Wpływ substancji powierzchniowo czynnych na dostępność
Transkrypt
Wpływ substancji powierzchniowo czynnych na dostępność
7PYWSUBSTANCJIPOWIERZCHNIOWOCZYNNYCH NADOSTÃPNOu¿FARMACEUTYCZNKSEROELIZPREDNIZOLONEM 4HEINFLUENCEOFTENSIDESONPREDNISOLONEPHARMACEUTICALAVAILABILITY FROMXEROGELS DRNFARM-ARIA3ZCZEuNIAK 0ROFDRHAB*ANUSZ0LUTA +ATEDRAI:AKAD4ECHNOLOGII0OSTACILEKU!KADEMIA-EDYCZNA7ROCAW +IEROWNIK0ROFDRHAB*ANUSZ0LUTA Streszczenie W badaniach wpływu substancji powierzchniowo czynnych o zróżnicowanej wartości HLB na dostępność farmaceutyczną prednizolonu z kserożeli otrzymywanych z żeli zawierających 4% metylocelulozy, 10% glikolu propylenowego-1,2 i 10% dimetyloacetamidu stwierdzono zróżnicowanie czasów półuwalniania w zależności od zastosowanego związku powierzchniowo czynnego oraz jego stężenia. Zastosowanie 3% polisorbatu 81 o HLB 10 oraz polisorbatu 21 o HLB 13,3 wpływa na skrócenie czasu półuwalniania, natomiast przy 1 i 2% stwierdzono ich wydłużenie. Polisorbat 20 o HLB 16,7 wpływa na przedłużenie procesu uwalniania w każdym badanym przypadku. Summary In studies on the influence of tensides with differentiated value of HLB on pharmaceutical accessibility of prednisolone from xerogels obtained from gels with 4% methylcellulose, 10% propylene glycol-1,2 and 10%dimethylacetamide affirmed that the half-release times were shortened depending on used tenside and its concentration. Using 3% polysorbate 81 with HLB 10 as well as polysorbate 21 with HLB 13,3 influences an half-release times shortening, however at 1 and 2% affirmed half-release times extension. Polysorbate 20 with HLB 16,7 influences at release process extending on every researched case. Słowa kluczowe prednizolon, kserożel, dostępność farmaceutyczna, substancje powierzchniowo czynne Key words prednisolone, xerogels, pharmaceutical availability, polysorbates ' Ö Żele hydrofilowe znajdują szerokie zastosowanie jako nośniki wielu substancji leczniczych ze względu na właściwości tj. usieciowana struktura i podobieństwo do żywych tkanek ustroju [1-2]. Biokompatybilność żeli wynika z dużej zawartości w nich wody i elastyczności co prowadzi do korzystniejszego oddziaływania na skórę i ogranicza występowanie podrażnień [3 ]. Możliwość modyfikowania budowy i właściwości żeli jest wykorzystywana do produkcji leków podawanych nie tylko na skórę ale także do oczu [4], doustnie [5], doodbytniczo [6], dopochwowo [7] oraz w systemach uwalniających lek w żołądku czy jelitach [8] oraz podskórnie [9]. Hydrożele wpływają korzystnie na proces uwalniania wielu substancji leczniczych [10-12]. Ich zaletą jest możliwość sterowania dostępnością farmaceutyczną substancji COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO )33. leczniczych przez zastosowanie związków powierzchniowo czynnych [13-14 ]. Celem pracy były badania wpływu wybranych substancji powierzchniowo czynnych o różnych wartościach HLB na dostępność farmaceutyczną prednizolonu z kserożelu otrzymanego z hydrożelu z metylocelulozy. ¤- Rl-tluR |J¬ 2.1.MATERIAŁ Metyloceluloza ( Sigma-Aldrich Gmbh Niemcy), polisorbat 20, 21, 81( Sigma-Aldrich Gmbh Niemcy), N,N-dimethylacetamide ( Sigma-Aldrich Gmbh Niemcy), glikol propylenowy-1,2( Sigma-Aldrich Gmbh Niemcy), prednizolon ( Polfa Pabianice, Polska), woda oczyszczona przygotowana zgodnie z wymogami FP VI. &ARMACEUTYCZNY 0RZEGLD.AUKOWY ¤°°U ¬ u 7 | q pR|¸Rq¥ <= <= <= <= ° °G^ ` ° ° "¤° °G^ ` ° ° ¤"¤° °G^ ` ° ¡"¤° °G^ ` "¤ °G^ ¤"¤ "¤° <= "¤ <= "U <= ¥<= "^° ^G^ UGz °Gzz¡° `G^ G °Gzz¤U ° ¤ ¡G^ ¡Gz °Gzz^` ° ° ¡ ¤G^ ¤°G °Gzz^ ` ° ° `G^ ^Gz °Gzz °G^ ` ° ° ¤ ¡G^ Gz °Gzzz ¡"¤ °G^ ` ° ° ¡ ¤G^ UGz °GzzU` "U °G^ ` ° ° `G^ G^ °Gzz`` ¤"U °G^ ` ° ° ¤ ¡G^ ¡G¡ °GzzU ¡"U °G^ ` ° ° ¡ ¤G^ G °Gzz kRJyl®|q|yGkuR ¬q|ARq¥q|®-Gkaqlp|q|¬qRy|ª¬G¤GkJluR ¬q|-AR -ulJG "¤°k"ªRRy¤°G"¤k"ªRRy¤G"Uk"ªRRyUG"^°kA®-}t¥ª-qyl-yl-Gkª}tA®¬yylpp|Rq-Aol "-7 pt-Jlq|²Al|ª¬lo-p|²Al|ª¬7-J-y¬Ai¸RqllA®-¬}t¥ª-qyl-yl-RJyl®|q|y¥®pR|¸Rql 2.2. PRZYGOTOWYWANIE KSEROŻELI Żele z metyloceulozy o stężeniu 4% zawierające prednizolon przyrządzono ex tempore przez zmieszanie stałych i płynnych składników w zamkniętym pojemniku [15]. Skład ilościowy badanych żeli przedstawiono w tabeli 1. Metylocelulozę zmieszano z substancją leczniczą. W osobnym pojemniku zmieszano glikol propylenowy-1,2, dimetyloacetamid, zmienne ilości polisorbatu 20, 21 lub 81 i wodę destylowaną. Żele przygotowywano przez rozsypanie mieszaniny proszków na powierzchnię płynu, a następnie mieszanie przez 2 min w zamkniętym pojemniku do uzyskania jednorodnej konsystencji. W celu otrzymania kserożelu nanoszono żel na płytkę szklaną pokrytą roztworem 1% wosku w chloroformie i pozostawiano do odparowania rozpuszczalnika 2.3 BADANIE DYFUZJI RÓWNOWAGOWEJ PREDNIZOLONU Proces dyfuzji równowagowej przeprowadzono w komorze dyfuzyjnej. W tym celu do komory donorowej i akceptorowej przedzielonych błoną półprzepuszczalną wprowadzano odpowiedni roztwór badany i wodę destylowaną. Całość następnie wytrząsano. Próby do badań pobierano równocześnie z obu komór w ciągu 5 godz. w odstępach jednogodzinnych oraz po 24 h i 48 h po których stwierdzono stan równowagi. ¡'¬ylpllJ¬p¥oProces uwalniania z badanych kserożeli zawierających prednizolon analizowano zgodnie z procesem kinetycznym pierwszego rzędu. Log pozostałości substancji leczniczej dla wybranego preparatu przedstawiono jako funkcję czasu t (ryc.1). Na podstawie uzyskanych wyników pomiarów wyznaczono stałe szybkości uwalniania oraz czasy półuwalniania, które w zależności od składu zestawiono w tab 1. Szybkość uwalniania prednizolonu z badanych kserożeli porównywano z preparatem odniesienia nie zawierającym dodatku polisorbatów. Jak wynika z tabeli czas półuwalniania dla kserożelu odniesienia wynosi 8,9 h. W porównaniu z tym preparatem w obecności 1 i 2 % dodatku polisorbatu 81 stwierdzono przedłużenie czasu póluwalniania odpowiednio od 11,5 h do 13,3 h, natomiast przy 3% skrócenie do 6,7 h. Dodatek 1% do 3% polisorbatu 20 wpływa w każdym badanym przypadku na przedłużenie czasów półuwalniania, które wynoszą odpowiednio od 11,6 h do 20,6. h. 2.4. BADANIE DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ PREDNIZOLONU Z KSEROŻELU Proces uwalniania prednizolonu z podłoży kserożelowych przeprowadzono metodą opartą na dyfuzji substancji leczniczej przez błonę półprzepuszczalną [15]. 2.5. ILOŚCIOWE OZNACZANIE PREDNIZOLONU Prednizolon oznaczano metodą spektrofotometryczną wg Farmakopei Polskiej VI przy długości fali 248 nm i użyciu spektrofotometru CECIL INSTRUMENTS CE 5501. &ARMACEUTYCZNY 0RZEGLD.AUKOWY ¬A't¬ª¡|ql|7- ¥¤°G¤lUy-plyR ¬pÖ¥ª-qyl-k yl-RJyl®|q|y¥®pR|¸Rql COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO )33. ¤°°U <= "¤° <= "¤ <= "U <= °G^ +-ª- |²ÉRJyl®|q|y¥<= |u|J|y||ª- |u|-pAR ||ª- `zG^ `zG° °Gzzz^ °G^ `G¡ ¤^GU °Gzz¤° °G^ ¡ ^G^ ¤`G° °Gzz^¡ °G^ `G`U ¡^G` °Gzz¤ °G^ ¡ G¡U ¡¡G¤ °Gzz¤U °G^ ^G ¤`G°z °Gzz^¡ °G^ ¡ `G¡ ¡`G^ °Gzz¤ kRJyl®|q|yG"¤°k"ªRRy¤°G"¤k"ªRRy¤G"Uk"ªRRyUGkª}tA®¬yylpp|Rq-Aol "-7-J-ylR -y¥}ªy|ª-al Ö¸RÍRJyl®|q|y¥ª|7RAy|²Al|ql|7- }ªªp|u|®RJ¬\¥®¬oyRo Przy zastosowaniu polisorbatu 21 stwierdzono że 1 i 2 % stężenie związku powierzchniowo czynnego wpływa na przyśpieszenie procesu uwalniania o czym świadczą czasy półuwalniania, które wynoszą odpowiednio od 5,9 h do 7,9 h, natomiast 3% dodatek nie wpływa istotnie na ten proces. Badanie stanu równowagi dyfuzyjnej przeprowadzono według metody opisanej w punkcie 2.3 dla roztworu wolnego prednizolonu oraz w obecności polisorbatów. Na podstawie wyników pomiarów przedstawionych w tabeli 2 stwierdzono ustalenie się stanu równowagi stężeń pomiędzy komorą donorową i akceptorową. Stężenie wolnego prednizolonu w badanym zakresie czasu wynosi w tych komorach odpowiednio 49,56 % i 49,10%. Stężenie równowagowe w obecności 1% polisorbatu 20 ustaliło się na poziomie 74,12% w komorze donorowej i 25,68 % w akceptorowej. Podobne zależności stwierdzono w pozostałych badanych przypadkach. Z wynikami pomiarów stanu równowagi stężeń koreluje proces uwalniania z kserożeli. Im niższe stężenie wolnego prednizolonu w komorze akceptorowej tym obserwuje dłuższy czas póluwalniania. Dodatek substancji powierzchniowo czynnych do żeli z których otrzymywano następnie kserożele wpływa istotnie na uwalnianie substancji leczniczej. Zmiany czasów połowicznego uwalniania prednizolonu z kserożeli w zależności od rodzaju i stężenia substancji powierzchniowo czynnych sugeruje istnienie zjawisk micelarnych. Część prednizolonu związana jest w micelach, które stanowią rezerwuar substancji leczniczej i pozostają w równowadze z wolną substancją. Ubytek stężenia substancji leczniczej w wyniku uwalniania z kserożelu jest wyrównywany przez dyfuzję z miceli do żelu. Zróżnicowanie czasów półuwalniania w zależności od składu kserożelu daje możliwość doboru optymalnego stężenia wolnej substancji leczniczej będącej w kontakcie ze skórą, co pozwala na zmniejszenie jej niekorzystnego oddziaływania. l²ulRyylA ª| [1] Peppas N.A, Bures P,Leobandung W, Ichikawa H.: Hydrogels in pharmaceutical formulations. Eur J Pharm Biopharm 2000,50,27-46 [2] Byrne M.E, Park K, Peppas N.A.: Molecular imprinting within hydrogels. Adv Drug Deliv Rev 2002,54,149-161 COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO )33. [3] Bowszyc J., Bowszyc-Dmochowska M.: Clinical study prednisolone-gel 0,5%. Post. Dermatol. 1991,8:121-128 [4] Sikora A., Leszczyńska-Bakal H.: Hydrożele-nowoczesne postaci leków oftalmicznych Farm. Pol.2002,58,214-218 [5] Di Colo G, Baggiani A., Mellico G., Cepgi M., Serafini M.F.: A new hydrogels for the extended and complete prednisolone release in the G I tract. I J Pharm 2006, 310,154-161 [6] Miyazaki S., Suisha F., Kawasami N., Shirakawa M., Yamatoya K., Attwood D. Thermally reversible xyloglucan gels as vehicles for rectal drug delivery J. Contr. Rel. 1998, 56,75-83 [7] Mandal Tarun K. Swelling- controlled release system for the vaginal delivery of miclonazole Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 50, 337-343 [8] Nakumura K., Murray R.J., Joseph J. I., Peppas N.A., Morishita M., Lowman A.: Oral insulin delivey using P(MAA-g-EG) hydrogels: effects of network morphology on insulin delivery characteristics. J.Contr.Rel. 2004, 95,589-599 [9] Fan H., Dash A. K. : Effect of cross – linking on the in vitro release kinetics of doxorubicin from gelatin implants. I. J. pharm. 2001,213, 103-116 [10] Samczewska G, Zgoda M.M, Bodek K.H.:A comparative study of pharmaceutical availability of morphine hydrochloride and morphine sulphate from hydrogels used for external use in palliative care. Farm Pol 2005, 61, 481-487 [11] Sen M, Yakar A.: Controlled release of antifungal drug terbinafine hydrochloride from poly(N-vinyl 2 –pyrrolidone/ itaconic acid) hydrogels. Int J Pharm 2001,28, 33-41 [12] Kołodziejczyk M.K.: The subject of investigations was the evaluation of the pharmaceutical availability of naproxen choline salt from a pharmaceutical agent of hydrogel type in in vitro conditions. Farm Pol 2004, 60, 442-450 [13] Kubis A.A, Musiał W, Szcześniak M.: Influence of some polysorbates on hydrocortisone release from hydrophilic gels considered as two compartment models. Pharmazie 2002, 57,479-481 [14] Szcześniak M., Kubis A.A.: Influence of tensides on the release of medical agents from hydrophilic gels. Pharmazie 2004, 59,198-199 [15] Kubis A.A, Szcześniak M.: The influence of hydrophilizing agents on gel formation rate of cellulose derivatives. Part 1. Influence of 1,2-propylene glycol on homogeneity of methyl cellulose gel. Pharmazie 1992, 47,362-364 &ARMACEUTYCZNY 0RZEGLD.AUKOWY