Venetoclax - treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia
Transkrypt
Venetoclax - treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia
CETR (competitive emerging technology report) – narzędzie oceny potencjału terapeutycznego na przykładzie przewlekłej białaczki limfocytowej Anna Kordecka Elżbieta Sołtysiak K R A K Ó W, 2 1 c z e r w c a 2 0 1 6 Competitive emerging technology report (CETR, po polsku: Raport oceny potencjału konkurencyjnego ROPeK) Spis treści Problem zdrowotny Wytyczne Interwencja Komparatory i horizon scanning Skuteczność i bezpieczeństwo, ocena siły interwencji Oszacowanie ceny efektywnej Elementy analizy wpływu na budżet Pro b l em zd rowotny • • • • Definicja Etiopatogeneza Rozpoznanie Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia, CLL) o monoklonalna limfocytoza B-komórkowa, trwająca co najmniej 3 miesiące, o wartości powyżej 5×109/l lub bez względu na wysokość limfocytozy w przypadku obecności cytopenii we krwi obwodowej wtórnej do zajęcia szpiku; o najczęstsza postać białaczki u osób dorosłych; o bardzo różnorodny i często bezobjawowy przebieg kliniczny; o ok. 30% chorych w chwili rozpoznania – brak objawów choroby, wyłącznie limfocytoza wykryta w morfologii krwi obwodowej; Źródło: https://en.wikipedia.org/wiki/B-cell_chronic_lymphocytic_leukemia o ok. 70% chorych objawy różne i niespecyficzne (zależnie od zaawansowania choroby), przede wszystkim: niebolesna uogólniona limfadenopatia (szyjna, nadobojczykowa, pachowa, pachwinowa) i zmęczenie; o U 5–15% chorych transformacja chłoniakowa (Transformacja Richtera) przed i po leczeniu. HT A A u d i t Warzocha, „Przewlekła białaczka limfocytowa”, Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych, Polska Unia Onkologii 2013 del(17p) o Delecja 17p (del(17p)) i mutacja genu TP53 to najbardziej niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne; o Delecja 17p obejmuje całe ramię chromosomu 17 albo (u ponad 80% pacjentów) jest ograniczona do regionu 17p13.1, w którym znajduje się gen TP53; o Występuje u: » około 3-8% pacjentów z nowozdiagnozowaną CLL lub CLL w początkowej fazie leczenia; » około 30% pacjentów z nawrotową lub oporną CLL o Całkowite przeżycie (OS) jest równe 24-36 miesięcy; o Pacjenci z delecją 17p nie wykazują pozytywnej odpowiedzi na chemioterapię (FC) lub chemoimmunoterapię (FCR). Brown, „The Treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia”, review, American Society of Hematology, Hematology 2011 HT A A u d i t Robak, „High-risk chronic lymphocytic leukemia”, review, a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 6 ( 2 0 1 5 ) 6 8 – 7 4 Warzocha, „Przewlekła białaczka limfocytowa”, Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych, Polska Unia Onkologii 2013 Sellner et al., „What Do We Do with Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion?”, Curr Hematol Malig Rep (2013) 8:81–90 Zenz et al., „Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy”, Blood. 2012; 119(18):4101-4107 Wy t yc zne i standardy p ostępowani a Postępowanie terapeutyczne w leczeniu CLL – wytyczne o Polska Unia Onkologii (PUO) – 2013; o American Society of Hematology (ASH) – 2013 o National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – 2014; o European Society for Medical Oncology (ESMO) – 2015; o British Committee for Standards in Haematology (BCSH) – 2015; o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) – 2015; o National Cancer Institute (NCI) – 2015 HT A A u d i t Nawrotowa lub oporna na leczenie CLL Polska Unia Onkologii (PUO) - 2013 Chorzy z grupy wysokiego ryzyka (także z del17p), wobec których przyjęto strategię leczenia radykalnego - kandydaci do leczenia indukującego remisję: • Alemtuzumab w połączeniu z wysokimi dawkami glikokortykosteroidów (metyloprednizolon lub deksametazon), podawanych w pulsach European Society for Medical Oncology (ESMO) - 2015 1. Wystąpienie nawrotu w przeciągu 24-36 miesięcy od pierwszej dawki chemioimmunoterapii lub oporności na leczenie: a) Osoby w gorszym stanie ogólnym: Inhibitory BCR (ibrutinib, idelalisib) +/rytuksymab; Dodatkowo można rozważyć bendamustynę + rytuksymab lub FCR-Lite u osób bez mutacji TP53 oraz del(17p) [III, B]; b) Osoby w dobrym stanie ogólnym: Inhibitory BCR (ibrutinib, idelalisib) +/- rytuksymab [III, B]; U osób wykazujących odpowiedź na leczenie inhibitorami można zastosować również alloHSCT w przypadku remisji choroby [V, B] 2. Wystąpienie nawrotu po 24-36 miesiącach od pierwszej dawki chemioimmunoterapii: a) Mutacja TP53 lub del(17p) – analogicznie do punktu 1. b) Brak mutacji TP53 oraz del(17p): - Osoby w gorszym stanie ogólnym: Powtórzyć terapię początkową lub zmienić na inhibitory BCR (+/- rytuksymab) bendamustyna + rytuksymab [III, B]; - Osoby w dobrym stanie ogólnym: Powtórzyć terapię początkową lub zmienić na terapię: bendamustyna + rytuksymab/ chemioimmunoterapia/ leczenie inhibitorami BCR (ibrutinib, idelalisib +/rytuksymab) [III, B] * Inhibitory BCR = inhibitory receptorów limfocytów B British Committee for Standards in Haematology (BCSH) – 2015 National Institute for Health and Care Excellence (NICE) – 2015 1. Dorośli pacjenci z nawrotem przewlekłej białaczki limfocytowej, który nastąpił w ciągu 24 miesięcy od zakończenia terapii: Idelalisib + rytuksymab; Inhibitory BCR (idelalisib + rytuksymab lub ibrutinib) [I, A]; W sytuacji wystąpienia przeciwwskazań do zastosowania terapii BCR pacjenci z nawrotową CLL mogą zostać poddani leczeniu z udziałem chemioterapii +/- rytuksymab (BR: bendamustyna, rytuksymab lub FCR) [II, B] 2. Pacjenci z nawrotową lub oporną przewlekłą białaczką limfocytową, z wyjątkiem: • oporności na fludarabinę (brak odpowiedzi na fludarabinę lub nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy leczenia), lub • jeśli pacjent był poprzednio leczony rytuksymabem, chyba że w związku z badaniami klinicznymi, w dawce niższej od dawki aktualnie zarejestrowanej dla przewlekłej białaczki limfocytowej lub w terapii złożonej z lekami innymi niż fludarabiną i cyklofosfamidem Rytuksymab w kombinacji z fludarabiną i cyklofosfamidem I nte r we nc j a • • • • • • • G r u pa fa r m a kote ra pe ut yc z n a Postać farmaceutyczna Mechanizm działania W ł a ś c i wo ś c i fa r m a ko k i net yc z ne Ws kazania d o za stosowania D awkowani e i s p o sób p odania Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu Wenetoklaks (VEN) o Inne nazwy: GDC-0199, ABT-199, RG7601; o Nowy, dostępny drogą doustną, małocząsteczkowy, selektywny inhibitor antyapoptycznego białka Bcl-2 o potencjalnej aktywności przeciwnowotworowej; o Wskazanie: przewlekła białaczka limfocytowa (CLL); o 11 kwietnia 2016 – rejestracja w FDA; VEN we wskazaniu: leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej u chorych z delecją 17p, po co najmniej 1 wcześniejszej terapii o status terapii przełomowej FDA (ang. breakthrough therapy designation, BTD): o » kwiecień 2015 – wenetoklaks w leczeniu nawrotowej/opornej przewlekłej białaczki limfocytowej u chorych z delecją 17p; » styczeń 2016 – kombinacja wenetoklaksu z rytuksymabem nawrotowej/opornej przewlekłej białaczki limfocytowej; w status leku sierocego we wskazaniu: » przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) – EMA, FDA (20 września 2012); » ostrej białaczki szpikowej (AML) – EMA (17 lutego 2016); FDA (4 lutego 2016). HT A A u d i t NCI Drug Dictionary http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?CdrID=698675 http://www.ukmi.nhs.uk/applications/ndo/record_view_open.asp?newDrugID=6183 leczeniu H o ri zon s canni ng Po te nc j al ne op c j e te rape utyc zne d l a V E N • • • • 2-letni horyzont czasowy Opcje terapeutyczne - obecne i przyszłe S ta t us f i n a ns owa ni a ze ś ro d kó w publicznych w Polsce Uzasadnienie wyboru komparatorów Horizon scanning – potencjalne opcje o Potencjalne opcje zostały zawężone do tych stosowanych w opornej lub nawrotowej postaci CLL; o Uwzględniono leki, które prawdopodobnie zostaną dopuszczone do obrotu do grudnia 2018 (3 lata); o Uwzględniono także leki, które są obecnie w II fazie badań klinicznych, ze względu na nowy trend w praktyce światowych agencji HTA, jakim jest możliwość dokonania przyspieszonej oceny względnej efektywności klinicznej; o Leczenie za pomocą allo-HSCT było rozpatrywane jako postępowanie alternatywne, ale nie zostało zaliczone do grona komparatorów. HT A A u d i t Potencjalne opcje terapeutyczne dla VEN (dopuszczone do obrotu) Substancja • Populacja FDA EMA pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL z przeciwwskazaniem do terapii z udziałem fludarabiny pacjenci z CLL oporną na leczenie fluradabiną i alemtuzumabem Październik 2009 Kwiecień 2010 1997 Czerwiec 1998 Listopad 2013 Lipiec 2014 Luty 2014; Marzec 2016 Październik 2014; Maj 2016 Lipiec 2013 Wrzesień 2014 Ofatumumab (OFA) • Rytuksymab (RIT) • • pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL pacjenci z nawrotową lub oporną CLL • pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL z przeciwwskazaniem do terapii z udziałem fludarabiny (pełna dawka) Obinutuzumab (OBI) Ibrutinib (IBR) Idelalisib (IDE) • • pacjenci z nieleczoną CLL (z delecją 17p lub mutacją TP53), którzy nie mogą poddać się chemoimmunoterapii pacjenci z wcześniej leczoną CLL Komparator + (tylko mono) + (tylko w terapii złożonej) (inna populacja) + (mono i w terapii złożonej) + (tylko w terapii złożonej) Alemtuzumab* (ALE) • pacjenci z B- komórkową CLL po niepowodzeniu wcześniejszej terapii z udziałem fludarabiny Lipiec 2001 Lipiec 2001 (*wycofany przez EMA) Status terapii przełomowej (FDA) Status rejestracyjny Rejestracja w FDA interwencja Rejestracja w EMA OFA Pozytywna rekomendacja AOTMiT RYT OBI rozszerzenie wskazania IBR IDE + RIT * * ALE VEN VEN + RIT data 1997 1998 … 2001 … 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Potencjalne opcje terapeutyczne dla VEN (chemioterapia) Substancja Populacja FDA EMA Komparator Bendamustyna (BEN) CLL/ pacjenci z CLL z przeciwwskazaniem do terapii z udziałem fludarabiny Marzec 2008 Marzec 2010 (mono i w terapii złożonej) Chlorambucyl (CHL) CLL Marzec 1957 Lipiec 1995 Cyklofosfamid (CYC) CLL Listopad 1959 Sierpień 1990 Fludarabina (FLU) CLL Kwiecień 1991 Sierpień 1994 CLL Sierpień 2013 Maj 2012 - status leku sierocego; w trakcie rozpatrywania wniosku CLL 1. linia leczenia (złoty standard) ND ND Chlormetyna (CLM) (chlorowodorek mechloretaminy) FLU+CYC+RIT (schemat FCR) + (inna populacja) (inna populacja) (inna populacja) (inna populacja) (inna populacja) Status terapii przełomowej (FDA) Status rejestracyjny Rejestracja w FDA interwencja Rejestracja w EMA Pozytywna rekomendacja AOTMiT BEN CHL CYC FLU CLM data 1957 … 1959 … 1990 1991 … 1994 1995 … 2008 … 2010 … 2012 2013 Potencjalne opcje terapeutyczne dla VEN (etap badań klinicznych) Inne nazwy Faza badań Przybliżony czas dopuszczenia do obrotu ACP-196 Bruton Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, acalabrutinib III 2019 - + UBL (ublituximab) 1303, EMAB-6, LFB-R603, R603, TG1101, TG-1303, TGTX-1101, Utuxin III 2017 - + - RP5264 TGR-1202, RP-5264, TGR1202 III 2019 - + - DIN (dinaciclib) SCH-727965, SCH 727965, MK-7965, PS-095760, SCHOOL 727965 III 2015* - + + (I fazy) + - + + Substancja Status terapii EMA/FDA Komparator DUV (duvelisib) IPI-145, PI3K Inhibitor III 2019 Procedura Przyspieszonej Ścieżki Rejestracyjnej (FDA) LEN (lenalidomid) Revlimid, CC-5013, CDC 501 III 2019 - Dostępność wyników badań + (I/II fazy) Potencjalne opcje terapeutyczne dla VEN (faza II badań klinicznych) Dla żadnej z wymienionych substancji będących w trakcie badań klinicznych II fazy we wskazaniu nawrotowej lub opornej przewlekłej białaczki limfocytowej nie odnaleziono informacji: o o uzyskaniu statusu Terapii Przełomowej w FDA; o o uruchomieniu procedury Przyspieszonej Ścieżki Rejestracyjnej w FDA; o o uruchomieniu procedury Przyspieszonej Ścieżki Rejestracyjnej w EMA. Leki te nie stanowią komparatora dla VEN. HT A A u d i t Uzasadnienie wyboru komparatorów Substancja OFA* RIT IBR ± RIT Komparator + - + Refundacja w Polsce Uzasadnienie - Wskazanie rejestracyjne (program lekowy wycofany w 2012*) + Zgodnie z aktualnymi wytycznymi i praktyką kliniczną monoterapia nie stanowi standardu postępowania w rozpatrywanym wskazaniu - Wskazanie rejestracyjne/wytyczne/kryteria włączenia i wykluczenia do badań IDE - - Zgodnie z aktualnymi wytycznymi i praktyką kliniczną monoterapia nie stanowi standardu postępowania w rozpatrywanym wskazaniu IDE+RIT + - Wytyczne BEN ± RIT + + Refundacja Wskazanie refundacyjne/ wytyczne ALE + glikokortykosteroidy - - (ALE wycofany przez FDA i EMA w 2012) (program lekowy wycofany w 2011**) + - FLA Wytyczne PUO 2013, ale ALE został wycofany przez EMA i FDA w 2012 Wytyczne O c e na s kutec z noś c i i b ez p i ec zeństwa • • • Interwencja i komparatory Przegląd i ocena dostępnych źródeł Obejmuje: d oniesienia konferencyjne, notki prasowe, strony internetowe producentów itp. Akronim badania Czas trwania badania VEN+OBI /2016 Ramiona badania HT A A u d i t Data zakończenia badania DZIŚ Wenetoklaks – badania kliniczne III fazy II fazy I fazy MURANO VEN+RIT vs BEN+RIT/2018 VEN+OBI vs OBI+CHL /2020 VEN/2017 BEN+OBI+VEN (seq.)/2020 VEN VENpoIBR vs VENpoIDE vs VENpoIBRlubIDE/2017 VEN+OBI+IBR/2019* VEN/2016 VEN+OBI/2016 VEN+BEN, VEN+BEN+OBI/2016 VEN+RIT/2018 VEN+DUV/2020 2011 2012 2013 2014 2015 czas 2016 2017 2018 2019 2020 CETR – skala oceny ŹLE 0 DOBRZE 1 2 3 4 5 HT A A u d i t 6 7 8 9 10 Po ró wnani e s kutec z noś c i • • Ocena wiarygodności badań Wyniki badań Ocena wiarygodności badań Faza/ metodyka badania Randomizacja Zaślepienie Wielkość próby Informacja o utracie z badania/ analiza wyników Okres obserwacji RAZEM VEN (VEN/2017) - - - + - + 3 VEN+RIT (VEN+RIT/2018) - - - - + + 3 OFA (OFA vs IBR/2017) + + - + + - 7 IBR (OFA vs IBR/2017) + + - + + - 7 IBR+RIT (IBR+RIT/2017) - - - - + + 3 BEN (BEN vs FLU/2009) +/- + - +/- + + 7 BEN+RIT (BEN+RIT/2008) - - - - + + 3 IDE+RIT (IDE+RIT vs placebo+RIT/2014) + + + + + - 8 FLA/2009 - - - - + - 2 FLA/2011 - - - + + + 5 + + - + BD BD brak dostępnych wyników FLA Badanie stanowiące podstawę oceny siły interwencji DUV (DUV vs OFA/2021) Skuteczność (populacja łączna) IBR+RIT Mniej obciążona populacja VEN+RIT IDE+RIT IBR BEN * VEN FLA OFA 0 1 Populacja VEN była bardziej obciążona, ale przyjęto podejście konserwatywne BEN+RIT 2 3 4 5 HT A A u d i t 6 7 8 9 10 Skuteczność (populacja z del(17p)) IBR+RIT VEN+RIT IDE+RIT BEN+RIT 0 1 2 VEN 3 4 5 HT A A u d i t 6 7 8 9 10 Po ró wnani e b ez pi e c ze ństwa Bezpieczeństwo (populacja łączna; populacja z del(17p)) IBR+RIT VEN Hematologiczna toksyczność Zespół rozpadu guza IDE+RIT FLA BEN+RIT OFA VEN+RIT IBR Mniej obciążona populacja, wysoka niepewność wnioskowania BEN * 0 1 2 3 4 5 HT A A u d i t 6 7 8 9 10 S i ł a i nte r wenc j i • • • • • Skuteczność Bezpieczeństwo Wiarygodność badań Niepewność oszacowań Zgodność charakterystyki wyjściowej badania z charakterystyką docelową Populacja VEN była bardziej obciążona, ale przyjęto podejście konserwatywne Interwencja Skuteczność Siła interwencji (populacja łączna) Bezpieczeństwo Efektywność kliniczna UE SI VEN 6 6.5 6.5 7 5.5 VEN+RIT 8 6 7 7 6.0 OFA IBR • Populacja mniej obciążona i znacznie odbiega od pozostałych badań; • 3 4.5 Według „Aktualnych zaleceń panelu ekspertów dotyczących stosowania bendamustyny z dnia 7.01.2016, 3 w chorobach hematologicznych” 8 5.5 bendamustyna3 nie jest wskazana dla pacjentów z (del)17p i/lub mutacją TP53 5.5 1 8.5 IBR+RIT 8 BEN * 6 BEN+RIT 5 4 IDE+RIT 6.5 FLA 2.5 DUV 4.5 7.5 8 7 7.0 8 5.5 4.5 7 3.5 6 6.5 2 6.5 2 2.5 6 2.0 Nie uwzględniono w dalszych rozważaniach 7 6.5 BD Siła interwencji (populacja z del(17p)) Interwencja Skuteczność Bezpieczeństwo Efektywność kliniczna UE SI VEN 6 6.5 6.5 7 5.5 VEN+RIT 7.5 6 7 7 6.0 6 7 5.0 OFA BD IBR BD IBR+RIT 4 7.5 BEN BD BEN+RIT 1.5 4 3 7 2.0 IDE+RIT 3.5 6 5 2 5.0 FLA BD DUV BD Siła interwencji (populacja łączna) IBR+RIT IDE+RIT FLA BEN+RIT Populacja VEN była bardziej obciążona, ale przyjęto podejście konserwatywne VEN+RIT OFA VEN IBR 0 1 2 3 4 5 HT A A u d i t 6 7 8 9 Siła interwencji (populacja z del(17p)) BEN+RIT IBR+RIT IDE+RIT VEN+RIT VEN 0 1 2 3 4 5 HT A A u d i t 6 7 8 9 Szacowanie ceny zgodnie z zasadami VBP (premium price) o Ceny nowych leków powinny być uzależnione od ich innowacyjności w porównaniu do obecnych standardów leczenia; o Jeżeli rodzaj i stopień innowacyjności danego leku został określony z uwzględnieniem potencjalnej wartości dodanej oraz niepewności oszacowań, uzasadnione jest przyjęcie ceny wyższej od ceny komparatora. PBENRIT PVENRIT SIBENRIT SIVENRIT P – cena efektywna SI – siła interwencji HT A A u d i t Cena VEN (112x100 mg) [PLN] Założona erozja cen -10% w ciągu 2 lat Korytarz cenowy na dany rok dla populacji z del(17p) (dane z Kanady) Linie reprezentują oczekiwaną cenę efektywną Populacja z del(17p) (dane z Kanady) Populacja łączna Korytarz cenowy na dany rok dla populacji łącznej Rok 1 * Zgodnie z obowiązującymi przepisami Rok 2 Rok 3 Rok 4 czas E l e menty a n al i zy wp ł y wu n a b u dż et • Szanse realizacji poszczególnych scenariuszy w konkretnej populacji Populacja docelowa Z dostępnych danych wynika, że około 33% pacjentów z CLL ma postać nawrotową lub oporną choroby, natomiast delecja 17p występuje u około 30% z nich. rok 2016 2017 2018 2019 13 575 13 858 14 103 14 319 ogółem 4 480 4 570 4 654 4 725 z del(17p) 1 344 1 372 1 396 1 418 liczba chorych na CLL liczba chorych z nawrotową lub oporną CLL * założenie: ludność Polski wynosi 38,5 miliona Brown, „The Treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia”, review, American Society of Hematology, Hematology 2011 Robak, „High-risk chronic lymphocytic leukemia”, review, a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 6 ( 2 0 1 5 ) 6 8 – 7 4 HT A Warzocha, „Przewlekła białaczka limfocytowa”, Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych, 2013 Sellner et al., „What Do We Do with Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion?”, Curr Hematol Malig Rep (2013) 8:81–90 Zenz et al., „Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy”, Blood. 2012; 119(18):4101-4107 Audit Założenia o populacja: pacjenci z nawrotową/oporną CLL z delecją 17p stanowią około 9,9% wszystkich pacjentów z CLL; o roczny koszt terapii określony został przy uwzględnieniu limitu finansowania leków z grupy BEN; o uwzględniono 3 scenariusze: » „sztywne” założenia: VEN+RIT przejmie 30% pacjentów w I roku leczenia, 70% - w II roku leczenia, 100% - w III roku leczenia; » w oparciu o analizę zmian na rynku sprzedaży wybranych leków onkologicznych (afatynib, gefitynib, erlotynib); » w oparciu o analizę zmian na rynku sprzedaży rytuksymabu HT A A u d i t Dziękuję za uwagę HT A A u d i t