Receptura Aseptyczna
Transkrypt
Receptura Aseptyczna
UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZI KATEDRA FARMACJI STOSOWANEJ Zakład Farmacji Aptecznej Grażyna Samczewska Receptura Aseptyczna skrypt dla studentów Wydziału Farmaceutycznego Łódź 2012 © Copyright by Uniwersytet Medyczny w Łodzi Wydanie III poprawione Łódź 2012 Redakcja i skład komputerowy: Kazimiera H. Bodek 2 SPIS TREŚCI Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE .................................. 5 1. Wstęp.................................................................................... 5 2. Dezynfekcja ........................................................................... 6 3. Wyjaławianie .......................................................................... 9 3.1 Wyjaławianie za pomocą podwyższonej temperatury .............. 10 3.1.1. Wyjaławianie w płomieniu palnika (opalanie) .................. 10 3.1.2. Ogrzewanie suchym powietrzem ................................... 10 3.1.3. Ogrzewanie w nasyconej parze wodnej pod ciśnieniem .... 11 3.1.4. Ogrzewanie w bieżącej parze wodnej ............................. 12 3.2. Wyjaławianie za pomocą czynników mechanicznych ............... 12 3.3. Wyjaławianie za pomocą czynników chemicznych .................. 14 3.4. Wyjaławianie za pomocą promieniowania ............................. 15 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU .............. 17 4. Leki do oczu .......................................................................... 17 5. Krople do oczu........................................................................ 19 5.1. Definicja .......................................................................... 19 5.2. Wymagania stawiane wodnym kroplom do oczu .................... 19 5.2.1. Jałowość .................................................................. 20 5.2.2. Konserwowanie .......................................................... 20 5.2.3. Izotoniczność ............................................................. 23 5.2.4. Izohydria ................................................................. 26 5.2.5. Zanieczyszczenia mechaniczne ..................................... 27 5.2.7. Przykłady recept ......................................................... 27 5.3. Wymagania stawiane olejowym kroplom do oczu .................. 40 6. Płyny do oczu ......................................................................... 44 6.1. Definicja .......................................................................... 44 6.2. Wymagania stawiane płynom do oczu .................................. 44 6.3. Przykłady recept ............................................................... 44 3 7. Maści .................................................................................... 46 7.1. Definicja .......................................................................... 46 7.2. Wymagania stawiane maściom do oczu................................ 46 7.3. Przykłady recept................................................................ 47 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW .................................... 48 8. Wstęp ................................................................................... 48 8.1. Definicja antybiotyków........................................................ 48 8.2. Antybiotyki jako leki ......................................................... 48 8.3. Klasyfikacja antybiotyków .................................................. 48 8.4. Mechanizm działania ......................................................... 49 8.5. Sposób działania .............................................................. 49 8.6. Zakres działania ............................................................... 50 8.7. Oporność ......................................................................... 50 8.8. Działania uboczne ............................................................. 50 9. Farmakokinetyka antybiotyków ................................................. 50 9.1. Dostępność farmaceutyczna i biologiczna substancji leczniczej . 50 9.2. Postać leku a substancje pomocnicze .................................. 51 10. Receptura antybiotyków ......................................................... 4 52 10.1. Przegląd receptury antybiotyków ...................................... 53 10.1.1. Penicylina benzylowa ................................................. 53 10.1.2. Tetracykliny. ............................................................. 58 10.1.3. Antybiotyki aminoglikozydowe .................................... 64 10.1.4. Chloramfenikol ......................................................... 72 10.1.5. Erytromycyna ........................................................... 75 10.1.6. Nystatyna ................................................................ 78 11. Piśmiennictwo ...................................................................... 81 Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE 1. WSTĘP Receptura aseptyczna zajmuje się zagadnieniami związanymi z wytwarzaniem leków jałowych. Niektóre apteki otwarte i niemal wszystkie apteki szpitalne dysponują specjalnymi pomieszczeniami wyposażonymi m.in. w loże z laminarnym nawiewem jałowego powietrza, szafki lub boksy aseptyczne i tym samym są przystosowane do aseptycznego wytwarzania leków ocznych, wielu postaci leków z antybiotykami, płynów do wstrzykiwań oraz innych leków wymagających odpowiednio wysokiej czystości mikrobiologicznej. Tabela 1. Mikrobiologiczna jakość preparatów farmaceutycznych. Kategoria I II Grupa leków preparaty pozajelitowe, do oczu, na rany i rozległe oparzenia preparaty do stosowania miejscowego, leki inhalacyjne; systemy transdermalne III a III b IV a, b preparaty doustne, doodbytnicze Wymagania* jałowość W 1 g/ml nie więcej niż: 100 drobnoustrojów (bakterii tlenowych i grzybów), 10 drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae; w 1 g/ml nieobecność Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus Wymagania j.w. (odnoszą się do 1 plastra) w 1 g/ml nie więcej niż: 1000 bakterii i 100 grzybów, nieobecność Escherichia coli preparaty doustne zawierające substancje pochodzenia naturalnego ziołowe produkty lecznicze * * * szczegółowe wymagania można znaleźć w FP VII, Tom 1, str. 632 Zgodnie z wymogami FP VII istnieje konieczność aseptycznego przyrządzania leków należących do I grupy (tab. 1), albowiem muszą być one bezwzględnie jałowe. Istotnymi czynnościami związanymi z recepturą aseptyczną są: n dezynfekcja, n antyseptyka, n aseptyka, n sterylizacja. 5 RECEPTURA ASEPTYCZNA 2. DEZYNFEKCJA Dezynfekcja (odkażanie) jest zespołem zabiegów przeprowadzanych w celu zabicia jak największej liczby drobnoustrojów i tym samym zapobieżenia szerzeniu się chorób zakaźnych poprzez zniszczenie w danym materiale bądź otoczeniu zarazków chorobotwórczych, czyli uczynienie tego miejsca bądź materiału niezakaźnym. Z tak rozumianą dezynfekcją nie spotykamy się w recepturze, gdyż zabieg ten stosuje się do miejsca bądź materiału zakażonego bakteriami chorobotwórczymi, co w warunkach pracy aptecznej w zasadzie nie zachodzi. Dezynfekcja, mając na celu zniszczenie przede wszystkim zarazków chorobotwórczych, jest z punktu widzenia farmaceutycznego zabiegiem niepełnym, bowiem przy walce z mikroflorą w lekach mamy do czynienia również z mikroflorą niepatogenną, która jednak czasem może powodować indywidualne skutki szkodliwe zarówno dla chorego, jak i dla samego leku. Dezynfekcji nie stosuje się do leku, lecz do odkażania pomieszczeń, sprzętów, niektórych przyrządów, ubrań, rąk, skóry, ran, jam ciała itp. W recepturze aseptycznej szczególnie ważna jest dezynfekcja skóry rąk pracowników wykonujących leki, dezynfekcja mebli i pomieszczenia, w którym te leki będą wykonywane. Odkażanie przeprowadzane jest za pomocą środków chemicznych i mechanicznego usuwania zarazków. Na rynku dostępnych jest wiele środków dezynfekcyjnych należących do różnych grup związków chemicznych (Tabela 2). Tabela 2. Wykaz dostępnych środków dezynfekujących. Preparat wyjściowy Stężenie stosowane do dezynfekcji Zastosowanie Septyl (Preparat zawiera o-fenylofenol 7,5%, p- tert-amylofenol-3,2%) 1-2% przemywanie powierzchni ścian, podłóg, stołów laboratoryjnych - dezynfekcja narzędzi 0,5% dezynfekcja powierzchni, 1% narzędzi... preparat nierozcieńczony dezynfekcja powierzchni Paraformaldehyd tabletka Lysoformin 3000 (Preparat zawiera: glioksal, aldehyd glutarowy, czwartorzędowe zasady amoniowe) San-Clear med. 1 (Preparat zawiera aldehyd glutarowy) San-Clear med. 11 (Preparat zawiera aldehyd glutarowy i czwartorzędowe związki amoniowe) San-Clear med. 17 (Preparat zawiera chlorek didecylodimety-loamoniowy) 6 1% 1,5% j.w. j.w. Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE Sekusept forte (Preparat zawiera: aldehyd mrówkowy, aldehyd glutarowy, glioksal, chlorek benzalkoniowy) Aldesan (2% roztwór aldehydu glutarowego) Aldesan - aerosol Chlorheksydyny glukonian (roztwór 20%) 1,5%/1 h dezynfekcja narzędzi nierozcieńczony dezynfekcja aparatury szklanej, przedmiotów gumowych, z tworzyw sztucznych i metalu - dezynfekcja narzędzi 0,02% roztwór w 70% etanolu dezynfekcja metalowych i porcelanowych przyborów aptecznych 0,05-0,1% roztwór wodny dezynfekcja brudnego szkła z oddziałów szpitalnych 0,2% roztwór wodny dezynfekcja stołów laboratoryjnych, półek, ścian, podłóg 0,5% roztwór w 70% etanolu dezynfekcja rąk, powierzchni mocno zabrudzonych urządzeń do aseptycznego sporządzania leków, boksów w rozcieńczeniu l : 50 dezynfekcja ścian, podłóg, półek, parapetów, zlewów, brudnego szkła Chloramina B 5% dezynfekcja stołów i ścian Chloramina T 3%/1 h l%/2 h dezynfekcja sprzętu jednorazowego użytku przed zniszczeniem 0,5% - l % roztwór l :4000 z dodatkiem 0,5% azotanu sodu dezynfekcja rąk, dezynfekcja narzędzi AbaciI (5% roztwór wodny glukonianu chlorheksydyny) Disteryl CP (glukonian chlorheksydyny 1,5%, chlorek benzalkoniowy 15%) Chlorek benzalkoniowy Zdecydowaną walkę powszechnie panującym zakażeniom wewnątrzszpitalnym wydał węgierski lekarz Ignacy Semmelweis (1818 — 1865), który czynił dramatyczne wysiłki o wprowadzenie do szpitali tak prostej czynności, jak mycie rąk przez lekarza między badaniem jednej i drugiej położnicy. Został on wykpiony przez współczesnych. Angielski chirurg Joseph Lister (1827 - 1912) udowodnił, że odpowiednie postępowanie lekarza - zanurzanie narzędzi w roztworze kwasu karbolowego (fenolu), rozpylanie kwasu karbolowego w sali operacyjnej, owijanie ran bandażami namoczonymi w kwasie karbolowym, mycie rąk przed badaniami chorych i zabiegami operacyjnymi - ma olbrzymi wpływ na zmniejszenie się zakażeń pooperacyjnych i wewnątrzszpitalnych. Powoli we wszystkich krajach wprowadzono metodę Semmelweisa - Listera do pracy w szpitalach. Ich spostrzeżenia i doświadczenia innych lekarzy oraz równoczesne badania Pasteura 7 RECEPTURA ASEPTYCZNA i jego współpracowników dawały podstawę do stworzenia nowego działu medycyny - nauki o dezynfekcji i sterylizacji. Ilustracja pochodząca z wczesnego okresu stosowania antyseptyki w chirurgii przedstawia aparat parowy Listera. Z aparatu wydobywał się obłok kwasu karbolowego. Zastosowanie aparatu rzeczywiście pozwoliło zmniejszyć liczbę zgonów pacjentów po zabiegach chirurgicznych, jednak spryskiwanie fenolem sali operacyjnej sprawiało, że warunki pracy były bardzo nieprzyjemne. Należy pamiętać, że efektywność procesu dezynfekcji zależy przede wszystkim od stężenia i czasu działania środka dezynfekcyjnego oraz od stopnia zanieczyszczenia przedmiotów dezynfekowanych (pomieszczenia, przyrządy, skóra, rany, ubrania itp. przed przystąpieniem do dezynfekcji muszą być czyste). Studenci odbywający ćwiczenie z receptury aseptycznej stosują do dezynfekcji dostępne na pracowni środki dezynfekujące. Najczęściej są to roztwory wodne chlorku benzalkoniowego w stężeniach: a) 1% - do dezynfekcji blatów stołów i innych powierzchni, b) 0,5% - do dezynfekcji skóry rąk, c) 0,04% - do dezynfekcji powietrza (rozpyla się go w ilości l cm3/1 m3 objętości pomieszczenia). Obecnie do wyjaławiania powietrza w pomieszczeniach do pracy aseptycznej (np. w boksach aseptycznych) nie stosuje się rozpylanych środków dezynfekujących i promieniowania UV, lecz montuje się w nich filtry HEPA (High Efficiency Particulate Air), poprzez które do pomieszczenia wpływa jednostajnym, laminarnym strumieniem jałowe powietrze. Filtry HEPA są wykonane z włókien szklanych o średnicy 0,1 μm, połączonych żywicą akrylową lub inną 8 Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE substancją wiążącą. Zatrzymują 99,9997% cząstek o średnicy φ ≥ 0,3 μm i są najskuteczniejsze przy szybkości przepływu powietrza 0,3 m/s. Dezynfekcja, antyseptyka, aseptyka to metody zwalczania drobnoustrojów, różniące się sposobami zastosowania. Z pojęciem dezynfekcji ściśle łączy się antyseptyka. Obie metody wykorzystują związki chemiczne do zabijania lub unieszkodliwiania mikroorganizmów, przy czym związki mające zbyt silne działanie, by mogły być stosowane na tkankę żywą, wykorzystywane są do odkażania czyli dezynfekcji sprzętu, niektórych przyrządów, powierzchni roboczych itp., natomiast związki charakteryzujące się szerokim zakresem działania, nietoksyczne, nie zmniejszające swej aktywności przeciwdrobnoustrojowej w zetknięciu z krwią, płynami tkankowymi, ropą itp. wykorzystywane są jako antyseptyki do odkażania ran, śluzówek i skóry człowieka. Aseptyka polega na nie zakażaniu drobnoustrojami przedmiotów wyjałowionych, a więc jest to zespół czynności (np. dezynfekcja pomieszczeń, laminarny nawiew jałowego powietrza, zakładanie jałowej odzieży ochronnej, maseczek...) mający na celu ochronę jałowości wysterylizowanych surowców, przyrządów, opakowań, leków, ran operacyjnych, środków opatrunkowych itp. 3. WYJAŁAWIANIE Wyjaławianie (sterylizacja) jest zabiegiem powodującym zniszczenie w przedmiocie poddawanym zabiegowi wszelkich postaci drobnoustrojów tak chorobotwórczych, jak i nieszkodliwych, zarówno postaci wegetatywnych, jak i zarodnikowych. Z reguły poddawane są wyjaławianiu środki używane do wstrzykiwań, materiały sanitarne i opatrunkowe przeznaczone do bezpośredniego stosowania na rany oraz niektóre przysypki, roztwory, krople i maści (głównie oczne), a także przyrządy i aparaty przeznaczone do pracy w warunkach aseptycznych bądź jałowych. Zasadniczym celem sterylizacji jest uniemożliwienie przedostania się drobnoustrojów poprzez przedmioty, płyny, leki do organizmu osoby chorej. Zgodnie z FP VII sterylizacja może być prowadzona z zastosowaniem jednej z podanych poniżej metod. Dopuszcza się modyfikacje, jak i łączenie tych metod ze sobą pod warunkiem, że wybrany proces sterylizacji będzie dokładnie sprawdzony pod względem skuteczności. Wyjaławianie przeprowadzane jest za pomocą czynników (FP VII): n termicznych - sterylizacja suchym gorącym powietrzem - sterylizacja parą wodną (ogrzewanie w autoklawie) n mechanicznych - sączenie n chemicznych 9 RECEPTURA ASEPTYCZNA - sterylizacja gazowa n promieniowania - sterylizacja promieniowaniem jonizującym nczynności kombinowanych. Wybór rodzaju wyjaławiania zależy od cech fizycznych i chemicznych wyjaławianego materiału oraz od wrażliwości mikroflory. Najprostszym i najskuteczniejszym czynnikiem wyjaławiającym jest podwyższona temperatura. 3.1. Wyjaławianie za pomocą podwyższonej temperatury 3.1.1 Wyżarzanie w płomieniu palnika (opalanie) Wyjaławianiu przez opalanie w nieświecącym płomieniu poddawać można drobne, czyste i nie zatłuszczone przedmioty metalowe, porcelanowe (np. łopatki, łyżeczki), igły, końce pincet, metalowe nożyczki itp. Wyjaławianie w płomieniu nie jest stosowane do leków, jest jednak czynnością pomocniczą przy jałowym i aseptycznym przyrządzaniu leków i ampułek. 3.1.2. Sterylizacja suchym gorącym powietrzem Przedmiot umieszcza się w sterylizatorze powietrznym z termoregulacją i poddaje ogrzewaniu utrzymując odpowiednio długo i nie przerwanie wymagany poziom temperatury zależny od rodzaju i wrażliwości wyjaławianych materiałów (Tabela 3). Tabela 3. Parametry wyjaławiania suchym gorącym powietrzem wg FP VI. Temperatura, °C Czas wyjaławiania, h 160 170 180 ≥2 ≥l ≥ 0,5 W ten sposób można wyjaławiać przedmioty szklane, ceramiczne i metalowe, natomiast nie można wyjaławiać przedmiotów gumowych, wykonanych z tworzyw sztucznych, materiałów opatrunkowych itp. Spośród chemikaliów w suchym gorącym powietrzu wyjaławia się substancje niewrażliwe na wysoką temperaturę i nie zawierające wody, np. talk, tlenek cynku, tlenek magnezu, chlorek sodu, kwas borowy, oleje roślinne i ich roztwory, wazelinę, parafinę i inne. Materiały wyjaławiane tą metodą powinny być czyste i suche, a po wyjałowieniu odpowiednio zabezpieczone przed wtórnym zakażeniem, np. przedmioty porcelanowe powinny być umieszczone w puszce Schimmelbuscha, płytka Petriego z wyjałowionym talkiem powinna być przykryta dopasowanym wieczkiem itp. 10 Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE 3.1.3. Sterylizacja parą wodną pod zwiększonym ciśnieniem Sterylizacja nasyconą parą wodną pod ciśnieniem większym od normalnego uznana jest za najskuteczniejszą metodę wyjaławiania. Przeprowadza się ją w autoklawach będących specjalnymi aparatami ciśnieniowymi hermetycznie zamykanymi, wyposażonymi w niezbędne urządzenia pomiarowe tj. termometry i manometry oraz zawory bezpieczeństwa. Autoklawy różnią się między sobą konstrukcją i wielkością w zależności od przeznaczenia. Zasada działania każdego autoklawu opiera się na wzroście temperatury wrzenia wody wraz ze wzrostem ciśnienia (Tabela 4). Tabela 4. Czas wyjaławiania przy różnym ciśnieniu nasyconej pary wodnej Temperatura, °C Ciśnienie, Nadciśnienie, hPa hPa Czas wyjaławiania, min Przedmiot wyjaławiany (przykłady) Środki lecznicze i roztwory wrażliwe na wyższe temperatury, roztwory ze środkami konserwującymi 100 1013 0 30 - 60 aparat Kocha 121 2027 1014 ≥ 15 autoklaw Roztwory wodne bez środków konserwujących 132 -134 3039 2026 15 - 30 autoklaw Odzież ochronna, narzędzia chirurgiczne W procesie wyjaławiania w autoklawie nasyconą parą wodną obserwuje się 4 okresy pracy przedstawione na Rycinie 1. Rycina 1. Przebieg procesu wyjaławiania nasyconą parą wodną w autoklawie: 1 – temperatura pracy, 2 – temperatura wyjaławianego materiału. A – czas nagrzewania, B – czas wyrównywania temperatury, C – czas wyjaławiania, D – czas schładzania autoklawu. Czas wyjaławiania (C) zależy od temperatury nasyconej pary wodnej, rodzaju wyjaławianego materiału, wielkości pakietów itp. Zgodnie z wymogami FP VI sterylizacja powinna trwać dłużej niż 15 minut (zwykle ok. 20 min.) gdy 11 RECEPTURA ASEPTYCZNA temperatura nasyconej pary wynosi 121 °C, przy czym podczas wyjaławiania dużych pojemników czas należy koniecznie przedłużyć. Gdy proces przeprowadzany jest nasyconą parą o temperaturze 134 °C czas sterylizacji nie może być krótszy niż 15 minut. W autoklawie najczęściej wyjaławia się roztwory wodne w ampułkach, w butelkach szklanych ciśnieniowych zamykanych gumowym korkiem i metalową nakrętką, w butelkach szklanych zamykanych nakrętką z tworzywa sztucznego i stanowiących ostateczne opakowanie leku, odzież ochronną, opatrunki, narzędzia chirurgiczne itp., natomiast nie powinno wyjaławiać się płynów, które nie są roztworami lub układami wodnymi, np. roztworów olejowych, gdyż ich temperatura będzie zawsze taka, jaką ma para wodna w autoklawie, a więc na pewno niższa od wymaganej przy wyjaławianiu suchym gorącym powietrzem. 3.1.4. Ogrzewanie w bieżącej parze wodnej Do wyjaławiania w bieżącej parze wodnej, tzn. w strumieniu pary o temperaturze 98 - 100 °C pod normalnym ciśnieniem, służą aparaty Kocha. Sterylizuje się w nich przez 30 - 60 minut wodne roztwory substancji leczniczych wrażliwych na wyjaławianie parą wodną pod zwiększonym ciśnieniem (wrażliwych na wyższą temperaturę). Zgodnie z wymogami farmakopealnymi płynne leki recepturowe wyjaławiane tą metodą powinny zawierać dodatek substancji przeciwbakteryjnej (np. 0,05 g/l chlorku benzalkoniowego, 0,1 g/l octanu chlorheksydyny, 0.1 g/l tiomersalu, 0,02 g/l octanu fenylortęciowego). 3.2. Wyjaławianie za pomocą czynników mechanicznych Metoda ta stosowana jest wyłącznie do sterylizacji ciał płynnych, roztworów właściwych oraz gazów i polega na ich przepuszczaniu przez porowate przegrody (sączki) o wielkości porów nie przekraczającej 0,22 μm, czyli mniejszej od wymiarów bakterii. Proces ten nazywany jest sączeniem bakteriologicznym lub wyjaławiającym. Wyjaławianie przez sączenie przeprowadza się na specjalnie do tego celu zestawionej jałowej aparaturze. W praktyce aptecznej do sączenia bakteriologicznego stosowane są przede wszystkim strzykawkowe sączki membranowe, rzadziej sączki szklane typu Schotta. Sączki membranowe to sztywne, porowate błony o grubości 50 - 200 μm i różnych średnicach porów (Tabela 5), wykonane z polimerów organicznych (np. z octanu lub azotanu celulozy, politetrafluoroetylenu, poliamidu itp.). Podstawowymi zaletami sączków membranowych jest to, że w czasie sączenia nie uwalniają się z nich żadne włókienka lub cząstki oraz że nie adsorbują na swojej powierzchni lub adsorbują w bardzo małym stopniu składniki sączonego roztworu. Dobór sączka membranowego zależy nie tylko od wielkości porów, lecz także od składu sączonego roztworu (Tabela 6). Jak wynika 12 Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE Tabela 5. Zastosowanie sączków o różnych średnicach porów. Średnica porów, Zastosowanie μm 0,2 Sączenie wyjaławiające – usuwanie mikroorganizmów z roztworu Badanie jałowości; usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych (mechanicznych), gdy wymagana jest duża czystość roztworu (jest 0,45 to tzw. sączenie klarujące); badanie roztworów pozajelitowych na zawartość zanieczyszczeń mechanicznych 0,8 Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych 1,2 Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych lub wstępna filtracja 5 Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych lub wstępna filtracja Tabela 6. Zgodność materiału sączków membranowych z rozpuszczalnikami najczęściej stosowanymi w technologii farmaceutycznej. Octan celulozy Azotan celulozy Roztwory wodne pH 2-11 + + + + + Etanol 98% + +/- + + + Etanol 70% +/- +/- + - + Izopropanol + +/- + + Rozpuszczalnik Glikol propylenowy Regenerowana Poliamid celuloza PTFE +/- - + + Glicerol + + + + Kwas solny stęż. - - - - + Kwas siarkowy stęż. - - - - + Amoniak 1 mol/l + + +/- + + Wodorotlenek sodu 1 mol/l - - +/- + + Perhydrol + + + + + Fenol 10% - - - - + Oleje mineralne + + + + + zgodność +/- ograniczona zgodność (membrana pęcznieje, zmienia wygląd) - niezgodność. z informacji zawartych w Tabeli 6, podane sączki praktycznie nie nadają się do sączenia roztworów o odczynie kwasowym. W recepturze aptecznej do sączenia niedużych objętości roztworów (V < 100 ml) stosuje się membranowe filtry strzykawkowe nakładane tuż przed sączeniem na wypełnione wyjaławianym roztworem jednorazowe jałowe strzykawki. W celu przesączenia większych objętości roztworów umieszcza się sączki membranowe w specjalnych oprawkach pozwalających na sączenie pod zmniejszonym lub pod zwiększonym ciśnieniem. Oprawki są wykonane z materiałów termostabilnych tj. szkło, teflon, polipropylen i dzięki temu mogą być sterylizowane termicznie np. w autoklawie. 13 RECEPTURA ASEPTYCZNA Tabela 7. Klasyfikacja sączków szklanych według średnicy porów (wg DAB 10). Numeracja Średnica porów, μm 5f < 1,6 5 1 - 2,5 4f 4 - 10 4 10 - 16 3 10 - 40 2 40 - 100 1 100 - 160 0 150 - 200 Sączki szklane, np. Schotta mają kształt cylindrycznych lejków o różnych wielkościach, wewnątrz których wtopione są płytki ze szkła porowatego odgrywające rolę przegrody sączącej. Płytki ze szkła porowatego otrzymuje się przez uformowanie ze sproszkowanego szkła granulek o jednolitych rozmiarach i ich stopienie. Średnica porów zależy od wielkości szklanych granulek i jest charakteryzowana na sączkach odpowiednią symboliką cyfrowo-literową (Tabela 7, str. 16). Do sączenia wyjaławiającego stosowane są sączki Schotta oznaczone cyfrą 5. Sączki szklane, w odróżnieniu od membranowych, są wielokrotnego użytku. Nadają się do sączenia zarówno metodą próżniową, jak i ciśnieniową, są odporne na kwasy i rozpuszczalniki organiczne, a nieco mniej na alkalia, charakteryzują się małą zdolnością adsorpcyjną. Można je wyjaławiać w sterylizatorze powietrznym (po dokładnym wysuszeniu, ale temperatura nie może przekroczyć 200 °C) lub w autoklawie (121 °C, 20 min.). Po każdym użyciu należy sączek natychmiast wypłukać wodą destylowaną. Sposób dokładnego oczyszczania zależy od rodzaju zanieczyszczenia (np. tłuszcz usuwa się przepuszczając przez sączek tetrachlorometan). 3.3. Wyjaławianie za pomocą czynników chemicznych Przeszkodą w stosowaniu środków chemicznych do wyjaławiania leków jest możliwość ich reagowania z lekiem wyjaławianym oraz własności toksyczne dla ustroju. W sytuacji gdy obecność mikroorganizmów w leku może przynieść szkodę choremu lub lekowi, dodawane są do leków (szczególnie tych umieszczanych w opakowaniach do wielokrotnego użycia np. do kropli ocznych) substancje chemiczne, zwykle w odpowiednich kompozycjach, spełniające rolę środków konserwujących, a więc mających utrzymać jałowość leku i nie dopuścić do ewentualnego wtórnego zakażenia lub w celu osiągnięcia pełnej jałowości leku mimo prowadzenia sterylizacji w niższej temperaturze (patrz 3.1.4.). Środki chemiczne nie są stosowane do wyjaławiania leków. Natomiast jeszcze dość często wykorzystuje się w praktyce aptecznej środki chemiczne do sterylizacji przedmiotów z tworzyw sztucznych, np. zakrętek z zakraplaczami. Proces ten polega na ogrzewaniu przez 30 minut w temperaturze 98 - 100 °C powyższych przedmiotów, zanurzonych w wodnym roztwo- 14 Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE rze chlorku benzalkoniowego, tiomersalu lub octanu fenylortęciowego. Metoda ta nie powinna być stosowana, dopuszczalna jest jedynie w sytuacjach wyjątkowych. Zakrętki bez zakraplaczy lub z zakraplaczami powinny być dokładnie umyte, wysuszone i przekazane do wyjałowienia tlenkiem etylenu. Jeżeli nie ma możliwości przekazania przedmiotów z tworzyw sztucznych do wyjałowienia za pomocą tlenku etylenu, w hurtowniach farmaceutycznych można zaopatrzyć się w gotowe, sterylne zestawy zawierające buteleczkę o pojemności 10 ml (do kropli ocznych) wraz z jałową zakrętką z zakraplaczem. W hurtowniach dostępne są także sterylne tuby do maści oraz jałowe butelki o pojemności do 250 ml z dopasowanymi zakrętkami. Do farmakopealnych (FP VI i FP VII) metod sterylizacji chemicznej należy wyjaławianie gazami. Do tego celu stosowany jest m. in. tlenek etylenu i gazowy nadtlenek wodoru. Wyjaławianie przy użyciu gazu stosuje się tylko wtedy, gdy nie ma możliwości zastosowania innej metody. Konieczne jest, aby była zapewniona penetracja gazu i wilgoci do wyjaławianego materiału, a potem następował proces usuwania gazu dający pewność, że poziom pozostałości gazu i jego pochodnych w wyjałowionym produkcie będzie poniżej stężenia, które mogłoby powodować toksyczne działanie podczas stosowania produktu. 3.4. Wyjaławianie za pomocą promieniowania Energia promieniowania nie ma zdolności przenikania w głąb płynów i ciał stałych, dlatego też wykorzystywana jest przede wszystkim do niszczenia drobnoustrojów znajdujących się w powietrzu i na powierzchni przedmiotów. Promieniowanie jonizujące (FP VI i FP VII) Działa bezpośrednio na kwasy nukleinowe drobnoustrojów, powodując w nich mylne podstawienie zasad, pęknięcia łańcuchów lub ubytki. Wywiera również pośredni wpływ na komórki przez zmiany wywołane w środowisku np. produkty radiolizy wody (nadtlenki, jony hydroniowe i inne) po przeniknięciu do komórki mogą powodować zmiany chemiczne jej składników. Zgodnie z rodzimą farmakopeą wykorzystywane są dwa źródła promieniowania jonizującego: n akcelerator elektronowy n promieniotwórcze izotopy kobaltu 60Co i cezu 137Cs. Najszerzej stosowanym źródłem promieniowania gamma jest 60Co. Wyjaławianie promieniowaniem jonizującym jest metodą z konieczności, gdy nie mogą być zastosowane inne metody. Na skałę przemysłową stosowana jest do wyjaławiania materiałów wrażliwych na temperaturę, np. różnego rodzaju sprzętu medycznego jednorazowego użytku, opatrunków, materiałów transplantacyjnych itp. Promieniowanie nadfioletowe Wyjaławianie za pomocą promieniowania nadfioletowego (UV) nie jest metodą farmakopealną. Było i sporadycznie bywa stosowane do odkażenia 15 RECEPTURA ASEPTYCZNA powietrza i powierzchni wszystkich przedmiotów znajdujących się w pomieszczeniu, w którym zamierza się pracować w warunkach aseptycznych (np. w boksie aseptycznym, loży z laminarnym nawiewem jałowego powietrza itp.). Skuteczność działania zależy od wielu czynników, ale w największym stopniu od: 1. mocy i natężenia lamp UV, 2. wielkości pomieszczenia i odległości lamp od powierzchni wyjaławianych, 3. stopnia zanieczyszczenia powietrza i wyjaławianych powierzchni. 16 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU 4. MEDICAMINA OPHTHALMICA - LEKI DO OCZU Leki oczne stanowią poważny dział w recepturze aptecznej nie tylko ze względu na częstotliwość występowania tych leków w ordynacjach lekarskich, ale również z powodu szczególnych wymagań technologicznych stawianych lekom ocznym oraz ścisłej zależności między techniką sporządzania a efektem terapeutycznym leku. Zdecydowana większość leków stosowanych w okulistyce podawana jest bezpośrednio do oka, narządu o subtelnej budowie, dużej wrażliwości na czynniki zewnętrzne, gwałtownej reakcji na niewielkie nawet uszkodzenia, mogące wywołać zaburzenia w zdolności widzenia. Dlatego też substancjom leczniczym i ich postaciom przeznaczonym do stosowania do oka stawiane są specjalne wymagania, do których m. in. Należą: n jałowość, n konserwowanie, n izotoniczność z płynem łzowym, n brak zanieczyszczeń nierozpuszczalnych, n odpowiednie pH. Leki oczne podawane są głównie do worka spojówkowego utworzonego przez powiekę dolną i spojówkę, i mają za zadanie działać albo powierzchniowo na spojówkę oka, albo przenikać przez nią, przez rogówkę lub przez twardówkę, do komór oka i oddziaływać na głębsze partie oka. Rycina 1. Przekrój oka. 1 – rogówka; 2 – komora przednia; 3 – soczewka; 4 – tęczówka; 5 – ciałko szkliste; 6 – twardówka; 7 – naczyniówka; 8 – siatkówka; 9- nerw wzrokowy; 10 – spojówka gałkowa; 11 – spojówka powiek (wg J. Frankowskiej). 17 RECEPTURA ASEPTYCZNA n n n n n n n n Działanie leków ocznych zależy od: stężenia substancji czynnej, charakteru chemicznego i wielkości cząsteczek, stopnia dysocjacji, ładunku, środowiska w jakim lek zastosowano, jałowości, izotoniczności, lepkości płynów do oczu. Substancje lecznicze stosowane w okulistyce należą do alkaloidów, antybiotyków, sulfonamidów, kortykosteroidów, środków przeciwuczuleniowych, znieczulających, diagnostycznych i wielu innych grup leków. Stężenia substancji leczniczych z reguły nie są zbyt duże, rzadko przekraczają 10%. Przeważnie stężenia w roztworach wynoszą poniżej 2%. Ze względu na konsystencję leki do oczu dzieli się na: płynne, półpłynne, stałe. n n n n n n Do postaci płynnych zalicza się: wodne krople do oczu (Guttae ophthalmicae, Oculoguttae), olejowe krople do oczu (Guttae ophthalmicae oleosae), płyny do oczu (Collyria, Solutiones ophthalmicae), zawiesiny do oczu (Suspensiones ophthalmicae), emulsje do oczu (Emulsiones ophthalmicae), wstrzyknięcia do oczu (Iniectiones ophthalmicae) a do postaci stałych i półstałych: n maści do oczu (Unguenta ophthalmicae, Oculenta), n tabletki do oczu (Tabulettae pro oculis), n płatki do oczu (Insert), n systemy terapeutyczne do oczu (Ocusert). Do grupy najczęściej sporządzanych w aptece leków do oczu należą: n krople do oczu, n płyny do oczu, n maści do oczu i im poświęcone jest powyższe opracowanie. 18 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU 5. GUTTAE OPHTHALMICAE - KROPLE DO OCZU - Syn. Oculoguttae 5.1. Definicje Według FP VIII krople do oczu są to jałowe wodne lub olejowe roztwory albo zawiesiny jednej lub kilku substancji leczniczych, przeznaczone do wkraplania do worka spojówkowego. Krople do oczu mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych, np. izotonizujących, buforujących, zwiększających lepkość (wydłużają one czas kontaktu leku z okiem na skutek zmniejszania łzawienia) lub rozpuszczalność, stabilizujących (np. przeciwutleniacze tj. siarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, wersenian disodu – dodawane są do roztworów wodnych, a tokoferol – do roztworów olejowych substancji łatwo utleniających się). Substancje te nie mogą w zastosowanych ilościach wywierać własnego działania farmakologicznego ani wpływać negatywnie na trwałość i dostępność biologiczną substancji leczniczej. Dobór substancji pomocniczych zależny jest od właściwości substancji leczniczej i od rodzaju rozpuszczalnika. Krople do oczu w postaci roztworów powinny być przezroczyste, wolne od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych. Do sporządzenia kropli do oczu w postaci zawiesiny stosuje się substancję leczniczą w formie zmikronizowanej. Krople do oczu powinny być izotoniczne z płynem łzowym; w uzasadnionych przypadkach mogą być hipertoniczne. pH kropli do oczu powinno mieścić się w zakresie od 3,5 do 8,5. Opakowanie kropli do oczu powinno umożliwiać dozowanie leku kroplami. Pojemniki wielodawkowe nie powinny zawierać więcej niż 10 ml preparatu. Krople do oczu w pojemnikach wielodawkowych muszą zawierać dodatek środków konserwujących, z wyjątkiem kropli wykazujących samoistne działanie przeciwbakteryjne. 5.2. Wymagania stawiane wodnym kroplom do oczu 1. 2. 3. 4. 5. Od kropli ocznych wymaga się aby były: jałowe, konserwowane, izotoniczne z płynem łzowym, izohydryczne z płynem łzowym, pozbawione wszelkich zanieczyszczeń mechanicznych. Krople do oczu mogą być roztworami właściwymi, koloidalnymi lub zawiesinami. W przypadku kropli zawiesin, według FP VI, próbka preparatu odpowiadająca 10 μg substancji leczniczej nie powinna zawierać więcej niż 20 cząstek większych niż 25 μm, w tym nie więcej niż 2 cząstki większe niż 50 μm. Żadna cząstka nie powinna być większa niż 90 μm. Cząstki zawieszo- 19 RECEPTURA ASEPTYCZNA ne mogą ulegać sedymentacji. Wstrząśnięcie powinno zapewnić homogenność preparatu w czasie koniecznym do aplikacji dawki. 5.2.1. Jałowość Jednym z najistotniejszych wymogów stawianym kroplom do oczu jest jałowość. Zdrowe, nie uszkodzone oko dzięki nieprzepuszczalnemu nabłonkowi rogówki, płynowi łzowemu mechanicznie wypłukującemu zakażone cząstki kurzu czy kropelki cieczy mogące dostać się z powietrza na powierzchnię oka oraz dzięki enzymowi lizozym o działaniu antyseptycznym, jest wystarczająco dobrze zabezpieczone przed infekcją. Sytuacja diametralnie zmienia się gdy nabłonek rogówki zostanie uszkodzony (np. w wyniku zranienia lub po przeprowadzonej operacji), ponieważ rogówka jest pozbawiona naczyń krwionośnych i możliwości obronne oka gwałtownie maleją. Dlatego też krople do oczu, podobnie jak wszystkie inne postacie leków ocznych, należy sporządzać w warunkach aseptycznych. Jałowość kropli ocznych można osiągnąć przez: a) wyjaławianie termiczne (metoda 1): roztwór substancji leczniczej nie zawierający środka konserwującego wyjaławia się w autoklawie nasyconą parą wodną pod ciśnieniem 2027 hPa o temperaturze 121 ± 2 °C przez 20 minut, natomiast zawierający środek konserwujący – w aparacie Kocha bieżącą parą wodną o temperaturze 98 - 100 °C przez 30 minut (chyba, że dla danej substancji leczniczej Farmakopea Polska podaje inaczej); b) sączenie wyjaławiające (metoda 2): roztwór substancji leczniczej przesączany jest przez sączki membranowe o średnicy porów 0,22 ± 0,01 μm, sączki ze szkła spiekanego lub inne o analogicznej zdolności zatrzymywania; metoda ta stosowana jest wówczas gdy substancja lecznicza jest termolabilna; c) przygotowanie z jałowych składników (metoda 3): jałowa substancja lecznicza jest rozpuszczana lub zawieszana w jałowym rozpuszczalniku zawierającym wszystkie wymagane środki pomocnicze; metoda ta stosowana jest wtedy, gdy sporządzane krople nie mogą być wyjaławiane ani termicznie, ani przez sączenie wyjaławiające, np. gdy są roztworem koloidalnym lub zawiesiną. 5.2.2. Konserwowanie FP VI wymaga dodawania do kropli ocznych w opakowaniach wielodawkowych (i innych postaci leków ocznych zawierających wodę) środków przeciwbakteryjnych w celu uniknięcia wtórnego zakażenia w trakcie zakraplania (wprowadzania) do oka. 20 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU Krople wydawane w opakowaniach jednodawkowych nie muszą być konserwowane, natomiast krople stosowane na oko zranione lub po zabiegu chirurgicznym nie mogą zawierać środków konserwujących. Środki konserwujące, podobnie jak inne substancje pomocnicze wykorzystywane w preparatyce kropli do oczu (izotonizujące, buforujące, zwiększające lepkość, przeciwutleniacze ...), zgodnie z wymogami FP VI, nie mogą w zastosowanych ilościach wywierać własnego działania farmakologicznego i wchodzić w niepożądane reakcje wpływające na trwałość i dostępność biologiczną leku. Zalecane przez rodzimą farmakopeę środki konserwujące przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Środki konserwujące zalecane w preparatyce leków ocznych (wg FP V). Stężenie w Stężenie roztwo- Liczba kropli lekach do rów pomocni(na 10 g leku oczu, g/l czych, g/l do oczu) Środek konserwujący Clorek benzalkoniowy I. Octan lub glukonian chlorheksydyny Chlorek benzalkoniowy II. Alkohol β-fenyloetylowy Boran fenylortęciowy III. Alkohol β-fenyloetylowy Azotan fenylortęciowy IV. Alkohol β-fenyloetylowy Tiomersal V. Alkohol β-fenyloetylowy VI. Boran fenylortęciowy Hydroksybenzoesan metylu VII. Hydroksybenzoesan propylu Alkohol β-fenyloetylowy K-1 0,05 0,10 15,0* 5-6 K-2 K-6 K-3 K-6 K-4 K-6 K-5 K-6 K-3 0,05 4,00 0,01 4,00 0,02 4,00 0,20 4,00 0,01 5,0 nie rozcieńczony 1,0 nie rozcieńczony 2,0 nie rozcieńczony 20,0 nie rozcieńczony 1,0 K-7 1,00 1,0 5-6 2-3 2-3 2-3 2-3 2-3 3-4 2-3 2-3 10,0 2-3 K-6 4,00 nie rozcieńczony * Chlorek benzalkoniowy 5,0 Octan lub glukonian chlorheksydyny 10,0 Woda do 1000,0 Duża ilość proponowanych zestawów spowodowana jest różną aktywnością środków konserwujących w zależności od pH roztworów, a także dość częstym występowaniem niezgodności fizykochemicznych ze stosowanymi w okulistyce substancjami leczniczymi. W kolumnie drugiej tabeli 8 podano stężenia środków konserwujących (w g/l) w lekach do oczu. Ponieważ krople oczne przepisywane są najczęściej w ilościach od 5 g do 20 g, więc masy środków przeciwbakteryjnych, które należy do nich dodać, są bardzo nikłe, np. do 10 g kropli ocznych powinno się dodać 0,0001 g (0,1 mg) boranu fenylortęciowego (Merfenu). W warunkach aptecznych odważanie substancji w ułamkach miligrama nastręcza nieco kło- 21 RECEPTURA ASEPTYCZNA potów, dlatego też przygotowuje się roztwory pomocnicze środków konserwujących i oznacza następującymi symbolami: K-1 Chlorek benzalkoniowy Octan lub glukonian chlorheksydyny Woda do 0,5 g/l 1,0 g/l 100,0 g/l K-2 Roztwór chlorku benzalkoniowego 5,0 g/l K-3 Roztwór boranu fenylortęciowego 1,0 g/l K-4 Roztwór azotanu fenylortęciowego K-5 Roztwór tiomersalu K-6 Alkohol β-fenyloetylowy K-7 Hydroksybenzoesan metylu Hydroksybenzoesan propylu Woda 2,0 g/l 20,0 g/l płyn nie rozcieńczony 0,065 g/l do 0,035 g/l 100,0 g/l Z Tabeli 8 wynika, że zalecane przez farmakopeę środki konserwujące stosowane są przede wszystkim w dwuskładnikowych zestawach, przy czym w skład większości zestawów (K-2, K-3, K-4, K-5, K-7) wchodzi alkohol β-fenyloetylowy, substancja odznaczająca się słabym działaniem przeciwbakteryjnym, lecz wybitnie zwiększająca przenikanie właściwego środka konserwującego do wnętrza komórki bakteryjnej i tym samym pozwalająca zniszczyć drobnoustroje przy niższym, mniej drażniącym stężeniu. Z praktycznego punktu widzenia warto zapamiętać, że: n boran i azotan fenylortęciowy, tiomersal, hydroksybenzoesan metylu i propylu należą do substancji słabo rozpuszczalnych w zimnej wodzie, dlatego też roztwory K-3, K-4, K-5 i K-7 należy sporządzać na gorąco; n tiomersal (sól sodowa kwasu 2-etylortęciotiosalicylowego) daje niezgodność chemiczną z glinem, dlatego też szyjki butelek z kroplami do oczu nim konserwowanymi, przed sterylizacją w aparacie Kocha, owija się celofanem, a nie folią aluminiową. n w przypadku kropli do oczu zawierających więcej niż jedną substancję leczniczą należy z tabeli 2 wybrać pierwszy wspólny zestaw konserwujący; n zalecane zestawy środków konserwujących należy stosować według kolejności podane w tabeli 9, gdyż pierwszy jest zawsze najskuteczniejszy; n liczba kropli roztworów pomocniczych środków konserwujących podana w tabeli 8 przeznaczona jest na 10 g leku do oczu; jeśli masa leku do oczu jest niższa lub wyższa od 10 g, należy liczbę kropli środka konserwującego odpowiednio obniżyć lub podwyższyć, np. do 20 g wodnych kropli do oczu z chlorowodorkiem efedryny należy dodać 10-12 kropli roztworu K-1; n w przypadku stosowania zestawów II, III, IV lub V dodaje się kroplami oddzielnie roztwory pomocnicze K-2, K-3, K-4 lub K-5 oraz alkohol 22 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU β-fenyloetylowy w postaci czystej substancji (ze względu na wysokie stężenie alkoholu β-fenyloetylowego (4,0 g/l) wymagane w lekach do oczu, nie ma potrzeby przygotowywania z nim roztworu pomocniczego) w ilościach podanych w tabeli 8; n w skład zestawu VII środków konserwujących, obok alkoholu β-fenyloetylowego, wchodzi roztwór hydroksybenzoesanu metylu i hydroksybenzoesanu propylu. Oba wymienione estry, mimo iż nie dają niezgodności recepturowych z większością substancji leczniczych stosowanych w okulistyce, z powodu małej aktywności i słabej rozpuszczalności w wodzie używane są praktycznie tylko do konserwowania roztworów zawierających jodki (NaI i/lub KI). Ponieważ stężenie hydroksybenzoesanu metylu i propylu w roztworze pomocniczym K-7 pokrywa się ze stężeniem wymaganym w kroplach ocznych (1 g/l), substancję leczniczą (głównie jodki) i ewentualnie izotonizującą (NaCl dla jodków) należy rozpuścić we wcześniej przygotowanym i wyjałowionym roztworze K-7 i dodać odpowiednią ilość kropli alkoholu β-fenyloetylowego. Szczegółowy tok postępowania podano przy opisach technik sporządzania leków z recept Rp.6 – Rp.8 tej części skryptu. n masa jednej kropli tego samego roztworu, wypływającej z różnych zakraplaczy, zwykle nie jest jednakowa, dlatego też należy ustalić, jaka liczba kropli wypływających z używanego zakraplacza odpowiada masie roztworu pomocniczego, koniecznej do zakonserwowania 10 g kropli do oczu. Masa jednej kropli zależy od wielu czynników, przy czym w największym stopniu od średnicy otworu wylotowego kroplomierza, od gęstości i napięcia powierzchniowego cieczy. We wszystkich farmakopeach przyjęto, że kroplomierz o średnicy Ø = 3,25 mm to tzw. kroplomierz normalny. Doświadczalnie ustalono, że masa 1 kropli wody oczyszczonej wypływającej z tego kroplomierza wynosi 50 mg. Przygotowanie roztworów pomocniczych środków konserwujących W warunkach aseptycznych należy odważyć odpowiednie ilości gramów substancji przeciwbakteryjnych, wsypać je do kolby miarowej o pojemności 100 ml zawierającej niewielką ilość wody destylowane i mieszać do rozpuszczenia. Następnie uzupełnić wodą destylowaną do kreski. Otrzymany roztwór przesączyć klarująco, np. przez sączek Schotta G4, przelać do butelki ciśnieniowej, zakryć butelkę jałowym gumowym korkiem oraz metalową nakrętką i poddać termicznemu wyjałowieniu w autoklawie (T = 122 ± 2 ºC, t = 20 min.). W miarę potrzeby, przy użyciu jałowej strzykawki, należy przenieść część roztworu pomocniczego środka konserwującego do jałowej 10-gramowej buteleczki zaopatrzonej w jałowy zakraplacz i z niej dodawać konserwant do kropli ocznych. 5.2.3. Izotoniczność Roztwory o jednakowych ciśnieniach osmotycznych (wykazujące identyczne obniżenie temperatury krzepnięcia i podwyższenie temperatury wrzenia) nazywane są roztworami izotonicznymi względem siebie. 23 RECEPTURA ASEPTYCZNA W lecznictwie roztworami izotonicznymi nazywane są roztwory o jednakowym, wynoszącym ok. 300 mOsm/l, ciśnieniu osmotycznym z surowicą krwi, płynem łzowym lub płynem mózgowo-rdzeniowym. Roztwory hipertoniczne mają ciśnienie osmotyczne wyższe od izotonicznego, a hipotoniczne – niższe. Wodne krople i płyny do oczu po wpuszczeniu do oka wywołują uczucie szczypania i pieczenia oraz stany podrażnienia miejscowego, jeżeli ciśnienie osmotyczne znacznie odbiega od ciśnienia osmotycznego płynu łzowego. Próby na oku ludzkim wykazały, że znacznie lepiej tolerowane są roztwory hipertoniczne niż hipotoniczne (np. 0,9% roztwór chlorku sodu jest izotoniczny z płynem łzowym; oko toleruje roztwory NaCl o stężeniach mieszczących się w zakresie od 0,6 do 1,5%), dlatego też doprowadzanie wodnych kropli i płynów ocznych do izotonii w zasadzie dotyczy niemal wyłącznie roztworów hipotonicznych. W zależności od stężenia przepisanych substancji leczniczych korzysta się z jednego spośród trzech sposobów postępowania, opierając się na informacjach podanych w Tabeli 9. Wybór sposobu postępowania zależy od tego, jaki procent całkowitej masy kropli mk stanowi masa wody mw (obliczona w oparciu o dane z kolumny drugiej Tabeli 9), w której należy rozpuścić substancję leczniczą w celu otrzymania roztworu izotonicznego. Sposób nr 1 W przypadku, gdy masa wody potrzebna do otrzymania roztworu izotonicznego substancji leczniczej nie przekracza 20% (%mw ≤ 20%) przepisanej masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić tylko w odpowiednim roztworze izotonizującym (podanym w kolumnie trzeciej Tabeli 9 jako „Roztwór do uzupełnienia”), nie uwzględniając wody. Sposó,b nr 2 Jeżeli masa wody potrzebna do uzyskania roztworu izotonicznego substancji leczniczej stanowi więcej niż 20%, lecz nie przekracza 90% (20% <%mw ≤ 90%) przepisanej masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić w obliczonej masie wody i uzupełnić roztworem izotonizującym do żądanej masy. Sposób nr 3 W przypadku, gdy masa wody potrzebna do uzyskania roztworu izotonicznego substancji leczniczej stanowi więcej niż 90% (%mw > 90%) przepisanej masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić tylko w wodzie. Farmakopea zaleca stosowanie następujących izotonicznych roztworów do uzupełnienia: A - roztwór chlorku sodu 9 g/l B - roztwór azotanu potasu 24 16 g/l Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU Tabela 9. Dobór właściwych środków pomocniczych i metody sporządzania kropli do oczu. Substancja lecznicza 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody 3 122 ± 2 °C /20 min 100 °C/30 min js 1, 2 100 °C/30 min 2 sw 1, 2 1, 2 3 100 °C/30 min sw lub 100 °C/30 min 100 °C/30 min js 1, 2 100 °C/30 min 2 sw 1, 2 100 °C/30 min Acidum boricum 5,2 Aluminii kalii sulfas Argenti nitras 1,6 3,6 B II, III bsk Atropini sulfas 1,3 A, C II, III, V Calcii chloridum 3,8 A I, II, III, V 1,2* 1,4* 1,5 E F C V bsk III bsk 2 I, III II, III II, III V II, III I, II II Chloramphenicolum Chlortetracyclini hydrochloricum Cocaini hydrochloridum Cupri sulfas A 1,4 A Ephedrini hydrochloricum 3,1 Epinephrinum Ethylomorphinum hydrochloricum 1,7 C Fluoresceinum natricum 2,9 A Gentamycynum 0,9 G Homatropini hydrobromidum 1,7 A Hydrargynum oxycyanatum A Hyoscini hydrobromidum - patrz Scopolamini hydrobromidum Kalii iodidum 3,8 Natrii biboras Natrii Natrii Natrii Natrii Natrii Natrii hydrocarbonas chloridum citras edetas iodidum salicylas I, III, IV Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania VII 3,8 III 7,2 10,0 3,3 2,8 4,2 4,0 II, III I, II, III III II VII III A 1, 2 1, 2 2 100 °C/30 min 122 ± 2 °C /20 min sw 122 ± 2 °C /20 min 1, 2 100 °C/30 min Natrii thiosulfas 3,4 Neomycini sulfas Oxytatracyclini hydrochloridum Pantocainum Tetracaini hydrochloridum Pelicillinum crystalisatum Physostigmini salicilas Pilocarpini hydrochloridum Polocaini hydrochloridum Procaini hydrochloridum Resorcinolum Streptomicini sulfas Sulfacetamidum natricum Taninum Targesinum Tetracyclini hydrochloridum Zinc sulfas 1,2 1,4 C F III VI 2 122 ± 2 °C /20 min 100 °C/30 min sw 1,6 A I, II, III 1, 2 100 °C/30 min 1,8 1,8 2,4 D C A, C, G A, C III II, III I, II, III III I, II III bsk V, VII bsk VI VI II 2 sw 1, 2 100 °C/30 min 2,0 3,0 0,8* 2,6 0,3 1,8 3,4* 1,3 VI A H2O C B F C 2 sw 1, 2 2 3 2 1, 2 100 °C/30 min sw js sw 100 °C/30 min bsk - bez środka konserwującego, js - jałowe składniki, sw - sączenie wyjaławiające * - substancje lecznicze należy rozpuścić w roztworze buforującym. 25 RECEPTURA ASEPTYCZNA C - roztwór kwasu borowego 19 g/l H - roztwór glukozy 50 g/l Roztworami izotonicznymi z płynem łzowym są również roztwory buforowe zalecane przez farmakopeę do stosowania w recepturze aseptycznej: D - roztwór cytrynianu sodu 30 g/l (dla penicylin) Ea - kwas borowy tetraboran sodu chlorek sodu woda do 1,1 0,2 0,2 100,0 (dla 0,5% roztworu chloramfenikolu) Eb - kwas borowy tetraboran sodu woda do 1,5 3,0 100,0 (dla 1% roztworu i wyższych stężeń chloramfenikolu) Fa - tetraboran sodu chlorek sodu woda do 0,8 0,4 100,0 (dla 1% roztworów tetracyklin) Fb - tetraboran sodu woda do 1,6 100,0 (dla 2% roztworów tetracyklin) G - bezwodny fosforan sodu 0,23 bezwodny dwuwodorofosforan sodu 0,20 chlorek sodu 0,24 woda do 100,0 (dla 2% roztworu chlorowodorku pilokarpiny) Przygotowanie roztworów do uzupełnień Powyższe roztwory przygotowuje się (analogicznie do roztworów środków konserwujących) przez rozpuszczenie wymienionych substancji w wodzie destylowanej, przesączenie klarujące (np. przez sączek G4) i wyjałowienie w autoklawie w temperaturze 122 ± 2 ºC w ciągu 20 min. Roztwory te należy przechowywać w jałowych, hermetycznie zamkniętych naczyniach ze szkła obojętnego, np. w butelkach ciśnieniowych. Uwaga !!! Jeżeli substancja lecznicza nie jest umieszczona w tabeli 9, należy 0,1 g rozpuścić w 2 g wody i uzupełnić do przepisanego stężenia roztworem izotonicznym A lub C, a związki srebra – roztworem B. 5.2.4. Izohydria Ważną cechą leków ocznych jest aktywność jonów wodorowych (pH). Zasadniczo krople do oczu powinny mieć takie samo pH jak płyn łzowy (7 – 7,4), czyli powinny być z nim izohydryczne. Jednak FP VI dopuszcza pH płynów do oczu w granicach 3,5 – 8,5, gdyż doświadczalnie stwierdzono, że dzięki układom buforowym płynu łzowego możliwe jest wprowadzenie do oka, bez wystąpienia odczuwalnych wrażeń drażniących lub bolesnych, roztworów zarów- 26 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU no kwasowych (3,5 ≤ pH < 7), jak i bardziej zasadowych (7,4 < pH ≤ 8,5), pod warunkiem, że ilość roztworu nie przekroczy 1 – 2 kropli. Szeroki zakres dopuszczalnego pH umożliwia wykorzystanie w okulistyce tych substancji leczniczych, których rozpuszczalność (np. chloramfenikolu) lub trwałość (np. tetracyklin) w roztworach o odczynie izohydrycznym z płynem łzowym jest zbyt niska i uniemożliwia osiągnięcie oczekiwanego efektu terapeutycznego. Dążność do tego, aby wartość pH roztworu stanowiła możliwy kompromis między trwałością substancji leczniczej a jej działaniem terapeutycznym, określana jest mianem euhydrii. Osiąga się ją doprowadzając pH roztworu do tzw. pH euhydrycznego. Uzyskanie odczynu euhydrycznego umożliwiają roztwory buforowe. W praktyce buforuje się przede wszystkim krople do oczu z antybiotykami (np. krople z penicyliną krystaliczną buforowane są 3% roztworem cytrynianu sodu). 5.2.5. Zanieczyszczenia mechaniczne Rozpuszczalniki, roztwory pomocnicze i gotowe leki oczne będące roztworami właściwymi (rzeczywistymi) należy sączyć, aby pozbawić je nierozpuszczalnych zanieczyszczeń mogących w sposób mechaniczny podrażnić powierzchnię oka. Sączy się je przez sączki klarujące, np. sączki Schotta G3 lub G4, sączki membranowe strzykawkowe lub w odpowiednich oprawkach. W żadnym wypadku nie można do tego celu użyć sączków bibułowych lub z waty, gdyż w trakcie sączenia odrywają się od nich włókienka dodatkowo zanieczyszczające preparat. Krople oczne wyjaławiane na drodze sączenia wyjaławiającego (przez sączki Schotta G5 lub membranowe o średnicy Ø < 0,4 μm) nie wymagają uprzedniego sączenia klarującego. 5.2.6. Przykłady recept 1) Rp. Acidi tannici Aquae dest. M.f. guttae ophthalmicae S. 3 x dz. po 1 kropli do chorego oka ad 0,5 10,0 Zanim przystąpi się do wykonania kropli należy zapoznać się z informacjami podanymi w Tabeli 9. Pozwolą one wybrać najodpowiedniejsze środki pomocnicze oraz, po dokonaniu odpowiednich obliczeń, metodę sporządzania. Tanninum – tanina Syn. Acidum tannicum – kwas taninowy 27 RECEPTURA ASEPTYCZNA Dane z Tabeli 9: Substancja lecznicza 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody Taninum 0,3 C Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania bsk 2 sw bsk - bez środka konserwującego sw - sączenie wyjaławiające 1. Obliczyć masę wody (mw) potrzebną do rozpuszczenia taniny w celu otrzymania jej roztworu izotonicznego: 0,1 g taniny - 0,3 g wody 0,5 g taniny - x g wody x = mw = 1,5 g wody 2. Obliczyć, jaki procent masy kropli stanowi obliczona masa wody: 10 g - 100% 1,5 g - x x = 15% Wynik wskazuje, że masa wody stanowi mniej niż 20%, dlatego też, aby zapewnić kroplom izotoniczność, należy taninę rozpuścić w roztworze do uzupełnień C (w 1,9% roztworze kwasu borowego). Do powyższych kropli nie dodaje się środka konserwującego, ponieważ tanina sama wykazuje działanie antybakteryjne. Gotowy lek wyjaławia się na drodze sączenia wyjaławiającego. W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość jałowego roztworu C, rozpuścić w nim 0,5 g taniny, a następnie uzupełnić roztworem C do 10 g. Uzyskany roztwór przesączyć wyjaławiająco (np. przez jednorazowy strzykawkowy sączek wyjaławiający) wprost do jałowej buteleczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Leki podawane do oka zaliczane są do leków zewnętrznych, dlatego też opisywane są na sygnaturkach pomarańczowych z rysunkiem oka. Krople z taniną powinny być zaopatrzone w napis „Chronić od światła”. 2) Rp. 3% Sol. Cocaini muriatici D.S. Krople do oczu Cocaini hydrochloridum – kokainy chlorowodorek Syn. Cocainum muriaticum, Cocainum hydrochloricum 28 5,0 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU Dane z Tabeli 9: Substancja lecznicza 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody Cocaini hydrochloridum 1,5 C Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania III 1, 2 100 °C/30 min 1. ms = 0,15 g 2. 0,1 g - 1,5 g wody 0,15 g - x x = mw = 2,25 g wody 3. 5 g - 100% 2,25 g - x x = 45% Z obliczeń wynika, że masa wody stanowi więcej niż 20%, ale mniej niż 90% całkowitej masy kropli, dlatego też, aby krople były izotoniczne należy chlorowodorek kokainy rozpuścić w obliczonej masie wody i uzupełnić do żądanej masy roztworem do uzupełnień C (1,9% roztworem kwasu borowego). Zgodnie z danymi z tabeli 9 krople należy zakonserwować zestawem III środków konserwujących (w jego skład wchodzą: K-3 boran fenylortęciowy o stężeniu 1 g/l oraz K-6 alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyjałowić metodą termiczną. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,15 g chlorowodorku kokainy w 2,25 g jałowej wody, dodać po 1 – 2 krople środków konserwujących K-3 i K-6, a następnie uzupełnić do 5 g roztworem C. Uzyskany roztwór przesączyć klarująco do jałowej buteleczki, a po owinięciu szyjki butelki folią aluminiową wstawić lek do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem i opisać. 3) Rp. Novocaini hydrochloridi Acidi borici Aquae dest. M.f. gtt. ophthalm. S. Wiadomo ad 0,2 0,3 20,0 Procaini hydrochloridum - prokainy chlorowodorek Syn. Novocainum hydrochloricum, Polocaini hydrochloridum 29 RECEPTURA ASEPTYCZNA Dane z Tabeli 9: Substancja lecznicza 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody Acidum boricum 5,2 Procaini hydrochloridum 2,0 1. A I, III, IV A II, III C I, II a) Nowokainy chlorowodorek 0,1 g - 2 g wody 0,2 g - x1 x1 = 4 g wody Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania 1, 2 122 ± 2 °C /20 min 1, 2 100 °C/30 min b) Kwas borowy 0,1 g - 5,2 g wody 0,3 g - x2 x2 = 15,6 g wody x1 + x2 =19,6 g wody 2. 20 g - 100% 19,6 g - x x = 98% Woda stanowi ponad 90% masy kropli, dlatego też substancje lecznicze należy rozpuścić tylko w wodzie. Wspólnym dla obu substancji leczniczych środkiem konserwującym jest mieszanina I (K-1 chlorek benzalkoniowy i octan lub glukonian chlorheksydyny o sumarycznym stężeniu 15 g/l), a wspólną metodą wyjaławiania metoda termiczna. Różnica tkwi w odmiennych parametrach temperaturowych procesu sterylizacji roztworu kwasu borowego i roztworu chlorowodorku nowokainy. Podczas sporządzania powyższego leku nie rozpuszcza się w gorącej wodzie krystalicznego kwasu borowego, lecz odważa się roztwór C w ilości zawierającej potrzebną masę kwasu borowego. W aptekach bardzo często przygotowuje się roztwory zapasowe, aby ułatwić i przyspieszyć proces sporządzania leków recepturowych. Należą do nich również roztwory uzupełniające, w tym roztwór C, czyli 1,9% roztwór H3BO3. 1,9 g kw. borowego - 100 g roztworu C 0,3 g kw. borowego - x x = 15,8 g roztworu C W warunkach aseptycznych należy odważyć do wytarowanej, jałowej zlewki 15,8 g roztworu C, rozpuścić w nim 0,2 g chlorowodorku nowokainy, dodać 10 – 12 kropli roztworu pomocniczego środków konserwujących K- 1 i uzupełnić jałową wodą do 20 g. Następnie uzyskany roztwór przesączyć klarująco, np. przez jednorazowy strzykawkowy sączek klarujący, do jałowej buteleczki o odpowiedniej wielkości, owinąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić lek do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zamknąć butelkę jałową zakrętką z zakraplaczem i odpowiednio oznaczyć. 30 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU 4) Rp. Protargoli Aquae pro usu ophthalm. M.f. guttae ophthalmicae S. Wiadomo ad 0,2 10,0 Argentum proteinicum - srebrowy proteinian Syn. Protargol, Prorgol Proteinian srebrowy, podobnie jak srebro koloidalne (Corgol, Collargol) czy targezyna (Argentum diacetylotannicum albuminatum), należy do preparatów srebra koloidalnego. Roztwory z tymi preparatami przyrządza się ex tempore, nasypując je na powierzchnię wody lub wodnego roztworu uzupełniającego B i nie skłócając pozostawia do całkowitego rozpuszczenia. Krople do oczu z preparatami srebra koloidalnego izotonizuje się 1,6% roztworem azotanu potasu, czyli tzw. roztworem B. Przygotowuje się je z jałowych składników, ponieważ koloidy nie mogą być wyjaławiane ani termicznie, ani na drodze sączenia wyjaławiającego. 1. Protargol nie jest umieszczony w Tabeli 9, więc aby uzyskać jego roztwór izotoniczny należy na 0,1 g preparatu użyć 2 g jałowej wody. 0,1 g protargolu - 2 g wody 0,2 g protargolu - x x = mw = 4 g wody 2. 10 g - 100% 4g -x x = 40% Woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20%, dlatego też, aby krople były izotoniczne, należy protargol rozpuścić w wodzie i uzupełnić do żądanej masy roztworem do uzupełnień B (1,6% roztworem KNO3). Nie ma potrzeby ich konserwowania, gdyż preparaty koloidalne srebra wykazują silne działanie bakteriobójcze. W warunkach aseptycznych należy odważyć do jałowej parowniczki 4 g jałowej wody, nasypać 0,2 g protargolu na jej powierzchnię i pozostawić do rozpuszczenia. Powstały roztwór koloidalny przelać do wytarowanej jałowej buteleczki i uzupełnić roztworem B do 10 g. Zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Lek wydać z napisem „Chronić od światła”. 31 RECEPTURA ASEPTYCZNA 5) Rp. Zinci sulfatis Resorcinoli Aquae pro usu ophthalmico M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo 0,05 0,1 10,0 ad Dane z Tabeli 9: 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody Substancja lecznicza Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania Zinci sulfas 1,3 C II 1, 2 100 °C/30 min Resorcinolum 3,0 A III 2 sw sw - sączenie wyjaławiające 1. a) Siarczan cynku 0,1 g - 1,3 g wody 0,05 g - x1 x1 = 0,65 g b) Rezorcyna 0,1 g - 3 g wody 0,1 g - x2 x2 = 3 g x1 + x2 = mw = 3,65 g 2. 10 g - 100% 3,65 g - x x = 36,5% Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego też należałoby substancje lecznicze rozpuścić w obliczonej masie wody i uzupełnić roztworem izotonizującym do żądanej masy. Jednak siarczan cynku i rezorcyna nie mają wspólnego roztworu do uzupełnień. Także środki konserwujące zalecane przez farmakopeę są różne. W takich przypadkach dokonanie przez farmaceutę wyboru odpowiednich substancji pomocniczych musi wynikać z przeświadczenia, że nie przyczynią się one do wystąpienia niezgodności recepturowych, mogących zmienić lub w ogóle znieść działanie farmakologiczne leku. Jeżeli przewidzenie wystąpienia niezgodności recepturowych jest niemożliwe, to aby zapewnić bezpieczeństwo zarówno lekowi jak i pacjentowi, należy sporządzić dwa roztwory kropli, przy czym każdy powinien zawierać w swoim składzie te substancje lecznicze, które mają wspólne roztwory do uzupełnień i wspólne środki konserwujące lub (jeśli takowych brak), dla których znane są substancje pomocnicze nie wywołujące niezgodności recepturowych. Jednak należy pamiętać, że wykonanie dwóch oddzielnych roztworów kropli nie może przyczynić się do zmiany stężeń przepisanych substancji leczniczych. 32 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU W przedstawiony sposób można zrealizować omawianą receptę1) sporządzając dwa roztwory kropli zgodnie z przepisami: 5a) 5b) Rp. Zinci sulfatis Aquae pro usu ophthalm. M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo ad Rp. Resorcinoli Aquae pro usu ophthalm. ad M.f. gtt. ophthalm. D.S. Zakroplić chore oko po upływie 15 – 20 minut od zakroplenia roztworem siarczanu cynku. 0,5 10,0 0,1 10,0 Sposób wykonania recepty 5a 1. 0,1 g - 1,3 g wody 0,05 g - x x = mw = 0,65 g wody 2. 10 g - 100% 0,65 g - x x = 6,5% Woda stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też siarczan cynku należy rozpuścić w roztworze do uzupełnień C (w 1,9% roztworze H3BO3), dodać zestaw II środków konserwujących (K-2 chlorek benzalkoniowy o stężeniu 5 g/l i K-6 alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyjałowić metodą termiczną. W warunkach aseptycznych należy wlać do jałowej i wytarowanej zlewki niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,05 g siarczanu cynku, dodać 5 – 6 kropli roztworu K-2 i 2 –3 krople roztworu K-6, uzyskany roztwór przesączyć przez strzykawkowy sączek klarujący do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowiednio opisać. 1) Nie jest konieczne rozdzielanie substancji leczniczych jeśli się wie, że nie wystąpią chemiczne niezgodności recepturowe (a tak faktycznie jest) po użyciu roztworu do uzupełnienia C i zestawu II środków konserwujących. Krople zawierające łącznie siarczan cynku i rezorcynę należałoby wyjałowić metodą 2, czyli na drodze sączenia wyjaławiającego. 33 RECEPTURA ASEPTYCZNA Sposób wykonania recepty 5b 1. 0,1 g - 3 g wody x = mw = 3 g wody 2. 10 g - 100% 3g-x x = 30% Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego też rezorcynę należy rozpuścić w obliczonej masie wody, uzupełnić do żądanej masy roztworem A (0,9% roztworem NaCl), dodać zestaw III środków konserwujących (K-3 boran fenylortęciowy o stężeniu 1 g/l i K-6 alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyjałowić na drodze sączenia wyjaławiającego. W warunkach aseptycznych należ odważyć do wytarowanej jałowej zlewki 3 g jałowej wody, dodać po 2 –3 krople roztworów K-3 i K-6, a następnie uzupełnić do 10 g roztworem soli fizjologicznej (roztworem A). Uzyskany roztwór przesączyć przez np. strzykawkowy sączek wyjaławiający wprost do jałowej buteleczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowiednio opisać. 6) Rp. Zinci sulfatis Acidi borici Aquae pro usu ophthalmicae M.f. guttae ophthalmicae D.S. Wiadomo ad 0,1 Dane z Tabeli 9: Substancja lecznicza 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jało-nienia wujący wej wody Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania Zinci sulfas 1,3 C II 1, 2 100 °C/30 min Acidum boricum 5,2 A I, III, V 1, 2 122 °C/20 min Każdy złożony lek recepturowy można wykonać różnymi sposobami. Ważne jest, aby produkt końcowy spełniał stawiane mu wymogi. Dla powyższych kropli podano poniżej dwa sposoby postępowania podczas ich sporządzania. Z analizy danych z Tabeli 9 wynika, że siarczan cynku i kwas borowy nie mają wspólnego roztworu do uzupełnienia, wspólnego zestawu środków konserwujących i jednakowych parametrów wyjaławiania termicznego, 34 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU natomiast łączy je możliwość doprowadzenia ich wodnych roztworów do jałowości na drodze sączenia wyjaławiającego. Jednak podjęcie decyzji o rozdzieleniu substancji leczniczych jest błędem, gdyż roztworem izotonizującym dla siarczanu cynku jest roztwór C, czyli 1,9 % roztwór kwasu borowego. Krople z siarczanem cynku, zizotonizowane roztworem C, są konserwowane zestawem II. Z tego wynika, że nie zachodzi żadna reakcja chemiczna między kwasem borowym i chlorkiem benzalkoniowym oraz alkoholem β-fenyloetylowym. W roztworze wodnym, bez obawy przebiegu reakcji wymiany podwójnej, mogą znajdować się obok siebie siarczan cynku i chlorek sodu (substancja izotonizująca roztworu A). SPOSÓB I 1. a) Siarczan cynku b) Kwas borowy 0,1 g - 1,3 g wody 0,1 g - 5,2 g wody x1 = 1,3 g x2 = 5,2 g x1 + x2 = mw = 6,5 g wody 2. 10 g - 100% 6,5 g - x x = 65 % Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego też substancje lecznicze należy rozpuścić w obliczonej masie wody, uzupełnić roztworem izotonizującym A do żądanej masy. Krople należy zakonserwować zestawem II środków konserwujących i przesączyć wyjaławiająco. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,1 g kwasu borowego w ok. 6 g jałowej, gorącej wody, roztwór ostudzić i rozpuścić w nim 0,1 g siarczanu cynku, dodać 5 – 6 kropli środka konserwującego K-2 i 2 – 3 krople K-6, uzupełnić jałową wodą do 8,5 g. Do 10 g należy uzupełnić roztworem A. Uzyskany roztwór przesączyć przez np. strzykawkowy sączek wyjaławiający wprost do jałowej buteleczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowiednio opisać. SPOSÓB II 1. 0,1 g - 1,3 g wody mw = 1,3 g 2. 10 g - 100% 1,3 g - x x = 13% Woda stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też siarczan cynku należy rozpuścić w roztworze do uzupełnień C, dodać zestaw II środków konserwujących i wyjałowić metodą termiczną. W warunkach aseptycznych należy wlać do jałowej i wytarowanej zlewki niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,1 g siarczanu cynku, dodać 5 – 6 kropli roztworu K-2 i 2 –3 krople roztworu K-6, uzyskany roztwór przesączyć przez strzykawkowy sączek klarujący do jałowej buteleczki, owi- 35 RECEPTURA ASEPTYCZNA nąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 °C. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowiednio opisać. 7) Rp. Kalii iodidi Aquae purificatae M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo 0,3 10,0 ad Dane z Tabeli 9: Substancja lecznicza 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody Kalii iodidum 3,8 A VII Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania 1, 2 100 °C/30 min Sposób sporządzania kropli do oczu z jodkami sodu i/lub potasu nieco odbiega od wcześniej opisanych. Dzieje się tak za sprawą mieszaniny VII środków konserwujących (Tabela 8), a właściwie jednego z jej składników – roztworu wodnego hydroksybenzoesanu metylu (Nipagina M) i hydroksybenzoesanu propylu (Nipagina P, Nipazol) – oznaczonego symbolem K-7, albowiem oba wymienione estry należą do związków na tyle słabo rozpuszczalnych w wodzie, że niemożliwe jest otrzymanie roztworu pomocniczego powyższych antyseptyków o stężeniu wielokrotnie wyższym (a tak jest w przypadku innych środków konserwujących) w stosunku do stężenia zapewniającego optymalne działanie przeciwdrobnoustrojowe i obowiązującego w kroplach ocznych. Farmakopea zaleca przygotowanie roztworu pomocniczego K-7 zawierającego 0,65 g/l hydroksybenzoesanu metylu i 0,35 g/l hydroksybenzoesanu propylu (sumaryczne stężenie ma wynosić 1 g/l). Identyczne stężenia Nipagin M i P obowiązują w kroplach do oczu. Dlatego też, bez względu na procentową zawartość wody niezbędnej do otrzymania roztworu izotonicznego jodków, należy jodki rozpuścić tylko w roztworze K-7, a izotoniczność sporządzonemu roztworowi kropli ocznych zapewnić dodając (w miarę potrzeby) odpowiednią ilość stałego chlorku sodu. 1. 0,1 g - 3,8 g wody 0,3 g - x x = mw = 11,4 g wody 2. 10 g - 100% 11,4 g - x x = 114% 36 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU Woda stanowi ponad 90% masy kropli, dlatego też jodek potasu należy rozpuścić tylko w roztworze K-7, dodać odpowiednią ilość kropli alkoholu β-fenyloetylowego (K-6) i wyjałowić metodą termiczną. Warunkach aseptycznych, do jałowej zlewki należy wlać niewielką ilość jałowego roztworu K-7, rozpuścić w nim 0,3 g jodku potasu, dodać 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego i uzupełnić roztworem K-7 do 10 g. Uzyskany roztwór przesączyć klarująco (np. przez strzykawkowy sączek klarujący) do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę buteleczki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Gotowy lek odpowiednio opisać. 8) Rp. Kalii iodidi Aquae purificatae M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo ad 0,2 10,0 1. 0,1 g - 3,8 g wody 0,2 g - x x = mw = 7,6 g wody 2. 10 g - 100% 7,6 g - x x = 76% W tym przypadku woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20% masy kropli, dlatego też t e o r e t y c z n i e powinno rozpuścić się jodek potasu (0,2 g) w obliczonej masie wody (7,6 g) i uzupełnić roztworem izotonizującym A (mr.A = 2,2 g = 10 g – (0,2 g + 7,6 g)) do żądanej masy (10 g). W p r a k t y c e postępuje się inaczej. Mimo, że nie uzupełnia się, a tym samym nie doprowadza kropli do izotonii roztworem A, to jednak chlorek sodu zawarty w roztworze soli fizjologicznej musi znaleźć się w roztworze kropli. Dlatego też należy obliczyć masę chlorku sodu zawartą w 2,2 g roztworu A. 0,9 g NaCl - 100 g roztworu A x - 2,2 g roztworu A x = 0,0198 g ≈ 0,02 g NaCl W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki niewielką ilość roztworu K-7, rozpuścić w nim 0,2 g jodku potasu i 0,02 g chlorku sodu, dodać 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego i uzupełnić roztworem K-7 do 10 g. 37 RECEPTURA ASEPTYCZNA Dalsze postępowanie jest analogiczne do podanego w opisie sporządzania leku z recepty nr 6. 9) Rp. Kalii iodidi Natrii iodidi Aquae purificatae M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo aa ad 0,1 10,0 Dane z Tabeli 9: Substancja lecznicza 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania Kalii iodidum 3,8 A VII 1, 2 100 °C/30 min Natrii iodidum 4,2 A VII 1, 2 100 °C/30 min 1. a) Jodek potasu 0,1 g - 3,8 g wody m1w = 3,8 g b) Jodek sodu 0,1 g - 4,2 g m2w = 4,2 g mw = m1w + m2w = 3,8 g + 4,2 g = 8 g 2. 10 g - 100% 8g-x x = 80% Woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20% masy kropli, dlatego też teoretycznie należałoby jodki rozpuścić w wodzie i uzupełnić do żądanej masy roztworem izotonizującym A. 3. Obliczanie masy roztworu izotonizującego A: mr.A = 10 g – (8 g + 0,2 g) = 1,8 g 4. Obliczanie masy chlorku sodu zawartego w roztworze izotonizującym A: 0,9 g NaCl - 100 g roztworu A x - 1,8 g roztworu A x = 0,016 g NaCl W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki niewielką ilość roztworu K-7, rozpuścić w nim po 0,1 g jodku potasu i jodku sodu oraz 0,016 g chlorku sodu, dodać 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego i uzupełnić roztworem K-7 do 10 g. 38 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU Dalsze postępowanie jest analogiczne do podanego w opisie sporządzania leku z recepty nr 6. 10) Rp. 1% Sol. Cocaini hydrochloridi Sol. Epinephrini 1/1000 gtt. M.f. gtt. ophthalm. D.S. 4 x dz. po 2 krople do lewego oka 10,0 10 Adrenalinum - adrenalina Syn. Epinephrinum Dane z Tabeli 9: Substancja lecznicza Cocaini hydrochloridum 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody 1,5 C Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania III 1, 2 100 °C/30 min 1. 0,1 g - 1,5 g wody mw = 1,5 g 2. 10 g - 100% 1,5 g - x x = 15% Masa wody stanowi mniej niż 20% całkowitej masy kropli, dlatego należy rozpuścić chlorowodorek kokainy tylko w roztworze izotonizującym C. W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,1 g chlorowodorku kokainy, dodać III zestaw środków konserwujących, czyli po 2 – 3 krople K-3 i K-6, a następnie uzupełnić roztworem C do 10 g. Uzyskany roztwór trzeba przesączyć klarująco do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, dodać do o s t u d z o n e g o leku 10 kropli roztworu adrenaliny 1 : 1000 i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. 11) Rp. Hydrocortisoni acetatis Aquae dest. M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo ad 0,1 10,0 39 RECEPTURA ASEPTYCZNA Octan hydrokortyzonu praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie, dlatego też krople należy sporządzić metodą 3, tzn. z jałowych składników. Poza tym, aby spowolnić zachodzący nader szybko proces sedymentacji, należy wykonać krople o zwiększonej lepkości2). Naturalna lepkość płynu łzowego, dzięki zawartym w nim substancjom białkowym, waha się w granicach 1,02 – 1,9 mPa∙s (dla porównania – lepkość dynamiczna wody w T = 293 K wynosi 1,005 mPa∙s). Lepkość roztworów kropli do oczu powinna być zbliżona do lepkości płynu łzowego, jednak aby wydłużyć czas kontaktu leku z okiem lub spowolnić sedymentację cząstek rozproszonych w cieczy, zwiększa się lepkość kropli przez dodatek odpowiednich substancji w takiej ilości, aby zgodnie z FP VI lepkość roztworu nie przekroczyła 20 mPa∙s. W recepturze najczęściej stosowanymi substancjami zwiększającymi lepkość są: 1. metyloceluloza (MC) w stężeniu 2,5-10 g/l, 2. hydrokyetyloceluloza (HEC) w stężeniu 2,5-5 g/l, 3. hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) w stężeniu 5 g/l 4. poliwinyloalkohol (PVA) w stężeniu 14-40 g/l. W praktyce aptecznej krople do oczu o zwiększonej lepkości sporządza się przez rozpuszczenie substancji leczniczej i substancji pomocniczych w połowie przepisanej ilości wody, wyjałowienie termiczne (metoda l) lub na drodze sączenia wyjaławiającego (metoda 2) i uzupełnienie uzyskanego roztworu jałowym roztworem substancji zwiększającej lepkość, przygotowanym w stężeniu 2-krotnie wyższym od wymaganego. Przed przystąpieniem do sporządzania leku z recepty nr 10 należy przygotować: • 2% roztwór metylocelulozy (w gotowych kroplach stężenie MC wyniesie l%), • l,8% roztwór chlorku sodu (w gotowych kroplach stężenie NaCI wyniesie 0,9%), • roztwór pomocniczy środka konserwującego K-1. 2) Lepkość to miara oporu przeciwko przepływowi, stawianego przez płyn, na który działa naprężenie ścinające (F/S). Dla płynu newtonowskiego lepkość jest siłą F, konieczną do podtrzymania gradientu prędkości dv/dx między sąsiednimi warstwami płynu o powierzchni S; wyrażona jest wzorem F = η·S (dv/dx), gdzie η jest współczynnikiem zwanym lepkością dynamiczną. W układzie SI jednostką lepkości jest paskalosekunda [Pa·s]. Roztwory koloidalne, emulsje, ciekłe zawiesiny, maści itp. to tzw. ciecze nienewtonowskie, gdyż ich lepkość nie jest stała w danej temperaturze i przy danym ciśnieniu. 40 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU Jeżeli substancja lecznicza nie jest umieszczona w Tabeli 9, to jej wodny roztwór należy konserwować jedną z niżej podanych mieszanin środków konserwujących: l. chlorek bezalkoniowy i glukanin lub octan chlorheksydyny dodane w takiej ilości, aby ich sumaryczne stężenie w leku wynosiło 0,15 g/l). 2.bronopol z alkoholem β-fenyloetylowym, których stężenia w gotowym leku kolejno powinny wynosić 0,5 g/l i 4 g/l. W warunkach aseptycznych należy rozetrzeć w jałowej parowniczce 0,1 g octanu hydrokortyzonu z 5 g jałowego 1,8% roztworu chlorku sodu, dodać 5 - 6 kropli roztworu K-1 do 10 g jałowego 2% roztworu MC. Po dokładnym wymieszaniu przelać zawiesinę do jałowej buteleczki. Zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Lek zaopatrzyć w informacje „Przed użyciem wstrząsnąć”, „Chronić od światła”. 2) Rp. Ephedrini hydrochloridi Aquae cum 1% MC M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo 0,2 10,0 ad Dane z Tabeli 9: Substancja lecznicza 0,1 g subRoztwór do Środek stancji uzupełkonserw n g jałonienia wujący wej wody Ephedrini hydrochloridum 3,1 A I, II Metoda Warunki wyjasporząławiania dzania 1, 2 100 °C/30 min 1. 0,1 g - 3,1 g wody 0,2 g - x x = mw = 6,2 g wody 2. 10 g - 100% 6,2 g - x x = 62% 20% < 62% < 90% 3. Obliczanie masy roztworu izotonizującego A: mr.A= 10 g - (6,2 g + 0,2 g) mr.A = 3,6 g 41 RECEPTURA ASEPTYCZNA W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,2 g chlorowodorku efedryny w 3,6 g roztworu A, dodać 5 - 6 kropli K-l i uzupełnić jałową wodą do 5 g. Uzyskany roztwór przesączyć klarująco do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę buteleczki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w 100 °C. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, dodać 5 g 2% jałowego roztworu metylocelulozy i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. 5 g roztworu chlorowodorku efedryny z chlorkiem sodu i środkami konserwującymi, zamiast termicznie, można było wyjałowić na drodze przesączenia wyjaławiającego wprost do jałowej buteleczki, do której wcześniej odważono 5 g 2% jałowego roztworu metylocelulozy. 5.3. Wymagania stawiane olejowym kroplom do oczu Olejowe krople do oczu sporządzane są przez rozpuszczenie substancji leczniczej w jałowym oleju. W roztworach olejowych bywają przepisywane substancje lecznicze praktycznie nierozpuszczalne w wodzie, np. atropina, kokaina, homatropina i inne. W porównaniu z kroplami wodnymi, olejowe krople do oczu łagodzą drażniące działanie leku oraz znacznie wydłużają czas kontaktu leku z powierzchnią oka. Wykonanie olejowych kropli nie nastręcza większych kłopotów, gdyż nie wymagają one konserwowania oraz doprowadzania do izotonii i izohydrii z płynem łzowym. Mimo niewątpliwych zalet stosowanie olejowych kropli ograniczają liczne wady, spośród których do najpoważniejszych należą: n zakłócanie widzenia po ich zakropleniu do oka, n jełczenie oleju, czyli przebieg pod wpływem światła, powietrza, wilgoci i innych czynników złożonych procesów chemicznych zdecydowanie obniżających jakość oleju, m. in. Zwiększających liczbę kwasową3) i liczbę nadtlenkową4) rozpuszczalnika. Zgodnie z FP VI olejowe krople do oczu powinny być sporządzane na oleju roślinnym (arachidowym, rycynowym, oliwkowym, słonecznikowym lub innym) spełniającym takie same wymagania, jakie farmakopea stawia olejowi do wstrzykiwań (Oleum pro iniectione), a więc musi on być jałowy, specjalnie oczyszczony, o liczbie kwasowej nie większej niż 0,2 i liczbie nadtlenkowej nie większej niż 1,0. 3) Liczba kwasowa -jt. ilość miligramów KOH potrzebna do zobojętnienia wolnych kwasów organicznych w 1g tłuszczu. 4) Liczba nadtlenkowa - jt. objętość ściśle 0,002 n roztworu Na2S2O3 zużytego do miareczkowania jodu wydzielonego z KI w wyniku działania nadtlenków zawartych w l g tłuszczu. 42 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU 5.3.1 Przykłady recept 13) Rp. Atropini Ricini olei M.f. guttae ophthalmicae S. Wiadomo ad 0,8 10,0 Olej rycynowy należy wyjałowić w sterylizatorze powietrznym ogrzewając go w temperaturze 160 °C przez jedną godzinę, przesączyć na gorąco w warunkach aseptycznych przez suchy, jałowy sączek, np. Schotta G3. Do jałowej parowniczki należy odważyć 0,8 g atropiny i 9,2 g jałowego oleju rycynowego; mieszać do rozpuszczenia alkaloidu. Uzyskany roztwór przesączyć przez jałowy i suchy sączek klarujący do jałowej buteleczki zaopatrzonej w jałowy zakraplacz. Gotowy lek wydać z napisami „Przechowywać w chłodnym miejscu” i „Chronić od światła”. 14) Rp. Homatropini Arachidi olei ad M.f. gutt. ophthalm. D.S. 2 x dz. po 1 kropli do prawego oka. 0,4 10,0 Krople olejowe z homatropiną należy przygotować w analogiczny sposób jak krople z atropiną. 43 RECEPTURA ASEPTYCZNA 6. SOLUTIONES OPHTHALMICAE - PŁYNY DO OCZU Syn: COLLYRIA 6.1. Definicja Są to roztwory wodne przeznaczone do przemywania lub płukania oka w celu usunięcia ciała obcego, uśmierzenia bólu w stanach zapalnych, złagodzenia podrażnienia substancjami chemicznymi itp. oraz do okładów. Od kropli ocznych różnią się na ogół niższym stężeniem substancji leczniczych, nieobecnością ciał czynnych silnie działających (np. alkaloidów), łagodnym działaniem. Płyny do oczu bywają przepisywane w ilościach większych niż krople oczne, np. 100 - 250 g i nie są przeznaczone do zakraplania oka, ale do okładów, przemywań lub płukania oka. 6.2. Wymagania stawiane płynom do oczu Od płynów do oczu wymaga się, aby były - podobnie jak krople oczne: jałowe, konserwowane, izotoniczne z płynem łzowym, izohydryczne z płynem łzowym (wg FP VI pH płynów do oczu powinno mieścić się w zakresie 5,0-8,5), 5. pozbawione wszelkich zanieczyszczeń mechanicznych. 1. 2. 3. 4. Aby sprostać powyższym wymaganiom należy przy sporządzaniu płynów do oczu postępować identycznie jak przy wodnych kroplach do oczu. 6.3. Przykłady recept 15) Rp. Acidi borici Aquae dest. M.f. collyrium D.S. Do płukania oka. ad 2,0 150,0 Płyny do oczu, podobnie jak krople do oczu, nie mogą być hipotoniczne w stosunku do płynu łzowego. Po rozpuszczeniu 2 g kwasu borowego w przepisanej ilości wody (148 g) uzyska się roztwór o stężeniu procentowym Cp = l,33%, a wiadomo, że izotoniczny roztwór jest 1,9%. Dlatego też powyższą receptę należy wykonać zgodnie z przepisem: 15a) 44 Rp. Acidi borici Aquae dest. M.f. collyrium D.S. Do płukania oka. ad 2,85 150,0 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU W warunkach aseptycznych, w wytarowanej jałowej zlewce należy podgrzać niewielką ilość jałowej wody (ok. 50 g), w niej rozpuścić 2,85 g krystalicznego kwasu borowego, dodać 1,5 g roztworu pomocniczego środków konserwujących K-l5) i uzupełnić taką ilością jałowej wody, aby końcowa masa płynu do oczu była równa 150 g. Uzyskany roztwór należy przesączyć klarująco do jałowej butelki i po owinięciu szyjki butelki folią aluminiową poddać wyjaławianiu w autoklawie (122 ± 2 °C/20 min.). Po ostudzeniu, w warunkach aseptycznych, zamknąć szczelnie butelkę jałową zakrętką, 16) Rp. Acidi salicylici Acidi borici Resorcinoli Aquae dest. M.f. płyn do oczu D.S. Do okładów. ad 0,1 2,0 0,3 100,0 Obliczona w oparciu o Tabelę 9 sumaryczna masa jałowej wody, potrzebna do rozpuszczenia przepisanych substancji leczniczych w celu otrzymania roztworu izotonicznego, wynosi 109,8 g (2 g dla kwasu salicylowego6) + 98,8 g dla kwasu borowego + 9 g dla rezorcyny), czyli przekracza przepisaną masę płynu do oczu. Tak więc, sporządzony zgodnie z receptą płyn będzie nieco hipertoniczny. Oko ludzkie zdecydowanie lepiej toleruje roztwory hipertoniczne niż hipotoniczne, dlatego też zbyteczne jest korygowanie składu płynu. W warunkach aseptycznych, w wytarowanej jałowej zlewce należy podgrzać niewielką ilość jałowej wody, rozpuścić w niej 0,1 g kwasu salicylowego, 1,9 g kwasu borowego oraz, po ostudzeniu, 0,3 g rezorcyny, dodać pomocnicze roztwory środków konserwujących wchodzących w skład mieszaniny III w ilościach: l g roztworu K-3 (boran fenylortęciowy o stężeniu l g/l) i 4 g roztworu K-6 (alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i uzupełnić jałową wodą do 100 g. Uzyskany roztwór należy przesączyć wyjaławiająco (np. przez sączki membranowe, sączki Schotta G5 lub jednorazowe sączki strzykawkowe) do jałowej butelki, zamknąć szczelnie butelkę jałową zakrętką. 5) Wymagane stężenie procentowe mieszaniny I w kroplach i płynach do oczu wynosi 0,015%, więc do zakonserwowania 150 g płynu potrzeba 0,0225 g czystych substancji konserwujących. W recepturze wykorzystywany jest roztwór pomocniczy powyższych konserwantów (K-l) o stężeniu 1,5%, czyli 0,0225 g czystych substancji konserwujących zawartych jest w 1,5 g roztworu pomocniczego K-l. 6) Kwas salicylowy nie jest umieszczony w Tabeli 9; aby uzyskać jego roztwór izotoniczny należy na 0,1 g kwasu użyć 2 g jałowej wody. 45 RECEPTURA ASEPTYCZNA 7. UNGUENTA OLPHTHALMICA - MAŚCI DO OCZU 7.1. Definicja Według FP VIII maści do oczu są to jałowe układy o jednorodnym wyglądzie półpłynnej konsystencji, zawierające jedną lub kilka substancji leczniczych. 7.2. Wymagania stawiane maściom do oczu Maści oczne przyrządzane są analogicznie do maści dermatologicznych z tą różnicą, że w warunkach aseptycznych, na podłożach wyjałowionych nie zawierających zanieczyszczeń mechanicznych i nie działających drażniąco na błony śluzowe oka. O ile nie podano inaczej, maści do oczu należy sporządzać na podłożu o nazwie Unguentum Oculentum simplex (maść oczna prosta) o składzie: Paraffinum liquidum 10 cz Lanolinum anhydricum 10 cz Vaselinum album 80 cz Parafina ciekła zapewnia półpłynną konsystencję, dzięki której maść jest łatwo rozprowadzana na powierzchni gałki ocznej pod wpływem ruchu powiek, natomiast lanolina bezwodna (jej liczba wodna wynosi ok. 200) ułatwia mieszanie się podłoża z płynem łzowym, a tym samym uwalnianie zawartej w maści substancji leczniczej. Podłoże, po stopieniu i stwierdzeniu nieobecności zanieczyszczeń mechanicznych, należy wyjaławiać 1 godzinę w temperaturze 160 °C. Substancje lecznicze nierozpuszczalne w podłożu i w wodzie należy wprowadzać do podłoża w postaci zmikronizowanych proszków (sposoby mikronizacji: patrz część III - Receptura Antybiotyków, str 56). Substancje lecznicze rozpuszczalne w wodzie należy rozpuścić w możliwie niewielkiej ilości jałowej wody lub innego rozpuszczalnika (np. buforu) i wemulgować w podłoże. Woda (lub np. bufor) musi zawierać jedną z niżej podanych mieszanin substancji konserwujących: 1. bromku benzalkoniowego 0,05 g/l i glukonianu lub octanu chlorheksydyny 0,1 g/l, 2. bronopolu 0,5 g/1 i alkoholu β-fenyloetylowego 4 g/l. Pomiaru wielkości cząstek dokonuje się pod mikroskopem. Reasumując, od maści do oczu wymaga się aby: 1. były jałowe, 2. nie zawierały zanieczyszczeń mechanicznych, 3. substancje lecznicze w nich zawieszone były zmikronizowane, 4. nie wykazywały działania drażniącego, 46 Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU 5. miały konsystencję półpłynną, ale nie wylewały się z opakowania np. z tuby. Maści do oczu powinny być przechowywane w jałowych tubach, w chłodnym miejscu. 7.3. Przykłady recept 17) Rp. Ephedrini hydrochloridi Vehiculi M.f. ung. ophthalmici D.S. Maść do oczu. ad 0,3 10,0 Chlorowodorek efedryny dobrze rozpuszcza się w wodzie i w roztworze wodnym nie traci zbyt szybko aktywności farmakologicznej. W związku z tym można z nim wykonać maść o charakterze emulsji. W maści do oczu stosowany jest (podobnie jak inne substancje lecznicze) przede wszystkim w celu wydłużenia czasu działania. W warunkach aseptycznych, w jałowym moździerzu należy rozpuścić 0,3 g chlorowodorku efedryny w kilku kroplach wody konserwowanej, a następnie uzyskany roztwór wemulgować w jałową maść prostą oczną. Po dokładnym wymieszaniu przenieść maść do jałowej tuby. Inne przykłady recept znajdują się w części III skryptu - Receptura Antybiotyków. 47 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW 8. WSTĘP 8.1. Definicja antybiotyków Antybiotyki (anty - przeciw, bio - życie) to związki wytwarzane przez drobnoustroje (pleśnie, grzyby, bakterie) lub otrzymywanie syntetycznie na drodze odtwarzania związków naturalnych (np. detreomycyna) albo na drodze chemicznej modyfikacji polegającej na wprowadzeniu do podstawowej struktury pewnych grup korzystnie zmieniających właściwości lecznicze (np. ampicylina). Wykazują selektywną toksyczność w stosunku do drobnoustrojów lub komórek (antybiotyki przeciwnowotworowe). 8.2. Antybiotyki jako leki Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa umożliwiło wyleczenie lub zapobiegnięcie wielu zakażeniom, które dawniej stanowiły złożone i przewlekłe schorzenia kończące się często śmiercią. Jednak nieracjonalne i niekontrolowane stosowanie antybiotyków jest przyczyną wielu powikłań, gdyż substancje te oprócz działań przeciwdrobnoustrojowych i przeciwkomórkowych wykazują działania uboczne oraz potrafią wytwarzać szczepy oporne na powszechnie stosowane w medycynie antybiotyki. 8.3. Klasyfikacja antybiotyków W zależności od potrzeb i zainteresowań stworzono wiele rodzajów klasyfikacji antybiotyków. Z punktu widzenia farmaceuty najkorzystniejsza wydaje się klasyfikacja w oparciu o strukturę chemiczną. Antybiotyki reprezentują niemal wszystkie grupy związków znanych z klasycznej chemii organicznej. Do głównych grup antybiotyków należą: 1. Antybiotyki β- laktamowe: a) penicyliny, d) monobaktamy, b) cefalosporyny, e) trójbaktamy, c) cefamycyny, f) karbapenemy. 2. Antybiotyki aminoglikozydowe: a) naturalne: b) półsyntetyczne: - streptomycyna, - netylmycyna, - neomycyna, - amikacyna i inne. - gentamycyna i inne. a) 48 3. Antybiotyki o budowie aromatyczno-cykloalifatycznej tj. tetracykliny: naturalne: b) półsyntetyczne: - chlorotetracyklina, - doksycyklina, - oksytetracyklina, - minocyklina i inne. - tetracyklina Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW 4. Antybiotyki makrolidowe: a) z aglikonem 14 - członowym: - erytromycyna, - oleandomycyna. b) z aglikolem 15 - członowym: - azytromycyna. c) z aglikolem 17 - członowym: - spiramycyna. 5. Antybiotyki peptydowe: a) glikopeptydy: - wankomycyna. b) lipopeptydy: - daptomycyna. 6. Chloramfenikol będący aromatycznym nitrozwiązkiem. 7. Ryfamycyny. 8. Antybiotyki o budowie różnej: - cykloseryna, - gryzeofulwina i inne. 8.4. Mechanizm działania Spośród kilku tysięcy antybiotyków uzyskanych ze źródeł naturalnych lub zsyntetyzowanych na drodze chemicznej, mechanizm działania na komórkę bakteryjną poznano dla stosunkowo niewielkiej liczby. Najczęściej polega on na: - blokowaniu syntezy ściany komórkowej, np. antybiotyki β-laktamowe, - uszkodzeniu błony protoplazmatycznej, np. antybiotyki aminoglikozydowe, - blokowaniu biosyntezy białka, np. tetracykliny, detreomycyna, - blokowaniu syntezy DNA, np. ryfamycyny. 8.5. Sposób działania Antybiotyki mogą wykazywać w stosunku do drobnoustrojów działanie bakteriobójcze lub bakteriostatyczne. Działanie bakteriobójcze polega na zabiciu drobnoustrojów. W przypadku jednych antybiotyków ów efekt zależny jest od stężenia (np. antybiotyki aminoglikozydowe), w przypadku innych od czasu ich działania (np. antybiotyki β-laktamowe). Miarą aktywności bakteriobójczej antybiotyku jest MBC (minimal bactericidal activity - najmniejsze stężenie bakteriobójcze). Działanie bakteriostatyczne polega na hamowaniu wzrostu drobnoustrojów. Do antybiotyków bakteriostatycznych należą m.in. tetracykliny. Miarą aktywności bakteriostatycznej antybiotyku jest MIC (minimal inhibitory concentration - najmniejsze stężenie hamujące). MBC i MIC wyrażane są w mg/l. Najefektywniejsze są te antybiotyki, dla których wartość MBC i MIC są identyczne lub zbliżone. 49 RECEPTURA ASEPTYCZNA 8.6. Zakres działania Jeżeli działanie antybiotyku ogranicza się do jednej grupy lub jednego rodzaju drobnoustrojów to znaczy, że ma on wąskie spektrum działania (np. penicylina benzylowa), natomiast gdy antybiotyk działa na bakterie Gram(+) i Gram(-), a czasem także na beztlenowe to ma szerokie spektrum działania (np. penicyliny półsyntetyczne). 8.7. Oporność Pojawienie się szczepów opornych na określony antybiotyk zależy od gatunku drobnoustrojów, rodzaju antybiotyku i częstości jego stosowania w terapii. Mechanizmy bakteryjnej oporności na antybiotyki są różnorodne, np. oporność na antybiotyki β-laktamowe powstaje w wyniku wytwarzania przez szczepy oporne enzymów zwanych β-laktamazami, powodujących hydrolityczny rozkład tej grupy antybiotyków. Dlatego też przed rozpoczęciem antybiotykoterapii (poza sytuacjami gdy istnieje konieczność podjęcia natychmiastowego leczenia) należy dokonać wyboru antybiotyku na podstawie danych uzyskanych z laboratorium mikrobiologicznego. 8.8. Działania uboczne Nie jest znany antybiotyk całkowicie pozbawiony działań ubocznych. Objawy niepożądane częściej występują u osób starszych i małych dzieci, dlatego też w ich leczeniu należy stosować preparat najbardziej skuteczny, podawać go drogą optymalną i w miarę możliwości przez jak najkrótszy czas. Obserwowanymi objawami ubocznymi po stosowaniu antybiotyków mogą być: 1. nudność, wymioty, biegunki, 2. reakcje nadwrażliwości obserwowane najczęściej przy podaniu antybiotyków β-laktamowych, 3. zaburzenia ekologiczne fizjologicznej flory bakteryjnej po zastosowaniu antybiotyku o wąskim i szerokim spektrum działania, 4. toksyczność narządowa, np. nefrotoksyczność, hepatotoksyczność i inne. 9. FARMAKOKINETYKA ANTYBIOTYKÓW 9.1. Dostępność farmaceutyczna i biologiczna substancji leczniczej Farmacja stosowana to dyscyplina naukowa, której zadaniem jest nadanie substancji leczniczej (a więc i antybiotykowi) takiej postaci, aby jej efekt terapeutyczny był jak największy. Osiągnięcie celu możliwe jest przede wszystkim poprzez dobór substancji pomocniczych, określenie ich wpływu na właściwości fizyczne leku, jego trwałość, dostępność farmaceutyczną i biologiczną. 50 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Rycina 3. Parametry określające dostępność biologiczna leku. Dostępność farmaceutyczna określana jest przez szybkość uwalniania substancji leczniczej z danej postaci leku do kompartmentu zewnętrznego (np. wody) w warunkach in vitro. Dostępność biologiczną charakteryzują trzy parametry(Rycina 3): n ułamek dawki wchłoniętej do organizmu /AUC/, n czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne /tmax/, n wartość maksymalna stężenia /cmax/. Powyższe parametry wyznacza się badając stężenie substancji leczniczej w płynie ustrojowym, którym najczęściej jest krew. Dostępność biologiczna zależy nie tylko od postaci leku, użytych substancji pomocniczych, rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania substancji leczniczej, zdolności przenikania przez biomembrany itp., ale również od ogólnego stanu organizmu pacjenta. 9.2. Postać leku a substancje pomocnicze Zależność między postacią leku a użytymi substancjami pomocniczymi prześledzić można na przykładzie maści z antybiotykami. Uwzględniając układ fizykochemiczny uzyskany po rozproszeniu substancji leczniczej w podłożu wyróżnia się: - maści roztwory (substancja lecznicza rozpuszcza się w podłożu), - maści zawiesiny (substancja lecznicza jest ciałem stałym, nierozpuszczalnym w podłożu, w wodzie i innym rozpuszczalniku stosowanym w technologii maści), - maści emulsje (substancja lecznicza rozpuszcza się w jednej z faz układu emulsyjnego). Wybierając substancje pomocnicze i określony typ maści należy uwzględnić zarówno dostępność biologiczną, jak i trwałość antybiotyku w podłożu. 51 RECEPTURA ASEPTYCZNA Większość antybiotyków stosowanych w recepturze aptecznej ulega hydrolitycznemu rozkładowi pod wpływem wody (np. penicylina, tetracykliny), dlatego też, biorąc pod uwagę trwałość, korzystniejsze jest sporządzanie z nimi maści typu zawiesina na podłożach bezwodnych. Jednak antybiotyk zdecydowanie gorzej z maści o charakterze zawiesiny uwalnia się. Z tego względu wybór podłoża jest z zasady kompromisem pomiędzy optymalną trwałością i dostępnością biologiczną substancji leczniczej. Jeżeli maść ma być zużyta w krótkim czasie korzystne jest użycie podłoża uwodnionego (np. wazelina z lanoliną i wodą), przy czym należy pamiętać, aby fazę wodną doprowadzić dodatkiem roztworu buforowego do pH optymalnego dla trwałości antybiotyku. W przypadku, gdy kładzie się większy nacisk na trwałość antybiotyku (dłuższy okres zażywania, dłuższe przechowywanie) należy sporządzić maść na podłożu bezwodnym (np. wazelina z parafiną). Badania in vitro wykazały wprawdzie znikome uwalnianie antybiotyku z maści o charakterze zawiesiny, jednak dostępność biologiczna zależy w dużej mierze od drogi podania maści. Jeżeli wprowadzona zostanie do worka spojówkowego to dzięki płynowi łzowemu antybiotyk (lub inna substancja lecznicza) w dostatecznej ilości uwalnia się z maści do oka i wywołuje działanie lecznicze (np. penicylina zawieszona w wazelinie). 10. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Receptura antybiotyków zajmuje się prawidłowym formułowaniem postaci leków z antybiotykami. Farmaceuta przygotowując postać leku z antybiotykiem powinien zastosować taką technikę sporządzania i użyć takich substancji pomocniczych aby: a)zapewnić trwałość antybiotykowi, b)zapewnić dobrą dostępność biologiczną antybiotykowi, c) zapewnić dużą dokładność dawkowania oraz jednolitość dawek w przypadku dozowanej postaci leku, d)umożliwić proste i dogodne podanie leku choremu. Antybiotyki często odznaczają się dużą nietrwałością. Substancje suche antybiotyków są stosunkowo odporne na działanie temperatury lecz wrażliwe na wilgoć (woda sprzyja hydrolitycznym reakcjom rozkładowym oraz powoduje wzrost wrażliwości na temperaturę, pH roztworu, jony metali ciężkich itp.) i promieniowanie. Aby uchronić antybiotyki przed wilgocią przechowuje się je w hermetycznie zamkniętych naczyniach, które po otwarciu wstawia się do eksykatora z substancją higroskopijną (np.CaO).Ochronę przed promieniowaniem stanowią opakowania z ciemnego szkła lub z odpowiedniego tworzywa sztucznego. Antybiotyki są także wrażliwe na działanie enzymów i metabolitów bakteryjnych, gdyż pod ich wpływem ulegają inaktywacji. Dlatego też postać leku z antybiotykiem musi być jałowa. Dzięki jałowości zapewnia się trwałość antybiotykowi i ochronę pacjenta przed dodatkowym zakażeniem. Wykonanie jałowego leku możliwe jest przy zachowaniu warunków aseptycznych, ponieważ tylko one gwarantują utrzymanie jałowości wcześniej wysterylizowanych 52 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW rozpuszczalników, podłoży, sączków, opakowań i innych niezbędnych w recepturze substancji i przedmiotów. 10.1. Przegląd receptury antybiotyków Przegląd obejmuje wybrane antybiotyki farmakopealne (FP VIII), które są stosunkowo często stosowane w praktyce aptecznej do sporządzania leków recepturowych. Omówiono technikę sporządzania jałowych postaci leku przeznaczonych do stosowania zewnętrznego, tj.: krople do oczu, krople do uszu, maści do oczu, maści dermatologiczne, globulki dopochwowe. Wszystkie opisane antybiotyki są substancjami silnie działającymi i należą do wykazu B. Warto pamiętać, że wykonując leki recepturowe do użytku zewnętrznego z substancjami silnie działającymi nie ma potrzeby sprawdzania dawek. Farmakopea podaje jedynie zwykle stosowane stężenia tych substancji w postaciach leku do użytku zewnętrznego. 10.1.1. Penicylina benzylowa Penicylina benzylowa należy do antybiotyków β-laktamowych. Benzylopenicylina sodowa W recepturze stosowana jest głównie sól sodowa lub potasowa penicyliny benzylowej pod nazwą penicylina krystaliczna. Jest to biały, drobnokrystaliczny proszek, praktycznie bez zapachu, o gorzkim smaku, higroskopijny, bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie i metanolu, słabo w etanolu, a praktycznie nierozpuszczalny w eterze, chloroformie, parafinie i olejach. Jest aktywna wobec tlenowych i beztlenowych bakterii G(+), bakterii G(-), krętków i promieniowców. Odznacza się małą toksycznością, ale poważny problem stanowią jej właściwości alergizujące. Przechowywana w stanie suchym w naczyniach hermetycznie zamkniętych jest trwała kilka lat, natomiast w roztworze wodnym zachodzi hydroliza pierścienia β-laktamowego z wytworzeniem biologicznie nieczynnych pochodnych, przy czym najmniejsza szybkość rozkładu występuje w roztworze o pH około 6,5. Informacja ta jest bardzo ważna dla prawidłowego formułowania postaci leku z penicyliną. Wskazuje bowiem na konieczność buforowania wodnych roztworów penicyliny benzylowej do powyższego pH, ponieważ nawet niewielkie zmiany odczynu roztworu w kierunku kwaśnym lub zasadowym po- 53 RECEPTURA ASEPTYCZNA wodują gwałtowne przyspieszenie reakcji hydrolizy. Według FP V buforowanie kropli do oczu z penicyliną należy przeprowadzić 3% roztworem cytrynianu sodu, odznaczającym się dosyć wysoką pojemnością buforową umożliwiającą efektywne zobojętnienie kwaśnych produktów hydrolizy, tj.: kwas penicyloinowy, kwas penicylenowy, kwas penilowy itp. Inną przyczyną rozkładu penicyliny do nieaktywnych pochodnych jest hydroliza pod wpływem β-laktamazy (penicylinazy) wytwarzanej przez wiele drobnoustrojów, zwłaszcza przez gronkowce (np. Staphylococcus aureus) i laseczki (np. Bacillus subtilis). Aby jej uniknąć należy wodne roztwory penicyliny konserwować. FP V zaleca stosowanie mieszaniny boranu fenylortęciowego o stężeniu obowiązującym w gotowych kroplach 0,01 g/l z alkoholem b-fenyloetylowym o stężeniu 4,00 g/l. Penicylina jest związkiem reaktywnym. Łatwo wchodzi w reakcje chemiczne z substancjami organicznymi zawierającymi grupy wodorotlenowe tj. gliceryna czy glikol propylenowy, tworząc produkty biologicznie nieczynne. Mając to na względzie, w recepturze aptecznej nie sporządza się roztworów (np. kropli do uszu) na bazie wyżej wymienionych rozpuszczalników. Penicylina benzylowa jest stosowana w lecznictwie przede wszystkim w postaci soli sodowej lub potasowej w iniekcjach domięśniowych lub dożylnych. Jej największym mankamentem jest najczęstsze spośród wszystkich antybiotyków wywoływanie reakcji uczuleniowych łącznie z najgroźniejszym wstrząsem anafilaktycznym. Ten fakt wybitnie ogranicza jej stosowanie w kroplach, maściach lub innych postaciach leków do użytku zewnętrznego, ponieważ wzrasta prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów, którym przed iniekcją aplikowano antybiotyk zewnętrznie. KROPLE DO OCZU Zgodnie z zaleceniami farmakopealnymi penicylinę krystaliczną należy w warunkach aseptycznych rozpuścić w jałowym 3% roztworze cytrynianu sodu (roztwór D), dodać odpowiednią ilość jałowego III zestawu środków konserwujących (K3 - boran fenylortęciowy o stężeniu w roztworze pomocniczym I g/l i K6 - nierozcieńczony alkohol β-fenyloetylowy) i przesączyć uzyskany roztwór przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej buteleczki zaopatrzonej w zakraplacz. Wartość stałej równowagi reakcji hydrolizy rośnie ze wzrostem temperatury roztworu, dlatego też aby zwiększyć trwałość kropli z penicyliną należy przechowywać je w niskiej temperaturze (ok. 5 °C ) i zużyć w ciągu 7 dni. Przykłady recept 19) 54 Rp. Penicillini cristalisati 25 000 j. Aquae pro usu ophthalmico ad 10,0 M.f. gtt. ophthalm. D.S. Co 2 godziny wkraplać do chorego oka. Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW 19a) Rp. Benzylpenicillini 0,9% Sol. Natrii chloridi M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo ad 100 000 j. 10,0 W obu przypadkach, w warunkach aseptycznych, należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki niewielką ilość jałowego buforu cytrynianowego, rozpuścić w nim odpowiednią ilość soli sodowej penicyliny benzylowej (penicyliny naturalne dawkuje się w jednostkach biologicznych; jednostka międzynarodowa (j.m.) odpowiada 0,6 μg soli sodowej benzylopenicyliny; 25 000 j.m. = 0,015g zaś 100 000 j.m. = 0,06 g), dodać 2-3 krople jałowego roztworu boranu fenylortęciowego o stężeniu l g/1 i 2-3 krople jałowego alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem buforu cytrynianowego do 10 g. Uzyskany roztwór należy przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający (np. przez strzykawkowy sączek membranowy) wprost do jałowej oranżowej buteleczki z zakraplaczem. Lek należy wydać z napisem „Przechowywać w ciemnym miejscu” i datą sporządzenia. Do niedawna, podczas sporządzania kropli o wyższym stężeniu, np. zgodnie z przepisem: 20) Rp. Penicillini cristalisati Aquae pro usu ophthalmico M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo ad 200 000 j. 10,0 należało: 1) obliczyć w jakiej masie wody powinien być rozpuszczony antybiotyk, aby zapewnić kroplom izotoniczność oraz jaki procent masy kropli stanowi woda: 0,1 g - 1,8 g wody 0,12 g x x = 2,16g 10,0 g - 100% 2,16 g x x = 2,16% > 20% 2) obliczyć masę 3%-owego roztworu cytrynianu sodu (roztworu D): mrD = 10 g - (2,16 g + 0,12 g) = 7,72 g W rzeczywistości rozpuszczalniki, roztwory uzupełniające, podstawy maściowe itp. odważa się z dokładnością do 0,1 - 0,5 g. W niniejszym skrypcie, w opisach recept podawano ich dokładne masy dla ułatwienia prześledzenia techniki prowadzonych obliczeń. 3) rozpuścić 0,12 g penicyliny krystalicznej w 7,72 g buforu cytrynianowego i uzupełnić wodą do 10 g. Przedstawiona kolejność postępowania miała zapewnić penicylinie optymalne pH roztworu i maksymalnie spowolnić reakcję hydrolizy. 55 RECEPTURA ASEPTYCZNA W chwili obecnej stosuje się inną technikę postępowania. Niezależnie od tego jaki procent masy kropli stanowi woda, antybiotyk należy rozpuścić tylko w roztworze buforowym. Wynika to z faktu, że układ buforowy ma określoną pojemność buforową zależną m. in. od stężenia roztworu buforowego; rozcieńczanie buforów jest niekorzystne, gdyż przyczynia się do zmniejszenia ich pojemności, a tym samym do utraty zdolności zapewniania odpowiedniego pH. W celu wydłużenia czasu działania substancji leczniczej sporządza się krople do oczu o zwiększonej lepkości. Farmakopea zaleca stosowanie roztworów metylocelulozy, polialkoholu winylowego, hydroksyetylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy jako substancji zwiększających lepkość. Do kropli ocznych z penicyliną należy użyć roztworu polialkoholu winylowego, gdyż pozostałe substancje obniżają trwałość antybiotyku. MAŚCI DO OCZU Z penicyliną sporządza się zwykle maści o charakterze zawiesin lub mniej trwałych emulsji. Efekt leczniczy maści o charakterze zawiesiny zależy nie tylko od użytego podłoża maściowego, ale również od stopnia rozdrobnienia substancji leczniczej. FP VIII wymaga, aby substancje lecznicze będące ciałami stałymi były zmikronizowane. Każda próbka preparatu odpowiadająca 10 μg stałej substancji czynnej może zawierać nie więcej niż 20 cząstek, których największy wymiar przekracza 25 μm i nie więcej niż dla 2 z tych cząstek największy wymiar może przekraczać 50 μm. Żadna z cząstek nie może być większa niż 90 μm. W praktyce aptecznej substancje lecznicze mikronizuje się następującymi sposobami: 1. do lekko podgrzanego moździerza należy wsypać odważoną substancję leczniczą, wlać lotny rozpuszczalnik organiczny (np. etanol, chloroform lub ich mieszaninę l : l) i energicznie ucierać do całkowitego odparowania fazy płynnej; 2. do moździerza z odważoną substancją leczniczą należy dodać niewielką ilość jałowej parafiny ciekłej, oleju roślinnego lub stopionego podłoża i uzyskaną masę energicznie ucierać przez kilkanaście minut. Po przeprowadzonej mikronizacji pierwszym lub drugim sposobem, łączy się substancję leczniczą z odpowiednim jałowym podłożem. Do maści o charakterze emulsji (sporządza się najczęściej emulsje typu w/o gdyż maści o charakterze emulsji o/w wymagają użycia emulgatorów, mogących działać drażniąco na oko) konieczny jest dodatek środka konserwującego do fazy wodnej, np. chlorku benzalkoniowego o stężeniu 0,05 g/l z octanem lub glukomianem chlorheksydyny o stężeniu 0,1 g/l lub bronopolu o stężeniu 0,5 g/l z alkoholem β-fenyloetylowym o stężeniu 4 g/l (FPV). Jeżeli w recepcie lekarz nie poda składu podłoża to zgodnie z FP V maść oczną należy sporządzić (z pewnymi wyjątkami) na podłożu nazywanym maścią prostą oczną (Unguentum Oculentum simplex) o składzie: 56 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Paraffinum liquidum 10 cz. Lanolinum anhydricum 10 cz. Vaselinum album 80 cz. Po wymieszaniu składników, stopieniu, przesączeniu na ciepło, podłoże wyjaławia się w sterylizatorze powietrznym w temperaturze 160° przez l godzinę i przechowuje w wyjałowionych naczyniach lub tubach. Przykłady recept 21) Rp. Penicillini cristalisati M.f. unq. ophthalm. D.S. Wiadomo 25 000 j./10,0 Jeżeli antybiotyk jest wrażliwy na wodę i łatwo w jej obecności ulega inaktywacji (a do nich należy penicylina), sporządza się z nim maść oczną o charakterze zawiesiny. Po wprowadzeniu tego typu maści do worka spojówkowego, substancja lecznicza dobrze dyfunduje do wnętrza oka dzięki płynowi łzowemu. W przytoczonej recepcie nie został podany skład podłoża, więc zgodnie wcześniejszą sugestią powinno się użyć Ung. Oc. simplex. Stwierdzono jednak, że lanolina łatwo utlenia się do nadtlenków niekorzystnie wpływających na trwałość penicyliny. Dlatego też, do sporządzenia przepisanej maści należy użyć podłoża bez lanoliny o składzie: Paraffinum liq. Vaselinum album 10 cz. 90 cz. W warunkach aseptycznych (np. w loży z laminarnym nawiewem jałowego powietrza) w jałowym moździerzu należy utrzeć 0,06g penicyliny krystalicznej z 1 g jałowej parafiny ciekłej (ok. 34 krople/1 g parafiny ciekłej). Po mikronizacji dodać porcjami, ciągle mieszając, jałową wazelinę białą w takiej ilości, aby końcowa masa maści wyniosła 10 g. Gotową maść przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu” i datą sporządzenia. 22) Rp. Benzylpenicillini Kalii Solutionis Natrii citratis 3% Lanolini anhydrici Vaselini albi D.S. Maść do oczu 200 000 j. 2,0 2,0 8,0 W tym przypadku lekarz sugeruje sporządzenie maści o charakterze emulsji. Jest ona zdecydowanie mniej trwała od poprzedniej, ale substancja lecz- 57 RECEPTURA ASEPTYCZNA nicza uwalnia się z niej dużo szybciej. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,12 g penicyliny krystalicznej w 2 g jałowego 3%-owego roztworu cytrynianu sodu z dodatkiem środka konserwującego (może nim być mieszanina boranu fenylortęciowego i alkoholu β-fenyloetylowego w stężeniach obowiązujących w kroplach ocznych). Uzyskany roztwór wemulgowuje się („wkręca się”) w uprzednio wyjałowioną mieszaninę lanoliny i wazeliny. Dalsze postępowanie jest analogiczne do poprzedniego. W praktyce aptecznej mogą być sporządzane z penicyliną (co się bardzo rzadko zdarza) gałki dopochwowe dla uzyskania działania miejscowego w obrębie pochwy. Optymalnym podłożem jest masło kakaowe. Podłoże żelatynowe-glicerynowe lub z glikoli polioksyetlenowych nie nadaje się do tego celu z uwagi na szybką inaktywację antybiotyku. Technika sporządzania gałek dopochwowych z penicyliną jest analogiczna do techniki sporządzania tej postaci leku z innymi substancjami leczniczymi. Jedyna różnica to zapewnienie warunków aseptycznych i korzystanie z jałowych substancji i jałowego sprzętu. Dokładny tok postępowania podano w omówieniu przykładowych recept z nystatyną. 10.1.2. Tetracykliny Do grupy antybiotyków tetracyklinowych stosowanych w lecznictwie zalicza się: tetracyklinę, oksytetracyklinę i chlorotetracyklinę (tzw. tetracykliny naturalne) otrzymywane biosyntetycznie oraz kilka modyfikowanych pochodnych, np. doksycyklinę (Vibramycin), minocyklinę. Podstawę budowy wszystkich tetracyklin stanowi czteroczłonowy pierścień tetracenowy z charakterystycznie rozmieszczonymi polarnymi grupami bocznymi. Tetracykliny mają bardzo do siebie zbliżone właściwości fizykochemiczne. Wszystkie są substancjami żółtymi, krystalicznymi o gorzkim smaku. Dzięki amfoterycznemu charakterowi tworzą sole z kwasami i zasadami. W wolnej postaci są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie, dlatego też ze względu na znacznie lepszą rozpuszczalność w wodzie, w lecznictwie stosowane są sole tetracyklin z kwasami (np. HC1), których podstawową wadą jest łatwość ulegania reakcjom hydrolizy i wysoki stopień tych reakcji, prowadzący do wypadania wolnych tetracyklin. Wszystkie tetracykliny charakteryzują się szerokim zakresem działania. Należą do leków o działaniu bakteriostatycznym. W zasadzie są mało toksyczne. Mogą jednak wykazywać działanie hepatotoksyczne i nefrotoksyczne, przy czym działania te wykazują przede wszystkim związki zawierające w cząsteczce chlor (np. chlorotetracyklina). Nie powinny być stosowane w leczeniu dzieci poniżej ósmego roku życia, gdyż powodują przebarwienia i hipoplazję zębów. Te i inne działania niepożądane znacznie zawężają wskazania kliniczne do stosowania tetracyklin. Spośród tetracyklin modyfikowanych podawana jest głównie doksycyklina (wibramycyna) doustnie lub dożylnie. Tetracykliny naturalne są bardzo rzadko stosowane. Podawane są doustnie, parenteralnie i zewnętrznie (maści oczne i dermatologiczne, krople do oczu i uszu). 58 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Wszystkie tetracykliny wykazują wobec siebie całkowitą oporność krzyżową. Oporność krzyżowa dzielona jest na oporność całkowitą i częściową. Oporność całkowita polega na tym, że bakterie oporne na jeden antybiotyk są oporne na wszystkie antybiotyki należące do tej samej grupy. Oporność taka charakteryzuje penicyliny izoksazolilowe i tetracykliny. Oporność krzyżowa częściowa polega na tym, że bakterie oporne na jeden antybiotyk są wrażliwe na niektóre antybiotyki należące do tej samej grupy. Zjawisko oporności krzyżowej częściowej, niezmiernie istotne dla końcowych rezultatów leczenia antybiotykami, występuje m.in. w grupie makrolidów, aminoglikozydów i cefalosporyn. Chlorotetracyklina (Chlorotetracyclinum, Aureomycinum, Chlorocyclinum) W lecznictwie stosowana jest w postaci chlorowodorku, który jest ok. 20 razy lepiej rozpuszczalny w wodzie ( l : 110 w temp. 20°C) od wolnej chlorotetracykliny ( l: 2000), lepiej niż w wodzie rozpuszcza się w 5% roztworze glukozy oraz w wodnym roztworze metylocelulozy, słabo rozpuszcza się w glikolu propylenowym. Chlorotetracykliny chlorowodorek Aktywność jonów wodorowych (pH) 1% wodnego roztworu chlorowodorku chlorotetracykliny waha się w granicach od 2,3 do 3,3. Krystaliczny, suchy chlorowodorek chlorotetracykliny przechowywany w naczyniach hermetycznie zamkniętych i chroniony od światła jest trwały 5 lat. Dzięki termostabilności nie traci nic ze swojej aktywności nawet po jednogodzinnym ogrzewaniu w temperaturze 100 °C. Zdecydowanie gorzej przedstawia się trwałość roztworów wodnych, którą dodatkowo pogarsza niewłaściwe stężenie jonów wodorowych i temperatura. Jak wcześniej wspomniano obecność wody przyczynia się do hydrolitycznego rozkładu soli (najszybciej przy pH 5), w wyniku którego wypada osad wolnej chlorotetracykliny. Oprócz tego, w roztworze o pH < 7 chlorotetracyklina przechodzi w związki pozbawione aktywności antybiotycznej. Roztwory alkaliczne są nieco trwalsze i jeśli temperatura nie będzie wyższa od 5 °C antybiotyk nie utraci aktywności przez ok. sześć dni. Odpowiednie pH roztworom wodnym chlorowodorku chlorotetracykliny zapewnia się przez ich buforowanie. 59 RECEPTURA ASEPTYCZNA Według FP VIII stężenia zwykle stosowane chlorowodorku chlorotetracykliny wynoszą: 1. w maściach - 3,0 % 2. w maściach do oczu - 1,0 % Oksytetracyklina (Oxytetracyclinum, Terramycin) Oksytetracyklina, podobnie jak chlorotetracyklina, bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie (l : 2000) i praktycznie nie rozpuszcza się w glikolu propylenowym. Oksytetracykliny chlorowodorek Chlorowodorek oksytetracykliny, sól najczęściej stosowana w lecznictwie, jest dobrze rozpuszczalny w wodzie (l : 2) i glikolu propylenowym (l : 19), słabo rozpuszczalny w etanolu i metanolu (l : 45), nierozpuszczalny w eterze i chloroformie. Roztwór 1 % chlorowodorku oksytetracykliny jest silnie kwaśny, jego pH waha się w granicach od 2 do 3. Chlorowodorek oksytetracykliny w stanie suchym, przechowywany w szczelnych naczyniach, chroniony od światła jest trwały w temperaturze pokojowej co najmniej trzy lata. Trwałość wodnych roztworów chlorowodorku oksytetracykliny zależy od odczynu, temperatury i dostępu światła. Buforowanie roztworów wodnych chlorowodorku oksytetracykliny w niewielkim stopniu zwiększa ich niskie trwałości i nie ma zasadniczego znaczenia w recepturze tego antybiotyku. Duże natomiast znaczenie w przedłużaniu trwałości roztworów ma temperatura przechowywania (najkorzystniejsza wynosi ok. 5°C) i brak oddziaływania promieniowania świetlnego. FP VIII podaje zwykle stosowane stężenia chlorowodorku oksytetracykliny w maściach (3%) i w maściach do oczu (1,0%). Tetracyklina (Tetracyclinum, Achromycin, Tetracyn) W wodzie rozpuszcza się bardzo trudno (l : 2500), zdecydowanie lepiej w etanolu (l : 50) i glikolu propylenowym, nie rozpuszcza się w chloroformie. W lecznictwie stosowany jest chlorowodorek tetracykliny dobrze rozpuszczalny w wodzie (l : 10), słabiej w etanolu 95° i glikolu propylenowym, praktycznie nierozpuszczalny w eterze, chloroformie i acetonie. 60 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Tetracykliny chlorowodorek Chlorowodorek tetracykliny, podobnie jak chlorowodorki innych tetracyklin naturalnych, ciemnieje na świetle w wilgotnym powietrzu. Aktywność jonów wodorowych (pH) 1% wodnego roztworu chlorowodorku tetracykliny wynosi od 1,8 do 2,8. Wodny roztwór chlorowodorku tetracykliny jest bardzo nietrwały. Zgodnie z FP VIII stężenia zwykle stosowane chlorowodorku tetracykliny wynoszą: 1. w kroplach do oczu - 0,5 % 2. w maściach do oczu - 1,0 % 3. w maściach - 3,0 % KROPLE DO OCZU W zależności od stężenia chlorowodorku tetracykliny naturalnej w kroplach ocznych, FP VIII zaleca stosowanie buforu Fa dla 1% kropli lub buforu Fb dla 2% kropli. Bufor Fa: tetraboran sodu chlorek sodu woda do 0,8 g 0,4 g 100,0 g Bufor Fb: tetraboran sodu woda do 1,6 g 100,0 g Skład roztworów buforowych przeznaczonych do sporządzania kropli ocznych jest tak dobrany, aby obok właściwego pH zapewniał również izotoniczność kroplom ocznym. Kropli ocznych z chlorowodorkiem chlorotetracykliny nie konserwuje się, gdyż daje on niezgodności recepturowe z zalecanymi przez FP V środkami konserwującymi. Gotowe krople należy wydać z informacją, że po pierwszym użyciu mogą być stosowane tylko przez 24 godziny (z powodu braku środka konserwującego) oraz, że należy je przechowywać w chłodnym miejscu. Krople do oczu z chlorowodorkami oksytetracykliny i tetracykliny sporządza się analogicznie jak z chlorowodorkiem chlorotetracykliny z tą tylko różnicą, że powinny być konserwowane roztworem boranu fenylortęciowego o stężeniu w roztworze pomocniczym l g/l. Trwałość tych kropli jest niewielka 61 RECEPTURA ASEPTYCZNA i wynosi około 48 godzin nawet wówczas, gdy przechowywane są w temperaturze 5 °C. KROPLE DO USZU Krople do uszu z chlorowodorkiem chlorotetracykliny sporządzane są według analogicznego przepisu jak krople do oczu lub w postaci zawiesiny w glikolu propylenowym (bardzo rzadko są zalecane z powodu olbrzymiej nietrwałości). Z pozostałych tetracyklin naturalnych - z chlorowodorku oksytetracykliny i chlorowodorku tetracykliny - krople do uszu uzyskuje się przez rozpuszczenie antybiotyku w jałowym glikolu propylenowym. Trwałość ich jest zadowalająca, gdvż w ciągu 9 tygodni przechowywania w temperaturze pokojowej antybiotyki zachowują pełną aktywność. W warunkach aseptycznych, w jałowej parowniczce należy wymieszać chlorowodorek tetracykliny naturalnej z jałowym glikolem propylenowym i uzyskaną zawiesinę lub roztwór przelać do jałowej buteleczki z zakraplaczem. MAŚCI Z tetracyklinami wykonuje się maści o charakterze zawiesin. Od maści ocznej wymaga się, aby zawieszona substancja lecznicza była zmikronizowana. Właściwie rozdrobniony antybiotyk wprowadza się w warunkach aseptycznych do wyjałowionego bezwodnego podłoża, zawierającego 10% parafiny ciekłej i 90% wazeliny białej lub do Unguentum Oculentum simplex. Maści prawidłowo przechowywane (jałowe tuby, niska temperatura) są trwałe od 6 miesięcy do 3 lat. Przykłady recept 23) Rp. Chlorotetracyclini hydrochloridi Aquae pro usu ophthalmico ad M.f. gtt. ophthalm. D.S. Co dwie godz. wkraplać do chorego oka. 0,05. 10,0 W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,05g chlorowodorku chlorotetracykliny w jałowym roztworze buforowym Fa (bufor Fa stosowany jest, gdy stężenia procentowe chlorowodorków tetracyklin mieszczą się w zakresie: Cp ≤ 1%, zaś bufor Fb, gdy 1% < Cp ≤ 2%), uzyskany roztwór przesączyć przez sączek wyjaławiający do jałowej, ciemnej buteleczki, buteleczkę zamknąć jałową zakrętką z zakraplaczem i wydać z opisem na pomarańczowej sygnaturce oraz z informacjami: „Przechowywać w chłodnym miejscu” i „Chronić od światła”. 62 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW 24) Rp. Chlorotetracyclini hydrochloridi 1% Sol. Methylocellulosi M.f. gtt. ophthalm. D.S. Wiadomo ad 0,2. 10,0 W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,2 g chlorowodorku chlorotetracykliny w 4,8 g wyjałowionego buforu Fb o podwójnym stężeniu (tetraboran sodu 3,2 g , woda do 100,0 g), następnie uzyskany roztwór przesączyć przez sączek wyjaławiający do jałowej buteleczki i uzupełnić jałowym 2% roztworem metylocelulozy do l0 g (stężenie roztworu metylocelulozy jest dwa razy większe od przepisanego w recepcie, ale po dodaniu do 5g roztworu antybiotyku w buforze, stężenie procentowe metylocelulozy w kroplach osiągnie prawidłową wartość), zakręcić wyjałowioną zakrętką z zakraplaczem i oznakować jak wyżej. 25) Rp. Tetracyclini hydrochloridi Glycoli propylenici ad M.f. guttae otologicae D.S. Zakraplać chore ucho trzy razy dziennie. 0,05. 10,0 W warunkach aseptycznych (np. pod lożą z laminarnym nawiewem jałowego powietrza) należy rozpuścić w jałowej parowniczce 0,05 g chlorowodorku tetracykliny w jałowym glikolu propylenowym, uzyskany roztwór przelać do jałowej, oranżowej buteleczki zaopatrzonej w zakrętkę z zakraplaczem. Na buteleczce, obok opisu recepty, umieścić informacje: „Przechowywać w chłodnym miejscu”, „Chronić od światła”. 26) Rp. 1% Ung. Oxytetracyclini S. Maść do oczu. 10,0 Maść sporządzać można zarówno z wolną oksytetracykliną, jak i chlorowodorkiem oksytetracykliny. Powinno się jednak dokonać przeliczeń, w jakiej masie chlorowodorku tetracykliny znajduje się 0,1 g wolnej zasady: M chlorowodorku oksytetracykliny = 496,9 g/mol M oksytetracykliny = 460,43 g/mol 496,9 g - 460,43 g x 1g x = l,02 g chlorowodorku oksytetracykliny W warunkach aseptycznych należy rozetrzeć 0,1 g oksytetracykliny (lub 1,02 g chlorowodorku oksytetracykliny) z kilkoma kroplami jałowej parafiny ciekłej (mikronizacja), a następnie porcjami wprowadzić jałowe podłoże zalecane przez FP V do sporządzania maści do oczu, czyli Ung. Ocul. simplex. 63 RECEPTURA ASEPTYCZNA Gotową maść należy przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”. 10.1.3. Antybiotyki aminoglikozydowe Antybiotyki te są zbudowane z dwóch lub trzech aminocukrów połączonych wiązaniami glikozydowymi z jądrem, którym jest streptydyna (np. streptomycyna) lub dwudezoksystreptamina (np. gentamycyna). Z kwasami tworzą sole, które są trwalsze od wolnych zasad. W lecznictwie najczęściej stosowane są ich siarczany. W zależności od metody otrzymywania wyróżnia się antybiotyki aminoglikozydowe naturalne (są metabolitami drobnoustrojów Streptomyces lub Micromonospora, np. streptomycyna, neomycyna, gentamycyna i inne) i półsyntetyczne (są uzyskiwane na drodze półsyntezy chemicznej, np. netylmycyna i inne). Aminoglikozydy wykazują dużą aktywność bakteriobójczą, przy czym ich spektrum przeciwbakteryjne obejmuje bakterie Gram(-), zwłaszcza pałeczki, prątki gruźlicy, a niektóre są aktywne także wobec gronkowców. Wszystkie antybiotyki z tej grupy mają niemal identyczne właściwości farmakokinetyczne - nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, natomiast dobrze wchłaniają się po domięśniowym podaniu (występują wyłącznie w formie iniekcji; wyjątek stanowi neomycyna, która podawana doustnie może być stosowana do selektywnej dekontaminacji przewodu pokarmowego, czyli w celu przygotowania do zabiegu chirurgicznego na dolnym odcinku przewodu pokarmowego), wydalają się przez nerki w formie aktywnego leku, gdyż nie są metabolizowane w ustroju. Kliniczne stosowanie aminoglikozydów ogranicza ich oto - i nefrotoksyczność. Nefrotoksyczne działanie jest odwracalne po odstawieniu leków, natomiast ototoksyczne jest nieodwracalne. Antybiotyki aminoglikozydowe są bardzo rzadko stosowane zewnętrznie (z wyjątkiem neomycyny), często w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi (np. sterydami) w postaci kropli do oczu, kropli do uszu, maści lub aerozoli. Streptomycyna (Streptomycin, Streptomycinum) Streptomycyna jest związkiem bardzo dobrze poznanym. Odegrała bardzo ważną rolę w leczeniu chorób zakaźnych, zwłaszcza gruźlicy. Streptomycyna jest nazwą zbiorową dla kilku (ok. 9) związków o podobnej budowie. Każdy z nich jest wielowodorotlenową zasadą organiczną. Tworzy sole z kwasami, przy czym najważniejsze są chlorowodorki i siarczany. Streptomycyna jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania działa na drobnoustroje Gram(-), Gram(+) i prątki kwasoodpome. W niższych stężeniach działa bakteriostatycznie, w wyższych bakteriobójczo. Mechanizm działania streptomycyny na komórki bakteryjne jest różnoraki (np. zmiana przepuszczalności błony komórkowej, przerwanie RNA i inne). Oporność na działanie streptomycyny powstaje bardzo szybko. Streptomycyna jest antybiotykiem o niskiej toksyczności ostrej i wysokiej toksyczności przewlekłej. Często powoduje uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego, zwłasz- 64 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Streptomycyny siarczan cza części błędnikowej, może również uszkadzać nerw wzrokowy oraz zakończenia nerwów ruchowych. Duże dawki mają działanie nefrotoksyczne. Po streptomycynie mogą wystąpić uczuleniowe wysypki, obrzęki, zapalenie skóry i błon śluzowych. Streptomycyna (najczęściej w postaci siarczanu) podawana jest parenteralnie, bardzo rzadko doustnie (w zakażeniach przewodu pokarmowego), sporadycznie zewnętrznie na śluzówkę oka i skórę. Streptomycyna to biały, higroskopijny proszek, łatwo rozpuszczalny w wodzie, glikolu propylenowym i glicerynie. Wodne rozwory są trwałe w temperaturze pokojowej około 7 dni, a ich pH mieści się w granicach od 5 do 7. Siarczan streptomycyny to również biały, higroskopijny proszek łatwo rozpuszczalny w wodzie (roztwór wodny wykazuje pH 4,5 - 7,0), praktycznie nierozpuszczalny w chloroformie, eterze i etanolu 95°, niewrażliwy na działanie światła. Wodne roztwory siarczanu streptomycyny są trwałe w granicach pH 3 - 7 przez kilka tygodni w temperaturze pokojowej, a przez 3 miesiące w temperaturze 4°C. W roztworach silnie kwaśnych i silnie alkalicznych rozkład następuje szybko. Roztwory sreptomycyny w postaci wolnej zasady lub soli, pod wpływem światła ciemnieją i chociaż zmiana barwy nie idzie w parze ze zmianą aktywności to jednak należy je przechowywać w ciemnym miejscu. FP VIII nie podaje dla siarczanu streptomycyny stężeń zwykle stosowanych w postaciach leku do użytku zewnętrznego. Neomycyna (Neomycin, Neomycinum) Neomycyna nie jest związkiem chemicznie jednorodnym, lecz kompleksem co najmniej trzech biologicznie czynnych składników (oznaczanych symbolami A, B, C ...). 65 RECEPTURA ASEPTYCZNA Neomycyna Neomycyny są zasadami, których chlorowodorki i siarczany są bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie, słabo w metanolu i nierozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych. W stanie suchym siarczan neomycyny przechowywany w chłodnym miejscu, chroniony przed dostępem powietrza, światła i wilgoci jest trwały. Roztwory wodne neomycyny są trwałew szerokim zakresie pH, bo od 2 do 9, przechowywane w temperaturze pokojowej nie tracą aktywności w ciągu roku. W środowisku o pH poniżej 2 szybko zachodzi inaktywacja. Roztwory słabo kwaśne lub obojętne (pH 6 - 7) mogą być ogrzewane przez jedną godzinę w temperaturze 100 °C bez utraty aktywności. Nieco gorsza jest trwałość roztworów alkalicznych, jakkolwiek największą aktywność wykazuje neomycyna w środowisku o pH 7,6 - 8,0. Neomycyna (kompleks) w niższych stężeniach działa bakteriostatycznie, w wyższych bakteriobójczo. Mechanizm działania neomycyny polega na hamowaniu syntezy białka w układach zawierających rybosomy cytoplazmatyczne i mitochondrialne. Powoduje fałszywy odczyt kodu genetycznego. Umożliwia bezpośrednią translację DNA. Zastosowanie kliniczne neomycyny jest ograniczone stosunkowo szybkim narastaniem oporności u szczepów, działaniem oto - i nefrotoksycznym (głównie z tego powodu nie jest podawana parenteralnie), a także brakiem resorpcji po podaniu per os (bywa stosowana w chirurgii przewodu pokarmowego, w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego). Klinicyści wyrażają opinię, że ostatnio neomycyna jest zbyt często stosowana i nie zawsze z umotywowanych przyczyn zewnętrznie (maści, krople do oczu i uszu, aerozole) w ropnych zakażeniach skóry, owrzodzeniu podudzi, zapaleniu spojówek. Według FP VIII zwykle stosowane stężenia siarczanu neomycyny wynoszą: 1. w maściach - 3 % 2. w maściach do oczu - 0,5 % 66 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Gentamycyna (Gentamycinum, Garamycin) Gentamycyna jest kompleksem związków antybiotycznych wytwarzanych przez Micromonospora purpurea i Micromonospora echinospora. Gentamycyny siarczan Mają one charakter glikozydowych związków zasadowych rozpuszczalnych w wodzie. Roztwory wodne są trwałe w temperaturach do 45 °C ponad 14 dni. Gentamycyna jest antybiotykiem aktywnym wobec drobnoustrojów Gram (+) i Gram (-), a zwłaszcza wobec różnych szczepów Pseudomonas, Proteus, Staphylococcus Streptococcus. Działa bakteriostatycznie, a w stężeniach 2 - 3 razy wyższych bakteriobójczo. Na aktywność gentamycyny mają wpływ zmiany pH oraz obecność KCl, NaCl, KNO3 i mocznika. Optimum działania jest przy pH 7,8. Mechanizm działania polega na hamowaniu normalnej syntezy białek bakterii wrażliwych. Gentamycyna, podobnie jak inne antybiotyki aminoglikozydowe, jest oto - i nefrotoksyczna, może powodować odczyny alergiczne. W lecznictwie stosowany jest siarczan gentamycyny. Jest to biały lub kremowy proszek rozpuszczalny w alkoholu, eterze i chloroformie. Roztwór wodny wykazuje pH 3,5 - 5,5. Siarczan gentamycyny podawany jest domięśniowo, dożylnie i zewnętrznie w postaci maści, kremu, kropli do oczu lub kropli do uszu. Nie należy nadużywać miejscowego stosowania gentamycyny ze względu na łatwość (znacznie większą niż po podawaniu parenteralnym) powstawania oporności bakterii. Według FP VIII zwykle stosowane stężenia siarczanu gentamycyny wynoszą: 1. w maściach 0,1 % - 0,3 % 2. w maściach do oczu - 0,3 % 3. w roztworach - 0,3 % 67 RECEPTURA ASEPTYCZNA KROPLE DO OCZU Roztwory wodne siarczanu streptomycyny wykazują odczyn kwaśny (pH 4,5 - 7,0) mieszczący się w granicach dopuszczalnego pH dla kropli ocznych (3,5 - 8,5) i są stosunkowo trwałe. Antybiotyk nie wymaga buforowania roztworu. Izotoniczność kroplom ocznym z siarczanem streptomycyny zapewnia się przez rozpuszczenie substancji leczniczej w soli fizjologicznej (0,9% roztwór NaCl). Kropli nie konserwuje się, gdyż antybiotyk daje niezgodności recepturowe z zalecanymi przez FP V środkami konserwującymi. Wyjaławia się je na drodze sączenia wyjaławiającego. Wodne roztwory siarczanu neomycyny są trwałe, jeżeli ich pH zawarte jest w przedziale od 2 do 9, przy czym najtrwalsze są roztwory lekko kwaśne. Stężenia siarczanu neomycyny w kroplach ocznych (najczęściej 0,5%) gwarantuje osiągnięcie odczynu zbliżonego do optymalnego (pH optymalne wynosi około 6), dlatego też zbyteczne jest stosowanie roztworu buforowego. Izotoniczność kroplom ocznym zapewnia się rozpuszczając siarczan neomycyny w 1,9 % roztworze kwasu borowego H3BO3. Dzięki możliwości konserwowania kropli (zestaw III), okres ich przydatności po pierwszym użyciu wynosi 10 dni (w przypadku kropli z siarczanem streptomycyny ten okres wynosi zaledwie 24 h). Zgodnie z FP V krople oczne z siarczanem neomycyny mogą być wyjaławiane termicznie (w aparacie Kocha w 100 °C przez 30 min.) lub przez sączenie wyjaławiające. Krople do oczu z siarczanem gentamycyny wymagają buforowania, gdyż roztwory wodne mają odczyn kwasowy, a najsilniejsze działanie przeciwbakteryjne antybiotyk osiąga w pH około 7,8. Do niedawna apteki nie dysponowały siarczanem gentamycyny w postaci substancji do receptury i krople oczne sporządzano używając roztworu z ampułek, mimo że zawiera on obok antybiotyku substancje pomocnicze (np. przeciwutleniacze). Stwierdzono bowiem brak jakiegokolwiek niekorzystnego ich działania na oko i na lek. W recepturze kropli z siarczanem gentamycyny FP V zaleca stosowanie buforu fosforanowego, tzw. roztworu G o składzie: wodorofosforan sodu bezwodny dwuwodorofosforan sodu bezwodny chlorek sodu woda do 0,23 g 0,20 g 0,24 g 100,0 g zarówno dla siarczanu gentamycyny w postaci pro receptura, jak i roztworu ampułkowanego. Krople do oczu z siarczanem gentamycyny konserwuje się zestawem II lub III środków konserwujących i wyjaławia na drodze sączenia wyjaławiającego. 68 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW KROPLE DO USZU Technika sporządzania kropli do uszu z siarczanem neomycyny może być analogiczna do techniki sporządzania kropli ocznych. Roztwór wodny antybiotyku izotonizuje się i jednocześnie lekko zakwasza (celem doprowadzenia do optymalnego pH wynoszącego ok. 6) 1,9 % roztworem kwasu borowego oraz konserwuje się zestawem III środków konserwujących. Jednak częściej sporządza się krople do uszu rozpuszczając siarczan neomycyny w jałowym, bezwodnym glikolu propylenowym. Wykorzystując dobrą rozpuszczalność siarczanu streptomycyny w glikolu propylenowym i glicerolu, a więc w rozpuszczalnikach o lepkości znacznie wyższej od wody i mających zdolność rozpuszczania woskowiny zalegającej w uchu, krople do uszu sporządza się rozpuszczając w warunkach aseptycznych antybiotyk w jednym z wyżej wymienionych jałowych rozpuszczalników. W analogiczny sposób można sporządzić krople do uszu z siarczanem gentamycyny. MAŚCI Maści dermatologiczne z siarczanem streptomycyny sporządza się przez rozpuszczenie antybiotyku w kilku kroplachjałowej wody, a następnie wemulgowanie uzyskanego roztworu w podłoże maściowe o wysokiej liczbie wodnej, zawierające w swoim składzie: Paraffinum liguidum Eucerinum anhydricum 1 cz. 9 cz. lub w Unguentum Oculentum simplex. Maści do oczu z siarczanem streptomycyny to najczęściej maści o charakterze zawiesin, otrzymywane przez roztarcie antybiotyku z jałową ciekłą parafiną (mikronizacja) i wazeliną białą w stosunku wagowym l : 9 lub z Unguentum Oculentum simplex. Maści z siarczanem neomycyny sporządzone na bazie podłoży bezwodnych (np. Unguentum Oculentum simplex), mimo przechowywania w temperaturze pokojowej, nie tracą aktywności przez około 2 lata. Maści uwodnione są zdecydowanie mniej trwałe. Do sporządzania maści ocznych z siarczanem neomycyny używa się Unguentum Oculentum simplex. Należy jednak pamiętać, aby przed wymieszaniem z podłożem antybiotyk zmikronizować. W Polsce 0,5% maść dermatologiczną z neomycyną sporządza się najczęściej na podłożu z maści cholesterolowej (Unguentum Cholesteroli: Cholesterolum 3 cz., Paraffinum solidum 15 cz., Vaselinum album 18 cz., Paraffinum liquidum 64 cz.; cholesterol, parafinę ciekłą i stałą stopić w parownicy na łaźni wodnej, dodać wazelinę białą i mieszać do zastygnięcia. 69 RECEPTURA ASEPTYCZNA Maści z siarczanem gentamycyny wykonuje się podobnie jak maści z siarczanem streptomycyny, przy czym maści do oczu z gentamycyną mogą mieć charakter zarówno zawiesin, jak i emulsji. Przykłady recept 27) Rp. Streptomycini sulfatis Aquae purificatae M.f. guttae ophthalmicae D.S. Wiadomo ad 0,1 10,0 W warunkach aseptycznych (np. w boksie aseptycznym lub pod lożą z laminarnym nawiewem jałowego powietrza) należy rozpuścić 0,1 g siarczanu streptomycyny w 9,9 g jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu. Uzyskany roztwór przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający (np. jednorazowy strzykawkowy sączek wyjaławiający) wprost do jałowej buteleczki, założyć jałową zakrętkę z zakraplaczem, opisać na pomarańczowej sygnaturce podając datę sporządzenia, dołączyć do buteleczki informacje: „Przechowywać w chłodnym miejscu”, „Chronić od światła”. 28) Rp. 0,5% Sol. Neomycini sulfatis M.f. guttae ophthalmicae D.S. Wiadomo 0,l g - l,2 g 0,05 g - x x = 0,6 g 10,0 10 g - 100% 0,6 g - x x = 6% < 20% Z dokonanych obliczeń wynika, że woda, w której należałoby rozpuścić siarczan neomycyny stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też należy w warunkach aseptycznych wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość jałowego 1,9 % roztworu kwasu borowego (roztwór do uzupełnień C), rozpuścić w nim 0,05 g siarczanu neomycyny, dodać III zestaw środków konserwujących czyli 2 – 3 krople roztworu boranu fenylortęciowego o stężeniu 1 g/l i 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem C do 10 g. Całość należy przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej buteleczki, założyć jałową zakrętkę z zakraplaczem i wydać z napisem „Przechowywać w ciemnym miejscu”. 29) 70 Rp. Gentamycini sulfatis 0,9 % Sol. Natrii chloridi M.f. guttae ophthalmicae D.S. Krople do oczu. ad 0,03 10,0 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Dostępność biologiczna siarczanu gentamycyny zależy od odczynu roztworu i jest najwyższa przy pH około 7,8, dlatego też antybiotyk rozpuszcza się w buforze fosforanowym, a nie w 0,9% roztworze chlorku sodu. W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość buforu fosforanowego (roztwór do uzupełnień G),rozpuścić w nim 0,03 g siarczanu gentamycyny, dodać II zestaw środków konserwujących, czyli 5 - 6 kropli roztworu chlorku benzalkoniowego o stężeniu 5 g/l i 2 - 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem G do 10 g. Pozostałe czynności - jak w poprzedniej recepcie. Jeżeli w aptece będzie dostępny jedynie ampułkowany roztwór siarczanu gentamycyny o stężeniu np. 1%, to należy odważyć 3 g tego roztworu, uzupełnić do l0 g jałowym buforem fosforanowym G , dodać środki konserwujące w ilościach podanych wyżej, uzyskany roztwór przesączyć wyjaławiająco do jałowej buteleczki zaopatrzonej w jałową zakrętkę z zakraplaczem. Wydać z datą sporządzenia i napisami: „Przechowywać w chłodnym miejscu”, „Chronić od światła”. 30) Rp. 0,5% Ung. Neomycini sulfatis 20,0 M.f. ung. D.S. Zmiany skórne smarować 3-4 razy dziennie. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,1 g siarczanu neomycyny w możliwie najmniejszej ilości wody konserwowanej i porcjami wprowadzać uzyskany roztwór, ciągle mieszając, do 19,9 g jałowej maści cholesterolowej. Gotową maść przełożyć do jałowej tuby i odpowiednio opisać. 31) Rp. Neomycini sulfatis Vehiculi M.f. unq. ophthalm. D.S. Maść do oczu ad 0,05 10,0 Z siarczanem neomycyny można sporządzić maść o charakterze zawiesiny (opis 1) lub emulsji (opis 2). 1. W warunkach aseptycznych należy 0,05 g siarczanu neomycyny dokładnie wymieszać w jałowym moździerzu z kilkoma kroplami jałowej parafiny ciekłej, a następnie dodać porcjami jałowe podłoże do maści ocznych (Unquentum Oculentum simplex). Gotową maść przełożyć do jałowej tuby i odpowiednio opisać. 2. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,05 g siarczanu neomycyny w kilku kroplach wody konserwowanej, a następnie dodać porcjami jałową maść prostą oczną. Pozostałe czynności – jak w poprzedniej recepcie. 71 RECEPTURA ASEPTYCZNA W analogiczny sposób sporządzić można maści oczne z siarczanem gentamycyny. Z siarczanem streptomycyny, jeśli zajdzie taka potrzeba, sporządza się maści o charakterze zawiesin. 10.1.4. Chloramfenikol (Chloramphenicolum, Detreomycyna, Chlorocid) Chloramfenikol jest antybiotykiem wytwarzanym przez szczep Streptomyces venezuelae. Jednak od ponad pięćdziesięciu lat otrzymywany jest na drodze syntezy chemicznej. Odznacza się szerokim zakresem działania. Mechanizm działania przeciwbakteryjnego polega na blokowaniu biosyntezy białka na poziomie rybosomu. Podawany jest doustnie, parenteralnie i miejscowo (krople i maści do oczu, maści dermatologiczne, zasypki). Z powodu znacznej toksyczności (m.in. supresyjnego działania na szpik kostny) leczenie wydłużone w czasie lub dużymi dawkami chloramfenikolu wymaga kontroli składu morfologicznego krwi. Przy stosowaniu miejscowym mogą wystąpić uczulenia. Chloramfenikol Cząsteczka chloramfenikolu jest aromatycznym związkiem nitrowym i równocześnie alkoholem dwuwodorotlenowym. Ma dwa asymetryczne atomy węgla, dzięki którym tworzy cztery izomery optycznie czynne, przy czym biologicznie aktywna jest wyłącznie forma o konfiguracji D(-)treo (stąd nazwa synonimowa antybiotyku - detreomycyna). Krystalizuje w postaci bezbarwnych igieł lub wydłużonych płytek. Bardzo słabo rozpuszcza się w wodzie, znacznie lepiej w rozpuszczalnikach organicznych, np. w glikolu propylenowym, metanolu, etanolu, acetonie. Nie rozpuszcza się w benzenie i eterze etylowym. W stanie stałym chloramfenikol jest bardzo trwały, natomiast trwałość roztworów wodnych zależy od pH i narażenia na promieniowanie świetlne. Roztwory o pH 2 - 6 mogą być ogrzewane w temperaturze 100 °C do 5 godzin bez zmniejszenia aktywności, jednak ogrzewanie w temperaturze 120 °C przez 20 minut powoduje inaktywację antybiotyku. Mniej trwałe są roztwory alkaliczne. Roztwór o pH 10,8 w temperaturze 25 °C traci w ciągu doby niemal 90% aktywności. 72 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Roztwory wodne chloramfenikolu wystawione na działanie światła stopniowo brunatnieją na skutek przebiegu reakcji rozkładu. 1. 2. 3. Zgodnie z FP VIII zwykle stosowane stężenia chloramfenikolu wynoszą: w kroplach do oczu - 0,5% w maściach - 2,0% w maściach do oczu - 1,0% KROPLE DO OCZU Chloramfenikol, podobnie jak inne związki nitrowe, słabo rozpuszcza się w wodzie (l : 400). Znacznie lepiej rozpuszcza się w roztworach alkalicznych. W recepturze aseptycznej rozpuszczalność chloramfenikolu podnosi się przez zastosowanie roztworów buforowych, spełniających w tym przypadku głównie rolę solubilizatorów. Stężenie chloramfenikolu w kroplach ocznych najczęściej wynosi 0,5% (FP VIII), rzadziej 1%. Sporadycznie sporządza się krople 2%, gdyż rozpuszczenie tak dużej masy antybiotyku wymaga pH roztworu co najmniej równego 8.5, a więc granicznego dla kropli ocznych. Zgodnie z FP V, w zależności od stężenia chloramfenikolu w kroplach ocznych stosuje się bufory o nieco odmiennym składzie. W przypadku 0,5%-owych kropli ocznych pH powinno wynosić 7,4 z tendencją do wyższej wartości, natomiast pH 1% -owych kropli powinno mieścić się w przedziale 7,9 - 8,0. Wymaganą aktywność jonów wodorowych uzyskuje się stosując roztwory buforowe; dla 0,5 % kropli - bufor E-a o składzie: kwas borowy 1,1 g, tetraboran sodu 0,2 g, chlorek sodu 0,2 g, woda do 100 g), a dla 1 % kropli - bufor E-b o składzie: kwas borowy 1,5 g, tetraboran sodu 3 g woda do 100 g). Krople oczne z chloramfenikolem konserwuje się V zestawem środków konserwujących (tiomersal o stężeniu 20 g/l i alkohol β-fenyloetylowy) i wyjaławia na drodze sączenia wyjaławiającego. Jak wcześniej wspomniano, odczyn zasadowy, światło (roztwory pod jego wpływem ciemnieją) i podwyższona temperatura niekorzystnie wpływają na trwałość kropli ocznych z chloramfenikolem, dlatego też aby zapobiec zbyt szybkiej inaktywacji antybiotyku należy lek przechowywać w ciemnym i chłodnym miejscu. W tych warunkach krople oczne będą trwałe do 6 tygodni. KROPLE DO USZU Sporządzane są przez rozpuszczenie chloramfenikolu w jałowym, ciepłym glikolu propylenowym. Są trwałe do 6 miesięcy. MAŚCI Maści dermatologiczne z chloramfenikolem (najczęściej 2% wg FP VIII) sporządza się albo przez dokładne wymieszanie antybiotyku z podłożem, np. z maścią cholesterolową lub mieszaniną parafiny ciekłej (10%) i wazeli- 73 RECEPTURA ASEPTYCZNA ny białej (90%), albo przez rozpuszczenie chloramfenikolu w ciepłym glikolu propylenowym (1 g glikolu na 0,1 g chloramfenikolu) i połączeniu uzyskanego roztworu z podłożem emulsyjnym, np. z maścią cholesterolową lub z podłożem proponowanym przez farmakopeę węgierską o składzie: Cholesterolum 0,2 Adeps lanae 1,0 Paraffinum solidum 1,4 Paraffinum liquidum 3,4 Aqua bidestillata 4,0 (składniki topi się, studzi do temperatury ok. 60 °C i emulguje w nich wodę podgrzaną do tejże temperatury). Maści do oczu z chloramfenikolem (najczęściej 1% wg FP VIII) sporządza się stosując jako podłoże Unguentum Oculentum simplex. Nim antybiotyk wymiesza się z jałowym podłożem należy poddać go mikronizacji jednym z wcześniej podanych sposobów. Przykłady recept 32) Rp. Detreomycini Aquae destillatae M.f. guttae ophthalm. D.S. Wkraplać co 3 godziny. 0,05 10,0 Chloramfenikol nie rozpuszcza się w wodzie, dlatego też należy w warunkach aseptycznych wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość ogrzanego do temperatury ok. 60ºC roztworu buforowego E-a, rozpuścić w nim 0,05 g chloramfenikolu, dodać V zestaw środków konserwujących, czyli 3 – 4 krople tiomersalu o stężeniu 20 g/l i 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem buforowym E-a do 10 g. Gotowe krople przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej oranżowej buteleczki, zakręcić jałową zakrętką z zakraplaczem i zaopatrzyć w napisy „Przechowywać w chłodnym miejscu” i „Chronić od światła”. 33) Rp. 2% Ung. Chloramphenicoli D.S. Maść na skórę. Maść ta może być sporządzona zgodnie z przepisem: Detreomycini 0,6 Głycoli propylenici 6,0 Ung. Cholesteroli Aquae destillatae aa ad 30,0 74 30,0 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW W warunkach aseptycznych, w jałowym moździerzu, należy rozpuścić 0,6 g chloramfenikolu w 6 g lekko podgrzanego glikolu propylenowego, uzyskany roztwór dokładnie wymieszać z 11,7 g jałowej maści cholesterolowej, a następnie wemulgować 11,7 g jałowej wody i dokładnie wymieszać. Gotową maść należy przenieść do jałowej tuby i odpowiednio opisać. 34) Rp. 1% Ung. Detreomycini ophthalm. S. Wiadomo 10,0 W warunkach aseptycznych, do podgrzanego do temperatury nie wyższej niż 60 °C moździerza, odważyć 0,1 g detreomycyny, następnie antybiotyk zalać 2 - 3 cm3 mieszaniny acetonu z etanolem (2+1) i dokładnie ucierać do całkowitego wyparowania rozpuszczalnika (mikronizacja), dodać do l0 g jałowej maści ocznej (Ung. Ocul. simplex), wymieszać, przełożyć do jałowej tuby i odpowiednio opisać. 10.1.5. Erytromycyna (Ęrythromycinum, Erythrocinum, Erycinum) Erytromycyna należy do antybiotyków o budowie makrolidowej. Jest polihydroksylaktonem, w którym część aglikonową stanowi 14-członowy lakton nazwany erytronoidem, natomiast część glikonową stanowią dwa cukry D-dezozamina i L-kladinoza. Erytromycyna Erytromycyna jest wytwarzana przez szczep Streptomyces erythreus. Jest to biały lub jasnożółty, drobnokrystaliczny proszek o gorzkim smaku, słabo higroskopijny, optycznie czynny. W stanie suchym erytromycyna jest trwała nawet 3 lata, jeżeli chroni się ją przed wpływem powietrza, światła i wilgoci. Zasada bezwodna bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie (1:1000), łatwo rozpuszcza się w etanolu, eterze oraz chloroformie, rozpuszcza się w rozcieńczonym kwasie solnym. 75 RECEPTURA ASEPTYCZNA Zasada dwuwodna lepiej rozpuszcza się w wodzie, łatwo w acetonie, etanolu i chloroformie. Nasycony roztwór wodny ma odczyn zasadowy (pH 8,0 - 10,5). W roztworach lekko zasadowych (pH ok. 8) jest kilkakrotnie aktywniejsza niż w roztworach lekko kwaśnych (pH ok. 6,5). Szybki rozkład następuje w roztworze o odczynie kwaśnym (pH < 6), a więc w środowisku soku żołądkowego, oraz silnie zasadowym. Inaktywacja erytromycyny zachodzi również nawet po krótkotrwałym ogrzewaniu jej roztworów. Erytromycyna wykazuje działanie bakteriostatyczne lub bakteriobójcze w zależności od stężenia i rodzaju drobnoustroju. Zaburza syntezę białka bakterii. Zakres jej działania jest podobny do penicyliny benzylowej. Wykazuje oporność krzyżową z innymi antybiotykami makrolidowymi. Stosowana jest u pacjentów uczulonych na penicylinę w zakażeniach paciorkowcami, w listeriozie, rzeżączce i kile. Jest lekiem z wyboru u dzieci i kobiet ciężarnych w zakażeniach wywołanych przez Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia trachomatis. Chorym podawana jest doustnie (najczęściej w postaci tabletek lub kapsułek dojelitowych z powodu wrażliwości na środowisko kwaśne), dożylnie i domięśniowo. Bywa stosowana zewnętrznie w postaci maści dermatologicznych, maści do oczu lub płynów do przemywań. Zgodnie z FP VIII zwykle stosowane stężenia wynoszą: 1. w maściach – 1,0%; 2. w maściach do oczu – 0,5%; 3. w roztworach – 2,0%. Aby poprawić rozpuszczalność przeprowadza się erytromycynę w odpowiednie pochodne, najczęściej w sole lub estry. W recepturze aptecznej do sporządzania leków stosowana jest sól erytromycyny z kwasem laktobionowym, tzw. laktobionian ertytromycyny. Jest to biały, krystaliczny, bezwonny proszek, łatwo rozpuszczalny w etanolu i w odróżnieniu od wolnej zasady łatwo rozpuszczalny w wodzie. Trwałość roztworów wodnych laktobionianu erytromycyny nie jest zbyt duża i wyraźnie zależny od odczynu i temperatury. Zdecydowanie trwalsze są roztwory etanolowe, dlatego też płyny do przemywań sporządzane są na bazie etanolu. Maści dermatologiczne i do oczu z erytromycyną są bezwodnymi zawiesinami. Przykłady recept 35) 76 Rp. Erythromycini Paraffini Vaselini albi M.f. unq. ophthalm. ad 0,05 2,0 10,0 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW W warunkach aseptycznych zmikronizować 0,05 g laktobionianu erytromycyny przez dokładne roztarcie antybiotyku z 2 g jałowej parafiny ciekłej, a następnie dokładnie wymieszać z 8 g jałowej wazeliny białej dodawanej porcjami. Gotową maść przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem: „Przechowywać w chłodnym miejscu”. 36) Rp. Anesthesini 1,0 Erythromycini 2,0 Ethanoli 50° ad 100,0 M.f. sol. S. Płyn przeciwtrądzikowy do stosowania zewnętrznego. Aby otrzymać etanol 50° wychodząc z etanolu 96° należy dokonać odpowiednich obliczeń w oparciu o dane tabelaryczne zamieszczone w FP VIII. Dane: mr = 100 g - (1 g + 2 g) = 97 g C’° (%obj.) = 50° => C’% (%wag.) = 42,43% => d’ = 0,93014 g/ml C“° (%obj.) = 96° => C“% (%wag.) = 93,84% => d“ = 0,80742 g/ml Obliczenia: ms = (C’% · mr)/100% = (42,43% · 97 g)/100% = 41,16 g mr = (ms · 100%)/C”% = (41,16 g · 100%)/93,84% = 43,86 g Vr = mr/d” = 43,86 g/0,80742 g/ml = 54,32 ml W warunkach aseptycznych do wytarowanej jałowej zlewki należy odważyć 43,86 g (lub odmierzyć 54,32 ml) etanolu 96° i uzupełnić jałową wodą do 97 g. W uzyskanym 50° etanolu rozpuścić 1 g anestezyny i 2 g erytromycyny. Gotowy płyn przelać do jałowej, oranżowej butelki zamykanej jałową zakrętką i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”. 10.1.6. Nystatyna (Nystatin Fungicidin, Mycostatm) Nystatyna należy do antybiotyków tetraenowych. Nie jest związkiem jednorodnym, lecz kompleksem złożonym z trzech biologicznie czynnych antybiotyków nazwanych nystatyną A1 (główny składnik kompleksu) A2 i A3. 77 RECEPTURA ASEPTYCZNA Nystatyna Jest wytwarzana przez szczep Streptomyces noursei. Jest to substancja barwy żółtej, dobrze rozpuszczalna w dwumetyloformamidzie, słabo w metanolu i etanolu, nierozpuszczalna jest w wodzie i w większości rozpuszczalników organicznych. W stanie stałym, chroniona przed światłem i wilgocią oraz przechowywana w temperaturze +4 °C, nie ulega inaktywacji przez kilka miesięcy. Wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą, nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej. Mechanizm działania nystatyny polega na uszkadzaniu błony komórkowej grzybów, roślin i zwierząt, zawierających cholesterol lub ergosterol. Wiąże występujący w komórce sterol, w wyniku czego następuje utrata właściwości selektywnego transportu przez błonę i utrata składników cytoplazmatycznych. W grzybicach jednoogniskowych lub wieloogniskowych błon śluzowych oraz skóry zalecane jest stosowanie nystatyny w formie drażetek, tabletek doustnych, tabletek dopochwowych, globulek, zasypek, past, zawiesin. W grzybicach układowych nie może być stosowana, gdyż źle jest resorbowana po podaniu per os. W recepturze używana jest substancja pro receptura będąca mieszaniną siarczanu nystatyny z laktozą o zawartości 2 000 000 j. antybiotyku w 1 g rozcierki. Sporządzane są z niej przede wszystkim zawiesiny, maści o charakterze zawiesin, gałki dopochwowe i zasypki. Zasypki to proszki przeznaczone do użytku zewnętrznego (Pulveres ad usum externum). Jeśli zawierają w swoim składzie antybiotyk należy sporządzać je w warunkach aseptycznych. Jako środek wypełniający stosuje się przede wszystkim talk i cukier mlekowy. Farmakopea nie określa wielkości cząstek w zasypkach. Zalecane jest jednak przesianie składników przez sito 0,16 mm. W ten sposób sporządzona zasypka nie drażni skóry i dostępność biologiczna leku jest większa. Według FP IX dawki zwykle stosowane nystatyny wynoszą: 1. dopochwowo - 100 000 j.m. 2. zewnętrznie w maściach - 100 000 j.m/1 g 78 Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW Przykłady recept 37) Rp. Nystatini Anaesthesini Głyceroli Aquae dest. M.f. susp. D. S. Do pędzlowania jamy ustnej. ad 500 000 j. 1,0 2,0 100,0 Aminobenzoesan etylu (anestezyna) i nystatyna są substancjami trudno rozpuszczalnymi w wodzie i glicerolu. W warunkach aseptycznych należy dokładnie rozetrzeć w jałowym moździerzu 0,25 g nystatyny i 1 g anestezyny z 2 g glicerolu, dodać, stale ucierając, jałowej wody do 10 g. Przelać gotową zawiesinę do jałowej oranżowej buteleczki. Wydać z napisem „Przed użyciem silnie wstrząsnąć”. 38) Rp. Nystatini 3% Sol. Acidi borici Eucerini Vaselini albi M.f. ung. D. S. Maść na skórę. 4 000 000 j. 6,0 aa ad 20,0 W warunkach aseptycznych należy dokładnie rozetrzeć w jałowym moździerzu 2 g nystatyny (rozcierki z laktozą) z 7 g jałowej wazeliny białej (najpierw z niewielką ilością wazeliny, a następnie z jej resztą dodawaną porcjami) i 7 g euceryny. Do uzyskanej masy należy stopniowo wemulgować 6 g 3%-owego roztworu kwasu borowego. Gotową maść przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”. 39) Rp. Nystatini Cacao olei M.f. globuli vaginales D.t.d. No VI D.S. 1 globulkę na noc. 200 000 j. q.s. FP VIII zaleca dwie metody sporządzania gałek dopochwowych: 1. przez wytłaczanie w prasie, 2. przez wylewanie stopionej masy do odpowiednich form. W aptekach najczęściej wykonuje się je metodą drugą – przez wylewanie. Metoda ta wymaga obliczenia potrzebnej masy podłoża. W tym celu korzysta się ze wzoru: 79 RECEPTURA ASEPTYCZNA M = F – ∑ (f · s) Z reguły masę podłoża oblicza się dla o jeden większej ilości gałek (w rozpatrywanym przypadku dla 7 gałek). Dodatkowa gałka stanowi nadmiar usuwany z powierzchni formy po zastygnięciu masy. M – masa masła kakaowego w gramach, potrzebna do sporządzenia 7 gałek dopochwowych, F – masa masła kakaowego w gramach, mieszcząca się w formie o pojemności 3 g, dla sporządzanych 7 gałek dopochwowych, f – współczynnik wyparcia (dla nystatyny f = 0,77), s – masa nystatyny (w postaci rozcierki z laktozą) w gramach dla sporządzanych 7 gałek dopochwowych; 1 400 000 j.m. = 0,7 g Obliczenia: M=F–f·s M = 7· 3 g – 0,77 · 0,7 g = 21 g – 0,54 g = 20,46 g W warunkach aseptycznych, do stopionego w temperaturze 30 - 34 ºC jałowego masła kakaowego1) (20,46 g) dodać stopniowo, przy ciągłym mieszaniu jałową szklaną bagietką, 0,7 g miałko sproszkowanej nystatyny. Schłodzoną, ale jeszcze płynną masę wlać po szklanej bagietce do otworów jałowej formy z tworzywa sztucznego, stanowiącej jednocześnie ich opakowanie. Po zastygnięciu usunąć jałowym nożem nadmiar masy, pociąć jałowymi nożyczkami formę z tworzywa na 6 części, owinąć każdą szczelnie jałową folią aluminiową i wydać w pudełku z napisem „Przechowywać w suchym i chłodnym miejscu”. Jednak w wielu aptekach nadal wytwarzane są gałki dopochwowe (a także czopki doodbytnicze) przez ręczne formowanie. W warunkach aseptycznych należy dokładnie wymieszać w jałowym moździerzu 0,6 g nystatyny z 12 g oleju kakaowego, utrzeć do uzyskania jednolitej masy, uformować 6 globulek, zawinąć każdą w jałową folię aluminiową i wydać w pudełku z napisem „Przechowywać w suchym chłodnym miejscu”. Powyższe gałki można także wykonać przez wylewanie przy użyciu Unguatora. Proces sterylizacji oleju kakaowego jest kłopotliwy i czasochłonny. Jeśli olej kakaowy ma być wykorzystany do sporządzenia tylko kilku, czy nawet kilkunastu jałowych czopków doodbytniczych lub globulek dopochwowych, to jego wyjaławianie w aptece jest nieopłacalne, ponieważ istnieje możliwość zakupu w hurtowniach farmaceutycznych niedużych opakowań z jałowym olejem kakaowym. 1) Sterylizacja oleju kakaowego: - umieścić olej kakaowy w szklanym krystalizatorze, wstawić do sterylizatora powietrznego i wyjaławiać w 160 ºC przez 1 godzinę, - po sterylizacji schłodzić do temperatury ok. 38 ºC i zaszczepić wiórkami wcześniej wyjałowionego oleju kakaowego (aby przyspieszyć proces przechodzenia w trwałą odmianę polimorficzną β), - krystalizator przykryć szkiełkiem zegarkowym i pozostawić do całkowitego skrzepnięcia oleju kakaowego, - po zestaleniu zetrzeć olej kakaowy na drobnej, wcześniej wyjałowionej tarce. 80 11. PIŚMIENNICTWO 1. Kowszyk-Gindifer Z., Sobiczewski W.: Antybiotyki. Współczesny stan wiedzy, Przedsiębiorstwo Wydawnictw i Wystaw Przemysłu Chemicznego i Lekkiego „Chemil”, Warszawa 1990. 2. Kostowski W., Kubikowski P.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii i farmakologii klinicznej, PZWL, Warszawa 1991. 3. Korzybski T., Kowszyk - Gindifer Z., Kuryłowicz W.: Antybiotyki. Pochodzenie, rodzaje i właściwości, PZWL, Warszawa 1977. 4. Podlewski J.K., Chwalibogowska - Podlewska A.: Leki współczesnej terapii, PZWL, Warszawa 1987. 5. Olszewski Z.: Technika przyrządzania leków, PZWL, Warszawa 1989. 6. Janicki S., Fiegig A.: Farmacja stosowana. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996. 7. Krówczyński L., Jachowicz R.: Ćwiczenie z receptury. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 1998. 8. Krówczyński L., Kostołowska M.: Receptura antybiotyków. Formułowanie postaci leku z antybiotykami, PZWL, Warszawa 1978. 9. Farmakopee Polskie IV – VIII. 10. Krasowska H., Krówczyński L.: Podłoża maściowe w FP V, Farmacja Polska, 1994, 50(20). 11. Danek A.: Farmakokinetyczne metody badania leków; Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne POLFA, Warszawa 1979. 12. Parnowska W.: Współczesne wymagania jakości mikrobiologicznej leków w świetle zasad GMP, Farmacja Polska, 1993, 49(18). 13. Konferencja Naukowa „Postacie leku o przedłużonym działaniu” (Warszawa, 4 grudnia 998); Dobrucki R., Kaźmierczak M., Łochowicz A., Mrozowska S.: Wpływ substancji zwiększających lepkość na aktywność wybranych antybiotyków w kroplach do oczu. Farmacja Polska, 1999, 55(4). 14. Dzierżanowska D.: Antybiotykoterapia praktyczna, a-medica press. Bielsko Biała 1993. 15. Świat Wiedzy, Ciało człowieka, Lister i antyseptyka, str. 465 - 468. 16. Danysz A., Jeljaszewicz J.: Podstawy antybiotykoterapii, Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne POLFA, Warszawa 1976. 17. Szmal Z. S., Lipiec T.: Chemia analityczna z elementami analizy instrumentalnej, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1997. 18. Jachowicz R.: Receptura apteczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005. 81 RECEPTURA ASEPTYCZNA 19. Janicki S., Fiebieg A., Sznitowska M.: Farmacja Stosowana. Podręcznik dla studentów farmacji, Wydawnictwo Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2003. 20. Krówczyński L., Jachowicz R.: Ćwiczenia z receptury. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 1998. 21. Krówczyński L., Janicki K.: Receptura dla studentów medycyny, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1993. 22. Modrzejewski F.: Farmacja Stosowana, PZWL, Warszawa 1971. 23. Krasowska H.: „Skóra jako droga podania leku”. Farmacja Polska, tom 43. 1987, str. 561-571. 24. Praca zbiorowa: Zarys biofarmacji. Biblioteka Farmaceuty tom 5, PZWL, Warszawa 1984. 25. Kodym A., Paczkowska B., Szczepański J.: „Technologia kropli do oczu z indometacyną (IN) z oceną tolerancji i skuteczności leczniczej”, Farmacja Polska tom 46 (1990), str. 397-403. 26. Bodek K. H.: „Sporządzanie leków w warunkach aseptycznych”, Farmacja Polska tom 63 (2007), str. 375-387. 27. Ochocki Z., Stańczak A.: „Antybiotyki β-laktamowe. Część I”, Farmacja Polska tom 61, (2005) str. 10-21. 28. Kodym A., Bujak T.: „Trwałość dermatologicznych maści z siarczanem neomycyny”, Postępy Dermatologii i Alergologii XVIII: 2001/4, str. 268-272. 29. Czarnecki W., Wiktorowicz M.: „Wpływ właściwości reologicznych maści na uwalnianie chloramfenikolu”, Farmacja Polska tom 50, 1994, str. 409-416. 30. Sznitowska M., Janicki S., Ruczyńska E.: „Wpływ właściwości fizyko-chemicznych substancji leczniczych na ich wchłanianie przez skórę”, Farmacja Polska tom 51, 1995, str. 185-190. 31. Woyczikowski B., Janicki S.: „O możliwości doskonalenia pracy recepturowej”, Farmacja Polska tom 57, 2001, str. 361-364. 32. Winnicka K., Telejko E.: „Najczęściej wykonywane leki recepturowe”, Farmacja Polska tom 58, 2002, str. 879-883. 33. Mrozowski T., Goś R.: Leki okulistyczne, PZWL, Warszawa 2000. 34. Przewodnik po recepturze aptecznej, Praca zbiorowa pod red. K. H. Bodek, Wyd. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź 2012. 82