Kosmos

Tom 46,
Numer 1
Strony
Kosmos
PROBLEMY NAUKBIÓ LO G ICZNYCH _____________Polskie T ow arzystw o
1997
(234)
81-85
Przyrodników im. Kopernika
Panu Profesorowi Lechowi Wojtczakowi z podziękowaniem za wielo­
letnią cierpliwość i wyrozumiałość
A dam Szew czyk
Instytut Biologii Doświadczalnej im M. Nenckiego PAN
Pasteura 3, 02-093 Warszawa
CUKRZYCA I NADCIŚNIENIE TĘTNICZE A MITOCHONDRIA
WSTĘP
Od kilkunastu lat skutecznie stosuje się w
leczeniu cukrzycy typu II niektóre pochodne
sulfomoczników (H e n q u i n 1992). Terapeutycz­
ny efekt tych substancji polega głównie na zwię­
kszeniu wydzielania insuliny z komórek wyse­
pek Langerhansa trzustki (M e l a n d e r i współ­
aut. 1989). Molekularny opis tego zjawiska zo­
stał zaproponowany w ostatnich latach. Uważa
się, że pochodne sulfomocznika, takie jak: glibenklamid, glipizyd czy tolbutamid wiążą się z
białkiem umiejscowionym w błonie plazmatycznej (receptorem sulfomoczników) (A s h c r o f t i
A s h c r o f t 1992, S z e w c z y k i współaut. 1993b)
powodując zahamowanie aktywności kanału
potasowego regulowanego przez ATP (kanał
K a t p ) (L a z d u n s k i 1994). Wiadomo również, że
receptor sulfomoczników nie tworzy kanału w
błonie plazmatycznej, dopiero jego kompleks z
kanałem potasowym tworzy funkcjonalny ka­
nał K a t p , wrażliwy na ATP oraz pochodne sul­
fomocznika (A g u i l a r - B r y a n i współaut. 1995,
INAGAKI i współaut. 1995). Zahamowanie aktyw­
ności kanału K a t p przez pochodne sulfomocz­
nika powoduje depolaryzację błony komórkowej
do około -30 mV oraz aktywację kanałów wa­
pniowych zależnych od potencjału błonowego.
Napływ jonów Ca2+ do wnętrza komórki uru­
chamia sekwencję procesów prowadzących do
wydzielenia insuliny z komórki (3 w procesie
egzocytozy.
Inną klasą substancji, które oddziałują z
kanałami K a t p błony plazmatycznej są aktywa­
tory kanałów potasowych (ang. potassium
channel openers) (E d w a r d s i W e s t o n 1990).
Substancje te aktywują kanały K a t p między
innymi w mięśniach gładkich. Stąd próby za­
stosowania aktywatorów kanałów potasowych
w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Innym przy­
kładem zastosowania aktywatorów kanałów po­
tasowych jest terapia astmy. Jedną z cech ast­
my jest nadreaktywność oskrzeli objawiająca
się między innymi reakcją skurczową mięśni
gładkich w odpowiedzi na bodziec, który u osób
zdrowych nie wywołuje takiej reakcji. W lecze­
niu chorych na astmę próbuje sie zastosować
substancje aktywujące kanały potasowe (po­
chodne benzopiranu, cytoguanidyny i tetrahydrotiopiranu) ponieważ zmniejszają one na­
pływ jonów Ca2+ do wnętrza komórki, prowa­
dząc do relaksacji mięśnia gładkiego.
Kanały K a t p błony plazmatycznej stanowią
swoisty sensor cytoplazmatycznego ATP, to zna­
czy ATP jest jednocześnie ligandem rozpozna­
wanym przez kanał K a t p oraz aktywność tego
kanału zależy od stężenia ATP w cytosolu. W ten
sposób łączą one stan energetyczny komórki z
wielkością potencjału błonowego. Zmiany po­
tencjału błonowego generują odpowiedź komór­
ki polegającą na egzocytozie insuliny lub rela­
ksacji komórki mięśniowej. Stąd pogląd, że ATP
jest wewnątrzkomórkowym przekaźnikiem in­
formacji (S z e w c z y k 1995).
Ostatnie lata przyniosły szereg informacji
potwierdzających istnienie kanału specyficzne­
go dla jonów potasowych w wewnętrznej błonie
mitochondrialnej (S z e w c z y k i współaut. 1993c,
S z e w c z y k i współaut. 1996a, G a r l i d 1996).
Pierwsze doniesienie, identyfikujące to białko w
wewnętrznej błonie mitochondriów z wątroby
szczura stwierdzało, że aktywność kanału jest
hamowana nie tylko przez ATP, ale również
przez pochodną sulfomocznika — glibenklamid
Praca finansowane przez Komitet Badań Naukowych. Numer projektu badawczego nr 6 P 203 003 04.
82
A dam S ze w czyk
(I n o u e i współaut. 1991). Te właściwości, to
znaczy specyficzność dla jonów potasowych,
wrażliwość na ATP i pochodną sulfomocznika
sugeruje, że kanał mitochondrialny (m ito K A T P )
należy do klasy kanałów K a t p opisanych wcześ­
niej w błonach plazmatycznych wielu różnych
komórek (S z e w c z y k i W o j t c z a k 1994). Obe­
cność wrażliwego na glibenklamid transportu
potasu wykazano również w mitochondriach z
serca (P a u c e k i współaut. 1992) oraz drożdży
(M a n o n i G u e r i n 1993).
W niniejszej pracy zostaną omówione od­
działywania mitochondriów z inhibitorami oraz
aktywatorami kanałów potasowych, przedsta­
wione zostaną podstawowe właściwości i fun­
kcje kanałów m itoK A T P - Tytułowy związek mito­
chondriów z cukrzycą oraz nadciśnieniem tętnicznym zostanie tutaj przedstawiony w kon­
tekście oddziaływań substancji stosowanych w
leczeniu tych schorzeń z mitochondriami. Tera­
peutyczny efekt tych substancji prawdopodob­
nie nie jest bezpośrednio związany z mitochon­
driami, natomiast na pewno wpływ pochod­
nych sulfomocznika oraz aktywatorów kanałów
potasowych na mitochondria może mieć dra­
matyczny skutek w przypadku, gdy zaniedba
się oddziaływania tych substancji z mitochon­
driami.
POCHODNE SULFOMOCZNIKA I MITOCHONDRIA
Uznaje się, że sulfomoczniki stanowią spe­
cyficzne inhibitory kanałów K a t p błony plazmatycznej (A s h c r o f t i A s h c r o f t 1992). Stanowią
one również inhibitory kanałów K a t p opisanych
w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (S z e w ­
c z y k i współaut. 1996a). Należy pamiętać, że
pochodne sulfomocznika oddziałują z recepto­
rem błony plazmatycznej z wysokim powino­
wactwem — wystarczą nanomolowe stężenia
glibenklamidu aby obserwować zmiany aktyw­
ności kanałowej. Natomiast z mitochondriami
pochodne sulfomocznika oddziałują w mikromolowym zakresie stężeń (S z e w c z y k i współaut.
1996c). Oznacza to, że zastosowanie pochod­
nych sulfomocznika wobec mitochondriów mo­
że powodować niekiedy oddziaływania uboczne,
to znaczy nie związane bezpośrednio ze zmiana­
mi aktywności kanału mitoKATP- Oddziaływanie
pochodnych sulfomocznika oraz innych inhibi­
torów kanałów potasowych z mitochondriami
można podsumować następująco:
a. Pochodne sulfomocznika (np. glibenkla­
mid) hamują aktywność m itoK A T P — Stwierdzono, że po rekonstytucji mito­
KATP do sztucznych błon lipidowych glibenkla­
mid hamuje aktywność kanału w nanomolowym zakresie stężeń, oddziaływanie glibenkla­
midu jest modulowane przez jony magnezowe
(P a u c e k i współaut. 1992).
b. Efekt pochodnych sulfomocznika na uniport potasowy, sodowy i wapniowy.
— Glibenklamid oraz inne pochodne sul­
fomocznika hamują, w mikromolowym zakresie
stężeń, elektrogenny transport potasu (uniport
potasowy) do mitochondriów wątroby szczura
(B e l y a e v a i współaut. 1993, S z e w c z y k i współ­
aut. 1994, 1996b, 1996c). W podobnym zakre­
sie stężeń glibenklamid hamuje również mito­
chondrialny uniport sodowy oraz uniport wa­
pniowy (S z e w c z y k i współaut. 1996c).
c. Oddziaływanie glibenklamidu z wewnę­
trzną błoną mitochondrialną.
— Stosując radioaktywną pochodną gliben­
klamidu ([3 H]-glibenklamid) stwierdzono obe­
cność w wewnętrznej błonie mitochondrialnej
specyficznego miejsca wiążącego pochodne sul­
fomocznika: receptor pochodnych sulfomoczni­
ka (S z e w c z y k i współaut. 1996c).
— Mitochondrialny receptor pochodnych
sulfomocznika zawiera grupy tiolowe reagujące
z mersalylem, N-etylomaleimidem: modyfikacja
tych grup powoduje zmniejszenie liczby miejsc
wiążących [3H]-glibenklamid w wewnętrznej
błonie mitochondrialnej.
— Wiązanie [3 H]-glibenklamidu do błon mitochondrialnych jest hamowane przez ATP i
ADP. Ta obserwacja sugeruje, że receptor po­
chodnych sulfomocznika posiada miejsce wią­
żące nukleotydy adeninowe.
i n r
— Znakowanie przez fotoaktywację [ J]-glibenklamidu mitochondrialnego receptora
pochodnych sulfomocznika sugeruje, że masa
cząsteczkowa tego białka wynosi około 28 kDa.
d. Oddziaływanie innych inhibitorów kana­
łów z mitochondriami.
— Pochodna guanidyny U-37883A (inhibi­
tor kanału K a t p z błony plazmatycznej mięśni
gładkich) (G u i l l e m a r e i współaut. 1994)) ha­
muje aktywność uniportu potasowego ale jed ­
nocześnie nie wpływa na aktywność uniportu
sodowego i wapniowego (S z e w c z y k i współaut.
1995a). Należy jednak pamiętać, że nie wszy­
stkie inhibitory kanału m ito K A T P oddziałują z
kanałem K a t p błony plazmatycznej (S z e w c z y k i
współaut. 1992, 1996b).
Opisane powyżej obserwacje doświadczal­
ne pozwalają zaproponować następujący mo­
del oddziaływania przedstawionych substancji
z mitochondriami. Białko wewnętrznej błony
mitochondrialnej, o masie cząsteczkowej około
Cukrzyca i nadciśnienie tętnicze a mitochondria
28 kDa, wiążące specyficznie glibenklamid (mitochondrialny receptor pochodnych sulfomocznika) może oddziaływać z białkami tworzącymi
kanał specyficzny dla jonów potasowych. Białko
to jest receptorem o niskim powinowactwie
względem pochodnych sulfomocznika (w prze­
ciwieństwie do receptora pochodnych sulfomocznikówbłony plazmatycznej). Mitochondrialny
receptor pochodnych sulfomocznika posiada
grupy SH, od strony matriks mitochondrialne-
83
go, istotne w wiązaniu glibenklamidu do tego
białka. Prawdopodobnie mitochondrialny re­
ceptor pochodnych sulfomocznika ma miejsce
wiążące nukleotydy adeninowe. Jednocześnie
mitochondrialny receptor sulfomoczników od­
działuje z białkami tworzącymi por dla jonów
sodowych lub wapniowych. Pochodna guanidy­
ny, U-37883A, oddziałuje z mitochondriami w
inny sposób niż pochodne sulfomocznika, pra­
wdopodobnie bezpośrednio z mitoKATP.
Rye. 1. Wpływ pochodnych sulfomocznika oraz aktywatorów kanałów potasowych na mitochondria.
Struktury chemiczne przedstawiają jedną z pochodnych sulfomocznika (glibenklamid) oraz aktywator kanałów potasowych
— RP66471.
ODDZIAŁYWANIE MITOCHONDRIÓW Z AKTYWATORAMI KANAŁÓW POTASOWYCH
Aktywatory kanałów potasowych stanowią
niezwykle heterogenną klasę substancji chemi­
cznych (E d w a r d s i W e s t o n 1990). Ich prekur­
sorami są substancje należące do bardzo róż­
nych klas chemicznych. Z pośród kilkunastu
różnych aktywatorów kanałów potasowych,
działających na kanał K a t p w błonie plazmaty­
cznej , tylko niektóre okazały się aktywne wzglę­
dem kanału mitochondrialnego ( S z e w c z y k i
współaut. 1996b). I tak opisano aktywator ka­
nałów potasowych RP66471, który powodował,
w mikromolowym zakresie stężeń, depolaryza­
cję potencjału błonowego mitochondriów energizowanych bursztynianem (S z e w c z y k i współ­
aut. 1995a). Efekt ten był specyficzny dla jonów
potasowych, to znaczy depolaryzacja mitochon­
driów w środowisku zawierającym jony K+ (lub
Rb+) była znacząco większa niż w środowisku
zawierającym jony Li+ lub Na+. Jednocześnie
stwierdzono, że efekt RP66471 na potencjał
mitochondrialny nie był powodowany przez rozprzęgające lub jonoforowe właściwości tej sub­
stancji. Mierząc rozpraszanie światła przez za­
wiesinę mitochondriów wątrobowych w środo­
wisku izotonicznym, wykazano zwiększony na­
pływ jonów potasowych do wnętrza mitochon­
driów traktowanych RP66471 (S z e w c z y k i
współaut. 1995b). Niedawno opisano nowy ro­
dzaj aktywatorów kanałów potasowych działa­
jący na kanał m ito K A T P ( G a r l i d i współaut.
1996). Okazało się również, że jednowartościowe jony miedzi aktywują transport jonów pota­
sowych, wrażliwy na glibeklamid, do mitochon­
driów ( W o j t c z a k i współaut. 1996).
Aktywatory kanałów potasowych są pomoc­
ne w próbach określenia funkcjonalnej r o li mi­
toK A T P w mitochondriach. Otóż stwierdzono, że
obecność aktywatora RP66471 w trakcie ener-
84
A dam S ze w c zyk
gizacji mitochondriów bursztynianem sprawia,
że mitochondria tworzą szybciej i o większej
wartości ApH (Czyż i współaut. 1995). Może to
sugerować, że mitoKATP służy kompensacji ła­
dunków elektrycznych przemieszczanych w
procesie tworzenia ApH w mitochondriach.
Brak takiej kom pensacji powodowałby, że
transport znikomej liczby jonów H+ na zew­
nątrz mitochondriów tworzyłby znaczny gra­
dient elektryczny, uniem ożliwiający dalszy
tranport H+ na zewnątrz mitochondriów. Na­
pływ jonów potasowych do wnętrza mitochon­
driów powoduje zniesienie tak budowanego gra­
dientu elektrycznego. Umożliwia to tworzenie
ApH o wartości odpowiedniej dla prawidłowego
funkcjonowania mitochondriów. Prawdopodob­
nie oznacza to, że aktywność m ito K A T P może
regulować inne procesy transportu przez we­
wnętrzną błonę mitochondrialną, które zależą
od wartości potencjału błonowego (np. trans­
port nukeotydów adeninowych) oraz od wielko­
ści ApH (np. transport fosforanu lub pirogronianu). Wreszcie, transport jonów potasowych,
przy udziale kanału m ito K A T P , do wnętrza mi­
tochondriów może powodować zmiany objętości
matriks mitochondrialnego ( S z e w c z y k i współ­
aut. 1993c) prowadzące do zmian metabolizmu
mitochondriów ( H a l e s t r a p 1989, 1994).
PODSUMOWANIE
Na zakończenie warto przedstawić pewne
zagadnienia, które będą stanowić kierunki ba­
dań m ito K A T P w przyszłości. Nadal są poszuki­
wane odpowiedzi na następujące pytania:
— Jaka jest fizjologiczna rola m ito K A T P .
— Czy białka oddziałujące w mitochon­
driach z pochodnymi sulfomoczników oraz
aktywatorami kanałów potasowych posiadają
endogenne ligandy regulujące aktywność mito­
KATP.
— Jaki jest molekularny mechanizm od­
działywania substancji opisanych w niniejszym
opracowaniu z kanałami K a tp .
Postawione tu pytania dotyczą nie tylko ba­
dań podstawowych. Pochodne sulfomocznika
oraz aktywatory kanałów potasowych stanowią
nie tylko wygodne narzędzie badawcze kanałów
m itoK A T P . Poznanie molekularnych podstaw
oddziaływania opisanych substancji z mitochondriami powinno umożliwić bardziej racjo­
nalne projektowanie tych związków chemicz­
nych oraz zwiększenie ich specyficzności i sku­
teczności działania terapeutycznego. Warto też
wspomnieć, że mitochondria nie są jednymi
organellami, które oddziałują z pochodnymi
sulfomocznika oraz aktywatorami kanałów po­
tasowych ( T h e v e n o d i współaut. 1992, O z a n n e
i współaut. 1995, E l i a s s o n i współaut. 1996).
Tworząc nowe pochodne sulfomocznika lub
aktywatory kanałów potasowych, aby skutecz­
nie leczyć cukrzycę czy nadciśnienie tętnicze,
nie można zapomnieć, że mogą one oddziaływać
ze strukturami wewnątrzkomórkowymi, niekie­
dy znacząco wpływając na funkcje komórek.
Autor dziękuje Koleżankom i Kolegom za
współpracę w opisanych badaniach: Agnieszce
Jabłonowskiej, Adamowi Jagielskiemu, Mikoła­
jowi Lobanowowi, Beacie Mikołajek, Maciejowi
J. Nałęczowi, Sławomirowi Pikule, Tobiasowi
Reosnerowi i Grażynie Wójcik.
DIABETES MELLITUS, HYPERTENSION AND MITOCHONDRIA
S u m m a ry
Sulfonylureas, specific inhibitors of plasma membrane
ATP-regulated potassium channels found application in
therapy of diabetes mellitus. Potassium channel openers
due to their action on smooth muscle cells are also applied
in treatment of hypertension and asthma. This review
describes interactions of antidiabetic sulfonylureas and
potassium channel openers with mitochondria. These sub­
stances modulate the activity of ATP-regulated potassium
channel of inner mitochondrial membrane.
LITERATURA
A g u ilar -B ryan L., N ic h o ls C. G., W e c h s le r S. W., C le m e n t
IV J. P., B oyd III A. E ., G o n z Ale z G., H e r r e r a -S o s a H.,
N guy H , B ryan J., N elso n D. A., 1995. Cloning o f the
cell high-affinity sulfonylurea receptor: A regulator o f
insulin secretion. Science 268, 423-426.
A s h c r o ft S. J .H., A s h c r o f t F. M., 1992. The sulfonylurea
receptor. Biochim. Biophys. Acta 1175, 45-49.
B elyaeva E. A., S z e w c z y k A., M ik o ła je k B., N a łę c z M . J.,
W o j t c z a k L., 1993. Demonstration o f glibenclamide-sen-
sitive i f fluxes in rat liver mitochondria Biochem.
Molec. Biol. Int. 31, 493-500.
C z y ż A., S z e w c z y k a ., N a ł ę c z M. J., W o j tc z ak L., 1995. The
role o f mitochondrial potassium fluxes in controlling the
protonmotive force in energized mitochondria Biochem.
Biophys. Res. Commun. 210, 98-104.
E dw ards G., W esto n A. H., 1990, Structure-activity relation­
ships o f i f channel openers. Trends Pharmacol. Sci.
11, 417-422.
Cukrzyca i nadciśnienie tętnicze a mitochondria
E liasso n L., R e n st r ó m E., Amm Al A C., B e rg g ren P-O., B e r t o -
A. M., B o k v is t K., C h ibalin A., D e e n e y J. T., F l a t t
P. R., GA b e l J., G r o m ad a J., L a r ss o n O., L ind stró m P.,
R h o d es C. J., R o r sm an P., 1996. PKC-Dependent stimu­
lation o f exocytosis by sulfonylureas in pancreatic cells.
Science 271, 813-815.
G arlid K. D., 1996. Cation transport in mitochondria - the
potassium cycle. Biochim. Biophys. Acta 1275, 123126.
G arlid K. D., P a u c e k P., Y a r o v -Y a r o v o y V., S u n X ., S ch ind ler
P. A., 1996. The mitochondrial K a t p channel as a recep­
tor for potassium channel openers. J. Biol. Chem. 271,
8796-8799.
G u illem are E., H ono re E., D e W eille J., F o s se t M., L a z d u n ski M., M eish eri K., 1994. Functional receptors inXenopus oocytes fo r U-37883A, a novel ATP-sensitive i f
channel blocker: comparison with rat insulinoma cells.
Mol. Pharmacol. 46, 139-145.
H ale s tr a p A. P., 1989. The regulation o f the matrix volume
o f mammalian mitochondria in vivo and in vitro and its
role in the control o f mitochondrial metabolism. Biochim.
Biophys. Acta 973, 355-382.
H ale s tr a p A. P., 1994. Regulation o f mitochondrial metabo­
lism through changes in matrix volume. Biochem. Soc.
Trans. 22, 522 - 529.
H e nq u in J. C., 1992. The fiftieth anniversary o f hypoglycaemic sulphonamides. How did the mother compound
work. Diabetologia 35, 907-912.
I nagaki N., G on o i T., C le m e n t IV J. P., N a m b a N., I nazaw a J.,
G onzales G ., A g u ila r -B r y a n L., S e in o S., B ryan J., 1995.
Reconstitution oflKxrp: an inward rectifier subunit plus
the sulfonylurea receptor. Science 270, 1166-1170.
I no ue I., N a g a se H., K ishi K., H ig u ti T., 1991. ATP-sensitive
i f channel in the mitochondrial inner membrane. Nature
352, 244-247.
L azd u n sk i M ., 1994. ATP-sensitive potassium channels: An
overview. J. Cardiovasc. Pharmacol. 24, S1-S5.
M an o n S., G u erin M ., 1993. Evidence fo r three different
electrophoretic pathways in yeast mitochondria: Ion
specificity and inhibitor sensitivity. J. Bioenerg. Biomembr. 25, 671- 678.
M e land er A., B itzen P.-O., F a b e r O., G r o o p L., 1989. Sulphonylurea antidiabetic drugs. Drugs 37, 58-72.
O zanne S. E., G u e s t P. C., H u t to n J. C., H a le s C. N., 1995.
Intracellular localization and molecular heterogeneity o f
the sulphonylurea receptor in insulin-secreting cells.
Diabetologia, 38, 277-282.
r ello
P a u c e k P., M ir o n o v a G ., M ah d i F., B eavis A . D., W o l d eg io rg is
G., G a r lid K. D., 1992. Reconstitution and partial puri­
fication o f the glibenclamide-sensitive, ATP-dependent
i f channel fro m rat liver and beef heart mitochondria
J. Biol. Chem. 267, 26062-26069.
S z e w c z y k A., 1995. ATP — wewnątrzkomórkowy przekaźnik
informacji [W:] L. K o n a r sk a (red.) Molekularne pod­
85
stawy przekazywania sygnałów w komórce, PWN,
Warszawa, 190- 200.
S ze w c z yk A., W o j tc zak L., 1994. ATP-regulated potassium
channel [W:] Twelth School on Biophysics o f Membrane
Transport — School Proceedings, Wroclaw, str. 121—
142.
S z e w c z y k A ., De W eille J. R., L a z d u n sk i M., 1992. TMB-8 (8
- (N, N -dimethylamino)octyl- 3,4,5 - trimethoxybenzoate)
inhibits the ATP-sensitive i f channel. Eur. J. Pharma­
col. 226, 175-177.
S z e w c z y k A., M iko łajek B., P ik u ła S., N a ł ę c z M. J., 1993a.
Potassium channel openers induce mitochondrial matrix
volume changes via activation o f ATP-sensitive i f chan­
nel. Pol. J. Pharmacol. 45, 437-443.
S z e w c z y k A ., M ik o łaje k B., N a ł ę c z M. J., 1993b. Substancje
zmieniające aktywność kanałów potasowych zależnych
od ATP. Post. Biol. Kom. 20 (sup.), 53-63.
S z e w c z y k A ., M ik o ł a je k B., P ik u ł a S., N a ł ę c z M. J., 1993 c .
ATP-sensitive i f channel in mitochondria Acta Bio­
chim. Polon. 40, 329-336.
S ze w c z yk A., P ik u ł a S., W o j tc z ak L., N a ł ę c z M. J., 1994.
ATP-sensitive i f channel in rat liver mitochondria: func­
tional characterises [W:] M. F o r t e , M. C o lo m b in i (red),
Molecular Biology o f Mitochondrial Transport Systems,
Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 221-228.
S ze w c z yk A., W ó j c ik G., J a b ł o n o w s k a A., N a ł ę c z M. J.,
1995a. Guanidine derivative, U-37883A, inhibits mito­
chondrial i f uniport. Pol. J. Pharmacol. 47, 339-344.
S ze w c z yk A., W ó jc ik G., N a ł ę c z M. J., 1995b. Potassium
channel opener, RP66471, induces depolarization o f rat
liver mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun.
207, 126-132.
S zew c z yk A., C z y ż A ., W ó j c ik G., W o j tc z ak L., N a łę c z M. J.,
1996a. ATP-regulated K* channel in mitochondria phar­
macology and function. J. Bioenerg. Biomembr. 28,
145-150.
S ze w c z yk A., P ik u ła S., N a ł ę c z M. J., 1996b. Effects o f
inhibitors and activators o f ATP-regulated i f channel on
mitochondrial potassium uniport. Biochem. Molec. Biol.
Int. 38, 477-484.
S z e w c z y k A., P ik u ła S., W ó j c ik G., N a ł ę c z M. J., 1996c.
Glibenclamide inhibits mitochondrial i f and Na+ uni­
ports induced by magnesium depletion. Int. J. Biochem.
Cell Biol. 28, 863-871.
T he ve n o d F., C hath ad i K.V., J iang B., H o p f e r U., 1992.
ATP-sensitive i f conductance in pancreatic zymogen
granules: block by glyburide and activation by diazoxide. J. Membr. Biol. 129, 253-266.
W o j tc zak L., N ik itin a E. R., C z y ż A., S ku lsk i I. A., 1996.
Cuprous ions activate glibenclamide-sensitive potas­
sium channel in liver mitochondria. Biochem. Biophys.
Res. Commun. 223, 468-473.