Numer 01/2013 do pobrania
Transkrypt
Numer 01/2013 do pobrania
Wiadomości Lekarskie Pamięci dra Władysława Biegańskiego Czasopismo Polskiego Towarzystwa Lekarskiego Redaktor naczelny Prof. dr hab. med. Władysław Pierzchała (SUM Katowice) Zastępca redaktora naczelnego Pediatria Prof. dr hab. med. Ewa Małecka-Tendera (SUM Katowice) Dr hab. med. Tomasz Szczepański Prof. zw. dr hab. n. med. Aleksander Sieroń (SUM Katowice) Sekretarz redakcji Prof. dr hab. med. Jan Kotarski (SUM Katowice) Joanna Grocholska Redaktor statystyczny Ewa Guterman Rada naukowa Redaktorzy tematyczni: Chirurgia Prof. dr hab. med. Krzysztof Bielecki (CMKP Warszawa) Prof. dr hab. med. Stanislav Czudek (Onkologickié Centrum J.G. Mendla Czechy) Prof. dr hab. med. Marek Rudnicki (University of Illinois USA) Choroby wewnętrzne Prof. dr hab. med. Marek Hartleb, gastroenterologia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Jacek Dubiel, kardiologia (CM UJ Kraków) Prof. dr hab. med. Zbigniew Gąsior, kardiologia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Jerzy Korewicki, kardiologia (Instytut Kardiologii Warszawa) Dr hab. med. Antoni Wystrychowski, nefrologia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan, pneumonologia i alergologia (UM Warszawa) Prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa, pneumonologia i alergologia (WIM Warszawa) Choroby zakaźne Prof. dr hab. med. Andrzej Gładysz (UM Wrocław) Epidemiologia Prof. dr hab. med. Jan Zejda (SUM Katowice) Neurologia i neurochirurgia Prof. dr hab. med. Krystyna Pierzchała, neurologia (SUM Katowice) Prof. dr hab. med. Henryk Majchrzak, neurochirurgia (SUM Katowice) Położnictwo i ginekologia (UM Lublin) Prof. dr hab. med. Andrzej Witek (SUM Katowice) Stomatologia Prof. dr hab. Maria Kleinrok (UM Lublin) Polskie Towarzystwo Lekarskie Prof. dr hab. med. Jerzy Woy-Wojciechowski (Prezes PTL) Prof. emerytowany dr hab. med. Tadeusz Petelenz (O. Katowicki PTL) Kontakt z redakcją i wydawnictwem Joanna Grocholska e-mail: [email protected] Wydawca Blue Sparks Publishing Group Sp. z o.o. ul. Obornicka 15/4, 02-948 Warszawa tel. (22) 858-92-53 Zarząd: dr Anna Łuczyńska − prezes Reklama i marketing: Agnieszka Rosa tel. 662-116-020 e-mail: [email protected] Zamówienia na prenumeratę: e-mail: [email protected] lub tel. (22) 858-92-53 Projekt okładki: Dorota Cybulska Opracowanie graficzne: Tomasz Białkowski Nakład: do 6000 egz. © Copyright by Blue-Sparks Publishing Group Wydanie czasopisma Wiadomości Lekarskie w formie papierowej jest wersją pierwotną (referencyjną). Redakcja wdraża procedurę zabezpieczającą oryginalność publikacji naukowych oraz przestrzega zasad recenzowania prac zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego. Czasopismo indeksowane w: Medline, EBSCO, MNiSW (6 pkt), Index Copernikus, PBL. Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group SPIS TREŚCI CONTENTS PracE poglądowe Review articles Dawid Szumilas, Robert Krysiak, Bogusław Okopień Dawid Szumilas, Robert Krysiak, Bogusław Okopień Rola receptora TLR4 w rozwoju zapalenia i karcinogenezy we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz w farmakoterapii tego schorzenia 3 Tomasz Nowak, Paweł Niemiec, Iwona Żak Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki z chorobami o podłożu miażdżycowym Robert Krysiak, Gabriela Handzlik-Orlik, Agnieszka Kędzia, Grzegorz Machnik, Bogusław Okopień Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy Grzegorz Paruszkiewicz Moczenie nocne u dzieci – jak diagnozować, jak leczyć? 10 18 30 35 45 53 58 Ultrasonography in the diagnostics of reasons for the urinary incontinence at the postmenopausal woman. Part II – three-dimensional ultrasonography Grzegorz Paruszkiewicz Nocturnal enuresis in children – how to diagnose, how to treat? 30 35 Cow’s milk free formulas for infant and young children – characteristics, clinical indications for use 45 Clinimetrical scales in spinal cord lesion 53 Plants supporting the fight against the symptoms of menopause 58 Adam Sokołowski, Mariusz Sroka 62 KONFERENCJE Iwona Patyk 18 Agnieszka Gryszczyńska, Bogna Gryszczyńska, Bogna Opala, Zdzisław Łowicki Adam Sokołowski, Mariusz Sroka Determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów dedykowanych podmiotom leczniczym Hypoparathyroidism: the present state of art Piotr Józefowski, Jadwiga Kuciel-Lewandowska, Małgorzata Paprocka-Borowicz Agnieszka Gryszczyńska, Bogna Gryszczyńska, Bogna Opala, Zdzisław Łowicki Rośliny wspomagające zwalczanie objawów menopauzy Robert Krysiak, Gabriela Handzlik-Orlik, Agnieszka Kędzia, Grzegorz Machnik, Bogusław Okopień 10 Halina Weker, Grażyna Rowicka Piotr Józefowski, Jadwiga Kuciel-Lewandowska, Małgorzata Paprocka-Borowicz Skale klinimetryczne stosowane w uszkodzeniu rdzenia kręgowego The p22phox protein and the CYBA gene. Their function and associations with atherosclerosis-related diseases Norbert Stachowicz, Dorota Morawska, Sylwia Stachowicz, Jan Kotarski Halina Weker, Grażyna Rowicka Preparaty mlekozastępcze dla niemowląt i małych dzieci – charakterystyka, wskazania kliniczne do stosowania 3 Tomasz Nowak, Paweł Niemiec, Iwona Żak Norbert Stachowicz, Dorota Morawska, Sylwia Stachowicz, Jan Kotarski Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie. Część II – ultrasonografia trójwymiarowa The role of TLR4 receptor in development of inflammation and carcinogenesis in ulcerative colitis and pharmacotherapy of this disorder Functionality determinants of the integrated systems dedicated to health care institutions 62 CONFERENCES Siódma Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów 67 Siódma Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów – streszczenia wystąpień REGULAMIN PUBLIKOWANIA PRAC Iwona Patyk Seventh Polish-French Pneumonological Conference 67 70 Seventh Polish-French Pneumonological Conference – abstracts 70 77 INSTRUCTION FOR AUTHORS 77 © Blue Sparks Publishing Group Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 Prace poglądowe Review articles Rola receptora tlr4 w rozwoju zapalenia i karcinogenezy we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz w farmakoterapii tego schorzenia The role of tlr4 receptor in development of inflammation and carcinogenesis in ulcerative colitis and pharmacotherapy of this disorder Dawid Szumilas, Robert Krysiak, Bogusław Okopień Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach STRESZCZENIE Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) należy do nieswoistych chorób zapalnych jelit, charakteryzując się przewlekłym zapaleniem błony śluzowej oraz występowaniem okresów zaostrzeń i remisji. Wśród jego przyczyn upatruje się wielu czynników, wśród których znajduje się receptor TLR4. Należy on do rodziny receptorów toll-podobnych, które są częścią wrodzonego układu odpornościowego. Jego obecność stwierdza się między innymi w enterocytach, gdzie rozpoznaje lipopolisacharyd bakterii gram ujemnych. W wyniku aktywacji TLR4 dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej, w której uczestniczą makrofagi pobudzone chemokiną CCL2, cyklooksygenaza 2 (COX-2), prostaglandyna E2 (PGE2) i czynnik martwicy nowotworów α (TNFα). Z drugiej strony, reakcja zapalna jest hamowana przez czynniki przeciwzapalne, takie jak prostaglandyna 15d-PGJ2 i receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów typu γ (PPARγ). Stan zapalny ma doprowadzić do zwiększenia proliferacji komórek i szybkiej naprawy uszkodzenia. W przebiegu WZJG dochodzi do zwiększonej ekspresji receptora TLR4 i rozwoju niekontrolowanej reakcji zapalnej. Zwiększona ekspresja COX-2, PGE2, TNFα i CCL2 sprzyja zaburzonej regeneracji błony śluzowej i jej uszkodzeniu, a w odległym czasie doprowadzać może do rozwoju raka jelita grubego. Celem pracy jest przedstawienie roli receptora TLR4 we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz wskazanie roli tego receptora w mechanizmie działania obecnie stosowanych leków. SŁOWA KLUCZOWE: wrzodziejące zapalenie jelita grubego, receptor TLR4, czynnik martwicy nowotworu-α, prostaglandyna E₂, cyklooksygenaza 2, receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów typu γ ABSTRACT Ulcerative colitis (UC), a form of inflammatory bowel disease, is characterized by recurrent exacerbation and remission periods. Disturbances in the TLR4 receptor pathway are suggested to be one of the potential mechanisms responsible for its development. TLR4 belongs to the toll-like receptor family, which is a part of the innate immune system. It is expressed in many cells, including enterocytes, and recognizes lipopolysaccharide of Gram-negative bacteria. The activated receptor leads to the development of the inflammatory reaction involving macrophages stimulated by chemokine CCL2, cyclooxygenase 2 (COX-2), prostaglandin E2 (PGE2) and tumor necrosis factor α (TNFα). On the other hand, this reaction is inhibited by anti-inflammatory agents, such as prostaglandin 15d-PGJ2, and peroxisome proliferator activated receptor type γ (PPARγ). Inflammation is aimed at increasing cell proliferation and rapid mucosal healing. The increased expression of TLR4 and the development of the uncontrolled inflammatory response in UC (increased production of COX-2, PGE2, TNFα and CCL2) impairs regeneration of the mucosa, resulting in its damage, and may later lead to the development of colon cancer. The aim of this study is to discuss the role of TLR4 in UC, and to indicate the role of the TLR4 pathway in the mechanism of action of the currently used drugs. KEY WORDS: ulcerative colitis, TLR4 receptor, tumor necrosis factor-α, prostaglandin E₂, cyclooxygenase 2, peroxisome proliferator activated receptor type γ Wiad Lek 2013, 66 (1), 3-9 WSTĘP Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) jest chorobą zaliczaną do grupy nieswoistych chorób zapalnych jelit. Jej etiologia jest nieznana, jednak przypuszcza się istnienie czynników genetycznych i immunologicznych predysponujących do jej rozwoju. WZJG charakteryzuje się obecnością przewlekłego stanu zapalnego zajmującego błonę śluzową jelita grubego z naprzemiennie występującymi okresami zaostrzeń i remisji. Najczęściej zajętymi odcinkami są odbytnica lub odbytnica i esica. Zapalenie może szerzyć się przez ciągłość na całą okrężnicę, 3 Dawid Szumilas i wsp. jednak nie zajmuje jelita cienkiego. Podczas zapalenia błony śluzowej, na skutek zaburzonej odpowiedzi immunologicznej powstają warunki, które usposabiają do rozwoju raka jelita grubego. WZJG jest stanem zwiększającym ryzyko wystąpienia raka jelita grubego, które rośnie wraz z czasem trwania choroby [1]. W leczeniu WZJG stosuje się trzy grupy leków, które wpływają na stan zapalny błony śluzowej, 5-aminosalicylany (5 - ASA; 5-aminosalicylic acid), glukokortykoidy i leki immunomodulujące. Do 5-aminosalicylanów używanych w leczeniu WZJG zalicza się sulfasalazynę oraz mesalazynę. Działają one poprzez zmniejszenie ekspresji cyklooksygenazy 2 (COX-2; cyclooxygenasis 2), a co za tym idzie syntezy prostaglandyny E2 (PGE2; prostaglandin E2). Wśród leków immunomodulujących wykorzystanie znajdują azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat oraz nowa grupa leków biologicznych. Leki biologiczne, będące przeciwciałami skierowanymi przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów-α (TNFα; tumor necrosis factor-α) – infliksimab, adalimumab znajdują zastosowanie w leczeniu ciężkich przypadków, nieodpowiadających na inne leczenie [2]. Ściśle określone miejsce ich działania sprawia, że te leki są skuteczne w przypadkach, w których inne środki farmakologiczne zawodzą, a jedyną opcją terapeutyczną dla pacjentów w ostrym rzucie jest proktokolektomia [3, 4]. Elementem łączącym punkty uchwytu 5-ASA i leków biologicznych jest receptor toll-podobny 4 (TLR4; toll-like receptor 4). Wykazuje on zwiększoną ekspresję w błonie śluzowej jelita grubego pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Aktywacja tego receptora prowadzi do nadmiernej ekspresji genów kodujących COX-2 oraz TNFα, za pośrednictwem których nasila on przebieg procesu zapalnego oraz potęguje jego skutki [5, 6]. Celem tej pracy jest określenie roli receptora TLR4 we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, oraz wskazanie punktów uchwytu w szlaku jego aktywacji, na które oddziałują obecnie stosowane leki. RECEPTOR TLR4 Receptor TLR4 należy do rodziny receptorów toll-podobnych, które z kolei wchodzą w skład grupy receptorów rozpoznających wzorce (PRR; pattern recognition receptor), biorących udział w rozpoznawaniu obcych antygenów. Wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP; pathogen associated molecular patterns) są specyficznymi dla drobnoustrojów cząsteczkami znajdującymi się na ich powierzchni, niezbędnymi do ich przeżycia. W ciągu milionów lat ewolucji ich budowa nie zmieniła się znacząco, dzięki czemu organizmy eukariotyczne wytworzyły specyficzne receptory rozpoznających dane cząsteczki, którymi są wcześniej wspomniane PRR. Receptor TLR4 ulega ekspresji na powierzchni komórek, między innymi na enterocytach i na makrofagach, a cząsteczkami PAMP jakie rozpoznaje są: lipopolisacharyd (LPS; składnik ściany komórkowej bakterii gram ujemnych), mannan (drożdżaki), glikoinozytylofosfolipidy (Trypanosoma), oraz białka otoczki niektórych wirusów (RSV, MMTV) [7, 8]. Poza cząsteczkami występującymi na powierzchni drobnoustrojów, receptor TLR4 rozpoznaje również białka endogenne, między innymi białka szoku cieplnego (Hsp60, Hsp70, Gp96) powstające na skutek działania czynników stresowych i uszkadzających ko- 4 LPS TLR4 NFκB MAPK IL-6, TNFα IRF Ryc. 1. Schemat ilustrujący pobudzenie receptora TLR4 i dalszą kaskadę reakcji. mórkę [9]. Pobudzenie receptora poprzez odpowiednie ligandy pociąga za sobą uruchomienie szlaku wewnątrzkomórkowych przemian prowadzących do aktywacji czynnika jądrowego κB (NFκB; nuclear factor κB) oraz kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK; mitogen-activated protein kinases). Te z kolei odpowiadają za ekspresję genów czynników prozapalnych, odpowiednio interleukiny 6 (IL-6), TNFα oraz czynnika regulującego interferony (IRF; interferon regulatory factor – odpowiedzialny za regulację ekspresji genów dla grupy I interferonów) (ryc. 1) [8]. Uruchomione mechanizmy mają na celu wywołanie stanu zapalnego z naciekiem w odpowiedzi na uszkodzenie tkanek przez drobnoustroje oraz zapewnienie szybkiej naprawy w celu ochrony przed ich inwazją, szczególnie w takim miejscu jak jelito grube [10]. ROLA RECEPTORA TLR4 WE WRZODZIEJĄCYM ZAPALENIU JELITA GRUBEGO Ekspresja receptora TLR4 w błonie śluzowej osób z WZJG jest zwiększona zarówno w obszarach z cechami zapalenia jak i bez [6]. Występuje on na powierzchni makrofagów i enterocytów, ale dopiero jego aktywacja na powierzchni tych drugich komórek prowadzi do rozwoju patologii [11]. Biorąc pod uwagę jego wpływ na wydzielanie cytokin zapalnych, zaczęto się interesować rolą receptora TLR4 w patologii WZJG oraz jego wpływem na przebieg choroby. Kolejne badania ujawniły dodatkowo wzrost ekspresji tego receptora w komórkach raka jelita grubego u pacjentów z WZJG, w porównaniu do niezmienionej śluzówki pobranej również od pacjentów z WZJG [12]. Pojawiło się pytanie, czy istnieje związek pomiędzy pobudzeniem nadmiernie syntetyzowanego receptora TLR4 a rakiem? Aby zbadać ten potencjalny związek posłużono się myszami zmodyfikowanymi genetycznie, u których nie dochodzi do ekspresji TLR4 (TLR4-/-). Dobrym zwierzęcym odzwierciedleniem zmian jakie zachodzą w WZJG, jest indukcja zapalenia jelita grubego poprzez podawanie razem z wodą do picia roztworu soli sodowej siarczanu dekstranu (DSS) [13]. Natomiast, aby odtworzyć proces karcinogenezy, jaki zachodzi w WZJG na podłożu przewlekłego zapalenia, podawanie DSS jest poprzedzone dootrzewnym wstrzykiwaniem azoksymetanu (AOM), związku o silnym działaniu genotoksycznym. W konsekwencji w badaniu biopsyjnym obserwuje się wówczas powstanie licznych zmian polipowatych i nowotworowych w jelicie grubym na tle współistniejącego stanu zapalnego [14]. Pierwszy model, w którym występuje jedynie obraz zapalenia jest nazywany Receptor TLR4 i wrzodziejące zapalenie jelita grubego modelem DSS, natomiast drugi – modelem AOM-DSS. U myszy TLR4-/- po leczeniu AOM-DSS zaobserwowano znaczny spadek występowania zmian dysplastycznych w porównaniu z myszami typu dzikiego (u których dochodziło do ekspresji receptora TLR4) [12]. Różnica w obrazie morfologicznym wskazuje na istnienie jakiegoś czynnika lub czynników pośrednich, aktywowanych za pośrednictwem TLR4, które stwarzają warunki niezbędne do zajścia nowotworzenia. Takim czynnikiem, którego produkcja byłaby zależna od pobudzenia TLR4, jest prostaglandyna E2 [15]. Jej zwiększone wytwarzanie występuje u pacjentów z WZJG oraz ma udowodniony związek z nowotworzeniem [16, 17]. Powstaje ona w szlaku przemian kwasu arachidonowego zdeponowanego w błonie komórkowej, zaś kluczowym enzymem dla jej powstania jest cyklooksygenaza. COX posiada trzy izoformy: syntetyzowaną konstytutywnie COX-1, postać indukowaną COX-2, oraz syntetyzowaną w OUN COX-3. COX-1 posiada taką samą aktywność w błonie śluzowej jelita grubego u osób zdrowych, jak i u chorych z WZJG i jest zlokalizowana w enterocytach dolnej części krypt [18]. COX-2 u zdrowych osób nie ulega ekspresji, natomiast u chorych z WZJG dochodzi do jej nadmiernej syntezy, zwłaszcza w enterocytach znajdujących się w szczytowej części kosmków oraz w makrofagach blaszki właściwej błony śluzowej [18]. CHEMOKINA CCL2 Biorąc pod uwagę to, że w przebiegu zapalenia dochodzi do naciekania błony śluzowej przez makrofagi, stają się one istotnym źródłem COX-2. Okazuje się, że pobudzenie u myszy TLR4 powoduje wzrost wydzielania chemokiny CCL2 (chemokine (C-C motif) ligand 2), określanej niekiedy nazwą białka chemotaktycznego monocytów typu 1 (MCP-1; monocyte chemotactic protein-1), która poprzez receptor CCR2 jest odpowiedzialna za naciek blaszki właściwej przez makrofagi [19, 20]. Wzrost ekspresji tej chemokiny występuje również w błonie śluzowej u chorych z WZJG w komórkach nacieku zapalnego i enterocytach [21, 22]. W modelu zwierzęcym CCL2 odgrywa ważną rolę w indukcji karcinogenezy, odpowiadając za naciek błony śluzowej przez makrofagi [20, 11]. Blokowanie receptora CCR2 u myszy, u których już doszło do rozwoju guzów, skutkowało spadkiem intensywności nacieku makrofagów, spadkiem COX-2 oraz zmniejszeniem wielkości ognisk nowotworowych. Świadczy to o aktywnym zaangażowaniu CCL2 w przebieg rozwoju nowotworu. Biorąc pod uwagę to, że CCR2 ulega ekspresji nie tylko na powierzchni komórek nacieku zapalnego (pochodzących ze szpiku), ale również na powierzchni enterocytów [23], można byłoby założyć, że to miejscowe pobudzenie receptora CCL2 w jelitach przyczynia się do proliferacji enterocytów oraz rozwoju raka jelita grubego. Jednakże wyniki badań przeprowadzonych w modelu AOM-DSS przemawiają przeciwko takiej interpretacji. Selektywny niedobór tego receptora w enterocytach (myszy CCL2-/- poddane przeszczepowi szpiku od zdrowych myszy) nie chronił bowiem przed rozwojem nowotworu, w przeciwieństwie do selektywnego niedoboru tego receptora w szpiku (myszy dzikie, którym przeszczepiono szpik kostny od myszy CCL2 -/-) [20]. Wyniki powyższego badania przemawiają więc za tym, że zwiększone wytwarzanie CCL2, jakie ma miejsce we WZJG, może mieć wpływ na rozwój guzów w jelicie grubym pośrednio przez oddziaływanie na receptor CCR2 na makrofagach i wzrost syntezy COX-2. Natomiast miejscowe pobudzenie tego receptora w jelitach nie wydaje się wpływać na rozwój nowotworów jelita grubego na podłożu przewlekłego zapalenia. NADMIERNA PRODUKCJA PROSTAGLANDYN Zwiększona ekspresja receptora TLR4 w błonie śluzowej jelita grubego powoduje wzrost syntezy prostaglandyny E2 na drodze zwiększenia ekspresji COX-2 w enterocytach oraz makrofagach, które intensywnie naciekają błonę śluzową na skutek TLR4-zależnego zwiększenia ekspresji CCL2, białka chemotaktycznego makrofagów. Podawanie selektywnych inhibitorów COX-2 wpływa na zmniejszenie ilości zmian dysplastycznych i/lub zmian nowotworowych w mysim modelu raka jelita grubego na podłożu przewlekłego zapalenia [24]. Natomiast zastosowanie antagonisty receptora CCR2 w momencie, kiedy guzy nowotworowe były już rozwinięte, powodowało spadek nacieku makrofagów, spadek ekspresji COX-2, zmniejszenie rozmiarów guzów oraz zmniejszenie zaawansowania histologicznego nowotworów [20]. W obu przypadkach był obecny wzrost aktywności COX-2, a co za tym idzie – zwiększona synteza PGE2. Prostaglandyna E2 powoduje wzrost ludzkich linii komórkowych raka jelita grubego poprzez wzrost ekspresji amfireguliny (AR; amphiregulin), białka należącego do rodziny nabłonkowych czynników wzrostu [16]. Amfiregulina powoduje fosforylację receptora dla nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR; epidermal growth factor receptor) poprzez zwiększenie aktywności kinazy tyrozynowej dla EGFR, co z kolei prowadzi do zwiększenia proliferacji komórek. W mysim modelu karcinogenezy na podłożu przewlekłego zapalenia, PGE2 również powoduje wzrost ekspresji amfireguliny, wzrost fosforylacji EGFR, wzrost proliferacji i spadek apoptozy [15, 25]. Ponadto PGE2 powoduje wzrost ekspresji COX-2, co stanowi niebezpieczną pętlę sprzężenia zwrotnego dodatniego, która może mieć istotny wpływ na rozwój raka jelita grubego (ryc. 2) [25]. Dogłębniejsze badania ujawniają, że prostaglandyna E2 działa na całkiem różne sposoby zależnie od fazy choroby w jakiej jest syntetyzowana. Za fazę ostrą przyjmuje się okres w którym myszom podaje się DSS prowadzący do uszkodzenia błony śluzowej jelita grubego, natomiast faza remisji jest to okres kiedy nie podaje się już DSS, a błona śluzowa ulega regeneracji. Prostaglandyna E2 podana myszom TLR4-/- podczas fazy TLR4 COX-2 w enterocytach COX-2 w makrofagach PGE₂ EGFR PPARy 15d-PGJ₂ nowotworzenie równowaga pro/przeciwzapalna Ryc. 2. Schematyczne przedstawienie szlaku pobudzenia TLR4 w WZJG, prowadzącego do nowotworzenia. Przerywane strzałki pokazują zaburzoną relację, jaka występuje w WZJG w fazie remisji. Pominięto udział amfireguliny. 5 Dawid Szumilas i wsp. ostrej powoduje wzrost proliferacji i spadek apoptozy enterocytów, co jest ważne dla szybkiej naprawy uszkodzonej błony śluzowej, jednak nie ma wpływu na zwiększenie liczby zmian dysplastycznych występujących w późniejszym okresie [25]. Natomiast podanie jej w fazie remisji prowadzi do zwiększenia aktywności choroby, co objawiało się przez zwiększoną ilość biegunek oraz słabym przybieraniem na masie, a w późniejszym okresie zwiększoną ilością zmian dysplastycznych w błonie śluzowej [25]. Tak odmienne działanie w różnych fazach choroby wskazuje na istnienie czynnika o przeciwstawnych właściwościach równoważących działanie prozapalne PGE2 w fazie ostrej, którego produkcja byłaby regulowana właśnie przez tą prostaglandynę. Takim czynnikiem może być prostaglandyna 15-deoksy-Δ12, 14 J2 (15d-PGJ2), posiadająca potencjalne właściwości przeciwzapalne, o niezidentyfikowanych jak dotąd swoistych receptorach, oddziaływująca między innymi poprzez receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów typu γ (PPARγ; peroxisome proliferator-activated receptor γ) [26]. PPARγ jest receptorem jądrowym, którego pobudzenie wywiera efekty przeciwzapalne. Wykazano, że działanie 15d-PGJ2 poprzez receptor PPARγ powoduje wzrost apoptozy albo zmniejszenie proliferacji różnych linii komórkowych raka jelita grubego (HT-29, SW48, LS174T) [27, 28]. Podanie myszom TLR4 -/- prostaglandyny E2 w fazie ostrej powoduje wzrost syntezy 15d-PGJ2, natomiast w fazie remisji takiego wzrostu się nie obserwuje i co więcej, dochodzi do wzrostu syntezy endogennej prostaglandyny E2 [16]. Wskazuje to na istnienie jakiegoś czynnika obecnego w fazie ostrej a nieobecnego w fazie remisji, za pośrednictwem którego PGE2 powoduje wzrost syntezy 15d-PGJ2, odpowiedzialnej za równowagę pomiędzy czynnikami przeciwzapalnymi (mediowanymi za pośrednictwem receptora PPARγ) a czynnikami prozapalnymi. Brak tej prostaglandyny w fazie remisji prowadzi do zaburzenia równowagi i stwarza warunki zwiększonej aktywności mitotycznej sprzyjającej rozwojowi raka jelita grubego. tych grupach [29]. Wskazuje to na to, że niedobór PPARγ ma charakter lokalny, ograniczony jedynie do enterocytów jelita grubego i jest spowodowany dysfunkcją czynnika lub szlaku, za pośrednictwem którego TLR4 powoduje wzrost jego ekspresji. Tym samym zmniejszona produkcja 15d-PGJ2 jak i spadek ekspresji PPARγ skutkują znacznym ograniczeniem odpowiedzi przeciwzapalnej, co zaburza równowagę pomiędzy czynnikami pro- i przeciwzapalnymi. ZABURZONA SYNTEZA PPARγ Agoniści receptora PPARγ nie są stosowani w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, ale w 2008 roku zakończyło się wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy, mające określić skuteczność stosowania rosiglitazonu względem placebo. Badanie zostało przeprowadzone na grupie 105 pacjentów z aktywną postacią choroby w stopniu lekkim lub umiarkowanym, z zastosowaniem rozyglitazonu doustnie w dawce 4 mg dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była kliniczna odpowiedź w 12 tygodniu terapii, definiowana jako obniżenie o 2 lub więcej punktów w skali Mayo (tab. I), w 12 tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: kliniczna remisja (całkowita ilość punktów w skali Mayo w 12 tygodniu ≤2) i remisja w badaniu endoskopowym (całkowita ilość punktów w skali Mayo w 12 tygodniu <2 oraz brak zmian w błonie śluzowej podczas endoskopii). Kliniczną odpowiedź w 12 tygodniu uzyskało 23 pacjentów leczonych rozyglitazonem (44 %) i 12 leczonych placebo (23 %). Znaczna przewaga agonisty PPARγ jest również widoczna wśród pacjentów którzy uzyskali remisje, 9 pacjentów (17 %) w porównaniu do 1 pacjenta (2 %) z grupy placebo. Badania te potwierdzają istotną rolę jaką odgrywa receptor PPARγ w przebiegu WZJG. W mysim modelu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zaburzona jest produkcja w fazie remisji prostaglandyny 15d-PGJ2, będącej endogennym agonistą receptora PPARγ. W warunkach prawidłowych pobudzenie receptora TLR4 w enterocytach za pośrednictwem lipopolisacharydu powoduje wzrost ekspresji genu PPARγ. Można by się spodziewać, że w sytuacji, kiedy jest zwiększona liczba cząsteczek TLR4 na powierzchni komórki, jak to ma miejsce w WZJG, dochodzi również do zwiększonej syntezy PPARγ. Taki mechanizm mógłby samoograniczyć rozwój stanu zapalnego, nawet w sytuacji zmniejszonej dostępności 15d-PGJ2. Jak się jednak okazuje, w przebiegu WZJG pomimo zwiększonej liczby receptorów TLR4 ekspresja PPARγ jest zmniejszona w porównaniu do zdrowych osób (ryc. 2) [29]. W błonie śluzowej jelita grubego PPARγ jest głównie zlokalizowany w enterocytach (oprócz tych znajdujących się w podstawie krypt) oraz w niewielkich ilościach w makrofagach blaszki właściwej. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego enterocyty wykazują deficyt PPARγ przy zachowanej jego ekspresji w makrofagach blaszki właściwej. Komórki jednojądrowe krwi obwodowej pobrane od osób zdrowych i z WZJG mają taką samą ekspresję PPARγ w obu 6 5-ASA W LECZENIU WZJG Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) są lekami obecnie stosowanymi w leczeniu WZJG, które powodują zmniejszenie syntezy PGE₂ przez enterocyty pobrane od tych pacjentów [17]. Wskazuje to na istnienie potencjalnej możliwości wpływu tych leków na przerwanie osi TLR4 – COX-2 – PGE₂ mającej udział w zapaleniu oraz promowaniu rozwoju raka jelita grubego. Podawanie tych leków w mysim modelu AOM-DSS powoduje hamowanie rozwoju nowotworów w jelicie grubym [30]. 5-ASA mają również wpływ na progresję już istniejących zmian nowotworowych, o czym świadczą badania nad linią komórek raka jelita grubego (HT-115), w których dochodziło do zmniejszenia ekspresji COX-2 i syntezy PGE₂, co z kolei skutkowało zahamowaniem proliferacji tych komórek i pobudzeniem w nich apoptozy [31]. To właśnie PGE₂ okazuje się być istotnym czynnikiem biorącym udział w rozwoju nowotworów w jelicie grubym na podłożu przewlekłego zapalenia. Powyższe dane prowadzą do wniosku, że stosowanie pochodnych 5-ASA nie tylko ma wpływ na obecny stan zapalny, ale także na jego odległe skutki, w szczególności raka jelita grubego. Potwierdzeniem tej tezy są badania epidemiologiczne, które wykazały, że stosowanie pochodnych 5-ASA we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego było związane z mniejszym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego [32, 33]. POTENCJALNE KORZYŚCI AKTYWACJI PPARγ W WZJG Receptor TLR4 i wrzodziejące zapalenie jelita grubego Jego dysfunkcja prowadzi do wygórowanej i nie kontrolowanej odpowiedzi zapalnej w błonie śluzowej jelita grubego, co ma wpływ na obraz choroby [34]. Tabela I. System punktacji Mayo w ocenie aktywności wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Norma WZJG s TNF-R2 s TNF-R2 TNFα TNFα Częstość wypróżnień: 0 pkt – Normalna ilość wypróżnień dla pacjenta 1 pkt – 1-2 wypróżnienia więcej niż normalnie dla pacjenta 2 pkt – 3-4 wypróżnienia więcej niż normalnie dla pacjenta 3 pkt – 5 i więcej wypróżnień niż normalnie dla pacjenta Krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego: 0 pkt – Brak krwi 1 pkt – Ślady krwi na stolcu 2 pkt – Znaczne ilości krwi na stolcu 3 pkt – Wypróżnienia zawierające wyłącznie krew Obraz endoskopowy: 0 pkt – Brak zmian lub brak aktywności choroby 1 pkt – Łagodne zmiany (zaczerwienienie, zatarta siatka naczyń, łagodna kruchość śluzówki) 2 pkt – Średnie zmiany (wyraźne zaczerwienienie, brak siatki naczyń, krucha śluzówka, nadżerki) 3 pkt – Ciężkie zmiany (spontaniczne krwawienie, owrzodzenia) Globalna ocena lekarza: 0 pkt – Norma 1 pkt – Lekka postać 2 pkt – Średnia postać 3 pkt – Ciężka postać ROLA TNFα W ZABURZENIACH REGENERACJI BŁONY ŚLUZOWEJ W osoczu pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego występuje zwiększone stężenie TNFα [35]. Na skutek pobudzenia TLR4 dochodzi do aktywacji szlaku NFκB i ekspresji wielu cytokin prozapalnych, między innymi TNFα, którego źródłem są makrofagi [7]. TNFα posiada dwa receptory za pośrednictwem których wywiera swoje działanie: TNF-R1 oraz TNF-R2 (tumor necrosis factor receptor type 1 and 2). W warunkach prawidłowych, kiedy jego stężenie jest na niskim poziomie, oddziałuje głównie poprzez receptor TNF-R2, do którego wykazuje pięciokrotnie większe powinowactwo, niż do TNF-R1(ryc. 3) [36]. W warunkach patologicznych, kiedy jego stężenie wielokrotnie przekracza normę, dochodzi do zwiększonej aktywacji receptora TNF-R1, za pośrednictwem którego hamuje proliferację i migrację enterocytów, co ma istotne znaczenie w przypadku uszkodzeń błony śluzowej jelita grubego w przebiegu WZJG. Natomiast oddziałując poprzez TNF-R2 w warunkach prawidłowych, TNFα pobudza migrację enterocytów w uszkodzonych miejscach, gdzie działa synergistycznie z nabłonkowym czynnikiem wzrostu (EGF), przez co przyśpiesza zamknięcie się ubytku. Z kolei TNF-R1 oprócz hamowania migracji enterocytów blokuje efekty działania wywierane przez EGF. Biorąc pod uwagę, że w czasie zaostrzeń u pacjentów z WZJG dochodzi do zwiększonego wytwarzania TNFα TNF-R1 TNF-R2 proliferacja enterocytów TNF-R1 TNF-R2 proliferacja enterocytów Ryc. 3. Schematyczne przedstawienie działania TNFα w warunkach prawidłowych, oraz w WZJG. Grubość strzałek określa dominujący kierunek działania. w stosunku do remisji, powstają bardzo niekorzystne warunki dla naprawy uszkodzonej błony śluzowej [37]. Organizm nie jest jednak pozbawiony możliwości przeciwdziałania zwiększonej produkcji TNFα. Naturalnymi inhibitorami TNFα są formy rozpuszczalne receptorów TNF-R1 i TNF-R2 (sTNF-R1 i sTNF-R2) powstające na skutek enzymatycznej proteolizy receptorów błonowych. W surowicy pacjentów z WZJG można wykryć zwiększone stężenie sTNF-R1 w fazie remisji i fazie ostrej w porównaniu do grupy kontrolnej, jednak w przypadku sTNF-R2 znamienny wzrost stężenia jest obserwowany jedynie w przypadku fazy ostrej [38]. W fazie remisji wzrost stężenia sTNF-R2 nie osiąga poziomu istotności statystycznej. Badając makrofagi pochodzące od pacjentów z WZJG wykazano zaburzoną sekrecję sTNF-R2 [39]. W prawidłowych warunkach po stymulacji makrofagów przez lipopolisacharyd dochodzi do zwiększenia produkcji sTNF-R2, przy niezmienionej produkcji sTNF-R1. Natomiast w przypadku makrofagów pochodzących od pacjentów z WZJG, po stymulacji LPS obserwuje się jedynie nieznaczny wzrost uwalniania sTNF-R2 z powierzchni błony komórkowej, przy prawidłowym (niezmienionym w stosunku do wartości wyjściowych) uwalnianiu sTNF-R1. Obliczając stosunek TNFα:sTNF-R2 dla makrofagów pochodzących z WZJG, widoczny jest jego wzrost w porównaniu do wartości wyliczonych dla grupy kontrolnej, natomiast dla sTNF-R1 stosunek w obu tych grupach jest taki sam [39]. Zwiększony stosunek TNFα:sTNF-R2 dowodzi relatywnej przewagi TNFα w stosunku do jego naturalnego inhibitora, co zaburza transmisję sygnałową w układzie TNFα. TNFα JAKO MUTAGEN Kolejnym ważnym działaniem TNFα jest możliwość indukowania transformacji nowotworowej. Otóż TNFα wpływa na wzrost ekspresji chemokiny CCL2, o której mowa była powyżej [40]. W modelu AOM-DSS przeprowadzonym na myszach dzikich oraz pozbawionych ekspresji TNF-R1 stwierdzono, że w drugiej z powyższych grup dochodzi do zmniejszenia liczby powstałych zmian nowotworowych. Co więcej, ze spadkiem ilości guzów jest również obserwowany spadek CCL2, zmniejszenie nacieku makrofagów oraz COX-2 [40]. Dane te wskazują, że TNFα działając poprzez TNF-R1, powoduje wzrost ekspresji CCL2, a co za tym idzie wzrost nacieku przez makrofagi, COX-2 oraz nowo- 7 Dawid Szumilas i wsp. tworzenia. W badaniach in vitro również wykazano potencjalne właściwości mutagenne TNFα. W komórkach poddawanych działaniu wysokich stężeń TNFα dochodzi w mitochondriach do wytwarzania zwiększonych ilości reaktywnych form tlenu, prowadzących do amplifikacji genów oraz aberracji chromosomalnych [41]. Podając myszom dzikim z modelu AOM-DSS etanercept – rekombinowane białko, wiążące się i neutralizujące TNFα – dochodzi do zmniejszenia zarówno liczby jak i wielkości zmian nowotworowych w jelicie grubym [40]. Można stąd wnioskować, że blokując działanie TNFα, oprócz korzystnego wpływu na naprawę błony śluzowej, zmniejszeniu ulega ryzyko transformacji nowotworowej. TNFα JAKO PUNKT UCHWYTU W LECZENIU WZJG Antagonistą TNFα o największym zastosowaniu w terapii WZJG jest infliksimab. Jest to chimeryczne, monoklonalne przeciwciało klasy IgG1, skierowane przeciwko TNFα. Jego skuteczność w terapii WZJG była ocenia w dwóch badaniach klinicznych trzeciej fazy: ACT 1 i ACT 2 (Active Ulcerative Colitis Trials 1 and 2), których uczestnicy, osoby z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, byli oceniani pod kątem efektywności i bezpieczeństwa stosowania infliksimabu [42]. W każdym badaniu brało udział 365 chorych z aktywną postacią choroby, podzielonych na trzy grupy, którym podawano odpowiednio infliksimab w dawce 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. albo placebo w tygodniu 0, 2 i 6 a następnie co 8 tygodni przez 54 tygodnie w ACT 1 lub 22 tygodnie w ACT 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym była kliniczna odpowiedź w 8 tygodniu terapii, definiowana jako obniżenie punktacji Mayo o co najmniej 3 punkty z towarzyszącym obniżeniem o co najmniej 1 punkt podpunktu dotyczącego obecności krwi w stolcu; natomiast dodatkowymi punktami końcowymi były: remisja kliniczna (całkowita suma punktacji Mayo równa 2 punktom lub mniej, bez podpunktu posiadającego wartość powyżej 1) lub kliniczna odpowiedź z zaprzestaniem przyjmowania kortykosterydów w 30 tygodniu (w obu badaniach) oraz dodatkowo w 54 tygodniu w ATC 1, oraz kliniczna remisja i wygojenie błony śluzowej w 8, 30 i 54 tygodniu. Kliniczna odpowiedź w 8 tygodniu była obecna w grupie placebo jak i w grupie przyjmującej infliksimab, jednak w przypadku blokowania TNFα odpowiedź była od 1,7 do 2 razy większa (w obu badaniach dla placebo około 30 %, a dla infliksimabu ok. 60 %). Kliniczną remisję w 8 i 30 tygodniu wykazywało około 20 % pacjentów przyjmujących infliksimab i około 8 % pacjentów przyjmujących placebo. Ze stosowaniem infliksimabu również wiązało się zmniejszenie dawki a nawet odstawienie kortykosterydów, a w badaniach endoskopowych przeprowadzonych w tygodniu 8, 30 i 54 wygojenie błony śluzowej było obserwowane w przeważającej większości pośród przyjmujących infliksimab [42]. Kolejnym antagonistą TNFα stosowanym w terapii WZJG jest adalimumab. Jest to rekombinowane, ludzkie, monoklonalne przeciwciało skierowane przeciwko TNFα. W badaniu klinicznym trzeciej fazy jego skuteczność i bezpieczeństwo były badane na 390 chorych z WZJG [43]. Pacjenci podzieleni na trzy grupy otrzymywali odpowiednio adalimumab 160/80 (160 mg w tygodniu 0, 80 mg w tygodniu 2 i 40 mg w tygodniu 4 i 6; ADA160/80), adalimumab 80/40 (80 mg w tygodniu 0 i 40 mg 8 w tygodniu 2, 4 i 6; ADA80/40) lub placebo. Głównym punktem końcowym była kliniczna remisja definiowana jako całkowita suma punktacji Mayo równa 2 punktom lub mniej, bez podpunktu posiadającego wartość powyżej 1) w 8 tygodniu badania. Dodatkowym punktem końcowym była kliniczna odpowiedź (obniżenie punktacji Mayo o co najmniej 3 punkty z towarzyszącym obniżeniem o co najmniej 1 punkt, podpunktu dotyczącego obecności krwi w stolcu) w 8 tygodniu. Kliniczna remisja w 8 tygodniu była obecna we wszystkich grupach, ale tylko w grupie ADA160/80 była statystycznie znamienna i wynosiła 18,5 %, natomiast dla ADA80/40 i placebo wartości wyniosły odpowiednio 10,0 % i 9,2 %. Kliniczna odpowiedź dla ADA160/80 wynosiła 50,0-58,5 % w zależności od regionu gdzie było prowadzone badanie, natomiast dla placebo wyniosło 30,0-31,3 % w USA oraz zachodniej Europie i 53,8-56,5 % w Kanadzie i wschodniej Europie (przyczyny tak wysokiej odpowiedzi klinicznej w tych regionach nie zostały wyjaśnione). PODSUMOWANIE Receptor TLR4 jest ważnym czynnikiem w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Jego stymulacja prowadzi do wielokierunkowej aktywacji procesu zapalnego za pośrednictwem cytokin, który w konsekwencji może prowadzić do rozwoju procesu nowotworowego. Poszczególne kierunki jego działania wykorzystywane są obecnie w terapii WZJG, bądź w badaniach klinicznych a jeszcze inne są dopiero odkrywane w badaniach eksperymentalnych. Znanym od lat kierunkiem terapii WZJG jest modyfikacja osi COX-2 – PGE₂. Zarówno badania doświadczalne jak i epidemiologiczne potwierdzają, że stosowanie 5-ASA oprócz wpływu na proces zapalny zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworu. Kolejna stosunkowo nowa grupa leków do której należą infliksimab i adalimumab działa poprzez hamowanie aktywności TNFα. Z dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych wynika, że te leki są skuteczne nawet w przypadkach o ciężkim przebiegu. Agoniści receptora PPARγ nie są obecnie stosowani w leczeniu WZJG, jednak z dotychczas przeprowadzonych badań wynika, że są skuteczni w ograniczaniu stanu zapalnego. PIŚMIENNICTWO 1. Lakatos P.L., Lakatos L.: Risk for colorectal cancer in ulcerative colitis: Changes, causes and management strategies. World J. Gastroenterol. 2008, 14, 3937-3947. 2. Morrison G., Headon B., Gibson P.: Update in inflammatory bowel disease. Aust. Fam. Physician. 2009, 38, 956-961. 3. Bressler B., Law J.K., Al Nahdi Sheraisher N. i wsp.: The use of infliximab for treatment of hospitalized patients with acute severe ulcerative colitis. Can. J. Gastroenterol. 2008, 22, 937-940. 4. Kohn A., Daperno M., Armuzzi A. i wsp.: Infliximab in severe ulcerative colitis: short-term results of different infusion regimens and long-term follow-up. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 26, 747-756. 5. Frolova L., Drastich P., Rossmann P., Klimesova K., Tlaskalova-Hogenova H.: Expression of Toll-like Receptor 2 (TLR2), TLR4, and CD14 in Biopsy Samples of Patients With Inflammatory Bowel Diseases: Upregulated Expression of TLR2 in Terminal Ileum of Patients With Ulcerative Colitis. J. Histochem. Cytochem. 2008, 56, 267-274. 6. Cario E, Podolsky D.K.: Differential Alteration in Intestinal Epithelial Cell Expression of Toll-Like Receptor 3 (TLR3) and TLR4 in Inflammatory Bowel Disease. Infect Immun. 2000, 68, 7010-7017. 7. Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T. i wsp.: Cutting Edge: Toll-Like Receptor 4 (TLR4)-Deficient Mice Are Hyporesponsive to Lipopolysaccharide: Evidence for TLR4 as the Lps Gene Product; J. Immunol. 1999, 162, 3749-3752. Receptor TLR4 i wrzodziejące zapalenie jelita grubego 8. Kumar H., Kawai T., Akira S.: Toll-like receptors and innate immunity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 388, 621-625. 9. Tsan M.F., Gao B.: Endogenous ligands of Toll-like receptors. J. Leukoc. Biol. 2004, 76, 514-519. 10. Fukata M., Michelsen K.S., Eri R. i wsp.: Toll-like receptor-4 is required for intestinal response to epithelial injury and limiting bacterial translocation in a murine model of acute colitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 288, 1055-1065. 11. Fukata M., Hernandez Y., Conduah D. i wsp.: Innate immune signaling by Toll-like receptor-4 (TLR4) shapes the inflammatory microenvironment in colitis-associated tumors. Inflamm Bowel Dis. 2009, 15, 997-1006. 12. Fukata M., Chen A., Vamadevan A.S. i wsp.: Toll-like receptor-4 (TLR4) promotes the development of colitisassociated colorectal tumors. Gastroenterology. 2007, 133, 1869-1881. 13. Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonald T.T., Inglin R., Eysselein V.E., Büchler M.W.: Characterisation of Acute Murine Dextran Sodium Sulphate Colitis: Cytokine Profile and Dose Dependency. Digestion 2000, 62, 240-248. 14. Tanaka T., Kohno H., Suzuki R., Yamada Y., Sugie S., Mori H.: A novel inflammation-related mouse colon carcinogenesis model induced by azoxymethane and dextran sodium sulfate. Cancer Sci. 2003, 94, 965-973. 15. Fukata M., Chen A., Klepper A. i wsp.: Cox-2 is regulated by toll-like receptor-4 (TLR4) signaling and is important for proliferation and apoptosis in response to intestinal mucosal injury. Gastroenterology. 2006, 131, 862-877. 16. Shao J., Lee S.B., Guo H., Evers B.M., Sheng H.: Prostaglandin E2 Stimulates the Growth of Colon Cancer Cells via Induction of Amphiregulin. Cancer Res. 2003, 63, 5218-5223. 17. Sharon P., Ligumsky M., Rachmilewitz D., Zor U.: Role of prostaglandins in ulcerative colitis. Enhanced production during active disease and inhibition by sulfasalazine. Gastroenterology. 1978,75, 638-640. 18. Singer I.I., Kawka D.W., Schloemann S., Tessner T., Riehl T., Stenson W.F.: Cyclooxygenase 2 is induced in colonic epithelial cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1998, 115, 297-306. 19. Ungaro R., Fukata M., Hsu D. i wsp.: A novel Toll-like receptor 4 antagonist antibody ameliorates inflammation but impairs mucosal healing in murine colitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009, 296, 1167-1179. 20. Popivanova B.K., Kostadinova F.I., Furuichi K. i wsp.: Blockade of a Chemokine, CCL2, Reduces Chronic Colitis-Associated Carcinogenesis in Mice. Cancer Res. 2009, 69, 7884-7892. 21. Uguccioni M., Gionchetti P., Robbiani D.F. i wsp.: Increased Expression of IP-10, IL-8, MCP-1, and MCP-3 in Ulcerative Colitis. Am. J. Pathol. 1999, 155, 331-336. 22. Banks C., Bateman A., Payne R., Johnson P., Sheron N.: Chemokine expression in IBD. Mucosal chemokine expression is unselectively increased in both ulcerative colitis and Crohn’s disease. J. Pathol. 2003, 199, 28-35. 23. Dwinell M.B., Eckmann L., Leopard J.D., Varki N.M., Kagnoff M.F.: Chemokine receptor expression by human intestinal epithelial cells; Gastroenterology. 1999, 117, 359-367. 24. Inoue T., Murano M., Abe Y. i wsp.: Therapeutic effect of nimesulide on colorectal carcinogenesis in experimental murine ulcerative colitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22, 1474-1481. 25. Hernandez Y., Sotolongo J., Breglio K., Conduah D., Chen A., Xu R. i wsp.: The role of prostaglandin E2 (PGE 2) in toll-like receptor 4 (TLR4)-mediated colitis-associated neoplasia. BMC Gastroenterol. 2010, 10, 82. 26. Scher J.U., Pillinger M.H.: 15d-PGJ2: The anti-inflammatory prostaglandin? Clin. Immunol. 2005, 114, 100-109. 27. Shimada T., Kojima K., Yoshiura K., Hiraishi H., Terano A.: Characteristics of the peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) ligand induced apoptosis in colon cancer cells. Gut 2002, 50, 658-664. 28. Dan Shen D., Deng C., Zhang M.: Peroxisome proliferator-activated receptor c agonists inhibit the proliferation and invasion of human colon cancer cells. Postgrad. Med. J. 2007, 83, 414-419. 29. Dubuquoy L., Jansson E.A., Deeb S. i wsp.: Impaired Expression of Peroxisome ProliferatorActivated Receptor in Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2003, 124, 1265-1276. 30. Koelink P.J., Robanus-Maandag E.C., Devilee P., Hommes D.W., Lamers C.B., Verspaget H.W.: 5-Aminosalicylic acid inhibits colitis-associated but not sporadic colorectal neoplasia in a novel conditional Apc mouse model. Carcinogenesis. 2009, 30, 1217-1224. 31. Stolfi C., Fina D., Caruso R. i wsp.: Cyclooxygenase-2-dependent and -independent inhibition of proliferation of colon cancer cells by 5-aminosalicylic acid. Biochem. Pharmacol. 2008, 75, 668-676. 32. van Staa T.P., Card T., Logan R.F., Leufkens H.G.: 5-Aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease: a large epidemiological study. Gut 2005, 54, 1573-1578. 33. Tang J., Sharif O., Pai C., Silverman A.L.: Mesalamine protects against colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Digestive Diseases and Sciences. 2010, 55, 1696-1703. 34. Lewis J.D., Lichtenstein G.R., Deren J.J. i wsp.: Rosiglitazone for Active Ulcerative Colitis: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology. 2008, 134, 688-695. 35. Szkaradkiewicz A., Marciniak R., Chudzicka-Strugała I. i wsp.: Proinflammatory cytokines and IL-10 in inflammatory bowel disease and colorectal cancer patients. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2009, 57, 291-294. 36. Corredor J., Yan F., Shen C.C. i wsp.: Tumor necrosis factor regulates intestinal epithelial cell migration by receptor-dependent mechanisms; Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2003, 284, 953-961. 37. Komatsu M., Kobayashi D., Saito K. i wsp.: Tumor Necrosis Factor-a in Serum of Patients with Inflammatory Bowel Disease as Measured by a Highly Sensitive Immuno-PCR. Clin. Chem. 2001, 47, 1297-1301. 38. Spoettl T., Hausmann M., Klebl F. i wsp.: Serum Soluble TNF Receptor I and II Levels Correlate with Disease Activity in IBD Patients. Inflamm Bowel Dis. 2007, 13, 727-732. 39. Noguchi M., Hiwatashi N., Liu Z., Toyota T.: Secretion imbalance between tumour necrosis factor and its inhibitor in inflammatory bowel disease; Gut 1998, 43, 203-209. 40. Popivanova B.K., Kitamura K., Wu Y. i wsp.: Blocking TNF-α in mice reduces colorectal carcinogenesis associated with chronic colitis. J. Clin. Invest. 2008, 118, 560-570. 41. Yan B., Wang H., Rabbani Z.N. i wsp.: Tumor Necrosis Factor-a Is a Potent Endogenous Mutagen that Promotes Cellular Transformation. Cancer Res. 2006, 66, 11565-11570. 42. Rutgeerts P., Sandborn W.J., Feagan B.G. i wsp.: Infliximab for Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N. Engl. J. Med. 2005, 353, 2462-2476. 43. Reinisch W., Sandborn W.J., Hommes D.W. i wsp.:Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut. 2011, 60, 780-787. Adres do korespondencji: Dawid Szumilas Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny 40-752 Katowice, ul. Medyków 18 tel. 668-972-986 fax: (+48 32) 252-39-02 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 26.03.2012 r. Przyjęto do druku: 5.09.2012 r. 9 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group Prace poglądowe Review articles Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki z chorobami o podłożu miażdżycowym* The p22phox protein and the CYBA gene. Their function and associations with atherosclerosis-related diseases Tomasz Nowak, Paweł Niemiec, Iwona Żak Zakład Biochemii i Genetyki Medycznej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach STRESZCZENIE W organizmie człowieka każdego dnia powstają znaczne ilości reaktywnych form tlenu (RFT), głównie anionorodnika ponadtlenkowego (O2•-). RFT oprócz istotnych i korzystnych funkcji mogą przyczyniać się do rozwoju wielu chorób, w tym tych, o podłożu miażdżycowym. Głównym źródłem O2•- w naczyniach tętniczych są naczyniowe i fagocytarne oksydazy NADPH, będące wielopodjednostkowymi kompleksami białkowymi. Ważną rolę w funkcjonowaniu tych enzymów pełni podjednostka p22phox kodowana przez gen CYBA (ang. cytochrome b-alpha). W ostatnich latach, w genie tym wykazano obecność licznych wariantów polimorficznych i są to między innymi: -930A>G, -852C>G, -675A>T, -536C>T, *24A>G, 521C>T oraz 214C>T. W konsekwencji ich odkrycia, w wielu ośrodkach badawczych na świecie, podjęto badania nad ich funkcjonalnością oraz potencjalnymi związkami z chorobami, w których patogenezę zaangażowane są wolne rodniki. Poniższa praca ma na celu zestawienie dostępnych informacji na temat genu CYBA, funkcji jego polimorfizmów oraz ich związku z chorobami o podłożu miażdżycowym. SŁOWA KLUCZOWE: białko p22phox, gen CYBA, Choroba Niedokrwienna Serca, Reaktywne Formy Tlenu ABSTRACT The significant amounts of reactive oxygen species (ROS), mainly superoxide anion (O2•-), are produced each day in the human body. ROS play many important and beneficial functions, but they can also contribute to the development of many diseases, including those with atherosclerotic background. Vascular and phagocytic NADPH oxidases are a multicomponent enzymatic complexes which are the main source of O2•- in the vasculature. The p22phox subunit plays an important role in the functioning of these enzymes and is encoded by the CYBA gene (cytochrome b-alpha). In recent years, it was shown the presence of multiple genetic polymorphisms in the CYBA gene, including variants: -930A>G, -852C>G, -675A>T, -536C>T, *24A>G, 521C>T and 214C>T. The functional and association studies were conducted in many research centers from around the world, as a result of these findings. The aim of the present study was to summarize of the available information on the CYBA gene, function of its polymorphisms and their associations with atherosclerosis-related diseases. KEY WORDS: p22phox protein, CYBA gene, Ischemic Heart Disease, Reactive Oxygen Species Wiad Lek 2013, 66 (1), 10-17 1. Charakterystyka naczyniowych oksydaz NADPH 1.1. Znaczenie oksydaz NADPH w fizjologii i patofizjologii organizmu Oksydazy NADPH są wielopodjednostkowymi kompleksami enzymatycznymi, produkującymi anionorodnik ponadtlenkowy (O2•-) z tlenu cząsteczkowego. Enzymy te pierwotnie zlokalizowano w fagocytach (fagocytarne oksydazy NADPH) i ustalono, że ich funkcją jest obrona organizmu przed patogenami. W wyniku aktywacji neutrofili dochodzi do tzw. wybuchu tlenowego (ang. oxidative burst). Zjawisko to polega na tworzeniu reaktywnych form tlenu, głównie wol- nych rodników, które wykazują niezwykle silne właściwości bakteriobójcze. Kaskadę syntezy reaktywnych form tlenu inicjuje wytworzenie O2•-. Z niego powstają wolne rodniki o większej toksyczności względem mikroorganizmów, do których należą: nadtlenek wodoru (H2O2), będący produktem dysmutacji O2•-, rodnik hydroksylowy, kwas podchlorawy oraz chloraminy [1, 2]. W późniejszych latach wykazano, że oksydazy NADPH występują także w wielu innych typach komórek/tkanek organizmu, gdzie produkowane przez nie wolne rodniki mogą pełnić rozliczne funkcje, uczestnicząc między innymi w syntezie hormonów tarczycy [1], czy syntezie erytropoetyny [3]. *Projekt finansowany ze środków Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, z tematu: KNW-1-016/10. 10 Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki z chorobami o podłożu miażdżycowym Istotnym miejscem syntezy reaktywnych form tlenu są naczynia tętnicze, w tym duże tętnice wieńcowe i mózgowe. Naczyniowe oksydazy NADPH wykazują ekspresję w komórkach śródbłonka, komórkach mięśni gładkich naczyń, a także w fibroblastach, kardiomiocytach i przede wszystkim fagocytach, gdzie produkowane przez nie wolne rodniki uczestniczą w regulacji sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, wpływając finalnie na ekspresję licznych klas genów. Wolne rodniki stymulują wzrost, podziały i apoptozę komórek ściany naczynia, warunkując między innymi zachodzące w stanie fizjologicznym procesy jego przebudowy [4, 5, 6]. Istnieje wiele dowodów na udział oksydaz NAD(P)H w patogenezie chorób układu krwionośnego o podłożu miażdżycowym. Choć zagadnienie to było przedmiotem wcześniejszego opracowania polskojęzycznego [7], należy wspomnieć, że O2•- osłabia relaksację naczyń zależną od tlenku azotu, uszkadza komórki śródbłonka oraz współtowarzyszy w syntezie oxLDL (ang. oxidized low density lipoprotein). Nadtlenoazotyn (ONOO-) produkt reakcji O2•- z tlenkiem azotu posiada silne prooksydacyjne właściwości, modyfikując białka, lipidy i kwasy nukleinowe, co finalnie może prowadzić do uszkodzenia lub śmierci komórki. Z kolei powstający z O2•- nadtlenek wodoru stymuluje między innymi wzrost i proliferację miocytów naczyniowych, a także aktywuje komórki śródbłonka między innymi poprzez wpływ na zwiększanie ekspresji receptorów adhezyjnych na powierzchni błony oraz wydzielanie hemokin [1, 4, 7, 8, 9]. H2O2 pełni funkcje wtórnego przekaźnika, uczestnicząc w aktywacji licznych klas kinaz białkowych, miedzy innymi kinazy ERK1/2 (ang. extracellular signal-regulated kinase 1/2), kinazy JNK (ang. c-Jun N-terminal kinases), kinazy MAPK p38 i kinazy MAPK-1 (ang. mitogen-activated protein kinases) [7]. 1.2. Skład białkowy kompleksu aktywnego oksydaz NADPH, budowa białka p22phox Oksydazy NADPH są wielopodjednostkowymi enzymami, których budowa i funkcja oparte są o białka NOX (ang. NADPH oxidase), będące podjednostkami katalitycznymi kompleksów aktywnych. W organizmach zwierzęcych wykryto kilka ich typów, do których należy gp91phox (NOX2) oraz jego homologi, takie jak NOX1, NOX3, NOX4 oraz NOX5. Istnieją także tzw. podwójne oksydazy DUOX1 i DUOX2, których specyfika polega na tym, że na N-końcu posiadają pozabłonową domenę peroksydazową i domenę wiążącą Ca2+ (EF-hands) [1, 10]. Białka NOX różnią się między sobą dystrybucją tkankową oraz sposobem regulacji aktywności oraz ekspresji [11]. W komórkach śródbłonka oraz w miocytach naczyniowych ekspresji podlegają NOX1, NOX2, NOX4 i NOX5. Największą rolę w naczyniowej produkcji O2•- przypisuje się oksydazom zawierającym NOX2, które to białko jest najsilniej eksprymowane w komórkach fagocytarnych [12, 13, 14]. W tabeli I zestawiono podjednostki pomocnicze, współtworzące kompleksy aktywne poszczególnych białek NOX. Należą do nich p22phox, p47phox, Noxo1 (homolog p47phox), p67phox, Noxa1 (homolog p67phox) oraz p40phox i GTP-azy Rac [12, 13, 14]. Spośród wymienionych składników większość to białka cytoplazmatyczne, jedynie p22phox wykazuje lokalizację błonową. p22phox występuje w błonach biologicznych także w stanie spoczynku kompleksu, tworząc wraz z białkiem NOX wzajemnie stabilizowany kompleks, zwany cytochromem b558. Podczas ak- Tabela I. Podjednostki kompleksów aktywnych oksydaz NADPH (na podstawie [12-14]). Podjednostki współtowarzyszące p22phox NOX1 + p47phox +* Podjednostka katalityczna NOX2 NOX3 NOX4 NOX5 + + + + - - - DUOX - p67phox +** + - - - - p40phox - + - - - - NoxO1 +* - + - - - +** - +? - - - Rac + + + - - - peroksydazopodobna - - - - - + NoxA1 * wymiennie p47phox lub NoxO1 ** wymiennie p67phox lub NoxA1 tywacji oksydaz NADPH obserwuje się migrację podjednostek cytoplazmatycznych do błony komórkowej i ich fuzję ze składnikami cytochromu b558, skutkującą inicjacją produkcji O2•- przez białka NOX [1, 8, 9]. p22phox jest wspólnym i niezmiennym elementem kompleksów oksydaz NADPH, zawierających białka NOX1-NOX4, gdzie pełni kluczową funkcję wiązania cytoplazmatycznych składników kompleksu aktywnego [1, 7, 11, 15, 16, 17]. NOX5 oraz DUOX1/2 produkują O2•- bez udziału p22phox [9]. Łańcuch polipeptydowy p22phox składa się z 195 reszt aminokwasowych. Oba końce białka znajdują się po cytoplazmatycznej stronie błony komórkowej. Na C-końcu (pozycje aminokwasowe 151-160) znajduje się region bogaty w prolinę (domena PRR, ang. proline rich region), który bierze udział w oddziaływaniach pomiędzy p22phox, a N-końcową domeną SH3 (ang. Src homology domain-3) białka p47phox. Białko p22phox posiada również dodatkowe miejsce wiązania p47phox (w pozycji 51-63 reszt aminokwasowych) [1, 7, 11, 15, 16, 17] i potencjalne miejsca wiązania p67phox w pozycjach aminokwasowych 81-91 i 151-160, przy czym drugie z wymienionych miejsc jest wspólnym dla p47phox i p67phox [15]. Białko p22phox posiada cztery hydrofobowe regiony, mogące potencjalnie wchodzić w interakcje z błonami biologicznymi lub tworzyć przezbłonowe domeny, których według alternatywnie zaproponowanych modeli białka jest dwie [1, 11, 18], trzy [19] lub cztery [1, 17, 18]. Najbardziej aktualny wydaje się jednak model zakładający obecność dwóch domen przezbłonowych. W modelu tym, pozostałe dwa regiony hydrofobowe tworzą wewnątrzkomórkowe pętle. Jedna z przezbłonowych domen zawiera zachowaną w ewolucji resztę histydyny (His94), która stanowi alternatywne miejsce wiązania hemu i pełni kluczową rolę w oddziaływaniach p22phox-NOX oraz funkcjonowaniu cytochromu b558 [2, 18]. 1.3. Czynniki modulujące aktywność oksydaz NADPH W stanie fizjologicznym, oksydazy NADPH zlokalizowane w innych typach komórek niż fagocytarne, syntezują konstytutywnie znacznie mniejsze ilości anionorodnika ponadtlenkowego niż jest to obserwowane w fagocytach. Dla przykładu, śródbłonkowe i miocytarne oksydazy NADPH wykazują aktywność rzędu 1-10 % względem ich fagocytarnych odpowiedników [6]. Ekspresja i aktywność enzymów naczyniowych oraz fagocytarnych wzrasta 11 Tomasz Nowak i wsp. Ryc. 1. Model sekwencji promotorowej genu CYBA wraz ze wskazaniem sekwencji regulatorowych i potencjalnych miejsc wiązania czynników transkrypcyjnych. jednak znacząco w stanie chorobowym (miażdżyca) i jest regulowana przez szeroki zakres czynników, które obejmują: czynniki humoralne, mechaniczne i genetyczne. Do humoralnych aktywatorów oksydaz NADPH zalicza się przede wszystkim: angiotensynę II, trombinę, czynnik wzrostowy pochodzenia płytkowego (PDGF – ang. platelet-derived growth factor), czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α – ang. tumor necrosis factor α), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF – ang. epidermal growth factor) oraz utlenione formy lipoprotein o niskiej gęstości (oxLDL). Z kolei, czynniki mechaniczne obejmują cykliczne rozciąganie oraz laminarne i oscylacyjne ścinanie. Do czynników genetycznych modulujących działanie naczyniowych enzymów zalicza się polimorfizmy oraz defekty genów kodujących składniki kompleksu aktywnego [9]. Szczególnie znaczącą w tych procesach rolę przypisuje się wariantom genu CYBA, kodującego białko p22phox. Dalsza część bieżącego opracowania dotyczyć będzie więc budowy, regulacji i zmienności polimorficznej genu CYBA. 2. Gen CYBA 2.1. Struktura genu CYBA Gen CYBA kodujący ludzkie białko p22phox zlokalizowany jest na chromosomie 16 w pozycji q24 [8, 9]. Obejmuje on 8,5 kpz i jest zbudowany z 6 egzonów i 5 intronów, które kodują otwartą ramkę odczytu długości około 600 pz, z czego 195 kodonów (585 pz) odpowiada przyszłemu produktowi białkowemu [9, 17, 20]. Region złożony z 1173 pz, znajdujący się w kierunku 5’ powyżej kodonu ATG (miejsce inicjacji translacji), odpowiada promotorowi genu CYBA. Na rycinie 1 przedstawiono model sekwencji promotorowej (pierwsze 1000 pz) wraz ze wskazaniem sekwencji regulatorowych i potencjalnych miejsc wiązania czynników transkrypcyjnych [8, 21]. Spośród obecnych tu sekwencji regulatorowych można wyróżnić konstytutywne sekwencje nieswoiste, takie jak kasety TATA i CCAC oraz licznie reprezentowane miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego SP1 (ang. specific protein 1), zawierające elementy kasety GC. Analiza komputerowa sekwencji nukleotydowej promotora wykazała także obecność sekwencji regulatorowych dla innych czynników transkrypcyjnych, takich jak NF-κB (ang. nuclear factor κB), ETS (ang. E26 transformation-specific), C/EBP (ang. CCAAT/enhancer-binding protein) Elk1 (ang. Elk1 Oncogene), MZF (ang. myeloid zinc finger) czy γ-interferon, zaangażowanych w regulację genów związanych ze stresem oksydacyjnym, różnicowaniem, rozwojem i apoptozą [8]. Nie są to prawdopodobnie jedyne czynniki transkrypcyjne regulujące ekspresję 12 genu CYBA. Wykazano, że jest ona także zależna od działania kaskady inicjowanej czynnikami JAK/STAT (ang. janus kinase/ signal transducer and activator of transcription) [22], jak też związana z aktywnością potencjalnie antyoksydacyjnego czynnika AP1 (ang. activator protein 1) [23]. Cytozyna w pozycji -231, w kierunku 5’ powyżej kodonu ATG, znajduje się w obrębie miejsca wiązania NF-κB i jest miejscem inicjacji transkrypcji genu CYBA [8]. 2.2. Polimorfizmy genu CYBA Większość składowych kompleksu oksydaz NADPH wykazuje niewielką zmienność polimorficzną, natomiast gen CYBA posiada ich stosunkowo wiele (tab. II). Może to wynikać z jego lokalizacji, bliskiej telomerowemu końcowi chromosomu 16, gdzie częstość rekombinacji jest relatywnie duża, w porównaniu z regionami genomu, w których zlokalizowane są geny kodujące pozostałe podjednostki kompleksu aktywnego [11]. Znaczną ilość polimorfizmów odnotowano wewnątrz sekwencji promotorowej (-930A>G, -852C>G, -675A>T, -536C>T), kolejne wykazano w sekwencjach egzonowych (214C>T, 549C>T) oraz w rejonie nie podlegającym translacji końca 3’ (*24A>G). Wymienione polimorfizmy w różnym stopniu wpływają na funkcjonowanie i ekspresję genu CYBA, co przekłada się na obserwowany fenotyp. W tabeli II przedstawiono przegląd Tabela II. Polimorfizmy genu CYBA (na podstawie [9, 11]) Zamiana Numer Polimorfizm aminokwasowa polimorfizmu 214 C>T *24 A>G 521C>T -930A>G -852C>G -675A>T -536C>T 36G>A 381C>T 480A>G 512G>A 579T>G H > Y (72) A > V (174) E > E (12) R > R (127) P > P (160) G > E (171) D > E (193) rs4673 rs1049255 rs1049254 rs9932581 rs16966671 rs13306296 rs8053867 rs17354689 ss107795100 ss107795101 Częstość genotypów Bibliografia w populacjach 1 kaukaskich 0.52/0.30/0.18 [9, 11] 0.38/0.32/0.30 [9, 11] 0.36/0.38/0.26 [9, 11] 0.17/0.48/0.35 [9, 57] 0.23/0.52/0.25 [4, 9] 0.004/0.126/0.87 [4, 9] 0.45/0.43/0.12 [4, 9] [11] [11] [11] [11] [11] * pierwszy nukleotyd regionu 3’UTR genu CYBA 1 dla homozygoty/heterozygoty/homozygoty polimorficznej (np. dla polimorfizmu 214 C>T kolejność genotypów jest następująca: CC/CT/TT) Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki z chorobami o podłożu miażdżycowym aktualnego piśmiennictwa dotyczącego badań funkcjonalnych i asocjacyjnych w zakresie chorób o podłożu miażdżycowym. Zestawione dane dotyczą głównie czterech polimorfizmów: 214C>T, -930A>G, 640A>G oraz -675A>T, występujących w populacji kaukaskiej ze stosunkowo dużą częstością, jak też najczęściej analizowanych. Aktualny stan wiedzy nie pozwala na jednoznaczną interpretację roli pozostałych polimorfizmów w funkcjonowaniu genu CYBA. 214C>T Polimorfizm 214C>T (znany pod alternatywną nazwą jako 242C>T) jest pierwszym wykrytym wariantem polimorficznym genu CYBA, opisanym przez Dinauera i wsp. podczas jego sekwencjonowania [24]. Zlokalizowany jest on w egzonie 4 i skutkuje niekonserwatywną substytucją histydyny do tyrozyny (potencjalny obiekt fosforylacji i oksydacji) w 72 reszcie aminokwasowej p22phox [9, 20, 25, 26, 27]. Reszta ta wchodzi w skład cytoplazmatycznej pętli białka, będącej regionem ważnym dla dojrzewania NOX [11, 18]. Współcześnie prowadzone badania nad genem CYBA poszukują zależności pomiędzy zmiennością genotypową poszczególnych polimorfizmów genu, a jego ekspresją, ilością produkowanego białka, jak też anionorodnika ponadtlenkowego. W świetle wyników tych badań polimorfizm 214C>T nie wpływa znacząco na poziom mRNA dla p22phox [25, 28, 29], które syntezowane jest z podobną wydajnością dla poszczególnych genotypów polimorfizmu. Wykazano jednak podwyższone stężenie białka p22phox u nosicieli diplotypu TT+GG, w odniesieniu do pozostałych kombinacji diplotypowych polimorfizmów 214C>T i *24A>G [28]. Najwięcej opublikowanych doniesień dotyczy wpływu genotypów polimorfizmu 214C>T na syntezę O2•- przez kompleks oksydaz NADPH. Wyniki tych badań sugerują związek allelu 214C ze zwiększoną aktywnością oksydaz, wyrażoną wzmożoną syntezą O2•- [25, 29, 30]. I odwrotnie, w większości doniesień, genotypy TT i CT wiązane były ze zmniejszeniem produkcji RFT i stresu oksydacyjnego w naczyniach tętniczych [9, 25, 26, 27, 31, 32]. Według niektórych źródeł polimorfizm 214C>T nie wpływa jednak na produkcję O2•- [33], lub odwrotnie, to allel 214T przyczynia się do zwiększonej produkcji reaktywnych form tlenu w fagocytach [34]. Analiza gospodarki lipidowej, czynników ryzyka miażdżycy i fenotypu klinicznego w kontekście polimorfizmu 214C>T dostarczyły nowych wyników, często przeciwstawnych względem uzyskanych podczas badania aktywności kompleksu, ocenianej ilością produkowanego O2•-. Wykazano między innymi znamiennie wyższe wartości stężenia cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego w surowicy osób z genotypem TT vs CT i CC [35]. Genotyp TT wiązany był także ze wzmożoną oksydacją LDL, a znamiennie wyższe stężenie oxLDL wykazano u nosicieli allelu 214T (genotypy TT i CT) w odniesieniu do homozygot CC [36, 37]. Aktualne badania dowodzą także związku pomiędzy nosicielstwem allelu 214T, a zwiększoną syntezą osoczowej selektyny E i rozpuszczalnej formy ICAM (ang. inter-cellular adhesion molecule) [37], będących znanymi markerami dysfunkcji śródbłonka. Wskazuje się też na rolę allelu 214T w kontroli poziomu NO na terenie ściany naczyń tętniczych i nabywaniu sodowrażliwości [38]. Redukcja napięcia ściany naczyń krwionośnych (ang. vasorelaxation), w odpowiedzi na zwiększony przepływ krwi, jest ściśle zależna od prawidłowego funkcjonowania śródbłonka i uwalniania NO. Istnieją liczne dowody na to, że wzrost produkcji O2•- w naczyniach tętniczych hamuje zależne od śródbłonka rozszerzanie naczyń poprzez zmniejszenie biodostępności NO. Wykazano, że genotyp CC związany jest z osłabieniem zależnej od śródbłonka redukcji napięcia ściany naczyń krwionośnych, zarówno w zdrowych, jak i objętych miażdżycą naczyniach tętniczych, a związek ten jest niezależny od współtowarzyszących czynników ryzyka [39]. I odwrotnie genotyp TT wiązany jest z większą rozszerzalnością naczyń krwionośnych, zwłaszcza u ludzi z nadwagą i palaczy [40]. Z kolei, według innych źródeł, brak związku polimorfizmu 214C>T z zależną od śródbłonka redukcją napięcia ściany naczyń krwionośnych [41, 42]. Allel 214T był wiązany także z 3-5 razy większą stratą w średniej wartości parametru minimalnej średnicy światła naczynia (ang. minimum lumen diameter, MLD) [43]. Ze względu na funkcję p22phox, gen CYBA został włączony do grona „genów kandydatów” chorób o podłożu wolnorodnikowym. Od czasu odkrycia polimorfizmu 214C>T podjęto liczne badania asocjacyjne, których tematyka koncentruje się głównie na chorobach o podłożu miażdżycowym. Poniżej zestawiono dane pochodzące z analiz związków polimorfizmu genu CYBA z chorobami sercowo-naczyniowymi. Uwzględnione zostały tylko te badania, w których analizowane grupy wykazywały jednorodność etniczną. Związek allelu 214T z chorobą niedokrwienną serca wykazano w następujących populacjach: rosyjskiej [35], włoskiej [44], hiszpańskich kobiet [28] i w populacji młodych australijczyków płci męskiej, rasy kaukaskiej [45]. Przeciwstawne rezultaty uzyskano w populacjach: japońskiej [46] i fińskiej [47], gdzie allel 214T rozpatrywany był jako czynnik ochronny. W populacji hiszpańskiej wykazano także związek allelu 214C z nadciśnieniem [30]. W dużej części cytowanych prac nie wykazano związku pomiędzy polimorfizmem 214C>T, a chorobą niedokrwienną serca, zarówno w populacjach kaukaskich, jak i azjatyckich [27, 48, 49, 50]. Związku takiego nie wykazaliśmy także w populacji polskiej [51], jednak analiza interakcji pomiędzy wersjami allelicznymi polimorfizmu 214C>T, a tradycyjnymi czynnikami ryzyka ChNS (choroba niedokrwienna serca) wykazała, że allel 214T współdziała synergicznie z nikotynizmem i hipercholesterolemią w kształtowaniu ryzyka choroby, natomiast allel 214C oddziałuje antagonistycznie, zmniejszając ryzyko wynikające z obciążenia tymi czynnikami tradycyjnymi [51]. W cytowanym badaniu, ryzyko ChNS związane z nikotynizmem i hipercholesterolemią było prawie pięciokrotnie większe u nosicieli allelu 214T (OR=17,88, p<0,000) w odniesieniu do nosicieli allelu 214C (OR=3,75, p<0,000), podczas gdy w analizie nie uwzględniającej obecności polimorfizmów kształtowało się na poziomie pośrednim (OR=9,26, p<0,000). *24A>G Polimorfizm *24A>G (znany pod alternatywną nazwą jako 640A>G) jest umiejscowiony na końcu 3’ genu CYBA, w pozycji nukleotydowej 24, regionu nie podlegającego translacji (3’UTR). Według współczesnych hipotez, wpływ polimorfi- 13 Tomasz Nowak i wsp. zmu *24A>G na funkcję i ekspresję genu CYBA jest złożony i zależy od interakcji regionu 3’UTR genu CYBA z innymi miejscami genomu [11]. Polimorfizm indukuje między innymi powstawanie pętli wewnątrzcząsteczkowych oraz kształtuje złożone interakcje z białkami regulatorowymi, co może wpływać na tempo transkrypcji poprzez modyfikację mRNA (przetwarzanie i stabilność transkryptu) [9, 11, 28, 31]. U heterozygot AG wykazano wzmożoną syntezę mRNA p22phox dla transkryptów zawierających allel *24G względem transkryptów z allelem *24A [28]. Wykazano także, że wzmożona synteza białka charakteryzuje nosicieli diplotypu GG(*24A>G) + TT (214C>T) [28]. Dane te mogą sugerować, że allel *24A warunkuje mniejszą aktywność genu poprzez wpływ na stabilizację mRNA, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia tempa translacji [11]. Z kolei w jednej z prac wykazano, że to allel *24G związany jest z mniejszą syntezą mRNA [52]. Podobnie jak w przypadku polimorfizmu 214C>T, najwięcej dotychczas opublikowanych doniesień dotyczy wpływu genotypów polimorfizmu *24A>G na syntezę O2•- przez oksydazy NADPH. Część prac wskazuje, że zwiększona synteza anionorodnika ponadtlenkowego charakterystyczna jest dla allelu *24G [11, 28]. Jednak inne źródła podają odwrotną zależność [33, 52, 56], lub jej całkowity brak [25, 29]. Stwierdzenie, że wysiłek fizyczny wpływa korzystnie na organizm człowieka, także w aspekcie chorób o podłożu miażdżycowym, nie budzi kontrowersji. Wpływ ten uwidacznia się także w odniesieniu do stresu oksydacyjnego i wiąże się ze zmniejszoną produkcją RFT w organizmie. Badania nad polimorfizmem *24A>G, w odniesieniu do wysiłku fizycznego, wykazały znaczny spadek poziomu TBARS (ang. thiobarbituric acid reactive substances) po treningu u nosicieli genotypów AA i AG [31]. Prace dotyczące związków polimorfizmu *24A>G z chorobą niedokrwienną serca są nieliczne, a ich wyniki, podobnie jak w przypadku związków polimorfizmu 214C>T, niejednoznaczne. W populacji hiszpańskiej wykazano, że genotyp GG jest związany z ryzykiem ChNS [28], co potwierdzałoby wyniki większości cytowanych powyżej analiz funkcjonalnych. W niemieckiej populacji wykazano efekt przeciwstawny [48], natomiast w populacji japońskiej nie wykazano związku polimorfizmu *24A>G z chorobą niedokrwienną serca [46]. –930A>G Polimorfizm -930A>G zlokalizowany jest wewnątrz promotora w pozycji -930, licząc od kodonu ATG, w potencjalnym miejscu wiązania czynnika transkrypcyjnego C/EBP (ang. CCAAT/enhancer-binding protein). Przypuszcza się, że polimorfizm -930A>G moduluje aktywność miejsca promotorowego, a co za tym idzie transkrypcyjną aktywność genu, poprzez zróżnicowane wiązanie C/EBP. Wykazano, że allelem zwiększającym powinowactwo promotora do C/EBP jest allel -930G [8]. Kolejne badania dowodzą, że genotyp GG odpowiedzialny jest za zwiększoną produkcję mRNA, białka p22phox oraz anionorodnika ponadtlenkowego [8, 9, 21], chociaż według innych źródeł polimorfizm -930A>G nie wpływa na poziom mRNA i ekspresję genu CYBA [29], jak też syntezę O2•- przez kompleks aktywny [25, 29, 33]. 14 Analiza polimorfizmu -930A>G w kontekście parametrów biochemicznych i fenotypu klinicznego wskazuje na związek genotypu GG z obniżoną produkcją NO w tętnicach [21], oraz wyższym ciśnieniem tętniczym, skurczowym i rozkurczowym [53, 54]. Ocena pomiaru grubości kompleksu błona wewnętrzna – błona środkowa tętnic szyjnych (ang. intima-media thickness, IMT), w odniesieniu do genotypów omawianego polimorfizmu, wskazuje na większą wartość parametru IMT w ścianie tętnicy szyjnej u nikotynistów z genotypem GG [57]. Co ciekawe, ten sam genotyp odpowiada za mniejszą grubość ściany tętnicy szyjnej u osób niepalących [57]. Dotychczas nie analizowano polimorfizmu -930A>G w kontekście związków z chorobą niedokrwienną serca. Wyniki pochodzące z analizy asocjacyjnej wskazują jednak na obecność związków allelu -930G z nadciśnieniem tętniczym w populacji hiszpańskiej [8, 25] oraz genotypu GG z nadciśnieniem u mężczyzn w populacji japońskiej [53]. Dane te są więc spójne z wynikami analizy funkcjonalnej. –675A>T Kolejny promotorowy polimorfizm zlokalizowany jest w pozycji -675 względem kodonu ATG, w potencjalnym miejscu wiązania czynnika transkrypcyjnego HIF-1α (ang. hypoxiainducible factor-1α) [4, 9]. Uważa się, że substytucja T do A prowadzi do eliminacji sekwencji wiążącej HIF-1α [4, 9]. Wykazano, że allel -675T związany jest z nadekspresją p22phox w odpowiedzi na HIF-1α, podczas gdy efekt ten nie jest obserwowany w obecności allelu -675A. Allel -675T wiązany jest także z podwyższoną aktywnością oksydazy NADPH i produkcją anionorodnika ponadtlenkowego, a genotyp TT z wyższymi wartościami ciśnienia tętniczego krwi i większą grubością kompleksu intima-media w ścianie tętnicy szyjnej [4, 9]. W populacji hiszpańskiej allel -675T wykazuje związek z nadciśnieniem tętniczym [4, 9]. Na temat funkcjonalności pozostałych polimorfizmów brak wystarczających danych literaturowych. Wyjątek stanowi polimorfizm 521C>T (znany pod alternatywną nazwą jako 549C>T). Wykazano, że obecność allelu 521T koreluje ze zwiększoną produkcją RFT [11], chociaż prawdopodobnie jego warianty genotypowe nie przekładają się bezpośrednio na ekspresję białka p22phox [18]. Wiadomo także, że polimorfizm -852C>G nie jest związany z nadciśnieniem tętniczym w populacji hiszpańskiej [4, 9], jak też z niewydolnością nerek w populacji japońskiej [55], a polimorfizm -536C>T nie kształtuje ryzyka nadciśnienia tętniczego [4, 9]. Do oceny funkcjonalności pozostałych polimorfizmów genu CYBA oraz ich wpływu na ryzyko chorób o podłożu miażdżycowym potrzebne są więc dalsze badania. 2.3. Haplotypy Większość opublikowanych prac dotyczących genu CYBA nie zajmuje się badaniem haplotypów, skupiając się na analizie pojedynczych polimorfizmów w odniesieniu do ich funkcjonalności lub możliwych związków z fenotypem klinicznym lub konkretną jednostką chorobową. Wyniki z analizy haplotypów w kontekście cech wzmiankowanych powyżej często odbiegają od danych uzyskanych w badaniach cząstkowych nad pojedynczymi polimorfizmami. Wykazano, że haplotyp 214C, 521C, *24A warunkuje zmniejszoną produk- Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki z chorobami o podłożu miażdżycowym cję RFT, z kolei obecność alleli 214C, 521T, *24G wiąże się z większą produkcją reaktywnych form tlenu [11]. Wyniki tych badań potwierdzają inne doniesienia, wg których diplotyp 214C(CC)/*24A(AA) charakteryzuje się mniejszą produkcją RFT i obniżoną ekspresją p22phox [28] jak również redukcją stężenia TBARS po treningu [31]. Z kolei w badaniach, uwzględniających polimorfizm -930A>G, wykazano, że diplotyp -930G/214C charakteryzuje się podwyższoną produkcją anionorodnika ponadtlenkowego w porównaniu z innymi diplotypami [30]. Według innych danych w haplotypach polimorfizmów 214C>T, -930A>G i 640A>G allel 214C zwiększa istotnie poziom produkowanego O2•- w każdym haplotypie, w którym występuje, niezależnie od tła genetycznego pozostałych alleli współtworzących poszczególne haplotypy [29]. Podsumowanie Wnioski płynące z bieżącego zestawienia danych literaturowych, dotyczących funkcji polimorfizmów genu CYBA w patogenezie chorób o podłożu miażdżycowym, wydają się niejednoznaczne. Podobny problem dotyczy wyników badań asocjacyjnych, które nie dają jasnego obrazu na temat roli polimorfizmu 214C>T w kształtowaniu ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz jednostek pochodnych. Przyczyny niezgodności badań związków mogą wynikać z kilku powodów. Do najważniejszych można z pewnością zaliczyć: różnice etniczne badanych populacji, różnice populacyjne w dystrybucji współtowarzyszących czynników ryzyka i wreszcie odmienne kryteria doboru grup pacjentów i kontrolnych. Bez wątpienia, istnieją liczne dowody na udział polimorfizmów genu CYBA w kształtowaniu osobniczej zmienności w zakresie statusu oksydacyjno-redukcyjnego. Minusem większości opublikowanych prac funkcjonalnych, jak i asocjacyjnych, jest jednak zawężenie badań do analizy pojedynczych wariantów polimorficznych. Tego typu podejście nie uwzględnia wpływu alleli polimorfizmów współtworzących konkretne haplotypy na mierzalny efekt końcowy (np. produkcję O2•- czy ekspresję genu). Zwiększona biodostępność reaktywnych form tlenu, choć kształtowana przez osobnicze predyspozycje wykazujące genetyczne zróżnicowanie, jest także, a może przede wszystkim, wynikiem chronicznej ekspozycji na główne, klasyczne czynniki ryzyka miażdżycy, takie jak nikotynizm, hipercholesterolemia czy nadciśnienie. Analiza pozbawiona kontekstu współtowarzyszących, klasycznych czynników ryzyka choroby wydaje się wiec niepełna. Warto tutaj nadmienić, że wszystkie wymienione powyżej czynniki (ale także cukrzyca i nadwaga), wpływają znacząco na aktywność oksydaz NADPH, która wzrasta wprost proporcjonalnie do ilości czynników współtowarzyszących [6, 9]. Co więcej, istnieje wiele innych, udokumentowanych interakcji pomiędzy oksydazami NADPH, a tradycyjnymi czynnikami ryzyka, które wykazują charakter pozytywnego sprzężenia zwrotnego. Do nich należą między innymi; wzmożona ekspresja podjednostek oksydaz, indukowana cholesterolem całkowitym, LDL i oxLDL [35], czy współudział O2•- w tworzeniu oxLDL [36, 37]. Wykazano także, że statyny obniżają syntezę O2•-, ekspresję NOX2 i p22phox [8], oraz formowanie kompleksu aktywnego [13]. Istnieje więc uzasadnione przypuszczenie, że niektóre warianty polimorficzne i/lub haplotypowe genu CYBA modulują odpowiedź organizmu na obecność tradycyjnych czynników ryzyka miażdżycy, a zależny od nich efekt fenotypowy ujawnia się tylko w określonych warunkach, u osób z grupy wysokiego ryzyka, sprzyjając nadekspresji genu CYBA oraz zwiększonej produkcji wolnych rodników. Ze względu na cząstkową wiedzę dotyczącą wariantów genotypowych genu CYBA, oraz ich interakcji z czynnikami tradycyjnymi, wyjaśnienie tych niejasności wymaga dalszych badań podstawowych oraz asocjacyjnych. Wykaz skrótów ChNS – Choroba Niedokrwienna Serca (ang. Ischemic Heart Disease), CYBA – cytochrom b alfa (ang. cytochrome b-alpha), ICAM – międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ang. inter-cellular adhesion molekule), IMT – grubość kompleksu błona wewnętrzna – błona środkowa tętnic szyjnych (ang. intima-media thickness), MLD – minimalna średnica światła naczynia (ang. minimum lumen diameter), NF-κB – czynnik jądrowy – κB (ang. nuclear factor – κB), NOX – oksydaza NADPH (ang. NADPH oxidase), oxLDL– utlenione lipoproteiny niskiej gęstości (ang. oxidized low density lipoproteid), RFT – Reaktywne Formy Tlenu (ang. Reactive Oxygen Species), SH3 – domena homologiczna z Src-3 (ang. Src homology domain-3) Piśmiennictwo 1. Sumimoto H., Miyano K., Takeya R.: Molecular composition and regulation of the Nox family NAD(P)H oxidases. Biochem Biophys. Res. Commun. 2005, 338(1), 677-686. 2. Davis A.R., Mascolo P.L., Bunger P.L., Sipes K.M., Quinn M.T.: Cloning and sequencing of the bovine flavocytochrome b subunit proteins, gp91-phox and p22-phox: comparison with other known flavocytochrome b sequences. J. Leukoc. Biol. 1998, 64(1), 114-123. 3. Doi K., Noiri E., Nakao A., Fujita T., Kobayashi S., Tokunaga K.: Haplotype analysis of NAD(P) H oxidase p22 phox polymorphisms in end-stage renal disease. J. Hum. Genet. 2005, 50(12), 641-647. 4. Moreno M.U., San Jose G., Fortuno A., Beloqui O., Redon J., Chaves F.J., Corella D., Diez J., Zalba G.: A novel CYBA variant, the -675A/T polymorphism, is associated with essential hypertension. J. Hypertens. 2007, 25(8), 1620-1626. 5. Griendling K.K., Sorescu D., Ushio-Fukai M.: NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. Circ. Res. 2000, 86(5), 494-501. 6. Lassegue B., Clempus R.E.: Vascular NAD(P)H oxidases: specific features, expression, and regulation. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285(2), R277-297. 7. Niemiec P., Żak I.: Naczyniowe oksydazy NAD(P)H – znaczenie w patogenezie miażdżycy. Postępy Biochemii. 2005, 51(1), 1-11. 8. Moreno M.U., San Jose G., Orbe J., Paramo J.A., Beloqui O., Diez J., Zalba G.: Preliminary characterisation of the promoter of the human p22(phox) gene: identification of a new polymorphism associated with hypertension. FEBS Lett. 2003, 542(1-3), 27-31. 9. San Jose G., Fortuno A., Beloqui O., Diez J., Zalba G.: NADPH oxidase CYBA polymorphisms, oxidative stress and cardiovascular diseases. Clin. Sci. (Lond). 2008, 114(3), 173-182. 10. Dworakowski R., Alom-Ruiz S.P., Shah A.M.: NADPH oxidase-derived reactive oxygen species in the regulation of endothelial phenotype. Pharmacol. Rep. 2008, 60(1), 21-28. 11. Bedard K., Attar H., Bonnefont J., Jaquet V., Borel C., Plastre O., Stasia M.J., Antonarakis S.E., Krause K.H.: Three common polymorphisms in the CYBA gene form a haplotype associated with decreased ROS generation. Hum. Mutat. 2009, 30(7), 1123-1133. 12. Cohen R.A., Tong X.: Vascular oxidative stress: the common link in hypertensive and diabetic vascular disease. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2010, 55(4), 308-316. 15 Tomasz Nowak i wsp. 13. Lassegue B., Griendling K.K.: NADPH oxidases: functions and pathologies in the vasculature. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010, 30(4), 653-661. 14. Montezano A.C., Burger D., Ceravolo G.S., Yusuf H., Montero M., Touyz R.M.: Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5. Clin. Sci. (Lond). 2011, 120(4), 131-141. 15. Dahan I., Issaeva I., Gorzalczany Y., Sigal N., Hirshberg M., Pick E.: Mapping of functional domains in the p22(phox) subunit of flavocytochrome b(559) participating in the assembly of the NADPH oxidase complex by “peptide walking”. J. Biol. Chem. 2002, 277(10), 8421-8432. 16. Parkos C.A., Dinauer M.C., Walker L.E., Allen R.A., Jesaitis A.J., Orkin S.H.: Primary structure and unique expression of the 22-kilodalton light chain of human neutrophil cytochrome b. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1988, 85(10), 3319-3323. 17. Rae J., Noack D., Heyworth P.G., Ellis B.A., Curnutte J.T., Cross A.R.: Molecular analysis of 9 new families with chronic granulomatous disease caused by mutations in CYBA, the gene encoding p22(phox). Blood. 2000, 96(3), 1106-1112. 18. Zhu Y., Marchal C.C., Casbon A.J., Stull N., von Löhneysen K., Knaus U.G., Jesaitis A.J., McCormick S., Nauseef W.M., Dinauer M.C.: Deletion mutagenesis of p22phox subunit of flavocytochrome b558: identification of regions critical for gp91phox maturation and NADPH oxidase activity. J. Biol. Chem. 2006, 281(41), 30336-30346. 19. Taylor R.M., Burritt J.B., Baniulis D., Foubert T.R., Lord C.I., Dinauer M.C., Parkos C.A., Jesaitis A.J.: Site-specific inhibitors of NADPH oxidase activity and structural probes of flavocytochrome b: characterization of six monoclonal antibodies to the p22phox subunit. J. Immunol. 2004, 173(12), 7349-7357. 20. Soccio M., Toniato E., Evangelista V., Carluccio M., De Caterina R.: Oxidative stress and cardiovascular risk: the role of vascular NAD(P)H oxidase and its genetic variants. Eur. J. Clin. Invest. 2005, 35(5), 305-314. 21. San Jose G., Moreno M.U., Olivan S., Beloqui O., Fortuno A., Diez J., Zalba G.: Functional effect of the p22phox -930A/G polymorphism on p22phox expression and NADPH oxidase activity in hypertension. Hypertension. 2004, 44(2), 163-169. 22. Manea A., Tanase L.I., Raicu M., Simionescu M.: JAK/STAT signaling pathway regulates nox1 and nox4-based NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010, 30(1), 105-112. 23. Manea A., Manea S.A., Gafencu A.V., Raicu M., Simionescu M.: AP-1-dependent transcriptional regulation of NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells: role of p22phox subunit. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008, 28(5), 878-885. 24. Dinauer M.C., Pierce E.A., Bruns G.A., Curnutte J.T., Orkin S.H.: Human neutrophil cytochrome b light chain (p22-phox). Gene structure, chromosomal location, and mutations in cytochrome-negative autosomal recessive chronic granulomatous disease. J. Clin. Invest. 1990, 86(5), 1729-1737. 25. Wyche K.E., Wang S.S., Griendling K.K., Dikalov S.I., Austin H., Rao S., Fink B., Harrison D.G., Zafari A.M.: C242T CYBA polymorphism of the NADPH oxidase is associated with reduced respiratory burst in human neutrophils. Hypertension. 2004, 43(6), 1246-1251. 26. Guzik T.J., West N.E., Black E., McDonald D., Ratnatunga C., Pillai R., Channon K.M.: Functional effect of the C242T polymorphism in the NAD(P)H oxidase p22phox gene on vascular superoxide production in atherosclerosis. Circulation. 2000, 102(15), 1744-1747. 27. Spence M.S., McGlinchey P.G., Patterson C.C., Allen A.R., Murphy G., Bayraktutan U., Fogarty D.G., Evans A.E., McKeown P.P.: Investigation of the C242T polymorphism of NAD(P) H oxidase p22 phox gene and ischaemic heart disease using family-based association methods. Clin. Sci. (Lond). 2003, 105(6), 677-682. 28. Macias-Reyes A., Rodriguez-Esparragon F., Caballero-Hidalgo A., Hernandez-Trujillo Y., Medina A., Rodriguez-Perez J.C.: Insight into the role of CYBA A640G and C242T gene variants and coronary heart disease risk. A case-control study. Free Radic. Res. 2008, 42(1), 82-92. 29. Mehranpour P., Wang S.S., Blanco R.R., Li W., Song Q., Lassegue B., Dikalov S.I., Austin H., Zafari A.M.: The C242T CYBA polymorphism as a major determinant of NADPH oxidase activity in patients with cardiovascular disease. Cardiovasc Hematol Agents Med. Chem. 2009, 7(3), 251-259. 30. Moreno M.U., San Jose G., Fortuno A., Beloqui O., Diez J., Zalba G.: The C242T CYBA polymorphism of NADPH oxidase is associated with essential hypertension. J. Hypertens. 2006, 24(7), 1299-1306. 16 31. Park J.Y., Ferrell R.E., Park J.J., Hagberg J.M., Phares D.A., Jones J.M., Brown M.D.: NADPH oxidase p22phox gene variants are associated with systemic oxidative stress biomarker responses to exercise training. J. Appl. Physiol. 2005, 99(5), 1905-1911. 32. Corsetti J.P., Ryan D., Moss A.J., Zareba W., Sparks C.E.: NAD(P)H oxidase polymorphism (C242T) and high HDL cholesterol associate with recurrent coronary events in postinfarction patients. Atherosclerosis. 2008, 196(1), 461-468. 33. Schirmer M., Hoffmann M., Kaya E., Tzvetkov M., Brockmoller J.: Genetic polymorphisms of NAD(P)H oxidase: variation in subunit expression and enzyme activity. Pharmacogenomics J. 2008, 8(4), 297-304. 34. Shimo-Nakanishi Y., Hasebe T., Suzuki A., Mochizuki H., Nomiyama T., Tanaka Y., Nagaoka I., Mizuno Y., Urabe T.: Functional effects of NAD(P)H oxidase p22(phox) C242T mutation in human leukocytes and association with thrombotic cerebral infarction. Atherosclerosis. 2004, 175(1), 109-115. 35. Nikitin A.G., Chistiakov D.A., Minushkina L.O., Zateyshchikov D.A., Nosikov V.V.: Association of the CYBA, PPARGC1A, PPARG3, and PPARD gene variants with coronary artery disease and metabolic risk factors of coronary atherosclerosis in a Russian population. Heart Vessels. 2010, 25(3), 229-236. 36. Nakano T., Matsunaga S., Nagata A., Maruyama T.: NAD(P)H oxidase p22phox Gene C242T polymorphism and lipoprotein oxidation. Clin. Chim. Acta. 2003, 335(1-2), 101-107. 37. Ueno T., Watanabe H., Fukuda N., Tsunemi A., Tahira K., Matsumoto T., Takayama T., Chiku M., Saito S., Sato Y., Hirayama A., Matsumoto K., Soma M.: Influence of genetic polymorphisms in oxidative stress related genes and smoking on plasma MDA-LDL, soluble CD40 ligand, E-selectin and soluble ICAM1 levels in patients with coronary artery disease. Med. Sci. Monit. 2009, 15(7), CR341-348. 38. Castejon A.M., Bracero J., Hoffmann I.S., Alfieri A.B., Cubeddu L.X.: NAD(P)H oxidase p22phox gene C242T polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular risk factors in Hispanics. J. Hum. Hypertens. 2006, 20(10), 772-779. 39. Schachinger V., Britten M.B., Dimmeler S., Zeiher A.M.: NADH/NADPH oxidase p22 phox gene polymorphism is associated with improved coronary endothelial vasodilator function. Eur. Heart J. 2001, 22(1), 96-101. 40. Fan M., Raitakari O.T., Kahonen M., Juonala M., Hutri-Kahonen N., Marniemi J., Rontu R., Porsti I., Viikari J., Lehtimaki T.: CYBA C242T gene polymorphism and flow-mediated vasodilation in a population of young adults: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. J. Hypertens. 2007, 25(7), 1381-1387. 41. Schneider M.P., Hilgers K.F., Huang Y., Delles C., John S., Oehmer S., Schmieder R.E.: The C242T p22phox polymorphism and endothelium-dependent vasodilation in subjects with hypercholesterolaemia. Clin. Sci. (Lond). 2003, 105(1), 97-103. 42. Fricker R., Hesse C., Weiss J., Tayrouz Y., Hoffmann M.M., Unnebrink K., Mansmann U., Haefeli W.E.: Endothelial venodilator response in carriers of genetic polymorphisms involved in NO synthesis and degradation. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004, 58(2), 169-177. 43. Cahilly C., Ballantyne C.M., Lim D.S., Gotto A., Marian A.J.: A variant of p22(phox), involved in generation of reactive oxygen species in the vessel wall, is associated with progression of coronary atherosclerosis. Circ. Res. 2000, 86(4), 391-395. 44. Nasti S., Spallarossa P., Altieri P., Garibaldi S., Fabbi P., Polito L., Bacino L., Brunelli M., Brunelli C., Barsotti A., Ghigliotti G.: C242T polymorphism in CYBA gene (p22phox) and risk of coronary artery disease in a population of Caucasian Italians. Dis. Markers. 2006, 22(3), 167-173. 45. Cai H., Duarte N., Wilcken D.E., Wang X.L.: NADH/NADPH oxidase p22 phox C242T polymorphism and coronary artery disease in the Australian population. Eur. J. Clin. Invest. 1999, 29(9), 744-748. 46. Inoue N., Kawashima S., Kanazawa K., Yamada S., Akita H., Yokoyama M.: Polymorphism of the NADH/NADPH oxidase p22 phox gene in patients with coronary artery disease. Circulation. 1998, 97(2), 135-137. 47. Fan M., Kahonen M., Rontu R., Lehtinen R., Viik J., Niemi M., Nieminen T., Niemela K., Porsti I., Koobi T., Turjanmaa V., Lehtimaki T.: The p22phox C242T gene polymorphism is associated with a reduced risk of angiographically verified coronary artery disease in a highrisk Finnish Caucasian population. The Finnish Cardiovascular Study. Am. Heart J. 2006, 152(3), 538-542. Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki z chorobami o podłożu miażdżycowym 48. Gardemann A., Mages P., Katz N., Tillmanns H., Haberbosch W.: The p22 phox A640G gene polymorphism but not the C242T gene variation is associated with coronary heart disease in younger individuals. Atherosclerosis. 1999, 145(2), 315-323. 49. Saha N., Sanghera D.K., Kamboh M.I.: The p22 phox polymorphism C242T is not associated with CHD risk in Asian Indians and Chinese. Eur. J. Clin. Invest. 1999, 29(12), 999-1002. 50. Mata-Balaguer T., de la Herrán R., Ruiz-Rejón C., Ruiz-Rejón M., Garrido-Ramos M.A., Ruiz-Rejón F.: Angiotensin-converting enzyme and p22(phox) polymorphisms and the risk of coronary heart disease in a low-risk Spanish population. Int. J. Cardiol. 2004, 95(2-3), 145-151. 51. Niemiec P., Zak I., Wita K.: The 242T variant of the CYBA gene polymorphism increases the risk of coronary artery disease associated with cigarette smoking and hypercholesterolemia. Coron. Artery Dis. 2007, 18(5), 339-346. 52. Hoffmann M., Schirmer M.A., Tzvetkov M.V., Kreuz M., Ziepert M., Wojnowski L., Kube D., Pfreundschuh M., Trümper L., Loeffler M., Brockmoller J.: A functional polymorphism in the NAD(P)H oxidase subunit CYBA is related to gene expression, enzyme activity, and outcome in non-Hodgkin lymphoma. Cancer Res. 2010, 70(6), 2328-2338. 53. Kokubo Y., Iwai N., Tago N., Inamoto N., Okayama A., Yamawaki H., Naraba H., Tomoike H.: Association analysis between hypertension and CYBA, CLCNKB, and KCNMB1 functional polymorphisms in the Japanese population--the Suita Study. Circ. J. 2005, 69(2), 138-142. 54. Xaplanteris P., Vlachopoulos C., Baou K., Vassiliadou C., Dima I., Ioakeimidis N., Stefanadis C.: The effect of p22(phox) -930A/G, A640G and C242T polymorphisms of NADPH oxidase on peripheral and central pressures in healthy, normotensive individuals. Hypertens Res. 2010, 33(8), 814-818. 55. Doi K., Noiri E., Nakao A., Fujita T., Kobayashi S., Tokunaga K.: Haplotype analysis of NAD(P) H oxidase p22 phox polymorphisms in end-stage renal disease. J. Hum. Genet. 2005, 50(12), 641-647. 56. Hoffmann M., Schirmer M., Tzvetkov M., Brockmoeller J.: Activity of NAD(P)H oxidase in relation to genotypes: comprehensive genetic mapping of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the p22(phox) subunit. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 47(1), 41-43. 57. Fan M., Raitakari O.T., Kahonen M., Juonala M., Hutri-Kahonen N., Porsti I., Viikari J., Lehtimaki T.: The association between cigarette smoking and carotid intima-media thickness is influenced by the -930A/G CYBA gene polymorphism: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Am. J. Hypertens. 2009, 22(3), 281-287. Adres do korespondencji: Tomasz Nowak Zakład Biochemii i Genetyki Medycznej 40-752 Katowice, ul. Medyków 18 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 5.05.2011 r. Przyjęto do druku: 8.11.2012 r. Komunikat prasowy „Program Recepta” chroni przed skutkami niekorzystnych umów z NFZ Lekarze ubezpieczają się od ryzyka kar, które mogą otrzymać od Narodowego Funduszu Zdrowia za błędnie wystawione recepty. W odpowiedzi na sygnały otrzymywane od lekarzy i lekarzy dentystów w kwestii ryzyk wynikających z wejścia w życie Zarządzenia Prezesa NFZ 38/2012/DGL, April Polska Medbroker przygotował program ubezpieczeniowy w celu ochrony przed karami NFZ. Ochrona lekarza przed NFZ – Sygnały docierały do nas od samych lekarzy, którzy dowiadywali się, czy jest możliwa ochrona prawna przed konkretnym zagrożeniem, jakim okazał się w kwestii refundacji NFZ – mówi Sławomir Apelski, prezes April Polska Medbroker. – Lekarze w trakcie zapoznawania się z naszym produktem ubezpieczeniowym „Prawnik dla lekarza”, zapewniającym im opiekę prawną, pytali, czy jest możliwa podobna ochrona tylko przed działaniami NFZ-u. To był ostateczny sygnał, że potrzebują takiego ubezpieczenia, by wykonywać swój zawód bez stresu, czy recepta jest poprawnie wypisana, według NFZ – dodaje Apelski. Prace nad „Programem Recepta” rozpoczęły się już na początku 2012 r. na zlecenie Naczelnej rady Lekarskiej. W jego opracowanie zaangażowani byli także mec. Maciej Dittmajer i mec. Marek Opiela z kancelarii Dittmajer i Wspólnicy. – Jeśli przy wystawianiu recept zostaną naruszone przez lekarza obowiązki, wynikające z umowy z NFZ, może on ponieść skutki finansowe – wyjaśnia mec. Marek Opiela z kancelarii Dittmajer i Wspólnicy, współtwórca „Programu Recepta”. – Oznacza to, że NFZ może naliczyć wówczas kary umowne, a także dochodzić odszkodowania od lekarza. Przedmiotowe ubezpieczenie chroni lekarza w przypadku zastosowania sankcji przez NFZ – dodaje. „Program Recepta” obejmuje pokrycie kar umownych, wynikających z decyzji NFZ, w tym praw regresowych pracodawcy w stosunku do zatrudnionego lekarza i lekarza dentysty (zakres ochrony jest zawarty w warunkach ubezpieczenia). Ubezpieczenie zapewnia także lekarzowi i lekarzowi dentyście pokrycie szkody dochodzonej przez NFZ na drodze postępowania sądowego, finansowanie prawnej ochrony i reprezentację w sporze z NFZ, bezpłatne korzystanie z Centrum Informacji Prawnej w kwestiach dotyczących stosunków z NFZ (czyli opinii, procedur kontroli, aktów prawnych, wzorów pism i dokumentów itp.). Ubezpieczenie grupowe lub indywidualne „Program Recepta” jest oparty na systemie grupowego ubezpieczenia. Lekarze i lekarze dentyści zachowują dobrowolność przystąpienia do programu. Mają także możliwość do jego indywidualnego rozszerzenia, czyli podniesienia podstawowej sumy ubezpieczenia. Składka w programie organizowanym przez Okręgowe Izby Lekarskie zależy od liczebności przystępującej do niego grupy. W przypadku, gdy Okręgowa Izba Lekarska, której członkiem jest lekarz lub lekarz dentysta, nie organizuje programu albo nie uzyska minimalnej, wymaganej ilości członków tworzących grupę, lekarz i lekarz dentysta będzie miał możliwość przystąpienia do ogólnopolskiego programu, gdzie organizatorem jest APRIL Polska Medbroker (więcej: www.medbroker.pl/pl_s78,program_recepta.htm). – Coraz większa liczba lekarzy i lekarzy dentystów szuka informacji o „Programie Recepta”. Zgłaszają się do nas indywidualnie, zapoznają się z warunkami ubezpieczenia i stopniowo wykupują ubezpieczenia – mówi Sławomir Apelski. APRIL Polska Medbroker Ilona Szumicka – Pełnomocnik Zarządu ds. PR [email protected] 17 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group Prace poglądowe Review articles Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy Hypoparathyroidism: the present state of art Robert Krysiak, Gabriela Handzlik-Orlik, Agnieszka Kędzia, Grzegorz Machnik, Bogusław Okopień Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach STRESZCZENIE Niedoczynność przytarczyc jest wynikiem zmniejszonej sekrecji parathormonu lub upośledzonego działania tego hormonu na poziomie tkanek docelowych. Chociaż uważana za rzadkie schorzenie, wydaje się występować znacznie częściej niż jest rozpoznawana. U większości chorych niedoczynność przytarczyc pozostaje powikłaniem operacji w obrębie szyi. Wzrasta jednak liczba przypadków o podłożu autoimmunologicznym, przy czym u niektórych chorych mogą one współwystępować z innymi chorobami autoimmunologicznymi. Ponieważ przytarczyce są niezbędne do życia i utrzymania homeostazy, nierozpoznana lub rozpoznana błędnie jako inne schorzenie niedoczynność przytarczyc, może stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia chorego, gdyż jej obecność wiąże się ze zwiększeniem chorobowości i śmiertelności wśród dotkniętych procesem chorobowym pacjentów. Konsekwencje kliniczne niedoboru lub nieprawidłowego działania parathormonu są wielokierunkowe i obejmują zwiększoną pobudliwość komórek nerwowych, parestezje, skurcze mięśniowe, tężyczkę, drgawki, zaćmę, osłabienie szkliwa zębów, łamliwość paznokci oraz zwapnienia jąder podstawy. U niektórych osób objawy mogą być jednak nieswoiste i w tych przypadkach rozpoznanie można łatwo przeoczyć. W badaniach dodatkowych zwraca uwagę hipokalcemia, hipofosfatemia oraz – za wyjątkiem rzekomej niedoczynności przytarczyc – nieprawidłowo niskie stężenie PTH. Leczenie obejmuje podawanie preparatów wapnia oraz czynnych analogów witaminy D. Celem naszej pracy było krytyczne omówienie przyczyn, obrazu klinicznego, diagnostyki i leczenia niedoczynności przytarczyc oraz dostarczenie Czytelnikowi zaleceń praktycznych dotyczących postępowania w tym schorzeniu. SŁOWA KLUCZOWE: niedoczynność przytarczyc, etiopatogeneza, obraz kliniczny, diagnostyka, leczenie ABSTRACT Hypoparathyroidism is a result of reduced secretion or impaired action of parathyroid hormone (PTH). Although considered a rare condition, hypoparathyroidism seems to occur much more frequently than reported. In most cases, hypoparathyroidism remains a complication of neck surgery. However, there is a growing incidence of the autoimmune form of hypoparathyroidism, which may occur in combination with other autoimmune diseases. As parathyroid glands are necessary to sustain life and maintain homeostasis, undetected or misdiagnosed hypoparathyroidism may pose a significant threat to health outcomes, as its presence may increase morbidity and mortality in affected individuals. The clinical consequences of PTH deficiency or impaired receptor action are multidirectional and include nervous hyperexcitability, paresthesias, cramps, tetany, hyperreflexia, convulsions, cataract, weakened tooth enamel, brittle nails and basal ganglia calcifications. In some patients, however, its manifestation may be non-specific, and in these cases the correct diagnosis may be easily missed. Laboratory measurements show hypocalcemia, hyperphosphatemia, and, with the exception of pseudohypoparathyroidism, inappropriately low or undetectable PTH levels. Treatment consists of oral calcium supplementation and vitamin D derivatives. In this review article, we discuss the causes, clinical picture, diagnosis and treatment of hypoparathyroidism and provide the reader with some practical guidance concerning dealing with a patient suffering from this disorder. KEY WORDS: hypoparathyroidism, etiopathogenesis, clinical picture, diagnosis, treatment Wiad Lek 2013, 66 (1), 18-29 WSTĘP Niedoczynność przytarczyc obejmuje grupę schorzeń, u podłoża których leży pierwotny lub wtórny defekt sekrecji parathormonu (PTH), wytwarzanie PTH o zmniejszonej aktywności biologicznej oraz oporność tkanek na działanie powyższego hormonu [1, 2]. W oparciu o podłoże odpowiedzialne za niedoczynność przytarczyc jest ona dzielona na niedoczynność pierwotną, wtórną oraz rzekomą. Pomimo kardynalnej roli przytarczyc w regulacji gospodarki wap- 18 niowo-fosforanowej zastanawia niewielka liczba opracowań poświęconych niedoczynności tych gruczołów. W przeciwieństwie do większości innych chorób gruczołów wydzielania wewnętrznego brakuje danych epidemiologicznych, oceniających: częstość tego schorzenia, względną częstość jego występowania u kobiet i mężczyzn, wiek, w którym schorzenie to się najczęściej rozwija, jak również odległe skutki zdrowotne związane z długotrwałym niedoborem PTH i wapnia. Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy W niniejszej pracy przedstawiamy patogenezę, symptomatologię, diagnostykę i leczenie niedoczynności przytarczyc, ze zwróceniem szczególnej uwagi na wyniki badań ostatnich lat, które dostarczyły nowych danych na temat mechanizmów kontrolujących procesy wytwarzania PTH oraz jego działania na poziomie tkanek docelowych. PIERWOTNA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC Etiopatogeneza Najczęstszą przyczyną niedoczynności przytarczyc jest ich uszkodzenie w wyniku operacji. W ostatnich latach wzrasta rola niedoczynności przytarczyc o podłożu autoimmunologicznym [1, 2]. Pozostałe podane poniżej schorzenia za wyjątkiem zespołu podniebienno-sercowo-twarzowego znacznie rzadziej doprowadzają do niedostatecznej sekrecji PTH. Pooperacyjna niedoczynność przytarczyc Ocenia się, że pooperacyjne uszkodzenie przytarczyc rozwija się u 0,5-6,6 % wszystkich osób poddawanych operacji w obrębie szyi [3]. Wydaje się stanowić około 80-85 % wszystkich przypadków niedoczynności przytarczyc [4, 5]. Z uwagi na kilkukrotnie większą częstość schorzeń tarczycy u kobiet, jatrogenna niedoczynność przytarczyc rozwija się u nich kilka razy częściej niż u mężczyzn [4]. Należy podkreślić, że pooperacyjna dysfunkcja tych gruczołów jest tylko niekiedy konsekwencją usunięcia tkanki przytarczyc, najczęściej zaś wynika z rozwoju zaburzeń unaczynienia przytarczyc [6]. Ryzyko pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc zależy od doświadczenia osoby operującej, zakresu zabiegu oraz choroby wyjściowej [5]. Jest ono tym większe im bardziej radykalny charakter ma zabieg i dlatego ryzyko jest szczególnie wysokie w przypadku operacji z powodu raka [6]. Jest ono również zwiększone u osób z wolem guzowatym oraz chorobą Gravesa-Basedowa [5]. U osób operowanych z powodu nadczynności przytarczyc ryzyko to wzrasta w przypadku braku przeprowadzania diagnostyki obrazowej przed zabiegiem [3]. Ponadto zwiększone ryzyko jatrogennej niedoczynności przytarczyc obserwuje się u osób z reoperacjami w obrębie szyi [5]. U części chorych niedoczynność może ustępować. Jako trwałą przyjmuje się niedoczynność utrzymującą się ponad 6 miesięcy, choć u nielicznych chorych opisywano przypadki ustępowania tej choroby nawet po dwóch latach jej trwania [4]. Ponieważ do zachowania gospodarki wapniowo-fosforanowej wystarczy obecność jednego prawidłowego gruczołu, dlatego dopiero masywne uszkodzenie przytarczyc pociąga za sobą rozwój ich niedoczynności [6]. Choć niedoczynność przytarczyc dotyczy najczęściej osób poddanych operacji tarczycy, może również wystąpić po paratyreoidektomii z powodu nadczynności przytarczyc, mając wówczas zwykle przejściowy charakter i niewielkie nasilenie. Częstość tej postaci pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc sięga od 1 % w przypadku operacji u osoby niepoddawanej uprzednio zabiegom na szyi do nawet 30 % w przypadku przetrwałej lub nawracającej nadczynności przytarczyc [7]. Niedoczynność przytarczyc u tych chorych musi być odróżniona od zespołu „głodnych kości”, w którym zwraca uwagę niskie stężenie fosforanów i wysokie PTH, zaś sama hipokalcemia jest znacznie głębsza. Zespół „głodnych kości” jest związany z kom- pensacyjnym wychwytem wapnia i fosforanów przez tkankę kostną po zabiegu i zwykle wymaga dłuższego i intensywniejszego leczenia od niedoczynności przytarczyc występującej po paratyreoidektomii [7]. Autoimmunologiczna postać niedoczynności przytarczyc Niedoczynność przytarczyc o podłożu autoimmunologicznym może mieć charakter izolowany lub wchodzić w skład autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych, zwłaszcza typu 1 (autoimmune polyglandular syndrome type 1 – APS1) [8]. Brakuje danych epidemiologicznych na temat postaci izolowanej. Znacznie więcej wiadomo na temat epidemiologii i patogenezy APS1 [8]. Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1 Współwystępowanie niedoczynności przytarczyc, niedoczynności nadnerczy i kandydozy skóry i błon śluzowych jest określane nazwą APS1, choć funkcjonują również inne jego nazwy (zespół Whitakera, zespół Blizzarda, zespół APEDEC (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy)) [9]. Warunkiem postawienia rozpoznania tego schorzenia jest obecność co najmniej dwóch z trzech głównych objawów tej choroby [10]. Występowanie pełnej triady objawów nie jest częste, gdyż ocenia się je na jedną trzecią wszystkich przypadków APS1 [10]. Do innych mniej stałych manifestacji tego zespołu należą: przedwczesne wygasanie czynności jajników, pierwotna niewydolność jąder, cukrzyca typu 1, limfocytarne zapalenie przysadki mózgowej, niedokrwistość Addisona-Biermera, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, łysienie plackowate czy bielactwo nabyte [11, 12]. W kazuistycznych przypadkach stwierdzano: objawy oczne (keratopatia, zapalenie tęczówki, atrofia nerwu wzrokowego), asplenię oraz kamicę pęcherzyka żółciowego [10, 12, 13]. Należy pamiętać, że u części chorych (większości Żydów irańskich i u około 20 % Finów) niedoczynność przytarczyc stanowi jedyną endokrynopatię w APS1 [10]. Dlatego w każdym przypadku pozornie idiopatycznej niedoczynności przytarczyc powinno uwzględniać się możliwą obecność zespołu APS1. APS1 rozpoznano, jak dotąd, w ponad 500 przypadkach, głównie wśród Finów, mieszkańców Sardynii oraz Żydów irańskich [14]. W krajach tych częstość występowania powyższego zespołu jest oceniana odpowiednio na 1 przypadek na: 25 000, 14 400 oraz 9000 osób [12]. Choć stosunek kobiet do mężczyzn mieści się w przedziale pomiędzy 0,8 a 1,5, niedoczynność przytarczyc rozwija się częściej u kobiet [10, 11]. U jego podłoża leży mutacja genu AIRE (Autoimmune Regulator gene), zlokalizowanego w rejonie q22 chromosomu 21 [15]. Stąd opisano, choć w rzadkich przypadkach, występowanie tego schorzenia u rodzeństwa [16]. Gen AIRE koduje syntezę 545-aminokwasowego polipeptydu, który odgrywa istotne znaczenie w dojrzewaniu limfocytów T w grasicy i uczestniczy w negatywnej selekcji komórek T reagujących z własnym antygenem i – co za tym idzie – wytwarzaniu zjawiska tolerancji w stosunku do własnych antygenów organizmu [15]. Takim antygenem w przytarczycach jest najprawdopodobniej białko NALP5 [11, 16]. Jak dotąd stwierdzono ponad 60 różnych mutacji genu AIRE, przy czym najczęściej stwierdza się mutację 769C>T i delecję 13 par zasad w eksonie 8 (967-979del13) [16]. 19 Robert Krysiak i wsp. Należy podkreślić, że w kazuistycznych przypadkach obecność niedoczynności przytarczyc obserwowano w pozostałych typach autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego i w tych przypadkach była ona konsekwencją obecności przeciwciał przeciwko receptorowi wrażliwemu na wapń [17]. Hemochromatoza Hemochromatoza jest schorzeniem charakteryzującym się odkładaniem złogów żelaza w narządach miąższowych i – co za tym idzie – ich uszkodzeniem oraz dysfunkcją narządów. W literaturze opisano przypadki niedoczynności przytarczyc u osób z hemochromatozą zarówno pierwotną, jak i wtórną [18]. Te ostatnie przypadki dotyczyły zwłaszcza osób z zespołem Blackfana-Diamonda i niedokrwistością aplastyczną [18, 19]. Za obecnością schorzenia przemawia podwyższone stężenie żelaza w osoczu oraz zwiększone stężenie ferrytyny, wskazujące na nadmierne odkładanie się żelaza w tkankach [2]. Beta-talasemia Częstość niedoczynności przytarczyc u osób z beta-talasemią jest oceniana na 3,6-4,5 % i jest ona u tych chorych konsekwencją obładowania przytarczyc złogami żelaza (zwłaszcza w przypadku mnogich przetoczeń krwi) [20]. Jednak występująca u tych chorych hipokalcemia jest zwykle większa niż wynikałoby to ze stopnia zajęcia przytarczyc. Najprawdopodobniej jest to wynik często stwierdzanego w tym zespole niedoboru witaminy D, zaburzeń hydroksylacji tej witaminy w pozycji 25 wynikających z przewlekłego uszkodzenia wątroby oraz zmniejszenia masy kostnej i jej gęstości wskutek ekspansji szpiku kostnego [20]. Ponieważ dopiero masywne obładowanie żelazem powoduje rozwój niedoczynności przytarczyc, dlatego – pomimo wczesnego początku beta-talasemii – niedoczynność przytarczyc ujawnia się zwykle dopiero powyżej 16. roku życia [20]. Zespół podniebienno-sercowo-twarzowy Zespół podniebienno-sercowo-twarzowy (velocardiofacial syndrome), określany często nazwą zespołu DiGeorge’a lub rzadziej zespołu Shprintzena, jest najczęstszym schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, do obrazu którego należy niedoczynność przytarczyc. Schorzenie to dotyka średnio 1 osobę na 4000. Jest ono uwarunkowane delecją genu TBX, zlokalizowanego w rejonie q11.2 chromosomu 22 [21]. W następstwie delecji dochodzi do niedorozwoju kieszonek krtaniowych (zwykle trzeciej i czwartej, choć w skrajnych przypadkach pierwszych sześciu) [22]. Poza niedoczynnością przytarczyc zwracają uwagę liczne wady rozwojowe dotyczące w największym stopniu podniebienia, serca i twarzy. Konsekwencją wad rozwojowych podniebienia (zwłaszcza jego niedomykalności, spowodowanej zaburzeniem struktury mięśniowej i unerwienia, oraz rozszczepu podniebienia) są często obserwowane w tym zespole trudności z połykaniem [21-23]. Spośród powikłań sercowych najczęściej stwierdza się obecność tetralogii Fallota, niedorozwoju łuku aorty, przetrwałego przewodu tętniczego czy też ubytku w przegrodzie międzykomorowej [22]. Natomiast najczęstszymi zmianami dysmorficznymi twarzy są: hiperteloryzm, niedorozwój podbródka, obecność zrotowanych ku tyłowi i zwykle 20 słabiej rozwiniętych małżowin usznych oraz opadające powieki [20]. Bardzo charakterystyczną cechą zespołu podniebiennosercowo-twarzowego są izolowane zaburzenia odpowiedzi komórkowej (odpowiedź humoralna jest prawidłowa), stanowiące konsekwencję hipoplazji lub aplazji grasicy. Odpowiedź limfocytów T na podanie mitogenu może być całkowicie zniesiona lub częściowo osłabiona [23]. Co ciekawe zarówno niedoczynność przytarczyc, jak i upośledzona reakcja limfocytów T (jeśli jest tylko obecna) ulegają poprawie z wiekiem [21, 22]. U osób z zespołem podniebienno-sercowo-twarzowym można stwierdzić ponadto zaburzenia procesu uczenia się, utratę słuchu o charakterze zarówno czuciowo-nerwowym, jak i przewodzeniowym, zaburzenia rozwojowe krtani, przełyku i tchawicy, wady rozwojowe nerek, zwiększoną podatność na choroby autoimmunologiczne (zwłaszcza małopłytkowość) oraz bardzo dużą częstość występowania schizofrenii (20-30-krotnie wyższą niż w populacji ogólnej) [21, 23]. Zespół Bakarata U podłoża zespołu Bakarata leży mutacja genu GATA3, zlokalizowanego w obrębie chromosomu 10 (rejon p14-p15.1) [24]. Jak dotąd opisano kilkanaście przypadków tego schorzenia, dziedziczonego autosomalnie dominująco. Do najważniejszych jego objawów klinicznych należą: niedoczynność przytarczyc, głuchota czuciowo-nerwowa oraz zaburzenie rozwojowe nerek. Od pierwszych liter nazw angielskich tych objawów (hypoparathyroidism, sensoneural deafness and renal disease syndrome) pochodzi inna nazwa tego zespołu – zespół HDR. U pacjentów częściej niż w innych postaciach niedoczynności przytarczyc dochodzi do wystąpienia napadów tężyczki lub rozwoju drgawek [25]. Zaburzenia słuchu mają prawie zawsze charakter obustronny i dotyczą głównie dźwięków o wysokiej częstotliwości. Natomiast najczęstszymi powikłaniami ze strony nerek są: dysplazja, hipoplazja lub aplazja nerek, obecność mnogich torbieli, przewlekła niewydolność nerek, zespół nefrytyczny, białkomocz lub krwiomocz [24, 25]. Ponadto u chorych z zespołem Bakarata można stwierdzić: zahamowanie wzrostu, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki oraz łuszczycę [24]. Zespół Sanjada-Sakatiego Zespół Sanjada-Sakatiego jest spowodowany mutacją genu TBCE, zlokalizowanego w rejonie 42-q43 chromosomu 1 i regulującego gromadzenie się białka mikrotubul – tubuliny [19]. Jak dotychczas opisano jedynie kazuistyczne przypadki tego schorzenia, dotyczące w większości potomstwa małżeństw spokrewnionych w krajach arabskich i dziedziczącego się autosomalnie recesywnie. W zespole tym niedoczynność przytarczyc współistnieje z zahamowaniem wzrostu wewnątrzmacicznego, opóźnieniem rozwoju umysłowego, drgawkami oraz zaburzeniami rozwojowymi w obrębie twarzy (głęboko osadzone oczy, wystające czoło, nisko położony grzbiet kostny nosa, pogłębienie rynienki podnosowej, niedorozwój żuchwy oraz zaburzenia rozwojowe uszu) [26, 27]. Zwracają uwagę częste stany zapalne [26]. Ponieważ niedoczynność przytarczyc, zahamowanie rozwoju oraz cechy dysmorficzne stanowią najważniejsze objawy kliniczne choroby, zespół Sanjada-Sakatiego jest również znany pod nazwą zespołu HRD (hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism syndrome) [26]. Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy Zespół Kenny-Caffeya Manifestacja kliniczna zespołu Kenny-Caffeya jest bardzo podobna do obserwowanej u chorych z zespołem Sanjada-Sakatiego [28]. Ponadto, obie choroby stanowią konsekwencję mutacji genu TBCE regulującego syntezę tego samego chaperonu i dotyczą głównie osób zamieszkujących kraje arabskie. Wykładnikami zespołu Kenny-Caffeya są ponadto: prawidłowy rozwój umysłowy chorych, późne zamknięcie przedniego ciemiączka, obecność makrocefalii oraz zahamowanie wzrostu w okresie postnatalnym (a nie prenatalnym) [29]. Relatywnie często obserwowano ponadto osteosklerozę, pogrubienie kości korowej, mikroftalmię, wysoką nadwzroczność, złogi w rogówce (w głębszych warstwach jej podścieliska z zaoszczędzeniem błony Bowmana), rzekomy obrzęk tarczy nerwu wzrokowego oraz zespół krętości tętnic siatkówki (retinal vascular tortuosity) [29]. Choroby mitochondrialne Pierwotna niedoczynność przytarczyc należy do obrazu klinicznego chorób genetycznych, wynikających z zaburzeń czynności i struktury mitochondriów: zespołu MELAS, zespołu MERFF, zespołu MTPDS, zespołu Kearns-Sayre oraz zespołu Pearsona [30, 31]. Za obecnością schorzeń mitochondrialnych przemawia wysokie stężenie kwasu mlekowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (przekraczające 100 mg/dl) oraz obecność postrzępionych czerwonych włókien mięśniowych (tzw. RRF: ragged-red fibers) w biopsji mięśniowej [30]. Zespoły MELAS, MERFF i MTPDS stanowią konsekwencję mutacji punktowych w obrębie mitochondrialnego DNA [31]. U chorych z zespołem MELAS dochodzi do rozwoju: encefalopatii, kwasicy mleczanowej, cukrzycy, wymiotów, migrenowych bólów głowy oraz epizodów sugerujących przebyty udar mózgu (porażenie połowicze, niedowidzenie połowicze oraz ślepota korowa). W badaniu rezonansu magnetycznego stwierdza się obecność zmian „udaropodobnych”, nieodpowiadających jednak dystrybucji naczyń krwionośnych [30]. W zespole MERFF dochodzi do rozwoju mioklonii, drgawek, obecności miopatii mitochondrialnej i ataksji pochodzenia móżdżkowego. Rzadziej stwierdza się: otępienie, utratę słuchu, neuropatię obwodową oraz obecność mnogich tłuszczaków [32]. W zespole MTPDS zwracają uwagę wykładniki neuropatii obwodowej, retinopatii oraz ostrego stłuszczenia wątroby w ciąży [3]. W zespole Kearns-Sayre niedoczynność przytarczyc współistnieje z postępującą oftalmoplegią, barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, ataksją, demencją, niskim wzrostem, zaburzeniami przewodzenia serca, schorzeniami endokrynologicznymi (cukrzyca, hipogonadyzm, hiperaldosteronizm oraz hipomagnezemia) [32]. Zespół ten, ujawniający się zwykle poniżej 20. roku życia, jest konsekwencją rearanżacji (delecji niekiedy połączonej z duplikacją) fragmentu mitochondrialnego DNA [32]. Natomiast w zespole Pearsona, uwarunkowanym delecją mitochondrialnego DNA, zwraca uwagę niedokrwistość z niedoboru żelaza, leukopenia, trombocytopenia, niewydolność wewnątrz- i zewnątrzwydzielnicza trzustki, zanik kosmków jelitowych, niewydolność wątroby oraz zaburzenia hemostazy [31]. Rodzinna izolowana niedoczynność przytarczyc W pojedynczych przypadkach niedobór PTH wynikał z istnienia defektu warunkującego syntezę prekursora PTH – pre-pro-PTH (dziedziczonego autosomalnie recesywnie), lub defektu zaburzającego powstawanie PTH z pre-pro-PTH (dziedziczonego autosomalnie dominująco) [19]. U osób z obecnością mutacji zaburzającej dojrzewanie prekursora PTH dochodzi do obładowania przytarczyc prekursorami PTH i w następstwie do uszkodzenia tych komórek oraz ich przedwczesnej apoptozy [28]. Opisano również przypadki rodzinnej izolowanej niedoczynności przytarczyc, wynikające z dysgenezji przytarczyc, dziedziczone autosomalnie recesywnie (mutacje czynników transkrypcyjnych: GCMB i GCM2) lub recesywnie sprzężone z chromosomem X (mutacja czynnika SOX3) [3]. Choroby zakaźne W przeciwieństwie do schorzeń płata przedniego przysadki, gonad, nadnerczy i tarczycy, zajęcie przytarczyc było bardzo rzadko obserwowane w przebiegu zakażenia wirusem HIV [33]. Opisano jednak kazuistyczne przypadki objawowej niedoczynności przytarczyc, której towarzyszyło niskie stężenie kalcytriolu. W przypadkach tych obserwowano poprawę pod wpływem podania egzogennego kalcitriolu [33]. W ostatnich latach pojawiły się również nieliczne przypadki tego schorzenia o podłożu grzybiczym, rozwijające się zwykle u osób w starszym wieku, chorujących na niewyrównaną cukrzycę lub wyniszczonych [18, 19]. Synteza nieaktywnego PTH U nielicznych chorych niedoczynność przytarczyc może stanowić konsekwencję wydzielania hormonu pozbawionego aktywności biologicznej [19]. W tych przypadkach pomimo objawów klinicznych niedoboru PTH stężenie tego hormonu jest prawidłowe, i dopiero testy oceniające działanie PTH na poziomie receptorowym dowodzą braku jego aktywności hormonalnej [28]. Przejściowa niedoczynność przytarczyc noworodków Przypadki przejściowej niedoczynności przytarczyc obserwowano u noworodków matek, u których w trakcie ciąży nie rozpoznano – i w konsekwencji nie leczono – nadczynności przytarczyc lub innego stanu związanego z hiperkalcemią oraz u noworodków matek z hipokalcemią, u których stosowano nieadekwatnie duże dawki wapnia i/lub analogów witaminy D [34]. W konsekwencji dochodziło do przenikania nadmiernej ilości wapnia przez łożysko i przejściowego zahamowania funkcji przytarczyc [34]. Inne choroby Jak dotąd opisano jedynie pojedyncze przypadki niedoczynności przytarczyc u osób leczonych jodem radioaktywnym lub poddanych napromieniowaniu szyi promieniami rentgenowskimi [1]. Dokładny patomechanizm niedoczynności pozostaje w tych przypadkach niejasny. Do rozwoju niedoczynności przytarczyc dochodziło ponadto rzadko w przebiegu schorzeń naciekowych, ziarniniakowych oraz naczyniowych. Poza podanymi powyżej należą do nich: zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe, histiocytoza X, skrobiawica, 21 Robert Krysiak i wsp. sarkoidoza, przerzuty nowotworowe, krwawienie do przytarczyc lub ich martwica niedokrwienna [2, 3, 35]. U osób z chorobami naciekowymi lub ziarniniakowymi zajęcie przytarczyc stanowi zwykle jedną z wielu lokalizacji procesu chorobowego. Ponieważ do wykazania prawidłowej aktywności hormonalnej wymagane jest zachowanie funkcji jednego płatu, dlatego niedoczynność przytarczyc jest stwierdzana tylko u części chorych z obecnością procesu spichrzeniowego lub zmian ziarniniakowych w tym gruczole [5]. Opisano ponadto pojedyncze przypadki niedoczynności przytarczyc po urazach szyi i zapaleniu tarczycy oraz u osób leczonych cinakalcetem [7, 35]. Objawy kliniczne W przypadkach jatrogennych niedoczynność przytarczyc rozwijać się może w różnym wieku, zwykle w ciągu kilku dni po zabiegu [4, 5]. Natomiast u osób z APS1 niedoczynność przytarczyc, podobnie jak inne manifestacje kliniczne, ujawnia się prawie zawsze w ciągu pierwszych 30 lat życia [11]. Średni wiek wystąpienia zmian w przytarczycach w tym schorzeniu przypada na 8. rok życia, co oznacza, że ujawniają się one zwykle później niż grzybica śluzówkowo-skórna (średnio około 5. roku życia), a wcześniej niż choroba Addisona (średnio około 12. roku życia) [10]. Z uwagi jednak na różnorodną manifestację kliniczną tego zespołu, kolejność pojawiania się jego składowych może różnić się od podanej, zaś odstęp czasu pomiędzy jedną z chorób a kolejnymi może być bardzo zmienny (w skrajnych przypadkach sięgać może nawet dziesiątek lat) [9, 12]. Im wcześniej jednak ujawniają się pierwsze objawy choroby tym bardziej prawdopodobne jest zajęcie wielu narządów, natomiast im później dochodzi do ich wystąpienia tym przebieg schorzenia jest łagodniejszy [10]. W każdym przypadku niedoczynności przytarczyc przy znacznie obniżonym poziomie wapnia występować mogą napady tężyczkowe, równoważniki tężyczki lub tężyczka utajona. Nasilenie tężyczki nie koreluje jednak ze stopniem hipokalcemii. Tężyczka manifestuje się drętwieniem palców, warg, języka (objawy czuciowe), bolesnym skurczem mięśni rąk („ręka położnika”), stóp (ustawienie końsko-szpotawe), i twarzy, groźnym dla życia skurczem krtani (objawy ruchowe) i przebiega z zachowaną świadomością [36-38]. U niektórych chorych ma ona jednak charakter utajony i dlatego do jej ujawnienia wymagane jest zadziałanie bodźca prowokacyjnego. Może nim być uderzenie młotkiem neurologicznym w brzeg mięśnia żwacza (około 2 cm do przodu od płatka usznego), powodujący skurcz mięśni mimicznych twarzy (objaw Chvostka), wystąpienie ręki położnika pod wpływem wypełnienia mankietu ciśnieniomierza powietrzem, powodującego niedokrwienie obwodowych części kończyny górnej (objaw Trousseau) oraz odruchowe zgięcie stopy w odpowiedzi na uderzenie młoteczkiem neurologicznym nerwu strzałkowego (objaw Ibrahima-Lusta) [39, 40]. Natomiast tzw. równoważniki tężyczki są konsekwencją izolowanego skurczu komórek mięśniowych w różnych narządach [18]. Wynikiem obkurczenia naczyń wieńcowych mogą być objawy choroby wieńcowej, naczyń mózgowych – objawy niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego, naczyń brzusznych – objawy angina abdominalis, naczyń obwodo- 22 wych – objawy przypominające zespół Raynauda. Skurcz głośni powodować może cechy laryngospasmus, oskrzeli – napady astmy oskrzelowej, mięśni gałek ocznych – światłowstręt oraz podwójne widzenie [39, 40]. Spośród innych objawów neurologicznych na wymienienie zasługuje możliwość wystąpienia napadów padaczkowych (w tym typu „grand mal”), objawów parkinsonizmu, pląsawicy oraz porażeń spastycznych [38]. Ta bardzo różnorodna manifestacja kliniczna powoduje, że w każdym przypadku powyższych objawów, zwłaszcza jeśli są one oporne na standardowe leczenie, wymagane jest przeprowadzenie diagnostyki w kierunku niedoczynności przytarczyc [37]. Do innych wykładników niedoczynności przytarczyc należą zwapnienia w obrębie mózgu (zespół Fahra), pogrubienie warstwy korowej kości, zaćma o wczesnym początku, zapalenie spojówek, zmiany troficzne skóry i jej przydatków oraz obrzęk tarczy nerwu wzrokowego [37]. Zwapnienia mają charakter niemiażdżycowy, zwykle symetryczny i dotyczą najczęściej jąder podstawy mózgu oraz – choć rzadziej – kory mózgowej. Skóra jest sucha i wykazuje tendencję do łuszczenia się [39]. Włosy są często suche i szczeciniaste, zaś paznokcie wykazują zwiększoną łamliwość oraz bruzdowanie [40]. Hipoplazja szkliwa dotyczy wyłącznie zębów stałych i jest stwierdzana u większości, lecz nie u wszystkich chorych [40]. Często ubytki szkliwa mają charakter punkcikowaty. Ciekawym odkryciem było stwierdzenie u osób z niedoczynnością przytarczyc, zwłaszcza wchodzącą w skład zespołu APS1 wyraźnie zaznaczonych zwapnień zlokalizowanych w błonie bębenkowej [10]. Do mniej specyficznych objawów należą: lęk, przewlekłe zmęczenie, obniżenie nastroju, zaburzenia procesów pamięciowych oraz bóle głowy [36, 38]. Znane są opisy pacjentów leczonych z powodu nerwicy, depresji czy nawet stanów psychotycznych [39]. W ostatnich latach zwrócono ponadto uwagę na stosunkowo częstą obecność u osób z niedoczynnością przytarczyc biegunki tłuszczowej [41]. Wydaje się ona być wtórna do niedostatecznego wydzielania cholecystokininy pod wpływem posiłku, a w postaciach o podłożu autoimmunologicznym wynikać dodatkowo ze współistnienia choroby trzewnej [41]. U części osób z niedoczynnością przytarczyc w postaciach uwarunkowanych autoimmunologicznie obserwuje się zmiany grzybicze. Są one obserwowane zwłaszcza w APS1 i charakteryzują się występowaniem zmian pleśniawkowych na języku, błonach śluzowych, w przełyku i na paznokciach [14]. Drożdżyca ma zawsze charakter powierzchniowy i nigdy nie towarzyszą jej cechy grzybicy układowej [9]. Prawdopodobnie taki charakter zmian jest konsekwencją selektywnego defektu limfocytów T reagujących z Candida albicans, przy zachowanej prawidłowej odpowiedzi B-komórkowej, chroniącej przed uogólnieniem powyższej infekcji [10]. Pomimo braku zmian narządowych stwierdza się zwykle zwiększone ryzyko nowotworów płaskonabłonkowych jamy ustnej, języka i przełyku oraz gruczolakoraka żołądka [10]. U osób tych stwierdza się zwykle istnienie anergii na antygeny Candida albicans i na tuberkulinę [14]. Należy podkreślić, że u niektórych osób z niedoczynnością przytarczyc dochodzi do rozwoju w paznokciach zagłębień (pitted nails), które nie wykazują związku z kandydozą paznokci [10]. Stosunkowo słabo znanym i po części niedocenianym objawem niedoczynności przytarczyc są powikłania ze strony Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy układu sercowo-naczyniowego (niskie ciśnienie, bradykardia, nasilenie niewydolności serca oraz nagłe zatrzymanie krążenia z powodu migotania komór) [35, 36]. Diagnostyka Do najważniejszych badań potrzebnych do postawienia rozpoznania niedoczynności przytarczyc należą równoległa ocena stężenia wapnia i parathormonu w osoczu. Przy ocenie stężenia PTH należy stosować metodę mierzącą wyłącznie natywny PTH (tak zwany PTH intact), a nieuwzględniającą nieaktywnych C- i co się podkreśla szczególnie w ostatnich latach – N-końcowych fragmentów, których stężenie, zwiększone szczególnie w niewydolności nerek, nie odzwierciedla czynności hormonalnej przytarczyc [42]. Przy ocenie stężenia PTH należy pamiętać, iż powinno być ono każdorazowo oceniane w warunkach normomagnezemii. Zarówno bowiem hiper-, jak i hipomagnezemia zaburzać mogą sekrecję PTH [42]. W pierwszym przypadku jest ono konsekwencją faktu, że jony magnezu – podobnie jak jony wapnia – wykazują powinowactwo do receptora wrażliwego na wapń (CaR) i na poziomie tego receptora naśladują działanie jonów wapnia [3]. Natomiast hipomagnezemia powoduje bezpośrednio defekt sekrecji hormonu oraz jego działania receptorowego [17]. Najbardziej typową konstelacją zmian w badaniach laboratoryjnych osoby z niedoczynnością przytarczyc jest równoległy spadek stężenia wapnia oraz PTH [36]. W większości przypadków spadek stężenia dotyczy zarówno wapnia całkowitego, jak i zjonizowanego [36]. Choć zaletą oceny wapnia zjonizowanego jest brak wpływu na wynik jego oznaczenia: hipoalbuminemii, paraproteinemii, przetoczeń krwi, transplantacji wątroby, pozycji ciała czy stanu żył obwodowych, bardzo istotnym ograniczeniem jego oznaczenia jest fakt, że – w przeciwieństwie do wapnia całkowitego – stężenie wapnia zjonizowanego zależy od stanu gospodarki kwasowo-zasadowej (wzrost w kwasicy, spadek w zasadowicy) [38, 42]. Dlatego ocena stężenia wapnia zjonizowanego jest nieprzydatna (jest ono niskie) w diagnostyce różnicowej tężyczek normokalcemicznych przebiegających ze współistniejącą zasadowicą (w tym w tężyczce hiperwentylacyjnej). W każdym jednak przypadku ocena stężenia wapnia całkowitego powinna uwzględniać korektę wynikającą ze zmiennego stężenia albumin u poszczególnych chorych. Celem oceny skorygowanego stężenia wapnia w osoczu najczęściej posługujemy się następującą formułą: skorygowane stężenie wapnia (mg/dl) = oznaczone stężenie wapnia (mg/dl) + 0,8 (4 – stężenie albumin (g/dl)) [3, 7]. Do innych odchyleń obserwowanych w niedoczynności przytarczyc należą: hiperfosfatemia, obniżone stężenie 1,25 (OH)2D3 oraz najczęściej prawidłowe stężenie fosfatazy alkalicznej w osoczu. Stężenie 25(OH)D3 jest zwykle prawidłowe [2]. Niskie wartości przemawiają albo za niedoborem witaminy D albo za współistnieniem obu tych schorzeń [35]. W różnicowaniu pomocny jest fakt, że w stanach niedoboru witaminy D stężenie fosforanów jest obniżone lub mieści się w granicach normy, zaś poziom PTH podwyższony [19]. Pośrednimi cechami mogącymi przemawiać za niedoczynnością przytarczyc są odzwierciedlające hipokalcemię wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie oraz nieprawidłowy zapis elektromiograficzny [35]. Za autoimmunologicznym podłożem niedoczynności przytarczyc przemawia obecność stwierdzanych u 11-38 % osób z niedoczynnością tych gruczołów, przeciwciał reagujących z antygenem mitochondrialnym przytarczyc [10]. W diagnostyce APS1 coraz większe znaczenie przypada stwierdzeniu obecności przeciwciał przeciw NALP5, stwierdzanych u co drugiej osoby z tym zespołem [11]. W nielicznych przypadkach niedoczynności przytarczyc u osób z zespołem APS1 oraz innych postaciach autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego obserwowano ponadto występowanie przeciwciał przeciwko receptorowi wrażliwemu na wapń [17]. W niektórych ośrodkach wysokospecjalistycznych przeprowadza się genetyczne badania przesiewowe w kierunku mutacji, zwłaszcza genu AIRE1 oraz GATA3 [3]. W każdym przypadku, nawet najmniejszego podejrzenia APS1 wymagane jest przeprowadzenie diagnostyki w kierunku niedoboru hormonów kory nadnerczy (przeciwciała, testy prowokacyjne) [8]. Za obecnością niedoczynności nadnerczy, poza jej typowymi objawami klinicznymi, przemawia wystąpienie hiperkalcemii [10]. Leczenie Podstawową formą terapii niedoczynności przytarczyc jest podawanie soli wapnia (najczęściej w dawce 1,5-3 g/dobę) i czynnych metabolitów witaminy D3 [43]. W przebiegu napadu tężyczkowego lub w innych postaciach zaostrzeń niedoczynności przytarczyc preferuje się dożylne podawanie soli wapnia, najczęściej glukonianu (1-2 g w powolnym bolusie z następczym 24-48-godzinnym wlewem kroplowym w 5 % glukozie z początkową szybkością 1-3 mg/kg/h, którą stopniowo zmniejsza się) [3]. Kontynuacją wlewu, jak również postępowaniem z wyboru w przypadkach mniej gwałtownych jest uzupełnianie niedoborów wapnia drogą doustną [43]. Preferowane jest stosowanie węglanu, chlorku, octanu lub cytrynianu wapnia z uwagi na relatywnie dużą zawartość procentową wapnia w tych związkach [18]. Z uwagi na wchłanianie, cytrynian wapnia jest zalecany u chorych ze współistniejącą achlorhydrią lub stosujących inhibitory pompy protonowej [3]. Preparaty wapnia nie powinny być stosowane z posiłkami, gdyż mogą zmniejszać wchłanianie magnezu [43]. Choć jeszcze kilkanaście lat temu w terapii niedoczynności przytarczyc stosowano natywną witaminę D3, obecnie postępowanie takie uznać można za przestarzałe [37]. Zdecydowanie bowiem preferuje się podawanie czynnych analogów witaminy D, hydroksylowanych w pozycji 1 (kalcitriol, alfakalcidiol, dihydrotachysterol). Wynika to z faktu, iż natywny PTH wykazuje zdolność stymulacji konwersji 25(OH)D3 do 1,25(OH)2D3 [7, 43]. Dlatego w stanach niedoboru PTH powstawanie 1,25(OH)2D3 jest upośledzone i – co za tym idzie – do wykazania tego samego efektu biologicznego wymagane są bardzo duże i nierzadko źle tolerowane dawki natywnej witaminy D3 [7]. Ponadto analogi wykazują swój efekt kliniczny znacznie szybciej (np. kalcitriol po zaledwie 1-2 dniach stosowania), w porównaniu z 2-4-tygodniowym okresem oczekiwania na wystąpienie zadowalającego efektu klinicznego witaminy D3 [1]. Zalecane dawki dobowe analogów witaminy D wynoszą: kalcitriol – 0,25-1 µg, alfakalcidiol – 0,5-3 µg, dihydrotachysterol – 0,2-1 mg [3]. Ten ostatni powinien być preferowany u osób z dużymi wahaniami kalcemii [11]. Prawidłowo prowadzone 23 Robert Krysiak i wsp. leczenie niedoczynności przytarczyc powinno zapewniać utrzymywanie się stężenia wapnia całkowitego w dolnych granicach normy (8,0-8,5 mg/dl), iloczynu stężeń wapnia i fosforanów (podawanych w mg/dl) nieprzekraczającego 55 oraz dobowego wydalania wapnia znacznie poniżej 300 mg [3]. Wynika to z faktu, iż przy wyższej wartości tego iloczynu zwiększa się ryzyko zwapnień metastatycznych [37]. Należy również pamiętać o unikaniu pokarmów bogatych w fosforany (mleko i produkty mlekopochodne, napoje typu cola), gdyż wiążąc jony wapnia zmniejszają ich wchłanianie w jelitach [2]. Alternatywą dla takiej diety jest stosowanie związków wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym (chlorowodorek sewelameru, węglan lantanu) [1, 43]. Pewne znaczenie pomocnicze w terapii przypada diuretykom tiazydowym, które zmniejszając wydalanie wapnia z moczem, zwiększają jego stężenie w osoczu i zmniejszają ryzyko rozwoju kamicy nerkowej [35]. Podawanie tiazydów (łącznie z ograniczeniem podaży sodu) jest uzasadnione zwłaszcza w przypadku dobowej utraty wapnia powyżej 250 mg [3]. Choć najbardziej fizjologiczną formą leczenia niedoczynności przytarczyc powinno być podawanie natywnego hormonu lub jego pochodnych (zwłaszcza teriparatydu), brakuje jednoznacznych danych by postępowanie takie, które jest znacznie droższe i wymaga wykonywania iniekcji podskórnych lub zastosowania pompy, było istotnie korzystniejsze od podawania wapnia i analogów witaminy D. Potwierdzają to wyniki dwóch trzyletnich badań klinicznych, których uczestnicy: osoby dorosłe [44] i dzieci [45] (otrzymujący sole wapnia) byli randomizowani do teriparatydu lub kalcitriolu. Choć podawanie teriparatydu związane było ze znacznie mniejszą utratą wapnia z moczem, wyraźniejszymi zmianami stężenia markerów obrotu kostnego i było dobrze tolerowane, nie wykazano różnic w gęstości mineralnej tkanki kostnej w obu ocenianych grupach [44, 45]. Istnieją jednak dane przemawiające za zasadnością takiego postępowania. Obserwowano bowiem lepszą jakość życia osób leczonych wstrzykiwaniem PTH lub teriparatydu oraz zwiększenie (w przeciwieństwie do aktywnych analogów witaminy D) stężenia markerów kościotworzenia i – choć w mniejszym stopniu – resorpcji kości [46]. To ostatnie działanie może normalizować obrót kostny, który u chorych z niedoczynnością przytarczyc leczonych kalcitriolem jest niski, co może mieć znaczenie w zachowaniu prawidłowej mikroarchitektury kości i zapobieganiu złamaniom [7]. Należy podkreślić, że w przeciwieństwie do terapii osteoporozy, w której istotne znaczenie przypada szczytowemu stężeniu N-końcowego fragmentu PTH, w leczeniu niedoczynności przytarczyc wskazane jest przewlekłe utrzymywanie prawidłowego stężenia tego hormonu [46]. Stąd też zaleca się, by wstrzyknięcia leku dokonywać w okolicę uda, nie zaś w powłoki brzuszne [46]. Bardzo rzadko stosowaną opcją leczenia niedoczynności przytarczyc, która nie znalazła jak dotąd szerszego zastosowania praktycznego, pozostaje przeszczepianie tych gruczołów. Zabieg może mieć charakter allotransplantacji lub autotransplantacji. Ograniczeniem przeszczepiania przytarczyc od innej osoby jest konieczność stosowania immunosupresji (choć obserwowano kilkumiesięczne utrzymywanie się przeszczepów bez stosowania immunosupresji), której ryzyko jest większe od ryzyka tradycyjnego leczenia niewydolności przytarczyc [1, 43]. Natomiast autotransplantacja polegająca na przeszczepieniu, 24 najczęściej w przedramię, zabezpieczonej wcześniej tkanki przytarczyc, przynosi powodzenie u około 50 % chorych [1]. Ponadto znajduje ona zastosowanie jedynie w wybranych grupach pacjentów, u których przewiduje się możliwość wystąpienia niedoczynności przytarczyc i z tego względu można zabezpieczyć tkankę wcześniej (przed zabiegiem operacyjnym lub też poddać krioprezerwacji) [43]. U chorych z zespołem podniebienno-sercowo-twarzowym najczęściej istnieje okresowo konieczność stosowania antybiotykoterapii. W schorzeniu tym coraz częściej podejmuje się próby korekcji chirurgicznej wrodzonych wad serca oraz przeszczepiania grasicy i szpiku kostnego [21]. Z kolei w zespole APS1 często zachodzi konieczność stosowania chemioterapii przeciwgrzybiczej i leczenia niedoczynności nadnerczy [11, 14]. Ciąża i laktacja Jak dotąd opisano jedynie nieliczne przypadki niedoczynności przytarczyc w okresie ciąży i laktacji. Być może jest to uwarunkowane często niespecyficznym obrazem klinicznym oraz wpływem ciąży na wyniki oznaczeń gospodarki wapniowo-fosforanowej [47, 48]. Przy interpretacji niskiego stężenia wapnia należy pamiętać, że w ciąży hipokalcemia może stanowić konsekwencję obniżenia stężenia albumin i dlatego lepszym markerem w tym okresie czasu jest oznaczenie stężenia wapnia całkowitego z uwzględnieniem korekty na stężenie albumin [49, 50]. Natomiast stężenie wapnia zjonizowanego może nieznacznie przekraczać górną granicę normy [47]. Należy również bezwzględnie przestrzegać zalecenia oceny stężenia PTH intact, które w ciąży fizjologicznej nie ulega zmianie lub nieznacznie spada w przeciwieństwie do wzrostu stężenia całkowitego PTH [48]. Natomiast w czasie laktacji dochodzić może do obniżenia stężenia PTH intact i zwiększenia fosfatemii [50]. W przeszłości, chorobowość i śmiertelność matek i płodów spowodowana nieleczeniem niedoczynności przytarczyc była wysoka. Obecnie w dobie powszechnego stosowania witaminy D i jej aktywnych analogów rokowanie uległo zdecydowanej poprawie i dlatego w przypadkach, w których w okresie ciąży stężenia wapnia utrzymywane są w granicach normy, rokowanie jest najczęściej dobre [51, 52]. W przypadkach nieleczonych, niedoczynność przytarczyc u matki powodować może powiększenie przytarczyc u płodu i doprowadzać do rozwoju przejściowej hiperkalcemii, jako reakcji kompensacyjnej na hipokalcemię u matki [34]. Niskie stężenie wapnia zwiększać może pobudliwość mięśnia macicy, redukować potencjał czynnościowy i wpływać na częstość wyładowań we włóknach mięśniowych, co może tłumaczyć zwiększone w tym schorzeniu ryzyko spontanicznych poronień [52]. Natomiast stosowanie zbyt dużych dawek wapnia i/lub witaminy D sprzyjać może wtórnej atrofii przytarczyc u płodu z następczą hipokalcemią, rozwijającymi się w wyniku przechodzenia jonów wapnia z organizmu matki [49, 34]. Ponadto nie można wykluczyć, iż nadmierne stężenie wapnia w okresie ciąży, uwarunkowane zbyt intensywnym leczeniem, doprowadza do objawów klinicznych zbliżonych do stwierdzanych w przebiegu idiopatycznej hiperkalcemii w ciąży [48, 53]. Do objawów tych należą: obecność elfiej twarzy, zaburzenia rozwoju umysłowego, zahamowanie wzrostu, przedwczesne zarośnięcie ciemiączek, zaburzenia rozwojowe szkliwa zębów, zwężenie Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy tętnicy płucnej i nadzastawkowe zwężenie aorty, przepuklina pachwinowa, wnętrostwo oraz przedwczesny rozwój wtórnych cech płciowych [49, 53]. Naturalny przebieg niedoczynności przytarczyc w ciąży może wykazywać istotne różnice. U większości kobiet ciąża wykazuje korzystny wpływ na powyższe schorzenie, objawiający się mniejszą liczbą objawów klinicznych oraz mniejszym zapotrzebowaniem na wapń i kalcitriol [47, 51]. Poprawa stanowi najprawdopodobniej konsekwencję wytwarzania przez łożysko, a później również i przez organizm płodu, białka podobnego do PTH (PTHrP – parathyroid hormone-related protein), wykazującego zbliżony wpływ do PTH na gospodarkę wapniową na poziomie kości i nerek, oraz zwiększającego wytwarzanie 25-(OH)2-D3 [51]. Istnieje jednak nieliczna podgrupa kobiet, u których w celu uniknięcia hipokalcemii wymagane jest zwiększenie dawki kalcitriolu [48]. Zdaniem wielu autorów karmienie piersią stanowi przeciwwskazanie do leczenia witaminą D3 z uwagi na wydzielanie znacznych ilości tej witaminy z mlekiem (potwierdza je obecność wysokich stężeń 25-(OH)-D3 w mleku matek stosujących duże dawki tej witaminy), co może skutkować rozwojem hiperwitaminozy u dziecka [48]. Jeśli jednak takie leczenie jest kontynuowane to należy pamiętać, że karmienie piersią zmniejsza zapotrzebowanie na kalcitriol, najprawdopodobniej wtórnie do zwiększenia syntezy i wydzielania PTHrP w odpowiedzi na ssanie [47, 48]. Dlatego kontynuacja podawania tych samych dawek witaminy D lub jej analogów zwiększać może ryzyko hiperkalcemii [49, 52]. WTÓRNA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC Wtórna niedoczynność przytarczyc jest stanem chorobowym, w którym niedostateczna sekrecja PTH stanowi odpowiedź na hiperkalcemię, aktywującą mutację receptora wrażliwego na wapń (calcium-sensing receptor) lub aktywującą mutację receptora typu 1 dla parathormonu (receptor dla PTH/PTHrP). Hiperkalcemia Warunkiem wystąpienia wtórnej niedoczynności przytarczyc w warunkach podwyższonego stężenia wapnia jest zachowana reaktywność komórek przytarczyc na jony wapnia [2]. Stan ten rozwija się u chorych z hiperkalcemią niezależnie od jej przyczyny (za wyjątkiem pierwotnej nadczynności przytarczyc), najczęściej w przebiegu nowotworów złośliwych [18]. Hipokalcemia dziedzicząca się autosomalnie dominująco Hipokalcemia dziedzicząca się autosomalnie dominująco (autosomal dominant hypocalcemia), określana również nazwami: hipokalcemia dziedzicząca się autosomalnie dominująco z hiperkalciurią (autosomal dominant hypocalcemia with hypercalciuria) oraz rodzinna hipokalcemia hiperkalciuryczna (familiar hypercalcuric hypocalcemia), stanowi konsekwencję mutacji aktywującej receptora wrażliwego na wapń [54, 55]. Receptor ten, należący do grupy receptorów związanych z białkami G, występuje w dużej liczbie w przytarczycach, komórkach C gruczołu tarczowego i w nerkach, odgrywając kluczowe znaczenie w regulacji gospodarki wapniowej [56]. Wskutek obecności mutacji już niewielkie stężenia wapnia wykazują zdolność hamowania wydzielania PTH. Pacjenci z hipokalcemią dziedziczącą się autosomalnie dominująco relatywnie często nie wykazują żadnych objawów klinicznych hipokalcemii [56]. Prawdopodobieństwo manifestacji klinicznej wzrasta w przypadkach występowania mutacji de novo [28]. Jeśli objawy kliniczne są obecne, najczęściej przypominają stwierdzane w innych typach pierwotnej niedoczynności przytarczyc. Ponadto, u niektórych chorych, stwierdzać można objawy zbliżone do zespołu Barttera i cechy osteoarthritis [17]. W przeciwieństwie do innych postaci niedoczynności przytarczyc w hipokalcemii dziedziczącej się autosomalnie dominująco, nawet nieleczonej, stwierdza się obecność powikłań ze strony nerek, do których należą kamica nerkowa, nefrokalcynoza, upośledzona zdolność konserwacji sodu oraz niewydolność nerek [55]. Ryzyko ich wystąpienia, wynikające ze zwiększonej kalciurezy, jest szczególnie duże w przypadkach leczonych aktywnymi analogami witaminy D [57]. W badaniach dodatkowych chorych na hipokalcemię dziedziczącą się autosomalnie dominująco stwierdza się niewielkie lub umiarkowane obniżenie poziomu wapnia (bardzo niska kalcemia przemawia za pierwotną niedoczynnością przytarczyc), nieprawidłowo wysoką kalciurię w dobowej zbiórce moczu (stosunek wapń:kreatynina powyżej 0,3), niski lub prawidłowy poziom PTH (w przedziale 1-3,5 pmol/l (10-33 ng/l)) oraz w większości przypadków niski poziom magnezu (<0,7 mmol/l) [56]. W leczeniu zastosowanie znajduje podawanie analogów witaminy D. Z uwagi na szczególnie duże ryzyko powikłań nerkowych w hipokalcemii dziedziczącej się autosomalnie dominująco, dawki aktywnych metabolitów witaminy D powinny być tak niskie, jak jest to możliwe [57]. Ponadto z racji zwiększonej utraty wapnia istotne korzyści przynosi zastosowanie diuretyków tiazydowych [57]. Chondrodystrofia Jansena Chondrodystrofia Jansena jest schorzeniem dziedziczącym się autosomalnie dominująco, spowodowanym aktywującą mutacją receptora typu 1 dla PTH [1]. Konsekwencją tej mutacji jest występowanie objawów nadczynności przytarczyc, zwłaszcza łagodnej hiperkalcemii, pomimo niskiego lub prawidłowego stężenia PTH [58]. W schorzeniu tym dochodzi do nasilenia proliferacji i upośledzenia dojrzewania chondrocytów, zaburzających funkcję płytki wzrostowej i doprowadzających do zaburzeń rozwojowych kośćca. U chorych z tym zespołem stwierdza się obecność karłowatości, współistniejącej z niedorozwojem kończyn oraz łukowatym wygięciem kości długich [58]. Za obecnością chondrodystrofii Jansena przemawia współistnienie niezwiększonego stężenia PTH w osoczu ze zwiększoną zawartością w moczu cAMP [58]. RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC Rzekoma niedoczynność przytarczyc jest rzadko występującym schorzeniem (3 przypadki na milion osób), rozpoznawanym dwukrotnie częściej u kobiet niż mężczyzn, które stanowi konsekwencję oporności tkanek obwodowych na PTH [59]. Przyczyną większości przypadków tego schorzenia jest obecność mutacji genu GNAS1, kodującego syntezę podjednostki α aktywującego białka Gs (Gsα), w wyniku której stwierdza się zmniejszoną wrażliwość na efekty biologiczne PTH [35]. W następstwie występowania oporności receptora dochodzi 25 Robert Krysiak i wsp. do typowych wykładników niedoczynności przytarczyc: hipokalcemii oraz hiperfosfatemii, w warunkach podwyższonego stężenia PTH we krwi [59]. Jest to bardzo istotne kryterium różnicujące to schorzenie z pierwotną niedoczynnością przytarczyc. W oparciu o manifestację kliniczną oraz wyniki badań dodatkowych rzekoma niedoczynność przytarczyc jest dzielona na trzy główne typy. Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu I Wbrew pierwotnym przypuszczeniom pojęcie rzekomej niedoczynności przytarczyc typu I obejmuje przynajmniej trzy różne jednostki kliniczne różniące się od siebie fenotypem oraz typem oporności hormonalnej. U wszystkich chorych z rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu I zwraca uwagę hipokalcemia i hiperfosfatemia, stanowiące konsekwencję utraty działania fosfaturycznego PTH na poziomie proksymalnej części cewki nerkowej [60]. Warunkiem rozpoznania tego schorzenia jest wykazanie braku wpływu na fosfaturię oraz wydalanie z moczem cAMP egzogennego PTH, oceniane w tzw. teście Ellwortha-Howarda. Rzekoma niedoczynność przytarczyc typ Ia Charakterystyczną i często mającą istotne znaczenie w ustaleniu rozpoznania, cechą rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ia, czyli osteodystrofii Albrighta, jest typowa prezentacja fenotypowa pacjentów, obejmująca: otyłość, niski wzrost, okrągłą twarz, skrócenie czwartej i piątej kości śródręcza oraz trzeciej i czwartej kości śródstopia, hipoplazję zębów oraz zaburzenia rozwoju umysłowego [61]. Do mniej stałych objawów klinicznych należą: opóźnione dojrzewanie płciowe, obecność zwapnień metastatycznych w tkance podskórnej oraz występowanie zwapnień w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [62]. U niektórych chorych stwierdza się dodatni wywiad w kierunku występowania w okresie noworodkowym przejściowej hipokalcemii [63]. U większości chorych hipokalcemia pojawia się jednak dopiero powyżej 5. roku życia. W przypadku młodszego dziecka za możliwą jej obecnością przemawia równoczesne występowanie hiperfosfatemii i nadmiernego poziomu PTH [63]. Typową cechą osteodystrofii Albrighta jest istnienie oporności na PTH zarówno w tkance kostnej, jak i w proksymalnym odcinku cewek nerkowych, jak również współistniejąca oporność na inne hormony białkowe, których działanie wymaga aktywacji białka Gsα (TSH, somatoliberyna, gonadotropiny, kalcytonina, sekretyna). Natomiast reaktywność tkanek docelowych na ACTH, glukagon, wazopresynę i izoproterenol nie ulega zaburzeniu [64]. Konsekwencją oporności na PTH w nerkach jest zmniejszenie aktywności 1-α−hydroksylazy i – co za tym idzie – zmniejszone powstawanie 1,25-(OH)2D3 [34]. Natomiast reaktywność cewki dystalnej na PTH jest zwykle zachowana i dlatego u większości chorych egzogenny PTH redukuje wydalanie wapnia z moczem w takim stopniu jak u osób z niedoczynnością przytarczyc [61]. Przyczyna niskiego wzrostu w zespole Albrighta jest złożona. Niedobór GH jest obserwowany u około 70 % chorych na osteodystrofię Albrighta i jest najczęściej wtórny do oporności na somatoliberynę [65]. Ponadto, w wyniku upośledzonego działania PTH, dochodzi do wypadnięcia negatywnej regulacji 26 różnicowania chondrocytów płytki wzrostowej przez białko Gsα i przedwczesnego zarośnięcia chrząstek nasadowych [65]. Podobnie złożony jest mechanizm otyłości, która u tych chorych występuje dwukrotnie częściej, a w przypadku otyłości chorobowej 3,5-krotnie częściej niż w populacji ogólnej [66]. Jest ona ponadto częściej stwierdzana niż w rzekomo-rzekomej niedoczynności przytarczyc [66]. Choć przyczyna kumulacji tkanki tłuszczowej u tych chorych nie jest znana, wydaje się być złożona i obejmować: niedostateczne wydzielanie GH, oporność receptora typu 4 na melanokortynę oraz najprawdopodobniej również bezpośredni niedobór białka Gsα [61, 63, 66]. Rzekoma niedoczynność przytarczyc Ib W przeciwieństwie do typu Ia, w typie Ib rzekomej niedoczynności przytarczyc stwierdza się najczęściej prawidłową wrażliwość na PTH jego receptora w tkance kostnej, zachowaną wrażliwość na PTHrP oraz zachowaną u większości pacjentów prawidłową wrażliwość na inne hormony. Istnieją jednak pojedyncze dane, że u podgrupy chorych z typem Ib obserwuje się niewielką oporność na TSH, przy czym jej częstość, jak i znaczenie kliniczne pozostają nieustalone [60]. Klinicznym wykładnikiem tych różnic jest brak charakterystycznych cech fenotypowych tego schorzenia. Z racji powyższego faktu, jak również z uwagi na zmienny obraz kliniczny i niewielką świadomość lekarzy co do jej istnienia, częstość rozpoznawania typu Ib rzekomej niedoczynności przytarczyc jest najprawdopodobniej znacznie mniejsza od rzeczywistej częstości występowania [59]. Większość opisanych przypadków rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ib miało charakter sporadyczny. Jednak w niektórych przypadkach występowała ona rodzinnie, dziedzicząc się autosomalnie recesywnie lub autosomalnie dominująco [65]. Aktywność białka Gsα w tym podtypie rzekomej niedoczynności przytarczyc jest prawidłowa [60]. U niektórych chorych obserwowano defekt metylacji eksonu 1 genu GNAS-1 [67]. W przypadkach uwarunkowanych autosomalnie dominująco stwierdzano delecję fragmentu o długości 3kb zlokalizowanego w odległości 200 kb od genu GNAS-1 [59]. Zdaniem innych autorów u niektórych osób z tym typem rzekomej niedoczynności przytarczyc dochodzić może do zaburzeń w imprintingu matczynego allelu genu GNAS-1 [67, 68]. Typową cechą rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ib jest istnienie defektu receptorowego na poziomie nerek, podczas gdy reaktywność kośćca nie jest zaburzona [61]. Pod wpływem wysokich stężeń PTH rozwija się zwiększona resorpcja kości, która – choć minimalizuje skutki nerkowej utraty wapnia – może potęgować obserwowaną u chorych hiperfosfatemię [60]. Tak więc na poziomie tkanki kostnej dochodzi do stanu nadmiernego działania PTH i tym samym rozwijać się mogą powikłania charakterystyczne dla pierwotnej nadczynności przytarczyc, między innymi zmiany o morfologii osteitis fibrosa cystica [65]. Zmiany te w skrajnych przypadkach osiągają tak duże nasilenie, że upoważniają do rozpoznawania u chorych stanu, określanego w języku angielskim nazwą: pseudohypohyperparathyroidism [59]. Typową cechą objawów klinicznych rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ib jest możliwość bardzo zmiennej manifestacji klinicznej tego schorzenia u członków danej rodziny [60] oraz możliwa sezonowa zmienność nasilenia dolegliwości [61]. Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy Z jednej strony obserwuje się chorych ze skąpo-, a nawet bezobjawowym przebiegiem choroby, podczas gdy z drugiej może dochodzić do głębokiej, manifestującej się drgawkami hipokalcemii [35]. Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu Ic Typ Ic przypomina pod względem obrazu klinicznego i odchyleń w zakresie badań biochemicznych i hormonalnych typ Ia. Choć przez lata zakładano, że w typie tym nie występuje żadna mutacja białka Gsα, w ostatnich latach u niektórych chorych wykazano mutację w obrębie eksonu 13 tego genu [59]. Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu II W typie II rzekomej niedoczynności przytarczyc manifestacja kliniczna przypomina typ Ib, co oznacza, że nie stwierdza się w nim żadnych nieprawidłowości w zakresie szkieletu ani zaburzeń rozwojowych. Typową cechą rzekomej niedoczynności przytarczyc typu II jest brak wzrostu fosfaturii w odpowiedzi na egzogenny PTH, który – w przeciwieństwie do typu I – współistnieje ze zwiększonym (a nie zmniejszonym) stężeniem cAMP [63]. W typie tym defekt genetyczny wydaje się zmniejszać aktywność szlaku kinazy białkowej A, odgrywającej istotną rolę w regulacji ekspresji receptora dla PTH/PTHrP [59, 68]. Rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc U niektórych osób stwierdza się obraz fenotypowy bardzo podobny do obserwowanego u chorych z osteodystrofią Albrighta, pomimo nieobecności zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. W większości takich przypadków niedobór wzrostu i otyłość są zwykle słabiej wyrażone niż w typie Ia rzekomej niedoczynności przytarczyc [62]. U osób takich rozpoznaje się tzw. rzekomo-rzekomą niedoczynność przytarczyc (pseudopseudohypoparathyroidism) [69]. Funkcjonuje ona również pod innymi nazwami, takimi jak: rzekoma niedoczynność przytarczyc ahipokalcemiczna (a-hypocalcemic-pseudohypoparathyroidism) lub rzekoma niedoczynność przytarczyc ahiperfosfatemiczna (a-hyperphosphatemic-pseudohypoparathyroidism [60]. Przypadki takie relatywnie często obserwowano u potomstwa chorych na osteodystrofię Albrighta [68]. Co ciekawe, rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc rozwijała się wówczas, gdy na osteodystrofię chorował ojciec, podczas gdy w przypadku choroby u matki dochodziło do rozwoju klasycznej niedoczynności przytarczyc typu Ia [69]. U podłoża różnej manifestacji klinicznej zaburzeń funkcji tego samego genu leży zjawisko alternatywnego składania (splicingu) mRNA poszczególnych eksonów genu GNAS-1 [68]. Gen ten ma złożoną strukturę. Z 13 wchodzących w jego skład eksonów, wszystkie poza jednym (ekson 1) stanowią matrycę tego samego transkryptu [62]. W zależności od sekwencji mRNA eksonu 1 dochodzi do powstawania różnych jego produktów: 1) białka Gsα; 2) białka XLαs (z allelu ojcowskiego), stymulującego cyklazę adenylową; oraz 3) białka NESP55 (z allelu matczynego), spełniającego funkcje sekrecyjne. Czwartym jego produktem (z allelu ojcowskiego) jest antysensowy transkrypt, niekodujący żadnego znanego białka [67]. Manifestacja kliniczna jest uzależniona od względnej proporcji poszczególnych produktów genu GNAS-1 w różnych tkankach [67]. Obecność oporności hormonalnej tylko w wybranych narządach może być tłumaczone tym, że w narządach dotkniętych procesem chorobowym ekspresja genu GNAS-1 ma charakter monoalleliczny. Natomiast w pozostałych tkankach ekspresja tego genu najprawdopodobniej zależy od obu alleli, i dlatego w warunkach mutacji jednego z nich poziom cAMP jest wystarczająco duży, aby zapewnić efekt biologicznego działania hormonu [64]. Leczenie Farmakoterapia rzekomej niedoczynności przytarczyc nie odbiega od stosowanej w pierwotnej niedoczynności tego gruczołu i polega na podawaniu soli wapnia, aktywnych metabolitów witaminy D oraz związków wiążących fosforany i tym samym hamujących ich wchłanianie w przewodzie pokarmowym [62]. Przyjmuje się, że leczenie jest uzasadnione nawet w przypadkach izolowanego wzrostu stężenia PTH, któremu nie towarzyszy hipokalcemia [64]. Zwraca uwagę zmienne zapotrzebowanie na analogi witaminy D u poszczególnych chorych, choć ich dawki są zasadniczo mniejsze niż w terapii pierwotnej niedoczynności przytarczyc [60]. Ryzyko rozwoju jatrogennej kamicy nerek jest znacznie mniejsze niż w pierwotnej niedoczynności przytarczyc [35]. Istnieją również dane przemawiające za korzyściami ze stosowania rekombinowanego GH celem uzyskania korzystnego wzrostu ostatecznego i zmniejszenia masy ciała [62, 67]. Ciąża i laktacja W pojedynczych opisanych przypadkach ciąża wykazywała korzystny wpływ na przebieg rzekomej niedoczynności przytarczyc, stanowiący konsekwencję łożyskowej sekrecji kalcitriolu, i cechujący się utrzymywaniem prawidłowych stężeń wapnia i fosforanów pomimo niestosowania farmakoterapii [48, 50]. Choć brakuje danych klinicznych, należy oczekiwać korzyści w postaci zmniejszenia stopnia oporności tkanki kostnej również w okresie laktacji z uwagi na współistniejącą zwiększoną sekrecję PTHrP przez sutki oraz stan niedoboru estrogenów [47, 48]. PODSUMOWANIE Przytarczyce stanowią jedne z najważniejszych gruczołów wydzielania wewnętrznego, zaś ich schorzenia należą do istotnych przyczyn zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Dlatego upośledzone wydzielanie PTH lub nieprawidłowe działanie receptorowe tego hormonu w niekorzystny sposób wpływa na chorobowość, a prawdopodobnie i śmiertelność chorych. Ryzyko to potęgują dodatkowo obserwowane niekiedy u chorych schorzenia współistniejące. Chociaż nadal większość opisanych przypadków tego schorzenia ma charakter jatrogenny, w coraz większym odsetku jest ono uwarunkowane istnieniem procesu autoimmunologicznego. Ponadto, istotny postęp ostatnich lat umożliwił rozpoznawanie oraz ustalenie podłoża nowych jednostek klinicznych, warunkujących zaburzoną sekrecję i działanie receptorowe PTH. Podsumowanie podziału etiopatogenetycznego niedoczynności przytarczyc przedstawiono w tabeli I. 27 Robert Krysiak i wsp. Tabela I. Etiopatogeneza niedoczynności przytarczyc Rzekoma Wtórna Pierwotna Niedoczynność Mechanizm Uwagi kliniczne Pooperacyjna Autoimmunologiczna • Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1 Choroby spichrzeniowe • Hemochromatoza • Beta-talasemia Zespoły genetyczne i postaci dziedziczne • Zespół DiGeorge’a • Zespół Bakarata • Zespół Sanjada-Sakatiego • Zespół Kenny-Caffeya • Choroby mitochondrialne (MELAS, MERFF, MTPDS, zesp. Kearns-Sayre, zesp • Rodzinna izolowana niedoczynność przytarczyc Choroby zakaźne Destrukcja indukowana promieniowaniem Synteza nieaktywnego PTH Schorzenia naciekowe/ziarniniakowe/naczyniowe Najczęstsza forma niedoczynności przytarczyc (80-85% przypadków) Izolowana bądź wchodząca w skład APS 1 Współwystępowanie m.in. niedoczynności przytarczyc oraz nadnerczy z kandydozą skóry i błon śluzowych Rzadka forma spowodowana odkładaniem złogów żelaza w przytarczycach Hiperkalcemia Hipokalcemia dziedziczona autosomalnie dominująco Chondrodystrofia Jansena (mutacja rec. t.1 dla PTH) Typ I • Ia (osteodystrofia Albrighta) • Ib • Ic Typ II Rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc Niedoczynności przytarczyc towarzyszą: – wady rozwojowe podniebienia, serca, twarzy – głuchota czuciowo-nerwowa, zaburzenie rozwojowe nerek – opóźnienie rozwoju umysłowego, drgawki, wady rozwojowe twarzy – makrocefalia, postnatalne zahamowanie wzrostu, nadwzroczność, mikroftalmia – wysokie stężenie kwasu mlekowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (przekraczające 100 mg/dl), obecność postrzępionych czerwonych włókien mięśniowych – zaburzenie syntezy prekursora PTH Sporadycznie – podłoże wirusowe (HIV) lub grzybicze Sporadycznie – po terapii jodem radioaktywnym/napromieniowaniu szyi Rzadko – stężenie PTH w normie pomimo objawów klinicznych niedoboru Rzadko – skrobiawica, sarkoidoza, przerzuty nowotworowe, krwawienie do przytarczyc lub ich martwica niedokrwienna Najczęściej w przebiegu przerzutów nowotworowych Często bez objawów klinicznych hipokalcemii Łagodna hiperkalcemia pomimo ↓ lub prawidłowego stężenia PTH Hipokalcemia i hiperfosfatemia, brak ↑ fosfaturii w odpowiedzi na egzogenny PTH oraz: – otyłość, niski wzrost, okrągła twarz, wady kości śródręcza i śródstopia, – brak charakterystycznych cech fenotypowych – fenotyp jak w typie Ia Brak charakterystycznych cech fenotypowych Fenotyp jak w typie Ia, ale bez zaburzeń gospodarki Ca-P Referencje [6] [9-16] [18,19] [20] [21-23] [24, 25] [26, 27] [28, 29] [31-32] [19, 28] [18, 19, 33] [1] [28] [2, 3, 35] [18] [54-57] [58] [60-68] [68] [69] PTH – parathormon; APS1 – autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1; gospodarka Ca-P – gospodarka wapniowo-fosforanowa; ↓spadek; ↑ wzrost Leczenie niedoczynności przytarczyc polega na stosowaniu soli wapnia, aktywnych analogów witaminy D, a także – choć rzadziej – związków wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym oraz diuretyków tiazydowych. W przeciwieństwie do innych niedoczynności hormonalnych nie wykazano jak dotąd istotnej przewagi wynikającej z terapii PTH lub jego analogami. Pełniejsze zrozumienie regulacji sekrecji oraz mechanizmów działania receptorowego PTH pozwala mieć nadzieję, że już w nieodległej przyszłości niedoczynność przytarczyc będzie efektywniej rozpoznawana i skuteczniej leczona. PIŚMIENNICTWO 1. Marx S.J.: Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1863-1875. 2. Mihai R., Farndon J.R.: Parathyroid disease and calcium metabolism. Br. J. Anaesth. 2000, 85, 29-43. 3. Shoback D.: Clinical practice. Hypoparathyroidism. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 391-403. 4. Bell W.C.: Surgical pathology of the parathyroid glands. Adv. Exp. Med. Biol. 2005. 56. 1-9. 5. Carty S.E.: Prevention and management of complications in parathyroid surgery. Otolaryngol. Clin. North Am. 2004, 37, 897-890. 6. Testini M., Gurrado A., Lissidini G., Nacchiero M.: Hypoparathyroidism after total thyroidectomy. Minerva Chir. 2007, 62, 409-415. 7. Khan M.I., Waguespack S.G., Hu MI.: Medical management of postsurgical hypoparathyroidism. Endocr. Pract. 2011, 17 (Suppl. 1), 18-25. 8. Michels A.W., Gottlieb P.A.: Autoimmune polyglandular syndromes. Nat. Rev. Endocrinol. 2010, 6, 270-277. 9. Betterle C., Greggio N.A., Volpato M.: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 1049-1055. 10. Betterle C., Zanchetta R.: Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Biomed. 2003, 74, 9-33. 28 11. Husebye E.S., Perheentupa J., Rautemaa R., Kämpe O.: Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J. Intern. Med. 2009, 265, 514-529. 12. Michels A.W., Eisenbarth G.S.: Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1) as a model for understanding autoimmune polyendocrine syndrome type 2 (APS-2). J. Intern. Med. 2009, 265, 530-540. 13. Lankisch T.O., Jaeckel E., Strassburg C.P.: The autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy or autoimmune polyglandular syndrome type 1. Semin. Liver Dis. 2009, 29, 307-314. 14. Betterle C., Morlin L.: Autoimmune Addison’s disease. Endocr. Dev. 2011, 20, 161-172. 15. Akirav E.M., Ruddle N.H., Herold K.C.: The role of AIRE in human autoimmune disease. Nat. Rev. Endocrinol. 2011, 7, 25-33. 16. Ruan Q.G., She J.X.: Autoimmune polyglandular syndrome type 1 and the autoimmune regulator. Clin. Lab. Med. 2004, 24, 305-317. 17. Brown E.M.: Anti-parathyroid and anti-calcium sensing receptor antibodies in autoimmune hypoparathyroidism. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2009, 38, 437-445. 18. Wen H.Y., Schumacher H.R. Jr, Zhang L.Y.: Parathyroid disease. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2010, 36, 647-664. 19. Shaw N.: A practical approach to hypocalcaemia in children. Endocr. Dev. 2009, 16, 73-92. 20. Al-Elq A.H., Al-Saeed H.H.: Endocrinopathies in patients with thalassemias. Saudi Med. J. 2004, 25, 1347-1351. 21. Gothelf D.: Velocardiofacial syndrome. Child Adolesc Psychiatr Clin. N. Am. 2007, 16, 677-693. 22. Sullivan K.E.: DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Adv. Exp. Med. Biol. 2007, 601, 37-49. 23. Cuneo B.F.: 22q11.2 deletion syndrome: DiGeorge, velocardiofacial, and conotruncal anomaly face syndromes. Curr. Opin. Pediatr. 2001, 13, 465-472. 24. Bernardini L., Sinibaldi L., Capalbo A. i wsp.: HDR (Hypoparathyroidism, Deafness, Renal dysplasia) syndrome associated to GATA3 gene duplication. Clin. Genet. 2009, 76, 117-119. Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy 25. Taslipinar A., Kebapcilar L., Kutlu T. i wsp.: HDR syndrome (hypoparathyroidism, sensorineural deafness and renal disease) accompanied by renal tubular acidosis and endocrine abnormalities. Intern. Med. 2008, 47, 1003-1007. 26. Al Tawil K., Shataiwi A., Mutair A., Eyaid W., Saif S.A.: Hypoparathyroidism–retardation–dysmorphism (HRD) syndrome in triplets. Am. J. Med. Gen. 2005, 135, 200-201. 27. Naguib K.K., Gouda S.A., Elshafey A. i wsp.: Sanjad-Sakati syndrome/Kenny-Caffey syndrome type 1: a study of 21 cases in Kuwait. East Mediterr. Health J. 2009, 15, 345-352. 28. Ramasamy I.: Inherited disorders of calcium homeostasis. Clin. Chim. Acta 2008, 394, 22-41. 29. Khan A.O., Al-Assiri A., Al-Mesfer S.: Ophthalmic features of hypoparathyroidism-retardationdysmorphism. J AAPOS 2007, 11, 288-290. 30. DiMauro S.: Mitochondrial diseases. Biochim. Biophys. Acta 2004, 1658, 80-88. 31. Gillis L., Kaye E.: Diagnosis and management of mitochondrial diseases. Pediatr. Clin. North Am. 2002, 49, 203-219. 32. Harvey J.N., Barnett D.: Endocrine dysfunctions in Kearns-Sayre syndrome. Clin. Endocrinol. 1992, 37, 97-104. 33. Chiarelli F., Verrotti A., Galli L., Basciani F., de Martino M.: Endocrine dysfunction in children with HIV-1 infection. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1999, 12, 17-26. 34. Hsu S.C., Levine M.A.: Perinatal calcium metabolism: physiology and pathophysiology. Semin. Neonatol. 2004, 9, 23-36. 35. Maeda S.S., Fortes E.M., Oliveira U.M., Borba V.C., Lazaretti-Castro M.: Hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2006, 50, 664-673. 36. Cooper M.S., Gittoes N.J.: Diagnosis and management of hypocalcaemia. BMJ 2008, 336, 1298-1302. 37. Moe S.M.: Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium. Prim. Care 2008, 35, 215-237. 38. Bosworth M., Mouw D., Skolnik D.C., Hoekzema G.: Clinical inquiries: what is the best workup for hypocalcemia? J. Fam. Pract. 2008, 57, 677-679. 39. Yasuda T., Niimi H.: Hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism. Acta Paediatr. Jpn. 1997, 39, 485-490. 40. Breslau N.A., Pak C.Y.: Hypoparathyroidism. Metabolism 1979, 28, 1261-1276. 41. Abboud B., Daher R., Boujaoude J.: Digestive manifestations of parathyroid disorders. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 4063-4066. 42. Goodman W.G.: The evolution of assays for parathyroid hormone. Semin. Dial. 2005, 18, 296-301. 43. Schäffler A.: Hormone replacement after thyroid and parathyroid surgery. Dtsch. Arztebl. Int. 2010, 107, 827-834. 44. Winer K.K., Ko C.W., Reynolds J.C. i wsp.: Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol and calcium. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 4214-4220. 45. Winer K.K., Sinaii N., Reynolds J., Peterson D., Dowdy K., Cutler G.B. Jr: Long-term treatment of 12 children with chronic hypoparathyroidism: a randomized trial comparing synthetic human parathyroid hormone 1-34 versus calcitriol and calcium. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, 2680-2688. 46. Sikjaer T., Rejnmark L., Mosekilde L.: PTH treatment in hypoparathyroidism. Curr. Drug Saf. 2011, 6, 89-99. 47. Mestman J.H.: Parathyroid disorders of pregnancy. Semin. Perinatol. 1998, 6, 485-496. 48. Kovacs C.S., El-Hajj Fuleihan G.: Calcium and bone disorders during pregnancy and lactation. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2006, 35, 21-51. 49. Cooper M.S.: Disorders of calcium metabolism and parathyroid disease. Best Pract. Res Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 25, 975-983. 50. Kovacs C.S.: Calcium and bone metabolism in pregnancy and lactation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 2344-2348. 51. Kovacs C.S., Kronenberg H.M.: Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy, puerperium and lactation. Endocr. Rev. 1997, 18, 832-872. 52. Mitchell D.M., Jüppner H.: Regulation of calcium homeostasis and bone metabolism in the fetus and neonate. Curr. Opin Endocrinol. Diabetes Obes. 2010, 17, 25-30. 53. Kulie T., Groff A., Redmer J., Hounshell J., Schrager S.: Vitamin D: an evidence-based review. J. Am. Board Fam. Med. 2009, 22, 698-706. 54. Brown E.M., Chattopadhyay N., Bai M.: Inherited and acquired disorders of extracellular calcium (Ca2+)-sensing. Calcium: The molecular basis of calcium action in biology and medicine. Kluwer Academic Publishers 2005, 415-422. 55. D’Souza-Li L.: The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2006, 50, 628-639. 56. Gunn I.R., Gaffney D.: Clinical and laboratory features of calcium-sensing receptor disorders: a systematic review. Ann. Clin. Biochem. 2004, 41, 441-458. 57. Egbuna O.I., Brown E.M.: Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2008, 22, 129-148. 58. Calvi L.M., Schipani E.: The PTH/PTHrP receptor in Jansen’s metaphyseal chondrodysplasia. J. Endocrinol. Invest. 2000, 23, 545-554. 59. Bastepe M.: The GNAS locus and pseudohypoparathyroidism. Adv. Exp. Med. Biol. 2008, 626, 27-40. 60. Bastepe M., Juppner H.: Pseudohypoparathyroidism. New insights into an old disease. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2000, 29, 569-589. 61. Levine M.A.: Clinical spectrum and pathogenesis of pseudohypoparathyroidism. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2000, 1, 265-274. 62. Germain-Lee E.L.: Short stature, obesity, and growth hormone deficiency in pseudohypoparathyroidism type 1a. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2006, 3, 318-327. 63. Shalitin S., Davidovits M., Lazar L., Weintrob N.: Clinical heterogeneity of pseudohypoparathyroidism: from hyper- to hypocalcemia. Horm. Res. 2008, 70, 137-144. 64. Bastepe M., Juppner H.: Pseudohypoparathyroidism and mechanisms of resistance toward multiple hormones: molecular evidence to clinical presentation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 4055-4054058. 65. Wilson L.C., Hall C.M.: Albright’s hereditary osteodystrophy and pseudohypoparathyroidism. Semin. Musculoskelet Radiol. 2002, 6, 273-283. 66. Krysiak R.: Choroby endokrynologiczne powodujące przyrost masy ciała. Otyłość: spojrzenie kardiodiabetologiczne. Danbert. Kraków 2008, 49-72. 67. Mantovani G., Spada A.: Resistance to growth hormone releasing hormone and gonadotropins in Albright’s hereditary osteodystrophy. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006, 19, 663-670. 68. Brandi M.L.: Genetics of hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism. J. Endocrinol. Invest. 2011, 34 (7 Suppl.), 27-34. 69. Ma R.C., Cockram C.S.: Pseudopseudohypoparathyroidism. Lancet 2009, 374, 2090. Adres do korespondencji: Robert Krysiak Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny 40-752 Katowice, ul. Medyków 18 tel./fax (32) 252-39-02 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 3.07.2012 r. Przyjęto do druku: 28.11.2012 r. 29 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group Prace poglądowe Review articles Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie. Część II – ultrasonografia trójwymiarowa Ultrasonography in the diagnostics of reasons for the urinary incontinence at the postmenopausal woman. Part II – three-dimensional ultrasonography Norbert Stachowicz1, Dorota Morawska1, Sylwia Stachowicz2, Jan Kotarski1 ¹I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii, UM w Lublinie ²Katedra i Klinika Neurologii, UM Lublin STRESZCZENIE W pracy przedstawiono możliwości diagnostyki dolnego odcinka układu moczowego w trójwymiarowej ultrasonografii. Opisano elementy składowe badania pozwalające szczegółowo oceniać zmiany anatomiczne zachodzące u pacjentek z objawami nietrzymania moczu. SŁOWA KLUCZOWE: nietrzymanie moczu, ultrasonografia trójwymiarowa ABSTRACT In this article a new abilities of lower urinary tract diagnosis in three-dimensional sonography were shown. The examination’s components, which allow us to estimate anatomical changes in patients with urinary incontinence were described. KEY WORDS: urinary incontinence, three-dimensional sonography Wiad Lek 2013, 66 (1), 30-34 Nietrzymanie moczu (NM) wg definicji International Continence Society (ICS) określane jest jako wykazany w sposób obiektywny, brak kontroli nad oddawaniem moczu. Występuje najczęściej u kobiet w okresie zwłaszcza pomenopauzalnym, a częstość jego występowania dochodzić może wg różnych danych nawet do 60 % [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Jak przedstawiono w I części pracy (Wiad. Lek. 2012, 65(4), 216-219) szerokie zastosowanie w ocenie anatomii dolnego odcinka układu moczowego ma również ultrasonografia dwuwymiarowa [1, 7]. Jednak trudności konwencjonalnej dwuwymiarowej ultrasonografii mogą często pojawiać się w precyzyjnej ocenie narządów i dna miednicy mniejszej. Wprowadzenie trójwymiarowej ultrasonografii pozwoliło rozwiązać część z tych problemów [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]. Obrazowanie trójwymiarowe w USG może być aktualnie uzyskiwane przy wykorzystaniu kilku różnych sposobów. Najprostszą metodą jest obrazowanie objętościowe opisane przez Kossoffa i wsp. [15]. Cylindryczna soczewka rozpraszająca jest przytwierdzona do standardowej sondy liniowej, której ruch umożliwia uzyskanie skanu objętościowego. Kliniczne zastosowanie tej metody w perinatologii pozwala na trójwymiarową wizualizację twarzy lub ciała płodu. Metoda ta 30 nie może być jednak wykorzystana w ginekologii ze względu na trudności w umieszczeniu stosunkowo dużej głowicy na sondzie dopochwowej [16]. Bardziej złożone metody mające na celu generowanie obrazów trójwymiarowych oparte są na zapamiętywaniu dużej liczby kolejnych przekrojów warstw badanego narządu. Skanowanie objętościowe odbywa się dzięki ruchowi przetwornika. Orientacja przestrzenna sonogramów jest następnie zachowywana w pamięci komputera jako zbiór objętościowy. Względna pozycja w tomogramach 3D może być ustalona przy użyciu metody mechanicznej, elektromagnetycznej lub akustycznej. Baza danych objętościowych może być analizowana przy pomocy szeregu metod, do których należą: rekonstrukcja częściowa bryły, rendering powierzchniowy i objętościowy [16, 17]. Możliwość zapamiętywania i późniejszego odtwarzania uzyskanych obrazów wielu płaszczyzn pozwala wybrać optymalny przekrój mierzonej bryły, tak, aby dokonać prawidłowych pomiarów np. tylnych kątów cewkowo-pęcherzowych [18]. Jednocześnie odtworzenie wielu przekrojów i możliwość rotacji uzyskanej bryły również pozawala nam na zobrazowanie optymalnej płaszczyzny do wykonania pomiarów opisanych w części pierwszej takich jak tylny kąt cewkowo-pęcherzowy, Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie Ryc. 1. Sposób pomiaru objętości pęcherza w trójwymiarowej ultrasonografii. kąt rotacji, kąt pochylenia czy stopień obniżenia cewki moczowej [4, 18, 19]. Kolejną zaletą 3D USG jest możliwość dokładniejszego pomiaru objętości ocenianych brył, a co za tym idzie dokładnej oceny objętości np. pęcherza moczowego czy zwieracza cewki moczowej. Na rycinie 1 przedstawiono tradycyjny sposób pomiaru objętości wykorzystujący elipsę i cięciwę zaznaczonego obszaru oraz pomiar w opcji 3D. Z założenia wiemy, że badany pęcherz moczowy zwykle nie pozwala się obrysować elipsą i tu przychodzi z pomocą ocena „VOCAL” w 3D USG. Pozwala ona na dokładne obrysowanie granic pęcherza moczowego w wielu (od 6 do 30) płaszczyznach i stworzenie szczegółowej bryły i oceny jej najbardziej realnej objętości (w konkretnym przypadku różnica pomiędzy nimi wynosi aż 180 ml) [18, 20]. Ocena pęcherza moczowego jest możliwa praktycznie w każdym badaniu ultrasonograficznym pod warunkiem wypełnienia go, chociaż w niewielkim stopniu, jednak badanie w opcji 3D wydaje się bardziej dokładne. Dodatkową zaletą są możliwości oceny poszczególnych przestrzeni zarówno w projekcji statycznej, jak i dynamicznej, co umożliwia oglądanie różnych patologii np. pęcherza moczowego pod różnym kątem, jak również dokładniejszej diagnostyki np. jego patologii takich jak polipy, wyrośla, guzy. Na rycinie 2 przedstawiono obraz trójwymiarowy ropnia ściany pęcherza z widoczną przetoką do światła pęcherza, który w badaniu 2D imitował guza litego. Następną nowoczesną zaletą 3D USG jest uzyskiwanie trzeciej płaszczyzny – płaszczyzny czołowej. Do momentu wprowadzenia opcji 3D uzyskiwanie takich obrazów możliwe było tylko w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym (ryc. 3 i 4) Wykorzystanie tej metody stworzyło nowe możliwości dodatkowego różnicowania przyczyn NM [18, 20]. Możliwość oceny struktur anatomicznych w płaszczyźnie czołowej pozwala na lepszą ocenę dna miednicy mniejszej u kobiet [21]. W płaszczyźnie tej można oceniać poszczególne struktury anatomiczne dna miednicy. Możliwość zmiany oglądanej warstwy pozwala wybrać najlepszy obraz do oceny poszczególnych struktur anatomicznych [16]. Obecnie płaszczyzna czołowa pozwala jedynie na badanie mięśnia dźwigacza odbytu, chociaż Ryc. 2. Obraz ropnia ściany pęcherza moczowego w badaniu 3D USG. Ryc. 3. Widok dna miednicy w badaniu 3D USG – płaszczyzna czołowa. Ryc. 4. Przykład ultrasonograficznego badania trójwymiarowego techniką przezkroczową. W dolnym lewym rogu obraz wrót dźwigacza w płaszczyźnie czołowej. Oznaczenia: CM – cewka moczowa; WD – wrota dźwigacza, WNM – wysiłkowe nietrzymanie moczu. 31 Norbert Stachowicz i wsp. Ryc. 5. Przykład wykonywania pomiarów wrót dźwigacza w przypadku braku nietrzymania (A) i wysiłkowego (B) nietrzymania moczu. Obraz uzyskany w trójwymiarowej ultrasonografii przezkroczowej w płaszczyźnie czołowej. Ryc. 6. Przykład wykonywania pomiarów pola powierzchni wrót dźwigacza u kobiet zdrowych (A) i wysiłkowego (B) nietrzymania moczu. Ryc. 7. Przykład pomiarów grubości ramion mięśni dźwigaczy odbytu: 3 – ramię lewe, 4 – ramię prawe. 32 już niedługo postęp technologiczny pozwoli również na ocenę tkanek okołopochwowych i okołocewkowych [22, 23]. Przezwargowe badanie USG oraz badania MRI [24, 25, 26] uwidaczniają, że główne morfologiczne zaburzenia w strukturze i funkcji dźwigacza odbytu występują przeważnie u kobiet, które rodziły drogami natury [27] i ostatnio udowodniono, że te zaburzenia nie występują z powodu porodów pochwowych [28]. Po uzyskaniu odpowiedniego przekroju można oceniać wymiary oraz pole powierzchni wrót dźwigacza odbytu [21]. Shek i Dietz oceniali budowę dna miednicy u kobiet w wieku 18-24 lat bez objawów nietrzymania moczu [29], Stachowicz i wsp. porównali wymiary i powierzchnię wrót dźwigacza odbytu u kobiet zarówno z objawami NM jak i bez tych objawów (ryc. 5 i 6). Przeprowadzone badania potwierdziły istotnie statystycznie większe wymiary: przednio-tylny i poprzeczny oraz istotnie statystycznie większą powierzchnie wrót mięśnia dźwigacza odbytu u pacjentek z WNM [21, 30]. Uraz okołoporodowy wydaje się być istotną przyczyną powiększenia tego pola [31]. Kolejnym parametrem umożliwiającym ocenę funkcji dna miednicy są pomiary grubości oraz powierzchni obu ramion mięśnia dźwigacza odbytu [32, 33, 34]. Autorzy analizujący oba parametry stwierdzili, podobnie jak inni badacze, że kobiety z WNM mają mniejszą statystycznie grubość i powierzchnię ramion mięśnia dźwigacza odbytu w porównaniu do kobiet bez objawów NM [32, 34, 35]. Na rycinach 7 i 8 przedstawiono pomiar grubości i powierzchni ramion mięśnia dźwigacza odbytu. Kolejnym czynnikiem, który można oceniać w płaszczyźnie czołowej jest kąt rozwarcia ramion dźwigacza. Stachowicz S. w swojej pracy analizowała spoczynkowe wartości kąta miedzy ramionami MDO u kobiet z i bez objawów NM. Na podstawie przeprowadzonych przez siebie badań stwierdziła istotnie statystycznie większe wartości kąta między oboma ramionami u pacjentek z potwierdzonym wysiłkowym nie- Ryc. 8. Przykład pomiaru powierzchni ramion mięśni dźwigaczy odbytu. Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie Ryc. 9. Przykład pomiaru kąta między ramionami mięśni dźwigaczy odbytu. trzymaniem moczu w porównaniu do grupy bez objawów NM [32]. Do podobnych wniosków doszedł również Dietz, jednak podaje on również, że zwiększenie tego kąta ściśle koreluje ze stopniem zaburzeń statyki narządu płciowego [35]. Przykład pomiaru kąta rozwarcia ramion m. dźwigacza odbytu przedstawiono na rycinie 9. Należy również wspomnieć o dostępnej od kilku lat technice obrazowania dna miednicy za pomocą sondy rotacyjnej firmy B-K Medical 8658 Biplane z dostępu przezpochwowego z automatyczną akwizycją danych z prostopadłym do struktur miednicy formowaniem wiązki ultradźwiękowej, dającej dodatkowy wgląd w ocenę mięśni powierzchownych krocza. Uzyskane dane możliwe są do oceny w trzech równoległych do siebie płaszczyznach w opcji tzw. rekonstrukcji wielopłaszczyznowej. Technika ta daje większe możliwości w bardziej szczegółowej ocenie mięśni dna miednicy, cewki moczowej i jej zwieraczy oraz wzajemnych między nimi zależności [36]. Przykładowy obraz z badania przedstawiono na rycinie 10. Natomiast możliwość przemieszczania poszczególnych płaszczyzn oraz ich pochylania pod różnymi kątami w jednym obrazie jest przydatne w diagnostyce przedoperacyjnej i ocenie prawidłowości wykonanego zabiegu. Badania te mogą być wykonywane zarówno w spoczynku jak i w trakcie próby Valsalvy, a ich dynamika pozwala na ocenę np. symetrii położenia cewki moczowej i odbytu [37, 38]. Badania te umożliwiają również różnicowanie poszczególnych warstw mięśniówki otaczającej światło cewki moczowej oraz rozkład naczyń krwionośnych w otaczającym fragmencie tkanki [39]. Jednak wadą tych badań jest wprowadzenie sondy do pochwy, co może fałszować ocenę poprzez przemieszczenie badanych struktur, zwłaszcza przy zaburzeniach statyki. Wspomnieć również należy o zastosowaniu trójwymiarowej ultrasonografii w ocenie prawidłowości wykonanych zabiegów z użyciem materiałów syntetycznych takich, jak slingi podcewkowe (ryc. 11). Technika ta pozwala na ocenę prawidłowego umiejscowienia i przebiegu taśm, siatek, ich symetrii oraz wzajemnych stosunków [38]. Ryc. 10. Przykładowy obraz dna miednicy uzyskany za pomocą sondy rotacyjnej. Ryc. 11. Przykładowy obraz umiejscowienia taśmy podcewkowej w badaniu 3D USG sondą przezwargową (góra) oraz za pomocą sondy rotacyjnej (dół). Podobnie jak inni autorzy oceniający możliwości diagnostyki ultrasonograficznej nietrzymania moczu u kobiet uważamy, że zarówno ultrasonografia w projekcji dwuwymiarowej, jak i trójwymiarowej jest kolejnym użytecznym narzędziem poprawiającym skuteczność tej diagnostyki. Piśmiennictwo 1. Stachowicz N., Morawska D., Stachowicz S., Kotarski J.: Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie. Część I – ultrasonografia dwuwymiarowa. Wiad. Lek. 2012, 65(4), 216-219. 2. Abrams A. i wsp.: Incontinence. 1 International Consultation on Incontinence Monaco 1998, Health Publication Ltd.1999. 33 Norbert Stachowicz i wsp. 3. Konon H., Kisiel A., Oszukowski P.: Retrospektywna ocena efektów leczenia operacyjnego drogą brzuszną i pochwową wysiłkowego nietrzymania moczu. Gin. Prakt. 2001, 7, 89-91. 4. Stachowicz N., Bednarek W., Czekierdowski A., Kotarski J.: Ultrasound examination of the urinary tract after hysterectomy. Materiały zjazdowe – Kongres International Continence Society (ICS) 30th Annual Meeting 28-31.8.2000 Tampere, Finland. 5. Toozs-Hobson P., Khullar V., Cardozo L.: Three-dimensional ultrasound: a novel technique for investigating the urethral sphincter in the third trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001, 17, 421-424. 6. Yarnell J.W. i wsp.: The prevalence and severity of urinary incontinence in women. J. Epidemiol. Community Health 1981, 35, 71-73. 7. Kotarski J.: Urologia ginekologiczna. W: „Położnictwo i Ginekologia” t. 2 red. Bręborowicz G.H., PZWL Warszawa 2005, 651-666. 8. Riccabona M., Nelson T.R., Pretorius D.H., Davidson T.E.: Distance and volume measurement using three-dimensional ultrasonography. J. Ultrasound Med. 1995, 14, 881-886. 9. Raga R., Bonilla_Musoles F., Blanes J. i wsp.: Congenital Mullerian anomalies: diagnostic accuracy of three-dimensional ultrasound. Fertil. Steril. 1996, 65, 523-528. 10. Bonilla-Musoles F., Raga F., Osborne N.G., Blanes J., Coelho F.: Three-dimensional hysterosonography for the study of endometrial tumors: comparison with conventional transvaginal sonography, hysterosalpingography and hysteroscopy. Gynecol. Oncol. 1997, 65, 245-252. 11. Kurjak A., Kupesic S., Breyer B., Sparac V., Jukic S.: The assessment of ovarian tumor angiogenesis: what does three-dimensional power Doppler add? Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998, 12, 136-146. 12. Raine-Fenning N., Campbell B., Collier J., Brincat M., Johnson I.: The reproducibility of endometrial volume acquisition and measurement with the VOCAL-imaging program. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002, 19, 69-75. 13. Jurkovic D.: Three-dimensional ultrasound in gynecology: a critical evaluation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002, 19, 109-117. 14. Bordes A., Bory A.M., Benchaib M., Rudigoz R.C., Salle B.: Reproducibility of transvaginal three-demensional endometrial volume measurments with virtual organ computer-aided analysis (VOCAL) during ovarian stimulation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002, 19, 76-80. 15. Kossoff G., Griffiths K.A., Kadi A.P., Warren P.S.: Principles of three-dimensional volume imaging in sonography. W: Three-Dimensional Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. red. Baba K., Jurkovic D. Carnforth: Parthenon Publishing, 1997, 21-28. 16. Stachowicz N.: Badania nad przydatnością diagnostyczną ultrasonografii z kolorowym obrazowaniem przepływu naczyniowego i ultrasonografii trójwymiarowej u kobiet z krwawieniami z macicy. Rozprawa Doktorska, AM Lublin 2002. 17. Baba K.: Basis and principles of three-dimensional ultrasound. W Three-Dimensional Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. red. Baba K., Jurkovic D. Carnforth: Parthenon Publishing, 1997, 1-20. 18. Stachowicz N., Daniłoś J., Czekierdowski A., Bednarek W., Kotarski J.: Trójwymiarowa ultrasonografia – możliwości jej zastosowania w ocenie tylnego kąta cewkowo-pęcherzowego u kobiet z nietrzymaniem moczu. Urol. Pol. 2003, 56(1), 59-61. 19. Stachowicz N., Czekierdowski A., Bednarek W., Kotarski J.: Zastosowanie trójwymiarowej ultrasonografii w ocenie tylnego kąta cewkowo-pęcherzowego u kobiet z wysiłkowym nietrzymaniem moczu. Zjazd Założycielski Sekcji Uroginekologii PTG. 19-20.04.2002 r. Lublin Materiały zjazdowe. s. 41-42. 20. Sudoł-Szopińska I., Cendrowski K., Jakubowski W., Sawicki W., Stelmachów J.: Możliwości trójwymiarowej endosonografii w ocenie dolnych dróg moczowych u kobiet z nietrzymaniem moczu. Gin. Prakt. 2002, 2, 11-16. 21. Stachowicz N., Czekierdowski A., Smoleń A., Stachowicz S., Maciejewski R., Kotarski J.: Zastosowanie trójwymiarowej ultrasonografii w pomiarach wrót dźwigacza u kobiet z nietrzymaniem moczu. Ultrason. Gin. Pol. 2005, 1, 55-57. 22. Dietz H., Shek K., Clarke B.: Biometry of the pubovisceral muscle and levator hiatus by threedimensional pelvic floor ultrasound. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005, 25, 580-585. 23. Dietz H.P.: Why pelvic floor surgeons should utilize ultrasound imaging. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006, 28, 629-634. 24. DeLancey J.O., Speights S.E., Tunn R. i wsp.: Localized levator ani muscle abnormalities seen in MR images: site, size and side of occurrence. Int. Urogynecol. J. 1999, 10, 20-S21. 25. DeLancey J.O., Kearney R., Chou Q. i wsp.: The appearance of levator ani muscle abnormalities in magnetic resonance images after vaginal delivery. Obstet. Gynecol. 2003, 101, 46-53. 26. Kearney R., Miller J., Ashton-Miller J. i wsp.: Obstetric factors associated with levator ani muscle injury after vaginal birth. Obstet. Gynecol. 2006, 107, 144-149. 27. Dietz H., Steensma A.: The prevalence of major abnormalities of the levator ani in urogynaecological patients. BJOG 2006, 113, 225-230. 28. Dietz H., Lanzarone V.: Levator trauma after vaginal delivery. Obstet. Gynecol. 2005, 106, 707-712. 29. Shek K., Dietz H.: Biometry of the puborectalis muscle and hiatus by 3D pelvic floor ultrasound. Neurourology Urodynamics 2004, 23, 577-578. 30. Stachowicz N., Stachowicz S., Maciejczyk-Pencuła M., Smoleń A., Kotarski J.: Ocena powierzchni wrót dźwigacza u kobiet z nietrzymaniem moczu przy zastosowaniu trójwymiarowej ultrasonografii (3D USG) – doniesienie wstępne. Family Medicine & Primary Care Review 2006, 8, 4, 1256-1258. 31 Dietz H.P.: The classification of major morphological abnormalities of the pubovisceral muscle. ICS Annual Scientific Meeting, 2006, Christchurch, New Zeland. 32. Stachowicz S.: Zmiany parametrów morfologicznych dolnego odcinka układu moczowego u kobiet leczonych z powodu nietrzymania moczu. Rozprawa Doktorska, AM Lublin 2002. 33. Yang J.M., Yang S.H., Huang W.C.: Biometry of the pubovisceral muscle and levator hiatus in nulliparous Chinese women. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006, 28, 710-716. 34. Stachowicz N., Stachowicz S., Smoleń A., Morawska D., Kotarski J.: Ultrasonograficzna ocena mięśnia dźwigacza odbytu u kobiet z wysiłkowym nietrzymaniem moczu. Ginekol. Pol. 2012, vol. 83 nr 9, 669-673. 35. Dietz H.P., Steensma A.B.: Dimensions of the levator hiatus in symptomatic women. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005, 26, 369-370. 36. Santoro G.A., Wieczorek A.P., Wozniak M.M., Bogusiewicz M., Rechberger T.: High-resolution three-dimensional endovaginal ultrasonography In the assesment of pelvic floor anatomy: a preliminary study. Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. 2009, 20(10), 1213-1222. 37. Stankiewicz A., Wieczorek A.P., Woźniak M.M. i wsp.: Comparison of accuracy of functional measurements of the urethra in transperineal vs. endovaginal ultrasound in incontinent women. Pelviperoneology 2008, 27(4), 145-147. 38. Wieczorek A.P.: Możliwości ultrasonografii w diagnostyce narządów miednicy mniejszej u kobiet z zaburzeniami statyki i nietrzymania moczu. Ultrasonografia 2009, 39, 62-72. 39. Wieczorek A.P., Wodniak M.M., Stankiewicz A. i wsp.: The assessment of norma female urethral vascularity with Color Doppler endovaginal ultrasonography: preliminary report. Pelviperineology 2009, 28, 59-61. Adres do korespondencji: Norbert Stachowicz I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii UM 20-081 Lublin, ul. Staszica 16 tel. (81) 532-78-47 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 14.12.2012 r. Przyjęto do druku: 25.02.2013 r. 34 © Blue Sparks Publishing Group Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 Prace poglądowe Review articles Moczenie nocne u dzieci – jak diagnozować, jak leczyć? Nocturnal enuresis in children – how to diagnose, how to treat? Grzegorz Paruszkiewicz Medyczne Centrum Diagnostyki Urodynamicznej URODYN, Warszawa STRESZCZENIE Celem artykułu jest przedstawienie wytycznych International Children’s Continence Society odnośnie zalecanej diagnostyki i leczenia moczenia nocnego u dzieci. Termin moczenie nocne określa sytuację, gdy dziecko po ukończeniu 5. roku życia nadal moczy się w czasie snu. Moczenie nocne jest jednym z najczęstszych schorzeń u dzieci. Termin monosymptomatyczne moczenie nocne (MMN) oznacza, że poza moczeniem nocnym dziecko nie ma innych problemów z oddawaniem moczu. Natomiast moczenie nocne współistniejące z zaburzeniami oddawania moczu występującymi w ciągu dnia (nietrzymanie moczu, naglące parcia, częstomocz) określa się jako niemonosymptomatyczne moczenie nocne (NMMN). W celu postawienia właściwego rozpoznania lekarz powinien przeprowadzić dokładny wywiad chorobowy, zlecić dzienniczek mikcji, zbadać pacjenta, wykonać badanie ogólne moczu i badanie USG jamy brzusznej z oceną układu moczowego. U dzieci z MMN nie są konieczne badania urodynamiczne, radiologiczne czy endoskopowe. Obecnie zalecane metody terapii moczenia nocnego to leczenie niefarmakologiczne i leczenie farmakologiczne (desmopresyna). W postępowaniu niefarmakologicznym stosuje się następujące metody: terapia motywacyjna, trening pęcherza, modyfikacja nawyków dziecka odnośnie picia i jedzenia oraz alarm wybudzeniowy. Leczenie moczenia nocnego alarmem wybudzeniowym lub desmopresyną należy poprzedzić postępowaniem wspomagająco-motywującym. SŁOWA KLUCZOWE: moczenie nocne, nocna poliuria, nadaktywny pęcherz moczowy, desmopresyna, alarm wybudzeniowy ABSTRACT The aim of this article is to review International Children’s Continence Society guidelines on the recommended diagnostic evaluation and therapy for children with nocturnal enuresis. Nocturnal enuresis (NE) is the condition describing the symptom of wetting during sleep above the age of 5 years. NE is one of the most common disorders among children. Enuresis is characterised as monosymptomatic nocturnal enuresis (MNE) if there are no additional voiding problems. Children with other daytime symptoms (daytime incontinence, urgency, frequency) and nocturnal enuresis are said to have non-monosymptomatic nocturnal enuresis (NMNE). A careful medical history, including bladder diary, physical examination, urinalysis, an ultrasound of the urinary tract system will usually provide sufficient information for the physician to arrive at a diagnosis. Urodynamic, radiologic and endoscopic evaluation are not necessary in children with monosymptomatic nocturnal enuresis. Two first line treatment options of MNE are currently recommended: nonpharmacologic treatment and pharmacologic treatment (desmopressin). Nonpharmacologic treatment of enuresis includes motivational therapy, bladder-training exercises, fluid and food intake and enuresis alarm. Before using alarm treatment or desmopressin, simple therapeutic interventions should be considered. Children with nocturnal poliuria and normal bladder capacity will be more sensitive to desmopressin. KEY WORDS: nocturnal enuresis, nocturnal polyuria, overactive bladder, desmopressin, enuresis alarmy Wiad Lek 2013, 66 (1), 35-44 Wstęp Celem artykułu jest przedstawienie podziału i terminologii moczenia nocnego u dzieci oraz postępowania diagnostyczno-terapeutycznego zgodnego z zaleceniami Komitetu Standaryzacji International Children’s Continence Society i wytycznymi opracowanymi przez grupę ekspertów Polskiego Towarzystwa Urologii Dziecięcej oraz Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej powołaną przez Ministra Zdrowia RP. Moczenie nocne jest jednym z najczęstszych schorzeń w medycynie wieku rozwojowego. Dane szacunkowe podają 35 Grzegorz Paruszkiewicz liczbę ponad 100 milionów dzieci z moczeniem nocnym na świecie. W Polsce każdej nocy około 250 tysięcy dzieci kładzie się spać z obawą, że rano obudzi się w mokrym łóżku. Mimo tak dużej liczby dzieci cierpiących z powodu moczenia nocnego, problem ten nadal nie jest odpowiednio rozwiązywany. Wynika to z kilku powodów: • rodzice moczącego się dziecka szukają pomocy u specjalistów z różnych dziedzin medycyny. Jeżeli rodzice zgłoszą się z dzieckiem do psychologa lub psychiatry, to zwykle podejmowane są próby wyjaśnienia przyczyny moczenia nocnego jako zaburzenia związanego ze sferą emocjonalną dziecka lub nieprawidłowymi stosunkami panującymi w rodzinie. Neurolog przeważnie wiąże moczenie nocne ze zwiększoną nadpobudliwością dziecka lub schorzeniem układu nerwowego. Z kolei nefrolog lub urolog stara się znaleźć przyczynę moczenia w obrębie układu moczowego, • moczenie nocne nie jest schorzeniem stanowiącym zwykle zagrożenia dla zdrowia bądź życia pacjenta i w związku z tym nie poświęca się temu zagadnieniu należytej uwagi, • w przeszłości istniało wiele teorii, które próbowały wyjaśnić przyczyny moczenia nocnego. Z tych teorii wynikały liczne metody terapii. Moczenie nocne leczono u dzieci bioenergoterapią, ziołolecznictwem, homeopatią, akupunkturą, hipnozą, psychoterapią, różnorodnymi preparatami farmakologicznymi, a nawet operacyjnie. W związku z tym dzieci z moczeniem nocnym nie były traktowane w jednolity sposób. Oczywiście nie znaczy to, że u wszystkich dzieci jest ono spowodowane tą samą przyczyną, dlatego powinno być traktowane jako objaw schorzenia mającego wieloczynnikową etiologię. Dolegliwość ta może być związana z różnymi schorzeniami układu moczowego, nerwowego, może też być jedynym odchyleniem od stanu prawidłowego. I dlatego tak ważne jest jednolite postępowanie diagnostyczne, aby odpowiednio zakwalifikować dziecko do dalszego leczenia. Od kilkunastu lat trwają prace nad opracowaniem standardu diagnostyki i leczenia moczenia nocnego. Moczenie nocne pomimo powszechnego występowania jest problemem nadal często bagatelizowanym zarówno przez rodziców, jak i środowisko medyczne. Bardzo rzadko jest tematem artykułów w czasopismach medycznych. Brak informacji sprzyja utrwalaniu się różnorodnych mitów i pojawianiu się błędnych koncepcji odnośnie przyczyn moczenia nocnego oraz postępowania z moczącym się dzieckiem. Przez wiele lat moczenie nocne było traktowane jako nieprawidłowy nawyk lub nawet lenistwo dziecka. Takie podejście opóźniało uzyskanie fachowej porady. Niestety wciąż duża liczba moczących się dzieci nie trafia do lekarza lub zgłasza się zbyt późno. Część dzieci „wyrasta” samoistnie z moczenia nocnego. Każdego roku przestaje się moczyć około 15 % dzieci (tak zwane spontaniczne ustępowanie moczenia nocnego). Nie wiadomo jednak, kiedy to nastąpi u konkretnego dziecka, a przecież utrzymujące się moczenie u pozostałych 85 % dzieci spowoduje wtórne zaburzenia emocjonalne oraz będzie przyczyną nieprawidłowych kontaktów z rówieśnikami i konfliktów w rodzinie. Ponadto przyjmowanie postawy wyczekującej wobec dziecka moczącego się w nocy wiąże się z ryzykiem przeoczenia wad i chorób układu moczowego, w przypadku których jednym z objawów może być właśnie moczenie nocne. 36 Moczenie nocne – skutek, czy przyczyna zaburzeń emocjonalnych? Do niedawna moczenie nocne u dzieci było najczęściej traktowane jako zaburzenie pochodzenia emocjonalnego i zwykle w takich sytuacjach stawiano rozpoznanie „moczenie na tle psychogennym”. Zastosowanie psychoterapii nie odnosiło zwykle oczekiwanych efektów, co było dodatkowym źródłem frustracji dla całej rodziny, a przede wszystkim dla dziecka. Badania epidemiologiczne prowadzone na dużych grupach dzieci nie potwierdziły związku między moczeniem nocnym pierwotnym (czyli moczeniem nocnym, które utrzymuje się od wczesnego dzieciństwa – bez przerwy dłuższej niż 6 miesięcy), a stresem psychicznym u dziecka, stosunkami panującymi w rodzinie, bądź warunkami socjoekonomicznymi. W przypadku moczenia nocnego wtórnego (to znaczy takiego, które pojawiło się u dziecka dopiero w wieku 8-10 lat po okresie, kiedy w nocy nie moczyło się) można brać pod uwagę zaburzenia emocjonalne. Zwłaszcza, gdy wystąpienie moczenia wiąże się z silnym stresem (śmierć bliskiej osoby, rozwód rodziców). Jednak również w takich sytuacjach należy w pierwszej kolejności wykluczyć takie przyczyny, jak: wada układu moczowego, zakażenie dróg moczowych, choroba układu nerwowego i dopiero wtedy można zgłosić się z dzieckiem na konsultację do psychologa lub psychiatry. U starszych dzieci z utrzymującym się moczeniem nocnym zwiększa się ryzyko wystąpienia wtórnych zaburzeń emocjonalnych. Stwierdza się u nich nadmierną nerwowość, obniżoną samoocenę, trudności z koncentracją, gorszy kontakt z rówieśnikami. Często w takich sytuacjach błędnie stwierdza się moczenie na tle psychogennym. W rzeczywistości jest odwrotnie – zaburzenia emocjonalne są skutkiem moczenia, a nie jego przyczyną. Świadczy o tym najlepiej fakt, że u dziecka, u którego udało się opanować moczenie ustępują wszelkie problemy natury psychogennej. Moczenie nocne staje się szczególnie dokuczliwe w okresie wyjazdów, takich jak: wycieczki szkolne, kolonie, obozy, ferie zimowe czy „zielone szkoły”. Moczące się dzieci są zawstydzane, poniżane, nierzadko narażone na odrzucenie i uwagi ze strony rówieśników. Rozwija się u nich poczucie winy i kompleks niższości. Obawiając się reakcji rówieśników, wzbraniają się przed wyjazdem. Powoduje stopniowe pogarszanie się samooceny dziecka, jego izolację w środowisku i trudności w nawiązywaniu kontaktów. Problem moczenia nocnego jest wyjątkowo wstydliwy nie tylko dla dzieci, ale również ich rodziców. Stanowi to jedną z przyczyn zbyt późnego szukania pomocy, gdyż rodzice niechętnie zgłaszają ten problem lekarzowi – uważając, że ich sytuacja rodzinna jest przyczyną moczenia nocnego. Diagnostyka moczenia nocnego Moczenie nocne jest schorzeniem o niejednolitej etiologii, dlatego powinno być traktowane jak objaw wymagający odpowiedniej diagnostyki różnicowej, a nie jak rozpoznanie ostateczne. W planowaniu badań dodatkowych i wynikającym z nich dalszym leczeniu podstawową rolę odgrywa dokładne określenie charakteru zaburzeń oddawania moczu. Jest to możliwe na podstawie dokładnie zebranego wywiadu chorobowego. Moczenie nocne u dzieci – jak diagnozować, jak leczyć? Rozmowę z rodzicami i dzieckiem należy rozpocząć od ustalenia, czy moczenie nocne ma charakter pierwotny czy wtórny. Moczenie nocne pierwotne jest najczęściej związane z opóźnioną regulacją czynności układu moczowego. Natomiast w diagnostyce różnicowej moczenia wtórnego należy brać pod uwagę zakażenia układu moczowego, zaburzenia emocjonalne lub seksualne wykorzystywanie dziecka. Następna informacja o podstawowym znaczeniu to, czy zaburzenia oddawania moczu występują u dziecka w dzień i w nocy (niemonosymptomatyczne moczenie nocne – NMMN), czy tylko w nocy (monosymptomatyczne moczenie nocne – MMN)? U dzieci z niemonosymptomatycznym moczeniem nocnym w pierwszej kolejności powinno się rozpatrywać przyczyny organiczne (anatomiczne bądź neurogenne). W dalszej kolejności zakażenia układu moczowego, choroby nerek, cukrzycę, lub nieprawidłową czynność dolnych dróg moczowych (dysfunkcja pęcherzowo-cewkowa). Jeżeli mamy do czynienia z monosymptomatycznym moczeniem nocnym, to należy rozważyć dwie najczęstsze przyczyny moczenia: nocną poliurię lub zmniejszoną pojemność czynnościową pęcherza moczowego. Kolejny, bardzo istotny element wywiadu chorobowego u dzieci z NMMN to, czy dziecko jest stale mokre, tzn. czy mocz wycieka stale i nie ma w ciągu dnia okresu, gdy między prawidłowym oddawaniem moczu porcjami bielizna jest sucha? Jeżeli tak, to w diagnostyce różnicowej należy brać pod uwagę neurogenne zaburzenia mikcji powodujące obniżone napięcie zwieraczy cewki moczowej. Natomiast gdy dotyczy to dziewczynki zgłaszającej się z powodu zaburzeń oddawania moczu – powinno się również rozważyć tak zwane moczenie moczowodowe spowodowane ektopowym ujściem moczowodu spotykanym w przypadku podwojenia układu moczowego. Objawy są na tyle charakterystyczne, że rozpoznanie można postawić już na podstawie dokładnie zebranego wywiadu. Rodzice zgłaszają, że dziewczynka ma praktycznie stale mokrą bieliznę, gdyż pozazwieraczowe ujście moczowodu do cewki moczowej powoduje stały, kroplowy wyciek moczu. godz napoje (ml) godz Zadanie rodzicom poniższych pytań podczas wywiadu chorobowego pomoże wyjaśnić, czy przyczyną zaburzeń oddawania moczu jest nieprawidłowa czynność dolnych dróg moczowych. 1.Czy przed epizodem „popuszczenia” dziecko sygnalizuje naglącą potrzebę oddania moczu, próbując powstrzymać ją zaciskaniem nóg, kucaniem, uciskaniem krocza? 2.Czy dziecko może świadomie powstrzymać potrzebę oddania moczu i na jak długo, czy raczej w chwili zgłoszenia potrzeby oddania moczu, rodzice muszą natychmiast umożliwić dziecku załatwienie pilnej potrzeby fizjologicznej? 3.Czy dziecko musi częściej korzystać z toalety w porównaniu do swoich rówieśników? 4.Czy dziecko wspomaga mikcję tłocznią brzuszną? 5.Czy strumień moczu jest nieregularny, przerywany? Odpowiedź twierdząca na powyższe pytania sugeruje zaburzenia czynności pęcherza i cewki moczowej. U dzieci najczęściej mamy do czynienia z nadczynnością wypieracza i dyskoordynacją wypieraczowo-zwieraczową. 6.Czy do moczenia dochodzi w kilkanaście minut po oddaniu moczu? U dziewczynek taki objaw może sugerować odpływ cewkowo-pochwowy. Pojawia się przeważnie u dziewczynek w wieku 9-11 lat i jest spowodowany zaciekiem niewielkiej ilości moczu do pochwy w trakcie mikcji. U chłopców należy podejrzewać uchyłek cewki moczowej. 7. Czy oddawaniu moczu towarzyszy niepokój dziecka, zgłaszanie dolegliwości bólowych, pieczenie oraz czy nie zdarzały się stany gorączkowe bez uchwytnej przyczyny? Występowanie wyżej wymienionych objawów może świadczyć o zakażeniach układu moczowego u dziecka, mogących prowadzić do przejściowych zaburzeń mikcji. Zwykle rodzice mają problemy z udzieleniem odpowiedzi na powyższe pytania. Dlatego podstawowym elementem w diagnostyce zaburzeń oddawania moczu u dzieci uzupełniającym wywiad chorobowy jest dzienniczek mikcji (ryc. 1). Dzięki obserwacjom wykonanym przez rodziców lekarz uzyskuje wiele cennych informacji o tym, jak w warunkach domowych dziecko oddaje mocz. mocz (ml) naglące parcia moczenie bielizny I dzień II dzień Ryc. 1. Dzienniczek mikcji 37 Grzegorz Paruszkiewicz Pomiary i obserwacje dotyczące oddawania moczu w dzień najlepiej wykonać w sobotę lub niedzielę, poświęcając minimum 2 dni. Rodzice notują godzinę każdej mikcji i mierzą ilość oddanego moczu. Obserwują zachowanie dziecka przed pójściem do toalety i sprawdzają, jak często dochodzi do popuszczenia moczu. Zapisują też, ile dziecko wypija napojów w ciągu całego dnia. Dzienniczek mikcji powinien być okresowo powtarzany w trakcie leczenia. Jest to pomocne nie tylko w ocenie skuteczności prowadzonej terapii, ale również wyrabia u dziecka nawyk regularnego opróżniania pęcherza i zapobiega nadmiernemu wstrzymywaniu oddawania moczu. Natomiast karta obserwacji dziecka moczącego się w nocy powinna być wykonana przez 2-4 tygodnie w zależności od nasilenia moczenia (ryc. 2). Należy zaznaczać nie tylko noce suche i mokre, ale również samodzielne wstawanie dziecka w nocy do ubikacji lub „wysadzanie” dziecka przez rodziców. Istotnym elementem obserwacji jest ustalenie, czy dziecko nie ma problemów z oddawaniem stolca (nieregularne oddawanie stolca, zaparcia, popuszczanie stolca – encopresis). Te wszystkie informacje pomogą ustalić dalszy przebieg diagnostyki moczenia nocnego. Dni obserwacji 1 2 3 4 12 13 14 moczenie nocne wstawanie w nocy do toalety moczenie bielizny w dzień naglące parcia oddawanie stolca popuszczanie stolca Ryc. 2. Karta obserwacji dziecka moczącego się w nocy. Następnie należy określić diurezę nocną. Ilość moczu produkowanego w nocy, to porcja moczu w trakcie wysadzenia dziecka w nocy plus pierwsza porcja moczu oddana po nocy. Można również zważyć mokrą pieluchę i po odjęciu wagi suchej pieluchy do uzyskanej różnicy dodać pierwszą porcję moczu oddaną rano (ryc. 3). Noce Godzina i ilość moczu w trakcie wysadzenia dziecka 1 2 3 4 5 6 7 Ryc. 3. Pomiar ilości moczu nocnego. 38 Godzina i ilość moczu z I porannej porcji Ilość moczu nocnego Dzienniczek mikcji i kontrola moczenia nocnego informuje lekarza o: 1.przeciętnej pojemności czynnościowej pęcherza moczowego, 2.częstotliwości oddawania moczu, 3.nasileniu nietrzymania moczu w dzień i występowaniu epizodów naglących parć, 4. ilości i rozłożeniu wypijanych napojów w ciągu dnia, 5.liczbie mokrych nocy w ciągu tygodnia/miesiąca, 6.ilości moczu oddawanego w godzinach nocnych w stosunku do ilości moczu „dziennego” i w stosunku do pojemności pęcherza moczowego, 7.oddawaniu stolca i epizodach nietrzymania stolca. Pojemność pęcherza moczowego u dziecka określamy na podstawie wykonanej w domu kontroli oddawania moczu. Maksymalną ilość moczu oddanego na porcję w warunkach domowych (z wyłączeniem pierwszej porcji moczu oddanego po nocy) porównujemy z oczekiwaną pojemnością pęcherza (OPP) należną dla wieku dziecka wyliczoną na podstawie wzoru (reguła ICCS – International Children’s Continence Society): V (ml) = (30 x wiek dziecka w latach) + 30 Powyższy wzór ma zastosowanie dla dziecka do 12. roku życia. U dzieci powyżej 12. roku życia pojemność pęcherza moczowego powinna wynosić około 390 ml. Jeżeli u dziecka ilość moczu oddanego na porcję: – jest mniejsza od 65 % OPP, to mamy do czynienia ze zmniejszoną objętością mikcji wynikającą ze zmniejszonej pojemności pęcherza moczowego, – przekracza 135 % OPP, to określamy to jako dużą objętość mikcji. Gdy ilość moczu nocnego jest większa od 130 % OPP, to mówimy o nocnej poliurii. Na podstawie analizy danych z dzienniczka mikcji i pomiaru ilości moczu nocnego można wyróżnić cztery podtypy monosymptomatycznego moczenia nocnego: 1.dziecko z prawidłową pojemnością pęcherza moczowego (65-135 % OPP) oraz prawidłową ilością moczu nocnego (<130 % OPP), 2.dziecko ze zmniejszoną pojemnością pęcherza moczowego (<65 % OPP) oraz prawidłową ilością moczu nocnego (<130 % OPP), 3.dziecko z prawidłową pojemnością pęcherza moczowego (65-135 % OPP) oraz ilością moczu nocnego większą od 130 % OPP, 4.dziecko ze zmniejszoną pojemnością pęcherza moczowego (<65 % OPP) oraz ilością moczu nocnego większą od 130 % OPP. W dalszej części wywiadu chorobowego należy koniecznie ustalić, czy u dziecka występują lub występowały: – wady, choroby, urazy układu nerwowego, – wady, schorzenia, urazy układu moczowego, – zakażenia dróg moczowych, – kamica układu moczowego, – wady lub urazy kręgosłupa, – wady kości krzyżowej, Następnym etapem diagnostyki różnicowej zaburzeń oddawania moczu u dzieci jest badanie przedmiotowe pacjenta i badania dodatkowe. Moczenie nocne u dzieci – jak diagnozować, jak leczyć? W badaniu przedmiotowym dziecka należy wykonać: –badanie zewnętrznych narządów moczowo-płciowe i okolicy krocza uwzględniając: • prawidłowo położone ujście zewnętrzne cewki moczowej, • wykluczenie stulejki, sklejenia warg sromowych mniejszych, • wykluczenie stanu zapalnego sromu, żołędzi, • prawidłowe czucie na kroczu, – badanie okolicy krzyżowo-ogonowej uwzględniając: • wykluczenie znamion barwnikowych, tłuszczaków, naczyniaków, przebarwień, • symetryczną bruzdę międzypośladkową – badanie kończyn dolnych uwzględniając: • prawidłową siłę i napięcie mięśni, • prawidłowe odruchy, • prawidłowy chód. Badania dodatkowe to wiele metod diagnostycznych, między innymi: – badania moczu, badania krwi, – badanie ultradźwiękowe, – badania radiologiczne, – badania izotopowe nerek, – badania endoskopowe dolnych dróg moczowych, – badania urodynamiczne, – diagnostyka układu nerwowego. Wskazania do wykonania powyższych badań powinny być u każdego dziecka z moczeniem nocnym ustalane indywidualnie w oparciu o informacje uzyskanie z wywiadu chorobowego. W diagnostyce należy uwzględniać proste i nieinwazyjne metody. Zmniejszoną pojemność pęcherza można podejrzewać na podstawie dzienniczka mikcji, a zwiększoną produkcję moczu nocnego można określić za pomocą pomiaru ilości moczu nocnego. U dzieci z monosymptomatycznym moczeniem nocnym wystarczającym „zestawem” badań dodatkowych jest badanie ogólne moczu i badanie usg jamy brzusznej z oceną zalegania moczu w pęcherzu po mikcji (zalecenia International Children’s Continence Society). Zgodnie z wytycznymi grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Urologii Dziecięcej oraz Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej należy wykonać dodatkowo oznaczenie poziomu kreatyniny w surowicy krwi. Jeżeli wywiad chorobowy, dzienniczek mikcji i wyniki badań dodatkowych wskazują na niemonosymptomatyczne moczenie nocne (NMMN), to lekarz opieki podstawowej powinien skierować dziecko do ośrodka zajmującego się diagnostyką i leczeniem zaburzeń oddawania moczu u dzieci (np. Poradnia Urologii Dziecięcej, Poradnia Nefrologii Dziecięcej), który zdecyduje o dalszym postępowaniu diagnostyczno – terapeutycznym. Leczenie moczenia nocnego Dzieci z moczeniem nocnym stanowią heterogenną grupę pacjentów. Dlatego też w uzyskaniu dobrego efektu kuracji podstawowe znaczenie ma dostosowanie metody leczenia moczenia nocnego do jego przyczyny. U każdego dziecka z monosymptomatycznym moczeniem nocnym pierwszym etapem leczenia jest postępowanie modyfikujące dotychczasowy tryb życia dziecka. Tabela I zawiera zalecenia dla rodziców (opiekunów) dotyczące postępowania z dziećmi moczącymi się w nocy. Tabela I. 1. Stopniowe zwiększanie ilość napojów wypijanych w dzień: dzieci w wieku 5-7 lat powinny wypić do godziny 16:00-17:00 od 800 ml do 1000 ml (4-5 szklanek), starsze dzieci około 1200-1500 ml (6-7 szklanek lub kubków). 2. Ograniczanie picia wieczorem: dzieci w wieku 5-7 lat powinny wypić 2-3 godziny przed snem nie więcej niż 100-150 ml, starsze dzieci do 200 ml. 3. Jeżeli wieczorem dziecko odczuwa pragnienie, podajemy do picia wodę, słabą herbatę, soki owocowe (z wyłączeniem napojów zawierających cytrusy). 4. W godzinach wieczornych należy unikać: napojów mlecznych (mleko, jogurt, kakao, płynna czekolada), nabiału (sery, twarożki, kaszki na mleku), napojów gazowanych. 5. Wyrabianie nawyku regularnego opróżniania pęcherza w dzień: dziecko powinno oddawać mocz co 3-4 godziny (oddanie moczu powinno być poprzedzone odczuciem wyraźnego parcia na pęcherz), ostatnie oddanie moczu konieczne jest przed snem (bardzo ważne by dziecko zaczęło noc z pustym pęcherzem). 6. Trening pęcherza: kilka razy w tygodniu dziecko stopniowo wydłuża przerwy między oddawaniem moczu. Gdy dziecko chce iść do ubikacji, staramy się odwrócić jego uwagę i opóźniamy skorzystanie z toalety. W trakcie prowadzenia treningu pęcherza raz w tygodniu mierzymy ilość moczu oddanego po wstrzymaniu, by pokazać dziecku postępy w zwiększaniu pojemności pęcherza. 7. Nie wolno zalecać dziecku, by przerywało oddawanie moczu! Zaciskanie zwieracza cewki moczowej podczas oddawania moczu powoduje niekorzystny wzrost ciśnienia w pęcherzu moczowym. 8. Unikanie ciężkostrawnych kolacji. 9. Codzienne oddawanie stolca, nie dopuszczać do zaparć! 10. Nie wolno wyśmiewać się z dziecka i karać go za „mokre łóżko”. 11. Należy wspierać i motywować moczące się w nocy dziecko do współpracy. 12. Warto pochwalić dziecko za postępy w zmianie jego dotychczasowych nawyków (np. za picie większej ilości napojów w ciągu dnia, opróżnianie pęcherza przed snem). W celu oceny efektów postępowania wspomagającego rodzice prowadzą: • kontrolę moczenia nocnego i samodzielnego wstawania w nocy do toalety (kalendarz moczenia nocnego), • jednodniową kontrolę oddawania moczu w dzień z oceną ilości wypijanych napojów (dzienniczek mikcji) powtarzaną co 2 tygodnie (pomiary ilości moczu oddawanego na każdą porcję od pierwszego oddania moczu po nocy do ostatniego przed snem). Jeżeli po trzymiesięcznym okresie stosowania powyższych zaleceń nie uzyskujemy wyraźnej poprawy, przechodzimy do kolejnego etapu leczenia. Leczenie monosymptomatycznego moczenia nocnego opiera się obecnie na dwóch podstawowych metodach: alarm wybudzeniowy i desmopresyna. Decyzja o wyborze metody leczenia moczenia nocnego powinna być podjęta wspólnie z dzieckiem i jego rodzicami. Należy bardzo dokładnie poinformować dziecko i rodziców o poszczególnych rodzajach terapii (zwłaszcza w odniesieniu do stosowania alarmu wybudzeniowego – rodzice muszą brać aktywny udział w leczeniu). Wybór metody leczenia powinien być dostosowany do czterech podtypów monosymptomatycznego moczenia nocnego: 1.u dziecka z prawidłową pojemnością pęcherza moczowego (65-135 % OPP) oraz prawidłową ilością moczu nocnego (<130 % OPP) można zastosować albo alarm wybudzeniowy, albo desmopresynę. 2.u dziecka ze zmniejszoną pojemnością pęcherza moczowego (<65 % OPP) oraz prawidłową ilością moczu nocnego (<130 % OPP) lepszy efekt leczenia uzyskamy stosując alarm wybudzeniowy, 39 Grzegorz Paruszkiewicz 3.dziecko z prawidłową pojemnością pęcherza moczowego (65-135 % OPP) oraz ilością moczu nocnego większą od 130 % OPP (nocna poliuria) leczymy desmopresyną, 4.dziecko ze zmniejszoną pojemnością pęcherza moczowego (<65 % OPP) oraz ilością moczu nocnego większą od 130 % OPP powinno być leczone alarmem wybudzeniowym w połączeniu z desmopresyną. Jeżeli pierwsza z zastosowanych metod (alarm lub desmopresyna) nie daje efektu, po 2 miesiącach można wybrać drugą metodę lub zastosować alarm łącznie z desmopresyną (tab. II) Tabela II. Czynniki prognostyczne pomocne w wyborze metody leczenia moczenia nocnego. 1. alarm wybudzeniowy: zmniejszona pojemność pęcherza moczowego u moczącego się dziecka, rodzina zdecydowana na współpracę i zaangażowana w leczenie, 2. desmopresyna: dziecko z monosymptomatycznym moczeniem nocnym z nocną poliurią, rodzice nie wyrażający chęci do aktywnej współpracy w leczeniu, oczekujący szybkiego efektu terapii. Alarmy wybudzeniowe Metodą leczenia moczenia nocnego uznawaną za równorzędną w stosunku do farmakoterapii jest stosowanie różnego rodzaju urządzeń elektronicznych (enuresis alarm) reagujących na epizod moczenia nocnego alarmem dźwiękowym. Ten sposób postępowania został wprowadzony już w 1904 roku, a spopularyzowany w latach trzydziestych. Dynamiczny rozwój elektroniki w ostatnich latach przyczynił się do miniaturyzacji urządzeń, poprawy ich niezawodności i uproszczenia obsługi. Urządzenie sygnalizacyjne składa się z czujnika oraz odbiornika generującego sygnał dźwiękowy. Obecnie stosuje się kilka rodzajów alarmów. Może znajdować się ono przy łóżku dziecka bądź być umieszczone na górnej części piżamy lub na nadgarstku. Czujnikiem reagującym na wilgoć może być mata rozkładana pod prześcieradłem albo detektor umieszczany w specjalnej kieszonce przyszytej do piżamy lub mocowany klipsem. Zaletą czujnika umieszczanego w piżamie jest szybsza reakcja na rozpoczynające się oddawanie moczu. W niektórych modelach istnieje możliwość regulacji głośności i częstotliwości sygnału dźwiękowego. Urządzenie alarmowe może być dodatkowo wyposażone w sygnalizator świetlny. Istnieją również modele alarmów, w których stosuje się czujniki bezprzewodowe. Działanie alarmu według autorów propagujących tę metodę leczenia moczenia nocnego polega na tym, że sygnał dźwiękowy wywołuje odruchowy skurcz mięśni dna miednicy, co z kolei hamuje skurcz wypieracza i przerwanie mikcji. Dzięki temu stopniowo zwiększa się pojemność czynnościowa pęcherza moczowego, czego efektem jest utrzymanie w pęcherzu do rana całej ilości moczu produkowanego przez nerki w godzinach nocnych. Tak więc stosowanie alarmu u moczącego się dziecka zmienia informację wywołującą skurcz wypieracza i mikcję na sygnał hamujący skurcz pęcherza oraz wybudzenie dziecka w chwili osiągnięcia przez pęcherz pojemności czynnościowej. Pojawiają się również sugestie o zwiększaniu wydzielania wazopresyny w odpowiedzi na stres, jakim jest nagłe obudzenie dziecka sygnałem dźwiękowym. W efekcie zwiększa się zagęszczanie moczu w godzinach nocnych, co może prowadzić do ustąpienia moczenia u dzieci z nocną poliurią. Wszystkie rodzaje alarmów działają na tej samej zasadzie. Sygnał dźwiękowy rozlega się w chwili rozpoczęcia mikcji, gdy mocz dociera do czujnika. Sygnał wywołany zmoczeniem łóżka 40 lub piżamy ma obudzić dziecko i przerwać mikcję. Stopniowo dziecko powinno się budzić, zanim dojdzie do oddania moczu. W następnym etapie stosowania alarmu pacjent potrafi się obudzić w chwili osiągnięcia przez pęcherz pojemności czynnościowej przed włączeniem alarmu. Czyli w początkowym okresie stosowania alarmu moczenie nocne zamienia się w konieczność oddawania moczu w nocy (nokturia). Terapia powinna doprowadzić do sytuacji, gdy w ciągu 2 tygodni uzyskamy wszystkie noce suche. Po uzyskaniu takiego efektu należy jeszcze kontynuować stosowanie alarmu przez kilka tygodni, aby zmniejszyć do minimum możliwość nawrotu moczenia. W sumie kuracja trwa około 3-4 miesiące. Ta metoda wymaga bardzo dużej motywacji i współpracy ze strony rodziców. Rodzice muszą sobie zdawać sprawę z konieczności długotrwałego zaangażowania w leczenie, a dobre efekty mogą się pojawić dopiero po kilku miesiącach. Podstawowe znaczenie w osiągnięciu zadowalającego wyniku leczenia ma również odpowiednia motywacja dziecka. Dlatego też alarm powinien być stosowany u starszych dzieci, z którymi można nawiązać odpowiednią współpracę. Dokładne wytłumaczenie dziecku zasady działania alarmu oraz przeszkolenie w jego obsłudze będzie miało pozytywny wpływ na powodzenie leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania alarmu rodzice powinni wykonać wspólnie z dzieckiem kilka prób działania alarmu, aby dziecko nie wystraszyło się w nocy i nie nastawiło negatywnie do zaproponowanej metody leczenia. Dobre efekty daje leczenie skojarzone z zastosowaniem alarmu i desmopresyny. Desmopresyna charakteryzując się szybkim początkiem działania zapewnia szybkie ustąpienie moczenia nocnego. Pomagając w kontroli moczenia nocnego, ułatwia zaadaptowanie się dziecka do „wymogów” związanych ze stosowaniem alarmu. Desmopresyna Desmopresyna – syntetyczny analog wazopresyny (hormon antydiuretyczny – ADH) zwiększa zagęszczanie moczu. Efektem tego jest produkcja zmniejszonej ilości moczu. Punktem uchwytu w nerkach dla desmopresyny – podobnie jak w przypadku wazopresyny – są receptory V2. Endogenny hormon antydiuretyczny ulega bardzo szybko degradacji. Desmopresyna w wyniku modyfikacji cząsteczki, jest bardziej stabilna i ma wydłużone działanie w stosunku do wazopresyny. Jednorazowa dawka leku wywołuje efekt antydiuretyczny przez 6-8 godzin. W odróżnieniu od wazopresyny – jest pozbawiona efektu presyjnego na naczynia krwionośne (nie stymuluje receptorów V1 znajdujących się w ścianie naczyń) i ma zwiększoną siłę działania na receptory V2 w nerkach. Ponadto, co jest bardzo istotne, nie hamuje wydzielania endogennego hormonu antydiuretycznego! Po raz pierwszy była zastosowana u pacjentów z moczówką prostą w 1967 r. Pierwsze wyniki leczenia moczenia nocnego u dzieci desmopresyną opublikował w 1977 roku Dimson, następnie w 1978 roku Tuvemo. W latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych pojawiało się coraz więcej prac potwierdzających skuteczność tej substancji w leczeniu dzieci z moczeniem nocnym spowodowanym nocną poliurią. W Polsce desmopresyna dostępna jest w postaci liofilizatu o nazwie Minirin MELT (60 µg, 120 µg) podawanego pod język. Lek stosuje się u dzieci, które ukończyły 6. rok życia. Zalecana Moczenie nocne u dzieci – jak diagnozować, jak leczyć? dawka początkowa Minirinu MELT to 120 µg wieczorem, 1 godzinę przed snem. W przypadku utrzymywania się moczenia nocnego dawkę leku można po miesiącu zwiększyć do 240 µg. Efekt antydiuretyczny desmopresyny zależy od dawki leku. Spadek ilości wydzielanego moczu i wzrost osmolalności moczu wzrasta w miarę zwiększania dawki desmopresyny. Większość pacjentów reaguje wyraźnym zmniejszeniem epizodów moczenia nocnego na dawce 120 µg wieczorem. W przypadku prawidłowej kwalifikacji do podania desmopresyny (nocna poliuria) efekt jest zwykle widoczny już od pierwszego dnia kuracji. Jeżeli, mimo zwiększenia dawki leku, leczenie moczenia nocnego nie przynosi oczekiwanego efektu, należy przerwać kurację i zweryfikować rozpoznanie. Jeżeli desmopresynę stosuje się odpowiednio, jest ona dobrze tolerowana przez dzieci i co najważniejsze bezpieczna. W piśmiennictwie opisano pojedyncze przypadki hiponatremii spowodowanej przewodnieniem organizmu u dzieci leczonych desmopresyną. Było to związane z nieprawidłowo ustalonymi wskazaniami do podania leku. Aby zapobiec możliwości wystąpienia tego rzadkiego powikłania, należy poinformować rodziców o konieczności ograniczenia ilości wypijanych napojów w godzinach wieczornych. Zaleca się, aby nie przekraczać u dzieci ważących poniżej 34 kg – 60 ml, u dzieci o wadze od 35 kg do 45 kg – 90 ml, a u dzieci ważących powyżej 45 kg – 120 ml napojów po podaniu desmopresyny. Jeśli dziecko musi być obficie pojone w nocy (z powodu biegunki lub infekcji przebiegającej z wysoką temperaturą), należy w tym dniu przerwać kurację desmopresyną, aby uniknąć ryzyka wystąpienia wyżej wymienionych powikłań. Jeżeli rodzice przestrzegają zaleceń dotyczących ograniczania ilości wypijanych napojów godzinę przed i 8 godzin po podaniu leku – nie dochodzi do przewodnienia organizmu i obniżenia poziomu sodu w surowicy. Okres leczenia desmopresyną powinien być również ustalany indywidualnie. Zwykle lek podaje się w ustalonej indywidualnie, skutecznej dawce przez 3 miesiące. Po tym okresie można podjąć próbę odstawienia leku. Gdy po odstawieniu desmopresyny dochodzi do nawrotu moczenia, nie należy tego traktować jako niepowodzenia leczenia. Oznacza to, że nie unormowała się jeszcze prawidłowa regulacja dobowego rytmu wydzielania wazopresyny i dziecko wymaga dalszego uzupełniania niedoboru wazopresyny w godzinach nocnych. W takim przypadku kurację można powtarzać w ustalonej poprzednio skutecznej dawce w cyklach 3 miesięcznych, aż do ustąpienia moczenia nocnego. U pacjentów, u których moczenie ustąpiło po odstawieniu leku, wstępny wynik leczenia można ocenić po miesiącu od odstawienia leku. Ostateczna ocena wyniku leczenia powinna być dokonana po 6 miesiącach od zakończenia kuracji, gdyż nawet po 2-3-miesięcznej przerwie w moczeniu nocnym może wystąpić nawrót moczenia. Podsumowanie Diagnostyka różnicowa mająca na celu wyjaśnienie etiologii zaburzeń mikcji powinna się opierać głównie na dokładanie zebranym wywiadzie chorobowym. Na podstawie prawidłowo przeprowadzonego wywiadu chorobowego można w większości wypadków ustalić, czy moczenie nocne ma charakter izolowanego schorzenia, czy jest objawem innej choroby układu moczowego bądź nerwowego. Skuteczne i odpowiednio wcześnie podjęte leczenie moczenia nocnego wyraźnie poprawia samoocenę dziecka, a wtórne zaburzenia emocjonalne szybko ustępują po ustąpieniu moczenia nocnego. Słowniczek pojęć: Nocne nietrzymanie moczu (nocturnal incontinence) lub moczenie nocne (nocturnal enuresis) – bezwiedne oddawanie moczu w nocy, podczas snu, zdarzające się u dziecka, które zakończyło już naukę świadomego oddawania moczu lub ukończyło 5 lat. Nokturia (nocturia) – oddawanie moczu w nocy przez dziecko, które samo się wybudza i świadomie oddaje mocz. Monosymptomatyczne moczenie nocne (MMN) – moczenie nocne, któremu nie towarzyszą inne objawy ze strony dolnych dróg moczowych (ok. 80 % dzieci moczących się w nocy). MMN było poprzednio określane jako pierwotne izolowane moczenie nocne – PIMN. Niemonosymptomatyczne moczenie nocne (NMMN) – moczenie nocne, któremu towarzyszą inne objawy ze strony dolnych dróg moczowych, jak np.: nietrzymanie moczu w ciągu dnia, parcia naglące, częste lub rzadkie mikcje, objaw kucania, zakażenia układu moczowego. (ok. 20 % dzieci moczących się w nocy). Pierwotne moczenie nocne – moczenie nocne, w trakcie którego nie wystąpił sześciomiesięczny okres suchych nocy. Wtórne moczenie nocne – moczenie nocne, w trakcie którego wystąpił okres suchych nocy przekraczający 6 miesięcy (najczęściej występuje u dzieci z wadami i chorobami układu moczowego lub zaburzeniami psychicznymi). Nocna poliuria – wzmożone wydzielanie moczu w nocy spowodowane niedoborem wazopresyny (hormon antydiuretyczny wydzielany przez przysadkę mózgową). Dziecko zazwyczaj moczy się w nocy raz, około 3-4 godzin po zaśnięciu. Nocna nadczynność wypieracza – niepohamowane skurcze pęcherza występujące w ciągu nocy, powodujące zmniejszenie oczekiwanej objętości pęcherza moczowego. Dziecko zazwyczaj moczy się kilka razy w ciągu nocy. Dzienniczek mikcji – obserwacja dziecka prowadzona przez 48 godzin, zawierająca informacje o częstości i objętości oddawanego moczu oraz ilości i czasie przyjmowanych przez dziecko napojów. Piśmiennictwo 1. The Standardization of Terminology of Lower Urinary Tract Function in Children and Adolescents: Report from the Standardisation Committee of the International Children’s Continence Society. Tryggve Nevéus, Alexander von Gontard, Piet Hoebeke, Kelm Hjälmås, Stuart Bauer, Wendy Bower, Troels Munch Jørgensen, Søren Rittig, Johan Vande Walle, Chung-Kwong Yeung and Jens Christian Djurhuus. The Journal of Urology, 2006 July, Vol. 176, 314-324. 2. The Management of Dysfunctional Voiding in Children: A Report From the Standardisation Committee of the International Children’s Continence Society. Janet Chase, Paul Austin, Piet Hoebeke, Patrick McKenna. The Journal of Urology, 2010 April, Vol. 183, 1296-1302. 3. Evaluation of and Treatment for Monosymptomatic Enuresis: A Standardization Document From the International Children’s Continence Society. Tryggve Neveus, Paul Eggert, Jonathan Evans, Antonio Macedo, Søren Rittig, Serdar Tekgül, Johan Vande Walle, C. K. Yeung and Lane Robson. The Journal of Urology, 2010 February, Vol. 183, 441-447. 4. Practical consensus guidelines for the management of enuresis. Johan Vande Walle, Søren Rittig, Stuart Bauer, Paul Eggert, Daniela Marschall-Kehrel, Serdar Tekgül. Eur. J. Pediatr., 2012 Jun, 171(6), 971-983. 41 Grzegorz Paruszkiewicz Adres do korespondencji: Grzegorz Paruszkiewicz Medyczne Centrum Diagnostyki Urodynamicznej URODYN 02-520 Warszawa, ul. Wiśniowa 36 tel. 603-865-162 e-mail: [email protected] 5. Wytyczne postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z dzieckiem moczącym się w nocy. Zalecenia opracowane przez grupę ekspertów Polskiego Towarzystwa Urologii Dziecięcej oraz Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej powołaną przez Ministra Zdrowia RP. Przewodnicząca Grupy Ekspertów dr hab. n. med. Małgorzata Baka Ostrowska. Departament Matki i Dziecka Ministerstwa Zdrowia, Warszawa 2012. Pracę nadesłano: 12.12.2012 r. Przyjęto do druku: 6.02.2013 r. Algorytm opracowano na podstawie „Wytycznych postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z dzieckiem moczącym się w nocy”, przygotowanymi przez grupę ekspertów PTUD i PTNefD powałaną przez Ministra Zdrowia Diagnostyka moczenia nocnego u Dzieci Cel diagnostyki: wykluczenie wad układu moczowego, zaburzeń czynnościowych dolnych dróg moczowych, chorób ogólnoustrojowych (m in. cukrzyca, choroby nerek, moczówka prosta, choroby układu nerwowego) i Wizyta 1. WyWiaD choroboWy 1. Czy u dziecka występowały zakażenia układu moczowego? 2. Czy u dziecka rozpoznano wcześniej wady wrodzone układu moczowego lub nerwowego? 3. Czy u dziecka były wykonywane operacje układu moczowego lub w obrębie miednicy? 4. Czy dziecko prawidłowo oddaje stolec? (regularne, codzienne wypróżnienia, prawidłowa konsystencja stolca, wypróżnienia bez dolegliwości bólowych, brak brudzenia bielizny stolcem (encopresis)) 5. Wywiad rodzinny – czy w najbliższej rodzinie dziecka występowało moczenie nocne, inne wady lub choroby układu moczowego? 2. WyWiaD choroboWy określający typ moczenia nocnego Czy moczenie nocne występuje od urodzenia? (moczenie występuje od urodzenia, bez co najmniej 6 miesięcznej przerwy w moczeniu łóżka) tak nie Moczenie nocne pierwotne Moczenie nocne wtórne b. Czy moczenie występuje tylko w nocy? (bez epizodów nietrzymania moczu w dzień) tak Moczenie nocne nie Moczenie nocne i nietrzymanie moczu w dzień c. Czy dziecko prawidłowo oddaje mocz w ciągu dnia? (mikcja bez parć naglących, bez dolegliwości dyzurycznych, bez objawów utrudnionego oddawania moczu, prawidłowa częstotliwość mikcji od 4 do 7 dziennie, objętość oddawanego moczu odpowiednia dla wieku dziecka) tak Monosymptomatyczne moczenie nocne 3. baDanie pacjenta Zewnętrzne narządy moczowo-płciowe i okolica krocza: prawidłowo położone ujście zewnętrzne cewki moczowej, wykluczenie stulejki, sklejenia warg sromowych mniejszych, wykluczenie stanu zapalnego sromu, żołędzi, prawidłowe czucie w okolicy krocza, • • • • brak oDchyleń w badaniu przedmiotowym 42 nie Niemonosymptomatyczne moczenie nocne skieroWanie skieroWanie Do Do specjalisty specjalisty a. Okolica krzyżowo-ogonowa: wykluczenie znamion barwnikowych, tłuszczaków, naczyniaków, przebarwień, symetryczna bruzda międzypośladkowa Kończyny dolne: prawidłowa siła i napięcie mięśni, prawidłowe odruchy prawidłowy chód • • • • • oDchylenia skieroWanie Do specjalisty 4. zalecenie proWaDzenia Dzienniczka mikcji i karty obserWacji moczenia nocnego 5. • • • • zlecenie baDań DoDatkoWych badanie ogólne moczu, posiew moczu tylko u dziecka z leukocyturią i/lub klinicznymi objawami zakażenia układu moczowego stężenie kreatyniny w surowicy krwi, USG jamy brzusznej z oceną zalegania moczu w pęcherzu po mikcji. Moczenie nocne u dzieci – jak diagnozować, jak leczyć? Algorytm opracowano na podstawie „Wytycznych postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z dzieckiem moczącym się w nocy”, przygotowanymi przez grupę ekspertów PTUD i PTNefD powałaną przez Ministra Zdrowia Diagnostyka moczenia nocnego u Dzieci Cel diagnostyki: wykluczenie wad układu moczowego, zaburzeń czynnościowych dolnych dróg moczowych, chorób ogólnoustrojowych (m in. cukrzyca, choroby nerek, moczówka prosta, choroby układu nerwowego) i Wizyta 1. WyWiaD choroboWy 1. Czy u dziecka występowały zakażenia układu moczowego? 2. Czy u dziecka rozpoznano wcześniej wady wrodzone układu moczowego lub nerwowego? ii Wizyta (po 1 miesiącu) 3. Czy u dziecka były wykonywane operacje układu moczowego lub w obrębie miednicy? 4. Czy dziecko prawidłowo oddaje stolec? (regularne, codzienne wypróżnienia, prawidłowa konsystencja stolca, 1. analiza WynikóW przeproWaDzonych baDań bielizny i obserWacji wypróżnienia bez dolegliwości bólowych, brak brudzenia stolcem (encopresis)) 5. Wywiad rodzinny – czy w najbliższej rodzinie dziecka występowało moczenie nocne, inne wady lub choroby nieprawidłowe wyniki badań dodatkowych skierować dziecko do specjalisty, który decyduje o dalszej układu moczowego? diagnostyce układu moczowego. 2. WyWiaD choroboWy określający typ moczenia nocnego prawidłowe wyniki badań dodatkowych monosymptomatyczne moczenie nocne (MMN). a. Czy moczenie nocne występuje od urodzenia? (moczenie występuje od urodzenia, bez co najmniej 6 miesięcznej przerwy w moczeniu łóżka) • • nie Moczenie nocne pierwotne Dzienniczek mikcji oraz karta obserWacji Moczenie nocne wtórne Ocena Dzienniczka mikcji b. Czy moczenie występuje tylko w nocy? (bez epizodów nietrzymania moczu w dzień) oczekiwaną pojemność pęcherza moczowego (OPP) u dziecka w wieku do 12 lat wyliczamy ze wzoru: tak nie OPP = 30 + (wiek dziecka w latach x 30) Moczenie nocne Moczenie nocne i nietrzymanie moczu w dzień u dzieci powyżej 12 roku życia pojemność pęcherza moczowego powinna wynosić około 390ml. c. Czy dziecko prawidłowo oddaje mocz w ciągu dnia? (mikcja bez parć naglących, bez dolegliwości dyzurycznych, bez objawów utrudnionego oddawania moczu, prawidłowa częstotliwość mikcji od 4 do 7 dziennie, objętość oddawanego moczu odpowiednia dla wieku dziecka) • • IlOść MOCZU NOCNegO totak porcja moczu w trakcie wysadzenia dziecka w nocy lub waga pieluchy mokrej nie po odjęciu wagi suchej pieluchy plus pierwsza oddana po nocy Monosymptomatyczne moczenie nocne porcja moczuNiemonosymptomatyczne moczenie nocne 3. skieroWanie Do specjalisty tak 2. baDanie pacjenta W i okolica celu określenia podtypu Okolica MMN krzyżowo-ogonowa: Zewnętrzne narządy moczowo-płciowe wyliczoną wartość OPP należy porównać z maksymalną ilością moczu oddanego tłuszczaków, krocza: wykluczenie znamion barwnikowych, przez dziecko porcję oraz ilość moczu nocnego uzyskaną w Dzienniczkusymetryczna mikcji: naczyniaków, przebarwień, prawidłowo położone ujście na zewnętrzne cewki bruzda moczowej, międzypośladkowa wykluczenie stulejki, sklejenia warg Kończyny dolne: sromowych mniejszych, wykluczenie stanu jeżeli ilość moczu jeżeli maksymalna jeżeli maksymalna maksymalna zapalnego sromu, żołędzi, prawidłowe czucieilość prawidłowa siła i napięcie mięśni,jeżeliprawidłowe > 130% OPP moczu oddanego na objętośćprawidłowy moczu objętość moczu na wnocnego okolicy krocza, odruchy chód porcję < 65% OPP oddanego na porcję porcję > 135% OPP brak oDchyleń w badaniu przedmiotowym pomiędzy 65-135% OPPoDchylenia skieroWanie Do specjalisty • • • • • • • • • 4. zalecenie proWaDzenia Dzienniczka mikcji i karty obserWacji moczenia nocnego nocna poliuria moczenie wynika moczenie może wynikać duża objętość mikcji ze zmniejszonej z nocnej nadczynności 5. zlecenie baDań DoDatkoWych wypieracza badanie ogólne moczu,pojemności pęcherza posiew moczu tylko u dziecka z leukocyturią i/lub klinicznymi objawami zakażenia układu moczowego stężenie kreatyniny w surowicy krwi, zalecenie miesięcznego postępowania wspomagającego i motywującego SKIEROWANIE USG 3jamy brzusznej z oceną zalegania moczu w pęcherzu po mikcji. DO SPECJALISTY • • • • brak poprawy poprawa desmopresyna lub alarm wybudzeniowy 43 Grzegorz Paruszkiewicz Algorytm opracowano na podstawie „Wytycznych postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z dzieckiem moczącym się w nocy”, przygotowanymi przez grupę ekspertów PTUD i PTNefD powałaną przez Ministra Zdrowia Diagnostyka moczenia nocnego u Dzieci Cel diagnostyki: wykluczenie wad układu moczowego, zaburzeń czynnościowych dolnych dróg moczowych, chorób ogólnoustrojowych (m in. cukrzyca, choroby nerek, moczówka prosta, choroby układu nerwowego) i Wizyta 1. WyWiaD choroboWy 1. Czy u dziecka występowały zakażenia układu moczowego? 2. Czy u dziecka rozpoznano wcześniej wady wrodzone układu moczowego lub nerwowego? leczenie monosymptomatycznego 3. Czy u dziecka były wykonywane operacje układu moczowego lub w obrębie miednicy? 4. Czy dziecko prawidłowo oddaje stolec? (regularne, codzienne wypróżnienia, prawidłowa konsystencja stolca, moczenia nocnego z nocną poliurią wypróżnienia bez dolegliwości bólowych, brak brudzenia bielizny stolcem (encopresis)) 5. Wywiad rodzinny – czy w najbliższej rodzinie dziecka występowało moczenie nocne, inne wady lub choroby rozpoznanie ostateczne układu moczowego? 2. WyWiaD choroboWy określający typ moczenia nocnego monosymptomatyczne moczenie nocne (MMN) Na podstawie wywiadu, badania pacjenta, badań dodatkowych, dzienniczka mikcji: u dziecka z prawidłową pojemnością pęcherzawystępuje moczowego (65-135%bez OPP) Czy moczenie nocne występuje od urodzenia? (moczenie od urodzenia, co i ilością moczu nocnego > 130% OPP, najmniej 6 miesięcznej przerwy w moczeniu łóżka) a. u którego 3 miesięczne postępowanie wspomagająco-motywujące nie przyniosło efektu nie leczenie Moczenie nocne wtórne b. Czy moczenie występuje tylko w nocy? (bezminirin epizodów melt nietrzymania moczu w dzień) (desmopresyna – syntetyczny analog wazopresyny) tak nie Moczenie nocne Moczenie nocne i nietrzymanie moczu w dzień MINIRIN Melt 120 μg ocena efektu leczenia po miesiącu terapii c. Czy dziecko prawidłowo oddaje mocz w ciągu dnia? (mikcja bez parć naglących, bez dolegliwości dyzurycznych, bez objawów utrudnionego oddawania moczu, prawidłowa częstotliwość mikcji od 4 do BRAK POPRAWY* 7 dziennie, objętość oddawanego moczu odpowiednia dla wieku dziecka) tak POPRAWA* Monosymptomatyczne moczenie nocne 3. nie ZWIĘKSZENIE DAWKI LEKU DO 240 μg Niemonosymptomatyczne moczenie nocne baDanie pacjenta POPRAWA* skieroWanie Do specjalisty tak Moczenie nocne pierwotne BRAK POPRAWY* Okolica krzyżowo-ogonowa: Zewnętrzne narządy moczowo-płciowe i okolica krocza: wykluczenie tłuszczaków, KONTYNUOWANIE KURACJI W DOTYCHCZASOWEJ DAWCE znamion barwnikowych,KONIECZNA prawidłowo położone ujście zewnętrzne cewki symetryczna bruzda PRZEZ MINIMUM 3 MIESIĄCE naczyniaków, przebarwień, WERYFIKACJA moczowej, międzypośladkowa wykluczenie stulejki, sklejenia warg ROZPOZNANIA Kończyny dolne: sromowych mniejszych, wykluczenie stanu I DALSZA ODSTAWIENIE LEKU** prawidłowa siła i napięcie mięśni, zapalnego sromu, żołędzi,STOPNIOWE prawidłowe czucie prawidłowe DIAGNOSTYKA w okolicy krocza, odruchy prawidłowy chód MOCZENIA NOCNEGO • • • • • • • • • USTĄPIENIE MOCZENIA NOCNEGO NAWRÓT MOCZENIA NOCNEGO brak oDchyleń w badaniu przedmiotowym oDchylenia skieroWanie Do specjalisty DO DALSZEJ OBSERWACJI POWTÓRZENIE LECZENIA LEKIEM MINIRIN MELT WEDŁUG 4. zalecenie Dzienniczka mikcji i karty obserWacji moczenia nocnego PRZEZ 6proWaDzenia MIESIĘCY WCZEŚNIEJSZYCH ZALECEŃ PRZEZ MINIMUM KOLEJNE 3 MIESIĄCE I NASTĘPNA PRÓBA STOPNIOWEGO ODSTAWIENIA LEKU** 5. zlecenie baDań DoDatkoWych badanie ogólne moczu, posiew moczu tylko u dziecka z leukocyturią i/lub klinicznymi objawami zakażenia układu moczowego MINIRIN Melt podaje się 1 razwdziennie do 60 minut przed snem. stężenie kreatyniny surowicy30krwi, NAleŻYUSG OgRANICZYć PICIez oceną NA JeDNĄ gODZINĘ I OSIeM jamy brzusznej zalegania moczuPRZeD w pęcherzu pogODZIN mikcji. PO PODANIU MINIRIN Melt. Jeżeli dziecko musi być obficie pojone wieczorem (np. z powodu temperatury, biegunki itp.) MINIRIN Melt należy tego dnia odstawić. * Ocena efektu leczenia na podstawie kalendarza moczenia nocnego prowadzonego w trakcie kuracji: poprawa lub ustąpienie moczenia nocnego w trakcie kuracji – zmniejszenie liczby mokrych nocy o co najmniej połowę. brak poprawy – nadal większość nocy mokrych. ** Zaleca się stopniowe odstawianie MINIRIN Melt: zmniejszenie dawki MINIRIN Melt ze 120 μg do 60 μg przez 2 ostatnie tygodnie kuracji, lub podanie leku bez zmniejszania dawki co 2 dzień, po tygodniu co 3 dzień i następnie całkowite odstawienie leku. Kurację można kontynuować w skutecznej dawce (120 μg lub 240 μg) do czasu ustąpienia moczenia nocnego. • • • • • • • • 44 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group Prace poglądowe Review articles Preparaty mlekozastępcze dla niemowląt i małych dzieci – charakterystyka, wskazania kliniczne do stosowania Cow’s milk free formulas for infant and young children – characteristics, clinical indications for use Halina Weker1, 2, Grażyna Rowicka1 1Zakład Żywienia, Instytut Matki i Dziecka 2Zakład Żywienia Człowieka, Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny STRESZCZENIE W pracy przedstawiono charakterystykę oraz wskazania kliniczne do stosowania aktualnie dostępnych na polskim rynku preparatów mlekozastępczych przeznaczonych dla niemowląt i małych dzieci. SŁOWA KLUCZOWE: preparaty mlekozastępcze, alergia na białka mleka krowiego, niemowlęta, małe dzieci ABSTRACT Paper presented the characteristics and clinical indications for use of currently available on the Polish market cow’s milk free formulas for infants and young children. KEY WORDS: cow’s milk free formulas, cow’s milk protein allergy, infants, young children Wiad Lek 2013, 66 (1), 45-52 WPROWADZENIE Zgodnie z obowiązującym prawem żywność znajdująca się w obrocie rynkowym określana jest jako środki spożywcze, natomiast gotowe przetwory produkowane z przeznaczeniem dla niemowląt i małych dzieci – jako środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego (1). Według definicji – środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego (śsspż) ze względu na specjalny skład lub sposób przygotowania różnią się od środków spożywczych powszechnie spożywanych i zgodnie z informacją zamieszczoną na opakowaniu są wprowadzane do obrotu z przeznaczeniem do zaspokajania szczególnych potrzeb żywieniowych zdrowych niemowląt i małych dzieci w wieku od 1. roku do 3 lat lub osób, których procesy trawienia i metabolizmu są zachwiane oraz tych, które ze względu na specjalny stan fizjologiczny, mogą odnieść szczególne korzyści z kontrolowanego spożycia określonych substancji zawartych w żywności [1, 2, 3]. Preparaty mlekozastępcze dla niemowląt i małych dzieci zalicza się do środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego, podgrupy – dietetyczne środki spożywcze specjalnego przeznaczenia medycznego i wykorzystuje z określonych wskazań klinicznych. Dietetyczne środki spożywcze specjalnego przeznaczenia medycznego stanowią kategorię środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego, które zostały odpowiednio przetworzone lub przygotowane i są przeznaczone do dietetycznego odżywiania pacjentów pod nadzorem lekarza. Dopuszcza się modyfikację jednego lub więcej składników odżywczych, zawartych w tych środkach spożywczych, jeżeli jest to konieczne ze względu na zamierzone zastosowanie danego środka specjalnie u niemowląt. Jeżeli nie jest to sprzeczne ze względu na zamierzone zastosowanie, środki spożywcze specjalnego przeznaczenia medycznego dla niemowląt spełniają wymagania preparatów do początkowego żywienia niemowląt i preparatów do dalszego żywienia niemowląt [4]. Podstawowe wskazania i przeciwwskazania do stosowania preparatów mlekozastępczych w profilaktyce, diagnostyce i leczeniu alergii na pokarm zależą od ich składu jakościowo – ilościowego, rodzaju hydrolizowanego białka i stopnia jego hydrolizy. Niezależnie od rodzaju i stopnia hydrolizy białka produkty te muszą spełniać podstawowe kryteria odnośnie do wartości odżywczej i jakości zdrowotnej uwzględnione w przepisach prawnych [2, 3, 4, 5]. 45 Halina Weker, Grażyna Rowicka Celem pracy było omówienie składu preparatów mlekozastępczych dostępnych w Polsce w kontekście wskazań do ich stosowania u dzieci. METODYKA PRACY Przeanalizowano aktualne wytyczne międzynarodowych towarzystw naukowych – World Allergy Organization (WAO), American Academy of Pediatrics (AAP), European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) oraz stanowiska ekspertów powołanych przez Konsultanta Krajowego ds. Pediatrii w Polsce dotyczące profilaktyki i leczenia alergii na pokarm [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. Do oceny składu preparatów mlekozastępczych posłużono się aktualnymi danymi od producentów tych produktów. OMÓWIENIE W żywieniu najmłodszych dzieci optymalnym postępowaniem jest wyłączne karmienie piersią przez 6 pierwszych miesięcy życia, a następnie rozszerzanie diety dziecka w II półroczu zgodnie z modelem bezpiecznego żywienia i umiejętne przechodzenie do lekkostrawnej diety od 2. roku życia dziecka, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi żywienia tej grupy. W sytuacjach, kiedy zdrowe dziecko nie jest karmione piersią zaleca się preparaty do początkowego i dalszego żywienia, czyli mleko modyfikowane. Jeśli u dziecka występują objawy kliniczne wskazujące na nadwrażliwość na pokarm konieczne jest wprowadzenie diety eliminacyjnej. Dieta eliminacyjna polega na czasowym wyeliminowaniu z żywienia dziecka szkodliwego składnika pokarmowego z jednoczesnym wprowadzeniem w to miejsce składnika/składników zastępczych o równoważnych wartościach odżywczych. Postępowanie to ma na celu nabycie przez organizm dziecka tolerancji na szkodliwy składnik pokarmowy (10). U najmłodszych dzieci najczęściej eliminowanymi składnikami są białka mleka krowiego. Białka mleka krowiego są pierwszymi potencjalnymi alergenami pokarmowymi, z jakimi ma kontakt niemowlę nie karmione piersią, stąd w diagnostyce i/lub leczeniu alergii na pokarm stosuje się diety bezmleczne. W dietach tych wykorzystuje się hydrolizaty białek mleka krowiego lub innych białek, np. soi [10, 12]. Podział i klasyfikację środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego, w tym dietetycznych środków spożywczych specjalnego przeznaczenia medycznego dla niemowląt i małych dzieci przedstawiono na rycinie 1. W tabeli I przedstawiono wymagania, dla preparatów do początkowego i dalszego żywienia, w tym hydrolizatów białkowych i izolatów sojowych stosowanych z określonych wskazań zdrowotnych, zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 16 września 2010 r. w sprawie środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego (Dz.U. Nr 180, poz. 1214) [4]. Skład, wartość energetyczna i odżywcza preparatów do początkowego i dalszego żywienia niemowląt, w tym preparatów mlekozastępczych, musi zabezpieczać potrzeby żywieniowe organizmu dziecka [2, 3, 13]. W tabeli II przedstawiono podstawowy skład preparatów mlekozastępczych, przeznaczonych dla niemowląt i małych dzieci, stosowanych z określonych wskazań medycznych. W związku z danymi naukowymi dowodzącymi, że całkowite wydatkowanie energii u niemowląt i ilość energii w mleku kobiecym są niższe niż wcześniej zakładano, w obecnie obowiązujących wymaganiach obniżono maksymalną zawartość energii, zarówno dla preparatów do początkowego, jak i dalszego żywienia niemowląt [4]. Nie stwierdzono też potrzeby różnicowania minimalnej i maksymalnej zawartości energii pomiędzy preparatami do początkowego jak i dalszego żywienia niemowląt. Dla białka zaproponowano zmianę przelicznika azotu na białko. Dla białek mleka krowiego przyjęto współczynnik 6,25, dla izolatów białka sojowego utrzymano współczynnik 6,25. Frakcja tłuszczowa w preparatach do początkowego i dalszego żywienia niemowląt, w tym w preparatach mlekozastępczych musi być tak tworzona, aby Mleko początkowe Baza: mleko krowie Preparaty do początkowego i dalszego żywienia niemowląt Żywność dla niemowląt i małych dzieci (ŚSSPŻ, w tym DŚSSPM) 46 Mleko AR Hydrolizaty białka mleka krowiego Izolaty białka sojowego Środki spożywcze uzupełniające • kaszki/kleiki • zupy, przeciery • soki, desery Mleko następne DZIECI z alergią na pokarm >6 m.ż. Wartość dodana: LC PUFA, probiotyki, prebiotyki Hydrolizaty o nieznacznym stopniu hydrolizy – HA Hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy Mieszanki elementarne DZIECI ZDROWE i/lub DZIECI z takimi dolegliwościami ze strony układu pokarmowego, jak np.: ulewania, kolka, zaparcia stolca DZIECI z grupy ryzyka alergii pokarmowej DZIECI z alergią na pokarm, w tym na BMK Ryc. 1. Środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego (ŚSSPŻ) dla zdrowych niemowląt i małych dzieci, w tym dietetyczne środki spożywcze specjalnego przeznaczenia medycznego (ŚSSPM) dla niemowląt i małych dzieci z alergią na pokarm, w tym na białka mleka krowiego (BMK). Preparaty mlekozastępcze dla niemowląt i małych dzieci zachowane były: odpowiednie proporcje pomiędzy kwasami tłuszczowymi, w tym z rodziny n-3 i n-6, odpowiednia podaż długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, a także powinna być ograniczona do minimum podaż izomerów trans kwasów tłuszczowych, kwasu erukowego oraz kwasu laurynowego i mirystynowego [4]. W preparatach do początkowego i dalszego żywienia niemowląt została dokładnie określona górna granica zawartości laktozy, sacharozy i glukozy. Analizowane pod względem składu, a także wskazań do stosowania preparaty mlekozastępcze muszą spełniać określone prawem rygorystyczne wymagania dotyczące ich wartości odżywczej i jakości zdrowotnej [4, 5]. Zawartość witamin i składników mineralnych w poszczególnych preparatach mlekozastępczych jest zróżnicowana, ale mieści się w granicach wymagań określonych w rozporządzeniu o środkach spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego. Niektóre preparaty mlekozastępcze zawierają dodatkowo np. glicerydy zestryfikowane średniołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi (ang. MCT – medium-chain triglycerides) – łatwo trawione i wchłaniane; dodatek kwasu dokozaheksaenowego (DHA) – wpływ na rozwój mózgu i narządu wzroku; nukleotydy – korzystny wpływ na procesy immunologiczne; kultury probiotyczne – np. Lactobacillus rhamnosus (szczep pochodzenia ludzkiego, zdolny do przetrwania w środowisku przewodu pokarmowego, cechujący się wysokim stopniem bezpieczeństwa). Preparaty mlekozastępcze wprowadzane do obrotu muszą posiadać udokumentowane dane dotyczące korzyści i bezpieczeństwa ich stosowania w żywieniu najmłodszych dzieci, pełną i powtarzalną charakterystykę ich właściwości fizyko-chemicznych, udokumentowany brak wywoływania niepożądanych objawów, głównie ze strony układu immunologicznego, potencjalne interakcje, a także wyniki badań długofalowych oceniających wpływ żywienia dietą eliminacyjną z wykorzystaniem danego preparatu na wzrost i rozwój dziecka [14, 15]. Hydrolizaty białek są preparatami mlekozastępczymi, w których białko poddane zostało hydrolizie enzymatycznej (np. trypsyną) i/lub termicznej, niekiedy dodatkowo ultrafiltracji. W efekcie hydrolizy powstają peptydy o znacznie zmniejszonych właściwościach antygenowych. Stopień fragmentacji białka jest odwrotnie powiązany z prawdopodobieństwem alergizacji. Im większy stopień hydrolizy białka tym mniejsze prawdopodobieństwo alergizacji dziecka [16]. Hydrolizaty białek mleka krowiego w zależności od rodzaju hydrolizowanego białka podzielić można na hydrolizaty serwatki i hydrolizaty kazeiny, natomiast w zależności od stopnia hydrolizy białka preparaty te możemy podzielić na produkty o nieznacznym i znacznym stopniu hydrolizy oraz mieszanki elementarne. Preparaty o nieznacznym stopniu hydrolizy białka, umiarkowanie zmniejszonej alergenności stosuje się tylko w profilaktyce chorób alergicznych/alergii na białka mleka krowiego u dzieci z potwierdzonym obciążeniem rodzinnym chorobą atopową [11, 17]. Preparaty o znacznie zmniejszonej alergenności, inaczej hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białka mogą być stosowane w profilaktyce, diagnostyce oraz leczeniu alergii na pokarm, przy niedoborach disacharydaz, przewlekłej biegunce, a także w zaburzeniach trawienia i wchłaniania związanych, na przykład z zespołem krótkiego jelita, niektórymi postaciami niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki. U niemowląt z enteropatią – do czasu powrotu prawidłowego wchłaniania zaleca się preparaty o znacznie zmniejszonej alergenności lub mieszanki elementarne, bezlaktozowe, zawierające tłuszcze z MCT (glicerydy z kwasami tłuszczowymi średniołańcuchowymi) [6, 9, 12, 18]. Według ekspertów AAP, stosowanie hydrolizatów może opóźnić lub zapobiec zachorowaniom na choroby atopowe, zwłaszcza AZS jednak nie wszystkie hydrolizaty są równie skuteczne [7]. Mieszanki elementarne, w których frakcję białkową stanowią wolne aminokwasy, są zalecane w leczeniu alergii na białka mleka krowiego (ABMK) opornej na inne metody terapii żywieniowej oraz w diagnostyce alergii na pokarm [10]. W leczeniu alergii na białka mleka krowiego, zgodnie ze stanowiskiem ESPGHAN jak i AAP, nie należy stosować preparatów sojowych w pierwszych sześciu miesiącach życia dziecka [10]. Z uwagi na korzystniejszy smak w porównaniu z hydrolizatami białek mleka krowiego preparaty sojowe, które są zawsze bezlaktozowe, można wprowadzać do diety dzieci od II półrocza ich życia, pod warunkiem dobrej tolerancji soi [10]. Przeciwwskazaniem do stosowania preparatów sojowych są objawy enteropatii u dziecka. Ograniczeniem do ich stosowania jest także zagrożenie wystąpienia reakcji krzyżowej z białkami mleka krowiego obserwowane u 10-14 % z alergią na te białka, a także objawy niepożądane związane z zawartymi w nasionach soi fitoestrogenami [12]. U dzieci leczonych preparatami mlekozastępczymi niezbędne jest przeprowadzanie co 6-12 miesięcy weryfikacji wskazań co do Tabela I. Skład i wartość odżywcza preparatów do początkowego i dalszego żywienia niemowląt, w tym preparatów mlekozastępczych stosowanych z określonych wskazań medycznych podlegający określonym przepisom prawnym [4]. Składniki Rozp. MZ z dn. 16 września 2010 r. w sprawie środ. spoż. spec. przezn. żyw. Preparaty do początkowego żywienia niemowląt Minimum Maksimum ENERGIA 60 kcal/100 ml (250 kJ/100 ml) 70 kcal/100 ml (295 kJ/100 ml) Białko mleka krowiego Izolaty białka soi Hydrolizaty białka BIAŁKO 1,8-3,0 g/100 kcal 2,25-3,0 g/ 100 kcal 1,8-3,0 g/100 kcal 47 Halina Weker, Grażyna Rowicka Tabela I. cd. Składniki Rozp. MZ z dn. 16 września 2010 r. w sprawie środ. spoż. spec. przezn. żyw. Dodatek L-karnityny do izolatów białka soi i hydrolizatów białka Dodatek tauryny Cholina ≥1,2 mg/100 kcal ≤12 mg/100 kcal 7-50 mg/100 kcal Tłuszcz całkowity Fosfolipidy Inozytol Kwas laurynowy i mirystynowy Kwas linolowy Kwas alfa-linolenowy Stosunek kwasu linolowego do alfa-linolenowego TŁUSZCZ 4,4-6,0 g/100 kcal ≤2g/L 4-40 mg/100 kcal oddzielnie lub razem ≤20% całkowitej zawartości tłuszczu 300-1200 mg/100 kcal ≥50 mg/100 kcal min 5:1 max 15:1 Kwasy omega 6 LCPUFA Kwas arachidonowy Kwasy omega 3 LCPUFA Stosunek EPA/DHA Olej z nasion bawełny/olej sezamowy Sprzężony kwas linolowy (CLA) Kwasy tłuszczowe trans Kwas erukowy Mleko początkowe z dodatkiem LCPUFA ≤2% tłuszczu ≤1% tłuszczu ≤1% tłuszczu ≤1 – DHA nie może przekraczać zawartości n-6 WKT zabronione nie określony dodatek ≤3% całkowitej ilości tłuszczu ≤1% całkowitej ilości tłuszczu Węglowodany ogółem Laktoza (nie dotyczy prep. zaw. izolaty białek soi >50% białek og.) Laktoza w preparatach z białka soi Sacharoza Fruktoza Glukoza Maltoza, maltodekstryny Skrobia Frukto-oligosacharydy i galakto-oligosacharydy WĘGLOWODANY 9-14g/100 kcal ≥4,5g/100 kcal nie oznaczona w preparatach opartych na hydrolizatach białka ≤20% całkowitej zawartości węglowodanów nie dopuszczona ≤2 g/100 kcal w preparatach opartych na hydrolizatach białka nie limitowane skrobia preparowana i/lub skrobia skleikowana ≤2 g/100 ml i 30% całkowitej zawartości węglowodanów ≤0,8 g/100 ml mieszaniny 90% oligogalaktozylolaktoza 10% oligofruktozylosacharoza Sód Potas Chlorki Wapń SKŁADNIKI MINERALNE 20-60 mg/100 kcal 60-160 mg/100 kcal 50-160 mg/100 kcal 50-140 mg/100 kcal Fosfor 25-90 mg/100 kcal Magnez 5-15 mg/100 kcal Żelazo 0,3-1,3 mg/100 kcal Cynk Miedź Jod Selen Mangan Fluor 0,5-1,5 mg/100 kcal 35-100 µg/100 kcal 10-50 µg/100 kcal 1-9 µg/100 kcal 1-100 µg/100 kcal ≤100 µg/100 kcal Witamina A Witamina D Witamina E Witamina K 48 30-100 mg/100 kcal – w preparatach wytwarzanych z izolatów białek sojowych oddzielnie lub w mieszaninie z białkami mleka krowiego 0,45-2 mg/100 kcal – w preparatach wytwarzanych z izolatów białek sojowych oddzielnie lub w mieszaninie z białkami mleka krowiego WITAMINY 60-180 µg RE/100 kcal 1-2,5 µg /100 kcal ≥0,5 mg d-alfa tokoferolu/g PUFA w żadnym przypadku nie mniej niż 0,5 mg/100 dostępnych kcal wartość maksymalna 5 mg/100 kcal 4-25 µg/100 kcal Preparaty mlekozastępcze dla niemowląt i małych dzieci Tabela I. cd. Składniki Rozp. MZ z dn. 16 września 2010 r. w sprawie środ. spoż. spec. przezn. żyw. Witamina B1 Witamina B2 Witamina B3 (niacyna) Witamina B6 Witamina B12 Kwas pantotenowy Kwas foliowy Witamina c Biotyna 60-300 µg/100 kcal 80-400 µg/100 kcal 300-1500 µg/100 kcal 35-175 µg/100 kcal 0,1-0,5 µg/100 kcal 400-2000 µg/100 kcal 10-50 µg/100 kcal 10-30 mg/100 kcal 1,5-7,5 µg/100 kcal Preparaty do dalszego żywienia niemowląt Minimum Maksimum ENERGIA 60 kcal/100 ml (250 kJ/100 ml) 70 kcal/100 ml (295 kJ/100 ml) Białko mleka krowiego Białka soi Hydrolizaty białka Dodatek tauryny BIAŁKO 1,8-3,5 g/100 kcal 2,25-3,5 g/ 100 kcal 2,25-3,5 g/100 kcal ≤12 mg/100 kcal Olej z nasion bawełny/olej sezamowy Sprzężony kwas linolowy (CLA) Kwasy tłuszczowe trans Kwas erukowy TŁUSZCZ 4,0-6,0 g/100 kcal ≤2g/L oddzielnie lub razem ≤20% całkowitej zawartości tłuszczu 300-1200 mg/100 kcal ≥50 mg/100 kcal min 5:1 max 15:1 Preparat z dodatkiem LCPUFA ≤2% tłuszczu ≤1% tłuszczu ≤1% tłuszczu ≤1 DHA nie może przekraczać zawartości n-6 WKT zabronione nie określony dodatek ≤3% całkowitej ilości tłuszczu ≤1% całkowitej ilości tłuszczu węglowodany ogółem Laktoza (nie dotyczy prep. zaw. izolaty białek soi >50% białek og.) Laktoza w preparatach z białka soi Sacharoza, fruktoza, miód Fruktoza Glukoza Frukto-oligosacharydy i galakto-oligosacharydy WĘGLOWODANY 9-14g/100 kcal ≥4,5g/100 kcal nie oznaczona suma sacharozy, fruktozy i miodu ≤ 20% węglowodanów całkowitych dopuszczona ≤2 g/100 kcal tylko w preparatach opartych na hydrolizatach białka ≤0,8 g/100 ml mieszaniny 90% oligogalaktozylaktozy 10% oligofruktozylosacharozy Sód Potas Chlorki Wapń SKŁADNIKI MINERALNE 20-60 mg/100 kcal 60-160 mg/100 kcal 50-160 mg/100 kcal 50-140 mg/100 kcal Fosfor 25-90 mg/100 kcal Magnez 5-15 mg/100 kcal Tłuszcz całkowity Fosfolipidy Kwas laurynowy i mirystynowy Kwas linolowy Kwas alfa-linolenowy Stosunek kwasu linolowego do alfa-linolenowego Kwasy omega 6 LCPUFA Kwas arachidonowy Kwasy omega 3 LCPUFA Stosunek EPA/DHA 30-100 mg/100 kcal – w preparatach wytwarzanych z izolatów białek sojowych oddzielnie lub w mieszaninie z białkami mleka krowiego 49 Halina Weker, Grażyna Rowicka Tabela I. cd. Składniki Rozp. MZ z dn. 16 września 2010 r. w sprawie środ. spoż. spec. przezn. żyw. Żelazo 0,6-2 mg/100 kcal Cynk Miedź Jod Selen Mangan Fluor 0,5-1,5 mg/100 kcal 35-100 µg/100 kcal 10-50 µg/100 kcal 1-9 µg/100 kcal 1-100 µg/100 kcal ≤100 µg/100 kcal 0,9-2,5 mg/100 kcal – w preparatach wytwarzanych z izolatów białek sojowych oddzielnie lub w mieszaninie z białkami mleka krowiego WITAMINY 60-180 µg RE/100 kcal 1-3 µg /100 kcal ≥0,5 mg/g wielonienasyconych kw. tłuszcz. wyrażonych w postaci kw. linolowego, lecz w żadnym przypadku nie mniej niż 0,5 mg/100 kcal wartość maksymalna 5 mg/100 kcal 4-25 µg/100 kcal 60-300 µg/100 kcal 80-400 µg/100 kcal 300-1500 µg/100 kcal 35-175 µg/100 kcal 0,1-0,5 µg/100 kcal 400-2000 µg/100 kcal 10-50 µg/100 kcal 10-30 mg/100 kcal 1,5-7,5 µg/100 kcal Witamina A Witamina D Witamina E Witamina K Witamina B1 Witamina B2 Witamina B3 (niacyna) Witamina B6 Witamina B12 Kwas pantotenowy Kwas foliowy Witamina C Biotyna Tabela II. Zestawienie wartości energetycznej i odżywczej preparatów mlekozastępczych dla niemowląt i małych dzieci, dostępnych aktualnie w Polsce (100 ml preparatu gotowego do spożycia). WARTOŚĆ ENERGETYCZNA BIAŁKO jako = równoważnik białka = hydrolizat serwatki = hydrolizat kazeiny WĘGLOWODANY ogółem Laktoza Glukoza Maltoza Dekstryny TŁUSZCZE kwasy tłuszczowe: nasycone jednonienasycone wielonienasycone kwas linolowy (LA) kwas α-linolenowy (ALA) 50 kJ/ 280/68 280/68 285/68 285/68 280/67 280/67 280/66 275/66 286/68 335/80 kcal 1,9 1,9 1,7 1,7 2,4 g 1,6 1,6 1,6 1,89 g 1,8 g g 7,5 7,5 8,6 8,6 7 7,1 8 6,8 7 7,8 g <0,01 2,9 2,9 2,9 <0,1 6 g 0,3 g g g g g mg mg 3,4 3,4 2,9 1,46 1,46 1,23 610 54 610 46 470 44 2,9 470 41 3,5 0,3 2,6 0,6 473 86 3,5 1,5 1,4 0,6 456 84 3,5 3,1 1,4 1,2 0,5 413 76 2,1 0,8 0,6 455 88 3,6 4,4 Humana SL Isomil 2 Izolaty białka sojowego Bebilon sojowy 2 EleCare Bebilon Neocate Nutramigen AA Pepti MCT Pepti 2 Pepti płyn Bebilon 2GG 2 1GG 1 Nutramigen Pepti 1 Jednostki Składniki Preparaty mlekozastępcze Serwatkowe Mieszanki elementarne Kazeinowe 285/68 289/69 281/67 1,7 2,3 1,7 8,1 8,03 7,8 3,07 0,2 2,7 4,9 3,3 3,1 10,7 4,8 3,2 1,2 1,4 0,7 580 54 526 52 840 485 83 580 58 Preparaty mlekozastępcze dla niemowląt i małych dzieci Tabela II. cd. Jednostki kwas LCPUFA: kwas arachidonowy (ARA) kwas dokozaheksaenowy (DHA) kwas elkozapentaenowy (EPA) Tri glicerydy średniołańcuchowe (MCT) BŁONNIK POKARMOWY SKŁADNIKI MINERALNE Sód Potas Chlorki Wapń Fosfor Magnez Żelazo Cynk Miedź Mangan Jod Selen Chrom Molibden WITAMINY mg mg mg g g mg mg mg mg mg mg mg mg mg µg µg µg µg µg µg 32 83 65 64 53 6,8 1,22 0,48 51 41 14,3 1,5 1,5 3,8 32 83 65 77 53 6,8 1,22 0,48 51 41 14,3 1,5 1,5 3,8 25 83 54 94 50 6,8 1,2 0,75 51 41 12 1,9 3 3,7 Wit A µg ER 61 60 Wit D3 µg mg α-TE µg mg µg µg mg NE µg µg µg µg µg 1,02 53 53 58 52 60 1,1 1,3 1,3 1,4 1,3 0,85 0,75 0,75 1,1 1,1 1,1 1 8,8 14,3 54 61 0,68 41 10,9 0,2 2,0 340 8,8 6,8 80 122 1,05 105 10,9 0,12 1,5 450 8,8 13,1 80 120 1,05 110 10,9 0,12 1,5 450 4,7 8,3 50 100 0,43 40 9 0,18 2,2 330 4,7 8,3 50 100 0,88 40 9 0,18 2,2 330 5 8,3 50 111 0,88 40 8,4 0,18 2 332 11,6 12,9 4,1 1,70 11,6 16,3 4,1 1,70 11,6 20 4,1 1,5 11,6 20 4,1 1,5 3,2 9,8 5,2 1 3,2 3,2 9,8 5,2 1 3,2 260 258 325 310 265 250 20 75 41 42 30 5,0 0,53 0,5 40 8 12 61 61 1,0 1,1 0,91 0,91 8,8 8,2 54 61 0,68 41 10,9 0,2 2,0 340 2 25 83 54 94 50 6,8 1,2 0,75 51 41 12 1,7 3 3,7 1GG 0,6 Isomil 2 32 75 48 100 50 10 0,9 0,7 80 10 25 1,9 0,6 Bebilon sojowy 2 Bebilon Neocate 47 110 86 94 52 11 1,8 1 75 60 15 2,8 6,6 6,6 1,7 EleCare Nutramigen AA 18 65 42 50 28 5,1 0,77 0,5 40 42 12 1,4 6,65 6,76 1,63 23 11,6 Izolaty białka sojowego 45 150 60 116 84,2 8,4 1,8 1,15 126 84 8,9 2,6 2,3 2,5 24 71 48 66 37 4,8 1,1 0,52 41 30 12 1,6 35 100 65 95 66 8,7 1,2 0,79 66 43 14,5 1,4 27 77 47 68 40 6,6 0,9 0,7 54 28 8,6 1,5 1,8 3,0 220 (g RE) (6,6 g RE karotenu) Pepti MCT 25 78 42 62 36 5,4 1 0,5 40 7,6 12 1,2 Pepti 1 20 75 41 47 26 5,1 0,53 0,5 40 7,5 12 1,2 Pepti płyn 25 17 2GG 23 11,5 0,8 6,7 6,7 1,4 1,8 0 23 11,6 1 OSMOLARNOŚĆ mg mg mg mg mg mOsmol/l Wit K Wit C Wit B1 Wit B2 Niacyna Wit B6 Kwas foliowy Wit B12 Biotyna Kwas pantotenowy INNE Inozytol Cholina Tauryna L-karnityna NUKLEOTYDY Bebilon Pepti 2 Nutramigen Humana SL Składniki Wit E Preparaty mlekozastępcze Serwatkowe Mieszanki elementarne Kazeinowe 82 59 78,9 68 5,0 1,5 1,4 1,0 0,9 1,34 3,0 2,1 1,2 1,1 0,9 4,7 9,3 49 99 0,94 40 8,9 0,18 1,7 330 8 12 8 9 1 6 16 0,3 3 500 6,6 16 140 200 3 120 48 0,2 3 1000 13 9 210 105 1,68 84,2 29,5 0,4 4,2 421 5,1 8,5 51 120 0,81 40 9,3 0,18 1,8 340 5,5 7,7 97 110 1,25 140 7,0 0,14 3,0 430 5,9 8,4 61 102 0,676 63 8,4 0,14 2,0 439 3,2 9,9 5,3 1,2 3,2 3,3 10 5,3 1,1 3,2 17 24 6 2 30 10 5,5 2,0 5,1 15 3,4 10 5,4 0,95 260 190 312 260 350 6,3 8,4 5,0 1,67 1,3 160 51 Halina Weker, Grażyna Rowicka dalszego ich stosowania. Takie postępowanie jest niezbędne, ponieważ więcej niż 75 % dzieci z alergią na białka mleka krowiego (ABMK) osiąga tolerancję na białka mleka krowiego (BMK) do trzeciego roku życia, a więcej niż 90 % do 6 roku życia [10]. PODSUMOWANIE Dostępne aktualnie na polskim rynku preparaty mlekozastępcze spełniają kryteria żywności bezpiecznej. Wykazują różnice w składzie i dlatego wskazania do ich stosowania powinny być ustalane przez lekarza, indywidualnie dla każdego dziecka. Stosowanie preparatów mlekozastępczych przy braku wskazań lub zbyt długie ich podawanie prowadzić może do zaburzeń wzrastania dziecka, jest związane z gorszą jakością życia dziecka i jego rodziny, ponadto generuje zbędne koszty. PIŚMIENNICTWO 1. Ustawa z dnia 25 sierpnia 2006 r. o bezpieczeństwie żywności i żywienia – tekst jednolity (Dz.U. Nr 136, poz. 914). 2. Codex Alimentarius: Codex Standard for Infant Formula (STAN 72-1981). 1981. 3. European Union: Commission Directive 2006/141/EC on infant formule and follow-on formule and amending Directive 1999/21/EC.2006. 4. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 września 2010 r. w sprawie środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego (Dz.U. Nr 180, poz. 1214). 5. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 22 listopada 2010 r. w sprawie dozwolonych substancji dodatkowych (Dz.U. Nr 232, poz. 1525, ze zm.). 6. Fiocchi A., Brozek J., Schünemenn H., Bahna S.L., von Berg A., Beyer K., Bozzola M., Bradsher J., Compalati E., Ebisawa M., Guzman M.A., Li H., Heine R.G., Keith P., Lack G., Landi M., Martelli A., Rancé F., Sampson H., Stein A., Terracciano L., Vieths S.: World Allergy Organization (WAO). Diagnosis and Rationale for Action against cow’s milk allergy (DRACMA) guidelines. Pediatr. Allergy Immunol., 2010, 21(Suppl 21), 1-125. 7. Greer F. R., Sicherer S.H., Burks A.W., American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition; American Academy of Pediatrics Section on Allergy and Immunology: Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulas. Pediatrics 2008, 121(1), 183-191. 8. Høst A., Koletzko B., Dreborg S., Muraro A., Wahn U., Aggett P., Bresson J.L., Hernell O., Lafeber H., Michaelsen K.F., Micheli J.L., Rigo J., Weaver L., Heymans H., Strobel S., Vandenplas Y.: Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint Statement of the European Society for Pediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulas and the European Society for Pediatric Gas- troenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch. Dis. Child., 1999, 81(1), 80-84. 9. NIAID – National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID Sponsored Expert Panel), Boyce J.A., Assa’ad A., Burks A.W., Jones S.M., Sampson H.A., Wood R.A., Plaut M., Cooper S.F., Fenton M.J., Arshad S.H., Bahna S.L., Beck L.A., Byrd-Bredbenner C., Camargo C.A. Jr., Eichenfield L., Furuta G.T., Hanifin J.M., Jones C., Kraft M., Levy B.D., Lieberman P., Luccioli S., McCall K.M., Schneider L.C., Simon R.A., Simons F.E., Teach S.J., Yawn B.P., Schwaninger J.M.: Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID – sponsored expert panel. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, 126 (6 Suppl) S1-58). 10. Koletzko S., Niggemann B., Arato A., Dias J.A., Heuschkel R., Husby S., Mearin M.L., Papadopoulou A., Ruemmele F.M., Staiano A., Schäppi M.G., Vandenplas Y.: Diagnostic approach and management of cow’s milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2012, 55(2), 221-229. 11. Høst A., Halken S., Muraro A., Dreborg S., Niggemann B., Aalberse R., Arshad S.H., von Berg A., Carlsen K.H., Duschén K., Eigenmann P.A., Hill D., Jones C., Mellon M., Oldeus G., Oranje A., Pascual C., Prescott S., Sampson H., Svartengren M., Wahn U., Warner J.A., Warner J.O., Vandenplas Y., Wickman M., Zeiger R.S.: Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Pediatr. Allergy Immunol., 2008, 19(1), 1-4. 12. Kaczmarski M., Wasilewska J., Jarocka-Cyrta E., Cudowska B., Żur E., Matuszewska E., Stańczyk-Przyłuska A., Zeman K., Kamer B., Korotkiewicz-Kaczmarska E., Czaja-Bulsa G., Czerwionka-Szaflarska M., Iwańczak B., Iwańczak F., Kamińska B., Korzon M., Maciorkowska B., Obuchowicz A., Socha J., Walkowiak J., Wąsowska-Królikowska K., Woś H., Grzybowska-Chlebowczyk U., Toporowska-Kowalska E., Fyderek K., Adamska I., Kwiecień J., Jastrzębska-Piotrowska J.: Polish statement on food allergy in children and adolescent. Post. Dermatol. Alergol., 2011, XXVIII(5), 331-367. 13. Jarosz M., Bułhak-Jachymczyk B.: Normy żywienia człowieka. Podstawy prewencji otyłości i chorób niezakaźnych. Instytut Żywności i Żywienia, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008. 14. Haschke F., Klassen-Wigger P.: Sustainable clinical research, health economic aspects and medical marketing: drivers of product innovation W: Koletzko B., Koletzko S., Ruemmele F. [ed.]: Drivers of innovation in pediatric nutrition. Nestlé Nutrition Institute Workshop Series Pediatric Program, Vol. 66, Nestlé Nutrition Institute, Switzerland 2010, 125-141. 15. Rai D., Larson B.: Driving research in infant and children’s nutrition: a perspective on industry. Am. J. Clin. Nutr., 2009, 89(5), 1530S-1532S. 16. Kaczmarski M., Maciorkowska E., Semeniuk J.: Zasady postępowania diagnostyczno-leczniczego i profilaktycznego w alergii i nietolerancji pokarmowej u dzieci i młodzieży. Standard. Med., 2000, 2(3), 16-28. 17. Szajewska H., Horvath A.: Meta-analysis of the evidence for a partially hydrolyzed 100% whey formula for the prevention of allergic diseases. Curr. Med. Res. Opin., 2010, 26(2), 423-437. 18. De Greef E., Hauser B., Devreker T., Veereman-Wauters G., Vandenplas Y.: Diagnosis and management of cow’s milk protein allergy in infants. World J. Pediatr. 2012, 8(1), 19-24. Adres do korespondencji: Halina Weker Zakład Żywienia Instytut Matki i Dziecka 01-211 Warszawa, ul. Kasprzaka 17a e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 3.12.2012 r. Przyjęto do druku: 12.02.2013 r. 52 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group Prace poglądowe Review articles Skale klinimetryczne stosowane w uszkodzeniu rdzenia kręgowego Clinimetrical scales in spinal cord lesion Piotr Józefowski, Jadwiga Kuciel-Lewandowska, Małgorzata Paprocka-Borowicz Katedra Fizjoterapii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu STRESZCZENIE Klinimetria jest specyficzną dziedziną wiedzy medycznej, nauką o pomiarach zjawisk klinicznych występujących u pacjenta. Celem klinimetrii jest konstrukcja skal oceniających wskaźniki kliniczne. Ujęcie stanu pacjenta w wartość punktową pozwala na zobiektywizowanie, porównywanie i kontrolę wyników leczenia oraz przeprowadzenie analizy matematyczno-statystycznej w badaniach naukowych. Dokonano przeglądu skal klinimetrycznych stosowanych w uszkodzeniu rdzenia kręgowego zarówno w zakresie skal uszkodzeń, jak i skal funkcjonalnych. Opisano najnowsze narzędzia służące do oceny funkcjonalnej pacjentów po uszkodzeniu rdzenia kręgowego – Rdzeniowy Pomiar Niezależności – Spinal Cord Independence Measure (SCIM) oraz Indeks Chodzenia po Urazie Rdzenia Kręgowego – Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI). Właściwie dobrane i należycie zastosowane skale pozwalają osiągnąć cel, którym jest jednoznaczne, powtarzalne i ilościowe zestawienie zjawisk klinicznych. SŁOWA KLUCZOWE: klinimetria, uszkodzenie rdzenia kręgowego, skale uszkodzeń, skale funkcjonalne ABSTRACT Clinimetrics is a specific field of medical science, it is the science of measurement of clinical occurrence in a patient. The aim of clinimetrics is to construct scales to evaluate patients with clinical indicators. The inclusion of the patient’s condition in the point value allows to objectified, compare and evaluate treatment and to carry out mathematical and statistical analysis in science researches. A review of clinimetrical methods used in spinal cord lesion was made in reference to both injury and functional scales. The latest tools for functional assessment of patients after spinal cord injury – Spinal Cord Independence Measure (SCIM) and Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI) – were described. Properly selected and used the scales let achieve a goal, which is unambiguous, repeatable and quantitative summary of clinical phenomena. KEY WORDS: clinimetrics, spinal cord lesion, functional scales, injury scales Wiad Lek 2013, 66 (1), 53-57 Wstęp Objawy choroby, stan kliniczny i funkcjonalny w codziennej praktyce fizjoterapeutycznej określa się często jakościowo i dokumentuje w formie opisu. Badania naukowe wymagają jednak ściśle określonych, jednakowych kryteriów oceny i interpretacji objawów klinicznych, które można poddać analizom matematycznym. Klinimetria (ang. clinimetrics), jest dziedziną wiedzy medycznej, której celem jest opracowanie i stosowanie metod (skal) służących do pomiaru zjawisk klinicznych występujących u chorych. Metody klinimetryczne obiektywizują stan pacjenta i ujmują go w wartość punktową. Pozwalają na porównywanie oraz kontrolę wyników leczenia. Pierwsze skale punktowe dotyczyły udaru mózgu i były już znane znacznie wcześniej – przed podaniem przez Einsteina i Asplunda definicji klinimetrii w 1987 roku [1, 2]. Uszkodzenie rdzenia kręgowego (URK) w zdecydowanej większości przypadków wiąże się z trwałą niepełnosprawnością. W zależności od wysokości i stopnia uszkodzenia rdzenia następuje porażenie i zniesienie czucia poniżej poziomu urazu. Wiąże się to z różnorodnością objawów klinicznych i ze zróżnicowanym stanem funkcjonalnym tych chorych. Najczęściej stosowanymi narzędziami badawczymi, w których kryteria oceny objawów klinicznych są jednoznacznie określone, a wynik badania ma wartość liczbową, są skale. Wybierając skalę, należy dokładnie określić cel badania oraz uwzględnić stan kliniczny chorych. Skale powinny być odpowiednio czułe i wykrywać istotne zmiany kliniczne i funkcjonalne. Przy wyborze narzędzia badawczego należy przestrzegać trzech podstawowych zasad. Test powinien być [3]: 1.Trafny. Przez trafność rozumie się zdolność testu do mierzenia tego, co ma mierzyć, aby wartość uzyskana 53 Piotr Józefowski i wsp. za pomocą pomiaru była zgodna z wartością prawdziwą. Aby określić trafność badania, należy wyniki testu zestawić z wynikiem innego badania. 2.Czuły i swoisty. Czułość określa proporcję osób z testem dodatnim wśród osób chorych, a swoistość proporcję z testem ujemnym wśród osób zdrowych. 3.Powtarzalny i zgodny. Zgodność jest miarą tych samych wyników przy zastosowaniu testu przez różne osoby badające. Powtarzalność jest miarą możliwości uzyskania tych samych wyników podczas badania pacjenta w niewielkim odstępie czasowym. Uwzględniając przeznaczenie skal, można je podzielić na trzy grupy. Skale uszkodzeń są skalami diagnostycznymi, służącymi do różnicowania objawów i pomiaru nasilenia deficytu neurologicznego. Skale funkcjonalne służą do oceny sprawności funkcjonalnej, określają stopień niepełnosprawności i możliwości wykonywania czynności dnia codziennego. Trzecia grupa skal pozwala na ocenę jakości życia i funkcjonowania chorych z punktu widzenia pacjenta [4]. Skale uszkodzeń Na podstawie badania neurologicznego i czynnościowego pacjentów po URK można określić poziom uszkodzenia oraz stwierdzić czy jest ono całkowite czy częściowe. Do oceny ciężkości urazu rdzenia kręgowego wykorzystuje się skalę Frankela oraz standardy Amerykańskiego Towarzystwa Urazów Rdzenia Kręgowego [5]. Skala Frankela Skala Oceny Funkcji Ruchowej Frankela dzieli chorych na 5 grup [5]: A – pacjenci z całkowitym uszkodzeniem rdzenia kręgowego, B – pacjenci z zachowanym czuciem, ale bez czynności ruchowej poniżej poziomu uszkodzenia, C – chorzy z częściowo zachowaną, ale w praktyce bezużyteczną funkcją ruchową, D – pacjenci, u których użyteczna funkcja ruchowa jest zachowana mimo niedowładu, E – chorzy bez deficytu neurologicznego. Skala Frankela, aczkolwiek bardzo użyteczna, nie oddaje całościowego obrazu stanu neurologicznego chorego po urazie rdzenia kręgowego. Skala jest dość subiektywna, co utrudnia porównywanie i przekazywanie wyników badań [6, 7]. Skala ASIA (American Spinal Injuries Association) W Stanach Zjednoczonych została opracowana przez Amerykańskie Towarzystwo Urazów Rdzenia Kręgowego – American Spinal Injuries Associaton (ASIA) neurologiczna klasyfikacja urazów rdzenia. Kilkakrotnie modyfikowana, w 1996 roku została wydana w wersji jako Międzynarodowe Standardy Neurologicznej i Funkcjonalnej Klasyfikacji Urazów Rdzenia Kręgowego, ogólnie znane jako Skala ASIA. Skala ta stanowi zobiektywizowaną, zintegrowaną ocenę funkcji ruchowych, czuciowych i odruchowych pacjentów po urazie rdzenia. Skala ASIA zalecana jest przez Międzynarodowe Medyczne Towarzystwo Paraplegii [7]. Klasyfikacja ASIA wymaga szczegółowego badania zaburzeń czucia dotyku i siły mięśniowej określonych zespołów dynamicznych. Badanie czucia obejmuje 28 par dermatomów 54 od C2 do S5 i oceniane jest wg 3-punktowej skali: 0 = brak czucia, 1 = upośledzenie czucia (niedoczulica, przeczulica), 2 = czucie prawidłowe. Badanie siły mięśniowej obejmuje 10 par miotomów, z których każdy reprezentowany jest przez odpowiednie grupy mięśni: zginacze stawu łokciowego (C5), prostowniki nadgarstka (C6), prostowniki stawu łokciowego (C7), zginacze palców (C8), mięsień odwodziciel palca małego (Th1), zginacze stawu biodrowego (L2), prostowniki stawu kolanowego (L3), zginacze grzbietowe stopy (L4), mięsień prostownik długi palucha (L5) i zginacze podeszwowe stopy (S1). Przy badaniu siły mięśniowej wykorzystuje się 6-stopniową skalę Lovetta. Suma punktów z oceny mięśniowej przy prawidłowym ich stanie wynosi 100. Porównanie sumarycznej liczby punktów w badaniu wstępnym oraz po zakończeniu leczenia stanowi o stopniu uzyskanej poprawy neurologicznej [7, 8]. Skale Ashwortha i Taridieu Jako narzędzie kliniczne do ilościowej oceny spastyczności wykorzystuje się skalę Ashwortha i skalę Taridieu. Spastyczność jest częstym następstwem uszkodzenia rdzenia kręgowego. Dotyczy to uszkodzeń rdzenia w odcinku szyjnym i piersiowym. Uszkodzenie rdzenia w odcinku lędźwiowym powoduje porażenie wiotkie. Skala Ashwortha została opisana 1964 roku. Obiektywna ocena spastyczności opiera się na prostej klasyfikacji klinicznej stworzonej przez Ashwortha. Badanie odbywa się podczas leżenia pacjenta w pozycji rozluźnionej i polega na wykonywaniu ruchów biernych kończynami. Opór powstający przeciwko ruchowi biernemu odnotowywany jest według pięciostopniowej skali od 0 do 4. W 1987 roku Bohannon i Smith zmodyfikowali skalę Ashwortha, której celem była poprawa czułości. Wprowadzono dodatkową kategorię +1, tak że skala składa się z sześciu poziomów zamiast pięciu [9]. Zmodyfikowana skala Ashwortha: 0 – bez zwiększenia napięcia mięśniowego; 1 – niewielkie zwiększenie napięcia mięśniowego przejawiające się „przytrzymywaniem” i „zwalnianiem” lub minimalnym oporem na końcu zakresu ruchu; 1+ – niewielkie zwiększenie napięcia mięśniowego przejawiające się „przytrzymywaniem” z następczym minimalnym oporem przez pozostałą część (mniej niż połowę) zakresu ruchu; 2 – bardziej wyrażone wzmożenie napięcia mięśniowego przez większość zakresu ruchu lecz ruch można prowadzić łatwo; 3 – znaczne zwiększenie napięcia mięśniowego, trudno wykonać ruch bierny; 4 – część ciała usztywniona w zgięciu lub wyproście. Ashworth nie wymienia szybkości biernego poruszania kończyną. Bohannon i Smith proponują wykonać cały zakres ruchu w stałym tempie 1 sekundy [9]. Skala spastyczności Taridieu została opisana przez Graciesa w roku 1990 na podstawie badań i koncepcji spastyczności Taridieu. Skala Taridieu ocenia ilościowo napięcie mięśniowe określając intensywność reakcji mięśniowej przy określonych szybkościach. Skala odnotowuje jakość reakcji mięśniowej (X) podczas poruszania kończyną z określoną szybkością (V), oraz kąt pod jakim pojawia się ta reakcja (Y) [9]. Skale klinimetryczne stosowane w uszkodzeniu rdzenia kręgowego Szybkość rozciągania (V): V1: Tak wolno jak to możliwe. V2:Szybkość segmentu kończyny opadającego pod siłą ciężkości. V3: Tak szybko jak to możliwe. V1wykorzystuje się do oceny biernego zakresu ruchu. Tylko V1 i V3 służą do oceny spastyczności. Jakość reakcji mięśniowej (X): 0: Brak oporu w ciągu całego ruchu biernego. 1: Niewielki opór w ciągu całego ruchu biernego, bez przytrzymań przy określonym kącie. 2: Wyraźne przytrzymywanie przy określonym kącie, zaburzające ruch bierny. 3: Klonus wywołujący zmęczenie poniżej 10 s przy utrzymywaniu ucisku. 4: Klonus nie wywołujący zmęczenia powyżej 10 s przy utrzymywaniu ucisku, występujący przy określonym kącie. Kąt reakcji mięśniowej (Y): Zmierzony w pozycji minimalnego rozciągnięcia mięśni (odpowiadającemu kątowi) dla wszystkich stawów z wyjątkiem biodra, gdzie jest to zależne od anatomicznej pozycji spoczynkowej. W praktyce neurologicznej częściej stosuje się ocenę spastyczności mięśni za pomocą prostszej i łatwiejszej w zapisie skali Ashwortha. Skale funkcjonalne Celem skal funkcjonalnych jest ocena samodzielności chorego w czynnościach życia codziennego – Activities of Daily Living (ADL). Często są to skale uniwersalne, mogące służyć do oceny funkcjonalnej chorych z różnymi schorzeniami. Dla oceny funkcjonalnej pacjentów po uszkodzeniu rdzenia kręgowego najczęściej stosuje się Funkcjonalną Skalę Niezależności – Functional Independence Measure (FIM), Indeks Chodzenia po Urazie Rdzenia Kręgowego – Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI), Testy Techniki Jazdy (TTJ) oraz najnowsze narzędzie badawcze, skierowane do pacjentów po uszkodzeniu rdzenia kręgowego – Rdzeniowy Pomiar Niezależności – Spinal Cord Independence Measure (SCIM) [6, 10, 11]. Funkcjonalna Skala Niezależności Functional Independence Measure – (FIM) Funkcjonalna Skala Niezależności jest 18-częściową, 6-poziomową skalą, przeznaczoną m.in. dla pacjentów po urazie rdzenia kręgowego z ubytkami neurologicznymi. Służy do funkcjonalnej oceny wpływu urazu na osobistą niezależność. Test powstał w National Task Force of Rehbilitation dzięki badaniom w centrach medycznych USA (Santa Clara Valley Medical Center, State University of New York At Buffalo). Powodem opracowania testu był brak jednolitego narzędzia do pomiaru wyników rehabilitacji osób po URK pod względem oceny funkcjonalnej. Skala może być używana klinicznie jako pomiar wyjściowy i końcowy cyklu rehabilitacji [12, 13]. Skala FIM charakteryzuje się dużą czułością na zmiany w czynnościach samoobsługi pacjenta. Test wypełnia się na podstawie wywiadu i obserwacji pacjenta. Skala obejmuje ocenę 18 funkcji podzielonych na 6 poziomów [12]: 1.Obsługa własna: jedzenie, pielęgnacja, kąpanie, ubieranie góry, ubieranie dołu, toaleta. 2.Kontrola zwieraczy: obsługa pęcherza, obsługa jelit. 3.Transfer: łóżko – krzesło-wózek, toaleta, wanna – prysznic. 4.Lokomocja: chód/wózek, schody. 5.Komunikacja: rozumienie, wyrażanie. 6.Poznanie społeczne: integracja społeczna, rozwiązywanie problemów, pamięć. Każdą z 18 funkcji ocenia się w skali 1-7 punktów, gdzie 7 oznacza zupełną niezależność, 6 niezależność przy użyciu urządzeń lub pomocy ortopedycznych, 5 wykonywanie pod nadzorem, 4 wymóg minimalnej pomocy osoby drugiej, 3 wymóg umiarkowanej pomocy, 2 wymóg maksymalnej pomocy, całkowita zależność. Dla rozszerzenia skali FIM, która jest skalą głównie motoryczną, opracowano dodatkową Funkcjonalną Skalę Oceny – Functional Assessment Measure (FAM), która posiada ocenę 12 funkcji poznawczych, behawioralnych i komunikacyjnych. FAM stanowi skalę pomocniczą dla FIM i razem stanowią kombinację 30 funkcji. W założeniu kompleksowe badanie pacjenta musi zawierać ocenę wszystkich funkcji, a więc skala FIM + FAM jest pełną oceną stanu pacjenta [12, 14]. Polskim odpowiednikiem FIM jest Wskaźnik Funkcjonalny „Repty” (WFR). Modyfikacja FIM dokonana przez Oparę polegała na odrzuceniu punktu 6 dotyczącego „świadomości społecznej”, jako nie poddającemu się ocenie punktowej oraz podwyższeniu progów z jednego do dwóch punktów – zamiast punktacji 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 zastosowano punktację: 7 – pełna niezależność, 5 – umiarkowana niezależność (wymaga urządzeń pomocniczych), 3 – wymagana pomoc, 1 – całkowita zależność. Skala ta jest prostsza i łatwiejsza w wykonaniu. Minimalna liczba punktów wynosi 15 a maksymalna 105 [15]. Rdzeniowy Pomiar Niezależności Spinal Cord Independence Measure – (SCIM) SCIM – jest najnowszą skalą służącą do oceny funkcjonalnej osób po uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Pierwsza wersja SCIM została opublikowana w 1997 roku przez A. Catza i M. Itzkovich. Po kilkuletnich badaniach i stosowaniu, w 2001 roku została opracowana druga wersja testu (SCIM II). Trzecia wersja SCIM III powstała rok później i została uznana za miarę międzynarodową [16]. SCIM jest skalą służącą do oceny funkcjonalnej, używaną dla oceny wyjściowej i końcowej pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego w procesie rehabilitacji. Skala SCIM obejmuje 16 zadań w 4 obszarach funkcjonowania [16]: I. Opieka własna (skala 0-20 punktów): 1. Odżywianie (0-5 pkt.) 2. Kąpiel (0-5 pkt.) 3. Ubieranie (0-5 pkt.) 4. Pielęgnacja (0-5 pkt.) II. Oddychanie i kontrola zwieraczy (0-40 punktów): 5. Oddychanie (0-10 pkt.) 6. Kontrola zwieraczy – pęcherz (0-15 pkt.) 7. Kontrola zwieraczy – jelita (0-10 pkt.) 8. Toaleta (0-5 pkt.) 55 Piotr Józefowski i wsp. III. Poruszanie wewnętrzne – pokój i toaleta (0-10 punktów): 9. Poruszanie w łóżku (0-6 pkt) 10. Transfer łóżko – wózek (0-2 pkt) 11. Transfer wózek – toaleta – wanna (0-2 pkt) IV. Poruszanie zewnętrzne – w domu i na zewnątrz (0-30 punktów): 12. Poruszanie się wewnątrz (krótkie dystanse) (0-8 pkt) 13. Poruszanie się na średnich dystansach (10-100 m) (0-8 pkt) 14. Poruszanie się na zewnątrz (powyżej 100 m) (0-8 pkt) 15. Poruszanie się na schodach (0-4 pkt) 16. Transfer wózek – samochód (0-2 pkt) Badający na podstawie obserwacji (wywiadu) wypełnia arkusz z gotowymi odpowiedziami, odpowiednio punktowanymi. Maksymalna suma punktów w skali SCIM to 100. Autorzy skali nie zalecają wywiadu, gdyż może zmieniać to wiarygodność pomiaru, aczkolwiek w niektórych sytuacjach (kontrola pęcherza i jelit) jest on dopuszczalny. Badanie korelacji między wskaźnikami SCIM i FIM przeprowadzone przez A. Catz i M. Itzkowich wykazały bardzo wysoką zgodność. Metoda SCIM okazała się być bardziej wrażliwa niż FIM na zmiany w funkcjach w zakresie obsługi zwieraczy i mobilności (poruszania się) [17, 18]. Indeks Chodzenia po Urazie Rdzenia Kręgowego Walking Index for Spinal Cord Injury – (WISCI) Najnowszą klasyfikacją obiektywnej oceny chodzenia u osób z niedowładem lub porażeniem kończyn dolnych jest Indeks Chodzenia po Urazie Rdzenia Kręgowego – Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI). Opublikowany w 2000 roku przez jednego z twórców skali ASIA Johna F. Didunno jr. Indeks WISCI w latach późniejszych został nieco zmodyfikowany. Obecnie znany jest pod nazwą WISCI II [19]. Jest to tak pierwsza, szczegółowa i kompleksowa ocena funkcji chodzenia, uwzględniająca zarówno stosowanie sprzętu pomocniczego (balkonik, kule, laska), ortez, pomocy fizycznej oraz nadzoru ze strony osób drugich. Docelowym dystansem jest przejście 10 metrów. Indeks wyróżnia 21 tzw. poziomów chodzenia po uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Poziom zerowy oznacza całkowicie niepełnosprawnego, zaś na drugim biegunie znajduje się pacjent w pełni samodzielny, potrafiący przejść bez sprzętu pomocniczego i bez asysty [20]. Morganti i wsp. z Centrum Urazów Rdzenia w Rzymie przeprowadzili badania nad korelacją między oceną chodzenia w skali ASIA, skali Bartel (BI), skali FIM, skali Catza i Itzkowich SCIM i w skali WISCI. Obliczenia statystyczne wykazały wysoką korelację między Indeksem WISCI i skalą uszkodzenia rdzenia ASIA, skalą FIM i SCIM II. Wyjściowy stopień uszkodzenia rdzenia w skali ASIA wykazał prognostyczna wartość dla końcowego Indeksu Chodzenia WISCI. Autorzy ci wskazali na różnice koncepcyjne dzielące Indeks Chodzenia WISCI od pozostałych skal: WISCI koncentruje się na potrzebach dotyczących pomocy ortopedycznych i pomocy fizycznej, zaś pozostałe skale bardziej na poruszanie się w otoczeniu i na potrzebach dotyczących opieki [16, 20]. 56 Test Techniki Jazdy (TTJ) Dla osób po URK bardzo ważnym wskaźnikiem sprawności funkcjonalnej jest stopień opanowania jazdy na wózku inwalidzkim. Jazda na wózku pozwala na niezależność lokomocyjną. Do oceny sprawności lokomocyjnej osób po uszkodzeniu rdzenia kręgowego służy opracowany przez Tasiemskiego Test Techniki Jazdy (TTJ) [21]. Test ten został opracowany na podstawie prostego toru przeszkód rozpowszechnionego w skandynawskich ośrodkach rehabilitacyjnych. W Polsce okazał się wyznacznikiem postępów w zakresie sprawności lokomocyjnej. TTJ jest praktycznym narzędziem, na podstawie którego, można precyzyjnie określić sprawność lokomocyjną osób po URK, uzależnionych w codziennym życiu od wózka inwalidzkiego. Test składa się z 14 prób o wzrastającym stopniu trudności i obejmuje ocenę jady na wózku przodem i tyłem, samoasekurację, umiejętność balansu, pokonywanie podestów i progów, przejazd przez „tarkę” (imitacja szyn tramwajowych), wjazd i zjazd z pochylni oraz pokonywanie schodów. Stopień samodzielności w zakresie techniki jazdy określany jest po zsumowaniu punktów uzyskanych przez badanego za poszczególne przeszkody. Wynik odnosi się do skali i określa stopień zaawansowania technicznego. Wyniki można także porównywać do indywidualnych, kolejnych osiągnięć badanego. W teście zastosowano następującą punktową skalę oceny [22]: 0 – n ie pokonuje przeszkody; 1 – w ykonuje z asekuracją (pokonuje przeszkodę samodzielnie, ale tylko w tedy, gdy ma zapewnioną asekurację osoby drugiej); 2 – w ykonuje samodzielnie, prawidłowe technicznie i bezpiecznie. Wyniki punktacji testu: Wynik TTJ/poziom sprawności lokomocyjnej: 2-12/NISKI. Częściowa samodzielność w terenie płaskim, brak umiejętności niezależnego przemieszczania się w zróżnicowanym terenie i pokonywania przeszkód; konieczna pomoc osób drugich. 13-22/ŚREDNI. Samodzielność wystarczająca do pokonywania podstawowych przeszkód w terenie: niewielkich progów, wzniesień i krawężników; samodzielność w terenie płaskim. 23-28/WYSOKI. Pokonywanie większości typowych przeszkód w terenie: wzniesień, wysokich progów i krawężników, do techniki pokonywania schodów włącznie. Duża samodzielność w zróżnicowanym terenie. Podsumowanie 1. Klinimetria polega na pomiarze zjawisk klinicznych występujących u pacjenta. Ocena jakościowa stanu klinicznego i funkcjonalnego przetworzona jest w wartość punktową. Pozwala to na obiektywną ocenę stanu pacjenta, porównywanie wyników badań oraz analizę matematyczno-statystyczną niezbędną do prowadzenia badań naukowych. 2. Skale klinimetryczne służące do oceny poszczególnych schorzeń i funkcji muszą być trafne i powtarzalne. 3. Uszkodzenie rdzenia kręgowego charakteryzuje się różnorodnym obrazem klinicznym i funkcjonalnym. Zastosowanie zatem skal klinimetrycznych u osób z tym rodzajem niepełnosprawności ma duże znaczenie diagnostyczne, porównawcze i prognostyczne. Skale klinimetryczne stosowane w uszkodzeniu rdzenia kręgowego 4. Skale funkcjonalne służą do oceny samoobsługi i poruszania się. Najdokładniejszą skalą jest skala SCIM – opracowana i skonstruowana dla oceny funkcjonalnej pacjentów po uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Piśmiennictwo 1. Ronikier A.: Metody klinimetryczne, [w:] Kwolek A. (red.) Rehabilitacja Medyczna, t.1. Urban & Partner, 2004, s. 281-288. 2. Opara J.: Klinimetria w stwardnieniu rozsianym. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 2005, vol. 3, s. 219-226. 3. Dałek B., Czernicki J.: Testy w ocenie sprawności funkcjonalnej pacjentów w wieku podeszłym. Fizjoterapia, 1999, vol. 7(4), s. 47-50. 4. Drużbicki M., Pacześniak A., Kwolek A.: Metody klinimetryczne w rehabilitacji Neurologicznej. Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, 2007, vol. 3, s. 268-274. 5. Maynard F.M. jr., Bracken M.B., Creasey G.: International Standards for Neurological and Functional Classification of Spinal Cord Injury, Spinal Cord, 1997, vol. 35, s. 266-274. 6. Ptaszyńska-Sarosiek I., Niemcunowicz-Janica A., Janica J.: Urazy kręgosłupa z uszkodzeniem rdzenia kręgowego – poglądy reprezentowane przez neurologów. Archiwum Medycyny Sądowej, LVII, 2007, s. 294-297. 7. Opara J., Opieczonek T.: Amerykańska klasyfikacja ASIA dla oceny neurologicznej i funkcjonalnej osób po urazie rdzenia kręgowego. Postępy Rehabilitacji, 1997, vol. 11(3), s. 105-111. 8.Cohen M.E., Ditunno J.F. Jr., Donavan W.H.: A test of the 1992 International Standards for Neurological and Functional Classification of Spinal Cord Injury, Spinal Cord, 1998, vol. 36, s. 554-560. 9. Morris S.: Skale Ashwortha i Taridieu – znaczenie kliniczne w ocenie spastyczności wśród dorosłych i pediatrycznych pacjentów neurologicznych. Rehabilitacja Medyczna, 2002, vol. 6(4), s. 9-16. 10. Anderson K., Akito S., Atkins M., Bieringa-Sorensen F: Functional Recovery Measures for Spinal Cord Injury: An Evidence – Based Review for Clinical Practice and Research, Spinal Cord, 2008, vol. 31 (2), s. 133-144. 11. Burton A.W., Miller E.D.: Movement Skill Assessment. Human Kinetics, 1998, vol. 1, s. 5-13. 12. Wright J.: The Functional Assessment Measure. Uniform Data System for Medical Rehabilitation, 2000. 13. Heinemann A.W., Linacre G.M., Wright B.D.: Relationship between impairment and physical disability as measured by the Functional Independence Measure. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, 1993, vol. 74, s. 566-573. 14. Lawton G., Lungren-Nilsson A., Biering-Sorensen F.: Cross cultural validity of FIM in spinal cord injury. Spinal Cord, 2006, vol. 44, s. 746-752. 15. Opara J.: Klinimetria w udarach mózgu. AWF Katowice, 2005, s. 55-74. 16. Catz A., Itzkovich M.: Spinal Cord Independence Measure: Comprehensive ability rating scale for the spinal cord lesion patient, Journal of Rehabilitation Research Development, 2007, vol.44 (1), s. 65-68. 17. Catz A., Itzkovich M., Steinberg F.: The Catz-Itzkovich SCIM: a revised version of the Spinal Cord Independence Measure. Disability and Rehabilitation, 2001, vol. 23 (6), s. 263-268. 18. Catz A., Itzkovich M., Agranov E., Ring H., Tamir A.: SCIM – spinal cord independence measure: a new disability scale for patients with spinal cord lesions. Spinal Cord, 1997, vol. 35, s. 850-856. 19. Ditunno P.L., Ditunno J.F.: Walking index for spinal cord injury (WISCI II): Scale Revision, Spinal Cord, 2001, vol.39, s. 654-656. 20.Opara J., Mehlich K., Bielecki A.: Zastosowanie indeksu chodzenia po urazie rdzenia kręgowego – WISCI. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja, 2007, vol. 9, 2(6), s. 122-129. 21. Tasiemski T.: Rehabilitation after spinal cord injury: Activities of daily living and Wheelchair mobility training. Physiocare Physical Therapy, Michigan 2002, ss.10-16, 85-89. 22.Tasiemki T.: Test samoobsługi i techniki jazdy na wózku jako elementy diagnostyki funkcjonalnej osób z urazem kręgosłupa. Postępy Rehabilitacji, 1998, vol. 12 (1), s. 67-69. Adres do korespondencji Piotr Józefowski 52-013 Wrocław, ul. Opolska 121 D/15 e-mail: [email protected] tel. 888-531-300 Pracę nadesłano: 9.05.2011 r. Przyjęto do druku: 16.10.2012 r. 57 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group Prace poglądowe Review articles Rośliny wspomagające zwalczanie objawów menopauzy Plants supporting the fight against the symptoms of menopause Agnieszka Gryszczyńska1, Bogna Gryszczyńska2, Bogna Opala1, Zdzisław Łowicki1 1Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich w Poznaniu, Zakład Badania Jakości Produktów Leczniczych i Suplementów Diety 2Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Zakład Chemii Ogólnej, Katedra Chemii i Biochemii Klinicznej STRESZCZENIE Tradycja wykorzystywania roślinnych surowców w zwalczaniu wielu chorób sięga czasów starożytności. Fitoterapię stosuje się w walce z mniej poważnymi, jak również poważnymi chorobami. W związku z istotnymi skutkami stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HRT) w walce z objawami menopauzy coraz częściej stosuje się roślinne produkty lecznicze. Wg doniesień Inicjatywa Zdrowia Kobiet (WHI), ich stosowanie jest coraz bardziej popularne. Ważną zaletą takiej terapii jest zapobieganie m.in. rozwojowi raka sutka, co często jest skutkiem ubocznym stosowania HRT. Dlatego też, w artykule tym przedstawione zostały najczęściej stosowane rośliny, które pozwalają zwalczać niekorzystne objawy menopauzy. SŁOWA KLUCZOWE: menopauza, fitoterapia, pluskwica groniasta, koniczyna łąkowa, soja, maca ABSTRACT The tradition of the use of plants resources in the fight against many diseases dates back to antiquity. Herbal medicine is used in the fight against less severe, as well as serious diseases. In view of the serious consequences of the use of hormone replacement therapy (HRT) to combat the symptoms of menopause are increasingly used plant medicines. According to the Women`s Health Initiative (WHI) reported, their use is becoming more and more popular. An important advantage of this therapy is to prevent such the development of breast cancer, which is often a side effect of HRT. Therefore, this article also presents the most commonly used plants that help counteract the adverse symptoms of menopause. KEY WORDS: menopause, phytotherapy, black cohosh, red clover, soy, maca Wiad Lek 2013, 66 (1), 58-61 Popularność stosowania tego rodzaju produktów leczniczych na świecie ciągle rośnie, a rynek warty jest miliardy dolarów. Szczególnie interesującym wydaje się fakt, iż 80 % kobiet w wieku 45-60 lat stosuje roślinne produkty suplementacyjne w walce z objawami menopauzy [1], a Inicjatywa Zdrowia Kobiet (Women’s Health Initiative – WHI) donosi o większej popularności roślinnych preparatów zwalczających objawy menopauzy niż hormonalnej terapii zastępczej [2]. Przekwitanie u kobiet rozpoczyna się około 50. roku życia. Wiek, w którym obserwuje się zaprzestanie miesiączkowania, zależny jest między innymi od miejsca zamieszkania danej kobiety. Na zachodzie kobiety przestają miesiączkować w 53. roku życia [3]. Podstawowymi objawami menopauzy, oprócz zanikania miesiączkowania, są: wybuchy gorąca, suchość pochwy, nadmierna potliwość [4, 5, 6], nadpobudliwość, depresja, osteoporoza, przyspieszenie akcji serca, zmiany w mięśniu serca i naczyniach krwionośnych [6]. Objawy związane z suchością i bólami pochwy wywołane są przez zwiększającą się częstotliwość infekcji, za które odpowiedzialny jest spadek kwasowości wywołany przez obniżenie poziomu estrogenu. Konsekwencją takiego stanu jest obniżenie 58 aktywności seksualnej [7]. Niski poziom estrogenu przyczynia się również do zaburzenia utraty ciepła przez organizm obniżając temperaturę ciała [8]. Objawy menopauzy są ściśle związane ze zmianami hormonalnymi zachodzącymi w organiźmie kobiety. Za zmiany miesiączkowania odpowiedzialny jest niski poziom progesteronu, który na drodze różnych przemian biochemicznych powstaje z estronu. Zbyt niski poziom estronu we krwi nie jest w stanie w prawidłowy sposób kontrolować uwalniania dwóch hormonów: hormonu folikutropowego (FH) oraz hormonu luteinizującego (LH). Wysokie stężenie tych dwóch hormonów przyczynia się bezpośrednio do wywołania menopauzy. Zaburzenia hormonalne mogą prowadzić do rozwoju postmenopauzalnej osteoporozy oraz zaniku drugorzędowych cech płciowych [3]. Od lat do zwalczania objawów menopauzy stosuje się hormonalną terapię zastępczą (HRT). Od ponad 20 lat stosuje się estrogen, jeszcze dłużej, bo od 30 lat progesteron. W terapii hormonalnej stosuje się te dwie substancje równocześnie lub oddzielnie [9-12]. Stosowanie HRT w walce z objawami menopauzy przyczynia się m.in. do obniżenia ryzyka wystąpienia osteoporozy (50 %), obniżenia liczby zgonów wywołanych przez choroby sercowo-naczynio- Rośliny wspomagające zwalczanie objawów menopauzy we (35 %), jak również przyczynia się do obniżenia częstotliwości występowania objawów menopauzy [13]. Można również znaleźć doniesienia, które mówią o korzystnym wpływie na dolegliwości naczynioruchwe, zmniejszają ryzyko zmniejszania gęstości kości oraz złamań [5]. Oprócz pozytywnego wpływu stosowania HRT przez kobiety, można odnaleźć wiele niepokojących sygnałów mówiących o ryzyku przyjmowania HRT. Badania prowadzone przez Inicjatywę Zdrowia Kobiet (WHI) wskazują, że stosowanie estrogenu i progesteronu dłużej niż 5 lat sprzyja rozwojowi raka sutka, endometrium i jajników, zakrzepicy oraz chorób pęcherzyka żółciowego [7, 9, 14]. Ze względu na poważne skutki stosowania hormonalnej terapii zastępczej, trwają niekończące się poszukiwania roślinnych produktów leczniczych, które w bezpieczny dla zdrowia sposób zwalczałyby niekorzystne objawy menopauzy. Korzystając z doświadczeń medycyny alternatywnej Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) oraz Panamerykańska Organizacja Zdrowia (PAHO) podjęły starania zapewnienia bezpieczeństwa stosowania produktów pochodzenia roślinnego prowadząc liczne badania kliniczne, ale również skupia się na zwiększeniu dostępności i powszechności tego typu produktów w świecie [10]. W artykule tym znajdą się więc doniesienia naukowe dotyczące najpowszechniej stosowanych surowców roślinnych w walce z niekorzystnymi objawami menopauzy. Jedną z głównych przyczyn, dla których większość z opisanych roślin wpływa na zmniejszenie niekorzystnych objawów menopauzy, jest niewątpliwie ich skład chemiczny. Najważniejszymi związkami odpowiedzialnymi za ich działanie są fitoestrogeny, które zastępują estrogen [13]. Związki z tej grupy w swej budowie przypominają strukturę estrogenu, dzięki czemu mogą być wiązane przez receptory estrogenowe [15]. Niestety, terapia fitoestrogenami jest słabsza niż stosowanie HRT, aktywność tych związków wynosi 102 do 105 [13]. Jednakże jej podstawową zaletą jest fakt, iż nie przyczynia się do rozwoju raka endometrium oraz piersi [12]. Początkowo testowano aktywność fitoestrogenów na zwierzętach. Badania prowadzone były od lat, a pierwsze pozytywne właściwości fitoestrogenów zaobserwowano w 1926 roku. To te obserwacje przyczyniły się do podjęcia prób stosowania roślin bogatych w fitoestrogeny u ludzi [12]. Od czasu, gdy zainteresowano się poszukiwaniem roślin fitoestrogenowych, odkryto ich ponad 300 gatunków [16]. Za takie właściwości roślin odpowiadają m.in. izoflawony (ponad 1000 związków), lignany, dihydroksychalkony i kumestany. Natomiast największą aktywność wykazują genisteina, daidzeina, biochanina A i formononetyna występujące głównie w soi i koniczynie łąkowej [17]. Należy również wspomnieć powszechne w wielu roślinach takie związki jak: kemferol, kwercetyna, kumestrol, matairezynol oraz sekoizolarycirezynol [16]. Na polskim rynku farmaceutycznym leków i suplementów roślinnych dostępne są m.in. Klimadynon, Klimasol, Klimax, Menofem, Remifemin, Menoplant Soya, Soja A+E, Menostop, Femestra, Activ-Meno, Climagyn, Mabelle, Soyfem. Soya Meno, Femion-Klim, Klimafemin, Remifemin, Menoplant soy-a 40+, Climea, Mastodynon. Jedną z powszechniej stosowanych roślin w zwalczaniu objawów menopauzy jest pluskwica groniasta (Cimicifuga racemosa L.). Jako pierwsi, jej właściwości lecznicze docenili Indianie z Południowej Ameryki [8, 18, 19], wykorzystując ją w leczeniu reumatyzmu, epilepsji, niestrawności, wątroby, bolesnych miesiączkach oraz bólów porodowych [8, 18]. W fitoterapii najczęściej stosuje się jej korzenie i kłącza w walce z drażliwością, uderzeniami gorąca, wahaniem nastrojów i zaburzeniach snu wywołanych menopauzą. Od ponad 40 lat wykorzystywana jest w preparatach stosowanych w zastępczej terapii hormonalnej [19]. Badania wykazały, że stosowanie wyciągu z pluskwicy przyczynia się do hamowania wzrostu komórek MCF-7 indukowanych estradiolem [13, 15, 16]. Dodatkowo w badaniach in vitro potwierdzono jej aktywność wobec komórek rakowych sutka MCF-7 [13,17]. Co prawda mechanizm tego działania nie jest jeszcze znany, ale podejrzewa się, że może mieć to związek z blokowaniem przez związki chemiczne zawarte w pluskwicy receptorów estrogenowych (ER) [16]. Wieloletnie badania nad pluskwicą groniastą nie wykazały, żeby podczas metabolizowania przez organizm preparatów zawierających ją w swym składzie powstawały substancje toksyczne. Długotrwałe jej stosowanie w dużych dawkach może wywoływać skutki uboczne. Pacjentki, u których występują problemy z nerkami i wątrobą, oraz wysokie ciśnienie krwi powinny konsultować przyjmowanie pluskwicy groniastej z lekarzem. Przyjmowanie wysokich dawek pluskwicy może wywołać: zaburzenia widzenia, zawroty głowy, wymioty i problemy z układem krążenia [18]. Skutki uboczne przyjmowania pluskwicy to również problemy z układem pokarmowym, niedociśnieniem tętniczym, nudnościami, może również reagować z lekami stosowanymi na nadciśnienie [20]. Pacjentki ze zdiagnozowanym rakiem mogą przyjmować preparaty z pluskwicą, gdyż nie zaobserwowano niekorzystnego wpływ na substancje zwalczające komórki rakowe [18]. Z badań prowadzonych przez Wuttke i wsp. [7] płyną następujące wnioski dotyczące stosowania wyciągu z Cimicifuga racemosa przez kobiety. W ankiecie Menopause Rating Scale (MRS) wykazano, że w grupie badanej stosowanie pluskwicy groniastej charakteryzowało się podobną skutecznością redukcji objawów menopauzy, jak w grupie przyjmującej sprzężony estrogen (1-3 pkt MRS). Szczególny wpływ zaobserwowano w części MRS dotyczącej psychicznego „odczuwania” menopauzy (4-6 pkt MRS). Natomiast w części dotyczącej atrofii (7-10 pkt MRS) zaobserwowano statystycznie istotne obniżenie punktacji u pacjentów stosujących pluskwicę groniastą. Dodatkowo monitorując stężenie peptydu Ctx, który wskazuje na degradację kości, po 12 tygodniach w grupach przyjmujących estrogen i pluskwicę zaobserwowano spadek stężenia Ctx, w przeciwieństwie do grupy placebo. Należy również wspomnieć, że stężenie markera wzrostu kości i alkalicznej fosfatazy, w grupie pluskwicy wzrosło, natomiast w grupie placebo nie uległo zmianie, w grupie przyjmującej estrogen spadło. To wskazuje, że Cimicifuga racemosa przyczynia się do odbudowy kości [7]. Reasumując te badania, pluskwica groniasta zwiększa aktywność osteoblastów, a zmniejsza aktywność osteoklastów, jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM), nie wpływa na endometrium, choć w łagodny sposób wpływa na pochwę [7,1 9]. Podobny wpływ na punktację MRS zanotowano w badaniach prowadzonych przez Frei-Kleiner i wsp. [5]. Dodatkowo zanotowano klinicznie istotną różnicę w punktacji KI (Indeks Kuppermana). Z przeprowadzonego eksperymentu wynikało również, że kobiety, które w umiarkowany sposób cierpiały z powodu menopauzy lepiej reagowały na leczenie, niż kobiety, które miały łagodne objawy menopauzy [5]. Inne badania prowadzone przez Seidlová-Wuttke i wsp. [11] dostarczają kolejnych interesujących informacji dotyczących pluskwicy. Co prawda eksperyment prowadzono na szczurach po owariaktomii, jednakże jego wyniki są obiecujące. Stosowanie pluskwicy nie ma wpływu na macicę, 59 Agnieszka Gryszczyńska i wsp. poprzez stymulowanie przysadki mózgowej obniża ilość wydzielanego LH, wpływa na osteoblasty i osteoklasty, obniżenie ilości tkanki tłuszczowej wpływając na zawartość osteokalcyny i leptyny w surowicy, oraz wiąże cytozolowe receptory estrogenowe [11]. Wyciągi z pluskwicy groniastej wykazują również działanie serotoninergiczne i dopaminergiczne, co prawdopodobnie odpowiada za wyrzuty gorąca i wahania nastroju [21]. Jednak najważniejszą zaletą stosowania fitoestrogenów z wyciągu z pluskwicy groniastej jest hamowanie rozwoju raka sutka, wpływając zarówno na rakowe komórki estrogenozależne (MCF-7), jak i estrogenoniezależne (MDA-MB231) [22]. Pluskwica wpływa również na obniżenie temperatury ciała oraz poprawia jakość snu [19]. Koniczyna łąkowa (Trifolium pratense L) również znalazła zastosowanie w walce z niekorzystnymi skutkami menopauzy. Jej działanie związane jest z obecnością fitoestrogenów, a w szczególności izoflawonów. Badania in vitro wskazują wpływ koniczyny łąkowej na różnicowanie osteoklastów [23]. W badaniach dotyczących zwalczania wyrzutów gorąca przez preparaty zawierające w swym składzie koniczynę, zaobserwowano początkowy spadek częstotliwości wyrzutów gorąca. Jednakże po upływie 12 tygodni eksperymentu spadek był podobny jak w przypadku pacjentek przyjmujących placebo [24]. Porównując aktywność wobec receptorów ERα oraz ERβ wyciągu z koniczyny łąkowej z innymi wyciągami z roślin stosowanych w zwalczaniu objawów menopauzy tj.: arcydzięgiel chiński, pluskwica groniasta, niepokalanek pospolity, chmiel, lukrecja, żeń-szeń azjatycki i północnoamerykański, najwyższą aktywność wykazuje koniczyna. Ten sam wyciąg wykazywał również aktywność wobec receptora progesteronowego oraz komórek Ishikawy [25]. Stosownie preparatów z koniczyny łąkowej może ograniczać efektywność stosowanych leków metabolizowanych przez cytochrom P450, enzymy CYP1A1, CYP1B1 oraz CYP2C9, ale nie zanotowano niekorzystnych reakcji pomiędzy lekami, a wyciągami z koniczyny [24]. Do skutków ubocznych stosowania tej rośliny zaliczyć można: tkliwość piersi, zmiany w cyklu menstruacyjnym oraz wzrost masy ciała [20]. Inną, często stosowaną rośliną zwalczającą objawy menopauzy jest soja (Glycine max L.). Podobnie jak w przypadku koniczyny łąkowej, związkami wykazującymi aktywność są fitoestrogeny (izoflawony). Dotychczas nie stwierdzono żadnych poważnych skutków stosowania soi. Jedyne niekorzystne informacje zanotowano u 6 pacjentek, u których zdiagnozowano przerost endometrium w przypadku stosowania soi przez okres 5 lat [24]. Roślina ta jest stosowna od lat w diecie społeczności azjatyckiej. Za początek badań nad korzystnymi właściwościami stosowania diety zawierającej w swym składzie soję można uznać tzw. fenomen japoński. Pierwsze efekty korzystnego działania soi zaobserwowano u Japonek, które wyemigrowały do Stanów Zjednoczonych. Otóż pierwsze pokolenia dzieci-córek Japonek zamieszkujących w USA są w grupie o podwyższonym ryzyku wystąpienia nowotworu. Zjawisko to jest związane ze zmianą sposobu odżywiania [21]. Działanie zapobiegające rozwojowi raka przez związki zawarte w soi nie są do końca zrozumiałe. Zaobserwowano ochronny wpływ soi przed rozwojem raka sutka u kobiet stosujących tę roślinę przed okresem menopauzy. Jednakże u kobiet przyjmujących soję w czasie menopauzy może wykazywać charakter prokancerogenny [12]. Podobnie jak pluskwica groniasta, zawarte w soi fitoestrogeny wykazują wysokie powinowactwo do receptorów estrogenowych 60 ERβ [23]. Z 24-tygodniowych badań prowadzonych przez Potter i wsp. [26] na kobietach z hipercholesterolemią w okresie menopauzy można wywnioskować, że terapia zawierająca izoflawony sojowe wykazuje ochronne działanie na układ sercowo-naczyniowy poprzez zmianę profilu lipidowego krwi. Zauważono, że receptor LDL mRNA pod wpływem soi znamiennie obniżył poziom LDL po 24 tygodniach w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowo zanotowano wzrost mineralizacji odcinka lędźwiowego po 24 tygodniach stosowania preparatu o podwyższonej zawartości izoflawonów sojowych [26]. Interesujące wyniki badań przyniósł eksperyment in vitro przeprowadzony przez Bodinet i wsp. [16]. Istotą eksperymentu było sprawdzenie aktywności głównego izoflawonu sojowego – genisteiny na komórki raka sutka. Stężenie genisteiny niższe niż 10 μmol/l powoduje proliferację komórek raka sutka, natomiast wyższe stężenie powoduje efekt antyproliferacyjny na komórki [16]. W Australii stosuje się również maca (Lepidium meyeni Walp.) [27]. Jest to południowoamerykańska roślina, w Peru stosowana jest w zwiększaniu płodności oraz jako afrodyzjak [2830]. Wykorzystuje się ją również w celu ograniczania wyrzutów gorąca, suchości pochwy, tkliwości piersi oraz osteoporozy [29]. Pozytywne obserwacje przynoszą eksperymenty prowadzone na szczurach po owariaktomii. Stosowanie maca zwiększa masę kostną, przywraca prawidłową strukturę odcinka lędźwiowego, prawdopodobnie przyczynia się do zapobiegania powstawania osteoporozy [30]. Za dobroczynny wpływ maca odpowiada β-sitosterol, który może mieć wpływ na proliferację komórek MCF-7 [29]. Z badań przeprowadzonych na szczurach przez zespół Zhang [28] wynika, że etanolowy wyciąg z maca ma wpływ na wzrost gęstości mineralnej kości gąbczastych. Dodatkowo należy wspomnieć, że maca w przeciwieństwie do hormonalnej terapii zastępczej, nie wpływa na zmianę masy macicy przy jednoczesnym działaniu przeciwosteoporotycznym [28]. W walce z objawami menopauzy wykorzystuje się wiele różnych roślin, choć ich działanie nie jest jeszcze do końca poznane. Do tych roślin zaliczyć można ostropest plamisty (Silybum marianum (L.) Gaertner). Z badań na szczurach wynika, że wykazuje działanie estrogenowe u szczurów po owariaktomii, zmniejsza utratę masy kości [14]. W krajach Południowego Pacyfiku stosuje się również pieprz metystynowy (Piper methysticum G. Forst) zwany także kava kava. Kava kava stosuje się głównie w zwalczaniu lęków, dlatego też wykorzystuje się tę roślinę w walce z objawami menopauzy. W badaniach zanotowano m.in. spadek KI poniżej 15 u pacjentek przyjmujących tę roślinę. Pieprz miał również wpływ na skalę depresji Hamiltona (HAMA), skalę CGI (skala stanu klinicznego), skalę DSI (Delirium Symptom Interview) [20]. Jednakże stosowanie pieprzu może wywoływać skutki uboczne powodując problemy żołądkowe, niepokój, rozszerzenie źrenic, reakcje alergiczne skóry, zapalenie skóry oraz zapalenie wątroby. Może również wpływać na zwiększenie wpływu środków tj. alkohol, barbiturany czy benzodiazepiny na układ nerwowy [20]. Medycyna chińska wykorzystuje również takie rośliny, jak arcydzięgiel chiński (Angelica sinensis (Oliv.) Diels) czy żeń-szeń (Panax ginseng C.A. Mey). Rośliny te nie są typowymi roślinami wykorzystywanymi w walce z objawami menopauzy, jednak występują w składzie wielu preparatów, a ich ewentualne działanie kliniczne na receptory estrogenowe nie jest potwierdzone. Stosowanie arcydzięgla może wywołać krwawienia i nadwrażliwość Rośliny wspomagające zwalczanie objawów menopauzy na światło, jak również może reagować z antykoagulantami. Natomiast żeń-szeń może powodować bezsenność, biegunkę, krwawienia z pochwy, bóle i nabrzmienie piersi, wzrost libido, epizody maniakalne, zwiększa efekt leków hipoglikemizujących i interakcje z monoaminowymi oksydazami [20]. Innym surowcem stosowanym w walce z objawami menopauzy jest olej z wiesiołka (Oenothera biennis L.). Z badań wynika, że olej zmniejsza ilość wyrzutów gorąca, jednakże porównując wyniki nie zanotowano zmiany statystycznej istotnej w porównaniu z grupą placebo. Stosowanie wiesiołka wywołuje skutki uboczne tj. problemy ze strony układu pokarmowego czy bóle głowy, dodatkowo mogą zachodzić interakcje z lekami przeciwzapalnymi, kortykosteroidami, przeciwpadaczkowymi, przeciwpsychotycznymi, antykoagulantami i β-blokerami [20]. Przedstawione w artykule badania, których przedmiotem była analiza wpływu roślin na zwalczanie niekorzystnych objawów menopauzy, pokazują w wielu przypadkach, że stosowanie roślinnych produktów przyczynia się do ich złagodzenia bądź ich likwidacji. Wyniki niektórych badań wykluczają się wzajemnie, jednakże fakt ten sprawia, że wyjaśnienie poszczególnych mechanizmów działania poszczególnych roślin jest niezwykle intrygujące z punktu widzenia medycyny. Nie zmienia to jednak faktu, że stosowanie roślinnych surowców leczniczych w wielu przypadkach jest bezpieczniejsze dla pacjentek niż stosowanie tradycyjnej terapii zastępczej. Dlatego też warto jest stosować alternatywny sposób zwalczania niedogodności towarzyszących okresowi menopauzy. Piśmiennictwo 1. Chen L.C., Wang B.R., Chen I.C., Shao C.H.: Use of Chinese herbal medicine among menopausal women in Taiwan. Int. J. Gynecol. Obstet. 2010, 109, 63-66. 2. Borrelli F., Ernst E.: Black cohosh (Cimicifuga racemosa): a systematic review of adverse events. Am. J. Obst. Gynecol. 2008, 199, 455-466. 3. Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W.: Biochemia Harpera, PZWL Warszawa 1994, 667. 4. Chen L.C., Tson Y.T., Yen K.Y., Chen Y.F., Chou M.H., Lin M.F.: A pilot study comparing the clinical effects of Jia-Wey Shiau-Yau San, a tradicional Chinese herbal prescription, and a continous combined hormone repacement therapy in postmenopausal women with climacteric symptoms. Maturitas 2003, 44, 55-62. 5. Frei-Kleiner S., Schaffiner W., Rahlfs V.W., Bodmer Ch, Birkhäuser M.: Cimicifuga racemosa dried ethanolic extract in menopausal disorders: a double-blind placebo-controlled clinical trial. Maturitas 2005, 51, 397-404. 6.Lamer-Zarawska E., Kowal-Gierczak B., Niedworok J.: Fitoterapia i leki roślinne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2007, 407-415. 7.Wuttke W., Seidlová-Wuttke D., Gorkow C.: The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blinde placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas 2003, 44 (1), S67-S77. 8.Winterhoff H., Spengler B., Christoffel, V., Butterweck V., Löhning A.: Cimicifuga extract BNO 1055; reduction of hot flushes and hints on antidepressant sctivity. Maturitas 2003, 44 (1), 51-58. 9. Lockler T.D., Huang Y., Frasor J., Doyle B.J., Perez A., Gomez-Laurito J., Mahady G.B.: Estrogenic and progestagenic effects of extracts of Justicia pectoralis Jacq., an herbal medicine from Costa Rica used for treatment of menopause and PMS. Maturitas 2010, 66, 315-322. 10. Michel J.L., Mahady G.B., Veliz M., Soejarto D.D., Caceres A.: Symptoms, attitudes and treatment choices surrounding menopause among the Q’eqchi Maya of Livingston, Guatemala. Social Science & Medicine 2006, 63, 732-742. 11. Seidlová-Wuttke D., Jarry H., Becker T., Christoffel V., Wuttke W.: Pharmacology of Cimicifuga racemosa extract BNO 1055 in rats: bone, fat and uterus. Maturitas 2003, 44 (1), 39-50. 12. Glazier M.G., Bowman M.A.: A review of the evidence for the use of phytoestrogens as a replacement for traditional estrogen replacement therapy. Arch. Intern. Med. 2001, 161, 1161-1172. 13. Xu H., Fabricant D.S., Piersen C.E., Bolton J.L., Pezzuto J.M., Fong H., Totura S., Farnsworth N.R., Constantinou A.I.: A preliminary RAPD-PCR analysis of Cinicifuga species and other botanicals used for women’s health. Phytomedicine 2002, 9, 757-762. 14. El-Shitany N.A., Hegazy S., El-desoky K.: Evidences for antiosteoporotic and selective estrogen receptor modulator activity or silimarin compared with ethinylestradiol in ovariectomized rats. Phytomedicine 2010, 17, 116-125. 15. Cassiedy A., Bingham S., Setchell K.D.R.: Biological effects of a diet of soy protein rich in isoflavones on the menstrual cycle of premenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 1994, 60, 333-340. 16. Bodinet C., Freudenstein J.: Influence of marketed herbal menopause preparations on MCF-& cell proliferation. Menopause 2004, 11(3), 281-289. 17. Jarry H., Thelen P., Christoffel V., Spengler B., Wuttke W.: Cimicifuga racemosa extract BNO 1055 inhibits proliferation of the human prostate cancer cell line LNCaP. Phytomedicine 2005, 12, 178-182. 18. González Stuart A.: Black Cohosh Actaea racemosa L. [Cimicifuga racemosa L. (Nutt)], 2005. 19. Bolle P., Mastrangelo S., Perrone F., Evandri M.G.: Estrogen-like effect of a Cinicifuga racemosa extract sub-fraction as assessed by in vivo, ex vivo and in vitro assays. J. Stereo Biochem. Mol. Biol. 2007, 107, 262-269. 20.Huntley A.L., Ernst E.: A systematic review of herbal medicinal products for the treatmenst of menopausal symptoms. Menopause 2003, 10(5), 465-476. 21. Wuttke W., Jarry H., Seidlová-Wuttke D.: Cimicifuga racemosa extract for the treatment of climacteric complaints. J. Endocrinol. Reprod. 2006, 10, 2, 106-110. 22.Hostanska K., Nisslein T., Freudenstein J., Reiching J., Saller R.: Inhibitory effect of an isopropanolic extract of black cohosh on the invasiveness of MDA-MB 231 human breast cancer cells. In vivo 2007, 21, 349-356. 23.Beck V., Unterrirder E., Krenn L., Kubelka W., Jungbauer A.: Comparison of hormonal activity (estrogen, androgen and progestin) of standarized plant extracts for large scale use in hormone replacenet therapy. J. Stereo Biochem. Mol. Biol. 2003, 84, 259-268. 24. Low Dog T.: Menopause: a review of botanical supplements. Am. J. Med. 2005, 118(12B), 98-108. 25.Liu J., Burdette J.E., Xu H., Gu Ch., van Breemen R.B., Bhat K.P.L., Booth N., Constantinous A.I., Pezzuto J.M., Fong H.H.S., Farnsworth N.R., Bolton J.L.: Evaluation of estrogenic activity of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms. J. Agric. Food Chem., 2001, 49(5), 2472-2479. 26.Potter S.M., Baum J.A., Teng H., Stillman R.J., Shay N.F., Erdman Jr J.W.: Am. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 1375-1379. 27. Valentová K., Ulrichová J.: Smallanthus sonchifolius and Lepidium meyenii – prospective Andean crops for the prevention of chronic diseases. Bomed. Papers, 2003, 147(3), 119-130. 28.Zhang Y., Yu L., Ao M., Jin W.: Effect of ethanol of Lepidium meyenii Walp. on osteoporosis in ovariectomized rat. J. Ethnopharmacol. 2006, 105, 274-279. 29. Brooks N.A., Wilcox G., Walkar K.Z., Ashton J.F., Cox M.B., Stojanovska L.: Beneficial effect of Lepidium meyenii (Maca) on physiological symptoms and measures of sexual dysfunction in postmenopausal women are not related to estrogen or androgen content. Menopause 2008, 15(6), 1157-1162. 30.Gonzales G.F.: Ethnobiology and ethnopharmacology of Lepidium meyenii (Maca), a plant from the Peruvian highlands. Hindawi Publishing Corporation, Vol. 2012, ID:193496. Adres do korespondencji: Agnieszka Gryszczyńska Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich 61-707 Poznań, ul. Libelta 27 tel: (0-61) 665-95-50, fax: (0-61) 665-95-51 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 20.12.2012 r. Przyjęto do druku: 19.02.2013 r. 61 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group Prace poglądowe Review articles Determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów dedykowanych podmiotom leczniczym Functionality determinants of the integrated systems dedicated to health care institutions Adam Sokołowski, Mariusz Sroka Politechnika Częstochowska STRESZCZENIE Celem Autorów niniejszego opracowania jest prezentacja koncepcji funkcjonalności zintegrowanej platformy elektronicznych usług dedykowanej podmiotom leczniczym. W formie repozytorium problemowego przedstawiono wyniki badań pozwalające zidentyfikować determinanty funkcjonalności. Zaprezentowano strukturę systemu oraz dokonano analizy zapotrzebowania na e-usługi pod kątem społecznym, jak również na bazie oceny ich przydatności określonej przez ekspertów dziedzinowych. SŁOWA KLUCZOWE: e-usługi (usługi elektroniczne), zintegrowana platforma e-usług, placówki medyczne, e-learning (elektroniczne nauczanie), e-detailing ABSTRACT The Authors of the hereby dissertation aimed at presenting the functionality concept of the integrated e-service platform dedicated to health care institutions. In the form of a problem repository the research results allowing the identification of the functionality determinants were presented. Finally, the study presents the system’s structure as well as analyzing the needs for e-services in terms of society and their usefulness evaluated by branch experts. KEY WORDS: e-services, integrated e-service platform, health care institutions, e-learning, e-detailing Wiad Lek 2013, 66 (1), 62-66 Wstęp W różnych obszarach gospodarki naszego kraju aktywowane są projekty mające na celu stymulowanie oraz inicjowanie rozwoju platform komunikacji elektronicznej. W obrębie takich rozwiązań implementowane są interaktywne kanały mające na celu integrację funkcjonalności oraz zapewnienie swobodnego dostępu do usług świadczonych przez organizacje i instytucje różnych sektorów. Na rynku usług medycznych zauważa się również coraz większą intensyfikację działań mających na celu zapewnienie korzystania z oferty świadczeń zdrowotnych w trybie otwartym i ogólnodostępnym. Mechanizmy integracji implementowane w ramach struktury kanałów elektronicznych nie tylko mogą wpływać na optymalizację pracy podmiotów leczniczych, w których będą adaptowane, ale stanowią priorytetowe założenia ujęte w dokumentach strategicznych rozwoju tego sektora. Działania takie skutecznie są katalizowane poprzez projekty o zdywersyfikowanym charakterze w skali makro, mezo 62 oraz mikro. Obszary tych działań są określane i wspierane w ramach projektów unijnych, krajowych, regionalnych jak również inicjowanych przez podmioty fizyczne, np. w ramach kończących się działań POIG 8.2 (Program Operacyjny Innowacyjna Gospodarka) w zakresie wspierania wdrażania elektronicznego biznesu typu B2B (biznes dla biznesu) z ukierunkowaniem na aktywowanie e-usług. Unikatowy charakter rozwiązań informatycznych aktywowanych w ramach podmiotów leczniczych oraz zindywidualizowany charakter instytucji medycznych w Polsce warunkują fakt, że grupę tę uznać można było za w pełni niezinformatyzowaną [2]. Istnieje grupa projektów informatycznych mających za zadanie stworzyć zintegrowaną elektroniczną platformę usług medycznych. W procesie projektowania systemów informatycznych na poziomie definicji ich infrastruktury, istotną kwestią, na którą należy zwrócić uwagę jest trafna identyfikacja oczekiwań społeczeństwa względem obniżenia kosztów i podniesienia poziomu opieki zdrowotnej. Determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów dedykowanych podmiotom leczniczym 1. Analiza przesłanek oraz definicja obszarów identyfikacji zapotrzebowania na zintegrowane platformy e-usług Na bazie badań z zakresu adaptacji i wdrażania systemów informatycznych oraz strategicznych dokumentów wskazujących kierunki rozwoju systemów informatycznych w placówkach medycznych autorzy opracowania zdefiniowali determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów dedykowanych podmiotom leczniczym. Te rozwiązania informatyczne implementowane były w środowisku sieciowym. Niniejsze rozważania bazują na wnioskach płynących z kilku etapów badań mających na celu zdefiniowanie funkcjonalności oraz zaproponowanie charakterystyki platformy integrującej świadczenia medyczne w formie elektronicznej (badania realizowane od 2009 r.). Etapy te związane są ze specyfiką identyfikowanego problemu, a tym samym zróżnicowanymi grupami respondentów oraz ekspertów dziedzinowych, do których skierowane były pytania z kwestionariuszy ankietowych [2, 4, 5]. W ramach badań zaprezentowano zagadnienie e-usług oraz zdefiniowano ich następujące uwarunkowania: 1.Określenie stopnia informatyzacji podmiotów leczniczych w poszczególnych województwach oraz czynników determinujących ten proces. W tym aspekcie eksperci zdefiniowali metody aktywowania usług elektronicznych i ocenili ich rangę w ramach systemów informatycznych dedykowanych placówkom medycznym. Dokonano również próby oszacowania skali integracji systemów informatycznych dedykowanych dla obszarów medycznych. Ten etap badań skierowany był do ekspertów dziedzinowych zajmujących się rozwiązaniami informatycznymi dedykowanymi podmiotom leczniczym. W doborze celowym wyłoniono 90 ekspertów; 2. Identyfikacja zapotrzebowania na usługi elektroniczne z poziomu pacjenta oraz określenie stopnia ich intensyfikacji, zdefiniowanie typu i specyfiki elektronicznych usług. W ramach badań dokonano analizy przesłanek aktywowania e-usług na płaszczyźnie przychodnia – pacjent. W tym miejscu dokonano również próby oszacowania stopnia zainteresowania możliwością udoskonalenia form kontaktu z placówką medyczną z punktu widzenia interesu pacjenta. Badania skierowane były do grupy pacjentów, respondentów z województwa śląskiego – 1500 osób wytypowanych na drodze losowej (w przedziale wiekowym od 18 do 65 lat); 3.Wskazanie możliwości adaptacji wybranych usług medycznych w ramach platformy elektronicznej. Optymalizacja funkcjonowania jednostek medycznych przez implementację wybranych świadczeń w ramach zintegrowanego systemu informatycznego stosowanego w rozwiązaniach sieciowych. Identyfikacja obszarów działania placówek medycznych różnych profili w celu doboru odpowiednich usług elektronicznych. Określenie przez wysokospecjalistyczny personel medyczny stopnia zapotrzebowania na e-usługi stanowiące świadczenia skierowane do pacjenta oraz zdefiniowanie funkcjonalności aplikacji dedykowanych środowisku medycznemu. Grupa badawcza w tym przypadku została określona na drodze doboru celowego (130 respondentów będących przedstawicielami personelu medycznego z regionu częstochowskiego). Ustalony warstwowy podział populacji badawczej pozwolił w sposób jednoznaczny zidentyfikować determinanty wdrożenia e-usług oraz zdefiniować model funkcjonalny platformy usług elektronicznych realizującej świadczenia zdrowotne określone na podstawie przesłanek jej wdrożenia oraz analizy stanu istniejącej infrastruktury informatycznej [4]. Funkcjonalność modelu zintegrowanego systemu została określona na podstawie opinii: – ekspertów dziedzinowych zajmujących się systemami informatycznymi dedykowanymi placówkom medycznym; – pacjentów określających zapotrzebowanie społeczne na e-usługi; – personelu medycznego. Eksperci dziedzinowi specjalizujący się w stosowaniu systemów informatycznych w podmiotach leczniczych wyraźnie sygnalizują, że mankamentem takich aplikacji jest brak w ich strukturze elektronicznych usług dedykowanych pacjentowi. Ich implementacja w ramach platformy informatycznej udostępniłaby skuteczne interaktywne kanały komunikacji m.in. na płaszczyźnie pacjent – instytucje ochrony zdrowia. Spektrum funkcjonalności e-usług medycznych zostało opisane reprezentatywnie w ramach projektu Ministerstwa Zdrowia, gdzie w sposób formalny została zdefiniowana potrzeba określenia wartości e-usług dostarczanych klientowi. Rangę i potencjalną rolę e-usług dedykowanych pacjentom oraz zapotrzebowanie na tego typu rozwiązania technologiczne potwierdza 89 % ekspertów z obszarów informatyki. Zwrócili oni uwagę na funkcjonalność oraz realne zastosowanie kanałów elektronicznych na potrzeby placówek ochrony zdrowia i ich adaptację w codziennym użytkowaniu przez pacjentów. Na pytanie określające wpływ e-usług na optymalizację dostępu do świadczeń zdrowotnych z poziomu pacjenta, 80 % ekspertów odpowiedziało, że jest to czynnik, który w znacznym stopniu poprawi aktualny standard pracy placówek medycznych. Dodatkowo eksperci zwracają uwagę na takie korzyści z zastosowania platformy elektronicznej, jak: – inicjację procesów monitoringu świadczeniobiorcy w obszarach rozliczeń świadczeń medycznych świadczeniodawcy; – wtórny użytek z dostępu do informacji o kolejkach oczekujących, a tym samym możliwość ingerencji w formułę zarządzania i organizacji cyklu pracy jednostek; – alokacja niektórych świadczeń medycznych dokonywana na podstawie analiz wspierających prognozę zapotrzebowania na te świadczenia [5]. Przesłanki aktywowania e-usług ustalone zostały na bazie badań ankietowych skierowanych do zainteresowanej bezpośrednio grupy docelowej – pacjentów (ryc. 1). W tym miejscu wskazano na duże społeczne zapotrzebowanie na aktywację e-usług udostępnionych w ramach systemu informatycznego. 93 % respondentów wskazało na konieczność stosowania rozwiązań informatycznych w procesie komunikacji pomiędzy podmiotami leczniczymi a pacjentami. Potwierdzeniem rangi wdrożenia systemów wspomagających e-usługi jest również deklaracja użytkowania tego typu rozwiązań przez uczestników badań ankietowych. Respondenci odpowiadając na pytanie czy korzystaliby z elektronicznej formy rejestracji odpowiedzieli w zasadniczej 63 Adam Sokołowski, Mariusz Sroka Czy korzystał/a by Pan/Pani z interaktywnego informacyjnego systemu ułatwiającego dostęp do usług medycznych (np. komunikacja z lekarzem, powiadamiania o obowiązkowych procedurach medycznych, konsultacje online)? 76% Czy stosowanie interaktywnych systemów informacyjnych dedykowanych komunikacji przychodnia-pacjent funkcjonujących w sieci Internet przyczyni się do poprawienia jakości usług medycznych? 67% Czy Pani/Pana zdaniem istnieje potrzeba aktywowania platformy informatycznej integrującej przychodnie w regionie w celu ułatwienia dostępu do nich w ramach procesu rejestracji? 97% Czy korzystał/a by Pan/Pani z systemu elektronicznej rejestracji do lekarza specjalisty? 84% Czy uważa Pani/Pan, że w przychodniach powinny być stosowane systemy informatyczne wspierające proces komunikacji na poziomie przychodnia-pacjent? 93% Tak Nie Nie mam zdania 0% 16% 15% 8% 18% 3% 14% 2% 7% 50% 100% Ryc. 1. Wykres prezentujący wybrane przesłanki implementacji e-usług określone na bazie ankiety skierowanej do pacjentów. Źródło: Opracowanie własne. większości twierdząco – 84 % korzystałoby, 14 % nie korzystałoby, 2 % niezdecydowanych. W skali kraju istnieje niewiele systemów informatycznych realizujących tę formę e-usług. Są to zazwyczaj rozwiązania autonomiczne stosowane w przypadkach stacjonarnych, nieuwzględniające w swoim docelowym działaniu kompleksowej obsługi placówek medycznych. Firmy informatyczne ukierunkowują aplikacje związane z elektroniczną rejestracją bezpośrednio na wybrane przychodnie. Stworzenie hurtowni danych dedykowanych podmiotom leczniczym byłoby pierwszym efektywnym krokiem realizacji założeń strategicznych określonych w ramach dokumentu „Strategia e-Zdrowie Polska na lata 2009-2015” opracowanego przez Ministerstwo Zdrowia. Przykładem funkcjonującego zintegrowanego systemu informacyjnego jest platforma OSOZ (Ogólnopolski System Ochrony Zdrowia). W założeniach system ten ma stanowić rdzeń centralnego systemu elektronicznego o charakterze platformy otwartej przeznaczonej dla podmiotów leczniczych, pacjentów, lekarzy, firm farmaceutycznych oraz aptek. Projekt ten rozwija się od ok. 20 lat przy udziale firmy informatycznej KAMSOFT. Mała popularyzacja projektu powoduje powolne jego wdrażanie oraz ograniczenie praktycznego zasięgu działania do obszaru niewielkiego regionu geograficznego, a tym samym brak ekspansywnego oddziaływania w skali makro. Na poziomie badań ankietowych skierowanych do pacjentów dokonano również identyfikacji dodatkowych funkcji, które powinny być zdefiniowane w ramach zintegrowanych systemów informatycznych wspomagających komunikację na płaszczyźnie pacjent – przychodnia. Zdaniem ankietowanych, systemy takie rozszerzone powinny być o mechanizmy informowania o obowiązkowych procedurach medycznych. W tym przypadku 76 % respondentów wskazuje na ważność tego typu usług, a zaledwie 16 % uważa, że jest to element zbyteczny. Realizacja przesyłania komunikatów medycznych wprost na konto pacjenta kanałami sieciowymi podnosiłaby responsywność platformy, a tym samym stanowiłaby o rozszerzeniu gamy świadczonych e-usług. Wszystkie wskazywane przez respondentów przesłanki, które wpływają na funkcjonalność zintegrowanej platformy usług medycznych ocenione zostały również pod kątem jakościowym. Oceniając znaczenie e-usług implementowanych w ramach rozwiązań sieciowych dedykowanych podmiotom leczniczym zwrócono uwagę na podniesienie jakości oferowanych świadczeń. Wbudowane mechanizmy przetwarzania i generowania informacji 64 online powodowałyby ich udostępnianie w czasie rzeczywistym z pełną możliwością interakcji ze strony pacjenta. 2. Konceptualny model funkcjonalności zintegrowanej platformy e-usług dedykowany podmiotom leczniczym Na podstawie analizy wyników badań i studium przypadków popartych strategicznymi dokumentami rozwoju systemów informatycznych w obszarach medycyny zdefiniowano konceptualny model e-usług skierowanych do pacjentów, firm farmaceutycznych oraz placówek ochrony zdrowia. Zagregowany zbiór zdefiniowanych e-usług udostępnionych w ramach kompleksowego portalu medycznego można będzie podzielić ze względu na ich charakter i funkcjonalność na następujące kategorie: – usługi wyszukiwania lekarza zintegrowane z mechanizmami rejestracji; – usługi e-learningowe skierowane do lekarzy, w ich ramach realizowane będą kursy (w formie dynamicznych multimedialnych prezentacji online, interaktywnych materiałów oraz informacji zamieszczonych w postaci statycznych dokumentów) kończące się testem; – usługi e-detailing będące technologicznym odpowiednikiem reprezentanta medycznego i tradycyjnego przekazu marketingowego dedykowanego środowiskom lekarskim z poziomu firm farmaceutycznych; – usługi informacyjne o charakterze otwartym i zamkniętym. W swoim pierwotnym założeniu konceptualny model platformy o charakterze otwartym będzie systemem wspierającym proces wyszukiwania lekarzy specjalistów (ryc. 2). Poprzez wbudowane mechanizmy inteligentnego wyszukiwania stanowić on będzie o optymalizacji pracy podmiotów leczniczych (przychodnie, gabinety) poprzez: – implementację systemu pre-podpowiedzi na bazie inteligentnych mechanizmów definiujących poszukiwaną specjalność lekarza; – zagwarantowanie pacjentowi swobodnego oraz zautomatyzowanego dostępu do rejestracji (wykluczenie czynnika ludzkiego); – agregowanie informacji w formie elektronicznej w jednej lokalizacji, umożliwiając tym samym swobodny dostęp do nich; Determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów dedykowanych podmiotom leczniczym Ryc. 2. Model konceptualny funkcjonalności zintegrowanej platformy e-usług. Źródło: Opracowanie własne. – przetwarzanie informacji w rozproszonym środowisku; – aktualizowanie rzeczywistych obciążeń lekarzy; – kreowanie wizerunku podmiotów leczniczych przez elektroniczne medium funkcjonujące w trybie rzeczywistym. Kolejną zidentyfikowaną grupą usług implementowanych w ramach zintegrowanej platformy informacyjnej jest e-learning. Ze względu na konieczność ciągłego doskonalenia zawodowego i ustawicznego podnoszenia kwalifikacji pracownicy medyczni muszą korzystać z różnych form oraz metod edukacyjnych. Uczestniczenie w kursach lub szkoleniach stacjonarnych może być elementem w znacznym stopniu absorbującym czas, a tym samym kolidującym z codziennymi obowiązkami zawodowymi. Ta przesłanka stała się determinantą uwzględnienia w ramach portalu (zaproponowanej zintegrowanej platformy informacyjnej) rozwiązań bazujących na narzędziach e-learning. Platforma zdalnego nauczania funkcjonująca w ramach kompleksowego portalu medycznego dedykowana będzie przede wszystkim pracownikom służby zdrowia (w szczególności lekarzom). W jej ramach zdefiniowane będą elementy systemu zarządzania treścią (ang. CMS – Content Management System) oraz wybrane mechanizmy charakterystyczne systemom zarządzania procesem uczenia (ang. LMS – Learning Management System). Celem priorytetowym usługi e-detailingowej jest kreowanie opinii na temat danego produktu farmaceutycznego oraz agregowanie grupowej oceny. W ramach zaproponowanej w modelu konceptualnym zintegrowanej platformy na poziomie e-detailng adaptowane będą mechanizmy zainicjowane w modułach e-learning oraz na platformie informacyjnej. W celu optymalizacji procesu kontaktu na płaszczyźnie firma farmaceutyczna – lekarz, w ramach funkcjonalności portalu, aktywowane będą interaktywne narzędzia komunikacji. Na dedykowanej platformie komunikacji, firma farmaceutyczna w ramach swojego sprofilowanego konta będzie miała dostęp do informacyjnych narzędzi integracji treści multimedialnych. Wnioski Funkcjonalność systemów informatycznych determinowana jest specyfiką otoczenia zewnętrznego i wewnętrznego organizacji, w ramach której mają być one implementowane. Dlatego istotnym procesem projektowania struktury użytecznych systemów informatycznych jest określenie kluczowych wymagań określanych przez użytkowników końcowych. W przypadku, kiedy grupa ta jest jednoznacznie zdefiniowana, proces ten jest rutynową formą działań. Specyfika oraz zindywidualizowany charakter instytucji medycznych powodują, że konieczne jest reprezentatywne zilustrowanie i analiza wymagań stawianych systemom informatycznym. Istotną kwestią, na którą należy również zwrócić uwagę w procesie tworzenia infrastruktury informatycznej w obszarach medycyny, jest odpowiedź na rosnące oczekiwania społeczeństwa względem obniżenia kosztów i podniesienia poziomu opieki zdrowotnej. Priorytetowym dokumentem definiującym kierunki rozwoju informatyzacji służby zdrowia jest „Strategia e-Zdrowie Polska na lata 2009-2015”. Projekt ten powstał przede wszystkim na bazie dokumentów: „Strategia Rozwoju Społeczeństwa Informacyjnego w Polsce do roku 2013” oraz „Strategia informatyzacji Rzeczpospolitej Polskiej – e-Polska” i jest ich rozszerzeniem w zakresie działań związanych z opieką zdrowotną. W procesie tworzenia dokumentu uwzględniono ponadto zalecenia Komisji Europejskiej w zakresie e-Health (e-zdrowie) oraz koncepcje funkcjonują- 65 Adam Sokołowski, Mariusz Sroka cych już projektów finansowanych z funduszy strukturalnych. Zaproponowany model konceptualny jest w swoim założeniu rozwiązaniem ewaluacyjnym, które odpowiednio może być adaptowane w zmieniającym się dynamicznie otoczeniu. Piśmiennictwo 1.Kierunki informatyzacji „e-Zdrowie Polska” na lata 2011-2015. Opracowanie w ramach – Aktualizacja dokumentu „Strategia e-Zdrowie 2004-2006”, będącego przedmiotem Umowy realizowanej w ramach projektu nr 2006/018-180.01.01 współfinansowanego przez Unię Europejską ze środków Transition Facility 2006. Beneficjent CSIOZ, Warszawa 2009. 2. Sokołowski A., Wrzalik A.: Wybrane aspekty analizy stopnia informatyzacji placówek służby zdrowia pod kątem implementacji e-usług. W: Goliński J., Kobyliński A., Sobczak A.: Technologie informatyczne w administracji publicznej i służbie zdrowia. Szkoła Główna Handlowa w Warszawie – Oficyna Wydawnicza, Monografie i Opracowania 569, 349-358. ISBN 0867-7727. 3. Sokołowski A., Wrzalik A.: Integracja aplikacji informatycznych dedykowanych placówkom służby zdrowia z wykorzystaniem nowoczesnych technologii informacyjnych. W: Kiełtyka L. (red.): Multimedia w biznesie i zarządzaniu. Wydawnictwo Difin, 173-183. ISBN 978-83-7641-129-3. 4. S okołowski A.: Model funkcjonalny platformy e-usług dedykowanej świadczeniom medycznym. W: Kiełtyka L. (red. nauk.): Rozwój i doskonalenie funkcjonowania przedsiębiorstw. Wydawnictwo Difin, Warszawa 2010, 273-281. ISBN 978-83-7641-301-3. 5. Sokołowski A.: Optymalizacja procedur medycznych poprzez zastosowanie elektronicznego systemu informacji. W: Kiełtyka L., Kucęba R., Jędrzejczyk W.: IT w organizacjach gospodarczych. Wybrane zagadnienia, Wydawnictwo „Dom Organizatora”, Toruń 2010, 225-232. ISBN 978-837285-534-3. Adres do korespondencji: Mariusz Sroka Politechnika Częstochowska e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 5.09.2011 r. Przyjęto do druku: 2.10.2012 r. Komunikat prasowy Nowa nadzieja dla chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (PBSz) W Polsce średnio każdego dnia jedna osoba, często po przypadkowym wykonaniu podstawowej morfologii krwi, na przykład w czasie przeprowadzania rutynowych badań związanych z przyjęciem do pracy, dowiaduje się, że jest chora na przewlekłą białaczkę szpikową1. Dzięki nowoczesnym lekom nowotwór ten nie oznacza już wyroku. W ostatnim czasie w Gdańsku odbyło się Spotkanie Grupy Roboczej PBSz, podczas którego eksperci rozmawiali m.in. o tym jak najefektywniej leczyć pacjentów. Tym bardziej, że medycyna przyniosła nowe, skuteczne rozwiązania w postaci leków II generacji, np. Tasigna (nilotynib), która w badaniach molekularnych wykazała wyższą skuteczność niż stosowane dotychczas leczenie2,3. W trakcie spotkania przedstawiono aktualne wytyczne diagnostyczne i terapeutyczne, a także perspektywy terapii przewlekłej białaczki szpikowej. Wykłady uwzględniały doniesienia dotyczące epidemiologii i efektów stosowanych terapii. Eksperci podkreślili zasadność przygotowania zaleceń dotyczących efektywnego leczenia PBSz, a także wagę regularnych badań morfologicznych, tak aby diagnoza miała miejsce we wczesnym stadium, które można łatwo poddać leczeniu. Według rekomendacji Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (European Society for Medical Oncology – ESMO) oraz Międzynarodowej Agencji Oceny Technologii Medycznych (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) w pierwszej linii leczenia PBSz w fazie przewlekłej powinno się stosować trzy leki (do wyboru przez lekarza): imatynib, nilotynib lub dazatynib4,5. Natomiast zgodnie z brytyjskimi rekomendacjami Narodowego Instytutu ds. Doskonalenia Leczenia Klinicznego (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) do leczenia PBSz w pierwszym rzucie rekomendowany jest tylko imatynib i nilotynib6. W Polce obecnie jako leczenie pierwszego rzutu stosowany jest jedynie imatynib. Pozostałe dwa leki dostępne są w ramach II linii leczenia w ramach programu lekowego, jednak ostatnio pod koniec 2012 roku Agencja Oceny Technologii Medycznych (AOTM) wydała pozytywną rekomendację dla nilotynibu jako pierwszej linii leczenia przewlekłej białaczki szpikowej7. 1 Zarządzenie Nr 59/2011/DGL Prezesa narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 10 października 2011 r. w sprawie określenia warunków zawierania i realizacji umów w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie terapeutyczne programy zdrowotne; Załącznik do zarządzenia nr 59/2011/DGL prezesa NFZ; Załącznik nr 7 http://www.nfz.gov.pl/new/index.php?katnr=3&dzialnr=12& artnr=4622&szukana=Nr%2B59 %2F2011 %2FDGL 2 Charakterystyka Produktu Leczniczego Tasigna, 01/2013 3 Cervantes C. i wsp. Haematologica 2012;97 (s1):239 4 Baccarani M. i wsp. Annals of Oncology 2012;23 (Supplement 7):vii72 – vii77 5 National Comprehensive Cancer Network, Chronic Myelogenous Leukemia, Version 3.2013 www. nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp 6 National Institute for Health and Clinical Excellence, Leukaemia (chronic myeloid, first line) – dasatinib, nilotinib and standard-dose imatinib (TA251), 25.04.2012 www.publications.nice.org.uk/dasatinib-nilotinib-and-standard-dose-imatinib-for-the-first-linetreatment-of-chronic-myeloid-ta251 7 Rekomendacja nr 62/2012Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 10 września 2012 r. 66 „Inhibitory kinazy tyrozynowej 2 generacji m.in. nilotynib, które uzyskały rejestrację Europejskiej Agencji Medycznej (EMA) w I linii leczenia przewlekłej białaczki szpikowej winny mieć taką możliwość stosowania również u polskich pacjentów. Leki te byłyby szczególnie cenne dla pacjentów z wysokim ryzykiem progresji do fazy akceleracji czy kryzy blastycznej. Ich działanie jest bowiem szybsze i szybciej dochodzi do pełnej remisji cytogenetycznej i głębszej odpowiedzi molekularnej (MMR) co jak udowodniły badania kliniczne jest czynnikiem zmniejszającym ryzyko progresji choroby” – powiedział prof. Andrzej Hellmann, Przewodniczący Komitetu Naukowego, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Jednym z problemów leczenia PBSz w Polsce jest brak możliwości podania TKI II generacji w pierwszej linii leczenia. Czechy, Grecja, Hiszpania, Irlandia czy Słowacja to przykłady krajów, w których nilotynib dostępny jest dla pacjentów już w pierwszym rzucie leczenia. Polska jest krajem o największym wzroście PKB w latach 2008-2011 wśród państw Unii Europejskiej8. Niestety na wynik ten nie przekładają się na nakłady finansowe na onkologię. Polska przeznacza na ten cel jedynie 28 % średnich wydatków europejskich, tymczasem polskie PKB stanowi 64 % średniego PKB w Unii Europejskiej9. Obecnie w Europie tzw. pięcioletnie przeżycia u pacjentów z chorobą nowotworową uzyskuje się u ok. 50 % chorych, a w naszym kraju u 40 %10. „Dwa badania kliniczne III fazy wykazały lepszą odpowiedź molekularną u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z obecnością chromosomu Philadelphia leczonych preparatem Tasigna® (nilotynib) w porównaniu z chorymi leczonymi preparatem Glivec® (imatynib). Dane medyczne wskazują, iż korzystna byłaby możliwość wyboru leków nowej generacji już w pierwszym rzucie leczenia” – podkreślił dr Tomasz Sacha z Katedry i Kliniki Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego. Kiedyś diagnoza PBSz stanowiła wyrok, dzięki innowacyjnym lekom celowanym stała się chorobą przewlekłą, którą można skutecznie kontrolować, zachowując wysoką jakość życia. Wraz z postępem wiedzy medycznej oczekiwania wobec skuteczności leczenia przewlekłej białaczki szpikowej rosną i coraz częściej pojawia się pytanie czy w przyszłości będzie możliwe bezpieczne odstawienie leczenia. w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Tasigna (nilotynib) kapsułka twarda 150 mg, kod EAN 5909990833573 w ramach programu lekowego: „Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej (ICD‐10 C 92.1)” www.aotm.gov.pl/bip/assets/files/zlecenia_mz/2012/064/REK/RP_62_2012_Tasigna.pdf 8 Ministerstwo Finansów, „Finanse publiczne w Polsce w czasie kryzysu” www.swisschamber.pl/web/ backend/swiss_chamber_uploads/wiadomosci_od_firm/documents/Public%20finances%20 in%20Poland%20during%20the%20crisis.pdf 9 Badanie opinii publicznej „Rak – priorytet publiczny?”, na zlecenie Polskiej Koalicji Organizacji Pacjentów Onkologicznych, luty 2012 r. www.rynekzdrowia.pl/Finanse-i-zarzadzanie/Raportzbyt-male-naklady-na-onkologie,119721,1.html 10 Wojciechowska U., „Pięcioletnie przeżycia chorych na nowotwory złośliwe w Polsce”, Nowotwory Journal of Oncology, 2010, volume 60, number 2, s. 122–128 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group KONFERENCJE CONFERENCES Siódma Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów Toruń, 28-29 września 2012 r. Seventh Polish-French Pneumonological Conference Torun, 28-29 September 2012 Iwona Patyk Oddział Kliniczny Pulmonologii i Alergologii 10. Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy Wiad Lek 2013, 66 (1), 67-69 W dniach 28-29 września 2012 r., w jesiennej scenerii średniowiecznego Torunia, odbyła się Siódma Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologiczna. Seminaria są kontynuacją inicjatywy podjętej przed siedmiu laty przez prof. dr. hab. Jana Zielińskiego (Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie) oraz prof. François Bonnaud (Service Pneumonologie, Centre Hospitalier et Universitaire, Limoges), odbywają się w różnych miastach Polski (poprzednie: Poznań, Bydgoszcz, Warszawa, Wrocław, Kraków, Gdańsk). Organizatorami obecnego spotkania były dr Iwona Patyk z Oddziału Klinicznego Pulmonologii i Alergologii 10. Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy oraz dr hab. med. Joanna Domagała-Kulawik z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, która wraz z prof. François Bonnaud przewodniczyła komitetowi naukowemu. Fundację Valetudinaria formalnego organizatora konferencji reprezentował dr Janusz Tkaczyk, a współorganizatora – Oddział Bydgoski PTCHP wiceprzewodniczący dr Cezary Rybacki. Tematem przewodnim tegorocznych obrad, które zgromadziły 54 uczestników z różnych miast Polski, Francji oraz Białorusi były interdyscyplinarne zagadnienia dotyczące chorób płuc. Wszystkich połączyły zainteresowania naukowe i zawodowe związane z chorobami układu oddechowego oraz fascynacja językiem francuskim – wykłady i dyskusje odbywają się tylko w tym języku. Konferencję otworzył wiceprezydent Torunia Franciszek Szuba, który w swoim przemówieniu nawiązał do postaci najsłynniejszego Torunianina, a zarazem medyka – Mikołaja Kopernika, podkreślając ponadnarodowy i uniwersalny charakter nauk medycznych. Dr Anna Gęsicka z Katedry Filologii Romańskiej UMK w Toruniu w humanistycznym wykładzie przedstawiła problem cierpienia, choroby i starzenia, w ujęciu średniowiecznych twórców literatury i sztuki. Zagadnienia onkologii w chorobach płuc zainicjował prof. François Bonnaud obszernie omawiając współczesną terapię celowaną niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Wpro- wadzenie badań nad mutacjami głównie EGFR, receptora VEGF czy EML4-AL oraz zastosowanie terapii przeciwciałami monoklonalnymi w wyselekcjonowanych grupach chorych, pozwoliło znacznie wydłużyć przeżycie leczonych na NDRP. Obecnie terapia staje się coraz bardziej zindywidualizowana, oparta na markerach biologicznych. Dr Anna Nasiłowska z Wojskowego Instytutu Medycznego przedstawiła wątpliwości klinicysty związane z chemioterapią ratunkową w drobnokomórkowym raku płuca. Dr Przemysław Bławat zaprezentował wyniki prac zespołu badawczego z Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Bydgoszczy dotyczące przydatności EBUS –TBNA w wykrywaniu przerzutów nowotworowych do węzłów chłonnych śródpiersia u pacjentów z NDRP. Wysoka dodatnia wartość predykcyjna badania (100 %), pozwala w wielu przypadkach uniknąć zbędnego zabiegu operacyjnego. Czułość metody wzrasta wraz z precyzyjną kwalifikacją do badania oraz z doświadczeniem operatora. W kolejnym bloku tematycznym dr hab. Dorota Sands oraz dr Justyna Milczewska z Kliniki Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie przedstawiły zagadnienia mukowiscydozy. Wprowadzenie narodowego programu pilotażowego przesiewowego wykrywania mukowiscydozy wśród polskich noworodków (częstość 1:4000 urodzeń) pozwala wykryć chorobę w stadium bezobjawowym, co umożliwia objęcie ich opieką jeszcze przed pojawieniem się nieodwracalnych powikłań. Program przynosi również korzyści ekonomiczne. U pacjentów z rozwiniętą chorobą, duży problem stanowią infekcje Pseudomonas aeruginosa, zwłaszcza w zakażeniach krzyżowych, wywołanych szczepami wykazującymi oporność wielolekową. Badania metodą genotypowania szczepów, zapoczątkowane w Instytucie pozwolą na uzyskanie precyzyjnych danych epidemiologicznych. W zagadnienia chorób śródmiąższowych płuc wprowadziła zebranych dr Anna Stokłosa (Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie) wykładem dotyczącym współwystępowania rozedmy oraz włóknienia płuc. Koegzystencja obu jednostek chorobowych obserwowana coraz częściej w ostatnich latach, 67 Iwona Patyk Ryc. 1. Wspólne zdjęcie uczestników VII Polsko-Francuskiej Konferencji Pneumonologicznej. w 2005 roku została wyodrębniona przez Cottin’a jako oddzielny zespół chorobowy (Syndrome emphysème/fibrose pulmonaire – SEF), spotykany u starszych mężczyzn, palaczy tytoniu. U tych chorych często dochodzi do nadciśnienia płucnego, obserwuje się również częstsze występowanie raka płuca. Prof. Louis Jean Couderc (Hôpital Fosch, Suresnes) zaprezentował kilka przypadków chorych z obecnością przeciwciał ANCA, bez objawów klinicznych zapalenia naczyń, u których obserwowano izolowane zajęcie oskrzeli manifestujące się rozstrzeniami oskrzeli. Przypadki te rozpoznawane na podstawie obrazu TK klatki piersiowej oraz innych nieinwazyjnych badań dodatkowych, wymagają indywidualnego, niestandardowego podejścia terapeutycznego. W kolejnej grupie tematycznej dominowała problematyka niewydolności oddechowej i jej leczenia. Dr Zbigniew Szkulmowski z Kliniki Anestezjologii Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy podzielił się swoimi doświadczeniami w zakresie kwalifikacji do długoterminowej nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej prowadzonej w domu chorego. Prof. Helena Alekso z Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Grodnie omówiła podstawowe zasady intensywnego leczenia chorych ze zdekompensowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, które powinno być kompleksowe i wielopoziomowe. Dr Caroline Velier z firmy Air Liquide Santé Pologne porównała systemy organizacji opieki nad chorym z Obturacyjnym Bezdechem Sennym (OBS) we Francji i w Polsce. W celu poprawy skuteczności stosowania protez powietrznych w leczeniu OBS firma planuje w 2013 r. wprowadzenie w Polsce programu opartego na edukacji pacjenta z zastosowaniem opracowanych przez ekspertów narzędzi pedagogicznych oraz coachingu telefonicznego i internetowego. Żywe dyskusje wywołał problem tytoniozależności oraz jego wpływu na funkcje układu oddechowego u dzieci, przedstawiony z punktu widzenia pediatry (prof. Tatiana Roubuts z Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Grodnie) oraz ginekologa-położnika (dr Anita Kazdepka-Ziemińska z Kliniki 68 Ginekologii, Położnictwa Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy). Dane są zatrważające: około 34 % ciężarnych pali papierosy, z czego około 80 % nie porzuca nałogu. W tym roku doniesieniami w zakresie nowoczesnych metod diagnostyki w chorobach układu oddechowego podzielili się z nami lekarz stażysta Izabela Knyziak-Mędrzycka oraz studenci: Nobert Burzych z Collegium Medicum UMK w Toruniu oraz Aleksandra Bełz ze Śląskiego Uniwersytetu Medycznego. Studenci zachwycili zgromadzonych nie tylko dobrym poziomem swoich prac, ale również piękną francuszczyzną. Młodzi lekarze i studenci, stanowią bardzo ważną grupę uczestników corocznych spotkań. W trakcie konferencji mają okazję nie tylko na prezentację wyników swoich badań naukowych w formie wystąpienia ustnego lub plakatu, ale również mogą korzystać z oferty praktyk i staży oferowanych przez przedstawicieli Klinik z Francji. Prof. André Taytard (Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux) podzielił się swymi spostrzeżeniami na temat roli serwisów internetowych w procesie współczesnego kształcenia studentów i lekarzy na przykładzie platformy Respir.com (ok. 80 000 nowych wejść miesięcznie). Rewolucję informatyczną jaka dokonała się po 1997 r. porównał z „rewolucją kopernikowską”. Poprzez swoją uniwersalność, dostępność, reaktywność, aktualność, stawia studenta uczącego się w centrum kształcenia, a nauczyciela w roli partnera a nie wszechwiedzącego arbitra. W tym roku w piątkowe popołudnie 28 września, poza tradycyjnym już zwiedzaniem miasta z francuskojęzycznym przewodnikiem oraz uroczystą kolacją przeprowadziliśmy po raz pierwszy warsztaty języka i kultury francuskiej. Odbyły się one w siedzibie Alliance Française w Toruniu przy współudziale romanistów z UMK w Toruniu oraz pracowników Alliance Française. Nieocenioną pomocą językową służyła wykładowcom mgr Barbara Sudrawska-Zielonka z Instytutu Francuskiego w Warszawie, której rzeczowe i interaktywne „uwagi na temat zasad wypowiedzi ustnej w języku francuskim” spotkały się z ogromnym zainteresowaniem zgromadzonych. Siódma Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów Punktem kulminacyjnym warsztatów była debata na temat tajemnicy lekarskiej, przeprowadzona przez dynamiczny duet w osobach prof. Francois Bonnaud, prezentującego problem ze strony francuskiej oraz dr. Tadeusza Zielonki ukazującego polskie podejście do problemu. Okazuje się, że i w tym zakresie dokonana w ostatnim czasie rewolucja informatyczna wprowadziła szereg nowych wątpliwości natury legislacyjnej i etycznej. Podsumowując należy stwierdzić, że tegoroczna konferencja wniosła nowe elementy, które będą kontynuowane w kolejnych spotkaniach. Konferencja, podobnie jak w latach ubiegłych, okazała się sukcesem również pod względem jakości prezentowanych prac, zarówno merytorycznym, jak i językowym. Na koniec chciałabym podziękować sponsorom, zwłaszcza Stowarzyszeniu z Limousin Pomocy Osobom z Niewydolnością Oddechową (l’Association Limousine d’Aide aux Insuffisants Respiratoires – ALAIR), Ambasadzie Francji w Polsce, Oddziałowi Bydgoskiemu Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc oraz polskim firmom farmaceutycznym (Novartis, Glaxo Smith Kline, Boehringer Ingelheim, Air Liquide, Adamed). Dzięki sponsorom mogliśmy się spotkać w komfortowych warunkach, a uczestnicy, jak co roku, nie ponosili żadnych opłat związanych z udziałem w Konferencji. Następne seminarium zostanie zorganizowane przez dr. Szczepana Coftę w Poznaniu w 2013 r. Serdecznie zapraszamy. Piśmiennictwo 1. Zieliński J.: Pierwsza Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologiczna, Poznań, 2 grudnia 2006 roku. Pneumonol. Alergol.Pol. 2007, 75, 111. 2. Zieliński J.: Druga Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów, Bydgoszcz, 19-20 października 2007 roku. Pneumonol. Alergol. Pol. 2008, 76, 205-222. 3. Domagała-Kulawik J., Zielonka T.M.: Trzecia Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów, Warszawa, 24-25 października 2008 roku. Pneumonol. Alergol. Pol. 2008, 77, 211-220. 4. Brzecka A.: Czwarta Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów, Wrocław, 16-18 października 2009 roku. Pneumonol. Alergol. Pol. 2009, 78, 159-175. 5. Domagała-Kulawik J.: Piąta Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów Kraków, 8-9 października 2010 r. Pneumonol. Alergol. Pol. 2011, 79, 4, 315-316. 6. V Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów. Streszczenia wystąpień. Wiad. Lek. 2011, LXIV, 2, 148-154. 7. Specjalski K.: VI Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów, Gdańsk 8-9 października 2011 r. Wiad. Lek. 2012, LXV, 1, 62-73. Adres do korespondencji: Joanna Domagała-Kulawik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii Warszawski Uniwersytet Medyczny 02 097 Warszawa, ul. Banacha 1a e-mail: [email protected] Komunikat prasowy Od marca firma medyczna zmienia nazwę na APRIL Polska Medbroker Od marca 2013 r. firma Medbroker sp. z o.o. nosi nazwę APRIL Polska Medbroker. Spółka działa w środowisku medycznym od 2002 r. Powołała ją Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie w celu dbania o interesy jej członków w obszarze ubezpieczeń medycznych. Od września 2008 r. Medbroker jest częścią francuskiej firmy APRIL o zasięgu międzynarodowym. Zmiana nazwy wynika z rebranding’u, który obejmuje wszystkie spółki na świecie. Rebranding w Polsce zapewnia konsolidację pięciu firm, działających pod szyldem międzynarodowej grupy APRIL. Dewiza: dbamy o twój spokój Prowadząc działalność brokerską w środowisku medycznym, Medbroker oferuje lekarzom i lekarzom dentystom odpowiednie ubezpieczenia, minimalizując ryzyko związane z wykonywaniem zawodu. Nie zmieniła się dewiza firmy „Dbamy o twój spokój”, a także credo działań: uzyskanie od ubezpieczycieli jak najlepszej oferty odpowiadającej potrzebie klientów. APRIL Polska Medbroker organizuje lekarzom i lekarzom dentystom ubezpieczenie obowiązkowe OC, dodatkowe nadwyżkowe ubezpieczenia OC, ubezpieczenia ochrony prawnej i ubezpieczenia mienia, oraz ubezpieczenia szczególnego ryzyka wynikającego ze świadczenia usług medycznych. Medbroker w APRILU Rebranding to nie tylko zmiana nazwy, a także logo i innych elementów identyfikacji wizualnej w celu dostosowania ich do międzynarodowych standardów firmy. APRIL Polska Medbroker stanowi ciekawy wzór dla firmy, ponieważ jako jedyna w całej APRIL Group zajmuje się organizacją ubezpieczeń dla lekarzy i lekarzy dentystów, a nie dla pacjentów. Sukces firmy Medbroker motywuje grupę APRIL do rozwoju tej sfery organizacji ubezpieczeń także w innych krajach. Firma APRIL działa we Francji od 25 lat i jest notowana na Giełdzie Papierów Wartościowych w Paryżu. Obecnie swoim zasięgiem obejmuje wiele krajów w Europie. Posiada bardzo duże doświadczenie na rynku ubezpieczeniowym, w tym w dziedzinie ubezpieczeń zdrowotnych, oferowanych osobom prywatnym i instytucjom. Contacts Presse Ilona Szumicka – [email protected] – tel. 606-808-880 69 Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1 © Blue Sparks Publishing Group KONFERENCJE CONFERENCES Siódma Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów – streszczenia wystąpień Toruń, 28-29 września 2012 r. Seventh Polish-French Pneumonological Conference – abstracts Torun, 28-29 September 2012 Wiad Lek 2013, 66 (1), 70-76 Atteinte bronchique associee aux ANCA Uszkodzenia oskrzeli związane z obecnością przeciwciał ANCA Louis-Jean Couderc, Colas Tcherakian Hôpital Foch, Suresnes, Francja Szpital Foch Suresnes, Francja Les ANCA, anticorps-anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles, ont été décrits en 1959. A ce jour, seuls les ANCA ayant une spécificité anti-MPO et anti- PR3 sont reconnus comme pathogènes, tenus pour responsables de vascularite et de glomérulonéphrite. Les ANCA avec des spécificités autres ont un rôle mal connu, associés à des iléites, la polyarthrite rhumatoide, la mucoviscidose, des endocardites. Il avait déjà été signalé une association entre la dégradation de la fonction respiratoire et la présence d’ANCA ayant une spécificité anti-BPI au cours de la mucoviscidose et une association significative entre la présence de ce type d’ANCA et l’existence d’une atteinte bronchique au cours de la polyarthrite rhumatoide. Nous avons étudié 7 patients présentant pour une toux, parfois une hémoptysie, sans bronchorrhée avec radiologiquement un aspect de dilatation des bronches avec des parois bronchiques épaissies et des impactions. La recherche de manifestations extrarespiratoires était négative. Tous les patients avaient des ANCA anti-BPI. L’endoscopie bronchique ne montrait pas de lésion ulcérée. Le traitement associant corticostéroide et cyclophosphamide initialement intra veineux relayé une fois la rémission obtenue par voie orale ou azatioprine a été constamment efficace. La place du Rituximab n’est pas clairement déterminée. En conclusion, il existe des atteintes bronchiques à type de dilatation des bronches, rapidement évolutives, associées à des ANCA sans spécificité anti-MPO ou anti-PR3 mais anti-BPI, sans autre manifestation extra-respiratoire réalisant un ensemble que nous appelons «ANCA-associated bronchiectasis». 70 Degré de la fatigue chez les patients souffrant de sarcoïdose et sa corrélation avec les résultats de test d’effort Stopień zmęczenia chorych na sarkoidozę i korelacja z wynikami badania wysiłkowego Aleksandra Bełz, Dariusz Jastrzębski, Dariusz Ziora, Marek Lubecki, Paulina Dębowska, Kamil Kowalski, Jerzy Kozielski Service de Pneumologie et Tuberculose, Université Médicale, Zabrze Klinika Chorób Płuc i Gruźlicy, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze La fatigue générale est un symptôme majeur fréquemment rapporté par les patients atteints de sarcoïdose. Les causes exactes de la fatigue ne sont pas connues. Le but de cette recherche était d’évaluer la fatigue dans la sarcoïdose et de déterminer la corrélation entre les paramètres de ce symptôme et les résultats des tests respiratoires fonctionnels. Un groupe de 30 non-fumeurs, préalablement non-traités, atteints de sarcoïdose au deuxième stade radiologique, âgés de 27 à 71 ans (âge moyen 42).Chez chacun des répondants on a évalué le degré de la fatigue avec le questionnaire FAS ; le degré de la dyspnée (MRC, BDI), et la qualité de vie avec le questionnaire SF-36. Les tests de la fonction respiratoire incluent la spirométrie (FVC, FEV1, DEM25-75), l’évaluation de la capacité de diffusion (ACD, D/VA) et l’ ergo-spirométrie en tapis roulant avec la détermination de la consommation maximale d’oxygène (VO2max), le seuil anaérobie (AT) et le niveau de travail effectué (W). Le score moyen d’après le questionnaire FAS était de 20 et l’évaluation de la dyspnée d’après MRC était de 1,5, d’après TOC – 1,6 et BDI – 5.4. Les tests SF-36 ont démontré la baisse de la qualité de vie dans les domaines tels que: MCS, PCS. On a constaté une corrélation statistiquement significative (r=0,81 p<0,05) entre les scores atteints du FAS et METS et aussi entre FAS et VO2(ml/min) a AT. Il n’y avait pas de corrélation entre les scores atteints du FAS et FEV1, CVF, DEM 25-75 et l’ACD. Streszczenia wystąpień Conclusions: les tests des fonctions statiques n’expliquent pas la cause de la fatigue chez les patients atteints de sarcoïdose. Les patients souffrant de fatigue sarcoidose et la rapportants doivent être examinés avec des tests fonctionnels dynamiques afin d’établir la mesure objective de la fatigue. EBUS-TBNA est fort utile dans le diagnostic des métastases ganglionnaires médiastinales chez les patients atteints de CBNPC. L’efficacité d’EBUS-TBNA est liée à l’expérience des praticiens et à la procédure de qualification des patients à cette procédure. Utilité d’EBUS-TBNA dans la détection des métastases ganglionnaires médiastinales chez les patients atteints du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) – rapport sur les expériences personnelles TEMP – principe de fonctionnement et l’utilisation dans le diagnostic des maladies respiratoires Użyteczność EBUS-TBNA w wykrywaniu przerzutów nowotworowych do węzłów chłonnych śródpiersia u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) – doświadczenia własne Norbert Burzych Przemysław Bławat1, Maciej Dancewicz 1,2, Mariusz Bella1,2 , Janusz Kowalewski1,2 1Service de Chirurgie Thoracique et Cancérologique, Centre d’Oncologie à Bydgoszcz 2Service de Chirurgie Thoracique et Cancérologique, Collegium Medicum L. Rydygier, Université Nicolas-Copernic 1Oddział Kliniczny Chirurgii Klatki Piersiowej i Nowotworów, Centrum Onkologii im. prof. F. Łukaszczyka w Bydgoszczy 2Katedra i Klinika Chirurgii Klatki Piersiowej i Nowotworów, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Entre janvier 2009 et juin 2012 EBUS-TBNA a été effectué chez 451 patients atteints de CBNPC. La suspicion des métastases ganglionnaires était basée sur TDM thoracique ou TEP-TDM. 234 patients étaient observés, chez 95 malades on a effectué une médiastinoscopie cervicale, 73 patients ont subi la deuxième EBUS-TBNA, chez 40 patients on a effectué la thoracotomie avec lobectomie, la ponction-biopsie transthoracique en tomodensitométrie a été realisée chez 6 patients, la vérification par biopsie à l’aiguille fine guidée sous échoendoscopie transœsophagienne a été réalisée chez 3 patients. Chez 124 patients les cellules de CBNPC ont été découvertes dans les ganglions lymphatiques médiastinaux, le carcinome épidermoïde a été diagnostiqué chez 92 malades, 43 patients avaient les métastases adénocarcinomateuses, l’absence de cellules néoplasiques chez 191 patients a été constatée. Chez un malade on a découvert les cellules cancéreuses dans les ganglions lymphatiques médiastinaux, ce résultat n’a pas été confirmé dans la médiastinoscopie cervicale.L’utilité d’EBUSTBNA TEP-TDM a été évaluée par une analyse de: sensibilité, spécificité, précision, valeur prédictive positive et valeur prédictive négative qui étaient les suivantes: 84%, 99%, 89%, 100% et 75% (valeurs moyennes entre janvier 2009 et juin 2012). Après l’analyse des résultats dans le temps on a pu constater que les paramètres ci-dessus se sont améliorés considérablement et en 2012 après avoir performé 103 examens, quand la qualification des patients était basée dans la majorité des cas sur TEP-TDM, étaient les suivants: 91%, 100%, 94%, 100% et 86%. SPECT – zasady działania i zastosowanie w diagnostyce chorób układu oddechowego Collegium Medicum, Bydgoszcz, Université Nicolas Copernic, Toruń Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu La Tomographie d’émission monophotonique est une technique d’imagerie médicale nucléaire tomographique qui utilise l’émission des photons gamma par une molécule marquée d’un isotope radioactif. Elle permet de réaliser des images et des reconstructions en trois dimensions des organes, en montrant aussi leur métabolisme.Le radiotraceur (technétium) émet le rayonnement gamma compté par gamma-caméra. Le rayonnement ayant traversé le collimateur gamma atteint les cristaux, qui convertissent l’énergie en lumière visible enregistrée par des photomultiplicateurs. Toute une séance d’acquisition dure environ 30 minutes. Le radionucléide peut être administré au patient par injection intraveineuse, par voie orale ou par inhalation d’aérosols. La TEMP peut être combinée avec la TDM. Dans ce cas la TEMP fournit une information fonctionnelle, tandis que la TDM apporte l’information anatomique et morphologique correspondante. La TEMP peut être utilisée dans l’évaluation préopératoire des patients atteints de cancer du poumon dans le but de prédire la fonction postopératoire pulmonaire pour la lobectomie et la pneumonectomie. TEMP est aussi recommandée pour le diagnostic de l’épanchement pleural et l’embolie pulmonaire où elle est une procédure d’imagerie de première ligne. Les analyses montrent que la détection de l’embolie pulmonaire à l’aide de TEMP combinée avec la TDM représente la sensibilité de 97% et la spécificité de 100%. La TEMP possède plusieurs avantages tels que le coût de l’examen qui est plus abordable par rapport aux autres techniques de la médecine nucléaire, ou le fait que les radio-isotopes appliquées pendant les examens TEMP ont une longue demi-vie qui permet une manipulation plus aisée. Les inconvénients de la méthode comme le surdosage et la contamination possibles doivent être contrôlés et éliminés. 71 Streszczenia wystąpień Le tabagisme et la grossesse Nikotynizm a ciąża Anita Kazdepka-Ziemińska, Iwona Jagielska, Marek Grabiec Département de Gynécologi,e obstétrique et oncologie Collegium Medicum à Bydgoszcz, Clinique Universitaire de Torun Klinika Ginekologii, Położnictwa i Onkologii, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu La consommation de tabac continue d’augmenter chez les femmes. En Pologne, approximativement 37% des femmes fument. Au-delà du risque des maladies, se pose le problème spécifique du tabagisme pendant la grossesse. 20-30% femmes enceintes continuent de fumer lors de la grossesse. Le tabagisme entraîne des conséquences nuisibles avant, durant et après la grossesse. Le tabac augmente la fréquence d’un grand nombre de pathologies de la grossesse. Les principaux constituants du tabac passent la barrière placentaire. La cotinine se retrouve chez le foetus et dans le liquide amniotique. Le premier risque lié au tabac pendant la grossesse est l’ augmentation du retard de la croissance intra-utérine et les troubles respiratoires chez les nouveau-nés. Dans notre clinique, parmi les enceintes on a mené une enquête anonyme concernant le tabagisme et le nombre de cigarettes fumées par jour. Parmi une centaine d’ enceintes il y avait 34 % de fumeuses et parmi celles-ci , il y avait 82,4% - qui continuaient à fumer durant leur grossesse. Le but de cette étude était d’évaluer l’impact du tabagisme pendant la grossesse sur l’état du nouveau-né. Basé sur le score d’ Apgar, on a noté que l’ état de santé d’un nouveau-né des femmes non fumeuses était meilleur. Les enfants qui ont subi une exposition au tabac ont le score d’Apgar inférieur. On peut dire qu’ il existe une association entre le tabagisme et l’ hypoxie chronique du fœtus, qui à son tour se traduit par plus faible score d’Apgar et aussi une relation dose-effet. Les nouvelles méthodes d’examination des voies respiratoires périphériques Nowe metody badania obwodowych dróg oddechowych Izabela Knyziak-Mędrzycka, Andrzej Fal Hôpital Clinique Central du Ministère de l’Intérieur et de l’Administration, Varsovie Centralny Szpital Kliniczny MSWiA, Warszawa Les petites voies respiratoires (PVR) sont connues jusqu’ici comme une «zone silencieuse des poumons». Les nouvelles méthodes d’examination de ce secteur du système respiratoire aident à les explorer et facilitent le diagnostic de beaucoup de maladies. Le mauvais état des voies respiratoires périphériques a l’influence sur les troubles obstructifs et restrictifs des poumons. Chez les patients atteints de BPCO et d’asthme, la résistance des 72 PVR peut jouer un rôle signifiant, constituant même 60 % de la résistance totale du système respiratoire. Cette résistance est mesurée grâce à la méthode des oscillations forcées. Au cours des maladies obstructives, quand le processus de la destruction des PVR est de plus en plus aggravé, le phénomène d’un « piégeage de l’air » apparaît. Il conduit enfin à l’emphysème. Le dégré d’aggravation d’emphysème est évalué par HRCT (tomodensitométrie haute résolution), MR (Résonance magnétique), il est aussi évalué grâce au gaz hyper-osmolaire (hel-3) et aux paramètres tels que DEM 75-25 (débits maximaux aux bas volumes pulmonaires), à la spirométrie, et enfin à la pletysmografie : VR, CRF, CI. À part la mesure du volume de fermeture, la méthode du rinçage de l’azote aide à examiner la distribution du gaz dans l’arbre bronchique. Pour le diagnostic des PVR, on utilise aussi la mesure de la concentration de biomarqueurs. C’est NO (l’oxyde nitrique) qui sert ici d’indicateur pronostique. Une haute concentration de cette substance mène à l’état inflammatoire forcé. Pour conclure, il semble possible de dire qu’une batterie de nouveaux tests qui sont proposés aux médecins aide à comprendre plus précisément le rôle des PVR dans la plupart des maladies du système respiratoire. Et enfin, elles peuvent influencer une thérapie plus efficace. L’épidemiologie des infections avec Pseudomonas aeruginosa chez de patients atteints les mucoviscidose Epidemiologia zakażenia Pseudomonas aeruginosa u pacjentów chorych na mukowiscydozę Justyna Milczewska Département de Pédiatrie Institut de la Mère et de l’Entant à Varsovie Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa La mucoviscidose est une de plus fréquentes maladies génétiquement déterminées à transmission autosomique récessive. En Pologne, elle atteint approximativement une personne sur 2500. La maladie est causée par des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, entraînant une altération de la protéine CFTR (sigle pour cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Cette protéine est un canal ionique perméable au chlore, au thiocyanate 6 dont la fonction est de réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires. Son dysfonctionnement provoque une augmentation de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives. La maladie touche de nombreux organes mais les atteintes respiratoires sont prédominantes et représentent l’essentiel de la morbidité. La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires, troubles digestifs et troubles de la croissance staturopondérale. D’évolution chronique et progressive, la maladie s’exprime souvent tôt dès la petite enfance même s’il existe des formes frustes de diagnostic tardif. Streszczenia wystąpień Les manifestations pulmonaires restent la cause majeure de la morbidité et de la mortalité. Il existe une inflammation chronique des bronches avec surinfection bactérienne qui entretiennent un cercle vicieux et sont la cause de la dégradation de l’état pulmonaire. Les infections bactériennes constituent donc un aspect très important de la maladie. L’épithelium des voies respiratoires de patients atteints de mucoviscidose possède une prédisposition spéciale à l’infection avec Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique). On a prouvé qu’elle est liée à la mauvaise prognose, l’accélération de la detérioration de fonction des poumons. L’environnement unique des voies respiratoires des malades avec la mucoviscidose promeut le procès de l’évolution de la forme planctonique du bacille pyocyanique en forme muqueuse. Cette transition s’effectue habituellement sur plusieurs années et est associé avec la mortalité et la mobidité impotante. Ainsi on peut déduire que sans doute que les infections croisées parmi les patients sont plus dangereux pour eux que l’infection avec un souche aquis de l’environnemnet naturel. Ce sont les methodes du génotypage qui servent à différencier des souches de la même espèce et ainsi distinguer le type d’infection. Chimiothérapie de la première ligne chez les malades du cancer de poumon à petites – cellules – les doutes des cliniciens Chemioterapia w pierwszej linii u chorych na drobnokomórkowego raka płuca – wątpliwości klinicysty Anna Nasiłowska L’Institut Militaire Médical, Service de l’Oncologie Médicael, Varsovie Klinika Onkologii, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa Le score de l’OMS (l’Organisation mondiale de la santé) est une échelle qui permet de ‘décrire d’une facon très efficace l’état du malade. On différencie six degrés de 0-5 où le zéro est une pleine activité et cinq est la mort. Dans tous les cancers, selon les indications, on accepte le traitement dans l’état 0 et 1. Le deux c’est l’état douteux. Le trois et quatre c’est l’état où on indique le soin symptomatique. Dans certains cas, comme le cancer du poumon à petites cellules, le cancer des testicules, les lymphomes et le cancer du sein inflammatoire il faut analyser le traitement dans les états beaucoup plus graves. Selon NCCN, en cas du cancer à petites cellules on peut appliquer le chimiothérapie chez les malades au stade 3 ou même 4 selon l’OMS si l’état est provoqué par la maladie. Le cancer microcellulaire est très sensible à la chimiothérapie. Comme traitement on propose aux patients EP (etoposide et cisplatin) ou CAV (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin), habituellement 4-6 cours selon la réponse. Selon Fukuoka et coll. EP donne 78% de réponses et CAV 55% en tout, au stade diffus du cancer microcellulaire le EP donne 9,8 mois de survie et CAV 8 mois de survie. Dans six cas sur dix au stade diffus on peut espérer la prolongation de la survie grâce à la chimiothérapie. Malgré le stade très grave cela vaut la peine d’essayer d’appliquer le traitement. L’influence du tabagisme sur la fonction pulmonaire chez les enfants Wpływ palenia tytoniu na czynność płuc u dzieci Tatiana Roubuts, Lidia Pigalkova, Pr. Adj. Helena Aleksa, Elena Kharitonava Chaire de Phtisiologie, Université d’Etat de Médecine de Grodno Katedra Ftyzjatrii, Państwowy Uniwersytet Medyczny, Grodno Au cours des 20 dernières années à travers le monde, on observe l’augmentation des maladies respiratoires de 25% y compris allergiques. Dans 16% des cas, ces maladies sont chroniques. But. Le but de notre étude était de déterminer si le tabagisme affecte l’état fonctionnel du système respiratoire et la prévalence des symptômes allergiques chez les enfants. L’étude a été menée chez 148 enfants cliniquement sains, âgés de 7 à 15 ans (l’âge moyen 12,05±2,51 ans). Les enfants vivaient dans des zones rurales du Bélarus. Les filles dans le groupe étaient 78, les garçons étaient 70. Les méthodes de la recherche comprenaient des questionnaires, recommandés par le programme international ISAAC, des questions sur la fréquence et la durée du tabagisme à la maison. La spirométrie a été réalisée chez les enfants à l’aide d’un appareil Microlab fabriqué par Micro Medical. L’analyse des données statistiques a été réalisée en utilisant le logiciel Stat-Soft 6.0 Statistica. Parmi les répondants, 10,8% des enfants fument. 6,8% des enfants fument plus d’une fois par semaine. Dans 4,1% des cas le tabagisme chez les enfants a duré plus d’un an. Dans 56,1% des enfants fumeurs les parents fument. Dans un quart de ménages plus que deux membres fument. Chez tous les enfants fumeurs les parents fument. Les plaintes d’essoufflement ont été étroitement associées avec le tabagisme chez les enfants (p=0,2332, p=0,004) et des membres de leurs familles (r=0,1989, p=0,015). Avec une fréquence croissante du tabagisme chez les enfants et du tabagisme chez les membres de la famille, cette dépendance s’accroît. La dépendance entre des plaintes d’éternuement, la toux et une respiration sifflante dans la poitrine et des parents fumeurs dans la famille a été révélée (r=0,2204, p=0,007). Dans l’étude du spirogramme chez les enfants on a vu la diminution de Forsed Capacité Vitale chez les enfants dans une famille où les parents fument (r=-0,1762, p=0,047). Ainsi, le plus grand impact sur l’apparition de la fonction pulmonaire et des symptômes allergiques chez les enfants influe le tabagisme des membres de leurs familles. 73 Streszczenia wystąpień Les facteurs contribuant au développement de la pneumonie congénitale Czynniki wpływające na rozwój pneumopatii wrodzonych Tatiana Roubuts, Lidia Pigalkova, Helena Aleksa, Ekaterina Lukashik Chaire de Phtisiologie, Université d’Etat de Médecine de Grodno Katedra Ftyzjatrii, Państwowy Uniwersytet Medyczny, Grodno Les maladies respiratoires chez les nourrissons occupent une place importante dans la structure de la morbidité et la mortalité dans la première année de la vie. Selon la littérature, l’incidence de la pneumonie chez les nouveau-nés est environ de 0,5-1,0%, chez les prématurés -de 10-15%. La mortalité due à cette pathologie chez les nouveau-nés est de 30-40%. A l’heure actuelle la médecine va vers la prophylaxie. La détection des risques de la pneumonie congénitale fait partie de la prophylaxie actuelle de cette maladie chez les enfants. Objectif: évaluer l’influence des divers facteurs pendant la grossesse sur le développement de la pneumonie congénitale chez les enfants dans le „Centre périnatal régional de Grodno”. En utilisant la base du «Centre périnatal régional de Grodno» on a fait une analyse de 104 dossiers médicaux des patients hospitalisés (f.003/u-07), nés avec la pneumonie congénitale au cours de la période de 2009 au troisième trimestre 2011. On a estimé les données pendant la grossesse et l’accouchement, la présence d’une pathologie extragénitale, les complications de la grossesse, des habitudes nocives d’une mère, l’état d’un nouveau-né. Pour former le groupe de contrôle on a également analysé les histoires de 50 enfants nés en bonne santé à la même période. Au cours de la période d’étude, 104 enfants sont nés avec une pneumonie congénitale. Parmi eux, 62 enfants sont nés prématurément (59,6%). 6% des enfants sont nés prématurément dans le groupe de contrôle (p<0,05). Dans l’état d’une hypoxie chronique 48% des enfants sont nés dans le groupe d’étude et dans le groupe de contrôle – 26% des enfants (p<0,05). Selon les données de la grossesse, les femmes qui ont donné naissance à des enfants atteints d’une pneumonie congénitale souffraient des maladies infectieuses pendant la grossesse, fumaient et étaient plus susceptibles d’avoir des complications pendant la grossesse. Les mères souffrant d’une dépendance de nicotine, étaient de 9 fois plus susceptibles de donner naissance à des bébés avec des signes d’une pneumonie congénitale que des mères non-fumeuses (p<0,08). Les mères des enfants atteints d’une pneumonie congénitale souffrent de 4,75 fois plus de maladies respiratoires pendant la grossesse (p<0,02). Parmi les enfants nés avec une pneumonie congénitale, la plupart d’entre eux avaient le poids du corps inférieur à 3 kg, comparativement à des enfants sains (p<0,05). Les mères des enfants atteints d’une pneumonie congénitale sont de 1,5 fois plus susceptibles de tolérer des maladies inflammatoires des organes génitaux, ce qui peut être la cause d’une infection congénitale chez l’enfant. Le risque d’avoir un enfant avec une pneumonie congénitale était de 1,7 fois plus élevé chez les 74 femmes souffrant d’une anémie gestationnelle, une placentaire insuffisance chronique, et de 1,2 fois plus souvent avec la menace d’interruption. 1. Les enfants souffrant d’une pneumonie congénitale sont souvent nés prématurément, dans l’état d’une hypoxie chronique, avec le poids à la naissance inférieur à 3 kg. 2. Le risque d’avoir des enfants atteints d’une pneumonie congénitale est associé à la dépendance de nicotine chez les femmes enceintes, des infections respiratoires et des maladies inflammatoires des organes génitaux, ainsi que d’une anémie gestationnelle. Dépistage néonatal de la mucoviscidose Badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy Dorota Sands, Katarzyna Zybert, Mariusz Ołtarzewski Département de Pédiatrie, Institut de la Mère et de l’Enfant à Varsovie Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa Les principales manifestations cliniques de la mucoviscidose concernent les voies respiratoires, le tube digestif, les glandes sudoripares et le tractus génital. Dans la majorité des cas, c’est la sévérité de l’atteinte respiratoire qui conditionne le pronostic vital du patient. L’un des principaux avantages avancés sur la justification du dépistage néonatal est la possibilité de diagnostiquer plus précocement la maladie, à un stade asymptomatique. Ce diagnostic précoce permet ainsi d’envisager une prise en charge des enfants avant ou dès le début des premières complications. En Pologne, à partir des résultats d’études menées à l’échelle régionale et des données de la littérature internationale, un dépistage néonatal de la mucoviscidose a été instauré en 2009. Il est venu s’ajouter à deux autres pathologies dépistées systématiquement en Pologne à partir d’un prélèvement de sang au talon (test de Guthrie) 1 : la phénylcétonurie et l’hypothyroidie congénital. Après le dosage de la trypsine immunoréactive (TIR), une recherche génétique des mutations est effectuée à la base du séquençage de l’ADN-méthode TIR/DNA (CFTR). Les nouveau-nés avec une ou deux mutations sont appelées pour la concentration en chlorure dans la sueur et la consultation médicale. En Pologne la prévalence à la naissance de la mucoviscidose avait été estimée à 1/4000 naissances à partir des programmes pilotes de dépistage (au lieu de 1/2500). C’est pour la croissance et le statut nutritionnel que les résultats du dépistage néonatal sont les plus probants. Les résultats concernant le bénéfice respiratoire du dépistage néonatal de la mucoviscidose sont moins solides que pour le bénéfice nutritionnel. Streszczenia wystąpień Syndrome emphysème/fibrose pulmonaire (SEF) – analyse d’une série de cas 80 70 Zespół współistnienia rozedmy i włóknienia płuc – analiza serii przypadków Institut Pour La Tuberculose et Les Maladies Respiratoires, Varsovie Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa Syndrome emphysème/fibrose pulmonaire (SEF) a été décrit pour la première fois en 1990 par Wiggins qui a rapporté 8 cas de la coexistence de l’emphysème et de la fibrose pulmonaire. En 2005 Cottin a défini une nouvelle entité – une association de l’emphysème avec la prédominence dans les lobes supérieures des poumons et des lésions parenchymateuses dans les lobes inférieures. SEF est caractérisé par la relative préservation des volumes et débits pulmonaires en contraste avec une forte altération du transfert du CO (DLCO) et l’hypoxémie fréquente. Une association fréquente de l’hypertension pulmonaire a été notée, elle est en même temps un facteur du mauvais pronostic. Une plus haute prévalence du cancer du poumon a été également observée. La prévalence du SEF reste inconnue. On estime que l’emphysème est présente dans 5-10% des cas des pneumopathies interstitielles diffuses (PID). Les lésions parenchymateuses correspondent le plus souvent à la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) mais aussi à la pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) ou autres. L’imagerie thoracique montre l’emphysème du type centro-lobulaire, bulleux ou para-septal. La grande majorité des malades sont des hommes, d’âge moyen de plus de 65 ans, presque tous fumeurs – actifs ou anciens. Nous avons analysé deux groupes: un groupe des malades avec une bronchopathie chronique obstructive (BPCO), un autre – des malades avec le SEF. La majorité des sujets étaient des hommes, avec une moyenne d’âge de 71 ans dans le groupe de SEF et 67 ans dans le groupe de BPCO. Presque tous étaient des fumeurs sauf une personne dans le groupe du SEF. Les malades avec le SEF ont eu un moindre degré d’obstruction en Table 1. Caractéristique des groupes analysés. Sexe SEF (N=11) BPCO (N=11) M=9, F=2 M=10, F=1 Age 71±8 (min 53, max 81) 67±8 (min 58, max 83) Tabac 10 (90%) 11 (100%) Volumes et débits pulmonaires VEMS 2,2±0,77 l/s CVF 3,6±0,88 l VEMS 1,3±0,47 l/s CVF 3,26±0,84 l Troubles obstructifs (GOLD) 8 (80%) 11 (100%) Degré d’ obstruction (GOLD) >0,8 0,5-0,8 0,3-0,5 <0,3 3 3 2 0 0 2 6 3 Insuffisance respiratoire 5 (45%) 4 (36%) PAPs (mmHg) 54±24 (min 32, max 101) 37±12 (min 22, max 62) p=0.08 60 TVPG [mmHg] Anna Stokłosa, Michał Bednarek, Dorota Górecka Mean Mean±SE Mean±SD 52,75 50 40 36,91 30 20 Emphysema CPFE Fig. 1. Comparaison de la pression artérielle pulmonaire dans les groupes analysés. comparaison avec le groupe de BPCO. Nous avons comparé la pression artérielle pulmonaire systolique (PAPs) mesurée en échographie transthoracale – la moyenne a été plus élevée dans le groupe du SEF. La différence n’a pas été significative (p=0,08), néanmoins on pouvait observer une forte tendence à l’hypertension pulmonaire plus élevée dans le groupe de SEF. (Fig. 1) Le rôle du prestataire de santé à domicile dans le renforcement de l’observance au traitement par PPC Rola świadczeniodawcy w domowym leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego Caroline Velier Air Liquide Santé International Le traitement de 1ère intention du Syndrome d’Apnées Obstructives du Sommeil (SAOS) sévère est la ventilation en Pression Positive Continue (PPC). Ses effets bénéfiques sur la somnolence diurne et sur la réduction de la mortalité cérébro-cardiovasculaire ont été démontrés à condition que la PPC soit utilisée chaque nuit suffisamment longtemps. En France, depuis 1998, la prise en charge de la PPC, est subordonnée à une observance suffisante (>3 h/j) et intègre des visites du prestataire à domicile régulières visant à garantir la bonne observance. En Pologne, en revanche, le patient est remboursé sur la base seule de l’achat de sa PPC. Depuis 2005, Air Liquide Santé en Pologne fournit aux patients un matériel de PPC adapté et fiable répondant aux exigences de la prescription médicale et de sécurité. 75 Streszczenia wystąpień Conscient des enjeux liés à l’observance, Air Liquide Santé Pologne lancera en 2013, un programme visant à améliorer l’efficience du traitement par PPC. Il est basé sur: – L’éducation des patients et leur famille par la mise à disposition d’outils pédagogiques développés avec des experts internationaux du sommeil; – L’accompagnement des patients, renforcé le 1er mois notamment par coaching téléphonique et des newsletters. Relever le défi de l’observance du traitement par PPC repose sur la collaboration entre les médecins, les patients et les prestataires de santé à domicile. Le secret professionnel en Pologne Tajemnica lekarska w Polsce Tadeusz M. Zielonka Service de la Médecine Familiale Université Médicale à Varsovie Klinika Medycyny Rodzinnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny Malgré les 25 siècles de la tradition écrite dans le Corps d’Hippocrate, dans le Code de Déontolgie Médicale ainsi que dans les lois concernant la profession du médecin et celles de la protection des données personnelles le secret médical n’est pas souvent respecté en Pologne. C’est une conséquence du régime totalitaire qui a supprimé l’autonomie des milieux médicaux et il a dévalorisé le sens de ce mot. Puisque l’Ordre National des Médecins a été délegalisé, il était plus facile d’imposer aux médecins le principe de la superiorité de l’appareil du pouvoir d’Etat sur les droits du citoyen. Le gouvernement communiste attendait du médecin une totale transparence et disponibilité. La chute du système après 1989, la réactivation de l’Ordre des Médecins ainsi que l’adhésion à l’Union Européenne ont provoqué de profonds chagements des lois, ce qui n’a pas entraîné la modification de la mentalité et des attitudes professionnelles. La réalité polonaise ne correspond pas aux règles juridiques dans ce domaine. La documentation médicale n’est pas suffisamment protegée en Pologne, bien que cela entraîne la peine 76 de l’emprisonnement de 6 mois à 2 ans. Cela concerne non seulement la documentation en version papier mais aussi celle en version électronique. Ce phénomène n’est pas dû seulement au manque de financement dans le secteur médical. Dans la plupart des cas ce sont les médecins qui en sont responsables parce qu’ils comprennent mal le principe du secret professionnel et de la protection des données personnelles. Actuellement la notion du secret médical se concentre surtout plutôt sur la protection des données sensibles contre l’accès potentiel des personnes non-autorisées que sur la non-transmission active des informations concernant le patient. Les médecins ne respectent donc pas la loi qui est moins restrictve que les principes de l’éthique. Le milieu médical ne trouve pas nécessaire de discuter si le droit en vigueur n’est pas trop libéral. Peut être y a-t-il en Pologne trop d’institutions comme police, assureurs, caisses maladie et les différents offices nationaux autorisés à avoir accès aux informations secrètes. Cette crise du secret professionnel ne concerne pas seulement les médecins, mais on trouve la même situation dans le milieu juridique d’où les scandales qui démontrent l’incompétence des juges, procureurs, ministres de la justice et politiciens. En Pologne le secret médical est considéré comme la propriété du groupe professionnel. Le fait d’être médecin n’autorise pas à obtenir les informations à propos de chaque malade, elles devraient être accessibles seulement pour le médecin traitant. On ne peut pas non plus violer la loi dans ce domaine pour le confort du travail du personnel médical. L’expérience européenne démontre qu’il est possible de protéger les données médicales en y donnant l’accès seulement aux médecins traitants. Il est nécessaire d’approfondir l’éducation des médecins dans le domaine juridique et éthique. La formation théorique des jeunes médecins s’est avérée inefficace sans être mise en pratique. Il est difficile d’attendre que les jeunes médecins corrigent l’attitude de leurs supérieurs. Les chefs de service ne devraient pas ignorer les changements profonds dans le droit médical et bioéhique survenus en Pologne après 1989. Il est aussi important que les institutions d’Etat surveillent de façon efficace la réalisation des règles juridiques en vigueur. Pourtant, ce qui est le plus important c’est la conscience du médecin. Celui-ci doit dans sa pratique quotidienne être fidèle au serment de garder en secret tout ce qu’il avait appris dans l’exercice de sa profession. Regulamin publikOWANIA prac Wiadomości Lekarskie (Wiad Lek) zamieszczają artykuły naukowe poświęcone medycynie klinicznej i problemom bezpośrednio z nią związanym, jako: a – prace oryginalne, b – prace poglądowe, c – obserwacje kazuistyczne, d – specjalne opracowania edukacyjne (zamawiane), e – sprawozdania ze zjazdów naukowych, f – oceny książek medycznych, g – listy do redakcji i polemiki, h – artykuły redakcyjne, i – inne prace. Redakcja przestrzega zasad zawartych w Deklaracji Helsińskiej, a także w Interdisciplinary Principles and Guidelines for the Use of Animals in Research, Testing and Education, wydanych przez New York Academy of Sciences’ Adhoc Committee on Animal Research. Wszystkie prace odnoszące się do ludzi lub zwierząt muszą być przygotowane zgodnie z zasadami etyki. Zasady recenzowania prac Wstępnej oceny tekstów dokonuje Redakcja. Prace niespełniające podstawowych warunków publikacji są odrzucane. Materiały niekompletne lub przygotowane w stylu niezgodnym z zasadami podanymi poniżej odsyłane są autorom bez oceny merytorycznej. Pozostałe artykuły zostają zarejestrowane, a następnie są przekazywane anonimowo do oceny niezależnemu recenzentowi. W razie jakichkolwiek uwag recenzenta, praca jest odsyłana do poprawy autorowi. Do publikacji zostaje przyjęta po wprowadzeniu zasugerowanych zmian. Konflikt interesów Jednocześnie z nadesłaniem pracy jej autorzy są zobowiązani do ujawnienia wszelkich zobowiązań finansowych, jeżeli takie istnieją, pomiędzy autorami i firmą, której produkt ma istotne znaczenie w nadesłanej pracy lub firmą konkurencyjną. Informacje te są poufne. Prace sponsorowane przez firmę bezpośrednio zainteresowaną jej opublikowaniem muszą być wyraźnie oznaczone, a warunki ich druku uzgodnione z Redakcją. Każdy konflikt interesów, który powstanie w związku z nadesłanym manuskryptem, będzie rozwiązywany zgodnie ze stanowiskiem Międzynarodowego Komitetu Wydawców Czasopism Medycznych (Lancet 1993; 341: 742). Pozwolenie na druk Autor/autorzy artykułu muszą potwierdzić prawa autorskie do nadesłanej pracy (Oświadczam, że artykuł jest moim/naszym oryginalnym dziełem i nie narusza praw autorskich innych osób, nie był wcześniej publikowany i nie jest przesłany redakcji innego czasopisma. Po jego publikacji wszystkie prawa autorskie przekazuję/przekazujemy Redakcji Wiadomości Lekarskich). Oświadczenie należy przesłać e-mailem wraz z pracą oraz podpisane własnoręcznie pocztą bądź faksem na adres Redakcji. Jeżeli materiał był już wcześniej opublikowany, należy do niego dołączyć pisemną zgodę na ponowne wydanie, zarówno od poprzedniego wydawcy, jak i autorów oryginalnej pracy. Zastrzeżenie Redakcja oraz Wydawca dokładają wszelkich starań, aby informacje publikowane w czasopiśmie były wiarygodne i dokładne. Jednakże opinie wyrażane w artykułach czy reklamach są publikowane na wyłączną odpowiedzialność autorów, sponsorów lub reklamodawców. Redakcja zastrzega sobie także prawo dostosowywania nadesłanych materiałów do potrzeb pisma, dokonywania poprawek i skrótów tekstu. Ostateczna wersja pracy jest przesyłana wyłącznie autorom, którzy podali kontaktowy adres e-mailowy. Wszelkie sugestie i zmiany są przyjmowane w terminie do trzech dni od daty wysłania e-maila. Brak odpowiedzi w podanym terminie jest równoznaczny z akceptacją przez autora nadesłanego do niego materiału. Przygotowanie pracy do druku Prace do publikacji prosimy przesyłać za pośrednictwem poczty elektronicznej do Sekretarza Wydawnictwa: [email protected]. Objętość prac oryginalnych nie powinna przekraczać 10 stron znormalizowanego wydruku komputerowego (czcionka Times New Roman 12, format A4, odstęp pomiędzy wierszami 1,5), poglądowych – 12 stron, a kazuistycznych – 6 stron (łącznie z tabelami i rycinami). Przedstawione limity nie obejmują streszczeń i piśmiennictwa. Każda praca powinna posiadać: tytuł w języku polskim i angielskim, imię i nazwisko autora/autorów, nazwę instytucji, w której pracuje/pracują autor/autorzy, tytuł naukowy, imię i nazwisko Kierownika Ośrodka, w którym wykonywano pracę. W przypadku, gdy autorzy pochodzą z różnych ośrodków należy podać przy ich nazwiskach odnośniki do konkretnych jednostek. Następnie należy podać streszczenie pracy w języku polskim i angielskim oraz słowa kluczowe (polskie i angielskie). Na końcu pracy należy umieścić piśmiennictwo oraz adres do korespondencji do jednego z autorów (imię, nazwisko, adres, telefon oraz e-mail). Streszczenie i słowa kluczowe. Prace oryginalne powinny mieć streszczenie w języku polskim i angielskim zawierające 150-250 słów. W streszczeniu pracy oryginalnej należy wyodrębnić cztery akapity zatytułowane: Wstęp, Materiał i metody, Wyniki, Wnioski (Introduction, Material and methods, Results, Conclusions). Pod streszczeniem należy umieścić od 3 do 10 słów lub wyrażeń kluczowych (w języku polskim i angielskim), w miarę możliwości zgodnych z Medical Subject Headings Index Medicus. Praca poglądowe i kazuistyczne powinny zawierać streszczenie w języku polskim i angielskim zawierające do ok. 200 słów. Pod streszczeniem, podobnie jak w przypadku prac oryginalnych, należy umieścić od 3 do 10 słów lub wyrażeń kluczowych w obu językach. Tekst. Prace oryginalne należy podzielić na następujące części: Wstęp, Materiał i metody, Wyniki, Dyskusja, Wnioski, a tekst należy podzielić na ustępy zawierające zwartą treść. Prace poglądowe i opisy przypadków mogą być podzielone w inny sposób. Piśmiennictwo. Na końcu pracy należy umieścić piśmiennictwo, które musi być ułożone i ponumerowane według kolejności cytowania w tekście pracy, a nie w porządku alfabetycznym. Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus. Każda pozycja – pisana od nowego wiersza, powinna być opatrzona numerem i zawierać: nazwisko (nazwiska) i inicjały imion autora(ów), tytuł pracy, nazwę czasopisma, w którym została opublikowana, rok wydania, nr tomu (cyframi arabskimi), nr zeszytu, numer strony początkowej i końcowej. Jeśli autorów jest siedmiu lub więcej, wówczas należy podać nazwisko trzech pierwszych z dopiskiem „i wsp.”. W przypadku cytowania książek należy wymienić: kolejny numer pozycji, autora, tytuł, wydawcę, miejsce i rok wydania. Powołując się na treść rozdziału książki, należy podać: nazwisko autora, inicjały imion, tytuł rozdziału, nazwisko autora (redaktora) książki, inicjały imion, tytuł książki, wydawcę, miejsce i rok wydania, przedział stron. Powołania w tekście, umieszczone w nawiasach kwadratowych, powinny być oznaczone cyframi arabskimi. Ryciny, wykresy, rysunki, slajdy, fotografie czarno-białe i kolorowe powinny być opisane cyframi arabskimi i przesłane w osobnych plikach. Nie wolno umieszczać rycin i fotografii w plikach tekstowych. Ich opisy należy przesłać w osobnym pliku. Każda fotografia i rycina powinna być zapisana jako JPG, TIFF lub EPS o rozdzielczości 300 DPI. Wykresy powinny być zapisane w programie Microsoft Excel lub w wyżej wymienionych formatach. Tabele powinny być zapisane w programie Microsoft Word. Każda z nich powinna być umieszczona na oddzielnej stronie, ponumerowana cyframi rzymskimi, a u góry opatrzona tytułem. Przesłane materiały wraz z recenzją pozostają w dokumentacji redakcji. Wydawca nabywa na zasadzie wyłączności ogół praw autorskich do wydrukowanych prac (w tym prawo do wydawania drukiem, na nośnikach elektronicznych CD i innych oraz w Internecie). Dopuszcza się natomiast drukowanie streszczeń bez zgody Wydawcy. Autorzy prac otrzymują bezpłatnie egzemplarz czasopisma. Zespoły autorskie – nie więcej niż 4. Wydawca i redakcja nie ponoszą odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń. Czasopismo to jest przeznaczone tylko dla osób uprawnionych do wystawiania recept oraz osób prowadzących obrót produktami leczniczymi w rozumieniu przepisów ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne (Dz.U. Nr 126, poz. 1381, z późniejszymi zmianami i rozporządzeniami). 77 Wiadomości Lekarskich (4 wydania) – 100 zł (w tym 5% VAT) Prenumeratę można zamówić : ■ Telefonicznie: +48 22 858 92 53 ■ Pocztą elektroniczną: [email protected] ■ Opłacając zamówienie na poczcie lub w banku, podając dokładny adres, na który ma być dostarczony magazyn, oraz numer, od którego rozpoczyna się prenumerata. Blue Sparks Publishing Group sp. z o.o., ul. Stradomska 46, 04-619 Warszawa, nr rachunku: 90 1160 2202 0000 0002 1944 1120 Zamówienie prenumeraty jest równoznaczne z otrzymaniem 5 punktów edukacyjnych, niezbędnych w czteroletnim okresie rozliczeniowym (zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 6 października 2004 roku w sprawie sposobów dopełnienia obowiązku doskonalenia zawodowego lekarzy). Serwis dla chorych i ich bliskich www.ulgawchemioterapii.pl Nudności i wymioty związane z chemioterapią – tego boją się najbardziej pacjenci walczący z rakiem. Zdarza się, że dolegliwości nie mijają przez wiele dni, stając się prawdziwym utrapieniem. Dlatego tak ważna jest świadomość, jak zapobiegać tym objawom, jak przygotować się do chemioterapii, by stała się jak najmniej traumatycznym przeżyciem. Na pomoc chorym przychodzi nowy serwis internetowy www.ulgawchemioterapii.pl, gdzie chorzy i ich bliscy będą mogli znaleźć niezbędne informacje dotyczące przygotowania się do chemioterapii. Pacjenci cierpiący z powodu choroby nowotworowej boją się chemioterapii. Strach jest nieodłącznym uczuciem towarzyszącym walce z rakiem – strach o życie, o zdrowie, o to, czy dam radę, o to, jak zniosę chemię. Właśnie z powodu jej skutków ubocznych, pacjenci często odwlekają czas podania wlewów, a przecież czas w chorobie nowotworowej gra bardzo istotną rolę – im szybsze wykrycie i leczenie, tym większa szansa na pokonanie nowotworu. Nudności i wymioty są potwornie wyczerpujące. W przebiegu chemioterapii doświadcza ich 70-80 % chorych. Dlatego takie ważne jest to, by je skutecznie niwelować. Jeśli terapia jest lepiej tolerowana, łatwiej wykrzesać w sobie motywację do walki z chorobą, a to podstawa sukcesu.
Podobne dokumenty
Genetyka chorób przytarczyc
poprzez zależne od niej kinazy (Cdk4 i Cdk6), tworząc z nimi kompleksy (heterodimery), nasila fosforylację (tu inaktywację) białka odpowiedzialnego za hamowanie namnażania się komórek guza (ang. tu...
Bardziej szczegółowo