Receptura Aseptyczna

Transkrypt

UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZI
KATEDRA FARMACJI STOSOWANEJ
Zakład Farmacji Aptecznej
Grażyna Samczewska
Receptura Aseptyczna
skrypt dla studentów
Wydziału Farmaceutycznego
Łódź 2012
© Copyright by Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Wydanie III poprawione
Łódź 2012
Redakcja i skład komputerowy:
Kazimiera H. Bodek
2
SPIS TREŚCI
Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE ..................................
5
1. Wstęp....................................................................................
5
2. Dezynfekcja ...........................................................................
6
3. Wyjaławianie ..........................................................................
9
3.1 Wyjaławianie za pomocą podwyższonej temperatury ..............
10
3.1.1. Wyjaławianie w płomieniu palnika (opalanie) ..................
10
3.1.2. Ogrzewanie suchym powietrzem ...................................
10
3.1.3. Ogrzewanie w nasyconej parze wodnej pod ciśnieniem ....
11
3.1.4. Ogrzewanie w bieżącej parze wodnej .............................
12
3.2. Wyjaławianie za pomocą czynników mechanicznych ...............
12
3.3. Wyjaławianie za pomocą czynników chemicznych ..................
14
3.4. Wyjaławianie za pomocą promieniowania .............................
15
Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU ..............
17
4. Leki do oczu ..........................................................................
17
5. Krople do oczu........................................................................
19
5.1. Definicja ..........................................................................
19
5.2. Wymagania stawiane wodnym kroplom do oczu ....................
19
5.2.1. Jałowość ..................................................................
20
5.2.2. Konserwowanie ..........................................................
20
5.2.3. Izotoniczność .............................................................
23
5.2.4. Izohydria .................................................................
26
5.2.5. Zanieczyszczenia mechaniczne .....................................
27
5.2.7. Przykłady recept .........................................................
27
5.3. Wymagania stawiane olejowym kroplom do oczu ..................
40
6. Płyny do oczu .........................................................................
44
6.1. Definicja ..........................................................................
44
6.2. Wymagania stawiane płynom do oczu ..................................
44
6.3. Przykłady recept ...............................................................
44
3
7. Maści ....................................................................................
46
7.1. Definicja ..........................................................................
46
7.2. Wymagania stawiane maściom do oczu................................
46
7.3. Przykłady recept................................................................
47
Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW ....................................
48
8. Wstęp ...................................................................................
48
8.1. Definicja antybiotyków........................................................
48
8.2. Antybiotyki jako leki .........................................................
48
8.3. Klasyfikacja antybiotyków ..................................................
48
8.4. Mechanizm działania .........................................................
49
8.5. Sposób działania ..............................................................
49
8.6. Zakres działania ...............................................................
50
8.7. Oporność .........................................................................
50
8.8. Działania uboczne .............................................................
50
9. Farmakokinetyka antybiotyków .................................................
50
9.1. Dostępność farmaceutyczna i biologiczna substancji leczniczej .
50
9.2. Postać leku a substancje pomocnicze ..................................
51
10. Receptura antybiotyków .........................................................
4
52
10.1. Przegląd receptury antybiotyków ......................................
53
10.1.1. Penicylina benzylowa .................................................
53
10.1.2. Tetracykliny. .............................................................
58
10.1.3. Antybiotyki aminoglikozydowe ....................................
64
10.1.4. Chloramfenikol .........................................................
72
10.1.5. Erytromycyna ...........................................................
75
10.1.6. Nystatyna ................................................................
78
11. Piśmiennictwo ......................................................................
81
Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE
1. WSTĘP
Receptura aseptyczna zajmuje się zagadnieniami związanymi z wytwarzaniem leków jałowych.
Niektóre apteki otwarte i niemal wszystkie apteki szpitalne dysponują specjalnymi pomieszczeniami wyposażonymi m.in. w loże z laminarnym nawiewem jałowego powietrza, szafki lub boksy aseptyczne i tym samym są przystosowane do aseptycznego wytwarzania leków ocznych, wielu postaci leków
z antybiotykami, płynów do wstrzykiwań oraz innych leków wymagających
odpowiednio wysokiej czystości mikrobiologicznej.
Tabela 1. Mikrobiologiczna jakość preparatów farmaceutycznych.
Kategoria
I
II
Grupa leków
preparaty pozajelitowe, do oczu, na
rany i rozległe oparzenia
preparaty do stosowania
miejscowego, leki inhalacyjne;
systemy transdermalne
III a
III b
IV a, b
preparaty doustne, doodbytnicze
Wymagania*
jałowość
W 1 g/ml nie więcej niż:
100 drobnoustrojów (bakterii
tlenowych i grzybów),
10 drobnoustrojów z rodziny
Enterobacteriaceae;
w 1 g/ml nieobecność Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus
Wymagania j.w.
(odnoszą się do 1 plastra)
w 1 g/ml nie więcej niż: 1000
bakterii i 100 grzybów, nieobecność
Escherichia coli
preparaty doustne zawierające
substancje pochodzenia naturalnego
ziołowe produkty lecznicze
*
*
* szczegółowe wymagania można znaleźć w FP VII, Tom 1, str. 632
Zgodnie z wymogami FP VII istnieje konieczność aseptycznego przyrządzania leków należących do I grupy (tab. 1), albowiem muszą być one bezwzględnie jałowe.
Istotnymi czynnościami związanymi z recepturą aseptyczną są:
n dezynfekcja,
n antyseptyka,
n aseptyka,
n sterylizacja.
5
RECEPTURA ASEPTYCZNA
2. DEZYNFEKCJA
Dezynfekcja (odkażanie) jest zespołem zabiegów przeprowadzanych
w celu zabicia jak największej liczby drobnoustrojów i tym samym zapobieżenia szerzeniu się chorób zakaźnych poprzez zniszczenie w danym materiale bądź otoczeniu zarazków chorobotwórczych, czyli uczynienie tego miejsca
bądź materiału niezakaźnym. Z tak rozumianą dezynfekcją nie spotykamy
się w recepturze, gdyż zabieg ten stosuje się do miejsca bądź materiału zakażonego bakteriami chorobotwórczymi, co w warunkach pracy aptecznej
w zasadzie nie zachodzi.
Dezynfekcja, mając na celu zniszczenie przede wszystkim zarazków chorobotwórczych, jest z punktu widzenia farmaceutycznego zabiegiem niepełnym,
bowiem przy walce z mikroflorą w lekach mamy do czynienia również z mikroflorą niepatogenną, która jednak czasem może powodować indywidualne
skutki szkodliwe zarówno dla chorego, jak i dla samego leku.
Dezynfekcji nie stosuje się do leku, lecz do odkażania pomieszczeń, sprzętów, niektórych przyrządów, ubrań, rąk, skóry, ran, jam ciała itp.
W recepturze aseptycznej szczególnie ważna jest dezynfekcja skóry rąk
pracowników wykonujących leki, dezynfekcja mebli i pomieszczenia, w którym te leki będą wykonywane.
Odkażanie przeprowadzane jest za pomocą środków chemicznych i mechanicznego usuwania zarazków.
Na rynku dostępnych jest wiele środków dezynfekcyjnych należących do
różnych grup związków chemicznych (Tabela 2).
Tabela 2. Wykaz dostępnych środków dezynfekujących.
Preparat wyjściowy
Stężenie
stosowane do
dezynfekcji
Zastosowanie
Septyl (Preparat zawiera o-fenylofenol
7,5%, p- tert-amylofenol-3,2%)
1-2%
przemywanie powierzchni
ścian, podłóg, stołów
laboratoryjnych
-
dezynfekcja narzędzi
0,5%
dezynfekcja powierzchni,
1%
narzędzi...
preparat
nierozcieńczony
dezynfekcja powierzchni
Paraformaldehyd tabletka
Lysoformin 3000 (Preparat zawiera:
glioksal, aldehyd glutarowy,
czwartorzędowe zasady amoniowe)
San-Clear med. 1
(Preparat zawiera aldehyd glutarowy)
San-Clear med. 11
(Preparat zawiera aldehyd glutarowy
i czwartorzędowe związki amoniowe)
San-Clear med. 17
(Preparat zawiera chlorek
didecylodimety-loamoniowy)
6
1%
1,5%
j.w.
j.w.
Sekusept forte
(Preparat zawiera: aldehyd
mrówkowy, aldehyd glutarowy,
glioksal, chlorek benzalkoniowy)
Aldesan
(2% roztwór aldehydu glutarowego)
Aldesan - aerosol
Chlorheksydyny glukonian
(roztwór 20%)
1,5%/1 h
nierozcieńczony
dezynfekcja aparatury
szklanej, przedmiotów
gumowych, z tworzyw
sztucznych i metalu
-
0,02% roztwór w
70% etanolu
dezynfekcja metalowych i
porcelanowych przyborów
aptecznych
0,05-0,1%
roztwór wodny
dezynfekcja brudnego szkła
z oddziałów szpitalnych
0,2%
roztwór wodny
dezynfekcja stołów
laboratoryjnych, półek,
ścian, podłóg
0,5% roztwór w
70% etanolu
dezynfekcja rąk, powierzchni
mocno zabrudzonych
urządzeń do aseptycznego
sporządzania leków, boksów
w rozcieńczeniu
l : 50
dezynfekcja ścian, podłóg,
półek, parapetów, zlewów,
brudnego szkła
Chloramina B
5%
dezynfekcja stołów i ścian
Chloramina T
3%/1 h
l%/2 h
dezynfekcja sprzętu
jednorazowego użytku przed
zniszczeniem
0,5% - l %
roztwór
l :4000 z
dodatkiem 0,5%
azotanu sodu
dezynfekcja rąk,
AbaciI
(5% roztwór wodny glukonianu
chlorheksydyny)
Disteryl CP
(glukonian chlorheksydyny 1,5%,
chlorek benzalkoniowy 15%)
Chlorek benzalkoniowy
Zdecydowaną walkę powszechnie panującym zakażeniom wewnątrzszpitalnym wydał węgierski lekarz Ignacy Semmelweis (1818 — 1865), który czynił dramatyczne wysiłki o wprowadzenie do szpitali tak prostej czynności, jak
mycie rąk przez lekarza między badaniem jednej i drugiej położnicy. Został on
wykpiony przez współczesnych.
Angielski chirurg Joseph Lister (1827 - 1912) udowodnił, że odpowiednie
postępowanie lekarza - zanurzanie narzędzi w roztworze kwasu karbolowego (fenolu), rozpylanie kwasu karbolowego w sali operacyjnej, owijanie ran
bandażami namoczonymi w kwasie karbolowym, mycie rąk przed badaniami
chorych i zabiegami operacyjnymi - ma olbrzymi wpływ na zmniejszenie się
zakażeń pooperacyjnych i wewnątrzszpitalnych. Powoli we wszystkich krajach
wprowadzono metodę Semmelweisa - Listera do pracy w szpitalach. Ich spostrzeżenia i doświadczenia innych lekarzy oraz równoczesne badania Pasteura
7
i jego współpracowników dawały podstawę do stworzenia nowego działu medycyny - nauki o dezynfekcji i sterylizacji.
Ilustracja pochodząca z wczesnego okresu stosowania antyseptyki w chirurgii przedstawia aparat parowy Listera. Z aparatu wydobywał się obłok kwasu
karbolowego. Zastosowanie aparatu rzeczywiście pozwoliło zmniejszyć liczbę
zgonów pacjentów po zabiegach chirurgicznych, jednak spryskiwanie fenolem sali operacyjnej sprawiało, że warunki pracy były bardzo nieprzyjemne.
Należy pamiętać, że efektywność procesu dezynfekcji zależy przede
wszystkim od stężenia i czasu działania środka dezynfekcyjnego oraz od stopnia zanieczyszczenia przedmiotów dezynfekowanych (pomieszczenia, przyrządy, skóra, rany, ubrania itp. przed przystąpieniem do dezynfekcji muszą
być czyste).
Studenci odbywający ćwiczenie z receptury aseptycznej stosują do dezynfekcji dostępne na pracowni środki dezynfekujące. Najczęściej są to roztwory
wodne chlorku benzalkoniowego w stężeniach:
a) 1% - do dezynfekcji blatów stołów i innych powierzchni,
b) 0,5% - do dezynfekcji skóry rąk,
c) 0,04% - do dezynfekcji powietrza (rozpyla się go w ilości l cm3/1 m3 objętości pomieszczenia).
Obecnie do wyjaławiania powietrza w pomieszczeniach do pracy aseptycznej (np. w boksach aseptycznych) nie stosuje się rozpylanych środków dezynfekujących i promieniowania UV, lecz montuje się w nich filtry HEPA (High
Efficiency Particulate Air), poprzez które do pomieszczenia wpływa jednostajnym, laminarnym strumieniem jałowe powietrze. Filtry HEPA są wykonane
z włókien szklanych o średnicy 0,1 μm, połączonych żywicą akrylową lub inną
8
substancją wiążącą. Zatrzymują 99,9997% cząstek o średnicy φ ≥ 0,3 μm
i są najskuteczniejsze przy szybkości przepływu powietrza 0,3 m/s.
Dezynfekcja, antyseptyka, aseptyka to metody zwalczania drobnoustrojów, różniące się sposobami zastosowania.
Z pojęciem dezynfekcji ściśle łączy się antyseptyka. Obie metody wykorzystują związki chemiczne do zabijania lub unieszkodliwiania mikroorganizmów,
przy czym związki mające zbyt silne działanie, by mogły być stosowane na
tkankę żywą, wykorzystywane są do odkażania czyli dezynfekcji sprzętu, niektórych przyrządów, powierzchni roboczych itp., natomiast związki charakteryzujące się szerokim zakresem działania, nietoksyczne, nie zmniejszające swej aktywności przeciwdrobnoustrojowej w zetknięciu z krwią, płynami
tkankowymi, ropą itp. wykorzystywane są jako antyseptyki do odkażania ran,
śluzówek i skóry człowieka.
Aseptyka polega na nie zakażaniu drobnoustrojami przedmiotów wyjałowionych, a więc jest to zespół czynności (np. dezynfekcja pomieszczeń, laminarny nawiew jałowego powietrza, zakładanie jałowej odzieży ochronnej,
maseczek...) mający na celu ochronę jałowości wysterylizowanych surowców,
przyrządów, opakowań, leków, ran operacyjnych, środków opatrunkowych itp.
3. WYJAŁAWIANIE
Wyjaławianie (sterylizacja) jest zabiegiem powodującym zniszczenie
w przedmiocie poddawanym zabiegowi wszelkich postaci drobnoustrojów tak
chorobotwórczych, jak i nieszkodliwych, zarówno postaci wegetatywnych, jak
i zarodnikowych. Z reguły poddawane są wyjaławianiu środki używane do
wstrzykiwań, materiały sanitarne i opatrunkowe przeznaczone do bezpośredniego stosowania na rany oraz niektóre przysypki, roztwory, krople i maści
(głównie oczne), a także przyrządy i aparaty przeznaczone do pracy w warunkach aseptycznych bądź jałowych. Zasadniczym celem sterylizacji jest uniemożliwienie przedostania się drobnoustrojów poprzez przedmioty, płyny, leki
do organizmu osoby chorej.
Zgodnie z FP VII sterylizacja może być prowadzona z zastosowaniem jednej z podanych poniżej metod. Dopuszcza się modyfikacje, jak i łączenie tych
metod ze sobą pod warunkiem, że wybrany proces sterylizacji będzie dokładnie sprawdzony pod względem skuteczności.
Wyjaławianie przeprowadzane jest za pomocą czynników (FP VII):
n termicznych
- sterylizacja suchym gorącym powietrzem
- sterylizacja parą wodną (ogrzewanie w autoklawie)
n mechanicznych
- sączenie
n chemicznych
9
- sterylizacja gazowa
n promieniowania
- sterylizacja promieniowaniem jonizującym
nczynności kombinowanych.
Wybór rodzaju wyjaławiania zależy od cech fizycznych i chemicznych wyjaławianego materiału oraz od wrażliwości mikroflory. Najprostszym i najskuteczniejszym czynnikiem wyjaławiającym jest podwyższona temperatura.
3.1. Wyjaławianie za pomocą podwyższonej temperatury
3.1.1 Wyżarzanie w płomieniu palnika (opalanie)
Wyjaławianiu przez opalanie w nieświecącym płomieniu poddawać można
drobne, czyste i nie zatłuszczone przedmioty metalowe, porcelanowe (np.
łopatki, łyżeczki), igły, końce pincet, metalowe nożyczki itp.
Wyjaławianie w płomieniu nie jest stosowane do leków, jest jednak czynnością pomocniczą przy jałowym i aseptycznym przyrządzaniu leków i ampułek.
3.1.2. Sterylizacja suchym gorącym powietrzem
Przedmiot umieszcza się w sterylizatorze powietrznym z termoregulacją
i poddaje ogrzewaniu utrzymując odpowiednio długo i nie przerwanie wymagany poziom temperatury zależny od rodzaju i wrażliwości wyjaławianych
materiałów (Tabela 3).
Tabela 3. Parametry wyjaławiania suchym gorącym powietrzem wg FP VI.
Temperatura, °C
Czas wyjaławiania, h
160
170
180
≥2
≥l
≥ 0,5
W ten sposób można wyjaławiać przedmioty szklane, ceramiczne i metalowe, natomiast nie można wyjaławiać przedmiotów gumowych, wykonanych z
tworzyw sztucznych, materiałów opatrunkowych itp. Spośród chemikaliów w
suchym gorącym powietrzu wyjaławia się substancje niewrażliwe na wysoką
temperaturę i nie zawierające wody, np. talk, tlenek cynku, tlenek magnezu,
chlorek sodu, kwas borowy, oleje roślinne i ich roztwory, wazelinę, parafinę i inne. Materiały wyjaławiane tą metodą powinny być czyste i suche, a
po wyjałowieniu odpowiednio zabezpieczone przed wtórnym zakażeniem, np.
przedmioty porcelanowe powinny być umieszczone w puszce Schimmelbuscha, płytka Petriego z wyjałowionym talkiem powinna być przykryta dopasowanym wieczkiem itp.
10
3.1.3. Sterylizacja parą wodną pod zwiększonym ciśnieniem
Sterylizacja nasyconą parą wodną pod ciśnieniem większym od normalnego uznana jest za najskuteczniejszą metodę wyjaławiania. Przeprowadza
się ją w autoklawach będących specjalnymi aparatami ciśnieniowymi hermetycznie zamykanymi, wyposażonymi w niezbędne urządzenia pomiarowe tj.
termometry i manometry oraz zawory bezpieczeństwa. Autoklawy różnią się
między sobą konstrukcją i wielkością w zależności od przeznaczenia. Zasada działania każdego autoklawu opiera się na wzroście temperatury wrzenia
wody wraz ze wzrostem ciśnienia (Tabela 4).
Tabela 4. Czas wyjaławiania przy różnym ciśnieniu nasyconej pary wodnej
Temperatura,
°C
Ciśnienie, Nadciśnienie,
hPa
hPa
Czas
wyjaławiania,
min
Przedmiot
wyjaławiany
(przykłady)
Środki lecznicze
i roztwory wrażliwe na
wyższe temperatury,
roztwory ze środkami
konserwującymi
100
1013
0
30 - 60
aparat Kocha
121
2027
1014
≥ 15
autoklaw
Roztwory wodne
bez środków
konserwujących
132 -134
3039
2026
15 - 30
autoklaw
Odzież ochronna,
narzędzia chirurgiczne
W procesie wyjaławiania w autoklawie nasyconą parą wodną obserwuje się
4 okresy pracy przedstawione na Rycinie 1.
Rycina 1. Przebieg procesu wyjaławiania nasyconą parą wodną w autoklawie: 1 – temperatura pracy, 2 – temperatura wyjaławianego materiału. A – czas nagrzewania, B – czas
wyrównywania temperatury, C – czas wyjaławiania, D – czas schładzania autoklawu.
Czas wyjaławiania (C) zależy od temperatury nasyconej pary wodnej, rodzaju wyjaławianego materiału, wielkości pakietów itp. Zgodnie z wymogami
FP VI sterylizacja powinna trwać dłużej niż 15 minut (zwykle ok. 20 min.) gdy
11
temperatura nasyconej pary wynosi 121 °C, przy czym podczas wyjaławiania
dużych pojemników czas należy koniecznie przedłużyć. Gdy proces przeprowadzany jest nasyconą parą o temperaturze 134 °C czas sterylizacji nie może
być krótszy niż 15 minut.
W autoklawie najczęściej wyjaławia się roztwory wodne w ampułkach,
w butelkach szklanych ciśnieniowych zamykanych gumowym korkiem i metalową nakrętką, w butelkach szklanych zamykanych nakrętką z tworzywa
sztucznego i stanowiących ostateczne opakowanie leku, odzież ochronną,
opatrunki, narzędzia chirurgiczne itp., natomiast nie powinno wyjaławiać
się płynów, które nie są roztworami lub układami wodnymi, np. roztworów
olejowych, gdyż ich temperatura będzie zawsze taka, jaką ma para wodna
w autoklawie, a więc na pewno niższa od wymaganej przy wyjaławianiu suchym gorącym powietrzem.
3.1.4. Ogrzewanie w bieżącej parze wodnej
Do wyjaławiania w bieżącej parze wodnej, tzn. w strumieniu pary o temperaturze 98 - 100 °C pod normalnym ciśnieniem, służą aparaty Kocha. Sterylizuje się w nich przez 30 - 60 minut wodne roztwory substancji leczniczych
wrażliwych na wyjaławianie parą wodną pod zwiększonym ciśnieniem (wrażliwych na wyższą temperaturę). Zgodnie z wymogami farmakopealnymi płynne
leki recepturowe wyjaławiane tą metodą powinny zawierać dodatek substancji przeciwbakteryjnej (np. 0,05 g/l chlorku benzalkoniowego, 0,1 g/l octanu
chlorheksydyny, 0.1 g/l tiomersalu, 0,02 g/l octanu fenylortęciowego).
3.2. Wyjaławianie za pomocą czynników mechanicznych
Metoda ta stosowana jest wyłącznie do sterylizacji ciał płynnych, roztworów właściwych oraz gazów i polega na ich przepuszczaniu przez porowate przegrody (sączki) o wielkości porów nie przekraczającej 0,22 μm, czyli
mniejszej od wymiarów bakterii. Proces ten nazywany jest sączeniem bakteriologicznym lub wyjaławiającym.
Wyjaławianie przez sączenie przeprowadza się na specjalnie do tego celu
zestawionej jałowej aparaturze. W praktyce aptecznej do sączenia bakteriologicznego stosowane są przede wszystkim strzykawkowe sączki membranowe,
rzadziej sączki szklane typu Schotta.
Sączki membranowe to sztywne, porowate błony o grubości 50 - 200 μm
i różnych średnicach porów (Tabela 5), wykonane z polimerów organicznych
(np. z octanu lub azotanu celulozy, politetrafluoroetylenu, poliamidu itp.).
Podstawowymi zaletami sączków membranowych jest to, że w czasie sączenia nie uwalniają się z nich żadne włókienka lub cząstki oraz że nie adsorbują na swojej powierzchni lub adsorbują w bardzo małym stopniu składniki
sączonego roztworu. Dobór sączka membranowego zależy nie tylko od wielkości porów, lecz także od składu sączonego roztworu (Tabela 6). Jak wynika
12
Tabela 5. Zastosowanie sączków o różnych średnicach porów.
Średnica porów,
Zastosowanie
μm
0,2
Sączenie wyjaławiające – usuwanie mikroorganizmów z roztworu
Badanie jałowości; usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych
(mechanicznych), gdy wymagana jest duża czystość roztworu (jest
0,45
to tzw. sączenie klarujące); badanie roztworów pozajelitowych na
zawartość zanieczyszczeń mechanicznych
0,8
Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych
1,2
Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych lub wstępna filtracja
5
Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych lub wstępna filtracja
Tabela 6. Zgodność materiału sączków membranowych z rozpuszczalnikami najczęściej stosowanymi w technologii farmaceutycznej.
Octan
celulozy
Azotan
celulozy
Roztwory wodne pH 2-11
+
+
+
+
+
Etanol 98%
+
+/-
+
+
+
Etanol 70%
+/-
+/-
+
-
+
Izopropanol
+
+/-
+
+
Rozpuszczalnik
Glikol propylenowy
Regenerowana
Poliamid
celuloza
PTFE
+/-
-
+
+
Glicerol
+
+
+
+
Kwas solny stęż.
-
-
-
-
+
Kwas siarkowy stęż.
-
-
-
-
+
Amoniak 1 mol/l
+
+
+/-
+
+
Wodorotlenek sodu 1 mol/l
-
-
+/-
+
+
Perhydrol
+
+
+
+
+
Fenol 10%
-
-
-
-
+
Oleje mineralne
+
+
+
+
+
zgodność
+/- ograniczona zgodność (membrana pęcznieje, zmienia wygląd)
-
niezgodność.
z informacji zawartych w Tabeli 6, podane sączki praktycznie nie nadają się
do sączenia roztworów o odczynie kwasowym.
W recepturze aptecznej do sączenia niedużych objętości roztworów
(V < 100 ml) stosuje się membranowe filtry strzykawkowe nakładane tuż
przed sączeniem na wypełnione wyjaławianym roztworem jednorazowe jałowe strzykawki. W celu przesączenia większych objętości roztworów umieszcza
się sączki membranowe w specjalnych oprawkach pozwalających na sączenie
pod zmniejszonym lub pod zwiększonym ciśnieniem. Oprawki są wykonane
z materiałów termostabilnych tj. szkło, teflon, polipropylen i dzięki temu mogą
być sterylizowane termicznie np. w autoklawie.
13
Tabela 7. Klasyfikacja sączków szklanych według średnicy porów (wg DAB 10).
Numeracja
Średnica porów, μm
5f
< 1,6
5
1 - 2,5
4f
4 - 10
4
10 - 16
3
10 - 40
2
40 - 100
1
100 - 160
0
150 - 200
Sączki szklane, np. Schotta mają kształt cylindrycznych lejków o różnych
wielkościach, wewnątrz których wtopione są płytki ze szkła porowatego odgrywające rolę przegrody sączącej. Płytki ze szkła porowatego otrzymuje się
przez uformowanie ze sproszkowanego szkła granulek o jednolitych rozmiarach i ich stopienie. Średnica porów zależy od wielkości szklanych granulek
i jest charakteryzowana na sączkach odpowiednią symboliką cyfrowo-literową
(Tabela 7, str. 16). Do sączenia wyjaławiającego stosowane są sączki Schotta oznaczone cyfrą 5. Sączki szklane, w odróżnieniu od membranowych, są
wielokrotnego użytku. Nadają się do sączenia zarówno metodą próżniową, jak
i ciśnieniową, są odporne na kwasy i rozpuszczalniki organiczne, a nieco mniej
na alkalia, charakteryzują się małą zdolnością adsorpcyjną. Można je wyjaławiać w sterylizatorze powietrznym (po dokładnym wysuszeniu, ale temperatura nie może przekroczyć 200 °C) lub w autoklawie (121 °C, 20 min.).
Po każdym użyciu należy sączek natychmiast wypłukać wodą destylowaną. Sposób dokładnego oczyszczania zależy od rodzaju zanieczyszczenia (np.
tłuszcz usuwa się przepuszczając przez sączek tetrachlorometan).
3.3. Wyjaławianie za pomocą czynników chemicznych
Przeszkodą w stosowaniu środków chemicznych do wyjaławiania leków
jest możliwość ich reagowania z lekiem wyjaławianym oraz własności toksyczne dla ustroju. W sytuacji gdy obecność mikroorganizmów w leku może
przynieść szkodę choremu lub lekowi, dodawane są do leków (szczególnie
tych umieszczanych w opakowaniach do wielokrotnego użycia np. do kropli
ocznych) substancje chemiczne, zwykle w odpowiednich kompozycjach, spełniające rolę środków konserwujących, a więc mających utrzymać jałowość
leku i nie dopuścić do ewentualnego wtórnego zakażenia lub w celu osiągnięcia pełnej jałowości leku mimo prowadzenia sterylizacji w niższej temperaturze (patrz 3.1.4.). Środki chemiczne nie są stosowane do wyjaławiania leków.
Natomiast jeszcze dość często wykorzystuje się w praktyce aptecznej środki
chemiczne do sterylizacji przedmiotów z tworzyw sztucznych, np. zakrętek
z zakraplaczami. Proces ten polega na ogrzewaniu przez 30 minut w temperaturze 98 - 100 °C powyższych przedmiotów, zanurzonych w wodnym roztwo-
14
rze chlorku benzalkoniowego, tiomersalu lub octanu fenylortęciowego. Metoda ta nie powinna być stosowana, dopuszczalna jest jedynie w sytuacjach
wyjątkowych. Zakrętki bez zakraplaczy lub z zakraplaczami powinny być dokładnie umyte, wysuszone i przekazane do wyjałowienia tlenkiem etylenu.
Jeżeli nie ma możliwości przekazania przedmiotów z tworzyw sztucznych do
wyjałowienia za pomocą tlenku etylenu, w hurtowniach farmaceutycznych
można zaopatrzyć się w gotowe, sterylne zestawy zawierające buteleczkę
o pojemności 10 ml (do kropli ocznych) wraz z jałową zakrętką z zakraplaczem. W hurtowniach dostępne są także sterylne tuby do maści oraz jałowe
butelki o pojemności do 250 ml z dopasowanymi zakrętkami.
Do farmakopealnych (FP VI i FP VII) metod sterylizacji chemicznej należy wyjaławianie gazami. Do tego celu stosowany jest m. in. tlenek etylenu i
gazowy nadtlenek wodoru. Wyjaławianie przy użyciu gazu stosuje się tylko
wtedy, gdy nie ma możliwości zastosowania innej metody. Konieczne jest,
aby była zapewniona penetracja gazu i wilgoci do wyjaławianego materiału,
a potem następował proces usuwania gazu dający pewność, że poziom pozostałości gazu i jego pochodnych w wyjałowionym produkcie będzie poniżej
stężenia, które mogłoby powodować toksyczne działanie podczas stosowania
produktu.
3.4. Wyjaławianie za pomocą promieniowania
Energia promieniowania nie ma zdolności przenikania w głąb płynów i ciał
stałych, dlatego też wykorzystywana jest przede wszystkim do niszczenia
drobnoustrojów znajdujących się w powietrzu i na powierzchni przedmiotów.
Promieniowanie jonizujące (FP VI i FP VII)
Działa bezpośrednio na kwasy nukleinowe drobnoustrojów, powodując
w nich mylne podstawienie zasad, pęknięcia łańcuchów lub ubytki. Wywiera
również pośredni wpływ na komórki przez zmiany wywołane w środowisku
np. produkty radiolizy wody (nadtlenki, jony hydroniowe i inne) po przeniknięciu do komórki mogą powodować zmiany chemiczne jej składników.
Zgodnie z rodzimą farmakopeą wykorzystywane są dwa źródła promieniowania jonizującego:
n akcelerator elektronowy
n promieniotwórcze izotopy kobaltu 60Co i cezu 137Cs.
Najszerzej stosowanym źródłem promieniowania gamma jest
60Co.
Wyjaławianie promieniowaniem jonizującym jest metodą z konieczności,
gdy nie mogą być zastosowane inne metody. Na skałę przemysłową stosowana jest do wyjaławiania materiałów wrażliwych na temperaturę, np. różnego
rodzaju sprzętu medycznego jednorazowego użytku, opatrunków, materiałów
transplantacyjnych itp.
Promieniowanie nadfioletowe
Wyjaławianie za pomocą promieniowania nadfioletowego (UV) nie jest
metodą farmakopealną. Było i sporadycznie bywa stosowane do odkażenia
15
powietrza i powierzchni wszystkich przedmiotów znajdujących się w pomieszczeniu, w którym zamierza się pracować w warunkach aseptycznych (np.
w boksie aseptycznym, loży z laminarnym nawiewem jałowego powietrza itp.).
Skuteczność działania zależy od wielu czynników, ale w największym stopniu od:
1. mocy i natężenia lamp UV,
2. wielkości pomieszczenia i odległości lamp od powierzchni wyjaławianych,
3. stopnia zanieczyszczenia powietrza i wyjaławianych powierzchni.
16
Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU
4. MEDICAMINA OPHTHALMICA - LEKI DO OCZU
Leki oczne stanowią poważny dział w recepturze aptecznej nie tylko ze
względu na częstotliwość występowania tych leków w ordynacjach lekarskich,
ale również z powodu szczególnych wymagań technologicznych stawianych
lekom ocznym oraz ścisłej zależności między techniką sporządzania a efektem
terapeutycznym leku.
Zdecydowana większość leków stosowanych w okulistyce podawana jest
bezpośrednio do oka, narządu o subtelnej budowie, dużej wrażliwości na
czynniki zewnętrzne, gwałtownej reakcji na niewielkie nawet uszkodzenia,
mogące wywołać zaburzenia w zdolności widzenia.
Dlatego też substancjom leczniczym i ich postaciom przeznaczonym do
stosowania do oka stawiane są specjalne wymagania, do których m. in. Należą:
n jałowość,
n konserwowanie,
n izotoniczność z płynem łzowym,
n brak zanieczyszczeń nierozpuszczalnych,
n odpowiednie pH.
Leki oczne podawane są głównie do worka spojówkowego utworzonego
przez powiekę dolną i spojówkę, i mają za zadanie działać albo powierzchniowo na spojówkę oka, albo przenikać przez nią, przez rogówkę lub przez
twardówkę, do komór oka i oddziaływać na głębsze partie oka.
Rycina 1. Przekrój oka. 1 – rogówka; 2 – komora przednia; 3 – soczewka; 4 –
tęczówka; 5 – ciałko szkliste; 6 – twardówka; 7 – naczyniówka; 8 – siatkówka;
9- nerw wzrokowy; 10 – spojówka gałkowa; 11 – spojówka powiek (wg J. Frankowskiej).
17
n
n
n
n
n
n
n
n
Działanie leków ocznych zależy od:
stężenia substancji czynnej,
charakteru chemicznego i wielkości cząsteczek,
stopnia dysocjacji,
ładunku,
środowiska w jakim lek zastosowano,
jałowości,
izotoniczności,
lepkości płynów do oczu.
Substancje lecznicze stosowane w okulistyce należą do alkaloidów, antybiotyków, sulfonamidów, kortykosteroidów, środków przeciwuczuleniowych,
znieczulających, diagnostycznych i wielu innych grup leków.
Stężenia substancji leczniczych z reguły nie są zbyt duże, rzadko przekraczają 10%. Przeważnie stężenia w roztworach wynoszą poniżej 2%.
Ze względu na konsystencję leki do oczu dzieli się na: płynne, półpłynne,
stałe.
n
n
n
n
n
n
Do postaci płynnych zalicza się:
wodne krople do oczu (Guttae ophthalmicae, Oculoguttae),
olejowe krople do oczu (Guttae ophthalmicae oleosae),
płyny do oczu (Collyria, Solutiones ophthalmicae),
zawiesiny do oczu (Suspensiones ophthalmicae),
emulsje do oczu (Emulsiones ophthalmicae),
wstrzyknięcia do oczu (Iniectiones ophthalmicae)
a do postaci stałych i półstałych:
n maści do oczu (Unguenta ophthalmicae, Oculenta),
n tabletki do oczu (Tabulettae pro oculis),
n płatki do oczu (Insert),
n systemy terapeutyczne do oczu (Ocusert).
Do grupy najczęściej sporządzanych w aptece leków do oczu należą:
n krople do oczu,
n płyny do oczu,
n maści do oczu
i im poświęcone jest powyższe opracowanie.
18
5. GUTTAE OPHTHALMICAE - KROPLE DO OCZU - Syn. Oculoguttae
5.1. Definicje
Według FP VIII krople do oczu są to jałowe wodne lub olejowe roztwory
albo zawiesiny jednej lub kilku substancji leczniczych, przeznaczone do wkraplania do worka spojówkowego.
Krople do oczu mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych, np. izotonizujących, buforujących, zwiększających lepkość (wydłużają one czas kontaktu leku z okiem na skutek zmniejszania łzawienia) lub rozpuszczalność,
stabilizujących (np. przeciwutleniacze tj. siarczyn sodu, pirosiarczyn sodu,
wersenian disodu – dodawane są do roztworów wodnych, a tokoferol – do roztworów olejowych substancji łatwo utleniających się). Substancje te nie mogą
w zastosowanych ilościach wywierać własnego działania farmakologicznego
ani wpływać negatywnie na trwałość i dostępność biologiczną substancji leczniczej. Dobór substancji pomocniczych zależny jest od właściwości substancji
leczniczej i od rodzaju rozpuszczalnika.
Krople do oczu w postaci roztworów powinny być przezroczyste, wolne od
zanieczyszczeń nierozpuszczalnych.
Do sporządzenia kropli do oczu w postaci zawiesiny stosuje się substancję
leczniczą w formie zmikronizowanej.
Krople do oczu powinny być izotoniczne z płynem łzowym; w uzasadnionych przypadkach mogą być hipertoniczne.
pH kropli do oczu powinno mieścić się w zakresie od 3,5 do 8,5.
Opakowanie kropli do oczu powinno umożliwiać dozowanie leku kroplami. Pojemniki wielodawkowe nie powinny zawierać więcej niż 10 ml preparatu. Krople do oczu w pojemnikach wielodawkowych muszą zawierać dodatek
środków konserwujących, z wyjątkiem kropli wykazujących samoistne działanie przeciwbakteryjne.
5.2. Wymagania stawiane wodnym kroplom do oczu
1.
2.
3.
4.
5.
Od kropli ocznych wymaga się aby były:
jałowe,
konserwowane,
izotoniczne z płynem łzowym,
izohydryczne z płynem łzowym,
pozbawione wszelkich zanieczyszczeń mechanicznych.
Krople do oczu mogą być roztworami właściwymi, koloidalnymi lub zawiesinami. W przypadku kropli zawiesin, według FP VI, próbka preparatu
odpowiadająca 10 μg substancji leczniczej nie powinna zawierać więcej niż
20 cząstek większych niż 25 μm, w tym nie więcej niż 2 cząstki większe niż
50 μm. Żadna cząstka nie powinna być większa niż 90 μm. Cząstki zawieszo-
19
ne mogą ulegać sedymentacji. Wstrząśnięcie powinno zapewnić homogenność preparatu w czasie koniecznym do aplikacji dawki.
5.2.1. Jałowość
Jednym z najistotniejszych wymogów stawianym kroplom do oczu jest jałowość. Zdrowe, nie uszkodzone oko dzięki nieprzepuszczalnemu nabłonkowi
rogówki, płynowi łzowemu mechanicznie wypłukującemu zakażone cząstki
kurzu czy kropelki cieczy mogące dostać się z powietrza na powierzchnię oka
oraz dzięki enzymowi lizozym o działaniu antyseptycznym, jest wystarczająco
dobrze zabezpieczone przed infekcją.
Sytuacja diametralnie zmienia się gdy nabłonek rogówki zostanie uszkodzony (np. w wyniku zranienia lub po przeprowadzonej operacji), ponieważ
rogówka jest pozbawiona naczyń krwionośnych i możliwości obronne oka
gwałtownie maleją.
Dlatego też krople do oczu, podobnie jak wszystkie inne postacie leków
ocznych, należy sporządzać w warunkach aseptycznych.
Jałowość kropli ocznych można osiągnąć przez:
a) wyjaławianie termiczne (metoda 1):
roztwór substancji leczniczej nie zawierający środka konserwującego wyjaławia się w autoklawie nasyconą parą wodną pod ciśnieniem 2027 hPa
o temperaturze 121 ± 2 °C przez 20 minut, natomiast zawierający środek konserwujący – w aparacie Kocha bieżącą parą wodną o temperaturze
98 - 100 °C przez 30 minut (chyba, że dla danej substancji leczniczej Farmakopea Polska podaje inaczej);
b) sączenie wyjaławiające (metoda 2):
roztwór substancji leczniczej przesączany jest przez sączki membranowe
o średnicy porów 0,22 ± 0,01 μm, sączki ze szkła spiekanego lub inne o
analogicznej zdolności zatrzymywania; metoda ta stosowana jest wówczas
gdy substancja lecznicza jest termolabilna;
c) przygotowanie z jałowych składników (metoda 3):
jałowa substancja lecznicza jest rozpuszczana lub zawieszana w jałowym
rozpuszczalniku zawierającym wszystkie wymagane środki pomocnicze;
metoda ta stosowana jest wtedy, gdy sporządzane krople nie mogą być
wyjaławiane ani termicznie, ani przez sączenie wyjaławiające, np. gdy są
roztworem koloidalnym lub zawiesiną.
5.2.2. Konserwowanie
FP VI wymaga dodawania do kropli ocznych w opakowaniach wielodawkowych (i innych postaci leków ocznych zawierających wodę) środków przeciwbakteryjnych w celu uniknięcia wtórnego zakażenia w trakcie zakraplania
(wprowadzania) do oka.
20
Krople wydawane w opakowaniach jednodawkowych nie muszą być konserwowane, natomiast krople stosowane na oko zranione lub po zabiegu chirurgicznym nie mogą zawierać środków konserwujących.
Środki konserwujące, podobnie jak inne substancje pomocnicze wykorzystywane w preparatyce kropli do oczu (izotonizujące, buforujące, zwiększające lepkość, przeciwutleniacze ...), zgodnie z wymogami FP VI, nie mogą
w zastosowanych ilościach wywierać własnego działania farmakologicznego i
wchodzić w niepożądane reakcje wpływające na trwałość i dostępność biologiczną leku.
Zalecane przez rodzimą farmakopeę środki konserwujące przedstawiono
w Tabeli 8.
Tabela 8. Środki konserwujące zalecane w preparatyce leków ocznych (wg FP V).
Stężenie w Stężenie roztwo- Liczba kropli
lekach do
rów pomocni(na 10 g leku
oczu, g/l
czych, g/l
do oczu)
Środek konserwujący
Clorek benzalkoniowy
I. Octan lub glukonian
chlorheksydyny
II.
Alkohol β-fenyloetylowy
Boran fenylortęciowy
III.
Azotan fenylortęciowy
IV.
Tiomersal
V.
VI. Boran fenylortęciowy
Hydroksybenzoesan metylu
VII. Hydroksybenzoesan propylu
K-1
0,05
0,10
15,0*
5-6
K-2
K-6
K-3
K-6
K-4
K-6
K-5
K-6
K-3
0,05
4,00
0,01
4,00
0,02
4,00
0,20
4,00
0,01
5,0
nie rozcieńczony
1,0
nie rozcieńczony
2,0
nie rozcieńczony
20,0
nie rozcieńczony
1,0
K-7
1,00
1,0
5-6
2-3
2-3
2-3
2-3
2-3
3-4
2-3
2-3
10,0
2-3
K-6
4,00
nie rozcieńczony
* Chlorek benzalkoniowy 5,0
Octan lub glukonian chlorheksydyny 10,0
Woda do 1000,0
Duża ilość proponowanych zestawów spowodowana jest różną aktywnością środków konserwujących w zależności od pH roztworów, a także dość
częstym występowaniem niezgodności fizykochemicznych ze stosowanymi w
okulistyce substancjami leczniczymi.
W kolumnie drugiej tabeli 8 podano stężenia środków konserwujących (w
g/l) w lekach do oczu. Ponieważ krople oczne przepisywane są najczęściej w
ilościach od 5 g do 20 g, więc masy środków przeciwbakteryjnych, które należy do nich dodać, są bardzo nikłe, np. do 10 g kropli ocznych powinno się
dodać 0,0001 g (0,1 mg) boranu fenylortęciowego (Merfenu). W warunkach
aptecznych odważanie substancji w ułamkach miligrama nastręcza nieco kło-
21
potów, dlatego też przygotowuje się roztwory pomocnicze środków konserwujących i oznacza następującymi symbolami:
K-1
Octan lub glukonian chlorheksydyny
Woda
do
0,5 g/l
1,0 g/l
100,0 g/l
K-2
Roztwór chlorku benzalkoniowego
5,0 g/l
K-3
Roztwór boranu fenylortęciowego
1,0 g/l
K-4
Roztwór azotanu fenylortęciowego
K-5
Roztwór tiomersalu
K-6
K-7
Hydroksybenzoesan metylu
Hydroksybenzoesan propylu
Woda
2,0 g/l
20,0 g/l
płyn nie rozcieńczony
0,065 g/l
do
0,035 g/l
100,0 g/l
Z Tabeli 8 wynika, że zalecane przez farmakopeę środki konserwujące stosowane są przede wszystkim w dwuskładnikowych zestawach, przy
czym w skład większości zestawów (K-2, K-3, K-4, K-5, K-7) wchodzi alkohol
β-fenyloetylowy, substancja odznaczająca się słabym działaniem przeciwbakteryjnym, lecz wybitnie zwiększająca przenikanie właściwego środka konserwującego do wnętrza komórki bakteryjnej i tym samym pozwalająca zniszczyć drobnoustroje przy niższym, mniej drażniącym stężeniu.
Z praktycznego punktu widzenia warto zapamiętać, że:
n boran i azotan fenylortęciowy, tiomersal, hydroksybenzoesan metylu i propylu należą do substancji słabo rozpuszczalnych w zimnej wodzie, dlatego
też roztwory K-3, K-4, K-5 i K-7 należy sporządzać na gorąco;
n tiomersal (sól sodowa kwasu 2-etylortęciotiosalicylowego) daje niezgodność chemiczną z glinem, dlatego też szyjki butelek z kroplami do oczu
nim konserwowanymi, przed sterylizacją w aparacie Kocha, owija się celofanem, a nie folią aluminiową.
n w przypadku kropli do oczu zawierających więcej niż jedną substancję
leczniczą należy z tabeli 2 wybrać pierwszy wspólny zestaw konserwujący;
n zalecane zestawy środków konserwujących należy stosować według kolejności podane w tabeli 9, gdyż pierwszy jest zawsze najskuteczniejszy;
n liczba kropli roztworów pomocniczych środków konserwujących podana w
tabeli 8 przeznaczona jest na 10 g leku do oczu; jeśli masa leku do oczu
jest niższa lub wyższa od 10 g, należy liczbę kropli środka konserwującego
odpowiednio obniżyć lub podwyższyć, np. do 20 g wodnych kropli do oczu
z chlorowodorkiem efedryny należy dodać 10-12 kropli roztworu K-1;
n w przypadku stosowania zestawów II, III, IV lub V dodaje się kroplami oddzielnie roztwory pomocnicze K-2, K-3, K-4 lub K-5 oraz alkohol
22
β-fenyloetylowy w postaci czystej substancji (ze względu na wysokie stężenie alkoholu β-fenyloetylowego (4,0 g/l) wymagane w lekach do oczu,
nie ma potrzeby przygotowywania z nim roztworu pomocniczego) w ilościach podanych w tabeli 8;
n w skład zestawu VII środków konserwujących, obok alkoholu
β-fenyloetylowego, wchodzi roztwór hydroksybenzoesanu metylu i hydroksybenzoesanu propylu. Oba wymienione estry, mimo iż nie dają niezgodności recepturowych z większością substancji leczniczych stosowanych
w okulistyce, z powodu małej aktywności i słabej rozpuszczalności w wodzie używane są praktycznie tylko do konserwowania roztworów zawierających jodki (NaI i/lub KI). Ponieważ stężenie hydroksybenzoesanu metylu
i propylu w roztworze pomocniczym K-7 pokrywa się ze stężeniem wymaganym w kroplach ocznych (1 g/l), substancję leczniczą (głównie jodki)
i ewentualnie izotonizującą (NaCl dla jodków) należy rozpuścić we wcześniej przygotowanym i wyjałowionym roztworze K-7 i dodać odpowiednią
ilość kropli alkoholu β-fenyloetylowego. Szczegółowy tok postępowania
podano przy opisach technik sporządzania leków z recept Rp.6 – Rp.8 tej
części skryptu.
n masa jednej kropli tego samego roztworu, wypływającej z różnych zakraplaczy, zwykle nie jest jednakowa, dlatego też należy ustalić, jaka liczba
kropli wypływających z używanego zakraplacza odpowiada masie roztworu
pomocniczego, koniecznej do zakonserwowania 10 g kropli do oczu.
Masa jednej kropli zależy od wielu czynników, przy czym w największym
stopniu od średnicy otworu wylotowego kroplomierza, od gęstości i napięcia
powierzchniowego cieczy. We wszystkich farmakopeach przyjęto, że kroplomierz o średnicy Ø = 3,25 mm to tzw. kroplomierz normalny. Doświadczalnie ustalono, że masa 1 kropli wody oczyszczonej wypływającej z tego
kroplomierza wynosi 50 mg.
Przygotowanie roztworów pomocniczych środków konserwujących
W warunkach aseptycznych należy odważyć odpowiednie ilości gramów
substancji przeciwbakteryjnych, wsypać je do kolby miarowej o pojemności
100 ml zawierającej niewielką ilość wody destylowane i mieszać do rozpuszczenia. Następnie uzupełnić wodą destylowaną do kreski. Otrzymany roztwór
przesączyć klarująco, np. przez sączek Schotta G4, przelać do butelki ciśnieniowej, zakryć butelkę jałowym gumowym korkiem oraz metalową nakrętką i
poddać termicznemu wyjałowieniu w autoklawie (T = 122 ± 2 ºC, t = 20 min.).
W miarę potrzeby, przy użyciu jałowej strzykawki, należy przenieść część
roztworu pomocniczego środka konserwującego do jałowej 10-gramowej buteleczki zaopatrzonej w jałowy zakraplacz i z niej dodawać konserwant do
kropli ocznych.
5.2.3. Izotoniczność
Roztwory o jednakowych ciśnieniach osmotycznych (wykazujące identyczne obniżenie temperatury krzepnięcia i podwyższenie temperatury wrzenia)
nazywane są roztworami izotonicznymi względem siebie.
23
W lecznictwie roztworami izotonicznymi nazywane są roztwory o jednakowym, wynoszącym ok. 300 mOsm/l, ciśnieniu osmotycznym z surowicą krwi,
płynem łzowym lub płynem mózgowo-rdzeniowym.
Roztwory hipertoniczne mają ciśnienie osmotyczne wyższe od izotonicznego, a hipotoniczne – niższe.
Wodne krople i płyny do oczu po wpuszczeniu do oka wywołują uczucie
szczypania i pieczenia oraz stany podrażnienia miejscowego, jeżeli ciśnienie
osmotyczne znacznie odbiega od ciśnienia osmotycznego płynu łzowego.
Próby na oku ludzkim wykazały, że znacznie lepiej tolerowane są roztwory
hipertoniczne niż hipotoniczne (np. 0,9% roztwór chlorku sodu jest izotoniczny z płynem łzowym; oko toleruje roztwory NaCl o stężeniach mieszczących
się w zakresie od 0,6 do 1,5%), dlatego też doprowadzanie wodnych kropli i
płynów ocznych do izotonii w zasadzie dotyczy niemal wyłącznie roztworów
hipotonicznych.
W zależności od stężenia przepisanych substancji leczniczych korzysta się
z jednego spośród trzech sposobów postępowania, opierając się na informacjach podanych w Tabeli 9. Wybór sposobu postępowania zależy od tego, jaki
procent całkowitej masy kropli mk stanowi masa wody mw (obliczona w oparciu o dane z kolumny drugiej Tabeli 9), w której należy rozpuścić substancję
leczniczą w celu otrzymania roztworu izotonicznego.
Sposób nr 1
W przypadku, gdy masa wody potrzebna do otrzymania roztworu izotonicznego substancji leczniczej nie przekracza 20% (%mw ≤ 20%) przepisanej
masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić tylko w odpowiednim roztworze izotonizującym (podanym w kolumnie trzeciej Tabeli 9 jako „Roztwór
do uzupełnienia”), nie uwzględniając wody.
Sposó,b nr 2
Jeżeli masa wody potrzebna do uzyskania roztworu izotonicznego substancji leczniczej stanowi więcej niż 20%, lecz nie przekracza 90% (20% <%mw
≤ 90%) przepisanej masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić w obliczonej masie wody i uzupełnić roztworem izotonizującym do żądanej masy.
Sposób nr 3
W przypadku, gdy masa wody potrzebna do uzyskania roztworu izotonicznego substancji leczniczej stanowi więcej niż 90% (%mw > 90%) przepisanej
masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić tylko w wodzie.
Farmakopea zaleca stosowanie następujących izotonicznych roztworów do
uzupełnienia:
A - roztwór chlorku sodu 9 g/l
B - roztwór azotanu potasu 24
16 g/l
Tabela 9. Dobór właściwych środków pomocniczych i metody sporządzania kropli
do oczu.
Substancja lecznicza
0,1 g subRoztwór do Środek
stancji
uzupełkonserw n g jałonienia
wujący
wej wody
3
122 ± 2 °C
/20 min
100 °C/30 min
js
1, 2
100 °C/30 min
2
sw
1, 2
1, 2
3
100 °C/30 min
sw lub
100 °C/30 min
100 °C/30 min
js
1, 2
100 °C/30 min
2
sw
1, 2
100 °C/30 min
Acidum boricum
5,2
Aluminii kalii sulfas
Argenti nitras
1,6
3,6
B
II, III
bsk
Atropini sulfas
1,3
A, C
II, III, V
Calcii chloridum
3,8
A
I, II, III, V
1,2*
1,4*
1,5
E
F
C
V
bsk
III
bsk
2
I, III
II, III
II, III
V
II, III
I, II
II
Chloramphenicolum
Chlortetracyclini hydrochloricum
Cocaini hydrochloridum
Cupri sulfas
A
1,4
A
Ephedrini hydrochloricum
3,1
Epinephrinum
Ethylomorphinum hydrochloricum
1,7
C
Fluoresceinum natricum
2,9
A
Gentamycynum
0,9
G
Homatropini hydrobromidum
1,7
A
Hydrargynum oxycyanatum
A
Hyoscini hydrobromidum - patrz Scopolamini hydrobromidum
Kalii iodidum
3,8
Natrii biboras
Natrii
Natrii
Natrii
Natrii
Natrii
Natrii
hydrocarbonas
chloridum
citras
edetas
iodidum
salicylas
I, III, IV
Metoda
Warunki wyjasporząławiania
dzania
VII
3,8
III
7,2
10,0
3,3
2,8
4,2
4,0
II, III
I, II, III
III
II
VII
III
A
1, 2
1, 2
2
100 °C/30 min
122 ± 2 °C
/20 min
sw
122 ± 2 °C
/20 min
1, 2
100 °C/30 min
Natrii thiosulfas
3,4
Neomycini sulfas
Oxytatracyclini hydrochloridum
Pantocainum
Tetracaini hydrochloridum
Pelicillinum crystalisatum
Physostigmini salicilas
Pilocarpini hydrochloridum
Polocaini hydrochloridum
Procaini hydrochloridum
Resorcinolum
Streptomicini sulfas
Sulfacetamidum natricum
Taninum
Targesinum
Tetracyclini hydrochloridum
Zinc sulfas
1,2
1,4
C
F
III
VI
2
122 ± 2 °C
/20 min
100 °C/30 min
sw
1,6
A
I, II, III
1, 2
100 °C/30 min
1,8
1,8
2,4
D
C
A, C, G
A,
C
III
II, III
I, II, III
III
I, II
III
bsk
V, VII
bsk
VI
VI
II
2
sw
1, 2
100 °C/30 min
2,0
3,0
0,8*
2,6
0,3
1,8
3,4*
1,3
VI
A
H2O
C
B
F
C
2
sw
1, 2
2
3
2
1, 2
100 °C/30 min
sw
js
sw
100 °C/30 min
bsk - bez środka konserwującego, js - jałowe składniki, sw - sączenie wyjaławiające
* - substancje lecznicze należy rozpuścić w roztworze buforującym.
25
C - roztwór kwasu borowego 19 g/l
H - roztwór glukozy 50 g/l
Roztworami izotonicznymi z płynem łzowym są również roztwory buforowe
zalecane przez farmakopeę do stosowania w recepturze aseptycznej:
D - roztwór cytrynianu sodu 30 g/l (dla penicylin)
Ea - kwas borowy tetraboran sodu chlorek sodu woda do
1,1
0,2
0,2
100,0 (dla 0,5% roztworu chloramfenikolu)
Eb - kwas borowy tetraboran sodu woda
do
1,5
3,0
100,0 (dla 1% roztworu i wyższych stężeń chloramfenikolu)
Fa - tetraboran sodu chlorek sodu woda do
0,8
0,4
100,0 (dla 1% roztworów tetracyklin)
Fb - tetraboran sodu woda do
1,6
100,0 (dla 2% roztworów tetracyklin)
G - bezwodny fosforan sodu 0,23
bezwodny dwuwodorofosforan sodu 0,20
chlorek sodu 0,24
woda
do
100,0 (dla 2% roztworu chlorowodorku pilokarpiny)
Przygotowanie roztworów do uzupełnień
Powyższe roztwory przygotowuje się (analogicznie do roztworów środków
konserwujących) przez rozpuszczenie wymienionych substancji w wodzie destylowanej, przesączenie klarujące (np. przez sączek G4) i wyjałowienie w
autoklawie w temperaturze 122 ± 2 ºC w ciągu 20 min. Roztwory te należy
przechowywać w jałowych, hermetycznie zamkniętych naczyniach ze szkła
obojętnego, np. w butelkach ciśnieniowych.
Uwaga !!!
Jeżeli substancja lecznicza nie jest umieszczona w tabeli 9, należy 0,1 g
rozpuścić w 2 g wody i uzupełnić do przepisanego stężenia roztworem izotonicznym A lub C, a związki srebra – roztworem B.
5.2.4. Izohydria
Ważną cechą leków ocznych jest aktywność jonów wodorowych (pH). Zasadniczo krople do oczu powinny mieć takie samo pH jak płyn łzowy (7 – 7,4),
czyli powinny być z nim izohydryczne. Jednak FP VI dopuszcza pH płynów do
oczu w granicach 3,5 – 8,5, gdyż doświadczalnie stwierdzono, że dzięki układom buforowym płynu łzowego możliwe jest wprowadzenie do oka, bez wystąpienia odczuwalnych wrażeń drażniących lub bolesnych, roztworów zarów-
26
no kwasowych (3,5 ≤ pH < 7), jak i bardziej zasadowych (7,4 < pH ≤ 8,5),
pod warunkiem, że ilość roztworu nie przekroczy 1 – 2 kropli.
Szeroki zakres dopuszczalnego pH umożliwia wykorzystanie w okulistyce
tych substancji leczniczych, których rozpuszczalność (np. chloramfenikolu)
lub trwałość (np. tetracyklin) w roztworach o odczynie izohydrycznym z płynem łzowym jest zbyt niska i uniemożliwia osiągnięcie oczekiwanego efektu
terapeutycznego.
Dążność do tego, aby wartość pH roztworu stanowiła możliwy kompromis między trwałością substancji leczniczej a jej działaniem terapeutycznym,
określana jest mianem euhydrii. Osiąga się ją doprowadzając pH roztworu
do tzw. pH euhydrycznego. Uzyskanie odczynu euhydrycznego umożliwiają
roztwory buforowe. W praktyce buforuje się przede wszystkim krople do oczu
z antybiotykami (np. krople z penicyliną krystaliczną buforowane są 3% roztworem cytrynianu sodu).
5.2.5. Zanieczyszczenia mechaniczne
Rozpuszczalniki, roztwory pomocnicze i gotowe leki oczne będące roztworami właściwymi (rzeczywistymi) należy sączyć, aby pozbawić je nierozpuszczalnych zanieczyszczeń mogących w sposób mechaniczny podrażnić powierzchnię oka. Sączy się je przez sączki klarujące, np. sączki Schotta G3
lub G4, sączki membranowe strzykawkowe lub w odpowiednich oprawkach.
W żadnym wypadku nie można do tego celu użyć sączków bibułowych lub z
waty, gdyż w trakcie sączenia odrywają się od nich włókienka dodatkowo zanieczyszczające preparat.
Krople oczne wyjaławiane na drodze sączenia wyjaławiającego (przez
sączki Schotta G5 lub membranowe o średnicy Ø < 0,4 μm) nie wymagają
uprzedniego sączenia klarującego.
5.2.6. Przykłady recept
1)
Rp.
Acidi tannici
Aquae dest.
M.f. guttae ophthalmicae
S. 3 x dz. po 1 kropli do chorego oka
ad
0,5
10,0
Zanim przystąpi się do wykonania kropli należy zapoznać się z informacjami podanymi w Tabeli 9. Pozwolą one wybrać najodpowiedniejsze środki
pomocnicze oraz, po dokonaniu odpowiednich obliczeń, metodę sporządzania.
Tanninum – tanina
Syn. Acidum tannicum – kwas taninowy
27
Dane z Tabeli 9:
stancji
wujący
wej wody
Taninum
0,3
C
Metoda
dzania
bsk
2
sw
bsk - bez środka konserwującego
sw - sączenie wyjaławiające
1. Obliczyć masę wody (mw) potrzebną do rozpuszczenia taniny w celu otrzymania jej roztworu izotonicznego:
0,1 g taniny - 0,3 g wody
0,5 g taniny - x g wody
x = mw = 1,5 g wody
2. Obliczyć, jaki procent masy kropli stanowi obliczona masa wody:
10 g - 100%
1,5 g - x
x = 15%
Wynik wskazuje, że masa wody stanowi mniej niż 20%, dlatego też, aby
zapewnić kroplom izotoniczność, należy taninę rozpuścić w roztworze do
uzupełnień C (w 1,9% roztworze kwasu borowego). Do powyższych kropli
nie dodaje się środka konserwującego, ponieważ tanina sama wykazuje działanie antybakteryjne. Gotowy lek wyjaławia się na drodze sączenia wyjaławiającego.
W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej zlewki niewielką
ilość jałowego roztworu C, rozpuścić w nim 0,5 g taniny, a następnie uzupełnić
roztworem C do 10 g. Uzyskany roztwór przesączyć wyjaławiająco (np. przez
jednorazowy strzykawkowy sączek wyjaławiający) wprost do jałowej buteleczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem.
Leki podawane do oka zaliczane są do leków zewnętrznych, dlatego też
opisywane są na sygnaturkach pomarańczowych z rysunkiem oka.
Krople z taniną powinny być zaopatrzone w napis „Chronić od światła”.
2)
Rp.
3% Sol. Cocaini muriatici
D.S. Krople do oczu
Cocaini hydrochloridum – kokainy chlorowodorek
Syn. Cocainum muriaticum, Cocainum hydrochloricum
28
5,0
Dane z Tabeli 9:
stancji
wujący
wej wody
1,5
C
Metoda
dzania
III
1, 2
100 °C/30 min
1. ms = 0,15 g
2. 0,1 g - 1,5 g wody
0,15 g - x
x = mw = 2,25 g wody
3. 5 g - 100%
2,25 g - x
x = 45%
Z obliczeń wynika, że masa wody stanowi więcej niż 20%, ale mniej niż
90% całkowitej masy kropli, dlatego też, aby krople były izotoniczne należy chlorowodorek kokainy rozpuścić w obliczonej masie wody i uzupełnić do
żądanej masy roztworem do uzupełnień C (1,9% roztworem kwasu borowego). Zgodnie z danymi z tabeli 9 krople należy zakonserwować zestawem III
środków konserwujących (w jego skład wchodzą: K-3 boran fenylortęciowy
o stężeniu 1 g/l oraz K-6 alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyjałowić metodą termiczną.
W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,15 g chlorowodorku kokainy w 2,25 g jałowej wody, dodać po 1 – 2 krople środków konserwujących K-3 i K-6, a następnie uzupełnić do 5 g roztworem C. Uzyskany roztwór
przesączyć klarująco do jałowej buteleczki, a po owinięciu szyjki butelki folią
aluminiową wstawić lek do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w 100 ºC. Po
sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką
z zakraplaczem i opisać.
3)
Rp.
Novocaini hydrochloridi
Acidi borici
Aquae dest.
M.f. gtt. ophthalm.
S. Wiadomo
ad
0,2
0,3
20,0
Procaini hydrochloridum - prokainy chlorowodorek
Syn. Novocainum hydrochloricum, Polocaini hydrochloridum
29
Dane z Tabeli 9:
stancji
wujący
wej wody
Acidum boricum
5,2
Procaini hydrochloridum
2,0
1. A
I, III, IV
A
II, III
C
I, II
a) Nowokainy chlorowodorek 0,1 g - 2 g wody 0,2 g - x1 x1 = 4 g wody Metoda
dzania
1, 2
122 ± 2 °C
/20 min
1, 2
100 °C/30 min
b) Kwas borowy
0,1 g - 5,2 g wody
0,3 g - x2
x2 = 15,6 g wody
x1 + x2 =19,6 g wody
2. 20 g - 100%
19,6 g - x
x = 98%
Woda stanowi ponad 90% masy kropli, dlatego też substancje lecznicze
należy rozpuścić tylko w wodzie.
Wspólnym dla obu substancji leczniczych środkiem konserwującym jest
mieszanina I (K-1 chlorek benzalkoniowy i octan lub glukonian chlorheksydyny o sumarycznym stężeniu 15 g/l), a wspólną metodą wyjaławiania metoda
termiczna. Różnica tkwi w odmiennych parametrach temperaturowych procesu sterylizacji roztworu kwasu borowego i roztworu chlorowodorku nowokainy.
Podczas sporządzania powyższego leku nie rozpuszcza się w gorącej wodzie krystalicznego kwasu borowego, lecz odważa się roztwór C w ilości zawierającej potrzebną masę kwasu borowego.
W aptekach bardzo często przygotowuje się roztwory zapasowe, aby ułatwić i przyspieszyć proces sporządzania leków recepturowych. Należą do nich
również roztwory uzupełniające, w tym roztwór C, czyli 1,9% roztwór H3BO3.
1,9 g kw. borowego - 100 g roztworu C
0,3 g kw. borowego - x
x = 15,8 g roztworu C
W warunkach aseptycznych należy odważyć do wytarowanej, jałowej zlewki 15,8 g roztworu C, rozpuścić w nim 0,2 g chlorowodorku nowokainy, dodać
10 – 12 kropli roztworu pomocniczego środków konserwujących K- 1 i uzupełnić jałową wodą do 20 g. Następnie uzyskany roztwór przesączyć klarująco,
np. przez jednorazowy strzykawkowy sączek klarujący, do jałowej buteleczki o odpowiedniej wielkości, owinąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić
lek do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC.
Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zamknąć butelkę jałową zakrętką
z zakraplaczem i odpowiednio oznaczyć.
30
4)
Rp.
Protargoli
Aquae pro usu ophthalm.
S. Wiadomo
ad
0,2
10,0
Argentum proteinicum - srebrowy proteinian
Syn. Protargol, Prorgol
Proteinian srebrowy, podobnie jak srebro koloidalne (Corgol, Collargol) czy
targezyna (Argentum diacetylotannicum albuminatum), należy do preparatów srebra koloidalnego.
Roztwory z tymi preparatami przyrządza się ex tempore, nasypując je na
powierzchnię wody lub wodnego roztworu uzupełniającego B i nie skłócając
pozostawia do całkowitego rozpuszczenia.
Krople do oczu z preparatami srebra koloidalnego izotonizuje się 1,6%
roztworem azotanu potasu, czyli tzw. roztworem B. Przygotowuje się je z jałowych składników, ponieważ koloidy nie mogą być wyjaławiane ani termicznie,
ani na drodze sączenia wyjaławiającego.
1. Protargol nie jest umieszczony w Tabeli 9, więc aby uzyskać jego roztwór izotoniczny należy na 0,1 g preparatu użyć 2 g jałowej wody.
0,1 g protargolu - 2 g wody
0,2 g protargolu - x
x = mw = 4 g wody
2. 10 g - 100%
4g -x
x = 40%
Woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20%, dlatego też, aby krople
były izotoniczne, należy protargol rozpuścić w wodzie i uzupełnić do żądanej
masy roztworem do uzupełnień B (1,6% roztworem KNO3). Nie ma potrzeby
ich konserwowania, gdyż preparaty koloidalne srebra wykazują silne działanie
bakteriobójcze.
W warunkach aseptycznych należy odważyć do jałowej parowniczki 4 g
jałowej wody, nasypać 0,2 g protargolu na jej powierzchnię i pozostawić do
rozpuszczenia. Powstały roztwór koloidalny przelać do wytarowanej jałowej
buteleczki i uzupełnić roztworem B do 10 g. Zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Lek wydać z napisem „Chronić od światła”.
31
5)
Rp.
Zinci sulfatis
Resorcinoli
Aquae pro usu ophthalmico
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
0,05
0,1
10,0
ad
Dane z Tabeli 9:
stancji
wujący
wej wody
Metoda
dzania
Zinci sulfas
1,3
C
II
1, 2
100 °C/30 min
Resorcinolum
3,0
A
III
2
sw
sw - sączenie wyjaławiające
1. a) Siarczan cynku 0,1 g - 1,3 g wody 0,05 g - x1 x1 = 0,65 g b) Rezorcyna
0,1 g - 3 g wody
0,1 g - x2
x2 = 3 g
x1 + x2 = mw = 3,65 g
2. 10 g - 100%
3,65 g - x
x = 36,5%
Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego też
należałoby substancje lecznicze rozpuścić w obliczonej masie wody i uzupełnić
roztworem izotonizującym do żądanej masy. Jednak siarczan cynku i rezorcyna nie mają wspólnego roztworu do uzupełnień. Także środki konserwujące
zalecane przez farmakopeę są różne.
W takich przypadkach dokonanie przez farmaceutę wyboru odpowiednich
substancji pomocniczych musi wynikać z przeświadczenia, że nie przyczynią
się one do wystąpienia niezgodności recepturowych, mogących zmienić lub w
ogóle znieść działanie farmakologiczne leku.
Jeżeli przewidzenie wystąpienia niezgodności recepturowych jest niemożliwe, to aby zapewnić bezpieczeństwo zarówno lekowi jak i pacjentowi, należy
sporządzić dwa roztwory kropli, przy czym każdy powinien zawierać w swoim
składzie te substancje lecznicze, które mają wspólne roztwory do uzupełnień i
wspólne środki konserwujące lub (jeśli takowych brak), dla których znane są
substancje pomocnicze nie wywołujące niezgodności recepturowych. Jednak
należy pamiętać, że wykonanie dwóch oddzielnych roztworów kropli nie może
przyczynić się do zmiany stężeń przepisanych substancji leczniczych.
32
W przedstawiony sposób można zrealizować omawianą receptę1) sporządzając dwa roztwory kropli zgodnie z przepisami:
5a)
5b)
Rp.
Zinci sulfatis
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
ad
Rp.
Resorcinoli
ad
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Zakroplić chore oko po upływie
15 – 20 minut od zakroplenia roztworem
siarczanu cynku.
0,5
10,0
0,1
10,0
Sposób wykonania recepty 5a
1. 0,1 g - 1,3 g wody
0,05 g - x
2. 10 g - 100%
0,65 g - x
x = 6,5%
Woda stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też siarczan cynku należy rozpuścić w roztworze do uzupełnień C (w 1,9% roztworze H3BO3), dodać
zestaw II środków konserwujących (K-2 chlorek benzalkoniowy o stężeniu
5 g/l i K-6 alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyjałowić metodą
termiczną.
W warunkach aseptycznych należy wlać do jałowej i wytarowanej zlewki
niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,05 g siarczanu cynku, dodać
5 – 6 kropli roztworu K-2 i 2 –3 krople roztworu K-6, uzyskany roztwór przesączyć przez strzykawkowy sączek klarujący do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać
30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem.
Odpowiednio opisać.
1) Nie jest konieczne rozdzielanie substancji leczniczych jeśli się wie, że nie wystąpią chemiczne niezgodności recepturowe (a tak faktycznie jest) po użyciu roztworu do uzupełnienia C i zestawu II środków konserwujących. Krople zawierające
łącznie siarczan cynku i rezorcynę należałoby wyjałowić metodą 2, czyli na drodze
sączenia wyjaławiającego.
33
Sposób wykonania recepty 5b
1. 0,1 g - 3 g wody
x = mw = 3 g wody
2. 10 g - 100%
3g-x
x = 30%
Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego
też rezorcynę należy rozpuścić w obliczonej masie wody, uzupełnić do żądanej masy roztworem A (0,9% roztworem NaCl), dodać zestaw III środków konserwujących (K-3 boran fenylortęciowy o stężeniu 1 g/l i K-6 alkohol
β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyjałowić na drodze sączenia wyjaławiającego.
W warunkach aseptycznych należ odważyć do wytarowanej jałowej zlewki
3 g jałowej wody, dodać po 2 –3 krople roztworów K-3 i K-6, a następnie uzupełnić do 10 g roztworem soli fizjologicznej (roztworem A). Uzyskany roztwór
przesączyć przez np. strzykawkowy sączek wyjaławiający wprost do jałowej
buteleczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowiednio opisać.
6)
Rp.
Zinci sulfatis
Acidi borici
Aquae pro usu ophthalmicae
D.S. Wiadomo
ad
0,1
Dane z Tabeli 9:
stancji
uzupełkonserw n g jało-nienia
wujący
wej wody
Metoda
dzania
Zinci sulfas
1,3
C
II
1, 2
100 °C/30 min
Acidum boricum
5,2
A
I, III, V
1, 2
122 °C/20 min
Każdy złożony lek recepturowy można wykonać różnymi sposobami. Ważne
jest, aby produkt końcowy spełniał stawiane mu wymogi.
Dla powyższych kropli podano poniżej dwa sposoby postępowania podczas
ich sporządzania.
Z analizy danych z Tabeli 9 wynika, że siarczan cynku i kwas borowy
nie mają wspólnego roztworu do uzupełnienia, wspólnego zestawu środków
konserwujących i jednakowych parametrów wyjaławiania termicznego,
34
natomiast łączy je możliwość doprowadzenia ich wodnych roztworów do
jałowości na drodze sączenia wyjaławiającego. Jednak podjęcie decyzji
o rozdzieleniu substancji leczniczych jest błędem, gdyż roztworem
izotonizującym dla siarczanu cynku jest roztwór C, czyli 1,9 % roztwór kwasu
borowego. Krople z siarczanem cynku, zizotonizowane roztworem C, są
konserwowane zestawem II. Z tego wynika, że nie zachodzi żadna reakcja
chemiczna między kwasem borowym i chlorkiem benzalkoniowym oraz
alkoholem β-fenyloetylowym. W roztworze wodnym, bez obawy przebiegu
reakcji wymiany podwójnej, mogą znajdować się obok siebie siarczan cynku i
chlorek sodu (substancja izotonizująca roztworu A).
SPOSÓB I
1. a) Siarczan cynku
b) Kwas borowy
0,1 g - 1,3 g wody
0,1 g - 5,2 g wody
x1 = 1,3 g
x2 = 5,2 g
x1 + x2 = mw = 6,5 g wody
2.
10 g - 100%
6,5 g - x
x = 65 %
Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego
też substancje lecznicze należy rozpuścić w obliczonej masie wody, uzupełnić
roztworem izotonizującym A do żądanej masy. Krople należy zakonserwować
zestawem II środków konserwujących i przesączyć wyjaławiająco.
W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,1 g kwasu borowego w ok.
6 g jałowej, gorącej wody, roztwór ostudzić i rozpuścić w nim 0,1 g siarczanu
cynku, dodać 5 – 6 kropli środka konserwującego K-2 i 2 – 3 krople K-6, uzupełnić jałową wodą do 8,5 g. Do 10 g należy uzupełnić roztworem A. Uzyskany roztwór przesączyć przez np. strzykawkowy sączek wyjaławiający wprost
do jałowej buteleczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem.
SPOSÓB II
1. 0,1 g - 1,3 g wody
mw = 1,3 g
2. 10 g - 100%
1,3 g - x
x = 13%
Woda stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też siarczan cynku należy rozpuścić w roztworze do uzupełnień C, dodać zestaw II środków konserwujących i wyjałowić metodą termiczną.
W warunkach aseptycznych należy wlać do jałowej i wytarowanej zlewki
niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,1 g siarczanu cynku, dodać
5 – 6 kropli roztworu K-2 i 2 –3 krople roztworu K-6, uzyskany roztwór przesączyć przez strzykawkowy sączek klarujący do jałowej buteleczki, owi-
35
nąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać
30 minut w temperaturze 98 - 100 °C. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem.
7)
Rp.
Kalii iodidi
Aquae purificatae
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
0,3
10,0
ad
Dane z Tabeli 9:
stancji
wujący
wej wody
Kalii iodidum
3,8
A
VII
Metoda
dzania
1, 2
100 °C/30 min
Sposób sporządzania kropli do oczu z jodkami sodu i/lub potasu nieco odbiega od wcześniej opisanych. Dzieje się tak za sprawą mieszaniny VII środków
konserwujących (Tabela 8), a właściwie jednego z jej składników – roztworu
wodnego hydroksybenzoesanu metylu (Nipagina M) i hydroksybenzoesanu
propylu (Nipagina P, Nipazol) – oznaczonego symbolem K-7, albowiem oba
wymienione estry należą do związków na tyle słabo rozpuszczalnych w wodzie, że niemożliwe jest otrzymanie roztworu pomocniczego powyższych antyseptyków o stężeniu wielokrotnie wyższym (a tak jest w przypadku innych
środków konserwujących) w stosunku do stężenia zapewniającego optymalne
działanie przeciwdrobnoustrojowe i obowiązującego w kroplach ocznych.
Farmakopea zaleca przygotowanie roztworu pomocniczego K-7 zawierającego 0,65 g/l hydroksybenzoesanu metylu i 0,35 g/l hydroksybenzoesanu
propylu (sumaryczne stężenie ma wynosić 1 g/l). Identyczne stężenia Nipagin
M i P obowiązują w kroplach do oczu.
Dlatego też, bez względu na procentową zawartość wody niezbędnej do
otrzymania roztworu izotonicznego jodków, należy jodki rozpuścić tylko w
roztworze K-7, a izotoniczność sporządzonemu roztworowi kropli ocznych zapewnić dodając (w miarę potrzeby) odpowiednią ilość stałego chlorku sodu.
1. 0,1 g - 3,8 g wody
0,3 g - x
2. 10 g - 100%
11,4 g - x
x = 114%
36
Woda stanowi ponad 90% masy kropli, dlatego też jodek potasu należy rozpuścić tylko w roztworze K-7, dodać odpowiednią ilość kropli alkoholu
β-fenyloetylowego (K-6) i wyjałowić metodą termiczną.
Warunkach aseptycznych, do jałowej zlewki należy wlać niewielką ilość
jałowego roztworu K-7, rozpuścić w nim 0,3 g jodku potasu, dodać 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego i uzupełnić roztworem K-7 do 10 g. Uzyskany
roztwór przesączyć klarująco (np. przez strzykawkowy sączek klarujący) do
jałowej buteleczki, owinąć szyjkę buteleczki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji,
w warunkach aseptycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką
z zakraplaczem. Gotowy lek odpowiednio opisać.
8)
Rp.
Kalii iodidi
Aquae purificatae
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
ad
0,2
10,0
1. 0,1 g - 3,8 g wody
0,2 g - x
x = mw = 7,6 g wody
2. 10 g - 100%
7,6 g - x
x = 76%
W tym przypadku woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20% masy
kropli, dlatego też t e o r e t y c z n i e powinno rozpuścić się jodek potasu
(0,2 g) w obliczonej masie wody (7,6 g) i uzupełnić roztworem izotonizującym
A (mr.A = 2,2 g = 10 g – (0,2 g + 7,6 g)) do żądanej masy (10 g).
W p r a k t y c e postępuje się inaczej. Mimo, że nie uzupełnia się, a tym
samym nie doprowadza kropli do izotonii roztworem A, to jednak chlorek sodu
zawarty w roztworze soli fizjologicznej musi znaleźć się w roztworze kropli.
Dlatego też należy obliczyć masę chlorku sodu zawartą w 2,2 g roztworu A.
0,9 g NaCl - 100 g roztworu A
x - 2,2 g roztworu A
x = 0,0198 g ≈ 0,02 g NaCl
W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki
niewielką ilość roztworu K-7, rozpuścić w nim 0,2 g jodku potasu i 0,02 g
chlorku sodu, dodać 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego i uzupełnić roztworem K-7 do 10 g.
37
Dalsze postępowanie jest analogiczne do podanego w opisie sporządzania
leku z recepty nr 6.
9)
Rp.
Kalii iodidi
Natrii iodidi
Aquae purificatae
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
aa
ad
0,1
10,0
Dane z Tabeli 9:
stancji
wujący
wej wody
Metoda
dzania
Kalii iodidum
3,8
A
VII
1, 2
100 °C/30 min
Natrii iodidum
4,2
A
VII
1, 2
100 °C/30 min
1. a) Jodek potasu 0,1 g - 3,8 g wody m1w = 3,8 g b) Jodek sodu
0,1 g - 4,2 g
m2w = 4,2 g
mw = m1w + m2w = 3,8 g + 4,2 g = 8 g
2. 10 g - 100%
8g-x
x = 80%
Woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20% masy kropli, dlatego też
teoretycznie należałoby jodki rozpuścić w wodzie i uzupełnić do żądanej masy
roztworem izotonizującym A.
3. Obliczanie masy roztworu izotonizującego A:
mr.A = 10 g – (8 g + 0,2 g) = 1,8 g
4. Obliczanie masy chlorku sodu zawartego w roztworze izotonizującym A:
0,9 g NaCl - 100 g roztworu A
x - 1,8 g roztworu A
x = 0,016 g NaCl
W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki niewielką ilość roztworu K-7, rozpuścić w nim po 0,1 g jodku potasu i jodku sodu
oraz 0,016 g chlorku sodu, dodać 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego i
uzupełnić roztworem K-7 do 10 g.
38
Dalsze postępowanie jest analogiczne do podanego w opisie sporządzania
leku z recepty nr 6.
10)
Rp.
1% Sol. Cocaini hydrochloridi
Sol. Epinephrini 1/1000
gtt.
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. 4 x dz. po 2 krople do lewego oka
10,0
10
Adrenalinum - adrenalina
Syn. Epinephrinum
Dane z Tabeli 9:
stancji
wujący
wej wody
1,5
C
Metoda
dzania
III
1, 2
100 °C/30 min
1. 0,1 g - 1,5 g wody
mw = 1,5 g
2. 10 g - 100%
1,5 g - x
x = 15%
Masa wody stanowi mniej niż 20% całkowitej masy kropli, dlatego należy
rozpuścić chlorowodorek kokainy tylko w roztworze izotonizującym C.
W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki
niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,1 g chlorowodorku kokainy,
dodać III zestaw środków konserwujących, czyli po 2 – 3 krople K-3 i K-6,
a następnie uzupełnić roztworem C do 10 g. Uzyskany roztwór trzeba przesączyć klarująco do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę butelki folią aluminiową,
wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC.
Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, dodać do o s t u d z o n e g o leku
10 kropli roztworu adrenaliny 1 : 1000 i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką
z zakraplaczem.
11)
Rp.
Hydrocortisoni acetatis
Aquae dest.
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
ad
0,1
10,0
39
Octan hydrokortyzonu praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie, dlatego
też krople należy sporządzić metodą 3, tzn. z jałowych składników. Poza tym,
aby spowolnić zachodzący nader szybko proces sedymentacji, należy wykonać krople o zwiększonej lepkości2).
Naturalna lepkość płynu łzowego, dzięki zawartym w nim substancjom
białkowym, waha się w granicach 1,02 – 1,9 mPa∙s (dla porównania – lepkość
dynamiczna wody w T = 293 K wynosi 1,005 mPa∙s).
Lepkość roztworów kropli do oczu powinna być zbliżona do lepkości płynu
łzowego, jednak aby wydłużyć czas kontaktu leku z okiem lub spowolnić sedymentację cząstek rozproszonych w cieczy, zwiększa się lepkość kropli przez
dodatek odpowiednich substancji w takiej ilości, aby zgodnie z FP VI lepkość
roztworu nie przekroczyła 20 mPa∙s.
W recepturze najczęściej stosowanymi substancjami zwiększającymi lepkość są:
1. metyloceluloza (MC) w stężeniu 2,5-10 g/l,
2. hydrokyetyloceluloza (HEC) w stężeniu 2,5-5 g/l,
3. hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) w stężeniu 5 g/l
4. poliwinyloalkohol (PVA) w stężeniu 14-40 g/l.
W praktyce aptecznej krople do oczu o zwiększonej lepkości sporządza się
przez rozpuszczenie substancji leczniczej i substancji pomocniczych w połowie przepisanej ilości wody, wyjałowienie termiczne (metoda l) lub na drodze
sączenia wyjaławiającego (metoda 2) i uzupełnienie uzyskanego roztworu jałowym roztworem substancji zwiększającej lepkość, przygotowanym w stężeniu 2-krotnie wyższym od wymaganego.
Przed przystąpieniem do sporządzania leku z recepty nr 10 należy przygotować:
• 2% roztwór metylocelulozy (w gotowych kroplach stężenie MC wyniesie
l%),
• l,8% roztwór chlorku sodu (w gotowych kroplach stężenie NaCI wyniesie
0,9%),
• roztwór pomocniczy środka konserwującego K-1.
2) Lepkość to miara oporu przeciwko przepływowi, stawianego przez płyn, na który działa naprężenie ścinające (F/S). Dla płynu newtonowskiego lepkość jest siłą
F, konieczną do podtrzymania gradientu prędkości dv/dx między sąsiednimi warstwami płynu o powierzchni S; wyrażona jest wzorem F = η·S (dv/dx), gdzie η jest
współczynnikiem zwanym lepkością dynamiczną. W układzie SI jednostką lepkości
jest paskalosekunda [Pa·s]. Roztwory koloidalne, emulsje, ciekłe zawiesiny, maści
itp. to tzw. ciecze nienewtonowskie, gdyż ich lepkość nie jest stała w danej temperaturze i przy danym ciśnieniu.
40
Jeżeli substancja lecznicza nie jest umieszczona w Tabeli 9, to jej
wodny roztwór należy konserwować jedną z niżej podanych mieszanin środków konserwujących:
l. chlorek bezalkoniowy i glukanin lub octan chlorheksydyny dodane w takiej ilości, aby ich sumaryczne stężenie w leku wynosiło
0,15 g/l).
2.bronopol z alkoholem β-fenyloetylowym, których stężenia w gotowym leku kolejno powinny wynosić 0,5 g/l i 4 g/l.
W warunkach aseptycznych należy rozetrzeć w jałowej parowniczce 0,1 g
octanu hydrokortyzonu z 5 g jałowego 1,8% roztworu chlorku sodu, dodać
5 - 6 kropli roztworu K-1 do 10 g jałowego 2% roztworu MC.
Po dokładnym wymieszaniu przelać zawiesinę do jałowej buteleczki. Zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Lek zaopatrzyć w informacje „Przed użyciem wstrząsnąć”, „Chronić od światła”.
2)
Rp.
Ephedrini hydrochloridi
Aquae cum 1% MC
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
0,2
10,0
ad
Dane z Tabeli 9:
stancji
wujący
wej wody
Ephedrini hydrochloridum
3,1
A
I, II
Metoda
dzania
1, 2
100 °C/30 min
1. 0,1 g - 3,1 g wody
0,2 g - x
x = mw = 6,2 g wody
2. 10 g - 100%
6,2 g - x
x = 62%
20% < 62% < 90%
3. Obliczanie masy roztworu izotonizującego A:
mr.A= 10 g - (6,2 g + 0,2 g)
mr.A = 3,6 g
41
W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,2 g chlorowodorku efedryny w 3,6 g roztworu A, dodać 5 - 6 kropli K-l i uzupełnić jałową wodą do 5 g.
Uzyskany roztwór przesączyć klarująco do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę
buteleczki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut
w 100 °C. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, dodać 5 g 2% jałowego
roztworu metylocelulozy i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem.
5 g roztworu chlorowodorku efedryny z chlorkiem sodu i środkami konserwującymi, zamiast termicznie, można było wyjałowić na
drodze przesączenia wyjaławiającego wprost do jałowej buteleczki,
do której wcześniej odważono 5 g 2% jałowego roztworu metylocelulozy.
5.3. Wymagania stawiane olejowym kroplom do oczu
Olejowe krople do oczu sporządzane są przez rozpuszczenie substancji
leczniczej w jałowym oleju. W roztworach olejowych bywają przepisywane
substancje lecznicze praktycznie nierozpuszczalne w wodzie, np. atropina,
kokaina, homatropina i inne. W porównaniu z kroplami wodnymi, olejowe
krople do oczu łagodzą drażniące działanie leku oraz znacznie wydłużają czas
kontaktu leku z powierzchnią oka. Wykonanie olejowych kropli nie nastręcza
większych kłopotów, gdyż nie wymagają one konserwowania oraz doprowadzania do izotonii i izohydrii z płynem łzowym. Mimo niewątpliwych zalet stosowanie olejowych kropli ograniczają liczne wady, spośród których do najpoważniejszych należą:
n zakłócanie widzenia po ich zakropleniu do oka,
n jełczenie oleju, czyli przebieg pod wpływem światła, powietrza, wilgoci i
innych czynników złożonych procesów chemicznych zdecydowanie obniżających jakość oleju, m. in. Zwiększających liczbę kwasową3) i liczbę nadtlenkową4) rozpuszczalnika.
Zgodnie z FP VI olejowe krople do oczu powinny być sporządzane na oleju
roślinnym (arachidowym, rycynowym, oliwkowym, słonecznikowym lub innym) spełniającym takie same wymagania, jakie farmakopea stawia olejowi
do wstrzykiwań (Oleum pro iniectione), a więc musi on być jałowy, specjalnie
oczyszczony, o liczbie kwasowej nie większej niż 0,2 i liczbie nadtlenkowej nie
większej niż 1,0.
3) Liczba kwasowa -jt. ilość miligramów KOH potrzebna do zobojętnienia wolnych kwasów organicznych w 1g tłuszczu.
4) Liczba nadtlenkowa - jt. objętość ściśle 0,002 n roztworu Na2S2O3 zużytego
do miareczkowania jodu wydzielonego z KI w wyniku działania nadtlenków
zawartych w l g tłuszczu.
42
5.3.1 Przykłady recept
13)
Rp.
Atropini
Ricini olei
S. Wiadomo
ad
0,8
10,0
Olej rycynowy należy wyjałowić w sterylizatorze powietrznym ogrzewając
go w temperaturze 160 °C przez jedną godzinę, przesączyć na gorąco w warunkach aseptycznych przez suchy, jałowy sączek, np. Schotta G3.
Do jałowej parowniczki należy odważyć 0,8 g atropiny i 9,2 g jałowego
oleju rycynowego; mieszać do rozpuszczenia alkaloidu. Uzyskany roztwór
przesączyć przez jałowy i suchy sączek klarujący do jałowej buteleczki zaopatrzonej w jałowy zakraplacz. Gotowy lek wydać z napisami „Przechowywać w
chłodnym miejscu” i „Chronić od światła”.
14)
Rp.
Homatropini
Arachidi olei
ad
M.f. gutt. ophthalm.
D.S. 2 x dz. po 1 kropli do prawego oka.
0,4
10,0
Krople olejowe z homatropiną należy przygotować w analogiczny sposób
jak krople z atropiną.
43
6. SOLUTIONES OPHTHALMICAE - PŁYNY DO OCZU
Syn: COLLYRIA
6.1. Definicja
Są to roztwory wodne przeznaczone do przemywania lub płukania oka
w celu usunięcia ciała obcego, uśmierzenia bólu w stanach zapalnych, złagodzenia podrażnienia substancjami chemicznymi itp. oraz do okładów. Od
kropli ocznych różnią się na ogół niższym stężeniem substancji leczniczych,
nieobecnością ciał czynnych silnie działających (np. alkaloidów), łagodnym
działaniem. Płyny do oczu bywają przepisywane w ilościach większych niż
krople oczne, np. 100 - 250 g i nie są przeznaczone do zakraplania oka, ale
do okładów, przemywań lub płukania oka.
6.2. Wymagania stawiane płynom do oczu
Od płynów do oczu wymaga się, aby były - podobnie jak krople oczne:
jałowe,
konserwowane,
izotoniczne z płynem łzowym,
izohydryczne z płynem łzowym (wg FP VI pH płynów do oczu powinno mieścić się w zakresie 5,0-8,5),
5. pozbawione wszelkich zanieczyszczeń mechanicznych.
1.
2.
3.
4.
Aby sprostać powyższym wymaganiom należy przy sporządzaniu płynów
do oczu postępować identycznie jak przy wodnych kroplach do oczu.
6.3. Przykłady recept
15)
Rp.
Acidi borici
Aquae dest.
M.f. collyrium
D.S. Do płukania oka.
ad
2,0
150,0
Płyny do oczu, podobnie jak krople do oczu, nie mogą być hipotoniczne w
stosunku do płynu łzowego. Po rozpuszczeniu 2 g kwasu borowego w przepisanej ilości wody (148 g) uzyska się roztwór o stężeniu procentowym Cp =
l,33%, a wiadomo, że izotoniczny roztwór jest 1,9%. Dlatego też powyższą
receptę należy wykonać zgodnie z przepisem:
15a)
44
Rp.
Acidi borici
Aquae dest.
M.f. collyrium
D.S. Do płukania oka.
ad
2,85
150,0
W warunkach aseptycznych, w wytarowanej jałowej zlewce należy podgrzać niewielką ilość jałowej wody (ok. 50 g), w niej rozpuścić 2,85 g krystalicznego kwasu borowego, dodać 1,5 g roztworu pomocniczego środków
konserwujących K-l5) i uzupełnić taką ilością jałowej wody, aby końcowa masa
płynu do oczu była równa 150 g. Uzyskany roztwór należy przesączyć klarująco do jałowej butelki i po owinięciu szyjki butelki folią aluminiową poddać wyjaławianiu w autoklawie (122 ± 2 °C/20 min.). Po ostudzeniu, w warunkach
aseptycznych, zamknąć szczelnie butelkę jałową zakrętką,
16)
Rp.
Acidi salicylici
Acidi borici
Resorcinoli
Aquae dest.
M.f. płyn do oczu
D.S. Do okładów.
ad
0,1
2,0
0,3
100,0
Obliczona w oparciu o Tabelę 9 sumaryczna masa jałowej wody, potrzebna
do rozpuszczenia przepisanych substancji leczniczych w celu otrzymania roztworu izotonicznego, wynosi 109,8 g (2 g dla kwasu salicylowego6) + 98,8 g
dla kwasu borowego + 9 g dla rezorcyny), czyli przekracza przepisaną masę
płynu do oczu. Tak więc, sporządzony zgodnie z receptą płyn będzie nieco hipertoniczny. Oko ludzkie zdecydowanie lepiej toleruje roztwory hipertoniczne
niż hipotoniczne, dlatego też zbyteczne jest korygowanie składu płynu.
W warunkach aseptycznych, w wytarowanej jałowej zlewce należy podgrzać niewielką ilość jałowej wody, rozpuścić w niej 0,1 g kwasu salicylowego,
1,9 g kwasu borowego oraz, po ostudzeniu, 0,3 g rezorcyny, dodać pomocnicze roztwory środków konserwujących wchodzących w skład mieszaniny III
w ilościach: l g roztworu K-3 (boran fenylortęciowy o stężeniu l g/l) i 4 g
roztworu K-6 (alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i uzupełnić jałową
wodą do 100 g.
Uzyskany roztwór należy przesączyć wyjaławiająco (np. przez sączki membranowe, sączki Schotta G5 lub jednorazowe sączki strzykawkowe) do jałowej
butelki, zamknąć szczelnie butelkę jałową zakrętką.
5) Wymagane stężenie procentowe mieszaniny I w kroplach i płynach do oczu
wynosi 0,015%, więc do zakonserwowania 150 g płynu potrzeba 0,0225
g czystych substancji konserwujących. W recepturze wykorzystywany jest
roztwór pomocniczy powyższych konserwantów (K-l) o stężeniu 1,5%, czyli
0,0225 g czystych substancji konserwujących zawartych jest w 1,5 g roztworu pomocniczego K-l.
6) Kwas salicylowy nie jest umieszczony w Tabeli 9; aby uzyskać jego roztwór
izotoniczny należy na 0,1 g kwasu użyć 2 g jałowej wody.
45
7. UNGUENTA OLPHTHALMICA - MAŚCI DO OCZU
7.1. Definicja
Według FP VIII maści do oczu są to jałowe układy o jednorodnym wyglądzie
półpłynnej konsystencji, zawierające jedną lub kilka substancji leczniczych.
7.2. Wymagania stawiane maściom do oczu
Maści oczne przyrządzane są analogicznie do maści dermatologicznych z
tą różnicą, że w warunkach aseptycznych, na podłożach wyjałowionych nie
zawierających zanieczyszczeń mechanicznych i nie działających drażniąco na
błony śluzowe oka. O ile nie podano inaczej, maści do oczu należy sporządzać
na podłożu o nazwie Unguentum Oculentum simplex (maść oczna prosta) o
składzie:
Paraffinum liquidum 10 cz
Lanolinum anhydricum 10 cz
Vaselinum album 80 cz
Parafina ciekła zapewnia półpłynną konsystencję, dzięki której maść jest
łatwo rozprowadzana na powierzchni gałki ocznej pod wpływem ruchu powiek, natomiast lanolina bezwodna (jej liczba wodna wynosi ok. 200) ułatwia
mieszanie się podłoża z płynem łzowym, a tym samym uwalnianie zawartej w
maści substancji leczniczej. Podłoże, po stopieniu i stwierdzeniu nieobecności
zanieczyszczeń mechanicznych, należy wyjaławiać 1 godzinę w temperaturze
160 °C.
Substancje lecznicze nierozpuszczalne w podłożu i w wodzie należy wprowadzać do podłoża w postaci zmikronizowanych proszków (sposoby mikronizacji: patrz część III - Receptura Antybiotyków, str 56).
Substancje lecznicze rozpuszczalne w wodzie należy rozpuścić w możliwie
niewielkiej ilości jałowej wody lub innego rozpuszczalnika (np. buforu) i wemulgować w podłoże.
Woda (lub np. bufor) musi zawierać jedną z niżej podanych mieszanin substancji konserwujących:
1. bromku benzalkoniowego 0,05 g/l i glukonianu lub octanu chlorheksydyny
0,1 g/l,
2. bronopolu 0,5 g/1 i alkoholu β-fenyloetylowego 4 g/l.
Pomiaru wielkości cząstek dokonuje się pod mikroskopem.
Reasumując, od maści do oczu wymaga się aby:
1. były jałowe,
2. nie zawierały zanieczyszczeń mechanicznych,
3. substancje lecznicze w nich zawieszone były zmikronizowane,
4. nie wykazywały działania drażniącego,
46
5. miały konsystencję półpłynną, ale nie wylewały się z opakowania np.
z tuby.
Maści do oczu powinny być przechowywane w jałowych tubach, w chłodnym miejscu.
7.3. Przykłady recept
17)
Rp.
Ephedrini hydrochloridi
Vehiculi
M.f. ung. ophthalmici
D.S. Maść do oczu.
ad
0,3
10,0
Chlorowodorek efedryny dobrze rozpuszcza się w wodzie i w roztworze
wodnym nie traci zbyt szybko aktywności farmakologicznej. W związku z tym
można z nim wykonać maść o charakterze emulsji. W maści do oczu stosowany jest (podobnie jak inne substancje lecznicze) przede wszystkim w celu
wydłużenia czasu działania.
W warunkach aseptycznych, w jałowym moździerzu należy rozpuścić 0,3 g
chlorowodorku efedryny w kilku kroplach wody konserwowanej, a następnie
uzyskany roztwór wemulgować w jałową maść prostą oczną.
Po dokładnym wymieszaniu przenieść maść do jałowej tuby.
Inne przykłady recept znajdują się w części III skryptu - Receptura Antybiotyków.
47
Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW
8. WSTĘP
8.1. Definicja antybiotyków
Antybiotyki (anty - przeciw, bio - życie) to związki wytwarzane przez drobnoustroje (pleśnie, grzyby, bakterie) lub otrzymywanie syntetycznie na drodze odtwarzania związków naturalnych (np. detreomycyna) albo na drodze
chemicznej modyfikacji polegającej na wprowadzeniu do podstawowej struktury pewnych grup korzystnie zmieniających właściwości lecznicze (np. ampicylina). Wykazują selektywną toksyczność w stosunku do drobnoustrojów lub
komórek (antybiotyki przeciwnowotworowe).
8.2. Antybiotyki jako leki
Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa umożliwiło wyleczenie lub zapobiegnięcie wielu zakażeniom, które dawniej stanowiły złożone i przewlekłe
schorzenia kończące się często śmiercią. Jednak nieracjonalne i niekontrolowane stosowanie antybiotyków jest przyczyną wielu powikłań, gdyż substancje te oprócz działań przeciwdrobnoustrojowych i przeciwkomórkowych
wykazują działania uboczne oraz potrafią wytwarzać szczepy oporne na powszechnie stosowane w medycynie antybiotyki.
8.3. Klasyfikacja antybiotyków
W zależności od potrzeb i zainteresowań stworzono wiele rodzajów klasyfikacji antybiotyków. Z punktu widzenia farmaceuty najkorzystniejsza wydaje
się klasyfikacja w oparciu o strukturę chemiczną. Antybiotyki reprezentują
niemal wszystkie grupy związków znanych z klasycznej chemii organicznej.
Do głównych grup antybiotyków należą:
1. Antybiotyki β- laktamowe:
a) penicyliny, d) monobaktamy,
b) cefalosporyny, e) trójbaktamy,
c) cefamycyny, f) karbapenemy.
2. Antybiotyki aminoglikozydowe:
a) naturalne:
b) półsyntetyczne:
- streptomycyna,
- netylmycyna,
- neomycyna,
- amikacyna i inne.
- gentamycyna i inne.
a)
48
3. Antybiotyki o budowie aromatyczno-cykloalifatycznej tj. tetracykliny:
naturalne:
b) półsyntetyczne:
- chlorotetracyklina,
- doksycyklina,
- oksytetracyklina,
- minocyklina i inne.
- tetracyklina
4. Antybiotyki makrolidowe:
a) z aglikonem 14 - członowym:
- erytromycyna,
- oleandomycyna.
b) z aglikolem 15 - członowym:
- azytromycyna.
c) z aglikolem 17 - członowym:
- spiramycyna.
5. Antybiotyki peptydowe:
a) glikopeptydy:
- wankomycyna.
b) lipopeptydy:
- daptomycyna.
6. Chloramfenikol będący aromatycznym nitrozwiązkiem.
7. Ryfamycyny.
8. Antybiotyki o budowie różnej:
- cykloseryna,
- gryzeofulwina i inne.
8.4. Mechanizm działania
Spośród kilku tysięcy antybiotyków uzyskanych ze źródeł naturalnych lub
zsyntetyzowanych na drodze chemicznej, mechanizm działania na komórkę
bakteryjną poznano dla stosunkowo niewielkiej liczby. Najczęściej polega on na:
- blokowaniu syntezy ściany komórkowej, np. antybiotyki β-laktamowe,
- uszkodzeniu błony protoplazmatycznej, np. antybiotyki aminoglikozydowe,
- blokowaniu biosyntezy białka, np. tetracykliny, detreomycyna,
- blokowaniu syntezy DNA, np. ryfamycyny.
8.5. Sposób działania
Antybiotyki mogą wykazywać w stosunku do drobnoustrojów działanie
bakteriobójcze lub bakteriostatyczne.
Działanie bakteriobójcze polega na zabiciu drobnoustrojów. W przypadku
jednych antybiotyków ów efekt zależny jest od stężenia (np. antybiotyki aminoglikozydowe), w przypadku innych od czasu ich działania (np. antybiotyki
β-laktamowe). Miarą aktywności bakteriobójczej antybiotyku jest MBC (minimal bactericidal activity - najmniejsze stężenie bakteriobójcze).
Działanie bakteriostatyczne polega na hamowaniu wzrostu drobnoustrojów. Do antybiotyków bakteriostatycznych należą m.in. tetracykliny. Miarą
aktywności bakteriostatycznej antybiotyku jest MIC (minimal inhibitory concentration - najmniejsze stężenie hamujące). MBC i MIC wyrażane są w mg/l.
Najefektywniejsze są te antybiotyki, dla których wartość MBC i MIC są identyczne lub zbliżone.
49
8.6. Zakres działania
Jeżeli działanie antybiotyku ogranicza się do jednej grupy lub jednego rodzaju drobnoustrojów to znaczy, że ma on wąskie spektrum działania (np.
penicylina benzylowa), natomiast gdy antybiotyk działa na bakterie Gram(+)
i Gram(-), a czasem także na beztlenowe to ma szerokie spektrum działania
(np. penicyliny półsyntetyczne).
8.7. Oporność
Pojawienie się szczepów opornych na określony antybiotyk zależy od gatunku drobnoustrojów, rodzaju antybiotyku i częstości jego stosowania w terapii. Mechanizmy bakteryjnej oporności na antybiotyki są różnorodne, np.
oporność na antybiotyki β-laktamowe powstaje w wyniku wytwarzania przez
szczepy oporne enzymów zwanych β-laktamazami, powodujących hydrolityczny rozkład tej grupy antybiotyków. Dlatego też przed rozpoczęciem antybiotykoterapii (poza sytuacjami gdy istnieje konieczność podjęcia natychmiastowego leczenia) należy dokonać wyboru antybiotyku na podstawie danych
uzyskanych z laboratorium mikrobiologicznego.
8.8. Działania uboczne
Nie jest znany antybiotyk całkowicie pozbawiony działań ubocznych. Objawy niepożądane częściej występują u osób starszych i małych dzieci, dlatego
też w ich leczeniu należy stosować preparat najbardziej skuteczny, podawać
go drogą optymalną i w miarę możliwości przez jak najkrótszy czas. Obserwowanymi objawami ubocznymi po stosowaniu antybiotyków mogą być:
1. nudność, wymioty, biegunki,
2. reakcje nadwrażliwości obserwowane najczęściej przy podaniu antybiotyków β-laktamowych,
3. zaburzenia ekologiczne fizjologicznej flory bakteryjnej po zastosowaniu
antybiotyku o wąskim i szerokim spektrum działania,
4. toksyczność narządowa, np. nefrotoksyczność, hepatotoksyczność i inne.
9. FARMAKOKINETYKA ANTYBIOTYKÓW
9.1. Dostępność farmaceutyczna i biologiczna substancji leczniczej
Farmacja stosowana to dyscyplina naukowa, której zadaniem jest nadanie
substancji leczniczej (a więc i antybiotykowi) takiej postaci, aby jej efekt terapeutyczny był jak największy.
Osiągnięcie celu możliwe jest przede wszystkim poprzez dobór substancji
pomocniczych, określenie ich wpływu na właściwości fizyczne leku, jego trwałość, dostępność farmaceutyczną i biologiczną.
50
Rycina 3. Parametry określające dostępność biologiczna leku.
Dostępność farmaceutyczna określana jest przez szybkość uwalniania substancji leczniczej z danej postaci leku do kompartmentu zewnętrznego (np.
wody) w warunkach in vitro.
Dostępność biologiczną charakteryzują trzy parametry(Rycina 3):
n ułamek dawki wchłoniętej do organizmu /AUC/,
n czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne /tmax/,
n wartość maksymalna stężenia /cmax/.
Powyższe parametry wyznacza się badając stężenie substancji leczniczej
w płynie ustrojowym, którym najczęściej jest krew. Dostępność biologiczna
zależy nie tylko od postaci leku, użytych substancji pomocniczych, rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania substancji leczniczej, zdolności przenikania
przez biomembrany itp., ale również od ogólnego stanu organizmu pacjenta.
9.2. Postać leku a substancje pomocnicze
Zależność między postacią leku a użytymi substancjami pomocniczymi prześledzić można na przykładzie maści z antybiotykami. Uwzględniając
układ fizykochemiczny uzyskany po rozproszeniu substancji leczniczej w podłożu wyróżnia się:
- maści roztwory (substancja lecznicza rozpuszcza się w podłożu),
- maści zawiesiny (substancja lecznicza jest ciałem stałym, nierozpuszczalnym w podłożu, w wodzie i innym rozpuszczalniku stosowanym w technologii maści),
- maści emulsje (substancja lecznicza rozpuszcza się w jednej z faz układu
emulsyjnego).
Wybierając substancje pomocnicze i określony typ maści należy uwzględnić zarówno dostępność biologiczną, jak i trwałość antybiotyku w podłożu.
51
Większość antybiotyków stosowanych w recepturze aptecznej ulega hydrolitycznemu rozkładowi pod wpływem wody (np. penicylina, tetracykliny), dlatego też, biorąc pod uwagę trwałość, korzystniejsze jest sporządzanie z nimi
maści typu zawiesina na podłożach bezwodnych. Jednak antybiotyk zdecydowanie gorzej z maści o charakterze zawiesiny uwalnia się. Z tego względu
wybór podłoża jest z zasady kompromisem pomiędzy optymalną trwałością
i dostępnością biologiczną substancji leczniczej. Jeżeli maść ma być zużyta
w krótkim czasie korzystne jest użycie podłoża uwodnionego (np. wazelina
z lanoliną i wodą), przy czym należy pamiętać, aby fazę wodną doprowadzić
dodatkiem roztworu buforowego do pH optymalnego dla trwałości antybiotyku. W przypadku, gdy kładzie się większy nacisk na trwałość antybiotyku
(dłuższy okres zażywania, dłuższe przechowywanie) należy sporządzić maść
na podłożu bezwodnym (np. wazelina z parafiną). Badania in vitro wykazały
wprawdzie znikome uwalnianie antybiotyku z maści o charakterze zawiesiny,
jednak dostępność biologiczna zależy w dużej mierze od drogi podania maści.
Jeżeli wprowadzona zostanie do worka spojówkowego to dzięki płynowi łzowemu antybiotyk (lub inna substancja lecznicza) w dostatecznej ilości uwalnia
się z maści do oka i wywołuje działanie lecznicze (np. penicylina zawieszona
w wazelinie).
10.
RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW
Receptura antybiotyków zajmuje się prawidłowym formułowaniem postaci
leków z antybiotykami. Farmaceuta przygotowując postać leku z antybiotykiem powinien zastosować taką technikę sporządzania i użyć takich substancji
pomocniczych aby:
a)zapewnić trwałość antybiotykowi,
b)zapewnić dobrą dostępność biologiczną antybiotykowi,
c) zapewnić dużą dokładność dawkowania oraz jednolitość dawek w przypadku dozowanej postaci leku,
d)umożliwić proste i dogodne podanie leku choremu.
Antybiotyki często odznaczają się dużą nietrwałością. Substancje suche
antybiotyków są stosunkowo odporne na działanie temperatury lecz wrażliwe
na wilgoć (woda sprzyja hydrolitycznym reakcjom rozkładowym oraz powoduje wzrost wrażliwości na temperaturę, pH roztworu, jony metali ciężkich itp.)
i promieniowanie. Aby uchronić antybiotyki przed wilgocią przechowuje się je
w hermetycznie zamkniętych naczyniach, które po otwarciu wstawia się do
eksykatora z substancją higroskopijną (np.CaO).Ochronę przed promieniowaniem stanowią opakowania z ciemnego szkła lub z odpowiedniego tworzywa
sztucznego.
Antybiotyki są także wrażliwe na działanie enzymów i metabolitów bakteryjnych, gdyż pod ich wpływem ulegają inaktywacji. Dlatego też postać
leku z antybiotykiem musi być jałowa. Dzięki jałowości zapewnia się trwałość
antybiotykowi i ochronę pacjenta przed dodatkowym zakażeniem. Wykonanie
jałowego leku możliwe jest przy zachowaniu warunków aseptycznych, ponieważ tylko one gwarantują utrzymanie jałowości wcześniej wysterylizowanych
52
rozpuszczalników, podłoży, sączków, opakowań i innych niezbędnych w recepturze substancji i przedmiotów.
10.1. Przegląd receptury antybiotyków
Przegląd obejmuje wybrane antybiotyki farmakopealne (FP VIII), które są
stosunkowo często stosowane w praktyce aptecznej do sporządzania leków
recepturowych. Omówiono technikę sporządzania jałowych postaci leku przeznaczonych do stosowania zewnętrznego, tj.: krople do oczu, krople do uszu,
maści do oczu, maści dermatologiczne, globulki dopochwowe.
Wszystkie opisane antybiotyki są substancjami silnie działającymi i należą
do wykazu B. Warto pamiętać, że wykonując leki recepturowe do użytku zewnętrznego z substancjami silnie działającymi nie ma potrzeby sprawdzania
dawek. Farmakopea podaje jedynie zwykle stosowane stężenia tych substancji w postaciach leku do użytku zewnętrznego.
10.1.1. Penicylina benzylowa
Penicylina benzylowa należy do antybiotyków β-laktamowych.
Benzylopenicylina sodowa
W recepturze stosowana jest głównie sól sodowa lub potasowa penicyliny
benzylowej pod nazwą penicylina krystaliczna. Jest to biały, drobnokrystaliczny proszek, praktycznie bez zapachu, o gorzkim smaku, higroskopijny, bardzo
dobrze rozpuszczalny w wodzie i metanolu, słabo w etanolu, a praktycznie
nierozpuszczalny w eterze, chloroformie, parafinie i olejach. Jest aktywna wobec tlenowych i beztlenowych bakterii G(+), bakterii G(-), krętków i promieniowców. Odznacza się małą toksycznością, ale poważny problem stanowią jej
właściwości alergizujące.
Przechowywana w stanie suchym w naczyniach hermetycznie zamkniętych jest trwała kilka lat, natomiast w roztworze wodnym zachodzi hydroliza
pierścienia β-laktamowego z wytworzeniem biologicznie nieczynnych pochodnych, przy czym najmniejsza szybkość rozkładu występuje w roztworze o pH
około 6,5. Informacja ta jest bardzo ważna dla prawidłowego formułowania
postaci leku z penicyliną. Wskazuje bowiem na konieczność buforowania wodnych roztworów penicyliny benzylowej do powyższego pH, ponieważ nawet
niewielkie zmiany odczynu roztworu w kierunku kwaśnym lub zasadowym po-
53
wodują gwałtowne przyspieszenie reakcji hydrolizy. Według FP V buforowanie
kropli do oczu z penicyliną należy przeprowadzić 3% roztworem cytrynianu
sodu, odznaczającym się dosyć wysoką pojemnością buforową umożliwiającą
efektywne zobojętnienie kwaśnych produktów hydrolizy, tj.: kwas penicyloinowy, kwas penicylenowy, kwas penilowy itp.
Inną przyczyną rozkładu penicyliny do nieaktywnych pochodnych jest
hydroliza pod wpływem β-laktamazy (penicylinazy) wytwarzanej przez wiele drobnoustrojów, zwłaszcza przez gronkowce (np. Staphylococcus aureus)
i laseczki (np. Bacillus subtilis). Aby jej uniknąć należy wodne roztwory penicyliny konserwować. FP V zaleca stosowanie mieszaniny boranu fenylortęciowego o stężeniu obowiązującym w gotowych kroplach 0,01 g/l z alkoholem
b-fenyloetylowym o stężeniu 4,00 g/l.
Penicylina jest związkiem reaktywnym. Łatwo wchodzi w reakcje chemiczne z substancjami organicznymi zawierającymi grupy wodorotlenowe tj. gliceryna czy glikol propylenowy, tworząc produkty biologicznie nieczynne. Mając to na względzie, w recepturze aptecznej nie sporządza się roztworów (np.
kropli do uszu) na bazie wyżej wymienionych rozpuszczalników.
Penicylina benzylowa jest stosowana w lecznictwie przede wszystkim w
postaci soli sodowej lub potasowej w iniekcjach domięśniowych lub dożylnych.
Jej największym mankamentem jest najczęstsze spośród wszystkich antybiotyków wywoływanie reakcji uczuleniowych łącznie z najgroźniejszym
wstrząsem anafilaktycznym. Ten fakt wybitnie ogranicza jej stosowanie w
kroplach, maściach lub innych postaciach leków do użytku zewnętrznego, ponieważ wzrasta prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u
pacjentów, którym przed iniekcją aplikowano antybiotyk zewnętrznie.
KROPLE DO OCZU
Zgodnie z zaleceniami farmakopealnymi penicylinę krystaliczną należy w
warunkach aseptycznych rozpuścić w jałowym 3% roztworze cytrynianu sodu
(roztwór D), dodać odpowiednią ilość jałowego III zestawu środków konserwujących (K3 - boran fenylortęciowy o stężeniu w roztworze pomocniczym
I g/l i K6 - nierozcieńczony alkohol β-fenyloetylowy) i przesączyć uzyskany
roztwór przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej buteleczki zaopatrzonej
w zakraplacz.
Wartość stałej równowagi reakcji hydrolizy rośnie ze wzrostem temperatury roztworu, dlatego też aby zwiększyć trwałość kropli z penicyliną należy
przechowywać je w niskiej temperaturze (ok. 5 °C ) i zużyć w ciągu 7 dni.
Przykłady recept
19)
54
Rp.
Penicillini cristalisati
25 000 j.
ad
10,0
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Co 2 godziny wkraplać do chorego oka.
19a)
Rp.
Benzylpenicillini
0,9% Sol. Natrii chloridi
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
ad
100 000 j.
10,0
W obu przypadkach, w warunkach aseptycznych, należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki niewielką ilość jałowego buforu cytrynianowego, rozpuścić w nim odpowiednią ilość soli sodowej penicyliny benzylowej (penicyliny
naturalne dawkuje się w jednostkach biologicznych; jednostka międzynarodowa (j.m.) odpowiada 0,6 μg soli sodowej benzylopenicyliny; 25 000 j.m.
= 0,015g zaś 100 000 j.m. = 0,06 g), dodać 2-3 krople jałowego roztworu boranu fenylortęciowego o stężeniu l g/1 i 2-3 krople jałowego alkoholu
β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem buforu cytrynianowego
do 10 g. Uzyskany roztwór należy przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający (np. przez strzykawkowy sączek membranowy) wprost do jałowej
oranżowej buteleczki z zakraplaczem. Lek należy wydać z napisem „Przechowywać w ciemnym miejscu” i datą sporządzenia.
Do niedawna, podczas sporządzania kropli o wyższym stężeniu, np. zgodnie z przepisem:
20)
Rp.
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
ad
200 000 j.
10,0
należało:
1) obliczyć w jakiej masie wody powinien być rozpuszczony antybiotyk,
aby zapewnić kroplom izotoniczność oraz jaki procent masy kropli stanowi
woda:
0,1 g - 1,8 g wody
0,12 g x
x = 2,16g
10,0 g - 100%
2,16 g x
x = 2,16% > 20%
2) obliczyć masę 3%-owego roztworu cytrynianu sodu (roztworu D):
mrD = 10 g - (2,16 g + 0,12 g) = 7,72 g
W rzeczywistości rozpuszczalniki, roztwory uzupełniające, podstawy maściowe itp. odważa się z dokładnością do 0,1 - 0,5 g. W niniejszym skrypcie,
w opisach recept podawano ich dokładne masy dla ułatwienia prześledzenia
techniki prowadzonych obliczeń.
3) rozpuścić 0,12 g penicyliny krystalicznej w 7,72 g buforu cytrynianowego i uzupełnić wodą do 10 g. Przedstawiona kolejność postępowania
miała zapewnić penicylinie optymalne pH roztworu i maksymalnie spowolnić
reakcję hydrolizy.
55
W chwili obecnej stosuje się inną technikę postępowania. Niezależnie od
tego jaki procent masy kropli stanowi woda, antybiotyk należy rozpuścić tylko
w roztworze buforowym. Wynika to z faktu, że układ buforowy ma określoną
pojemność buforową zależną m. in. od stężenia roztworu buforowego; rozcieńczanie buforów jest niekorzystne, gdyż przyczynia się do zmniejszenia ich
pojemności, a tym samym do utraty zdolności zapewniania odpowiedniego pH.
W celu wydłużenia czasu działania substancji leczniczej sporządza się krople do oczu o zwiększonej lepkości. Farmakopea zaleca stosowanie roztworów
metylocelulozy, polialkoholu winylowego, hydroksyetylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy jako substancji zwiększających lepkość. Do kropli
ocznych z penicyliną należy użyć roztworu polialkoholu winylowego, gdyż pozostałe substancje obniżają trwałość antybiotyku.
MAŚCI DO OCZU
Z penicyliną sporządza się zwykle maści o charakterze zawiesin lub mniej
trwałych emulsji. Efekt leczniczy maści o charakterze zawiesiny zależy nie
tylko od użytego podłoża maściowego, ale również od stopnia rozdrobnienia
substancji leczniczej. FP VIII wymaga, aby substancje lecznicze będące ciałami stałymi były zmikronizowane. Każda próbka preparatu odpowiadająca
10 μg stałej substancji czynnej może zawierać nie więcej niż 20 cząstek, których największy wymiar przekracza 25 μm i nie więcej niż dla 2 z tych cząstek
największy wymiar może przekraczać 50 μm. Żadna z cząstek nie może być
większa niż 90 μm.
W praktyce aptecznej substancje lecznicze mikronizuje się następującymi
sposobami:
1. do lekko podgrzanego moździerza należy wsypać odważoną substancję
leczniczą, wlać lotny rozpuszczalnik organiczny (np. etanol, chloroform lub
ich mieszaninę l : l) i energicznie ucierać do całkowitego odparowania fazy
płynnej;
2. do moździerza z odważoną substancją leczniczą należy dodać niewielką
ilość jałowej parafiny ciekłej, oleju roślinnego lub stopionego podłoża i
uzyskaną masę energicznie ucierać przez kilkanaście minut.
Po przeprowadzonej mikronizacji pierwszym lub drugim sposobem, łączy
się substancję leczniczą z odpowiednim jałowym podłożem.
Do maści o charakterze emulsji (sporządza się najczęściej emulsje typu
w/o gdyż maści o charakterze emulsji o/w wymagają użycia emulgatorów,
mogących działać drażniąco na oko) konieczny jest dodatek środka konserwującego do fazy wodnej, np. chlorku benzalkoniowego o stężeniu 0,05 g/l z
octanem lub glukomianem chlorheksydyny o stężeniu 0,1 g/l lub bronopolu o
stężeniu 0,5 g/l z alkoholem β-fenyloetylowym o stężeniu 4 g/l (FPV).
Jeżeli w recepcie lekarz nie poda składu podłoża to zgodnie z FP V maść
oczną należy sporządzić (z pewnymi wyjątkami) na podłożu nazywanym maścią prostą oczną (Unguentum Oculentum simplex) o składzie:
56
Paraffinum liquidum
10 cz.
Lanolinum anhydricum 10 cz.
Vaselinum album
80 cz.
Po wymieszaniu składników, stopieniu, przesączeniu na ciepło, podłoże
wyjaławia się w sterylizatorze powietrznym w temperaturze 160° przez l godzinę i przechowuje w wyjałowionych naczyniach lub tubach.
Przykłady recept
21)
Rp.
M.f. unq. ophthalm.
D.S. Wiadomo
25 000 j./10,0
Jeżeli antybiotyk jest wrażliwy na wodę i łatwo w jej obecności ulega inaktywacji (a do nich należy penicylina), sporządza się z nim maść oczną
o charakterze zawiesiny. Po wprowadzeniu tego typu maści do worka spojówkowego, substancja lecznicza dobrze dyfunduje do wnętrza oka dzięki płynowi łzowemu. W przytoczonej recepcie nie został podany skład podłoża, więc
zgodnie wcześniejszą sugestią powinno się użyć Ung. Oc. simplex. Stwierdzono jednak, że lanolina łatwo utlenia się do nadtlenków niekorzystnie wpływających na trwałość penicyliny. Dlatego też, do sporządzenia przepisanej maści
należy użyć podłoża bez lanoliny o składzie:
Paraffinum liq.
Vaselinum album
10 cz.
90 cz.
W warunkach aseptycznych (np. w loży z laminarnym nawiewem jałowego
powietrza) w jałowym moździerzu należy utrzeć 0,06g penicyliny krystalicznej z 1 g jałowej parafiny ciekłej (ok. 34 krople/1 g parafiny ciekłej).
Po mikronizacji dodać porcjami, ciągle mieszając, jałową wazelinę białą
w takiej ilości, aby końcowa masa maści wyniosła 10 g. Gotową maść przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”
i datą sporządzenia.
22)
Rp.
Benzylpenicillini Kalii
Solutionis Natrii citratis 3%
Lanolini anhydrici
Vaselini albi
D.S. Maść do oczu
200 000 j.
2,0
2,0
8,0
W tym przypadku lekarz sugeruje sporządzenie maści o charakterze emulsji. Jest ona zdecydowanie mniej trwała od poprzedniej, ale substancja lecz-
57
nicza uwalnia się z niej dużo szybciej. W warunkach aseptycznych należy
rozpuścić 0,12 g penicyliny krystalicznej w 2 g jałowego 3%-owego roztworu
cytrynianu sodu z dodatkiem środka konserwującego (może nim być mieszanina boranu fenylortęciowego i alkoholu β-fenyloetylowego w stężeniach
obowiązujących w kroplach ocznych). Uzyskany roztwór wemulgowuje się
(„wkręca się”) w uprzednio wyjałowioną mieszaninę lanoliny i wazeliny. Dalsze postępowanie jest analogiczne do poprzedniego.
W praktyce aptecznej mogą być sporządzane z penicyliną (co się bardzo rzadko zdarza) gałki dopochwowe dla uzyskania działania miejscowego
w obrębie pochwy. Optymalnym podłożem jest masło kakaowe. Podłoże żelatynowe-glicerynowe lub z glikoli polioksyetlenowych nie nadaje się do tego
celu z uwagi na szybką inaktywację antybiotyku. Technika sporządzania gałek
dopochwowych z penicyliną jest analogiczna do techniki sporządzania tej postaci leku z innymi substancjami leczniczymi. Jedyna różnica to zapewnienie
warunków aseptycznych i korzystanie z jałowych substancji i jałowego sprzętu. Dokładny tok postępowania podano w omówieniu przykładowych recept z
nystatyną.
10.1.2. Tetracykliny
Do grupy antybiotyków tetracyklinowych stosowanych w lecznictwie zalicza się: tetracyklinę, oksytetracyklinę i chlorotetracyklinę (tzw. tetracykliny
naturalne) otrzymywane biosyntetycznie oraz kilka modyfikowanych pochodnych, np. doksycyklinę (Vibramycin), minocyklinę. Podstawę budowy wszystkich tetracyklin stanowi czteroczłonowy pierścień tetracenowy z charakterystycznie rozmieszczonymi polarnymi grupami bocznymi.
Tetracykliny mają bardzo do siebie zbliżone właściwości fizykochemiczne.
Wszystkie są substancjami żółtymi, krystalicznymi o gorzkim smaku. Dzięki
amfoterycznemu charakterowi tworzą sole z kwasami i zasadami. W wolnej
postaci są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie, dlatego też ze względu
na znacznie lepszą rozpuszczalność w wodzie, w lecznictwie stosowane są
sole tetracyklin z kwasami (np. HC1), których podstawową wadą jest łatwość
ulegania reakcjom hydrolizy i wysoki stopień tych reakcji, prowadzący do
wypadania wolnych tetracyklin.
Wszystkie tetracykliny charakteryzują się szerokim zakresem działania.
Należą do leków o działaniu bakteriostatycznym.
W zasadzie są mało toksyczne. Mogą jednak wykazywać działanie hepatotoksyczne i nefrotoksyczne, przy czym działania te wykazują przede wszystkim związki zawierające w cząsteczce chlor (np. chlorotetracyklina). Nie powinny być stosowane w leczeniu dzieci poniżej ósmego roku życia, gdyż powodują przebarwienia i hipoplazję zębów.
Te i inne działania niepożądane znacznie zawężają wskazania kliniczne do
stosowania tetracyklin. Spośród tetracyklin modyfikowanych podawana jest
głównie doksycyklina (wibramycyna) doustnie lub dożylnie. Tetracykliny naturalne są bardzo rzadko stosowane. Podawane są doustnie, parenteralnie
i zewnętrznie (maści oczne i dermatologiczne, krople do oczu i uszu).
58
Wszystkie tetracykliny wykazują wobec siebie całkowitą oporność krzyżową. Oporność krzyżowa dzielona jest na oporność całkowitą i częściową.
Oporność całkowita polega na tym, że bakterie oporne na jeden antybiotyk są
oporne na wszystkie antybiotyki należące do tej samej grupy. Oporność taka
charakteryzuje penicyliny izoksazolilowe i tetracykliny.
Oporność krzyżowa częściowa polega na tym, że bakterie oporne na jeden
antybiotyk są wrażliwe na niektóre antybiotyki należące do tej samej grupy.
Zjawisko oporności krzyżowej częściowej, niezmiernie istotne dla końcowych
rezultatów leczenia antybiotykami, występuje m.in. w grupie makrolidów,
aminoglikozydów i cefalosporyn.
Chlorotetracyklina (Chlorotetracyclinum, Aureomycinum, Chlorocyclinum)
W lecznictwie stosowana jest w postaci chlorowodorku, który jest ok. 20
razy lepiej rozpuszczalny w wodzie ( l : 110 w temp. 20°C) od wolnej chlorotetracykliny ( l: 2000), lepiej niż w wodzie rozpuszcza się w 5% roztworze
glukozy oraz w wodnym roztworze metylocelulozy, słabo rozpuszcza się w
glikolu propylenowym.
Chlorotetracykliny chlorowodorek
Aktywność jonów wodorowych (pH) 1% wodnego roztworu chlorowodorku
chlorotetracykliny waha się w granicach od 2,3 do 3,3.
Krystaliczny, suchy chlorowodorek chlorotetracykliny przechowywany
w naczyniach hermetycznie zamkniętych i chroniony od światła jest trwały 5
lat. Dzięki termostabilności nie traci nic ze swojej aktywności nawet po jednogodzinnym ogrzewaniu w temperaturze 100 °C. Zdecydowanie gorzej przedstawia się trwałość roztworów wodnych, którą dodatkowo pogarsza niewłaściwe stężenie jonów wodorowych i temperatura. Jak wcześniej wspomniano
obecność wody przyczynia się do hydrolitycznego rozkładu soli (najszybciej
przy pH 5), w wyniku którego wypada osad wolnej chlorotetracykliny. Oprócz
tego, w roztworze o pH < 7 chlorotetracyklina przechodzi w związki pozbawione aktywności antybiotycznej. Roztwory alkaliczne są nieco trwalsze i jeśli
temperatura nie będzie wyższa od 5 °C antybiotyk nie utraci aktywności przez
ok. sześć dni. Odpowiednie pH roztworom wodnym chlorowodorku chlorotetracykliny zapewnia się przez ich buforowanie.
59
Według FP VIII stężenia zwykle stosowane chlorowodorku chlorotetracykliny wynoszą:
1. w maściach - 3,0 %
2. w maściach do oczu - 1,0 %
Oksytetracyklina (Oxytetracyclinum, Terramycin)
Oksytetracyklina, podobnie jak chlorotetracyklina, bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie (l : 2000) i praktycznie nie rozpuszcza się w glikolu propylenowym.
Oksytetracykliny chlorowodorek
Chlorowodorek oksytetracykliny, sól najczęściej stosowana w lecznictwie,
jest dobrze rozpuszczalny w wodzie (l : 2) i glikolu propylenowym (l : 19),
słabo rozpuszczalny w etanolu i metanolu (l : 45), nierozpuszczalny w eterze
i chloroformie. Roztwór 1 % chlorowodorku oksytetracykliny jest silnie kwaśny, jego pH waha się w granicach od 2 do 3. Chlorowodorek oksytetracykliny w stanie suchym, przechowywany w szczelnych naczyniach, chroniony od
światła jest trwały w temperaturze pokojowej co najmniej trzy lata. Trwałość
wodnych roztworów chlorowodorku oksytetracykliny zależy od odczynu, temperatury i dostępu światła.
Buforowanie roztworów wodnych chlorowodorku oksytetracykliny w niewielkim stopniu zwiększa ich niskie trwałości i nie ma zasadniczego znaczenia w recepturze tego antybiotyku. Duże natomiast znaczenie w przedłużaniu
trwałości roztworów ma temperatura przechowywania (najkorzystniejsza wynosi ok. 5°C) i brak oddziaływania promieniowania świetlnego.
FP VIII podaje zwykle stosowane stężenia chlorowodorku oksytetracykliny
w maściach (3%) i w maściach do oczu (1,0%).
Tetracyklina (Tetracyclinum, Achromycin, Tetracyn)
W wodzie rozpuszcza się bardzo trudno (l : 2500), zdecydowanie lepiej w
etanolu (l : 50) i glikolu propylenowym, nie rozpuszcza się w chloroformie. W
lecznictwie stosowany jest chlorowodorek tetracykliny dobrze rozpuszczalny
w wodzie (l : 10), słabiej w etanolu 95° i glikolu propylenowym, praktycznie
nierozpuszczalny w eterze, chloroformie i acetonie.
60
Tetracykliny chlorowodorek
Chlorowodorek tetracykliny, podobnie jak chlorowodorki innych tetracyklin
naturalnych, ciemnieje na świetle w wilgotnym powietrzu. Aktywność jonów
wodorowych (pH) 1% wodnego roztworu chlorowodorku tetracykliny wynosi
od 1,8 do 2,8. Wodny roztwór chlorowodorku tetracykliny jest bardzo nietrwały.
Zgodnie z FP VIII stężenia zwykle stosowane chlorowodorku tetracykliny
wynoszą:
1. w kroplach do oczu - 0,5 %
3. w maściach - 3,0 %
KROPLE DO OCZU
W zależności od stężenia chlorowodorku tetracykliny naturalnej w kroplach
ocznych, FP VIII zaleca stosowanie buforu Fa dla 1% kropli lub buforu Fb dla
2% kropli.
Bufor Fa: tetraboran sodu
chlorek sodu
woda
do
0,8 g
0,4 g
100,0 g
Bufor Fb: tetraboran sodu woda
do
1,6 g
100,0 g
Skład roztworów buforowych przeznaczonych do sporządzania kropli
ocznych jest tak dobrany, aby obok właściwego pH zapewniał również izotoniczność kroplom ocznym.
Kropli ocznych z chlorowodorkiem chlorotetracykliny nie konserwuje się,
gdyż daje on niezgodności recepturowe z zalecanymi przez FP V środkami
konserwującymi. Gotowe krople należy wydać z informacją, że po pierwszym
użyciu mogą być stosowane tylko przez 24 godziny (z powodu braku środka
konserwującego) oraz, że należy je przechowywać w chłodnym miejscu.
Krople do oczu z chlorowodorkami oksytetracykliny i tetracykliny sporządza się analogicznie jak z chlorowodorkiem chlorotetracykliny z tą tylko różnicą, że powinny być konserwowane roztworem boranu fenylortęciowego o
stężeniu w roztworze pomocniczym l g/l. Trwałość tych kropli jest niewielka
61
i wynosi około 48 godzin nawet wówczas, gdy przechowywane są w temperaturze 5 °C.
KROPLE DO USZU
Krople do uszu z chlorowodorkiem chlorotetracykliny sporządzane są według analogicznego przepisu jak krople do oczu lub w postaci zawiesiny w
glikolu propylenowym (bardzo rzadko są zalecane z powodu olbrzymiej nietrwałości). Z pozostałych tetracyklin naturalnych - z chlorowodorku oksytetracykliny i chlorowodorku tetracykliny - krople do uszu uzyskuje się przez
rozpuszczenie antybiotyku w jałowym glikolu propylenowym. Trwałość ich jest
zadowalająca, gdvż w ciągu 9 tygodni przechowywania w temperaturze pokojowej antybiotyki zachowują pełną aktywność.
W warunkach aseptycznych, w jałowej parowniczce należy wymieszać
chlorowodorek tetracykliny naturalnej z jałowym glikolem propylenowym i
uzyskaną zawiesinę lub roztwór przelać do jałowej buteleczki z zakraplaczem.
MAŚCI
Z tetracyklinami wykonuje się maści o charakterze zawiesin. Od maści
ocznej wymaga się, aby zawieszona substancja lecznicza była zmikronizowana. Właściwie rozdrobniony antybiotyk wprowadza się w warunkach aseptycznych do wyjałowionego bezwodnego podłoża, zawierającego 10% parafiny
ciekłej i 90% wazeliny białej lub do Unguentum Oculentum simplex. Maści
prawidłowo przechowywane (jałowe tuby, niska temperatura) są trwałe od 6
miesięcy do 3 lat.
Przykłady recept
23)
Rp.
Chlorotetracyclini hydrochloridi
ad
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Co dwie godz. wkraplać do chorego oka.
0,05.
10,0
W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,05g chlorowodorku chlorotetracykliny w jałowym roztworze buforowym Fa (bufor Fa stosowany jest,
gdy stężenia procentowe chlorowodorków tetracyklin mieszczą się w zakresie: Cp ≤ 1%, zaś bufor Fb, gdy 1% < Cp ≤ 2%), uzyskany roztwór przesączyć przez sączek wyjaławiający do jałowej, ciemnej buteleczki, buteleczkę
zamknąć jałową zakrętką z zakraplaczem i wydać z opisem na pomarańczowej sygnaturce oraz z informacjami: „Przechowywać w chłodnym miejscu” i
„Chronić od światła”.
62
24)
Rp.
Chlorotetracyclini hydrochloridi
1% Sol. Methylocellulosi
M.f. gtt. ophthalm.
D.S. Wiadomo
ad
0,2.
10,0
W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,2 g chlorowodorku chlorotetracykliny w 4,8 g wyjałowionego buforu Fb o podwójnym stężeniu (tetraboran sodu 3,2 g , woda do 100,0 g), następnie uzyskany roztwór przesączyć
przez sączek wyjaławiający do jałowej buteleczki i uzupełnić jałowym 2%
roztworem metylocelulozy do l0 g (stężenie roztworu metylocelulozy jest dwa
razy większe od przepisanego w recepcie, ale po dodaniu do 5g roztworu antybiotyku w buforze, stężenie procentowe metylocelulozy w kroplach osiągnie
prawidłową wartość), zakręcić wyjałowioną zakrętką z zakraplaczem i oznakować jak wyżej.
25)
Rp.
Tetracyclini hydrochloridi
Glycoli propylenici
ad
M.f. guttae otologicae
D.S. Zakraplać chore ucho trzy razy dziennie.
0,05.
10,0
W warunkach aseptycznych (np. pod lożą z laminarnym nawiewem jałowego powietrza) należy rozpuścić w jałowej parowniczce 0,05 g chlorowodorku
tetracykliny w jałowym glikolu propylenowym, uzyskany roztwór przelać do
jałowej, oranżowej buteleczki zaopatrzonej w zakrętkę z zakraplaczem. Na
buteleczce, obok opisu recepty, umieścić informacje: „Przechowywać w chłodnym miejscu”, „Chronić od światła”.
26)
Rp.
1% Ung. Oxytetracyclini
S. Maść do oczu.
10,0
Maść sporządzać można zarówno z wolną oksytetracykliną, jak i chlorowodorkiem oksytetracykliny. Powinno się jednak dokonać przeliczeń, w jakiej
masie chlorowodorku tetracykliny znajduje się 0,1 g wolnej zasady:
M chlorowodorku oksytetracykliny = 496,9 g/mol
M oksytetracykliny = 460,43 g/mol
496,9 g - 460,43 g
x
1g
x = l,02 g chlorowodorku oksytetracykliny
W warunkach aseptycznych należy rozetrzeć 0,1 g oksytetracykliny (lub
1,02 g chlorowodorku oksytetracykliny) z kilkoma kroplami jałowej parafiny
ciekłej (mikronizacja), a następnie porcjami wprowadzić jałowe podłoże zalecane przez FP V do sporządzania maści do oczu, czyli Ung. Ocul. simplex.
63
Gotową maść należy przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”.
10.1.3. Antybiotyki aminoglikozydowe
Antybiotyki te są zbudowane z dwóch lub trzech aminocukrów połączonych
wiązaniami glikozydowymi z jądrem, którym jest streptydyna (np. streptomycyna) lub dwudezoksystreptamina (np. gentamycyna).
Z kwasami tworzą sole, które są trwalsze od wolnych zasad. W lecznictwie
najczęściej stosowane są ich siarczany. W zależności od metody otrzymywania wyróżnia się antybiotyki aminoglikozydowe naturalne (są metabolitami drobnoustrojów Streptomyces lub Micromonospora, np. streptomycyna,
neomycyna, gentamycyna i inne) i półsyntetyczne (są uzyskiwane na drodze
półsyntezy chemicznej, np. netylmycyna i inne).
Aminoglikozydy wykazują dużą aktywność bakteriobójczą, przy czym ich
spektrum przeciwbakteryjne obejmuje bakterie Gram(-), zwłaszcza pałeczki,
prątki gruźlicy, a niektóre są aktywne także wobec gronkowców. Wszystkie
antybiotyki z tej grupy mają niemal identyczne właściwości farmakokinetyczne - nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, natomiast dobrze wchłaniają się po domięśniowym podaniu (występują wyłącznie w formie iniekcji;
wyjątek stanowi neomycyna, która podawana doustnie może być stosowana
do selektywnej dekontaminacji przewodu pokarmowego, czyli w celu przygotowania do zabiegu chirurgicznego na dolnym odcinku przewodu pokarmowego), wydalają się przez nerki w formie aktywnego leku, gdyż nie są metabolizowane w ustroju. Kliniczne stosowanie aminoglikozydów ogranicza ich oto - i
nefrotoksyczność. Nefrotoksyczne działanie jest odwracalne po odstawieniu
leków, natomiast ototoksyczne jest nieodwracalne. Antybiotyki aminoglikozydowe są bardzo rzadko stosowane zewnętrznie (z wyjątkiem neomycyny), często w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi (np. sterydami)
w postaci kropli do oczu, kropli do uszu, maści lub aerozoli.
Streptomycyna (Streptomycin, Streptomycinum)
Streptomycyna jest związkiem bardzo dobrze poznanym. Odegrała bardzo
ważną rolę w leczeniu chorób zakaźnych, zwłaszcza gruźlicy. Streptomycyna
jest nazwą zbiorową dla kilku (ok. 9) związków o podobnej budowie. Każdy
z nich jest wielowodorotlenową zasadą organiczną.
Tworzy sole z kwasami, przy czym najważniejsze są chlorowodorki i siarczany. Streptomycyna jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania działa na drobnoustroje Gram(-), Gram(+) i prątki kwasoodpome.
W niższych stężeniach działa bakteriostatycznie, w wyższych bakteriobójczo. Mechanizm działania streptomycyny na komórki bakteryjne jest różnoraki (np. zmiana przepuszczalności błony komórkowej, przerwanie RNA i inne).
Oporność na działanie streptomycyny powstaje bardzo szybko. Streptomycyna jest antybiotykiem o niskiej toksyczności ostrej i wysokiej toksyczności
przewlekłej. Często powoduje uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego, zwłasz-
64
Streptomycyny siarczan
cza części błędnikowej, może również uszkadzać nerw wzrokowy oraz zakończenia nerwów ruchowych. Duże dawki mają działanie nefrotoksyczne.
Po streptomycynie mogą wystąpić uczuleniowe wysypki, obrzęki, zapalenie
skóry i błon śluzowych. Streptomycyna (najczęściej w postaci siarczanu) podawana jest parenteralnie, bardzo rzadko doustnie (w zakażeniach przewodu
pokarmowego), sporadycznie zewnętrznie na śluzówkę oka i skórę.
Streptomycyna to biały, higroskopijny proszek, łatwo rozpuszczalny w wodzie, glikolu propylenowym i glicerynie. Wodne rozwory są trwałe w temperaturze pokojowej około 7 dni, a ich pH mieści się w granicach od 5 do 7.
Siarczan streptomycyny to również biały, higroskopijny proszek łatwo rozpuszczalny w wodzie (roztwór wodny wykazuje pH 4,5 - 7,0), praktycznie
nierozpuszczalny w chloroformie, eterze i etanolu 95°, niewrażliwy na działanie światła. Wodne roztwory siarczanu streptomycyny są trwałe w granicach
pH 3 - 7 przez kilka tygodni w temperaturze pokojowej, a przez 3 miesiące w
temperaturze 4°C.
W roztworach silnie kwaśnych i silnie alkalicznych rozkład następuje szybko. Roztwory sreptomycyny w postaci wolnej zasady lub soli, pod wpływem
światła ciemnieją i chociaż zmiana barwy nie idzie w parze ze zmianą aktywności to jednak należy je przechowywać w ciemnym miejscu.
FP VIII nie podaje dla siarczanu streptomycyny stężeń zwykle stosowanych w postaciach leku do użytku zewnętrznego.
Neomycyna (Neomycin, Neomycinum)
Neomycyna nie jest związkiem chemicznie jednorodnym, lecz kompleksem
co najmniej trzech biologicznie czynnych składników (oznaczanych symbolami A, B, C ...).
65
Neomycyna
Neomycyny są zasadami, których chlorowodorki i siarczany są bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie, słabo w metanolu i nierozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych. W stanie suchym siarczan neomycyny przechowywany w chłodnym miejscu, chroniony przed dostępem powietrza, światła i
wilgoci jest trwały. Roztwory wodne neomycyny są trwałew szerokim zakresie
pH, bo od 2 do 9, przechowywane w temperaturze pokojowej nie tracą aktywności w ciągu roku. W środowisku o pH poniżej 2 szybko zachodzi inaktywacja. Roztwory słabo kwaśne lub obojętne (pH 6 - 7) mogą być ogrzewane
przez jedną godzinę w temperaturze 100 °C bez utraty aktywności. Nieco gorsza jest trwałość roztworów alkalicznych, jakkolwiek największą aktywność
wykazuje neomycyna w środowisku o pH 7,6 - 8,0.
Neomycyna (kompleks) w niższych stężeniach działa bakteriostatycznie,
w wyższych bakteriobójczo. Mechanizm działania neomycyny polega na hamowaniu syntezy białka w układach zawierających rybosomy cytoplazmatyczne i mitochondrialne. Powoduje fałszywy odczyt kodu genetycznego. Umożliwia bezpośrednią translację DNA.
Zastosowanie kliniczne neomycyny jest ograniczone stosunkowo szybkim
narastaniem oporności u szczepów, działaniem oto - i nefrotoksycznym (głównie z tego powodu nie jest podawana parenteralnie), a także brakiem resorpcji po podaniu per os (bywa stosowana w chirurgii przewodu pokarmowego,
w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego). Klinicyści wyrażają opinię, że ostatnio neomycyna jest zbyt często stosowana i nie zawsze z
umotywowanych przyczyn zewnętrznie (maści, krople do oczu i uszu, aerozole) w ropnych zakażeniach skóry, owrzodzeniu podudzi, zapaleniu spojówek.
Według FP VIII zwykle stosowane stężenia siarczanu neomycyny wynoszą:
1. w maściach - 3 %
66
Gentamycyna (Gentamycinum, Garamycin)
Gentamycyna jest kompleksem związków antybiotycznych wytwarzanych
przez Micromonospora purpurea i Micromonospora echinospora.
Gentamycyny siarczan
Mają one charakter glikozydowych związków zasadowych rozpuszczalnych
w wodzie. Roztwory wodne są trwałe w temperaturach do 45 °C ponad 14
dni. Gentamycyna jest antybiotykiem aktywnym wobec drobnoustrojów Gram
(+) i Gram (-), a zwłaszcza wobec różnych szczepów Pseudomonas, Proteus,
Staphylococcus Streptococcus. Działa bakteriostatycznie, a w stężeniach
2 - 3 razy wyższych bakteriobójczo. Na aktywność gentamycyny mają wpływ
zmiany pH oraz obecność KCl, NaCl, KNO3 i mocznika. Optimum działania jest
przy pH 7,8. Mechanizm działania polega na hamowaniu normalnej syntezy
białek bakterii wrażliwych. Gentamycyna, podobnie jak inne antybiotyki aminoglikozydowe, jest oto - i nefrotoksyczna, może powodować odczyny alergiczne. W lecznictwie stosowany jest siarczan gentamycyny. Jest to biały lub
kremowy proszek rozpuszczalny w alkoholu, eterze i chloroformie. Roztwór
wodny wykazuje pH 3,5 - 5,5. Siarczan gentamycyny podawany jest domięśniowo, dożylnie i zewnętrznie w postaci maści, kremu, kropli do oczu lub
kropli do uszu. Nie należy nadużywać miejscowego stosowania gentamycyny
ze względu na łatwość (znacznie większą niż po podawaniu parenteralnym)
powstawania oporności bakterii.
Według FP VIII zwykle stosowane stężenia siarczanu gentamycyny wynoszą:
1. w maściach 0,1 % - 0,3 %
3. w roztworach - 0,3 %
67
KROPLE DO OCZU
Roztwory wodne siarczanu streptomycyny wykazują odczyn kwaśny
(pH 4,5 - 7,0) mieszczący się w granicach dopuszczalnego pH dla kropli
ocznych (3,5 - 8,5) i są stosunkowo trwałe. Antybiotyk nie wymaga buforowania roztworu.
Izotoniczność kroplom ocznym z siarczanem streptomycyny zapewnia się
przez rozpuszczenie substancji leczniczej w soli fizjologicznej (0,9% roztwór
NaCl). Kropli nie konserwuje się, gdyż antybiotyk daje niezgodności recepturowe z zalecanymi przez FP V środkami konserwującymi. Wyjaławia się je na
drodze sączenia wyjaławiającego.
Wodne roztwory siarczanu neomycyny są trwałe, jeżeli ich pH zawarte jest
w przedziale od 2 do 9, przy czym najtrwalsze są roztwory lekko kwaśne.
Stężenia siarczanu neomycyny w kroplach ocznych (najczęściej 0,5%)
gwarantuje osiągnięcie odczynu zbliżonego do optymalnego (pH optymalne
wynosi około 6), dlatego też zbyteczne jest stosowanie roztworu buforowego.
Izotoniczność kroplom ocznym zapewnia się rozpuszczając siarczan neomycyny w 1,9 % roztworze kwasu borowego H3BO3. Dzięki możliwości konserwowania kropli (zestaw III), okres ich przydatności po pierwszym użyciu
wynosi 10 dni (w przypadku kropli z siarczanem streptomycyny ten okres
wynosi zaledwie 24 h). Zgodnie z FP V krople oczne z siarczanem neomycyny
mogą być wyjaławiane termicznie (w aparacie Kocha w 100 °C przez 30 min.)
lub przez sączenie wyjaławiające.
Krople do oczu z siarczanem gentamycyny wymagają buforowania, gdyż
roztwory wodne mają odczyn kwasowy, a najsilniejsze działanie przeciwbakteryjne antybiotyk osiąga w pH około 7,8.
Do niedawna apteki nie dysponowały siarczanem gentamycyny w postaci substancji do receptury i krople oczne sporządzano używając roztworu
z ampułek, mimo że zawiera on obok antybiotyku substancje pomocnicze (np.
przeciwutleniacze). Stwierdzono bowiem brak jakiegokolwiek niekorzystnego
ich działania na oko i na lek. W recepturze kropli z siarczanem gentamycyny
FP V zaleca stosowanie buforu fosforanowego, tzw. roztworu G o składzie:
wodorofosforan sodu bezwodny
dwuwodorofosforan sodu bezwodny
chlorek sodu
woda
do 0,23 g
0,20 g
0,24 g
100,0 g
zarówno dla siarczanu gentamycyny w postaci pro receptura, jak i roztworu
ampułkowanego.
Krople do oczu z siarczanem gentamycyny konserwuje się zestawem II lub
III środków konserwujących i wyjaławia na drodze sączenia wyjaławiającego.
68
KROPLE DO USZU
Technika sporządzania kropli do uszu z siarczanem neomycyny może być
analogiczna do techniki sporządzania kropli ocznych. Roztwór wodny antybiotyku izotonizuje się i jednocześnie lekko zakwasza (celem doprowadzenia
do optymalnego pH wynoszącego ok. 6) 1,9 % roztworem kwasu borowego
oraz konserwuje się zestawem III środków konserwujących. Jednak częściej
sporządza się krople do uszu rozpuszczając siarczan neomycyny w jałowym,
bezwodnym glikolu propylenowym.
Wykorzystując dobrą rozpuszczalność siarczanu streptomycyny w glikolu
propylenowym i glicerolu, a więc w rozpuszczalnikach o lepkości znacznie
wyższej od wody i mających zdolność rozpuszczania woskowiny zalegającej
w uchu, krople do uszu sporządza się rozpuszczając w warunkach aseptycznych antybiotyk w jednym z wyżej wymienionych jałowych rozpuszczalników.
W analogiczny sposób można sporządzić krople do uszu z siarczanem gentamycyny.
MAŚCI
Maści dermatologiczne z siarczanem streptomycyny sporządza się przez
rozpuszczenie antybiotyku w kilku kroplachjałowej wody, a następnie wemulgowanie uzyskanego roztworu w podłoże maściowe o wysokiej liczbie wodnej,
zawierające w swoim składzie:
Paraffinum liguidum
Eucerinum anhydricum
1 cz.
9 cz.
lub w Unguentum Oculentum simplex.
Maści do oczu z siarczanem streptomycyny to najczęściej maści o charakterze zawiesin, otrzymywane przez roztarcie antybiotyku z jałową ciekłą parafiną (mikronizacja) i wazeliną białą w stosunku wagowym l : 9 lub
z Unguentum Oculentum simplex.
Maści z siarczanem neomycyny sporządzone na bazie podłoży bezwodnych (np. Unguentum Oculentum simplex), mimo przechowywania w temperaturze pokojowej, nie tracą aktywności przez około 2 lata. Maści uwodnione
są zdecydowanie mniej trwałe. Do sporządzania maści ocznych z siarczanem
neomycyny używa się Unguentum Oculentum simplex. Należy jednak pamiętać, aby przed wymieszaniem z podłożem antybiotyk zmikronizować.
W Polsce 0,5% maść dermatologiczną z neomycyną sporządza się najczęściej na podłożu z maści cholesterolowej (Unguentum Cholesteroli: Cholesterolum 3 cz., Paraffinum solidum 15 cz., Vaselinum album 18 cz., Paraffinum liquidum 64 cz.; cholesterol, parafinę ciekłą i stałą stopić w parownicy na
łaźni wodnej, dodać wazelinę białą i mieszać do zastygnięcia.
69
Maści z siarczanem gentamycyny wykonuje się podobnie jak maści z siarczanem streptomycyny, przy czym maści do oczu z gentamycyną mogą mieć
charakter zarówno zawiesin, jak i emulsji.
Przykłady recept
27)
Rp.
Streptomycini sulfatis
Aquae purificatae
D.S. Wiadomo
ad
0,1
10,0
W warunkach aseptycznych (np. w boksie aseptycznym lub pod lożą z laminarnym nawiewem jałowego powietrza) należy rozpuścić 0,1 g siarczanu
streptomycyny w 9,9 g jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu. Uzyskany roztwór przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający (np. jednorazowy strzykawkowy sączek wyjaławiający) wprost do jałowej buteleczki, założyć jałową
zakrętkę z zakraplaczem, opisać na pomarańczowej sygnaturce podając datę
sporządzenia, dołączyć do buteleczki informacje: „Przechowywać w chłodnym
miejscu”, „Chronić od światła”.
28)
Rp.
0,5% Sol. Neomycini sulfatis
D.S. Wiadomo
0,l g
- l,2 g
0,05 g - x
x = 0,6 g
10,0
10 g - 100%
0,6 g - x
x = 6% < 20%
Z dokonanych obliczeń wynika, że woda, w której należałoby rozpuścić
siarczan neomycyny stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też należy w
warunkach aseptycznych wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość jałowego
1,9 % roztworu kwasu borowego (roztwór do uzupełnień C), rozpuścić w nim
0,05 g siarczanu neomycyny, dodać III zestaw środków konserwujących czyli
2 – 3 krople roztworu boranu fenylortęciowego o stężeniu 1 g/l i 2 – 3 krople
alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem C do 10 g.
Całość należy przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej
buteleczki, założyć jałową zakrętkę z zakraplaczem i wydać z napisem „Przechowywać w ciemnym miejscu”.
29)
70
Rp.
Gentamycini sulfatis
0,9 % Sol. Natrii chloridi
D.S. Krople do oczu.
ad
0,03
10,0
Dostępność biologiczna siarczanu gentamycyny zależy od odczynu roztworu i jest najwyższa przy pH około 7,8, dlatego też antybiotyk rozpuszcza się
w buforze fosforanowym, a nie w 0,9% roztworze chlorku sodu.
W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej zlewki niewielką
ilość buforu fosforanowego (roztwór do uzupełnień G),rozpuścić w nim 0,03 g
siarczanu gentamycyny, dodać II zestaw środków konserwujących, czyli 5 - 6
kropli roztworu chlorku benzalkoniowego o stężeniu 5 g/l i 2 - 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem G do 10 g. Pozostałe czynności - jak w poprzedniej recepcie.
Jeżeli w aptece będzie dostępny jedynie ampułkowany roztwór siarczanu
gentamycyny o stężeniu np. 1%, to należy odważyć 3 g tego roztworu, uzupełnić do l0 g jałowym buforem fosforanowym G , dodać środki konserwujące
w ilościach podanych wyżej, uzyskany roztwór przesączyć wyjaławiająco do
jałowej buteleczki zaopatrzonej w jałową zakrętkę z zakraplaczem. Wydać
z datą sporządzenia i napisami: „Przechowywać w chłodnym miejscu”, „Chronić od światła”.
30)
Rp.
0,5% Ung. Neomycini sulfatis
20,0
M.f. ung.
D.S. Zmiany skórne smarować 3-4 razy dziennie.
W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,1 g siarczanu neomycyny
w możliwie najmniejszej ilości wody konserwowanej i porcjami wprowadzać
uzyskany roztwór, ciągle mieszając, do 19,9 g jałowej maści cholesterolowej.
Gotową maść przełożyć do jałowej tuby i odpowiednio opisać.
31)
Rp.
Neomycini sulfatis
Vehiculi
M.f. unq. ophthalm.
D.S. Maść do oczu
ad
0,05
10,0
Z siarczanem neomycyny można sporządzić maść o charakterze zawiesiny
(opis 1) lub emulsji (opis 2).
1. W warunkach aseptycznych należy 0,05 g siarczanu neomycyny dokładnie wymieszać w jałowym moździerzu z kilkoma kroplami jałowej parafiny ciekłej, a następnie dodać porcjami jałowe podłoże do maści ocznych
(Unquentum Oculentum simplex). Gotową maść przełożyć do jałowej tuby
i odpowiednio opisać.
2. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,05 g siarczanu neomycyny w kilku kroplach wody konserwowanej, a następnie dodać porcjami jałową
maść prostą oczną. Pozostałe czynności – jak w poprzedniej recepcie.
71
W analogiczny sposób sporządzić można maści oczne z siarczanem gentamycyny. Z siarczanem streptomycyny, jeśli zajdzie taka potrzeba, sporządza
się maści o charakterze zawiesin.
10.1.4. Chloramfenikol (Chloramphenicolum, Detreomycyna, Chlorocid)
Chloramfenikol jest antybiotykiem wytwarzanym przez szczep Streptomyces venezuelae. Jednak od ponad pięćdziesięciu lat otrzymywany jest na drodze syntezy chemicznej. Odznacza się szerokim zakresem działania. Mechanizm działania przeciwbakteryjnego polega na blokowaniu biosyntezy białka
na poziomie rybosomu. Podawany jest doustnie, parenteralnie i miejscowo
(krople i maści do oczu, maści dermatologiczne, zasypki). Z powodu znacznej
toksyczności (m.in. supresyjnego działania na szpik kostny) leczenie wydłużone w czasie lub dużymi dawkami chloramfenikolu wymaga kontroli składu
morfologicznego krwi. Przy stosowaniu miejscowym mogą wystąpić uczulenia.
Chloramfenikol
Cząsteczka chloramfenikolu jest aromatycznym związkiem nitrowym i równocześnie alkoholem dwuwodorotlenowym. Ma dwa asymetryczne atomy węgla, dzięki którym tworzy cztery izomery optycznie czynne, przy czym biologicznie aktywna jest wyłącznie forma o konfiguracji D(-)treo (stąd nazwa
synonimowa antybiotyku - detreomycyna).
Krystalizuje w postaci bezbarwnych igieł lub wydłużonych płytek. Bardzo
słabo rozpuszcza się w wodzie, znacznie lepiej w rozpuszczalnikach organicznych, np. w glikolu propylenowym, metanolu, etanolu, acetonie. Nie rozpuszcza się w benzenie i eterze etylowym.
W stanie stałym chloramfenikol jest bardzo trwały, natomiast trwałość roztworów wodnych zależy od pH i narażenia na promieniowanie świetlne.
Roztwory o pH 2 - 6 mogą być ogrzewane w temperaturze 100 °C do
5 godzin bez zmniejszenia aktywności, jednak ogrzewanie w temperaturze
120 °C przez 20 minut powoduje inaktywację antybiotyku.
Mniej trwałe są roztwory alkaliczne. Roztwór o pH 10,8 w temperaturze
25 °C traci w ciągu doby niemal 90% aktywności.
72
Roztwory wodne chloramfenikolu wystawione na działanie światła stopniowo brunatnieją na skutek przebiegu reakcji rozkładu.
1.
2.
3.
Zgodnie z FP VIII zwykle stosowane stężenia chloramfenikolu wynoszą:
w kroplach do oczu - 0,5%
w maściach - 2,0%
w maściach do oczu - 1,0%
KROPLE DO OCZU
Chloramfenikol, podobnie jak inne związki nitrowe, słabo rozpuszcza się
w wodzie (l : 400). Znacznie lepiej rozpuszcza się w roztworach alkalicznych.
W recepturze aseptycznej rozpuszczalność chloramfenikolu podnosi się
przez zastosowanie roztworów buforowych, spełniających w tym przypadku
głównie rolę solubilizatorów.
Stężenie chloramfenikolu w kroplach ocznych najczęściej wynosi 0,5%
(FP VIII), rzadziej 1%. Sporadycznie sporządza się krople 2%, gdyż rozpuszczenie tak dużej masy antybiotyku wymaga pH roztworu co najmniej równego 8.5, a więc granicznego dla kropli ocznych. Zgodnie z FP V, w zależności
od stężenia chloramfenikolu w kroplach ocznych stosuje się bufory o nieco
odmiennym składzie. W przypadku 0,5%-owych kropli ocznych pH powinno
wynosić 7,4 z tendencją do wyższej wartości, natomiast pH 1% -owych kropli powinno mieścić się w przedziale 7,9 - 8,0. Wymaganą aktywność jonów
wodorowych uzyskuje się stosując roztwory buforowe; dla 0,5 % kropli - bufor E-a o składzie: kwas borowy 1,1 g, tetraboran sodu 0,2 g, chlorek sodu
0,2 g, woda do 100 g), a dla 1 % kropli - bufor E-b o składzie: kwas borowy
1,5 g, tetraboran sodu 3 g woda do 100 g).
Krople oczne z chloramfenikolem konserwuje się V zestawem środków
konserwujących (tiomersal o stężeniu 20 g/l i alkohol β-fenyloetylowy) i wyjaławia na drodze sączenia wyjaławiającego.
Jak wcześniej wspomniano, odczyn zasadowy, światło (roztwory pod jego
wpływem ciemnieją) i podwyższona temperatura niekorzystnie wpływają
na trwałość kropli ocznych z chloramfenikolem, dlatego też aby zapobiec
zbyt szybkiej inaktywacji antybiotyku należy lek przechowywać w ciemnym
i chłodnym miejscu. W tych warunkach krople oczne będą trwałe do 6 tygodni.
KROPLE DO USZU
Sporządzane są przez rozpuszczenie chloramfenikolu w jałowym, ciepłym
glikolu propylenowym. Są trwałe do 6 miesięcy.
MAŚCI
Maści dermatologiczne z chloramfenikolem (najczęściej 2% wg FP VIII)
sporządza się albo przez dokładne wymieszanie antybiotyku z podłożem,
np. z maścią cholesterolową lub mieszaniną parafiny ciekłej (10%) i wazeli-
73
ny białej (90%), albo przez rozpuszczenie chloramfenikolu w ciepłym glikolu
propylenowym (1 g glikolu na 0,1 g chloramfenikolu) i połączeniu uzyskanego
roztworu z podłożem emulsyjnym, np. z maścią cholesterolową lub z podłożem proponowanym przez farmakopeę węgierską o składzie:
Cholesterolum
0,2
Adeps lanae
1,0
Paraffinum solidum
1,4
Paraffinum liquidum
3,4 Aqua bidestillata 4,0
(składniki topi się, studzi do temperatury ok. 60 °C i emulguje w nich wodę
podgrzaną do tejże temperatury).
Maści do oczu z chloramfenikolem (najczęściej 1% wg FP VIII) sporządza się stosując jako podłoże Unguentum Oculentum simplex. Nim antybiotyk wymiesza się z jałowym podłożem należy poddać go mikronizacji jednym
z wcześniej podanych sposobów.
Przykłady recept
32)
Rp.
Detreomycini
Aquae destillatae
M.f. guttae ophthalm.
D.S. Wkraplać co 3 godziny.
0,05
10,0
Chloramfenikol nie rozpuszcza się w wodzie, dlatego też należy w warunkach aseptycznych wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość ogrzanego
do temperatury ok. 60ºC roztworu buforowego E-a, rozpuścić w nim 0,05 g
chloramfenikolu, dodać V zestaw środków konserwujących, czyli 3 – 4 krople tiomersalu o stężeniu 20 g/l i 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego,
a następnie uzupełnić roztworem buforowym E-a do 10 g. Gotowe krople
przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej oranżowej buteleczki, zakręcić jałową zakrętką z zakraplaczem i zaopatrzyć w napisy „Przechowywać w chłodnym miejscu” i „Chronić od światła”.
33)
Rp.
2% Ung. Chloramphenicoli
D.S. Maść na skórę.
Maść ta może być sporządzona zgodnie z przepisem:
Detreomycini
0,6
Głycoli propylenici 6,0
Ung. Cholesteroli
Aquae destillatae aa ad 30,0
74
30,0
W warunkach aseptycznych, w jałowym moździerzu, należy rozpuścić
0,6 g chloramfenikolu w 6 g lekko podgrzanego glikolu propylenowego, uzyskany roztwór dokładnie wymieszać z 11,7 g jałowej maści cholesterolowej,
a następnie wemulgować 11,7 g jałowej wody i dokładnie wymieszać. Gotową
maść należy przenieść do jałowej tuby i odpowiednio opisać.
34)
Rp.
1% Ung. Detreomycini ophthalm.
S. Wiadomo
10,0
W warunkach aseptycznych, do podgrzanego do temperatury nie wyższej
niż 60 °C moździerza, odważyć 0,1 g detreomycyny, następnie antybiotyk
zalać 2 - 3 cm3 mieszaniny acetonu z etanolem (2+1) i dokładnie ucierać
do całkowitego wyparowania rozpuszczalnika (mikronizacja), dodać do l0 g
jałowej maści ocznej (Ung. Ocul. simplex), wymieszać, przełożyć do jałowej
tuby i odpowiednio opisać.
10.1.5. Erytromycyna (Ęrythromycinum, Erythrocinum, Erycinum)
Erytromycyna należy do antybiotyków o budowie makrolidowej. Jest polihydroksylaktonem, w którym część aglikonową stanowi 14-członowy lakton
nazwany erytronoidem, natomiast część glikonową stanowią dwa cukry D-dezozamina i L-kladinoza.
Erytromycyna
Erytromycyna jest wytwarzana przez szczep Streptomyces erythreus. Jest
to biały lub jasnożółty, drobnokrystaliczny proszek o gorzkim smaku, słabo
higroskopijny, optycznie czynny. W stanie suchym erytromycyna jest trwała
nawet 3 lata, jeżeli chroni się ją przed wpływem powietrza, światła i wilgoci.
Zasada bezwodna bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie (1:1000), łatwo
rozpuszcza się w etanolu, eterze oraz chloroformie, rozpuszcza się w rozcieńczonym kwasie solnym.
75
Zasada dwuwodna lepiej rozpuszcza się w wodzie, łatwo w acetonie, etanolu i chloroformie.
Nasycony roztwór wodny ma odczyn zasadowy (pH 8,0 - 10,5). W roztworach lekko zasadowych (pH ok. 8) jest kilkakrotnie aktywniejsza niż
w roztworach lekko kwaśnych (pH ok. 6,5). Szybki rozkład następuje w roztworze o odczynie kwaśnym (pH < 6), a więc w środowisku soku żołądkowego, oraz silnie zasadowym. Inaktywacja erytromycyny zachodzi również
nawet po krótkotrwałym ogrzewaniu jej roztworów.
Erytromycyna wykazuje działanie bakteriostatyczne lub bakteriobójcze
w zależności od stężenia i rodzaju drobnoustroju. Zaburza syntezę białka bakterii. Zakres jej działania jest podobny do penicyliny benzylowej. Wykazuje
oporność krzyżową z innymi antybiotykami makrolidowymi.
Stosowana jest u pacjentów uczulonych na penicylinę w zakażeniach paciorkowcami, w listeriozie, rzeżączce i kile. Jest lekiem z wyboru u dzieci
i kobiet ciężarnych w zakażeniach wywołanych przez Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia trachomatis.
Chorym podawana jest doustnie (najczęściej w postaci tabletek lub kapsułek dojelitowych z powodu wrażliwości na środowisko kwaśne), dożylnie i domięśniowo. Bywa stosowana zewnętrznie w postaci maści dermatologicznych,
maści do oczu lub płynów do przemywań. Zgodnie z FP VIII zwykle stosowane
stężenia wynoszą:
1. w maściach – 1,0%;
2. w maściach do oczu – 0,5%;
3. w roztworach – 2,0%.
Aby poprawić rozpuszczalność przeprowadza się erytromycynę w odpowiednie pochodne, najczęściej w sole lub estry. W recepturze aptecznej do
sporządzania leków stosowana jest sól erytromycyny z kwasem laktobionowym, tzw. laktobionian ertytromycyny. Jest to biały, krystaliczny, bezwonny
proszek, łatwo rozpuszczalny w etanolu i w odróżnieniu od wolnej zasady
łatwo rozpuszczalny w wodzie.
Trwałość roztworów wodnych laktobionianu erytromycyny nie jest zbyt
duża i wyraźnie zależny od odczynu i temperatury. Zdecydowanie trwalsze
są roztwory etanolowe, dlatego też płyny do przemywań sporządzane są na
bazie etanolu.
Maści dermatologiczne i do oczu z erytromycyną są bezwodnymi zawiesinami.
Przykłady recept
35)
76
Rp.
Erythromycini
Paraffini
Vaselini albi
M.f. unq. ophthalm.
ad
0,05
2,0
10,0
W warunkach aseptycznych zmikronizować 0,05 g laktobionianu erytromycyny przez dokładne roztarcie antybiotyku z 2 g jałowej parafiny ciekłej,
a następnie dokładnie wymieszać z 8 g jałowej wazeliny białej dodawanej
porcjami. Gotową maść przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem: „Przechowywać w chłodnym miejscu”.
36)
Rp.
Anesthesini
1,0
Erythromycini
2,0
Ethanoli 50°
ad
100,0
M.f. sol.
S. Płyn przeciwtrądzikowy do stosowania zewnętrznego.
Aby otrzymać etanol 50° wychodząc z etanolu 96° należy dokonać odpowiednich obliczeń w oparciu o dane tabelaryczne zamieszczone w FP VIII.
Dane:
mr = 100 g - (1 g + 2 g) = 97 g
C’° (%obj.) = 50° => C’% (%wag.) = 42,43% => d’ = 0,93014 g/ml
C“° (%obj.) = 96° => C“% (%wag.) = 93,84% => d“ = 0,80742 g/ml
Obliczenia:
ms = (C’% · mr)/100% = (42,43% · 97 g)/100% = 41,16 g
mr = (ms · 100%)/C”% = (41,16 g · 100%)/93,84% = 43,86 g
Vr = mr/d” = 43,86 g/0,80742 g/ml = 54,32 ml
W warunkach aseptycznych do wytarowanej jałowej zlewki należy odważyć
43,86 g (lub odmierzyć 54,32 ml) etanolu 96° i uzupełnić jałową wodą do 97 g.
W uzyskanym 50° etanolu rozpuścić 1 g anestezyny i 2 g erytromycyny.
Gotowy płyn przelać do jałowej, oranżowej butelki zamykanej jałową zakrętką
i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”.
10.1.6. Nystatyna (Nystatin Fungicidin, Mycostatm)
Nystatyna należy do antybiotyków tetraenowych. Nie jest związkiem jednorodnym, lecz kompleksem złożonym z trzech biologicznie czynnych antybiotyków nazwanych nystatyną A1 (główny składnik kompleksu) A2 i A3.
77
Nystatyna
Jest wytwarzana przez szczep Streptomyces noursei. Jest to substancja
barwy żółtej, dobrze rozpuszczalna w dwumetyloformamidzie, słabo w metanolu i etanolu, nierozpuszczalna jest w wodzie i w większości rozpuszczalników organicznych.
W stanie stałym, chroniona przed światłem i wilgocią oraz przechowywana
w temperaturze +4 °C, nie ulega inaktywacji przez kilka miesięcy.
Wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą, nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej. Mechanizm działania nystatyny polega na uszkadzaniu błony komórkowej grzybów, roślin i zwierząt, zawierających cholesterol lub ergosterol.
Wiąże występujący w komórce sterol, w wyniku czego następuje utrata właściwości selektywnego transportu przez błonę i utrata składników cytoplazmatycznych. W grzybicach jednoogniskowych lub wieloogniskowych błon
śluzowych oraz skóry zalecane jest stosowanie nystatyny w formie drażetek, tabletek doustnych, tabletek dopochwowych, globulek, zasypek, past,
zawiesin. W grzybicach układowych nie może być stosowana, gdyż źle jest
resorbowana po podaniu per os.
W recepturze używana jest substancja pro receptura będąca mieszaniną
siarczanu nystatyny z laktozą o zawartości 2 000 000 j. antybiotyku w 1 g
rozcierki. Sporządzane są z niej przede wszystkim zawiesiny, maści o charakterze zawiesin, gałki dopochwowe i zasypki.
Zasypki to proszki przeznaczone do użytku zewnętrznego (Pulveres ad
usum externum).
Jeśli zawierają w swoim składzie antybiotyk należy sporządzać je w warunkach aseptycznych. Jako środek wypełniający stosuje się przede wszystkim
talk i cukier mlekowy. Farmakopea nie określa wielkości cząstek w zasypkach.
Zalecane jest jednak przesianie składników przez sito 0,16 mm. W ten sposób sporządzona zasypka nie drażni skóry i dostępność biologiczna leku jest
większa.
Według FP IX dawki zwykle stosowane nystatyny wynoszą:
1. dopochwowo - 100 000 j.m.
2. zewnętrznie w maściach - 100 000 j.m/1 g
78
Przykłady recept
37)
Rp.
Nystatini
Anaesthesini
Głyceroli
Aquae dest.
M.f. susp.
D. S. Do pędzlowania jamy ustnej.
ad
500 000 j.
1,0
2,0
100,0
Aminobenzoesan etylu (anestezyna) i nystatyna są substancjami trudno
rozpuszczalnymi w wodzie i glicerolu.
W warunkach aseptycznych należy dokładnie rozetrzeć w jałowym moździerzu 0,25 g nystatyny i 1 g anestezyny z 2 g glicerolu, dodać, stale ucierając, jałowej wody do 10 g. Przelać gotową zawiesinę do jałowej oranżowej
buteleczki. Wydać z napisem „Przed użyciem silnie wstrząsnąć”.
38)
Rp.
Nystatini
3% Sol. Acidi borici
Eucerini
Vaselini albi
M.f. ung.
D. S. Maść na skórę.
4 000 000 j.
6,0
aa
ad
20,0
W warunkach aseptycznych należy dokładnie rozetrzeć w jałowym moździerzu 2 g nystatyny (rozcierki z laktozą) z 7 g jałowej wazeliny białej (najpierw z niewielką ilością wazeliny, a następnie z jej resztą dodawaną porcjami) i 7 g euceryny. Do uzyskanej masy należy stopniowo wemulgować
6 g 3%-owego roztworu kwasu borowego. Gotową maść przenieść do jałowej
tuby i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”.
39)
Rp.
Nystatini
Cacao olei
M.f. globuli vaginales D.t.d. No VI
D.S. 1 globulkę na noc.
200 000 j.
q.s.
FP VIII zaleca dwie metody sporządzania gałek dopochwowych:
1. przez wytłaczanie w prasie,
2. przez wylewanie stopionej masy do odpowiednich form.
W aptekach najczęściej wykonuje się je metodą drugą – przez wylewanie.
Metoda ta wymaga obliczenia potrzebnej masy podłoża. W tym celu korzysta
się ze wzoru:
79
M = F – ∑ (f · s)
Z reguły masę podłoża oblicza się dla o jeden większej ilości gałek
(w rozpatrywanym przypadku dla 7 gałek). Dodatkowa gałka stanowi nadmiar
usuwany z powierzchni formy po zastygnięciu masy.
M – masa masła kakaowego w gramach, potrzebna do sporządzenia 7 gałek
dopochwowych,
F – masa masła kakaowego w gramach, mieszcząca się w formie o pojemności 3 g, dla sporządzanych 7 gałek dopochwowych,
f – współczynnik wyparcia (dla nystatyny f = 0,77),
s – masa nystatyny (w postaci rozcierki z laktozą) w gramach dla sporządzanych 7 gałek dopochwowych; 1 400 000 j.m. = 0,7 g
Obliczenia:
M=F–f·s
M = 7· 3 g – 0,77 · 0,7 g = 21 g – 0,54 g = 20,46 g
W warunkach aseptycznych, do stopionego w temperaturze 30 - 34 ºC jałowego masła kakaowego1) (20,46 g) dodać stopniowo, przy ciągłym mieszaniu
jałową szklaną bagietką, 0,7 g miałko sproszkowanej nystatyny. Schłodzoną,
ale jeszcze płynną masę wlać po szklanej bagietce do otworów jałowej formy
z tworzywa sztucznego, stanowiącej jednocześnie ich opakowanie. Po zastygnięciu usunąć jałowym nożem nadmiar masy, pociąć jałowymi nożyczkami
formę z tworzywa na 6 części, owinąć każdą szczelnie jałową folią aluminiową
i wydać w pudełku z napisem „Przechowywać w suchym i chłodnym miejscu”.
Jednak w wielu aptekach nadal wytwarzane są gałki dopochwowe (a także
czopki doodbytnicze) przez ręczne formowanie.
W warunkach aseptycznych należy dokładnie wymieszać w jałowym moździerzu 0,6 g nystatyny z 12 g oleju kakaowego, utrzeć do uzyskania jednolitej masy, uformować 6 globulek, zawinąć każdą w jałową folię aluminiową
i wydać w pudełku z napisem „Przechowywać w suchym chłodnym miejscu”.
Powyższe gałki można także wykonać przez wylewanie przy użyciu Unguatora.
Proces sterylizacji oleju kakaowego jest kłopotliwy i czasochłonny. Jeśli
olej kakaowy ma być wykorzystany do sporządzenia tylko kilku, czy nawet
kilkunastu jałowych czopków doodbytniczych lub globulek dopochwowych, to
jego wyjaławianie w aptece jest nieopłacalne, ponieważ istnieje możliwość
zakupu w hurtowniach farmaceutycznych niedużych opakowań z jałowym olejem kakaowym.
1) Sterylizacja oleju kakaowego:
- umieścić olej kakaowy w szklanym krystalizatorze, wstawić do sterylizatora
powietrznego i wyjaławiać w 160 ºC przez 1 godzinę,
- po sterylizacji schłodzić do temperatury ok. 38 ºC i zaszczepić wiórkami wcześniej wyjałowionego oleju kakaowego (aby przyspieszyć proces przechodzenia
w trwałą odmianę polimorficzną β),
- krystalizator przykryć szkiełkiem zegarkowym i pozostawić do całkowitego
skrzepnięcia oleju kakaowego,
- po zestaleniu zetrzeć olej kakaowy na drobnej, wcześniej wyjałowionej tarce.
80
11. PIŚMIENNICTWO
1. Kowszyk-Gindifer Z., Sobiczewski W.: Antybiotyki. Współczesny stan wiedzy, Przedsiębiorstwo Wydawnictw i Wystaw Przemysłu Chemicznego
i Lekkiego „Chemil”, Warszawa 1990.
2. Kostowski W., Kubikowski P.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii
i farmakologii klinicznej, PZWL, Warszawa 1991.
3. Korzybski T., Kowszyk - Gindifer Z., Kuryłowicz W.: Antybiotyki. Pochodzenie, rodzaje i właściwości, PZWL, Warszawa 1977.
4. Podlewski J.K., Chwalibogowska - Podlewska A.: Leki współczesnej terapii,
PZWL, Warszawa 1987.
5. Olszewski Z.: Technika przyrządzania leków, PZWL, Warszawa 1989.
6. Janicki S., Fiegig A.: Farmacja stosowana. Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa 1996.
7. Krówczyński L., Jachowicz R.: Ćwiczenie z receptury. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 1998.
8. Krówczyński L., Kostołowska M.: Receptura antybiotyków. Formułowanie
postaci leku z antybiotykami, PZWL, Warszawa 1978.
9. Farmakopee Polskie IV – VIII.
10. Krasowska H., Krówczyński L.: Podłoża maściowe w FP V, Farmacja Polska,
1994, 50(20).
11. Danek A.: Farmakokinetyczne metody badania leków; Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne POLFA, Warszawa 1979.
12. Parnowska W.: Współczesne wymagania jakości mikrobiologicznej leków w
świetle zasad GMP, Farmacja Polska, 1993, 49(18).
13. Konferencja Naukowa „Postacie leku o przedłużonym działaniu” (Warszawa, 4 grudnia 998); Dobrucki R., Kaźmierczak M., Łochowicz A., Mrozowska S.: Wpływ substancji zwiększających lepkość na aktywność wybranych
antybiotyków w kroplach do oczu. Farmacja Polska, 1999, 55(4).
14. Dzierżanowska D.: Antybiotykoterapia praktyczna, a-medica press. Bielsko Biała 1993.
15. Świat Wiedzy, Ciało człowieka, Lister i antyseptyka, str. 465 - 468.
16. Danysz A., Jeljaszewicz J.: Podstawy antybiotykoterapii, Tarchomińskie
Zakłady Farmaceutyczne POLFA, Warszawa 1976.
17. Szmal Z. S., Lipiec T.: Chemia analityczna z elementami analizy instrumentalnej, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1997.
18. Jachowicz R.: Receptura apteczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005.
81
19. Janicki S., Fiebieg A., Sznitowska M.: Farmacja Stosowana. Podręcznik dla
studentów farmacji, Wydawnictwo Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2003.
20. Krówczyński L., Jachowicz R.: Ćwiczenia z receptury. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 1998.
21. Krówczyński L., Janicki K.: Receptura dla studentów medycyny, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1993.
22. Modrzejewski F.: Farmacja Stosowana, PZWL, Warszawa 1971.
23. Krasowska H.: „Skóra jako droga podania leku”. Farmacja Polska, tom 43.
1987, str. 561-571.
24. Praca zbiorowa: Zarys biofarmacji. Biblioteka Farmaceuty tom 5, PZWL,
Warszawa 1984.
25. Kodym A., Paczkowska B., Szczepański J.: „Technologia kropli do oczu
z indometacyną (IN) z oceną tolerancji i skuteczności leczniczej”, Farmacja Polska tom 46 (1990), str. 397-403.
26. Bodek K. H.: „Sporządzanie leków w warunkach aseptycznych”, Farmacja
Polska tom 63 (2007), str. 375-387.
27. Ochocki Z., Stańczak A.: „Antybiotyki β-laktamowe. Część I”, Farmacja
Polska tom 61, (2005) str. 10-21.
28. Kodym A., Bujak T.: „Trwałość dermatologicznych maści z siarczanem neomycyny”, Postępy Dermatologii i Alergologii XVIII: 2001/4, str. 268-272.
29. Czarnecki W., Wiktorowicz M.: „Wpływ właściwości reologicznych maści na uwalnianie chloramfenikolu”, Farmacja Polska tom 50, 1994, str. 409-416.
30. Sznitowska M., Janicki S., Ruczyńska E.: „Wpływ właściwości fizyko-chemicznych substancji leczniczych na ich wchłanianie przez skórę”, Farmacja
Polska tom 51, 1995, str. 185-190.
31. Woyczikowski B., Janicki S.: „O możliwości doskonalenia pracy recepturowej”, Farmacja Polska tom 57, 2001, str. 361-364.
32. Winnicka K., Telejko E.: „Najczęściej wykonywane leki recepturowe”, Farmacja Polska tom 58, 2002, str. 879-883.
33. Mrozowski T., Goś R.: Leki okulistyczne, PZWL, Warszawa 2000.
34. Przewodnik po recepturze aptecznej, Praca zbiorowa pod red. K. H. Bodek,
Wyd. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź 2012.
82

Receptura Aseptyczna

Transkrypt

Podobne dokumenty

Pielęgnacja pielęgnacja oczu