dzy wardenafilem i syldenafilem istniejà zasadnicze ró˝nice w zakresie parametrów farmakodynamicznych (powinowactwo
do enzymu) i farmakokinetycznych (metabolizm, penetracja do tkanki docelowej,
szybkoÊç dzia∏ania), wówczas odpowiedê
na to pytanie powinna byç twierdzàca.
Celem pierwszorz´dowym badania PROVEN by∏o sprawdzenie, czy 12-tygodniowe
leczenie wardenafilem (5–20 mg) wykazuje
wy˝szà skutecznoÊç ni˝ placebo u 463 pacjentów z ED o zró˝nicowanej etiologii, ze
stwierdzonym w wywiadzie brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem. Celem
drugorz´dowym by∏o okreÊlenie stopnia tolerancji leczenia wardenafilem. W badaniu
dominowali pacjenci z ci´˝kà (54%) i umiarkowanà (36%) postacià ED. Istotnà cechà
badania PROVEN jest stosowanie elastycznego dawkowania wardenafilu, co przybli˝a
to badanie do warunków panujàcych w zwyk∏ym systemie opieki zdrowotnej.
Brak odpowiedzi na syldenafil zdefiniowano w sposób retrospektywny na podstawie nast´pujàcych szeÊciu kryteriów:
● podj´cie co najmniej 6 prób odbycia
stosunku p∏ciowego podczas leczenia
syldenafilem,
● zg∏oszenie niepowodzenia odbycia
stosunku podczas co najmniej 4 z 6
ostatnich prób,
● zg∏oszone niepowodzenie podczas
ostatniej próby odbycia stosunku
p∏ciowego z zastosowaniem sildenafilu,
● co najmniej jednokrotna próba zastosowania syldenafilu w maksymalnej
dawce (100 mg) i co najmniej jednokrotne zg∏oszone niepowodzenie odbycia stosunku z u˝yciem takiej dawki
leku,
● przerwanie leczenia syldenafilem z powodu braku jego skutecznoÊci,
● brak odpowiedzi na leczenie syldenafilem w opinii g∏ównego badcza.
Pacjenci w∏àczeni do badania PROVEN
musieli spe∏niaç wszystkie powy˝sze kryteria.
Leczenie wardenafilem spowodowa∏o
znamiennà popraw´ we wszystkich przyj´tych kryteriach oceny skutecznoÊci: GAQ,
SEP-2, SEP-3 oraz punktacji w obr´bie domeny erekcyjnej IIEF.
W badaniach klinicznych dotyczàcych leczenia ED za pomocà inhibitorów PDE-5
przyjmuje si´ nast´pujàce kryteria oceny
skutecznoÊci terapii:
1. Punktacja w „domenie erekcyjnej”
Mi´dzynarodowego Indeksu Funkcji
Erekcyjnej (IIEF). Sà to pytania nr 1–5
(0–5 pkt) oraz pytanie nr 15, punktowane w skali 1–5 pkt.
● Jak cz´sto by∏eÊ w stanie uzyskaç
erekcj´ w trakcie aktywnoÊci seksualnej? Gdy dochodzi∏o do erekcji w wyniku pobudzenia seksualnego, jak cz´sto uzyskiwa∏eÊ erekcj´ wystarczajàcà
do penetracji?
● Gdy mia∏eÊ erekcj´ wywo∏anà stymulacjà seksualnà, jak cz´sto umo˝liwia∏a ci
ona skutecznà penetracj´ partnerki?
● Gdy podejmowa∏eÊ prób´ odbycia stosunku, jak cz´sto by∏eÊ w stanie dokonaç skutecznej penetracji swojej
partnerki?
● Jak cz´sto podczas stosunku p∏ciowego by∏eÊ w stanie utrzymaç erekcj´ wystarczajàcà do penetracji partnerki?
● Z jakà trudnoÊcià utrzymywa∏eÊ erekcj´
wystarczajàcà do penetracji partnerki
podczas stosunku p∏ciowego?
● Z jakà pewnoÊcià stwierdzi∏byÊ, ˝e
jesteÊ w stanie uzyskaç i utrzymaç
erekcj´?
Maksymalna liczba punktów w domenie
erekcyjnej IIEF wynosi 30.
Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16
25
2. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie SEP-2
z dzienniczka pacjenta: „Czy uzyska∏eÊ
erekcj´ wystarczajàcà do skutecznej
pentetracji twojego partnera”?
3. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie SEP-3
z dzienniczka pacjenta: „Czy wzwód trwa∏
wystaczajàco d∏ugo, by mo˝na by∏o odbyç udany stosunek p∏ciowy?”
4. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie dotyczàce
ogólnej satysfakcji z podj´tego leczenia
(GAQ: global assessment question):
„Czy stosowane leczenie wp∏yn´∏o na popraw´ jakoÊci erekcji?”.
PiÊmiennictwo
1. Gbekor J. i in. (2002) Eur. Urol. Supplements. 1, 63.
2. De Tejada i in. (2001) Int. J. Impotence Res. 13, 282-289.
3. Pryor J.P. (2002) Sex Relationship Ther. 17, 289-400.
4. Goldstein K. i in. (2003) Diabetes Care. 26, 777-783.
5. Brock G. i in. (2003) J. Urol. 170, 1278-1283.
6. Stief C. i in. (2003) Progr. Urol. 13 (3 suppl. 2), 31.
7. Valiquette L. i in. (2002) Int. J. Impotence Res. 14 (suppl. 3), 588.
8. Padma-Nathan H. i in. (2002) Int. Consult. Erect Sex. Dysfunct. Meet.
Pary˝.
9. Montorsi F. i in. (2004) J. Sex. Med. 1, 168-178.
10. Porst H. i in. (2006) Eur. Urol. 50. 1086-1094.
11. Sommer F. i in. (2003) VI Congr. Euro. Soc. Sex. Med. Istambul.
12. Carson C. i in. (2004) BJU Int. 94, 1301-1309.
W badaniu PROVEN, po 12 tygodniach
leczenia wardenafilem:
● punktacja w domenie erekcyjnej IIEF
wynosi∏a 17,7 i 10,7; odpowiednio
w grupie leczonej aktywnie i w grupie
placebo,
● uzyskano 65,2% pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-2 (placebo:
33,1%),
● uzyskano 50,8% pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-3 (placebo:
19,9%)
● w kategorii GAQ stwierdzono 61,6%
pozytywnych odpowiedzi (placebo:
15%).
Wszystkie obserwowane ró˝nice by∏y
znamienne statystycznie (p<0,001).
Wyniki badania PROVEN wskazujà
na wysokà skutecznoÊç wardenafilu w leczeniu ci´˝kiej postaci ED oraz dowodzà, ˝e
u pacjentów z ED brak odpowiedzi na leczenie syldenafilem nie przekreÊla szans
na skuteczne leczenie wardenafilem. W∏àczenie wardenafilu mo˝e byç zatem alternatywnym rozwiàzaniem w grupie chorych nieskutecznie leczonych sildenafilem. ◗
Sprostowanie
W ostatnim, 15 numerze Przeglàdu Seksuologicznego, b∏´dnie podaliÊmy nazwisko jednej
z autorek artyku∏u pt. Wybrane cechy osobowoÊci a seksualnoÊç. Badania w∏asne.
Bardzo przepraszamy Panià mgr Mart´ Rawiƒskà, za b∏´dne wydrukowanie
nazwiska, które znajduje si´ na naszej ok∏adce, spisie treÊci, a tak˝e na stronie 5 wydania.
Redakcja
26
Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16